NO870078L - Diarylalkyl-substituerte alkylaminer, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt legemidler som inneholder dem. - Google Patents

Diarylalkyl-substituerte alkylaminer, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt legemidler som inneholder dem.

Info

Publication number
NO870078L
NO870078L NO870078A NO870078A NO870078L NO 870078 L NO870078 L NO 870078L NO 870078 A NO870078 A NO 870078A NO 870078 A NO870078 A NO 870078A NO 870078 L NO870078 L NO 870078L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
same meaning
same
phenyl
Prior art date
Application number
NO870078A
Other languages
English (en)
Other versions
NO870078D0 (no
Inventor
Wolfgang Rueger
Hansjoerg Urbach
Wilhelm Bartmann
Joachim Kaiser
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO870078D0 publication Critical patent/NO870078D0/no
Publication of NO870078L publication Critical patent/NO870078L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører diarylalkyl-substituerte alkylaminer, fremgangsmåte til deres fremstilling, deres anvendelse som helbredelsesmiddel og legemidler inneholdende dem, samt mellomprodukter til deres fremstilling.
Tallrike diarylbutylpiperidin- og diarylbutylpiperazinderivater benyttes på grunn av deres virkning som antagonis-ter av dopamin terapeutisk som neuroleptika. Strukturelt beslektede forbindelsere fra rekken av benzhydrylpiperazin-og diarylbutylpiperazinderivater virker som hemmstoffer av innstrømmingen av kalsiumioner i celler, som f.eks. cinnari-zin, flunarizin og lidoflazin. De finner anvendelse som terapeutika til behandling av hjerte-kretsløps- og cerebrovaskulære sykdommer.
N-arylpiperazinalkanamider med diarylbutylsubstituenter på piperazinsystemene omtales i den europeiske patentsøknad 68544: de forbedrer gj ennomblødningen av hjertet og beskytter det for følgerav en ischamie, anoxie eller hypoxie.
Fra US-patent 3 634 432 er det kjent N-(w-alkoksyalkyl)-3- og^4-benzhydrylpiperidiner, som finner anvendelse som mage-sekresjonshemmere. De adskiller seg fra forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved substituentene ved den foretrede hydroksy-gruppe (se eksempel 12 og 13), som kan være lavere alkyl, aralkyl eller 2-tetrahydropyranyl (se spalte2, linje 19-23), imidlertid ikke i noe tilfelle kan ha betydningen av de tilsvarende substituenter R^- ifølge oppfinnelsen. Like så lite er det tenkt på en kalsiumantagonistisk virkning.
Spansk patent 504 202 omtaler benzhydrylpiperazinderivater, hvor imidlertid alltid benzhydrylgruppen er bundet umiddelbart til det ene nitrogen av piperazin, imidlertid ikke over en (CH2)n-bro. Dessuten viser disse forbindelser bare en vasodilatorisk virkning, imidlertid ikke en kalsiumantagonistisk virkning.
Det var derfor overraskende at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen i uvanlig sterk grad hindrer innstrømmingen av kalsiumioner i celler. De egner seg derfor som terapeutika til behandling av forskjellige sykdommer, spesielt av hjerte-kretsløpssystemet og de cerebrale kar.
Oppfinnelsen er rettet mot forbindelser med formel I,
som har fremragende kalsiumantagonistisk virkning og hvori: R-*- betyr (C3~Cg )-cykloalkyl, (C^-C^ )-alkenyl, rettlinjet
eller forgrenet, ( C^-Cg)-cykloalkyl,
hvori
R<4>, R<5>og R<6>er like eller forskjellige og uavhengig av hverandre betyr hydrogen, ( C^-C^ )-alkyl, (C3~Cg)-cykloalkyl, hydroksy, ( C^ C^)-alkoksy, (C1-C4)-alkyltio, F, Cl, Br, J, nitro, cyano, trifluormetyl, formyl, karboksyl, ( cl~c6 )-alkoksykarbonyl, (C^-Cf, )-acyl, karbamoyl, N-mono-eller N,N-di-( C±- Cb )-alkylkarbamoyl, sulfo, { C1- Cb)~ alkoksysulfonyl, sulfamoyl, N-mono- eller N,N-di-(C^-C^)-alkylsulfamoyl, (C^-C^ )-alkylsulfinyl, (C^-C^ )-alkylsulfo-nyl, amino, usubstituert eller substituert med en eller to like eller forskjellige (C^-C^ )-alkyl-, (C^-C^ )-acyl-eller aryl-, fortrinnsvis fenylgrupper.
B, C, D og E er like eller forskjellig og betyr uavhengig av hverandre metin eller nitrogen.
B' , C', D' og E' er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre metylen, karbonyl, imino, usubstituert eller ved nitrogen substituert med (C^-C^ )-alkyl, (C-^-C^, )-acyl eller aryl-, fortrinnsvis fenyl,
R<2>og R<3>er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandrefenyl, fenyl-(C1-C4)-alkyl, idet fenylringen respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen (C^-C4 )-alkyl, (C^-C4)-alkoksy, F, Cl, Br, J, cyano, nitro eller trifluormetyl,
A betyr et amin
eller
hvori
R<7>betyr hydrogen, (C^-C^)-alkyl , aryl, fortrinnsvis
fenyl,
R<8>beteyr hydrogen, (C^-C^)-alkyl, formyl, (C^-C^)-acyl,
karboksyl, (C^-C^)-alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-(C^-C^)-alkylkarbamoyl,
o betyr 3, 4, 5, 6 eller 7,
p betyr 2 eller 3,
m betyr 2, 3 eller 4,
n betyr 1, 2, 3 eller 4,
samt salter av forbindelsene med formel I med fysiologisk tålbare syrer.
Det foretrekkes forbindelser med formel I, hvori minst en av restene og indicene har følgende betydning:
R<1>: (C3-<C>8)-cykloalkyl,
hvori R<4>og R<5>er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, (C^-C^)-alkyl, (C1-C4)-alkoksy, F, Cl, Br, J, nitro, cyano, trifluormetyl, formyl, karboksyl, (C^-C^)-alkoksykarbonyl, (C^-C^)-acyl, karbamoyl , N-mono- eller N,N-di-(C^-C^)-alkylkarbamoyl, sulfo, ( C^-Cf, )-alkoksysulfonyl, sulfamoyl, N-mono- eller N,N-di-(C1-C6)-alkylsulfamoyl, ( C^C^, )-alkylsulf inyl, (Cx-Cf, )-alkylsulfonyl,
R<k>betyr hydrogen,
B, C, D og E er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre metin eller nitrogen,
R<2>og R<3>er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre fenyl som er usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen metyl, etyl, metoksy, etoksy, F, Cl, Br, J, cyano, nitro eller trifluormetyl,
A betyr et amin
hvori
R<7>betyr hydrogen, metyl, etyl,
R<8>betyr hydrogen, karboksyl, karbamoyl,,
o betyr 4, 5 eller 6,
p betyr 2 eller 3,
m betyr 2, 3 eller 4,
n betyr 1, 2, 3 eller 4,
samt saltene av forbindelsene med formel I med fysiologisk tålbare syrer.
Spesielt foretrekkes forbindelser med formel I, hvori minst en av substituentene og indicene har følgende betydning:
R1 betyr (C5-C7)-cykloalkyl,
hvori
R<4>betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, isobutyl, tert. butyl, metoksy,, etoksy, fluor, klor, brom, nitro, cyano, trifluormetyl ,
R<5>og r<6>betyr hydrogen,
B, C, D og E er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre metin eller nitrogen,
R<2>og R<3>er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre fenyl som er usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen metyl, fluor, klor, brom, cyano, nitro eller trifluormetyl,
A betyr et amin
hvori
R<8>betyr hydrogen, karboksyl, karbamoyl, o betyr 4, 5 eller 6,
p betyr 2 eller 3,
m betyr 2, 3 eller 4,
n betyr 2, 3 eller 4,
samt saltene av forbindelsene med formel I med fysiologisk tålbare syrer.
Helt spesielt foretrekkes forbindelser med formel I, hvori minst en av substituentene eller indicene har følgende betydning: R<1>betyr cykloalkyl, fenyl, som er usubstituert eller substituert med metyl, tert. butyl, metoksy, fluor, nitro, cyano eller trifluormetyl, naftyl, kinolinyl eller isokinolinyl,
R<2>og R<3>er like eller forskjellig og betyr uavhengig av hverandre fenyl, som er usubstituert eller substituert med fluor eller trifluormetyl,
A betyr et amin
hvori
R<8>betyr hydrogen,
o betyr 5,
p betyr 2,
m betyr 2,
n betyr 3,
samt salter av forbindelser med formel I med fysiologisk tålbare syrer.
Som slike syrer kommer det i betraktning uorganiske syrer som saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre eller salpetersyre eller organiske syrer som vinsyre, sitronsyre, eplesyre, melkesyre, maleinsyre, fumarsyre, malonsyre, oksalsyre, eddiksyre, propionsyre, me tansul f onsyr e , benzensulfonsyre , p-toluensulf onsyre , naftalin-1,5-disulfonsyre eller glukonsyre.
Forbindelsene med formel I har delvis asymmetriske karbon-atomer og kan derfor opptre som enatiomere og diastereomere. Oppfinnelen omfatter så vel de rene enatiomere som også racematene. Racematene kan oppdeles etter vanlige metoder, f.eks. ved saltdannelse med optisk aktive syrer som kamfer-sulfonsyre eller di-benzoylvinsyre, fraksjonert krystallisering og etterfølgende frigjøring av basene fra deres salter eller ved derivatisering med egnede optisk aktive reagenser, adskillelse av dediastereomere derivater ved fraksjonert krystallisering eller kromatografi på kiselgel eller alu-miniumoksyd og tilbakespalting i de enantiomere. Diastereo-merene kan skilles etter vanlige metoder, som fraksjonert krystallisering eller kromatografi på søyler.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formel I, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat
a) en forbindelse med formel II
hvori R-'- og m har samme betydning som angitt ovenfor,
og hvori Y betyr en avspaltbar gruppe som kan fortrenges nukleofilt, spesielt et Cl, Br, J"atom eller en sulfonsyrerest, fortrinnsvis en metansulfonyl-, benzensulfonyl-, p-toluensulfonyl- eller trifluormetansulfonylrest,
omsettes med en forbindelse med formel III
hvori R<2>, R<3>og n har samme betydning som angitt for formel I, og hvori Z betyr
R<7>,R<8>, o og p har samme betydning som angitt for formel I,
under betingelser av en nukleofil substitusjon, fortrinnsvis i et polart organisk oppløsnigsmiddel som en alkohol, fortrinnsvis metanol, etanol, propanol eller isopropanol eller et lavere keton, fortrinnsvis aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon eller i acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller sulfolan eller et hydrokarbon, fortrinnsvis toluen, med eller uten nærvær av en hjelpebase til oppfanging av syren som danner seg, fortrinnsvis i nærvær av kaliumkarbonat, natriumkarbonat, trietylamin, pyridin, 1, 5-diazabicyklo[5,4,0] - undec-5-en eller 1 , 5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, samt med eller uten nærvær av et alkalihalogenid, fortrinnsvis natriumjodid eller kaliumjodid, ved en temperaturr mellom 0 og 160°C, fortrinnsvis mellom 20 og 120°C,
eller at
b) en forbindelse med formel IV
hvori Ri og m har samme betydning som angitt for
formel I og Z har samme betydning som angitt for formel III,
omsettes med en forbindelse med formel V
hvori R<2>, R<3>og n har samme betydning som angitt for formel I og Y har samme betydning som angitt for formel II,
under betingelsene av en nukleofil substitusjon, som angitt under a),
eller
c) en forbindelse med formel VI
hvori R<1>har samme betydning som angitt for formel I, omsettes med en forbindelse med formel VII hvori R<2>, R<3>, A, m og n har samme betydning som for formel I og Y har samme betydning som angitt for formel II, enten i et polart aprotisk oppløsnings-middel som acetonitril, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd, dimety1 formamid, sulfolan eller N-metyl-pyrrolidon, i nærvær av en sterk base som natriumhydrid, kal iumhydr id, natriumamid, litiumdiisopropylamid, butyllitium eller litiumheksametyldisilazid, fortrinnsvis i dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd i nærvær av natriumhydrid eller natriumamid ved en temperatur mellom -40° og +100°C, fortrinnsvis mellom -20° og +50°C, eller i et protisk eller aprotisk polart oppløsningsmiddel som en lavere alkohol,
eksempelvis metanol, etanol, isopropanol eller et lavere keton, fortrinnsvis aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, eller i dimetylformamid, i nærvær av en svak til middels sterk base som et alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd eller
-karbonat, fortrinnsvis natriumkarbonat eller kaliumkarbonat , eller et amin som eksempelvis trietylamin, pyridin, N-etyldiisopropylamin, 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-en eller 1,5-diazabicyklo-[ 4,3,0]non-5-en, ved en temperatur mellom 0° og 160°C, fortrinnsvis mellom 20° og 120°C, eller at
d) en forbindelse med formel XIII
hvori r! har samme betydningg som angitt for formel I, og hvori W betyr en avspaltbar gruppe som kan fortrenges nukleofilt, spesielt et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, som nitro-, hydroksy-, alkoksy-eller trialkylammoniogruppe eller en sulfonsyrerest, fortrinnsvis et fluor- eller kloratom, en nitrogruppe eller en metansulfonyl-, benzensulfonyl-, p-toluensulfonyl- eller trifluormetansulfonylrest, omsettes med en forbindelse med formel XIV
hvori R<2>, R<3>, A, m og n har samme betydning som angitt for formel I, under betingelser av en nukleofil substitusjon, eksempelvis uten oppløsningsmiddel eller i et vandig oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i et polart organisk oppløsningsmiddel som en alkohol, fortrinnsvis metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller et keton, fortrinnsvis aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, eller en eter,
fortrinnsvis ddietyleter, tert. butylmetyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, eller et halogenert hydrokarbon, fortrinnsvis diklormetan, kloroform eller 1,2-dikloretan, eller i acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller sulfolan, eller i et hydrokarbon, fortrinnsviis benzen eller toluen, eller i et blandet vandig-organisk opløs-ningsmiddelsystem under tilsetning av en fasetrans-ferkatalysator med eller uten nærvær av en hjelpebase til oppfanging av syren som danner seg, fortrinnsvis i nærvær av kaliumkarbonat, natriumkarbonat, trietylamin, pyridin, litiumdiisopropylamid, n-butyllitium, natriumhydrid , kaliumhydr id , natriumamid, 1,5-diazabicyklo-[5.4.0]undec-5-en eller 1,5-diazabicylo-[ 4 . 3 . 0]-non-5-en , samt med eller uten nærvær av kobberpulver ved en temperatur mellom -80 og +200°C, fortrinnsvis mellom -30° og +120°C.
Forbindelsene med formel II er litteraturkjent resp. lar seg fremstille under analoge betingelser fra forbindelser med formel VI ved omsetning med a,to-dihalogenalkaner eller u-halogenalkylsulfonater.
Forbindelsene med formel III, med Z lik
hvori R<7>, R<8>, o og p har samme betydning som i formel I, lar seg fremstille på i og for seg kjent måte fra forbindelser med formel VIII
hvori R<2>, R<3>, A og N har samme betydning som angitt for formel I og hvori SG betyr en egnet beskyttelsesgruppe, som f.eks. en karbamat-, amid-, alkyl- eller benzylgruppe, fortrinnsvis en formyl-, etoksykarbonyl-, benzyl- eller tritylgruppe, ved avspalting av beskyttelsesgruppen under 1 itteraturkjente betingelser, f.eks. sur eller alkalisk spalting eller ved hydrogenolyse.
Forbindelsene med formel III, med Z lik
hvori R<7>, R<8>, o og p har samme betydning som angitt i formel I, lar seg dessuten fremstille ved omsetning av forbindelser med formel V med aminer med formel Z - H, idet Z er en av de ovennevnte grupper, under betingelsene for en nukleofil substitusjon, slik de er omtalt under fremgangsmåtevariant
a), eller
ved omsetning av forbindelser med formel V med beskyttede
aminer
hvori R<7>, R<8>, o og p har samme betydning som angitt for formel I , og SG har samme betydning som angitt for formel VIII, under betingelsene av en nukleofil substitusjon, slik de er omtalt under fremgangsmåtevariant a), med etterfølgende avspalting av beskyttelsesgruppene under vanlige betingelser, f.eks. ved sur eller alkalisk spalting eller ved hydrogenolyse. Oppfinnelsen vedrører likeledes forbindelser med formel III
hvori
R<2>og R<3>er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre fenyl, fenyl-(-C4)-alkyl, idet fenylringen respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen ( C^- C^ )-alkyl-, (Cj_-C4 )-alkokksy, F, Cl, Br, J, cyano, nitro eller trifluormetyl,
Z betyr
eller
og
n betyr 1, 2, 3 eller 4,
imidlertid med unntak av forbindelsere, hvori samtidig
R2=R<3=>fenyl, n=l og Z=
Forbindelsene med formel III, hvori Z betyr
hvori o har samme betydning som angitt for formel I, og R<7>betyr metyl, lar seg fortrinnsvis fremstille ved reduksjon med egnede reduksjonsmidler, fortrinnsvis litiumaluminiumhyd-rid, fra forbindelser med samme formel, hvori R<7>betyr en alkoksykarbonylrest.
Forbindelsene med formel IV lar seg fremstille -fra forbindelsene med formel II etter analoge fremgangsmåter, slik de allerede er omtalt for fremstillingen av forbindelsene med formel III fra forbindelser med formel V, eller fra forbindelser med formel IX
hvori Ri, A og m har samme betydning som angitt for formel I, og SG har samme betydning som angitt for formel VIII, ved avspalting av beskyttelsesgruppene under de vanlige betingelsene, f.eks. ved sur ellere alkalisk spalting eller ved hydrogenolyse, eller fra forbindelser med formel VI ved omsetning med forbindelser med formel X
hvori A og m har samme betydning som angitt for formel I, Y har samme betydning som angitt for formel II og SG har samme betydning som angitt for formel VIII, under betingelsene for en alkyleringsreaksjon, slik de er omtalt under fremgangsmåtevariant c), fulgt av en avspalting av beskyttelsesgruppene under de vanlige betingelsene.
Forbindelsene med formel V er for en stor del litteraturkjente og kan fremstilles på analog måte.
Forbindelsene med formel VI er litteraturkjente og for det meste handelsvare.
Oppfinnelsen omfatter videre forbindelsene med formel VII
hvori
R<2>og R<3>er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre fenyl, fenyl-(C1-C4)-alkyl, idet fenylringen
respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen (C^-C4 )-alkyl, (C]_-C4)-alkoksy, F, Cl, Br, J, cyano, nitro eller trifluormetyl,
hvori
R<7>betyr hydrogen, (C^-C^)-alkyl , aryl , fortrinnsvis
fenyl,
R<8>betyr hydrogen, (C^-Cf, )-alkyl, f ormyl, (C^-C^)-acyl,
karboksyl, (C^-C5 )-alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-(C^-C^)-alkylkarbamoyl,
o betyr 3, 4, 5, 6 eller 7,
p betyr 2 eller 3,
m betyr 2, 3 eller 4,
Y betyr en avspaltbar gruppe som kan fortrenges nukleofilt, imidlertid med unntak av forbindelsene, hvori samtidig
R<2>=R<3>=4-fluorfenyl,
n = 3,
med R<8>= H
Y = Cl
og med unntak av forbindelsene, hvori samtidig R<2=>R<3=>fenyl,
n=l, A= -N -4-^— med o=5, m=2 og Y=C1. Forbindelsene med formel VII lar seg fremstille fra forbindelsene med formel III ved omsetning med a,co-dihalogenalkaner eller 10-halogen-alkylsulfonater under betingelsene av en nukleofil substitusjon, slik de er omtalt under f remgangsmåtevar i ant a)., eller
fra forbindelsene med formel V ved omsetning med en forbindelse med formel XI
hvori m har samme "betydning som angitt for formel I, Y har samme betydningg som angitt for formel II og Z har samme betydning som angitt for formel III, under betingelsene av en nukleofil substitusjon, slik de er omtalt under fremgangsmåtevariant a), eller fra forbindelsene med formel V ved omsetning med en forbindelse med formel XII,
hvori m har samme betydning som angitt for formel I og Z har samme betydning som angitt for formel III, under betingelsene for en nukleofil substitusjon, slik de er omtalt under fremgangsmåtevariant a), til forbindelser med formel XIV og etterfølgende overføring av hydroksyfunksjonen i den avspaltbare gruppe Y etter vanlige metoder.
Forbindelsene med formel VIII fremstilles ved hjelp av de generelle fremgangsmåter fra beskyttelsesgruppekjemien fra forbindelsene med formel III, eller
fra forbindelsene med formel V ved omsetning med beskyttede aminer, som allerede omtalt ved fremstillingen av forbindelsene med formel III fra slike med formel V.
Forbindelsene med formel IX fremstilles ved hjelp av den generelle fremgangsmåte fra beskyttelsesgruppekj emien fra forbindelsene med formel IV, eller
fra forbindelsene med formel VI ved omsetning med forbindelser med formel X, som allerede omtalt ved fremstillingen av forbindelser med formel IV fra slike med formel VI.
Forbindelsene med formel X, XI, XII og XIII er kjente resp. tilgjengelige etter enkle fremgangsmåter fra handelsvanlige utgangsmaterialer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I har biologiske virkninger, spesielt kalsiumantagonistiske virkninger, og har derfor verdifulle egenskaper til behandling av alle sykdoms-tilstander som beror på en forstyrrelse av kalsiumbalansen: spesielt er de egnet som blodtrykksenkende middel, antiangi-nøst virkende midler og til forbedring av den cerebrale kargj ennomblødning.
Deres kalsiumantagonistiske virkning kan vises i den biokjem-iske prøvemodell av fortrenging av tritiummarkert nitendipin. Denne prøve ble utført i en fra Cortex av rottehjernen fremstilt og flere ganger vasket membranpreparat, idet det i det vesentlige ble anvendt den av R.J. Gould et al. (Prod. Nati. Acad. Sei. USA 79, 3656 [1982] omtalte metode. Den til 1:1500 med tris-puffer pH 7,4 (50 mM tris-HCl, 150 mm NaCl, 1,0 mM CaCl2og 0,001 vekt-56, referert til Tris-HCl, NaCl og CaCl2i oppløsning, av et nøytralt overflateaktivt stoff, som f.eks. "Genapol") fortynnet membransuspensjon ble inkubert i 5 ml porsjoner med<3>H-nitrendipin (0,1 nM i prøve, spesifikk aktivittet 81,3 Ci/m mol) og med prøvestoffene i forskjellige konsentrasjoner i 60 minutter ved 25°C i rystevannbad. Adskillelsen av membranfraksjonene ble foretatt ved vakuum-filtrering over Whatman-GF/F-glassfiberfilter og radioaktivi-teten målt i væskezintillasjonsteller. Den uspesifikke<3>H-nitrendipin-binding ble bestemt i nærvær av 1 jjM nifedipin. Som karakteristisk størrelse bestemmes IC5Q-verdien, dvs. den konsentrasjon av prøvestoffet som formår å fortrenge 50$ av det radioaktivt markerte nitrendipin.
I denne modell har forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I IC5Q-verdier på ca. 10"^ molar til ca. 10"^ molar. De er således tydelig sterkere virksomme enn kjente sammen ligningsforbindelser som flunarizin og lidoflazin.
Følgende tabell Inneholder noen av de målte IC^Q-verdier.
Den antianginøse virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan vises i den farmakologiske prøvemodell av koronar-gjennomstrømming på isolerte marsvinhjerter. For denne prøve ble hunn-heparaniserte (2,5 mg heparin-natrium intraperito-nealt 1 time før avlivning) marsvin (220-250 g) avlivet ved hjelp av et slag på nakken. Umiddelbart etter åpning av thorax ble det ved avkjøling av hjerte med kald koksaltopp-løsning indusert en hjertestillstand. Den oppstigende aorta ble kateterisert og tilsvarende metoden av Langendorff tilsluttet til et ikke-resirkulerende perfusjonssystem (hydrostatisk trykk 65 cm H2O). Etter at hjertet ble frilagt fulgte en perfusjonsperiode på 30 minutter til adaptasjon av hjertet til den isolerte tilstand. Som perfusat tjente en modifisert Krebs-Henseleit-bikarbonatoppløsning (113,6mM NaCl, 22,0 mM NaHC03, 4,7 mM KC1, 1,2 mM KH2<P>04, 1,1 mM MgS04x 7 H20, 2,5 mM CaCl2x 2 H20, ekvilibrert med 95$ 02og 5$ C02, pH 7,41, 38°C). Glukose (11 mM) og natriumpyruvat (2,0 mM) ble tilsatt. Perfusatets osmolalitet ble ved innstill-ing av mengden av NaCl holdt konstant. Hjertene ble belastet med en hvilespenning på 2 pond (p). Hjertefrekvens og kontraksjonskraft ble registrert isometrisk, apparatene (firma Hellige GmbH, Freiburg, Tyskland) justeres dertil til 2 p. Koronarstrømmen ble bestemt ved hjelp av en dråpetel-ler, 7 dråper tilsvarer 1 ml. De angitte verdier er uttrykt som prosentuell økning av koronargj ennomstrømmingen etter applikasjon av prøvestof fet i den angitte dosering over en tilføringsslange (0,l#-ig oppløsning 1 propandiol), referert til kontrol lhj er ter uten tilsetning av prøvestof f et. Den følgende tabell inneholder noen av de målte verdier:
[a] Middelverdi av 28 målinger
[b] De angitte verdier fremkom av respektivt to målinger
I videre prøvemodeller hvormed det kan påvises kalsiumantag-nostisk virkning, f.eks. på den relakserende virkning på det forkontraherte marsvinileum eller på aksjonspotensialet av den isolerte marsvinskapillarmuskel , er forbindelsene med formel I likeledes sterkt virksomme.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I og deres farmakologisk tålbare salter er virksomme innen et bredt dosisområde. Størrelsen av den administrerte dose er avhengig av typen av den ønskede behandling av administrer-ingsmåten, av tilstanden, av typen og av størrelsen av den behandlede pasient. Ved oral administrering oppnås tilfreds-stillende resultater med doser fra 0,01 mg, fortrinnsvis fra 0,1 mg og inntil 100 mg, fortrinnsvis inntil 20 mg av en forbindelse med formel I pr. kg legemsvekt. Hos mennesker varierer den daglige dose mellom 1 og 800 mg, fortrinnsvis 2 til 500 mg, idet det kan gis enkeltdoser på 0,5 til 200 mg, fortrinnsvis en til tre ganger daglig. For intravenøs og intramuskulær anvendelse utgjør dosen 0,1 til 300 mg, fortrinnsvis 0,5 til 150 mg daglig.
De farmakologisk anvendbare forbindelser i henhold til oppfinnelsen og deres salter kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater, som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff sammen med bærerstoffer og som egner seg til enteral og parenteral administrering. Fortrinnsvis anvendes tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, deks-trose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin og glidemidler som kiseljord, talkum, stearinsyre eller deres salter, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder likeledes bindemidler som magnesiumaluminiumsilikat, stivelse, gelatin, tragant , metyl cel lulose , natr iumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og hvis nødvendig, fargestof-fer, smaksstoffer og søtningsmidler. Injiserbare oppløsnin-ger er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner, som kan være sterilisert og kan inneholde hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fukte-og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller pufferstoffer. De farmasøytiske preparater som, hvis ønskelig, kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings- og drageringsfremgangsmåter , og inneholder 0,1$ til ca. 75$, fortrinnsvis ca. 1$ til ca. 50$ av det virksomme stoff.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
A. Fremstilling av mellomprodukter
Eksempel 1: 5-( 2- kloretoksyHsokinolin- hydroklorid
Til 9,7 g av en 55-60$-ig natriumhydriddispersjon i 50 ml absolutt dimetylformamid ble det tildryppet en oppløsning av 29,2 g (0,2 mol) 5-hydroksyisokinolin i 300 ml absolutt dimetylformamid, således at temperaturen øket til 45-5CC, deretter ble det etteromrørt 2 timer ved værelsestemperatur. Den dannede anionoppløsning ble nå dryppet til en oppløsning av 49,5 g (0,21 mol) kloretyl-p-toluensulfonat i 100 ml absolutt dimetylformamid og etteromrørt i 18 timer.
Oppløsningsmidlet ble avdampet og residuet fordelt mellom vann og eddikester. Den organiske fase ble ekstrahert med 2 N HC1 , ekstraktet innstilt med konsentrert NaOH-oppløsning til pH 10 og utrystet flere ganger med metylenklorid. Disse ekstrakter ble tørket og inndampet.
Utbytte: 34,8 g gul olje.
Til fremstilling av hydrokloridet ble råproduktet oppløst i isopropanol, gjort surt med eterisk saltsyre og avkjølt til 0°C. Den dannede utfelling ble frasuget og vasket med litt kald isopropanol og eter og tørket.
Utbytte: 33,6 g, smeltepunkt 191-194'C.
Eksempel 2: 5-( 3- klorpropoksyHsokinolln- hydroklorid
Til 6,6 g av en 55-60%-ig natriumhydriddispersjon i 30 ml absolutt dimetylformamid ble det dryppet en oppløsning av 20 g (0,138 mol) 5-hydroksyisokinolin i 200 ml absolutt dimetylformamid, således at temperaturen utgjorde ca. 40°C, deretter etteromrørt 1 time ved værelsestemperatur. Den dannede anionoppløsning ble nå dryppet til 65,2 g (0,414 mol) 1-brom-3-klorpropan og omrørt 1 time ved 0°C samt 1 time ved værelsestemperatur.
Oppløsningsmidlet og overskytende bromklorpropan ble fjernet i høyvakuum og residuet fordelt mellom 2 N NaOH og metylenklorid.~Den organiske fase ble enda vasket to ganger med vann, tørket og inndampet.
Fremstillingen av hydrokloridet foregikk som angitt under eksempel 1.
Utbytte: 28,1 g, smeltepunkt 186-187°C.
Etter en analog fremgangsmåte ble det likeledes fremstilt: 5-( 4 -klorbutoksy ) - i sokinol in-hydroklorid , smeltepunkt 164-167°C.
Eksempel 3: l- f4 , 4- bis( 4- metoksyf enyl ) butyl" 1 piperazin
a) Bis( 4- metoksyfenyI) cyklopropylkarbinol:
Fra 12,7 g (0,53 mol) magnesiumspon og 93,5 g (0,50 mol) 4-bromanisol ble det i 160 ml absolutt eter fremstilt Grignard-reagenset. Til denne oppløsning dryppet man langsomt26,0 g (0,228 mol) cyklopropankarboksylsyreetylester og oppvarmet deretter 2,5 time til tilbakeløp. Reaksjonsoppløsningen ble hatt på is og fortynnet med ca. 300 ml mettet ammoniumklorid-oppløsning, således at den dannede utfelling oppløste seg. Deretter ble det ekstrahert med eter, den eteriske fase vasket medvann, tørket og inndampet. Vakuumdestillering av råproduktet ga 39,2 g av en fraksjon ved 195-200 ° C/0,18 mm Hg.
b) 4- brom- 1, 1- bis( 4- metoksyfenyl) buten:
39,2 g (0,138 mol) bis(4-metoksyfenyl)cyklopropylkarbinol ble
blandet med 165 ml 48$ HBr-oppløsning og omrørt 4,5 timer ved 80° C. Etter avkjøling ble det blandet med eter, den organiske fase adskilt, vasket med mettet NaHC03-oppløsning og med vann, tørket og inndampet.
Utbytte: 44,0 av en gul olje.
NMR (CDC13, 60 MHz): S = 2,66 (t, 2H), 3,33 (t, 2H),
3,72 (s, 3H), 3,78 (s, 3H),
8,34 (t, 1H), 6,6 - 7,2 (m, 8H), ppm
c) 4- brom- l, 1- bis( 4- metokksyfenyl) butan
44 g (0,127 mol) 4-b rom-1,1-b i s ( 4-metokksyf enyl )buten ble
oppløst i 160 ml etanol, tilsatt 2,8 g palladium/kull (10$) og hydrogenert ved værelsestemperatur i løpet av 2 timer i en rystebeholder. Deretter ble katalysatoren frasuget, inndampet og råproduktet renset ved fraksjonert destillering. Man fikk 34,4 g av en fraksjon ved 220-226°C/0,2 mm.
d) l- f4 , 4- bis( 4- metoksyfenyl ) butyl" 1 piperazin
14,0 g (0,04 mol) 4-brom-l,1-bis(4-metoksyfenyl)butan, 8,2 g
(0,052 mol) piperazin-l-karboksylsyreetylester, 11,04 g (0,08 mol) pulverisert kaliumkarbonat og 0,6 g kaliumjodid ble kokt i 160 ml metylenisobutylketon i 30 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling ble det frasuget fra utfellingen og oppløs-ningsmidlet avdampet.
Det således dannede material ble oppløst i 440 ml etanol, blandet med 440 ml 4 N KOH og kokt 26 timer under tilbakeløp. Etanolen ble avdampet, den gjenblivne vandige fase ekstrahert med metylenklorid, ekstraktene utrystet med 2 N HCL, den sure fase vasket flere ganger med eddikester, deretter innstilt med konsentrert NaOH på pH 10 og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble tørket og inndampet.
Utbytte: 15,8 g
NMR (CDCI3, 60 MHz): § = 1,2-3,0 (m, 15H), 3,75 (s, 6H)
3,79 (t,lH),6,6-7,2 (m, 8H), ppm
Etter en analog fremgangsmåte ble det likeledes fremstilt:
l-[4,4-bis(4-trifluormetylfenyl)butyl]piperazin,
NMR (CDCI3, 60 MHz): § = 1,2-3,0 (m, 15H),
3,98 (t,lH), 7,1-7,6 (m, 8H), ppm;
l-(4,4-difenylbutyl)piperasin, smeltepunkt 58-60°C,
NMR (CDCI3, 60 MHz): § = 1,2-3,0 (m, 15H),
3,85 (t, 1H), 7,48 (s, 10H), ppm;
l-[4,4-bis(3-fluorfenyl)butyl]piperazin,
NMR (CDCI3, 60 MHz): S = 1,2-3,0 (m, 14H),
3,85 (t, 1H), 4,60 (s, 1H), 6,6-7,4 (m, 8H), ppm; l-[4,4-bis(4-klorfenyl)butyl]piperazin, smeltepunkt 28-32°C,
NMR (CDCI3, 60 MHz): S = 1,1-3,0 (m, 15H),
3,80 (t, 1H), 6,9-7,3 (m, 8H), ppm; l-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]piperazin, smeltepunkt 77-79°C,
NMR (CDCI3, 60 MHz), 1,2-3,0 (m, 15H), 3,83 (t, 1H), 6,6-7,3 (m, 8H), ppm.
Eksempel 4: 1-[ 3 , 3- bis( 4- fluorfenyl) propyTlpiperazin
a) 2-cyan-3-(4-fluorfenyl)acrylsyreetylester
117,8 g (0,949) 4-fluorbenzaldehyd, 118,1 g (1,04 mol)
cyaneddiksyreetylester og 2 ml piperidin ble oppløst i 500 ml toluen, oppvarmet langsomt til tilbakeløp og reaksjonsvannet fjernet på vannutskiller. Etter 30 minutter ble det inndampet til deet halve volum, satt kaldt og den vandige utfelling f rasuget.
Utbytte: 171,5 g, smeltepunkt 96-98°C.
b) 2- cyan- 3, 3- bis( 4- fluorfenyl) propionsyreetylester
Av 6,82 g (0,281 mol) magnesiumspon og 48, lg (0,275 mol) 4-bromfluorbenzen ble deti 150 ml absolutt eter fremstilt et Grignard-reagens. Til denne oppløsning dryppet man i løpet av 10-15 minutter en oppløsning av 54,8 g (0,250 mol) 2-cyan- 3-(4-f luorfenyl )acrylsyreetylester i 200 ml toluen, således at temperaturen øket til ca. 90° C og eteren avdestillerte. Deretter ble det oppvarmet enda 30 minutter til tilbakeløp, etter avkjøling helt på 300 ml is og 15 ml konsentrert H2SO4, den vandige fase ekstrahert enda en gang med toluen, de forenede organiske faser vasket med vann, tørket og inndampet .
Utbytte: 79,1 g gule krystaller, smeltepunkkt 99-101°C (fra isopropanol/n-heksan).
C) 3, 3- bis( 4- fluorfenyl) propionsyre
76,2 g (0,242 mol) 2-cyan-3,3-bis(4-fluorfenyl)propionsyreetylester ble oppløst varmt i 250 ml iseddik, tilsatt 250 ml halvkonsentrert H2SO4og oppvarmet 18 timer under tilbakeløp. Deretter ble det helt på 1 kg is, ekstrahert flere ganger med eter, ekstraktene vasket med vann, tørket og inndampet. Utbytte: 60,3 g gul olje, som etterhvert krystalliserte. Smeltepunkt 97-99°C (fra cykloheksan).
d) 3. 3- bis( 4- fluorfenyl) propanol
57,9 g (0,221 mol) 3 , 3-bis(4-fluorfenyl)propionsyre ble
oppløst i 200 ml absolutt eter og dryppet til en suspensjon av 10,9 g (0,287 mol) LiAlH4i 150 ml absolutt eter. Etter tiIdryppingens avslutning ble det enda etteromrørt i 30 minutter og for hydrolyse i rekkefølge tildryppet 175 ml mettet Seignett-saltoppløsning og 400 ml 10% H2SO4.
Etter filtrering ble fasene adskilt, den eteriske fase vasket med NaHCC>3- og NaCl-oppløsning, tørket og inndampet.
Utbytte: 50,7 g gul olje
NMR (CDCI3, 60 MHz): S = 2,0-2,4 (m, 3H),
3,48 (t, 2H), 4,01 (t, 1H), 6,6-7,2 (m, 8H), ppm.
e) 3, 3- bis( 4- fluorfenyl) propylbromid
50,1 g (0,202 mol) 3,3-bis(4-fluorfenyl)propanol ble oppløst
i 150 ml toluen og tildryppet en oppløsning av 21,8 g (0,081 mol) PBr3i 50 ml toluen. Det ble omrørt 30 minutter ved
værelsestemperatur og 90 minutter ved 60° C, for hydrolyse hatt på 400 ml is, tilsatt200 ml eter, den organiske fase adskilt, vasket med NaHCC^- og NaCl-oppløsning, tørket, inndampet og for rensing destillert i vakuum.
Utbytte: 32,2 g fargeløs olje, kokepunkt 144-162°C/0,6 mm.
f) 1- 913, 3- bis( 4- fluorfenyl) propyllpiperazin
31.1 g (0,100 mol) 3,3-bis(4-fluorfenyl)propylbromid, 20,6 g
(0,130 mol) piperazin-l-karboksylsyreetylester, 27,6 g (0,200 mol) pulverisert kal iumkarbonat og 4,15 g kaliumjodid ble oppvarmet i 400 ml toluen 31 timer under tilbakeløp, deretter ble det frafiltrert utfelling og inndampet. Det således dannede stoff ble oppløst i 450 ml etanol, blandet med 450 ml 4 N KOH og oppvarmet 9 timer under tilbakeløp. Etter den vanlige opparbeidelsen (sammenlign eksempel 3d) får man 26,8 g produk, smeltepunkt 58-64°C.
Eksempel 5: 1-[ 2 , 2- bis( 4- fluorfenyl) etyllpiperazin
a) bis( 4- fluorfenyl ) acetylklorid
35,5 g (0,143 mol) bis(4-fluorfenyl)eddiksyre ble omrørt i
150 ml tienylklorid 4,5 timer under tilbakeløp og overskytende tionylklorid avdampet i vakuum.
Utbytte: 38,1 g.
b) bis( 4- fluorfenyl) eddiksyre- N- benzylpiperazid
25.2 g (0,143 mol) N-benzylpiperazin og 28,9 g (0,286 mol)
trietylamin ble hatt i 150 ml toluen og ved 0-5°C i løpet av 1 time tildryppet en oppløsning på 38,1 g (0,143 mol) bis(4-fluorfenyl )acetylklorid i 100 ml toluen. Etter 2 timers omrøring ved værelsestemperatur ble det frasuget fra utfelling og filtratet inndampet.
Utbytte: 58 g
NMR (CDC13, 60 MHz), S = 2,0-2,7 (m, 4H),
3,2-3,9 (m, 6H), 5,12 (s, 1H), 6,7-7,4 (m, 13H), ppm.
c) l- benzyl- 4- f 2, 2- bis( 4- fluorfenyl) etyl" l piperazin
En oppløsning av 58 g (0,143 mol) bis(4-fluorfenyl)-eddiksyre-N-benzylpiperazid i 270 ml absolutt THF ble dryppet langsomt til en suspensjon av 10,8 g (0,286 mol) HAIH4i 270 ml absolutt THF, og deretter oppvarmet ca. 2 timer til tilbakeløp. Til hydrolyse ble det tildryppet 10 ml HgO, deretter 50 ml 2 N NaOH og igjen 10 ml H2O. Det ble frasuget fra dannet utfelling, vasket flere ganger med THF, tørket og inndampet. Råproduktet ble renset over hydrokloridet. Utbytte: 41,8 g hydroklorid, smeltepunkt 242-246°C under spalting fra isopropanol.
d) l- f2, 2- bis( 4- fluorfenyl) etyl 1 piperazin
35,1 g l-benzyl-4-[2,2-bis(4-fluorfenyl)etyl]-piperazinhydro-klorid ble hydrogenert H400 ml metanol på 8 g palladium/kull ( 10%) i løpet av 1 time ved værelsestemperatur. Katalysatoren ble frasuget, oppløsningsmidlet avdampet, residuet oppløst i 200 ml vann, innstilt med 2 N NaOH på pH 10, ekstrahert flere ganger med metylenklorid, ekstraktene tørket og inndampet.
Utbytte: 17,8 g.
NMR (CDCI3, 60 MHz), S: 2,03 (s, 1H), 2,3-3,0 (m, 10H),
4,12 (t, 1H), 6,6-7,3 (m, 8H), ppm.
Eksempel 6: 1- f 4, 5- bis( 4- fluorfenyl) pentyllpiperazin
a) 4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- 4- hydrokksypentylklorid
Av 13,8 g (0,575 mol) magnesiumspon og 83,1 g (0,575 mol) 4-fluorbenzylklorid i 560 ml absolutt eter ble det tilberedet en Grignard-oppløsning. Denne oppløsning ble tildryppet til en oppløsning av 92 g (0,46 mol) co-klor-4-fluorbutyrofenon i 300 ml absolutt eter og oppvarmet 2 timer til tilbakeløp. Deretter ble det hatt på 500 ml is, blandete medl 1 NH4CI-oppløsning, ekstrahert flere ganger med eter og de organiske faser tørket og inndampet.
Utbytte: 143 g gul olje.
NMR (CDCI3, 60 MHz), S: 1,2-2,3 (m, 5H), 3,0-3,6 (m, 4H), 6,6-7,4 (m, 8H), ppm.
b) 4, 5- bis( 4- fluorfenyl) pentylklorid
165 g (0,53 mol) 4,5-bis(4-fluorfenyl)-4-hydroksypentylklorid
ble hydrogenert i 1650 ml iseddik under tilsetning av 16,5 g palladium/kull (10%) og 80 ml konsentrert H2SO4i løpet av 5 timer ved værelsestemperatur. Det ble suget fra katalysatoren, inndampet omtrent en fjerdedel av volumet, blandet med metylenklorid og vann, innstilt med konsentrert NaOH på pH 6, den organiske fase adskilt, vasket med NaHC03-oppløsning og vann, tørket og inndampet.
Utbytte: 129 g.
NMR (CDCI3, 60 MHz), S: 1,3-1,9 (m, 4H), 2,8 (br, s, 2H), 3,39 (t,2H), 3,92 (t.lH), 6,6-7,1 (m, 8H), ppm.
C) l- f4, 5- bis( 4- fluorfenyl) pentyllpiperazin
50 g (0,17 mol) 4 , 5-bis(4-fluoorfenyl)pentylklorid, 32,5 g (0,21 mol) piperazin-l-karboksylsyretylester, 46,9 g (0,34 mol) pulverisert kaliumkarbonat og 2,8 g kaliumjodid ble omsatt i 580 ml metylenisobutylketon analogt den i eksempel 3d) angitte fremgangsmåte og opparbeidet.
Utbytte: 39,2 g.
NMR (CDCI3, 60 MHz), S: 1,1-1,8 (m, 4H), 2,0-2,5 (m, 8H), 2,6-3,0 (m, 6H), 6,7-7,0 (m, 8H), ppm.
Eksempel 7; 4- f4 , 4- bis ( 4- f luorf enyl ) butyl~ l piper idin
a) l- benzyl- 4- r4, 4- bis( 4- fluorf enyl ) butyll - 4- hy dr ok sy-piperidin
Av 3,17 g (0,132 mol) magnesiumspon og 42,8 g (0,132 mol) 4,4-bis(4-fluorfenyl)butylbromid ble det i 85 ml absolutt THF tilberedt en Grignard-oppløsning. I løpeet av 30 minutter ble det deretter tildryppet en oppløsning av 25 g (0,132 mol) destilleret N-benzylpiperidon i 130 ml absolutt THF og etteromrørt i 1,5 time ved værelsestemperatur. Reaksjons-blandingen ble helt på 800 ml is, blandet med 400 ml mettet NH4CI-oppløsning og ekstrahert flere ganger med eter. Ekstraktene ble tørket og inndampet.
Utbytte: 54,6 g.
NMR (CDCI3, 60 MHz), S: 1,0-3,3 (m, 16H), 3,50 (s, 2H),
3,85 (t, 1H), 6,7-7,3 (m, 13H), ppm.
b) 1-" benzyl- 4- f 4 , 4- bls( 4- f luorfenyl ) butylidenl - piperldin ( og isomer) 51 g (0,117 mol) rått 1-benzyl-4-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-butyl]-4-hydroksypiperidin ble omrørt i 400 ml 85% fosforsyre 1,5 timer ved 140°C og 1 time ved 160°C. Reaksjonsoppløs-ningen ble helt på 1 kg is og innstilt til pH 9, ekstrahert med metylenklorid, ekstraktene vasket med vann, tørket, inndampet og råproduktet renset ved Flash-søylekromatografii på 800 g kiselgel med CH2C12/CH30H (99:1).
Utbytte: 18,3g.
MS (70 eV): M<+>= 417.
c) 4- f4, 4- bis( 4- fluorfenyl) butyllpiperidin
17 g (40,7 mmol) l-benzyl-4-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyliden]-piperidin ble hydrogenert i 850 ml metanol på 5 g palladium/- kull (10%) i 2 timer ved45°C i en rysteautoklav. Katalysatoren ble frasuget og oppløsningen inndampet.
Utbytte: 10,6 g.
NMR (CDCI3, 60 MHz): = 1,0-3,4 (m, 15H), 3,85 (t, 1H),
4,30 8s, 1H), 6,7-7,3 (m, 8H),ppm.
Eksempel 8: 4- N- f 4, 4- bis( 4- fluorfenyl) butyl]- N- metylaminopiperidin
a) l- benzyI- 4- metylaminopiperidin
Til en suspensjon av 4,37 g (0,115 mol) LiAlH4i 90 ml
absolutt eter ble det satt en suspensjon av 20 g (0,076 mol) l-benzyl-4-etoksykarbonylaminopiperidin i 90 ml absolutt eter samt 50 ml absolutt THF og oppvarmet 4,5 timer til tilbake-løp. Under avkjøling ble det i rekkefølge tildryppet 5 ml H20, 5 ml 2 N naOH og igjen 25 ml H20. Det ble frasuget fra den dannede utfelling, ettervasket flere ganger med eter, tørket og inndampet.
Utbytte: 15,3 g
NMR (CDCI3, 60 MHz), S = 1,0-3,0 (m, 10H), 2,38 8s, 3H), 3,46 (s, 2H), 7,20 8s, 5H), ppm.
b ) 1 - benzyl - 4- N- f 4 , 4 - bi s ( 4 - f luor f enyl ) butyll - N- metylaminopiperidin
15,3 g (75 mmol) l-benzyl-4-metylaminopiperidin, 24,4 g (75 mmol ) 4,4-bis(4-fluorfenyl)butylbromid, 20,7 g (150 mmol) pulverisert kaliumkarbonat og 1,2 g kaliumjodid ble kokt i 200 ml metylenisobutylketon i 63 timer under tilbakeløp. Det frasuges fra utfellingen, inndampes, og råproduktet renses ved Flasch-søylekromatografi på kiselgel med CH2CI2/CH3OH (99:1 til 9:1).
Utbytte: 25,6 g
NMR (CDCI3, 60 MHz), S = 1,2-3,1 (m, 15H), 2,12 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 3,80 (t, 1H), 6,7-7,3 (m, 13H), ppm.
c) 4- Nr4, 4- bis( 4- fluorfenyl) butyll- N- metylaminopiperidin
17,7 g (40 mmol) l-benzyl-4-N-[4,4-bis-(4-fluorfenyl)butyl]-N-metylaminopiperidin ble oppløst i 900 ml 4,4% metanolisk maursyre, tildryppet under beskyttelsesgass til en suspensjon av 17,7 g palladium/kull (10%) i 900 ml 4,4% metanolisk maursyre og oppvarmet 90 minutter til tilbakeløp. Katalysatoren ble frasuget, reaksjonsoppløsningen inndampet til tørrhet, opptatt i litt vann, innstilt med 2 N NaOH på pH 10 og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble tørket og inndampet.
Utbytte: 10,9 g
NMR (CDCI3, 60 MHz): S = 1,2-3,4 (m, 16H), 2,20 (s, 3H), 3,83 (t, 1H), 6,7-7,3 (m, 8H), ppm.
Eksempel 9: l- f4, 4- bis( 4- fluorfenyl) butyllhomopiperazin
24 g (0,24 mol) 1,4-diazacykloheptan, 7,8 g (0,024 mol) 4,4-bis(4-fluorfenyl)butylbromid og 0,14 g kaliumjodid ble omrørt i 60 ml dimetylf ormamid i 4 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, residuet opptatt i metylenklorid, utrystet med 2 N HC1, den sure fase innstilt med konsentrert med NaOH på pH 11, ekstrahert med metylenklorid, ekstraktene tørket og inndampet.
Utbytte: 7,15 g.
NMR (CDCI3, 60 MHz): S 1,2-3,2 (m, 16H), 3,81 (t, 1H),
4,50 (s, 1H), 6,7-7,3 (m, 8H) ppm.
Eksempel 10: 1- f4 , 4- bis ( 4- f luorfenyl ) butyll- 4- metylamlno-piperidin
a) 4- etoksykarbonylaminopiperidin
16 g (61 mmol) l-benzyl-4-etoksykarboylaminopiperidin ble
hydrogenert i 240 ml metanol og 80 ml 10% metanolisk saltsyre på 4 g palladium/kull (10%) ved 45°C i 90 minutter i en rysteautoklav. Katalysatoren ble frasuget, oppløsningsmid-let avdampet, residuet oppløst i 400 ml etanol og nøytrali-sert med etanolisk NaOH. Det ble frafiltrert fra utfelt NaCl og inndampet.
Utbytte: 10,5 g, smeltepunkt 192-194°C.
b) l- f4, 4- bis( 4- fluorfenyl) butyll- 4- etoksykarbonylaminopiperidin 11 g (64 mmol) 4-etoksykarbonylamiopiperidin, 20,5 g (64 mmol) 4 , 4-bi s ( 4-f luorf enyl )butylbr omid , 12,9 g (128 mmol) trietylamin og 0,18 g kaliumjodid ble omrørt i 180 ml absolutt dimetylformamid i 36 timer ved 80°C, fortynnet med ca. 1,5 1 vann, tilsatt 100 ml2 N NaOH og ekstrahert to ganger med metylenklorid. De organiske faser ble tørket, inndampet og råproduktet renset ved Flash-kromatografi på kiselgel med CH2C12/CH30H (95:5). Det således dannede produkt (22,9 g) ble oppløst varmt i 350 ml cykloheksan. Det ble avdekantert fra uoppløselig residu, inndampet i halvpar-ten, avkjølt og utfellingen frasuget.
Utbytte: 13,0 g, smeltepunkt 115-116°C.
c) l- f4, 4- bis( 4- fluorfenyl) butyll- 4- metylaminopiperidin 13,0 g (31,3 mmol) 1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-4-etoksykarbonylaminopiperidin ble oppløst i 60 ml absolutt THF. og tildryppet til en suspensjon av 1,82 gg (46,9 mmol) HAIH4 i60 ml absolutt THF, omrørt i 1 time ved værelsestemperatur og i 1 time ved 40° C. Under avkjøling ble det i rekkefølge tildryppet 1,8 ml H20, 1,8 ml 2 N NaOH og igjen 9 ml H20, deretter ble det frasuget fra dannet utfelling, ettervasket med litt THF, tørket og inndampet.
Utbytte: 9,15 g
NMR (CDC13, 60 MHz): = 1,0-3,0 (m, 16H), 2,42 (s, 3H), 3,86 (t, 1H), 6,7-7,3 (m, 8H), ppm.
Eksempel 11: 1- f4, 4- bis( 4- fluorfenyl) butyllpiperazin- 2-karboksamid
a) 4- tritylpiperazin- 2- karboksamid
1,29 g (10 mmol) piperazin-2-karboksamid ble oppløst i 20 ml
absolutt metylenklorid, tilsatt 1,01 g (10 mmol) trietylamin, tilsatt dråpvis en oppløsning av 2,79 g (10 mmol) trifenyl-metylklorid i20 ml absolutt metylenklorid og etteromrørt 5 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble vasket to ganger med vann, tørket, inndampet og råproduktet renset ved Flash-kromatografi på kiselgel med CH2C12/CH30H 95:5.
Utbytte: 2,5 g, smeltepunkt 229-230°C.
b) 1- f4, 4- bis ( 4- fluorfenyl) bu tyll- 4- tritylpiperaz in- 2-karboksamid v 20 g (53,9 mmol) 4-tritylpiperzin-2-karboksamid, 17,5 g (53,9 mmol) 4 , 4-bi s ( 4-f luorf enyl) )butylbromid , 14,9 g (108 mmol) pulverisert kaliumkarbonat og 9,5 g kaliumjodid ble kokt i 270 ml metylisobutylketon i 72 timer under tilbakeløp. Det ble filtrert fra utfellingen og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum.
Utbytte: 33,1 g, smeltepunkt 190-191°C (fra aceton).
c) l- f4, 4- bis( 4- fluorfenyl) butyll- piperazin- 2- karboksamid
33,1 g (53,8 mmol) 1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-4-tritylpiperazin-2-karboksamid ble oppløst i 180 ml iseddik, tildryppet 180 ml vann i løpet av 15 minutter, etteromrørt i 90 minutter, fradekantert fra oljeaktig utfelling, tilsatt 720 ml H2O og noe "Celite", et produkt fra firmaet Johns-Mannville Corporation, New York, filtrert, innstilt med konsentrert NaOH på pH 10 og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket og inndampet i vakuum.
Utbytt: 12,2 g.
NMR (CDCI3, 270 MHz): 1,3-1,6 (m, 2H), 1,85-2,4 (m, 4H), 2,5-3,0 (m, 9H), 3,l-3,25(m, 1H),3,85 (t,lH), 5,6-5,9 (m,lH), 6,8-7,2 (m, 9H) ppm.
Eksempel 12: 4- f 4 , 4- bis( 4- fluorfenyl) butyll piperazin- 2-karboksylsyre
37,5 g (90,8 mmol) 7-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-heksahydro-3,3-dimetylimidazo[l,5-a]pyrazin-l(5H)-on ble oppvarmet i 375 ml 1 N HCL i 2,5 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling ble det vasket med metylenklorid, den vandige fase innstilt med konsentrert NaOH på pH 9, ekstrahert to ganger med metylenklorid, ekstraktene tørket og inndampet.
Utbytte: 30,9 g, smeltepunkt 184-187°C.
Eksempel 13: 1- f4, 4- bis( 4- fluorfenyl) butyll- 4-( 2- kloretvl)-piperidin
a) l- r4. 4- bis( 4- fluorfenyl ) butyll - 4- ( 2- hydroksye tyl )-piperidin 20 g (62 mmol) 4 , 4-bis ( 4-f luorf enyl )butylbromid, 8,8 g (68 mmol) 4-hydroksyetylpiperidin, 12,5 g (124 mmol) trietylamin og 0,1 g kaliumjodiid ble omrørt i 200 ml absolutt dimetylformamid i 4,5 timer ved 80°C. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, residuet opptatt i metylenklorid, utrystet med 2 N HC1, vann ogNaCl-oppløsning, tørket og inndampet.
Utbytte: 23 g
NMR (CDCI3, 60 MHz), = 1,2-4,0 (m, 21H), 6,7-7,2 (m, 8H) ppm.
b) l- f4, 4- bis( 4- fluorfenyl) butyll- 4-( 2- kloretyl) piperidin
23 g (61,6 mmol) 1-[4,4-bis(4-fluorfnyl)butyl]-4-(2-hydroksy-etyl )piperidin ble i 100 ml metylenklorid blandet dråpvis under isavkjøling med 115 g tionylklorid og deretter oppvarmet 5,5 timer til tilbakeløp. Oppløsningsmidlet og overskytende reagens ble fjernet i vakuum, residuet (hydrokloridet av produktet) krystalliserte ved tilsetning av 450 ml eter, frasuget, vasket flere ganger med eter og tørket i vakuum.
Utbytte: 2,8 g, smeltepunkt 110-112°C.
B. Fremstilling av sluttprodukter med formel I
Eksempel 14: 5 - f 2- f 4- f 4 , 4- bi s ( 4- metoksyf enyl ) butyl~]- piperazin- l- yll- etoksylisokinolin
3,1 g (15 mmol) 5-(2-kloretoksy)isokinolin, 5,27 g (15 mmol) 1-[4 , 4-b is ( 4-metoksyf enyl )butyl] piperazin, 3,0 g (30 mmol) trietylamin og 50 mg kaliumjodid ble omrørt i 30 ml dimetylformamid i 26 timer ved 80°C. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med250 ml, ekstrahert to ganger med metylenklorid, ekstraktene inndampet i vakuum og residuet renset ved søyle-kromatografii på kiselgel med CH2C12/CH30H (99:1 til 95:5).
Utbytte: 3,7 g.
Til fremstilling av dimaleinatet ble det oppløst 3,7 g av basen i 100 ml isopropanol, tilsatt en oppløsning av 1,64 g maleinsyre i 20 ml isopropanol og den dannede utfelling frasuget og tørket.
Utbytte: 4,6 g, smeltepunkt 159-161°C (under spalting).
Eksempel 15: 6- f3- f4- f 4, 4- bis( 4- fluorfenyl) butyll piperazin- 1-yll - propoksyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- 2- on
2,84 g (10 mmol) 6-(3-brompropoksy)-l,2,3,4-tetrahydrokino-lin-2-on, 3,30 g (10 mmol) 1-[4 , 4-bis ( 4-f luorf enyl )butyl]-piperazin, 4,15 g pulverisert kaliumkarbonat og 0,42 g kaliumjodid ble kokt i 40 ml butanon i 6 timer under tilbake-løp. Det ble frasuget fra utfellingen, filtratet inndampet, opptatt i metylenklorid, vasket med 2 N NaOH, tørket,
inndampet og råproduktet renset ved søylekromatografi på kiselgel medCH2Cl2/CH30H 94:6.
Utbytte: 3,95 g.
Til fremstilling av dicitratet ble 3,80 g av basen oppløst i 50 ml isopropanol og varmt tilsatt en oppløsning av 2,74 g sitronsyre i 50 ml isopropanol. Den i kulden utfellingen ble frasuget og omkrystallisert fra isopropanol.
Utbytte: 2,95 g, sintrer fra ca. 80°C.
Eksempel 16: 1- f 4. 4- bis( 4- fluorfenyl) butvil- 4- f( 2- cyklo heksyloksy)- etylipiperazin
5,0 g (15,4 mmol) 4 , 4-bis(4-fluorrfenyl)butylbromid, 3,26 g (15,4 mmol) 1-(2-cykloheksyloksyetyl)piperazin, 3,11 g (30,8 mmol) trietylamin og 54 mg kaliumjodid ble omrørt i 35 ml absolutt dimetylformamid i 6 timer ved 80°C. Oppløsningsmid-let ble fjernet i vakuum, residuet opptatt i metylenklorid, vasket med 2 NNaOH og vann, tørket, inndampet og renset ved søylekromatografi på kiselgel med CH2C12/CH3OH (99:ltil 93:7).
Utbytte: 4,15 g fargeløs olje.
For fremstilling av dimaleinatet ble 4,00 g av basen oppløst i 50 ml aceton, ved værelsestemperatur tilsatt en oppløsning av 2,04 g maleinsyre i 20 ml aceton, den dannede utfelling frasuget og tørket.
Utbytte: 5,40 g, smeltepunkt 189-192°C.
Eksempel 17: 1 - f 4 , 4- b i s ( 4- f luor f enyl ) butyll- 4-[ 2 -( 4- metyl-fenoksy) etyllpiperazin
Til 0,5 g natriumhydrid-dispersjon (55%) i 8 ml absolutt dimetylf ormamid ble det dryppet langsomt en oppløsning av 1,18 g (11 mmol) p-kresol i 20 ml absolutt dimetylformamid og etteromrørt 1 time ved40°C. Ved værelsestemperatur ble det deretter tilsatt en oppløsning av 4,85 g (12,4 mmol)l-[4,4-b i s ( 4-fluorfenyl)butyl]-4-(2-kloretyl)piperazin i 20 ml absolutt dimetylformamid og omrørt 48 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, residuet oppløst i metylenklorid og vasket med 2N NaOH og vann, tørket, inndampet og renset ved søylekromatografi på kiselgel med toluen/etanol (99:1 til80:20).
Utbytte: 3,3 g.
Til fremstilling av dihydroklor idet ble 3,2 g av basen oppløst i 15 ml isopropanol og innstilt med etanolisk HC1 på pH 3. For å fullstendiggjøre utfellingen ble det langsomt tilsatt 30 ml eter, utfellingen frasuget og tørket.
Utbytte: 3,3 g, smeltepunkt 203-205°C.
Eksempel 18: 1 - f 4, 4- bis( 4- fluorfenyl) butyll- 4- f2-( 1- naftyl-oksy) etyllpiperazin
2,0 g (5,1 mmol) 1 - [ 4 , 4-b i s ( 4-f luorf enyl )butyl]-4-( 2-kloretyl )piperazin, 0,73 g (5,1 mol) cx-naf tol, 1,41 g (10,2 mmol) malt kaliumkarbonat og 50 mg kaliumjodid ble oppvarmet i 10 ml butanon i 7 timer under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet ble avdampet, residuet fordelt mellom vann og metylenklorid, pH innstilt til 8-9, fasene adskilt, den organiske fase tørket, inndampet og råproduktet renset ved søylekromatografi på kiselgel med CH2C12og CH2C12/CH30H 99:1.
Utbytte: 1,25 g.
For fremstilling av dimaleinatet ble 1,1 g av basen oppløst i 20 ml isopropanol og tilsatt en oppløsning av 0,51 g maleinsyre i 10 ml isopropanol. Den dannede utfelling ble frasuget og tørket.
Utbytte: 1,35 g, smeltepunkt 187-189°C.
Under anvendelse av egnede utgangsstoffer og reagenser får man de i følgende tabellarisk oppførte forbindelser under anvendelsen av de i eksemplene 14-18 og 96-97 omtalte fremgangsmåter.
Eksempel 96: 1- f 4, 4- bis-( 4- fluorfenyl) butyli- 4 - f 2-( 2, 4 -
dinitrofenoksy) etyllpiperazin
Til en suspensjon av 0,432 g (10 mmol) 55% natriumhydrid-dispersjon i 10 ml absolutt dimetylformamid ble det dryppet 3,36 g (9,0 mmol) 1-[4,4-bis-(4-fluorfenyl )-butyl]-4-(2-hydroksyetyl)piperazin oppløst i 12 ml absolutt dimetylformamid i løpet av 5 minutter og deretter omrørt respektivt 1 time ved 20° C og deretter ved 40° C. Nå ble det under isav-kjøling tildryppet en oppløsning av 1,82 g (9,0 mmol) 2,4-dinitroklorbenzen i 10 ml absolutt dimetylformamid, således at temperaturen ikke steg over 10° C. Deretter ble det dessuten omrørt 3 timer ved værelsestemperatur, hatt på 300 ml vann og utrystet to ganger med metylenklorid. De organiske ekstrakter ble forenet, tørket, inndampet i oljepumpe-vakuum ved 40° C og renset ved søylekromatografi på kiselgel med CH2C12/CH30H (99:1 til 97,5:2,5).
Utbytte: 2,50 g gulaktig olje.
For fremstilling av dihydrokloridet ble 2,40 g av basen oppløst varmt i 50 ml isopropanol og ved tilsetning av eterisk HC1 innstilt på pH 2. Den ved avkjøling opptredende utfelling ble fullstendiggjort ved tilsetning av 100 ml eter, frasuget og tørket.
Utbytte: 2,40 g, smeltepunkt 183-185°C.
Eksempel 97: l- f4, 4- bis-( 4- fluorfenyl) butyll- 4- f2-( 2- metyl- 4-nitrofenoksy) etyli piperazin
Til en suspensjon av 0,43 g (10 mmol) 55% natriumhydrid-dispersjon i 10 ml absolutt dimetylformamid ble det dryppet 3,36 g (9,0 mmol )1-[4,4-bis-(4-fluorfenyl)-butyl]-4-(2-hydroksyetyl )piperazin, oppløst i 15 ml absolutt dimetylformamid og omrørt 90 minutter ved 60°C. Under isavkjøling ble det nå tilsatt en oppløsning av 1,28 g (0,90 mol) 2-f luor - 5-ni t r otoluen i 5 ml absolutt dimetylf ormamid og etteromrørt 3 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsoppløs-ningen ble satt til vann, ekstrahert to ganger med metylenklorid og de forenede organiske faser tørket, inndampet og renset ved søylekromatografi på kiselgel med toluen/etanol (99:1 til 95:5).
Utbytte: 2,80 g fargeløs olje.
For fremstilling av dihydrokloridet ble 2,70 g av basen oppløst i 30 ml eddikester og blandet med eterisk HC1. Den dannede utfelling ble frasuget og tørket.
Utbytte: 2,75 g, smeltepunkt 202-204°C.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I
hvori R<1> betyr ( <C>3 -C8 )-cykloalkyl, (C2 -C5 )-alkenyl, rettlinjet eller forgrenet, (C5 -C3 )-cykloalkenyl,
hvori R<4> ,R<5> og R <k> er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, (C^-C^ )-alkyl, (C3 -C8 )~cykloalkyl, hydrokksy, ( C^- C^ )-alkoksy, (C-L-C4)-alkyltio, F, Cl, Br, J, nitro, cyano, trifluormetyl, formyl, karboksyl, (C^ -C^ )-alkoksykarbonyl, (C^ -C^ )-acyl, karbamoyl, N,N-mono- eller di-(C^ -C^ )-alkylkarbamoyl, sulfo, (C^ -C^ )-alkoksysulfonyl, sulfamoyl, N-mono- eller N,N-di-(C^ -C^ )-alkylsulfamoyl, (C^ -C^ )-alkylsulfinyl, (C^ -C^ )-alkylsulfonyl, amino, usubstituert eller substituert med en eller to like eller forskjellige (C1-C6 )-alkyl-, ( C±-C6 )-acyl- eller aryl-, fortrinnsvis fenylgrupper, B, C, D og E er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre metin eller nitrogen, B' , C, D' og E' er like eller forskjellige og betyr uavhengig av' hverandre metylen, karbonyl, imino, usubtituert eller med nitrogenatomer substituert med (cl _c6 )-alkyl, (C^ -C^ )-acyl eller aryl-, fortrinnsvis fenyl, R <2> og R <3> er like eller forskjellige og betyr uavhenig av hverandre fenyl, f enyl - ( C-^-C4 )-alkyl , idet f enyl-ringen respektivt er usubstituert eller substituert med en,to eller tre substituenter fra gruppene (C^ -C4 )-alkyl, (C1-C4 )-alkoksy, F, Cl, Br, J, cyano, nitro eller trifluormetyl, A betyr et amin
eller
hvori R <7> betyr hydrogen, (C^ -C^ )-alkyl, aryl, fortrinns vis fenyl, R <8> betyr hydrogen, ( C-l-C^ )-alkyl, f ormyl, ( Ci- C^)- acyl, karboksyl, (C^-C5 )-alkoksykarbony1, karbamoyl, N-mono- eller N , N '-di-(C^-C5)-alkylkarbamoyl, o betyr 3, 4, 5, 6 eller 7, p betyr 2 eller 3, m betyr 2, 3 eller 4, n betyr 1, 2, 3 eller 4, samt saltene av forbindelsene med formel I med fysiologisk tålbare syrer, karakterisert ved ata) en forbindelse med formel II
hvori r! og m har samme betydning som angitt i formel I, og hvori Y betyr en avspaltbar gruppe som kan fortrenges nukleof ilt, omsettes med en forbindelse med formel III
hvori R <2> , R <3> og n har samme betydning som for formel I, og hvori Z betyr
hvori R <7> , R <8> , o og p har samme betydning som angitt for formel I, under betingelser for en nukleofil substitusjon, eller at ) en forbindelse med formel IV
hvori R <1> og m har samme betydning som angitt for formel I og Z har samme betydning som angitt for formel III, omsettes med en forbindelse med formel V
hvori R <2> , R <3> og n har samme betydning som angitt for formel I, og Y har samme betydning som angitt for formel II, under betingelsene for en nukleofil substitusjon, eller at c) en forbindelse med formel VI
hvori r! har samme betydning som angitt for formel I, omsettes med en forbindelse med formel VII,
hvori R <2> , R <3> , A, m og n har samme betydning som angitt for formel I, og Y har samme betydning som angitt for formel II, i nærvær av en svak til middels sterk base, eller at d) en forbindelse med formel XIII.
hvori Ri har samme betydning som angitt for formel I, og hvori W betyr en avspaltbar gruppe, som kan fortrenges nukelofilt, omsettes med en forbindelse med formel XIV
hvori R <2> , R <3> , A, m og n har samme betydning som angitt for formel I, under betingelser av en nukleofil substitusjon.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelsel ifølge krav 1, karakterisert ved at minst en av restene og indicene har følgende betydning:R<1> betyr (C3 -C8 )-cykloalk.yl„ .
hvori R <4> og R^ er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, (C^-C^ )-alkyl, (C^ -C4 )-alkoksy, F, Cl, Br, J, nitro, cyano, trifluormetyl , formyl, karboksyl, (C^-C^ )-alkoksykarbonyl, (C-^-C^ )-acyl , karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-(C^ -C^j)-alkylkarbamoyl , sulfo, (C^-C^ )-alkoksysulf onyl, sulfamoyl, N-mono- eller N,N-di-(C^ -C^ )-alkylsul-famoyl, (C^ -C^ )-alkylsulfinyl, (C^ -C^ )-alkylsulfonyl, R^ betyr hydrogen, B, C, D og E er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre metin eller nitrogen, R <2> og R <3> er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre fenyl, som er usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen metyl, etyl, metoksy, etoksy, F, Cl, Br, J, cyano, nitro eller trifluormetyl, A betyr et amin
hvori R <7> betyr, hydrogen, metyl, etyl, R <8> betyr hydrogen, karboksyl, karbamoyl, o betyr 4, 5 eller 6, p betyr 2 eller 3, m betyr 2, 3 eller 3, n betyr 1, 2, 3 eller 4.
3. Fremgangsmåte ti il fremstilling av en forbindelse I ifølge krav 1, hvori minst en av substituentene og indicene har følgende betydning:R<1> betyr (C5-C7 )-cykloalkyl,
hvori R <4> betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl , s-butyl, isobutyl, tert. butyl, metoksy, etoksy, fluor, klor, brom, nitro, cyano, trifluormetyl, R ^ ogr<6> betyr hydrogen, B, C, D og E er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre metin eller nitrogen, R <2> og R <3> er like eller forskjellig og betyr uavhengig av hverandre fenyl, som er usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen metyl, fluor, klor, brom, cyano, nitro eller trifluormetyl, A betyr et amin
hvori R <8> betyr hydrogen, karboksyl, karbamoyl, o betyr 4, 5 eller 6, p betyr 2 eller 3, m betyr 2, 3 eller 4, n betyr 2, 3 eller 4.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse I ifølge krav 1, hvori minst en av substituentene eller indicene har følgende betydning: Ri betyr cykloheksyl, fenyl, som er usubstituert eller substituert med metyl, tert. butyl, metoksy, fluor, nitro, cyano eller trifluormetyl, eller betyr naftyl, kinolinyl eller isokkinolinyl, R<2> og R <3> er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre fenyl, som er usubstituert eller substituert med fluor eller trifluormetyl, A betyr et amin hvori R<8> betyr hydrogen, o betyr 5, p betyr 2, m betyr 2, n betyr 3.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelVII
hvori R <2> og R <3> er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre fenyl, fenyl-( C^- C^ )-alkyl, idet fenylringen respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre subst i tuenter fra gruppen (C] _-C4 )-alkyl, (C1-C4 )-alkoksy, F, Cl, Br, J, cyano, nitro eller trifluormetyl, n betyr 1, 2, 3 eller 4, A betyr et amin
hvori R <7> betyr hydrogn, (C^^-C^ )-alkyl , aryl , fortrinnsvis fenyl, R<8> betyr hydrogen, (C1 -C6 )-alkyl, formyl, (Cx-C6 )-acyl, karboksyl, ( C1- Cb)-alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-(C^C^)-alkylkarbamoyl, o betyr 3, 4, 5, 6 eller 7, p betyr 2 eller 3, m betyr 2, 3 eller 4, Y betyr en avspaltbar gruppe, som kan fortrenges nukleofilt, imidlertid med unntak av forbindelsen hvori samtidig r2 = r <3> =4 _fluorfenyl, n = 3
med R <8> = H Y = Cl og med unntak av forbindelsen, hvori samtidig R <2=> R <3=> fenyl, n=l , A = -N^^Id med o=5 , m=2 og Y=C1 , karakterisert ved at en forbindelse med formel I
hvori R <2> , R <3> og n har samme betydning som angitt for formel I og Y har samme betydning som angitt for formel II, omsettes med en forbindelse med formel XII
hvori m har samme betydning som angitt for formel I og Z har samme betydning som angitt for formel III, under betingelsene av en nukleofil substitusjon og deretter overføres hydroksyfunksjonen i den avspaltbare gruppe Y etter vanlige metoder.
6. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse VII ifølge krav 5, karakterisert ved at en forbindelse med formel V
hvori R <2> , R <3> og n har samme betydning som angitt for formel I og Y har samme betydning som angitt for formel II, omsettes med en forbindelse med formel XI,
hvori m har samme betydning som i formel I, Y har samme betydningg som angitt for formel II og Z har samme betydning som angitt for formel III, under betingelsene av en nukleofil substitusj on.
7. Fremgangsmåte til fremstilling av et medikament til behandling av hjerte-kretsløps- og cerebrovaskulære sykdommer, karakterisert ved at en virksom mengde av en forbindelse I ifølge krav 1 respektivt et salt herav blandes med vanlige farmasøytisk tålbare tilsetningsstoffer.
8. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 resp. et av dets salter til fremstilling av et medikament til behandling av hjerte-kretsløps- og cerebrovaskulære sykdommer.
NO870078A 1986-01-09 1987-01-08 Diarylalkyl-substituerte alkylaminer, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt legemidler som inneholder dem. NO870078L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863600390 DE3600390A1 (de) 1986-01-09 1986-01-09 Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO870078D0 NO870078D0 (no) 1987-01-08
NO870078L true NO870078L (no) 1987-07-10

Family

ID=6291550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO870078A NO870078L (no) 1986-01-09 1987-01-08 Diarylalkyl-substituerte alkylaminer, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt legemidler som inneholder dem.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4918073A (no)
EP (1) EP0229623A3 (no)
JP (1) JPS62167762A (no)
KR (1) KR870007156A (no)
CN (1) CN87100040A (no)
AU (1) AU6741687A (no)
DE (1) DE3600390A1 (no)
DK (1) DK8287A (no)
FI (1) FI870056A (no)
HU (2) HUT45046A (no)
IL (1) IL81184A0 (no)
NO (1) NO870078L (no)
PT (1) PT84078B (no)
ZA (1) ZA87107B (no)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU196196B (en) * 1986-04-28 1988-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
FR2614021B1 (fr) * 1987-04-14 1991-03-01 Andre Buzas Derives de la 1-((1,1-diphenyl)-1-alcenyl)-piperazine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
DE3715763A1 (de) * 1987-05-12 1988-11-24 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
KR890012971A (ko) * 1988-02-10 1989-09-20 원본미기재 심장혈관 항히스타민제 및 분비억제제로서의 n-치환된-아릴알킬 및 아릴알킬렌 아미노헤테로사이클릭 화합물
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
JP2679872B2 (ja) * 1989-04-28 1997-11-19 明治製菓株式会社 Ｎ−置換ピペラジン誘導体を含む脳機能障害改善剤
TW205034B (no) * 1990-09-13 1993-05-01 Pola Kasei Kogyo Kk
DE4108527A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Basf Ag Neue 1-(4-cyano-4-aryl-cyclohexyl)piperazine, ihre herstellung und verwendung
GB9113031D0 (en) * 1991-06-17 1991-08-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP0598123A4 (en) * 1991-07-19 1995-02-15 Zeria Pharm Co Ltd PIPERAZINE DERIVATIVE AND MEDICINAL PRODUCT CONTAINING THE SAME.
EP0629190A1 (en) * 1992-01-28 1994-12-21 Smithkline Beecham Plc Compounds as calcium channel antagonists
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
JP3076672B2 (ja) * 1992-06-18 2000-08-14 三井化学株式会社 キノリン誘導体のフマル酸塩
US5428037A (en) * 1993-04-09 1995-06-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic derivatives in the treatment of Ischaemia and related diseases
US5643909A (en) * 1993-04-19 1997-07-01 Syntex (U.S.A.) Inc. 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives
DE4314962A1 (de) * 1993-05-06 1994-11-10 Bayer Ag Substituierte Piperazine
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
DE4404249C2 (de) * 1994-02-10 2001-10-18 Basf Ag Substituierte Cycloalkyl-piperazinyl-ethanol, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US6025359A (en) * 1996-06-17 2000-02-15 Eli Lilly And Company Drug resistance and multidrug resistance modulators
JPH10265386A (ja) * 1997-03-21 1998-10-06 Toshio Sato 抗酸化作用を有する抗アレルギー剤
US6541479B1 (en) * 1997-12-02 2003-04-01 Massachusetts College Of Pharmacy Calcium channel blockers
US6310059B1 (en) 1998-06-30 2001-10-30 Neuromed Technologies, Inc. Fused ring calcium channel blockers
US20060084660A1 (en) * 1998-06-30 2006-04-20 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US7186726B2 (en) * 1998-06-30 2007-03-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Preferentially substituted calcium channel blockers
US20040266784A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-30 Snutch Terrance P. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US20040259866A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-23 Snutch Terrance P. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US6943168B2 (en) * 1998-06-30 2005-09-13 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US6492375B2 (en) 1998-06-30 2002-12-10 Neuromed Technologies, Inc. Partially saturated calcium channel blockers
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
US6387897B1 (en) 1998-06-30 2002-05-14 Neuromed Technologies, Inc. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6951862B2 (en) * 1998-06-30 2005-10-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
DK1228067T3 (da) 1999-11-10 2004-12-06 Takeda Chemical Industries Ltd 5-leddede heterocykliske forbindelser med hypoglykæmisk og hypolipidæmisk virkning
EP1283199A4 (en) 2000-05-16 2003-12-17 Takeda Chemical Industries Ltd MELANIN CONCENTRATION HORMONE ANTAGONIST
US7294637B2 (en) 2000-09-11 2007-11-13 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter
AU9087301A (en) 2000-09-11 2002-03-26 Sepracor Inc Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof
US20050227999A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-13 Neuromed Technologies Inc. Diarylamine derivatives as calcium channel blockers
EP1943222A1 (de) * 2005-10-13 2008-07-16 Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie 5-chinolinderivate mit antibakterieller aktivität
US8362021B2 (en) * 2006-05-11 2013-01-29 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Method for increasing the bioavailability of benzhydryl piperazine containing compounds
CN101948368B (zh) * 2010-08-20 2013-09-25 中国科学院上海有机化学研究所 一种二苯基烷基卤或二苯基羧酸、及其合成方法
US8409560B2 (en) 2011-03-08 2013-04-02 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
EP2654726A4 (en) 2011-03-08 2013-10-30 Zalicus Pharmaceuticals Ltd SOLID DISPERSION FORMULATIONS AND METHODS OF USE
TWI679205B (zh) 2014-09-02 2019-12-11 日商日本新藥股份有限公司 吡唑并噻唑化合物及醫藥
TWI712604B (zh) 2016-03-01 2020-12-11 日商日本新藥股份有限公司 具jak抑制作用之化合物之結晶
ES2913929T3 (es) 2016-06-08 2022-06-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos químicos como inhibidores de la ruta de ATF4
MD3483164T2 (ro) 2017-03-20 2020-07-31 Forma Therapeutics Inc Compoziții pirolopirolice ca activatori ai piruvat kinazei (PKR)
US20200129485A1 (en) 2018-09-19 2020-04-30 Forma Therapeutics, Inc. Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
WO2020061255A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
WO2022175384A1 (en) * 2021-02-17 2022-08-25 Fundación Universidad Católica De Valencia San Vicente Mártir Small-molecule agents with antiviral activity against rna viruses

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1189553B (de) * 1962-08-09 1965-03-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven Piperazinderivaten
NL137318C (no) * 1964-06-09
GB1121763A (en) * 1965-08-16 1968-07-31 Ciba Ltd Novel n-substituted piperidine derivatives
US3639603A (en) * 1969-03-06 1972-02-01 Dow Chemical Co Method and composition employing mixed ether compounds for alleviating cardiac arrhythmias
DE2713586A1 (de) * 1976-04-09 1977-10-20 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB1545094A (en) * 1976-12-14 1979-05-02 Gist Brocades Nv Piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO870078D0 (no) 1987-01-08
FI870056A (fi) 1987-07-10
FI870056A0 (fi) 1987-01-07
HUT46305A (en) 1988-10-28
EP0229623A3 (de) 1989-04-26
US4918073A (en) 1990-04-17
PT84078A (de) 1987-02-01
CN87100040A (zh) 1987-09-16
AU6741687A (en) 1987-07-16
JPS62167762A (ja) 1987-07-24
ZA87107B (en) 1987-08-26
PT84078B (pt) 1989-09-14
DE3600390A1 (de) 1987-07-16
DK8287D0 (da) 1987-01-08
KR870007156A (ko) 1987-08-17
DK8287A (da) 1987-07-10
IL81184A0 (en) 1987-08-31
HUT45046A (en) 1988-05-30
EP0229623A2 (de) 1987-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO870078L (no) Diarylalkyl-substituerte alkylaminer, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt legemidler som inneholder dem.
AU701452B2 (en) Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists
US5935958A (en) Muscarinic antagonists
ES2377556T3 (es) Compuestos que contienen nitrógeno, que tienen actividad inhibitoria quinasa, y composiciones farmacéuticas que los comprenden
CA2443216C (en) Enantiomers of 1-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] piperazine
AU717431B2 (en) Muscarinic antagonists
EP0783498A1 (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
SK20199A3 (en) Ether muscarinic antagonists
DK166149B (da) Antipsykotiske 1-fluorphenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)-piperazinderivater, farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
WO1998000412A9 (en) Muscarinic antagonists
SU533336A3 (ru) Способ получени аминопропанолов,их солей или оптически-активных антиподов
AU661276B2 (en) Piperidine compounds, their preparation and use
US4952598A (en) 3-phenyl indolinone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them, and their use
PL89037B1 (no)
US4933346A (en) Diarylalkyl piperazine derivatives, a process for their preparation, their use, and medicaments containing them
AU601659B2 (en) Benzothiazinone derivatives, processes for their preparation medicaments containing them and their use
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5714501A (en) Piperidine derivatives
US4778793A (en) Dihydroquinolinone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them and their use, and intermediate products for their preparation
NO871744L (no) Nye benzotiazinonderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler som inneholder disse og deres anvendelse.
EP1988902A2 (en) Piperazine derivatives
KR940006635B1 (ko) 1-옥사-2-옥소-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법
NO309422B1 (no) Substituerte fenylamidiner og anvendelse derav, samt fysiologisk forenelige salter og legemidler
NO136841B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive fenylimidazolidinoner.
US4639453A (en) Substituted 1-(4-amino-6,7-dialkoxyquinazolinyl)-4 cyclohexenyl derivatives of piperazine and homopiperazine, processes for their preparation and their use, formulations containing these compounds and intermediates