NO882065L

NO882065L - Diarylalkyl-substituerte alkylaminer, fremgangsmaate for fremstilling av dem, anvendelse av dem, saavel som legemidler som inneholder dem.

Info

Publication number: NO882065L
Application number: NO882065A
Authority: NO
Inventors: Wolfgang Rueger; Hansjoerg Urbach; Joachim Kaiser
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1987-05-12
Filing date: 1988-05-11
Publication date: 1988-11-14
Also published as: EP0290958A2; FI882177A0; JPS63297358A; FI882177A; HUT46897A; EP0290958A3; IL86361A0; DK259088A; DE3715763A1; PT87456B; US4933346A; AU1605588A; NO882065D0; PT87456A; CN88102650A; DK259088D0; KR880013893A; ZA883342B

Description

Oppfinnelsen gjelder diarylalkyl-substituerte alkylaminer, fremgangsmåte for fremstilling av dem, deres anvendelse som legemidler og legemidler som inneholder dem.

Tallrike diarylbutylpiperidin- og diarylbutylpiperazinderivater benyttes terapeutisk som neuroleptika på grunn av deres virkning som antagonister mot dopamin. Strukturelt beslek-tede forbindelser fra rekken av benzhydrylpiperazin- og diarylbutylpiperazinderivater virker som hemmestoffer mot innstrømning av kalsium-ioner i celler, som f.eks. cin-narizin, flunarizin og lidoflazin. De finner anvendelse som terapeutika for behandling av hjerte-kretsløp-, og cerebrovaskulære sykdommer.

N-arylpiperazinalkanamider med diarylbutylsubstituenter i piperazinsystemer beskrives i EP-0 patentsøknad 68544. De forbedrer blodgjennomstrømningen i hjertet og beskytter det mot følgende av en ischimi, anoksi eller hyposi.

Det spanske patentskrift 504202 beskriverbenzhydrylpiperazin-derivater, i hvilke imidlertid benzhydrylgruppen. alltid er bundet til et nitrogenatom i piperazinet, imidlertid ikke over en (CHgjn-bro. Dessuten viser disse forbindelsene utelukkende en vasodilatorisk virkning, men ikke en kalsiumantagonistisk virkning.

Det var derfor overraskende, at forbindelsene i foreliggende oppfinnelse i uvanlig sterk grad hindrer innstrømning av kalsium-ioner i celler. De egner seg derfor som terapeutika for behandling av forskjellige sykdommer, spesielt i hjerte-kretsløps-systemet.

Foreliggende oppfinnelse gjelder forbindelser med formel I som oppviseren utmerket kalsiumantagonistisk virkning, og i hvilken: R<1>betyr lineær eller forgrenet (C^-C^, )-alkyl , lineær eller forgrenet (C3-C8 )-cykloalkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C5-C8)-cykloalkenyl, hvori

, r<5>og R^ som er like eller forskjellige, uavhengig av hverandre er hydrogen, (C^-C^, )-alkyl, (C3~Cg )-cykloalkyl, hydroksy, ( C1- C4)-alkoksy, ( Ci C4)-alkyltio, F, Cl, Br, J, nitro, cyano, tr if luormetyl, formyl, karboksyl, (C^-C^,)-alkoksykarbonyl, (C^-Cf, )-acyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-( Ci- Cfr)-alkylkarbamoyl, sulfo, (C^-C^)-alkoksysulfonyl, sulfamoyl, N-mono- eller N ,N-di-( Cj-C^, )-alkylsulfamoyl , (C^-)-alkylsulfinyl, (C^-C^ )-alkylsulfonyl, amino, usubstituert eller substituert med en eller to like eller forskjellige (cl"c6 )-alkyl-, (C^-C^)-acyl- eller aryl-, fortrinnsvis fenylgrupper,

r<2>og r<3>som er like eller forskjellige, og uavhengig av hverandre betyr fenyl, fenyl-( Cj- C^)-alkyl, hvorved fenylringen er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter fra gruppen (C1-C4 )-alkyl, ()-alkoksy, F, Cl, Br, J, cyano, nitro eller trifluormetyl,

A betyr et amin

hvori

R<7>betyr hydrogen, (C^-C^ )-alkyl, aryl, fortrinnsvis fenyl, R<8>betyr hydrogen, (C!-C6)-alkyl, formyl, (C1-C6 )-acyl, karboksyl,(C^-C^ )-alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N.N-di-CCi-Cb)-alkylkarbamoyl,

o betyr 3, 4, 5, 6 eller 7,

p betyr 2 eller 3,

m betyr 2 , 3, eller 4,

n betyr 1, 2, 3 eller 4,

såvel som salter av forbindelsene med formel I med fysiologisk forenelige syrer.

Foretrukket er forbindelser med formel I, i hvilken minst en av restene og indeksene har følgende betydning:

R<1>betyr (C3-C8 )-cykloalkyl,

hvor

R<4>, R<5>og r<6>er like eller forskjellige, og uavhengig av hverandre betyr hydrogen, (C^-C^)-alkyl, (C1-C4)-alkoksy, (C1-C4)-alkyltio, F, Cl, Br, J, nitro, cyano, trifluormetyl, formyl, karboksyl, ( Cj-C^,)-alkoksykarbonyl, ( C^-C^ )-acyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-( Ci-C5)-alkylkarbamoyl, sulfo, sulfamoyl, N-mono- eller N ,N-di-( C^-C^,)-alkyl sul-f amoyl , ( C;l-C6 )-alkylsulf inyl, (Ci-C6 )-alkyl sul f onyl,

R<2>og R<3>er like eller forskjellige, og uavhengig av hverandre betyr fenyl, fenyl-metyl, hvorved fenylringen er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter fra gruppen metyl, etyl, metoksy, etoksy, F, Cl, Br, J, cyano, nitro eller trifluormetyl,

A betyr et amin,

hvori

R<7>betyr hydrogen, metyl, etyl,

R<8>betyr hydrogen, karboksyl, karbamoyl,

o betyr 4, 5 eller 6,

p betyr 2 eller 3,

m betyr 2, 3 eller 4,

n betyr 1, 2, 3 eller 4,

såvel som saltene av forbindelsene med formel I med fysiologisk forenelige syrer.

Særlig foretrukket er forbindelser med' formel I, i hvilke minst en av substituentene og indeksene har følgende betydning:

R<1>betyr (C5-C7 )-cykloalkyl,

hvor

R<4>,R<5>og r<6>er like eller forskjellige, og uavhengig av hverandre betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl, isobutyl, tert.-butyl, metoksy, etoksy, metyltio, fluor, klor, brom, jod, nitro, cyano, trifluormetyl, acetyl, metylsulfonyl, metylsulfinyl,

R<2>og R<3>er like eller forskjellige og uavhengig av hverandre betyr fenyl, fenyl-metyl, hvorved fenylringen er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter fra gruppen metyl, fluor, klor, brom, cyano, nitro eller trifluormetyl,

A betyr et amin

hvor

R<8>betyr hydrogen, karboksyl,' karbamoyl,

o betyr 4, 5 eller 6,

p betyr 2 eller 3,

m betyr 2, 3 eller 4,

n betyr 2, 3 eller 4,

såvel som salter av forbindelser med formel I med fysiologisk forenelige syrer.

Ganske spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, i hvilke minst en av substituentene eller indeksene har følgende betydning:

R<1>betyr

hvor

R<4>, R<5>og r<6>er like eller forskjellige og uavhengig av hverandre betyr hydrogen, metyl, tert.-butyl, metoksy, metyltio, fluor, klor, brom, nitro, cyano, trifluormetyl, acetyl, metylsulfonyl, metylsulfinyl,

R<2>og R<3>er like eller forskjellige og uavhengig av hverandre betyr fenyl, fenyl-metyl, hvorved fenylringen er usubstituert eller substituert med fluor eller trifluormetyl,

A betyr et amin

hvor

R<8>betyr hydrogen,

o betyr 5,

p betyr 2,

m betyr 2,

n betyr 3,

såvel som saltene av forbindelsene med formel I med fysiologisk forenlige syrer.

Som slike syrer kommer eksempelvis uorganiske syrer som saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre eller salpetersyre, eller organiske syrer, som vinsyre, sitronsyre, eplesyre, melkesyre, maleinsyre, fumarsyre, malonsyre, oksalsyre, eddiksyre, propionsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalen-1,5-disulfonsyre eller glukonsyre i betraktning. Forbindelsene med formel I oppviser tildels asymmetriske karbonatomer, og kan derfor opptre som enantiomerer og diastsereomerer. Oppfinnelsen omfatter såvel de rene enantiomerene som også racematene. Racematene kan oppdeles i enantiomerene ved hjelp av vanlige metoder, f.eks. ved saltdannelse med optisk aktive syrer som kamfersulfonsyre eller di-benzoylvinsyre, fraksjonert krystallisasjon og etterfølgende frigjøring av basene fra deres salter, eller ved derivatisering med egnede, optisk aktive reagenser, adskillelse av de diastereomere derivatene ved fraksjonert krystallisasjon eller kromatografi på silicagel eller aluminiumoksyd og tilbakespalting. Diastereomerene kan skilles ved hjelp av vanlige metoder, som fraksjonert krystallisasjon eller kromatografi på søyler.

Foreliggende oppfinnelse gjelder videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, som erkarakterisert vedat

a) en forbindelse med formel II

i hvilken R-'- og m har den samme betydning som i formel I, og i hvilken Y betyr en avgangsgruppe, som kan fortrenges nukleofilt, spesielt en Cl-, Br-, J-atom eller en sulfonsyrerest, fortrinnsvis en metansulfonyl-, benzensulfonyl-, p-toluensulfonyl- eller trifluormetansulfonylsyre, omsettes med en forbindelse med formel III, i hvilken R<2>, R<3>og n har den samme betydning som i formel I, og i hvilken Z betyr

hvor

R<7>, R<8>, o og p har den samme betydning som i formel I,

under betingelser for en nukleofil substitusjon, fortrinnsvis i et polart, organisk løsningsmiddel, som en alkohol, fortrinnsvis metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller et lavere keton, fortrinnsvis aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, eller i acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller sulfolan, eller et hydrokarbon, fortrinnsvis toluen, med eller uten nærvær av en hjelpebase for oppfanging av den syre som dannes, fortrinnsvis i nærvær av kaliumkarbonat, natriumkarbonat, trietylamin, pyridin, 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-en eller 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, såvel som med eller uten nærvær av et alkalihalogenid, fortrinnsvis natriumjodid eller kaliumjodid, ved en temperatur mellom 0 og 160°C, fortrinnsvis mellom og 120°C eller

b) en forbindelse med formel IV,

hvori r! og m har den samme betydning som i formel I og Z har den samme betydning som i formel III, omsettes med en forbindelse med formel V,

i hvilken R<2>, R<3>og n har den samme betydning som i formel I og Y har den samme betydning som i formel II,

under betingelser for en nukleofil substitusjon, som beskrevet under a) eller

c) en forbindelse med formel VI,

i hvilken R<*>har den samme betydning som i formel I, omsettes med en forbindelse med formel VII,

i hvilken R<2>, R<3>, A, m og n har den samme betydning som i formel I og Y har den samme betydning som i formel II, enten i et polart, aprotisk løsningsmiddel som acetonitril, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, sulfolat enner N-metylpyrrolidon, i nærvær av en sterk base, som natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumamid, litiumdiisopropylamid, butyllitium eller litiumheksametyldisilazid, fortrinnsvis i dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, i nærvær av natriumhydrid eller natriumamid, ved en temperatur mellom

-40' og +100°C, fortrinnsvis mellom -20° og +50°C, eller 1 et aprotisk eller aprotisk, polart, organisk løsningsmiddel, som en lavere alkohol, eksempelvis metanol, etanol, isopropanol eller et lavere keton, fortrinnsvis aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, eller i dimetylformamid, I nærvær av en svak til middels sterk base, som et alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, fortrinnsvis natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller et amin, som eksempelvis trietylamin, pyridin, N-etyldiisopropylamin, 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-en eller 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-non-5-en ved en temperatur mellom 0 og 160°C, fortrinnsvis mellom 20 og 120°C, eller

d) en forbindelse med formel VIII,

i hvilken R^ har den samme betydning som i formel I og i

hvilken W betyr en avgangsgruppe, som kan fortrenges nukleofilt, spesielt et fluor-, klor-, brom- eller jodatom,

en nitro-, hydroksy-, alkoksy-, eller trialkylammoniumgruppe, eller en sulfonsyrerest, fortrinnsvis et fluor- eller kloratom, en nitrogruppe eller en metansulfonsyl-, benzensulfonyl-, p-toluensulfonyl- eller trifluormetansulfonylrest, omsettes med en forbindelse med formel IX,

hvori R<2>, R<3>, A, m og n har den samme betydning som i formel I, under betingelser for en nukleofil substitusjon, eksempelvis uten løsningsmidler, eller i et vandig løsningsmiddel, fortrinnsvis i et polart, organisk løsningsmiddel, som en alkohol, foretrukket metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller et keton, foretrukket aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, eller en eter, foretrukket dietyleter, tert.-butylmetyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, eller et halogenert hydrokarbon, foretrukket diklormetan, kloroform eller 1 ,2-dikloretan, eller i acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller sulfolan, eller i et hydrokarbon, foretrukket benzen eller toluen, eller i et blandet, vandig-organisk løsningsmiddel-system under tilsetning av en faseoverføringskatalysator, med eller uten nærvær av en hjelpebase for oppfanging av den syre som dannes, fortrinnsvis i nærvær av kaliumkarbonat, natriumkarbonat, trietylamin, pyridin, litiumdiisopropylamid, n-butyllitium, natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumamid, 1,5-diazabicyklo-[5,4,0]undec-5-en eller 1,5-diazabicyklo[4,2 , 0]-non-5-en, såvel som med eller uten nærvær av kobberpulver ved en temperatur mellom -80 og -200°C, fortrinnsvis mellom -30 og +120° C.

Forbindelsene med formel II er kjent fra litteraturen, hhv. kan fremstilles under analoge betingelser fra forbindelser med formel VI ved omsetning med a ,w-dihalogenalkaner eller co-halogenalkylsulfonater.

Fremstillingen av forbindelser med formel III er foreslått som følger i den tyske patentsøknad P 36 00 390.5:

Forbindelsene med formel III, med Z lik

hvori R<7>, R<8>, o og p har den samme betydning som i formel I, kan fremstilles på i og for seg kjent måte fra forbindelser med formel X,

hvori R<2>, R<3>, A og n har den samme betydning som i formel I, og hvor SG betyr en egnet beskyttelsesgruppe, som f.eks. en karbamat-, amid-, alkyl-, eller benzylgruppe, fortrinnsvis en formyl-, etoksykarbonyl-, benzyl- eller tritylgruppe, ved avspaltning av beskyttelsesgruppen under betingelser som kjent fra litteraturen, f.eks. sur eller alkalisk spaltning eller ved hydrogenolyse.

Forbindelsene med formel III med Z lik

hvori R<7>, R<8>, o og p har den samme betydning som i formel I, kan dessuten fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel V med aminer med formel Z-H, hvor Z er en av de ovenfor nevnte grupper, under betingelser for en nukleofil substitusjon, slik de er beskrevet under fremgangsmåtevariant a), eller ved omsetning av forbindelser med formel V med beskyttede aminer

hvor R7 , R<8>, o og p har den samme betydning som i formel I og SG har den samme betydning som i formel X, under betingelser for en nukleofil substitusjon, slik de er beskrevet under fremgangsmåtevariant a), med etterfølgende avspaltning av beskyttelsesgruppen under vanlige betingelser, f.eks. med en sur eller alkalisk spaltning eller ved hydrogenolyse. Forbindelsene med formel III, i hvilke Z er

hvor o har den samme betydning som i formel I og R<7>er metyl, kan foretrukket fremstilles ved reduksjon med egnede reduksjonsmidler, fortrinnsvis 1itiumaluminiumhydrid, fra forbindelser med samme formel, hvor R<7>betyr en alkoksykar-bonylrest.

Forbindelsene med formel IV kan fremstilles fra forbindelsene med formel II ved hjelp av analoge fremgangsmåter, slik de allerede er beskrevet for fremstillingen av forbindelsene med formel III fra forbindelsene med formel V eller fra forbindelser med formel XI,

hvor r!, A og m har den samme betydning som i formel I, og SG den samme betydning som i formel X, ved avspaltning av

beskyttelsesgruppen under vanlige betingelser, f.eks. sur eller alkalisk spaltning eller ved hydrogenolyse, eller fra forbindelser med formel VI ved omsetning med forbindelser med formel XII

hvor A og m har den samme betydning som i formel IX, i den samme betydning som i formel II, og SG den samme betydning som i formel X, under betingelser for en alkyleringsreaksjon, slik den er beskrevet under fremgangmsåtevariant c), fulgt av en avspaltning av beskyttelsesgruppen under vanlige betingelser .

Forbindelsene med formel V og VI, er for en stor del kjent fra litteraturen hhv. kan fremstilles på analog måte.

Fremstillingen av forbindelser med formel VII er foreslått i den tyske patentsøknad P 36 00390.5 som følger: Forbindelsene med formel VII kan fremstilles fra forbindelsene med formel III ved omsetning med a,u-dihalogenalkaner eller co-halogenalkylsulfonater under betingelser for en nukleofil substitusjon, slik de er beskrevet under fremgangsmåtevariant a), eller fra forbindelsene med formel V ved omsetning med en forbindelse med formel XIII hvor m har den samme betydning som i formel I, i den samme betydning som i formel II, og Z den samme betydning som i formel III, under betingelser for en nukleofil substitusjon, slik de er beskrevet under fremgangsmåtevariant a), eller fra forbindelsene med formel V ved omsetning med en forbindelse med XIV hvor m har den samme betydning som i formel I og Z har den samme betydning som i formel III, under betingelsene for en nukleofil substitusjon, slik de er beskrevet under fremgangsmåtevariant a), til forbindelser med formel (XV), og etterfølgende overføring av hydroksyfunksjonen i avgangsgruppen Y ved hjelp av vanlige metoder.

Forbindelsene med formel VIII er kjente hhv. tilgjengelige ved hjelp av enkle fremgangsmåter fra utgangsmaterialer i handelen.

Forbindelsene med formel IX

hvor R<2>, R<3>, a, m og n har den samme betydning som i formel I, kan fremstilles fra forbindelser med formel III ved omsetning med forbindelser med formel XVI hvor m har den samme betydning som i formel I og Y den samme betydning som i formel II, under betingelsene for en nukleofil substitusjon, slik de er beskrevet under fremgangsmåtevariant a) eller fra forbindelsene med formel V med omsetning med en forbindelse med formel XVII

hvor m har den samme betydning som formel I, og Z den samme betydning som i formel III, under betingelsene for en nukleofil substitusjon, slik de er beskrevet under fremgangsmåtevariant a) eller

fra forbindelsene med formel VII ved substitusjon av avgangsgruppen Y med en merkaptogruppe ifølge en av de kjente f remgangsmåtene.

Forbindelsene med formel X fremstilles ved hjelp av de vanlige fremgangsmåtene i beskyttelsesgruppekjemien, fra forbindelsene med formel III, eller fra forbindelsene med formel V, ved omsetning med beskyttede aminer, slik det allerede er beskrevet ved fremstillingen av forbindelser med formel III fra slike med formel V.

Forbindelsene med formel XI fremstilles ved hjelp av de vanlige fremgangsmåtene i beskyttelsesgruppekjemien fra forbindelsene med formel IV, eller fra forbindelsene med formel VI ved omsetning med forbindelser med formel XII, som allerede beskrevet ved fremstillingen av forbindelser med formel IV fra slike med formel VI.

Forbindelsene med formel XII fremstilles ved hjelp av de vanlige fremgangsmåtene i beskyttelsesgruppekjemien fra forbindelsene med formel XIII, eller ved omsetning av a,u-dihalogenalkaner eller u)-halogenalkylsulfonater med beskyttede aminer, som allerede beskrevet ved fremstillingen av forbindelser med formel III fra slike med formel V.

Forbindelsene med formel XV kan fremstilles fra forbindelser med formel III ved omsetning med forbindelser med formel XVIII

hvor m har den samme betydning som i formel I, og Y den samme betydning som I formel II, under betingelsene for en

nukleofil substitusjon, slik de er beskrevet under fremgangsmåtevariant a), eller

fra forbindelsene med formel V ved omsetning med en forbindelse med formel XIV, slik det er beskrevet ved fremstillingen av forbindelser med formel VII fra slike med formel V.

Forbindelsene med formlene XIII, XIV, XVI, XVII og XVIII er kjente, hhv. tilgjenglige ved hjelp av enkle fremgangsmåter fra utgangsmaterialer som kan fåes i handelen.

Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen oppviser biologiske virkninger, spesielt kalsiumantagonistiske virkninger, og har derfor verdifulle egenskaper for behandling av alle sykdomstilstander, som beror på en forstyr-relse i kalsiumhusholdningen: spesielt er de egnet som blodtrykkssenkende midler, antianginøst virkende midler, antiarytmisk virkende midler og for forbedring av den cerebrale blodgjennomgangen i karene.

Deres kalsiumantagonistiske virkning kan påvises i den biokjemiske testmodellen med fortrengning av tritiummarkert nitrendipin. Denne undersøkelsen ble utført i et membranpre-parat som er utvunnet fra cortex i rottehjerner og vasket flere ganger, hvorved den metode som er beskrevet av R.J.Gould et al., (Proe. Nati. Acad. Sei. USA 79, 3656

(1982)) i det vesentlige ble anvendt. Membransuspensjonen som ble fortynnet 1:1500 m ed tris-buffer pH 7,4 (50 mM tris-HC1, 150 mM NaCl, 1,0 mM CaCl2og 0,001 vekt-£, beregnet på tris-HCl, NaCl og CaCl2i løsning, av en nøytral, over-flateaktig substans, som f.eks. Genapol ( R), ble I 5 ml-porsjoner med<3>H-nitrendipi'n (0,1 nM i test, spesifik aktivitet 81,3 Ci/Mmol) og inkubert med prøvesubstansene i forskjellige konsentrasjoner i 60 minutter ved 25"C i rystevannbad. Separeringen av membranfraksjonene ble foretatt ved vakuumfiltrering gjennom Whatman-GF/F-glassfI-berfiltger og radioaktiviteten målt i en væskegnistringstell-er. Den uspesifike<3>H-nitrendipIn-bindingen ble bestemt i nærvær av en ytm nifedipin. Som karakteristisk størrelse ble IC5ø-verdien bestemt, dvs. den konsentrasjonen av testsub-stansen som kunne fortrenge 50% av det radioaktivt markerte nitrendipinet.

I denne modellen oppviser forbindelsene"med formel I ifølge oppfinnelsen IC5Q-verdier på ca. 10~^ molar til ca. 10"^ molar. De er således tydelig sterkere virksomme enn kjente sammenligningsforbindelser som flunarizin og lidoflazin.

Den følgende tabellen inneholder noen av de målte IC50-verdiene.

I andre testmodeller i hvilke det kan påvises kalsiumantagonistisk virkning, f.eks. ved den relakserende virkningen på forhåndssammentrukket marsvinileum, ved aksjonspotensialet til den isolerte marsvinpappilarmuskelen eller ved virkningen på koronargjennomstrømningen av det Isolerte marsvinhjertet, er likeledes forbindelsene med formel I sterkt virksomme.

Forbindelsene med formel I' ifølge oppfinnelsen og deres farmakologisk forenelige salter, er virksomme innenfor et bredt doseområde. Størrelsen på den gitte dose er avhengig av arten av den ønskede behandling, av tilførselsmåten, av tilstanden, typen og størrelsen på den behandlede pasienten. Ved oral dosering oppnås tilfredsstillende resultater med doser fra 0,01 mg, fortrinnsvis fra 0,1 mg, og opp til 100 mg, fortrinnsvis opp til 20 mg av en forbindelse med formel I pr. kg kroppsvekt. Hos mennesker varierer den daglige dosen mellom 1 og 800 mg, fortrinnsvis 2-500 mg, hvorved enkeltdo-ser på 0,5 - 200 mg, fortrinnsvis 1-3 ganger daglig, kan gis. For intravenøs og intramuskulær anvendelse oppgår dosen til 0,1 til 300 mg, fortrinnsvis 0,5 til'150 mg daglig.

De farmakologisk anvendbare forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres salter kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater, som inneholder en virksom mengden av den aktive substansen sammen med bærerstoffer, og som egner seg for enteral og parehteral tilførsel. Fortrinnsvis anvendes tabletter eller gelatinkapsler, som inneholder det aktive stoffet sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin og glidemidler som kieseljord, talk, stearinsyre eller deres salter, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder likeledes bindemidler som magnesiumaluminiumsilikat, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natrlumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og om nødvendig, fargestoffer, smaksstof-fer og søtningsmidler. Injiserbare løsninger er fortrinnsvis isotoniske, vandige løsninger eller suspensjoner, som kan steriliseres, og som kan inneholde hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fornetnings- og/eller emulgeringsmldler, løselighetsformidlere, salter for regulering av det osmotiske trykket, og/eller buffersubstan-ser. De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen, som om ønsket, kan Inneholde andre, farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles— f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings- og drageeringsfremgangsmåter, og inneholder 0,1 til ca. 75$, foretrukket ca. 1% til ca. 50$ av det aktive stoffet.

De eksempler som følge heretter, skal forklare oppfinnelsen, uten å begrense den til disse eksemplene.

Eksempel 1 l-[4 ,4-Ms(4-f luorfenyl )butyl]-4- [2-( 4-klorfenyltIo )etyl]pip-erazin.

Til en suspensjon av 0,35 g natriumhydrid (55% dispersjon i olje) i 8 ml absolutt dimetylformami'd ble det langsomt tildryppet en løsning av 1,15 g (8 mmol) 4-klortiofenol i 20 ml absolutt dimetylformamid og oppvarmet i 1 time ved 40" C. Etter avslutning av gassutviklingen, ble det oppvarmet i kort tid ved 60°C, så avkjølt til romtemperatur, og en løsning av 3,05 g (7,7 mmol) 1-[4,4-bis-(4-fluorfenyl)butyl]-4-(2-kloretyl)piperazin i 25 ml absolutt dimetylformamid tilsatt og omrørt k 24 timer ved romtemperatur. Løsningen ble tilsatt til 110 ml 0,2 N natronlut, ekstrahert med metylen-klorid, ekstraktet tørket over magnesiumsulfat, inndampet og renset ved søylekromatografi på silicagel (toluen/etanol 9:1). Utbytte: 2,6 g (67%) oljeaktig produkt. Ved oppløs-ning av denne oljen i etylacetat og behandling med eterholdig HC1 , ble det krystallinske dihydrokloridet oppnådd, smp. 244°C (spaltning).

På analog fremstillingsmåte ble følgende produkter oppnådd.

Eksempel 2. l-[4 , 4-bis-(4-fluorfenyl)butyl]-4-[2-(4-metylfenyltio)etyl]-piperazin-dihydroklorid. Smp. 235-238°C.

Eksempel 3. l-[4 ,4-bis(4-f luorfenyl )butyl]-4-[2-(4-fluorfenyltio)etyl]-piperazin-dihydroklorid. Smp. 230-233°C.

Eksempel 4.

1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-4-[2-(4-nitrofenyltio)etyl]-piperazin-dihydroklorid. Smp. 223-233°C.

Eksempel 5.

1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-4-[2-(3-klorfenyltio)etyl]-piperazin-dihydroklorid. Smp. 239-249°C.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I

i hvilken R <1> betyr (C}-^)-alkyl, lineær eller forgrenet, (C3 -Cg)-cykloalkyl, (C2-Cfc)-alkenyl, lineær eller forgrenet, (C5 -Cg)-cykloalkenyl,

hvor R <4> ,R<5> ogR<6> er like eller forskjellige og uavhengig av hverandre betyr hydrogen, (C^-C^, )-alkyl, (C3-Cg )-cykloalkyl, hydroksy, ( Cj- C^ )-alkoksy, ( C1-C4)-alkyltio, F, Cl, Br, jod, nitro, cyano, trifluormetyl, formyl, karboksyl, (0^ -0^ )-alkoksykarbonyl, (C^ -C^ )-acyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-(C^ -C^ )-alkylkarbamoyl, sulfo, (C^ -C^ )-alkoksysulfonyl, sulfamoyl, N-mono- eller N,N-di-(Ci -Cfc )-alkylsulfamoyl, (C^ -Cfc)-alkylsulfInyl, (C^-C^ )-alkylsulfonyl, amino, usubstituert eller substituert med en eller to, like eller forskjellige (cl~c6 )~alkyl-, (C^-C^ )-acyl- eller aryl-, fortrinnsvis fenylgrupper, R <2> og R <3> er like eller forskjellige og uavhengig av hverandre betyr fenyl, fenyl-(Ci~ C4 )-alkyl, hvorved fenylringen er usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen (C1 -C4 )-alkyl, (C}-C4 )-alkoksy, F, Cl, Br, jod, cyano, nitro eller trifluormetyl, A betyr et amin,

hvor R <7> betyr hydrogen, (C^-C^ )-alkyl, aryl, fortrinnsvis fenyl,R<8> betyr hydrogen, ( C1- Cb )-alkyl, formyl, ( C1- Cb)-acyl, karboksyl, (C^ -C^ )-alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N.N-di-CCi-Cf, )-alkylkarbamoyl, o betyr 3, 4, 5, 6 eller 7, p betyr 2 eller 3, m betyr 2, 3 eller 4 n betyr 1, 2, 3 eller 4, såvel som salter av forbindelser med formel I med fysiologisk forenelige syrer, karakterisert ved ata) en forbindelse med formel II

i hvilken R <*> og m har den samme betydning som i formel I, og i hvilken Y betyr en avgangsgruppe, som kan fortrenges nukleofilt, omsettes med en forbindelse med formel III,

i hvilken R <2> , R <3> og n har den samme betydning som i formel I, og i hvilken Z betyr

hvor R <7> , R <8> , o og p har den samme betydning som i formel I, under betingelser for en nukleofil substitusjon eller b ) en forbindelse med formel IV

i hvilken R <1> og m har den samme betydning som i formel I og Z den samme betydning som i formel III, omsettes med en forbindelse med formel V,

i hvilken R <2> , R <3> og n har den samme betydning som i formel I og Y den samme betydning som i formel II, under betingelser for en nukleofil substitusjon eller c) en forbindelse med formel VI

i hvilken R-1 har den samme betydning som i formel I, omsettes med en forbindelse med formel VII,

i hvilken R <2> , R <3> , A, m og n har den samme betydning som i formel I og Y den samme betydning som i formel II, i nærvær av en svak til middels sterk base ellerd) en forbindelse med formel VIII

i hvilken R <1> har den samme betydning som i formel I , og i hvilken W betyr en avgangsgruppe, som kan fortrenges nukleofilt, omsettes med en forbindelse med formel IX,

I hvilken R <2> , R <3> , A, m og n har den samme betydning som i formel I, under betingelser for en nukleofil substitusjon og evt. overføres til saltene med fysiologisk forenelige syrer.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at minst en av restene og indeksene har følgende betydning:R<1> betyr (C3-C8 )-cykloalkyl,

hvor R<4> ,R<5> ogr<6> er like eller forskjellige, og uavhengig av hverandre betyr hydrogen, ( Cj- C^)-alkyl, (C1 -C4 )-alkoksy, (C1-C4 )-alkyltio, F, Cl, Br, jod, nitro, cyano, trifluormetyl, formyl, karboksyl., (C^- Cb )-alkoksykarbonyl, ( Ci~ Cb)-acyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-(C^ -C^ )-alkylkarbamoyl, sulfo, sulfamoyl, N-mono- eller N.N-di-CC^ -C^ )-alkylfamoyl, (C1-C6)-alkylsulfinyl , (Cj-Cfc)-alkylsulfonyl, R <2> ogR<3> er like eller forskjellige og uavhengig av hverandre betyr fenyl, fenyl-metyl, hvorved fenylringen er usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen metyl, etyl, metoksy, etoksy, F, Cl, Br, jod, cyano, nitro eller trifluormetyl, A betyr et amin

hvor R <7> betyr hydrogen, metyl, etyl, R» betyr hydrogen, karboksylkarbamoyl, o betyr 4, 5 eller 6, p betyr 2 eller 3, m betyr 2, 3 eller 4 og n betyr 1, 2, 3 eller 4.

3. Fremgangsmåte Ifølge krav 1, karakterisert ved at minst en av substituentene og indeksene har følgende betydning:R<1> betyr (C5-C7 )-cykloalkyl,

hvor R<4> ,R<5> ogr<6> er like eller forskjellige, og uavhengig av hverandre betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, N-butyl, sec.-butyl, isobutyl, tert.-butyl, metoksy, etoksy, metyltio, fluor, klor, brom, jod, nitro, cyano, trifluormetyl, acetyl, metylsulfonyl, metylsulfinyl, R <2> og R <3> er like eller forskjellige og uavhengig av hverandre betyr fenyl, fenyl-metyl, hvorved fenylringen er usubstituert eller substituert med en, to eller tre substi tuenter fra gruppen metyl, fluor, klor, brom, cyano, nitro eller trifluormetyl, A betyr et amin

hvor R» betyr hydrogen, karboksyl, karbamoyl, o betyr 4, 5 eller 6, p betyr 2 eller 3, m betyr 2, 3 eller 4, og n betyr 2, 3 eller 4.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at minst en av substituentene eller indeksene har følgende betydning: R <1> betyr

hvor R <4> , R <5> og r <6> er like eller f orskj ellgie og uavhengig av hverandre hetyr hydrogen, metyl, tert.-butyl, metoksy, metyltio, fluor, klor, brom, nitro, cyano, trifluormetyl, acetyl, metylsulfonyl, metylsulfinyl, R <2> og R <3> eller like eller forskjellige, og uavhengige av hverandre betyr fenyl, fenyl-metyl, hvorved fenylringen er usubstituert eller substituert med et fluor eller trifluormetyl, A betyr et amin,

hvor R<8> betyr hydrogen, o betyr 5, p betyr 2, m betyr 2 og n betyr 3.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddel for behandling av hjerte-kretsløps- og cerebrovaskulære sykdommer, karakterisert ved at et virksomt innhold av en forbindelse med formel I som er oppnådd ifølge krav 1, blandes med farmasøytisk vanlige tilsetningsstoffer.

6. Anvendelse av en forbindelse med formel I Ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av hjerte-kretsløp- og cerebrovaskulære sykdommer.