NO871744L - Nye benzotiazinonderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler som inneholder disse og deres anvendelse. - Google Patents
Nye benzotiazinonderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler som inneholder disse og deres anvendelse.Info
- Publication number
- NO871744L NO871744L NO871744A NO871744A NO871744L NO 871744 L NO871744 L NO 871744L NO 871744 A NO871744 A NO 871744A NO 871744 A NO871744 A NO 871744A NO 871744 L NO871744 L NO 871744L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- hydroxy
- group
- residues
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- -1 nitro, hydroxy, acetamido Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 44
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 43
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 36
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 25
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000006564 (C4-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N CCOClOC Chemical compound CCOClOC RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- OJWYYSVOSNWCCE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl hypofluorite Chemical compound COCCOF OJWYYSVOSNWCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- ZFFRVLXIDXMTQK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]piperazine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CCN2CCNCC2)=C1 ZFFRVLXIDXMTQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUKZUTRGNXSAPU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-propan-2-yl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1(C(C)C)C1=CC=CC=C1O GUKZUTRGNXSAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- XMRZXPIHMZRNQC-UHFFFAOYSA-N 1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCNCC1 XMRZXPIHMZRNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBJRFLCJZBNTG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CCN2CCNCC2)=C1 QTBJRFLCJZBNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane Chemical compound BrCCOCCBr FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCCQKLSHWSHFCK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-bromoethoxy)ethoxy]phenyl]-4-methyl-2-propan-2-yl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1(C(C)C)C1=CC=CC=C1OCCOCCBr LCCQKLSHWSHFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VODCMRXOZKOLNG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]-2-propan-2-yl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1(C(C)C)C1=CC=CC=C1OCC1CO1 VODCMRXOZKOLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGVJNOXHMPKHHZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-[2-[2-hydroxy-3-[4-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]propoxy]phenyl]-4-methyl-2-propan-2-yl-1,4-benzothiazin-3-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CCN2CCN(CC(O)COC=3C(=CC=CC=3)C3(C(N(C)C4=CC=C(Cl)C=C4S3)=O)C(C)C)CC2)=C1 JGVJNOXHMPKHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHTHWCQBJTUESB-UHFFFAOYSA-N ethyl hypofluorite Chemical compound CCOF SHTHWCQBJTUESB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C(C)C ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical group OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Det er kjent at forbindelser som hindrer innstrømming av kalslumioner i cellene kan anvendes som terapeutika til behandling av forskjellige sykdommer, spesielt av hjerte-kretsløps-systemet hos mennesker og andre varmblodsdyr.
Benzotlazinonderlvater med kalslumantagonistlsk virkning er omtalt i US-patent 4 584 300, de der oppførte forbindelser er usubstituert i 2-stilling av heterocyklusen.
Videre finnes benzotlazinonderlvater med kalslumantagonistlsk virkning i US-patent 4 595 685. Her omtales forbindelser som ved 2-fenylresten har en basisk etergruppering, idet det basiske nitrogen er forbundet over en rettlinjet eller forgrenet alkylkjede med eteroksygenet.
Det er nå overraskende funnet at forbindelser med endret sidekjede ved 2-fenylresten har overlegne kalsiumantagoniske egenskaper.
Oppfinnelsens gjenstand er følgelig nye benzotlazinonderlvater med formel I, som har kalslumantagonistlsk virkning
hvori
R(l), R(l)' og R(l)" er like eller forskjellige og uavhengig av hverandre betyr hydrogen, ( C^- C^ )-alkyl, (C^-C3)-alkoksy, F, Cl, Br, CF3, nitro, hydroksy,
acetamido eller amino,
R(2) betyr hydrogen, ( Ci~ Ciq)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, ( C^- Ciq )-alkenyl, rettlinjet eller forgrenet, f enyl-( C1-C4 )-alkyl, idet fenylringen er usubstituert eller er substituert med en, to eller
tre substituenter fra gruppen (C1-C4)-alkyl, (Ci-C3)-alkoksy, F, Cl, CF3, (C1-C2)-alkylendioksy eller
nitro,
R(3) betyr hydrogen, ( C^- Ci^)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, (<C>3-C15)-alkenyl, rettlinjet eller forgrenet, ( C4-Cg )-cykloalkyl, ( C4-C3 )-cykloalkyl-( C1-C4 )alkyl , fenyl eller fenyl-(C1-C4 )-alkyl, idet fenylresten er usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppene (C1-C4)-alkyl, (C1-C3)-alkoksy, F, Cl, CF3, (C1-<C>2)-alkylendioksy eller nitro,
R(4) og R(4)' er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, (C^-C4 )-alkyl, (C^-C3)-alkoksy, F, Cl, CF3, nitro, hydroksy, acetamido eller
amino,
A betyr gruppen -(CH2)m-0-(CH2)n-, hvori m og n respektivt er 2 eller 3, eller en av gruppene
-(CH2)p-CH(0H)-(CH2)q- og -(CH2)p-CH(0CH3)-(CH2)q, hvori p og q respektivt er 1, 2 eller 3, eller gruppen -(CH2)r-0-CH2-C0-, hvori r betyr 2 eller 3, eller gruppen -(CH2)s-C0-, hvori s betyr 1, 2, 3
eller 4,
R(5) betyr en av følgende grupper
hvori
R(6) og R(7) er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, ( C^-C^q)-alkyl, (C4-Cg)-cykloalkyl, (C4-C8 ) -cykloalky1-(C1-C4)-alkyl, pyridyl-(C1-C4 )-alkyl, fenyl-(C-l-C6 )-alkyl, benzhyd- ryi eller benzhydryl-(C1-C4)-alkyl, Idet fenylresten respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen ( C±- C$ )-alkyl, ( C±-C4)-alkoksy, ( Cj^-Cg )-alkylendioksy ,F , Cl, Br, CF3
eller hydroksy,
R(8) betyr hydrogen, ( C-l-C10 )-alkyl , rettlinjet eller forgrenet, (C^-Cg )-alkanoyl, pyridyl, pyrimldinyl, f enyl , f enyl-( C1-C4 )-alkyl , f enyl-(C3-C5 )-alkenyl, benzhydryl eller benzylhydryl-(C^-C4)-alkyl, fenyl-(cl~c4 )-alkanoyl eller benzoyl, idet fenylrestene respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C^-C4)-alkyl, ( C±-C4)-alkoksy, ( C1- Cz )-alkylendioksy, F, Cl, Br, CF3
eller hydroksy,
R(9) betyr hydrogen, ( C-l-C-lq )-alkyl, f enyl, fenyl-(C-l-C4 )-alkyl , idet fenylresten respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen ( C1-C4 )-alkyl , ( C1-C4 )-alkoksy , (Cj^-Cg)-alkylendioksy, F, Cl, Br, CF3eller hydroksy,
R(10) betyr hydrogen, hydroksy eller (C1-C4)-alkoksy, og R(ll) og R(12) resp. R(13) og R(14) er like eller forskjellige og uavhengige av hverandre betyr hydrogen, (C^-clo)-alky1'rettlinjet eller forgrenet, (C^-C^)-alkanoyl , fenyl-(C^-C4 )-alkyl, benzhydryl eller benzhydryl-(C1-C4 )-alkyl, fenyl-(C1-C4)-alkanoyl eller benzoyl, idet fenylrestene respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C1-C4)-alkyl, (C^-C4 )-alkoksy,
(C1-C2)-alkylendioksy,F, Cl, Br, CF3eller hydroksy, samt saltene av forbindelsene med formel I med farmasøytisk godtagbare syrer.
Det foretrekkes forbindelsene med formel I, hvori R(l) og R(l)' er like eller forskjellige og uavhengig av hverandre betyr hydrogen, metyhl, etyl, metoksy,
etoksy, fluor, klor, CF3, nitro eller acetamido, R(l)" betyr hydrogen,
R(2) betyr hydrogen, (Cj^-C^, )-alkyl , rettlinjet eller forgrenet, allyl, metallyl, benzyl, fenetyl, 4-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 3,4,5-trimetoksy-benzyl, 3,4-metylendioksysbenzyl,
R(3) betyr hydrogen, (C^-C^g)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, allyl, metallyl, (C5-C7 )-cykloalkyl, (C5-c7)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkyl, benzyl, metylbenzyl, f luorbenzyl, metoksybenzyl, dimetoksybenzyl, fenyletyl,
R(4) betyr hydrogen, metyl, metoksy, etoksy, klor, nitro,
hydroksy, acetamido eller amino,
R(4)' betyr hydrogen,
A betyr gruppen -(CH2)m-0-(CH2)n-, hvori m og n respektivt er 2 eller 3, eller en av gruppene
-(CH2)p-CH(0H)-(CH2)q- og -(CH2)p-CH(0CH3)-(CH2)q
hvori p og q respektivt er 1, 2 eller 3, eller gruppen-(CH2 )r-0-CH2-C0-, hvori r kan være 2 eller 3, eller gruppen-(CH2)s-C0-, hvori s er 1, 2, 3 eller 4,
R(5) betyr en av de følgende grupper
hvori
R(6) betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl,
R(7) betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl,
cyklopentyletyl, cykloheksyletyl, fenyl-(C1-C4)-alkyl, benzhydryl eller benzhydryl-(C1-C4 )-alkyl, idet fenylrestene rspektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen ( C1.-C4 )-alkyl, ( C1-C4 )-alkoksy , ( C1- C2 )-alkylendi-
oksy, F, Cl, CF3eller hydroksy eller betyr pyridyl-(C1-C4)-alkyl,
R(8) betyr hydrogen, (C^-C^)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, (C^-C^)-alkanoyl, fenyl, idet fenylresten kan være substituert med en eller to rester fra gruppen (-C4)-alkyl, ( Ci-C4)-alkoksy, (C1-C2)-alkylendioksy, F, Cl, CF3eller hydroksy, eller betyr fenyl-(C^-C4)-alkyl, fenyl-(C3~C5)-alkenyl, benzhydryl eller benzhydryl-( C1-C4 )-alkyl, fenyl-(C-^-^ )-alkanoyl eller benzoyl, idet fenylrestene respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen metyl, etyl, metoksy, etoksy,
( C1- C2 )-alkylendioksy, F, Cl, CF3eller hydroksy,
R(9) betyr fenyl, f enyl-( C1 -C4 )-alkyl, idet fenylresten respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C^-C4)-alkyl, (C^-C4)-alkoks<y,>( C1- C2)-alkylendioksy, F, Cl, CF3eller
hydroksy,
R(10) betyr hydrogen, hydroksy eller metoksy,
R(ll), R(12), R(13) og R(14) er like eller forskjellige og betyr hydrogen, ( C^-Cg )-alkyl, ( Cj^-C^ )-alkanoyl , fenyl-(C^-C4)-alkyl, benzhydryl eller benzhydryl-(C^-C4)-alkyl, idet fenylrestene respektivt er usubstituert eller kan være substituert med en, to eller tre rester fra gruppene metyl, etyl, metoksy, etoksy, ( C1- C2 )-alkylendioksy, F, Cl, CF3eller hydroksy eller betyr fenyl-(C^-C4)-alkanoyl eller benzoyl, idet fenylrestene respektivt er usubstituert eller er substituert med en, to eller tre rester fra gruppene metyl, etyl, metoksy, etoksy, (C^-C2)-alkylendioksy,
F, Cl, CF3eller hydroksy,
samt saltene av disse forbindelser med formel I med farmasøy-tisk godtagbare syrer.
Spesielt foretrekkes forbindelser med formel I, hvori R(l) betyr hydrogen, metyl, metoksy, fluor eller klor, R(l)' betyr hydrogen eller metoksy,
R(l)" betyr hydrogen,
R(2) betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, Isopropyl,
butyl, sec. butyl, isobutyl, benzyl, fenetyl,
R(3) betyr hydrogen, (C^-C^)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopentyl-metyl, cykloheksylmetyl, allyl, metallyl, benzyl, metylbenzyl, fluorbenzyl, metoksybenzyl, dimetoksybenzyl, fenyletyl,
R(4) betyr hydrogen, metoksy, metyl, klor, nitro eller
hydroksy,
R(4)' betyr hydrogen,
A betyr gruppen -(CH2)m-0-(CH2)n-, hvori m og n respektivt er 2 eller 3, eller en av gruppene -(CH2)p-CH(0H)-(CH2)q- og -(CH2)p-CH(0CH3)-(CH2 )q hvori p betyr 1 eller 2, og q betyr 1, eller gruppen -(CH2)r-0-CH2-C0-, hvori r betyr 2 eller 3, eller
gruppen -(CH2)s-C0-, hvori s betyr 3 eller 4,
R(5) betyr en av følgende grupper
hvori
R(6) betyr hydrogen eller metyl,
R(7) betyr fenyl-(C1-C4)-alkyl, benzhydryl eller benzhydryl- (C1-C4)-alkyl, idet fenylresten respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen metyl, metoksy, fluor, klor,
metylendioksy eller hydroksy,
R(8) betyr ( C^ C^ )-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, ( C^
Cf, )-alkanoyl, fenyl, fenyl-( C1-C4 )-alkyl, benzhydryl eller benzhydry1-(C 1-C4)-alkyl, f enyl-( C1- C^ )- alkanoyl eller benzoyl, idet fenylrestene respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen metyl, metoksy, etoksy,
metylendioksy, fluor, klor eller hydroksy,
R(9) betyr fenyl, idet fenylresten er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen metyl, metoksy, fluor, klor, metylendioksy eller
hydroksy,
R(10) betyr hydrogen, hydroksy eller metoksy,
R(ll), R(12), R(13) og R(14) er like eller forskjellige og betyr hydrogen, ( C^^-C^ )-alkyl, ( C^-C^ )-alkanoyl , fenyl-(C1-C4)-alkyl, benzhydryl eller benzhydryl-(cl~c4 )-alkyl, fenyl-(C^-C4)-alkanoyl eller benzoyl, idet fenylrestene respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppene metyl, metoksy, metylendioksy, fluor, klor eller
hydroksy,
samt saltene av disse forbindelsene med formel I med farma-søytisk godtagbare syrer.
Som slike farmasøytisk godtagbare syrer kommer det i betrakt-ning uorganiske syrer som saltsyre, bromhydrogensyre, J odhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre eller salpetersyre eller organiske syrer som vinsyre, eplesyre, melkesyre, maleinsyre, fumarsyre, malonsyre, oksalsyre, glukonsyre, kamf er sulf onsyre , benzensulf onsyre , eddiksyre, propionsyre eller p-toluensulfonsyre.
Forbindelsene med formel I har asymmetriske C-atomer og kan derfor opptre som enatiomere eller diastereomere. Oppfinnelsen omfatter så vel de rene isomere som også deres blandinger. Disse blandinger av diastereomere kan spaltes etter vanlige metoder, eksempelvis selektiv krystallisering fra egnede oppløsningsmidler eller kromatografi på kiselgel eller aluminiumoksyd i komponentene. Racematene kan spaltes etter vanlige metoder i de enkelte enantiomere, således f.eks. ved saltdannelse med optisk aktive syrer som kamfer sul f onsyre eller dibenzoylvinsyre og selektiv krystallisering eller ved derivatisering med egnede optisk aktive reagenser, adskill-else av de diastereomere derivater og tilbakespalting.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av forbindelsene med formel I erkarakterisert vedat
a) en forbindelse med formel II
hvori R(l), R(l)', R(D", R(2), R(3), R(4) og R(4)' har samme betydning som angitt for formel I, og hvori B betyr restene -(CH2)m-0-(C<H>2)neller -(CH2 )p-CH(0H)-(CH2)q, idet m, n, p og q har samme betydning som angitt for formel I, og hvori Y er en avspaltbar gruppe som kan fortrenges nukleofilt, spesielt et klor-, brom- eller Jodatom, en sulfonsyrerest, fortrinnsvis en metansulfonylrest, en benzensulfonylrest, en toluen-sulfonylrest eller en trifluormetansulfonylrest,
omsettes med en forbindelse med formlene Illa, Illb, Ille, Uld eller Ille
hvori R(6), R(7), R(8), R(9), R(10), R(ll), R(12), R(13) og R(14) har samme betydning som angitt under formel I, under
betingelser av en nukleofil substitusjon, fortrinnsvis i et polart organisk oppløsningsmiddel som en alkohol, fortrinnsvis metanol, etanol , propanol eller isopropanol eller et lavere keton, fortrinnsvis aceton eller metyletylketon eller dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller sulfolan eller et hydrokarbon, fortrinnsvis toluen, med eller uten nærvær av en hjelpebase til oppfanging av syren som danner seg, fortrinnsvis i nærvær av kaliumkarbonat, natriumkarbonat, trietylamin, N-etylmorfolin eller pyridin, ved en temperatur mellom 0 og 160°C, fortrinnsvis mellom 20 og 120°C, eller at
b) en forbindelse med formel IV
hvori R(l), R(l)', R(D", R(2), R(3), R(4) og R(4)' har samme
betydning som angitt for formel I,
omsettes med en forbindelse med formel V,
hvori Z har samme betydning som Y i formel II og hvori R(5) og A har samme betydning som angitt under formel I, enten i et polart aprotisk oppløsningsmiddel som dimetylf ormamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, sulfolan eller N-metylpyr-rolidon, i nærvær av en sterk base som natriumhydr id, kaliumhydrid, natriumamld, litiumdilsopropylamid, butyllitium eller litiumheksametyldisilazid, ved en temperatur mellom -40 og +60°C, fortrinnsvis mellom -10 og -30°C, eller i et protisk eller aprotisk polart organisk oppløsningsmiddel som en lavere alkohol, eksempelvis metanol, etanol, isopropanol eller et lavere keton, fortrinnsvis aceton eller metyletylketon eller i dimetylformamid, i nærvær av en svak til middels sterk base som et alkali- eller Jordalkalimetallhyd-roksyd eller -karbonat eller et amin som eksempelvis
trietylamin, N-etylmorfol in, N-metyldiisopropylamin eller pyridin, ved en temperatur mellom 0 og 160°C, fortrinnsvis mellom 20 og 120°C, eller at
c) en forbindelse med formel VI
hvori R(l), R(l)', R(2), R(3), R(4), R(4)' og p har samme
betydning som i formel I, omssettes med aminer med formlene Illa - Ille uten oppløsningsmiddel eller i nærvær av et fortrinnsvis polart oppløsningsmiddel som metanol, isopropanol, aceton, THF eller dimetylformamid, idet det oppstår forbindelser med formel I, hvori A = (CH2)p-CH(0H)-CH2eller at
d) en forbindelse med formel VII
hvori R(l), R(l)', R(1)", R(2), R(3), R(4), R(4)' har samme betydning som angitt for formel I, og hvori C betyr restene -(CH2 )r-0-CH2-C0- eller -(CH2)s-C0-, idet r og s har samme betydning som angitt for formel I,
omsettes med en forbindelse med formlene Illa, Illb, Ille, Uld eller Ille under fra litteraturen kjente amiddannelsesbetingelser, idet det oppstår forbindelser med formel I, hvori A betyr -(CH2)r-0-CH2C0- eller -(CH2)s-C0-. Forbindelser med formel II får man av forbindelser med formel IV og forbindelser med formel VIII
hvori B og Y har samme betydning som angitt for formel II, og Z betyr en avspaltbar gruppe som kan fortrenges nukleofilt, idet Z er definert som Y og kan være lik Y eller forskjellig fra Y under de under b) omtalte betingelser. Forbindelser med formel VI fåes fra forbindelser med formel IV f.eks. med epiklorhydrin og baser (for p = 1) etter kjente metoder eller ved alkylering av forbindelser med formel IV med forbindelser med formel IX
hvori p har samme betydning som for formel I og Y har samme betydning som for formel II, idet det dannes forbindelser med formel X
hvori R(l), R(l)', R(D", R(2), R(3), R(4), R(4)' og p har samme betydning som angitt for formel I. Etterfølgende epoksydasjon av forbindelsene X etter kjente fremgangsmåter, f.eks. med m-klorperbenzosyre i metylenklorid gir forbindelser med formel VI.
Forbindelser med formel VII fåes av forbindelser med formel IV og forbindelser med formel XI hvori Y har samme betydning som angitt for formel II og C har samme betydning som angitt for formel VII og R(15) betyr hydrogen, en (C1-C5 )-alkylgruppe, rettlinjet eller forgrenet eller en eventuelt med metoksy eller nitro substituert benzylgruppe, under de under fremgangsmåtevariant b) omtalte betingelser og eventuelt etterfølgende avspalting av ester-resten R(15) under litteraturkjente betingelser, eksempelvis katalytisk hydrogenering eller alkalisk forsåpning.
Forbindelser med formel IV er kjent fra EP-A-146 893.
Alkyl, alkylen, alkanoyl, alkoksy betyr, når intet annet uttrykkelig er nevnt, alltid rettlinjede eller forgrenede kj eder.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I har blod-trykkssenkende, spesielt kalsiumantagonistlske virkninger og kan derfor anvendes til behandling av alle sykdomstilstander, som beror på en forstyrrelse i kalsiumbalansen i et varmblodsdyr.
Deres kalsiumantagonistlske virkning kan vises på den biokjemiske prøvemodell av fortrengning av tritiummarkert nltrendipin.
Herved opplades membranpreparater som inneholder isolerte kalsiumkanaler med det markerte stoff. Etter inkubasjon med prøvestoffet bestemmes den frigjorte radioaktivitet i den overstående oppløsning. I denne modell har forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I IC^g-verdier på 10~^ molar til 10~<10>molar. I ytterligere prøvemodeller hvormed kalslumantagonistlsk virkning kan påvises, f.eks. på koronar-gjennomstrømmingen på isolerte marsvinhj erter eller på aksjonspotensialet av den isolerte marsvinpapillarmuskelen er forbindelsene med formel I likeledes sterk virksomme. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I og deres farmakologisk tålbare salter nedsetter innstrømmingen av kalsiumioner i celler og egner seg derfor til behandling av hj erte-kretsløpssystemet ved tilsvarende ulemper f.eks. ved forskjellige former av Angina pectoris, Tachycardie, hjerte-rytmeforstyrrelser og høyt blodtrykk. De er virksomme innen et bredt dosisområde. Høyden av den administrerte dosis er avhengig av typen av den ønskede behandling, av administrer-ingsmåten, av tilstanden, av typen og av størrelsen av det behandlede pattedyr. Ved oral dosering oppnås tilfredsstill-ende resultater med doser fra 0,01 mg, fortrinnsvis fra 0,1 mg og inntil 100 mg, fortrinnsvis inntil 20 mg av en forbindelse med formel I pr. kg legemsvekt. Hos mennesker varierer den daglige dose mellom 10 g og 800 mg, fortrinnsvis 20 til 500 mg, idet det kan gis enkeltdoser på 5 til 200 mg, fortrinnsvis en til tre ganger daglig.
For intravenøs og intramuskulær anvendelse utgjør dosen 1 til 300 mg, fortrinnsvis 5 til 150 mg daglig.
De farmakologisk anvendbare forbindelser ifølge oppfinnelsen og deres salter kan anvendes til fremstilling av farmasøy-tiske preparater, som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff sammen med bærerstoffer og som egner seg til enteral og parenteral administrering. Fortrinnsvis anvendes tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks.laktose, dekstrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin og glidemidler som kiseljord, talkum, stearinsyre eller deres salter, som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller poly-etylenglykol. Tabletter inneholder likeledes bindemidler som magnesiumaluminiumsilikat, stivelse, gelatin, tragant, metyl cel lulose , natr iumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrol idon, og hvis nødvendig, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler. Injiserbare oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspen-sjoner som kan være sterilisert og kan inneholde hjelpestof- fer som konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller pufferstoffer. De farmasøytiske preparater som, hvis ønskelig, kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles f.eks. ved hjelp av vanlig blanding-granulering- og drager-ingsfremgangsmåter og inneholder 0,1$ til ca. 75$, fortrinnsvis ca. 1% til ca. 50$ av det virksomme stoff.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1 3 , 4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-( 5-bromo-3-oksapentyl-oksy)-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on.
9,4 g (30 mmol) 3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-(2-hydrok-syf enyl )-2H-l , 4-benzotiazin-3-on kokes i 8 timer under tilbakeløp med 22 g (94 mmol) 1,5-dibrom-3-oksapentan og 12,9
(90 mmol) kaliumkarbonat i 75 ml butanon-2. Deretter frasuges og inndampes til slutt i høyvakuum. Man 12,4 g omtrent fargeløs olje.
1-H-NMR (CDC13) : S = 7,5 - 6,5 (m,8H); 4,0-3,3 (m, 8H),
3,4 (s, 3H); 2,9 (Septett, 1H); 1,15 + 0,95 (2d,6H) ppm
Eksempel 2
3 , 4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[4-[4-(2-3 ,4 , 5-trimet-oksyfenyl)-etyl]-piperazinyl]-3-oksa-pentoksy]-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
4,1 g (88 mmol) av forbindelsen fra eksempel 1 oppvarmes i 8 timer til koking med 1,2 g kal iumkarbonat og 8 g 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl )-etyl-piperazin i 100 ml isopropanol. Etter avkjøling frasuges og inndampes. Kromatografi på 300 g kiselgel gir 4,7 g fargeløs olje.
1-H-NMR (CDCI3) : S = 7,6 -6,5 (m,8H); 6,38 (s,2H);
4,1-3, (m,6H); 3,8 (s,9H); 3,4 (s, 3H), 3,0-2,4 (m,16H), 1,13 + 0,95 (2d,6H) ppm
Den frie base oppløses i meetanol og blandes med eterisk saltsyre. Etter inndamping omkrystalliseres fra isopropanol-/eter. Man får 3,1 g dihydroklorid av smeltepunkt 191-192°C.
Beregnet: C37<H>4gN306S.2HC1.H20 C 58,9 H 7,08 N 5,6 Cl 9,4 Funnet: C 59,0 H7,2 N5,5 C110,l
Eksempel 3
3 , 4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[5-[4-[4,4-[bis-(4-f luof enyl)] -butyl] -piperazinyl] -3-oksa-pentyloksyfenyl] -2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
4,1 g (88 mmol) av forbindelsen fra eksempel 1 ble oppvarmet i 8 timer under tilbakeløp med 1,2 g kaliumkarbonat og 5,6 g 4,4-bis-(4-fluorfenyl)-butyl-piperazin i 100 ml isopropanol. Opparbeidelse som i eksempel 2 gir 2,8 g fargeløs olje.
<i>H-NMR (CDCI3) : S = 7,5 - 6,4 (m,16H); 4,1-3,6 (m,7H); 3,4(s,3H); 3,0 - 1,8 (m,17H); 1,08 + 0,95 (2d,6H) ppm
Di-hydrokloridet får man ved blanding av den metanoliske oppløsning av den frie base med eterisk HC1 og inndampning. Smeltepunkt 110°C, utbytte 3,6 g.
Beregnet: C42<H>4gN303F2S.2HC1.CH3OH C 62,3 H 6,7 N5,l Funnet: C 61,6 H 6,6 N4,8
gksempel 4
3 , 4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[5-[N-metyl-N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]-oksa-pentyloksy]-fenyl]-2H-benzotiazin-3-on-hydroklorid
4.1 g (8,8 mmol) av forbindelsen fra eksempel 1 omsettes med 1.2 g kaliumkarbonat og 3,4 g N-metyl-homoveratryiamin etter
den i eksempel 2 omtalte fremgangsmåte. Man får 2,2 g av den frie base som olje.
1-H-NMR (CDCI3) : $ = 7,5 - 6,5 (m.llH); 4,05 - 3,6 (m,6H); 3,88 + 3,80 (2s,6H); 3,4 (s,3H) 3,1-2,7 (m,6H), 2,6 (s,3H); 1,15 + 0, (2d,6H) ppm.
Hydrokloridet får man som viskos harpiks ved blanding med eterisk HCL og inndampning.
Eksempel 5
3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-(oksiranyl-metoksy )-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on
4,7 g (15,0 mmol) 3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-(2-hydroksy-fenyl)-2H-l,4-benzotiazin-3-on ble omrørt ved 85° i 24 timer med 0,6 g NaOH, 2 ml H20 og 50 ml epiklorhydrin.
Etter fortynning med vann ekstraheres med metyhlenklorid, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Man får 5,3 g av tillelforbindelsen som fargeløs olje.
<i>H-NMR (CDCI3) : S = 7,6 - 6,4 (m, 8H); 4,2-3,8 (m,3H);
3,4 (s,3H); 3,4-2,5 (m,4H); 1,4-0,7 (m,6H) ppm.
Eksempel 6
3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[2-hydroksy-3-[4-[4-[2-(3,4, 5-trimetoksyf enyl )etyl] -piperazinyl] -propoksy] -fenyl] - 2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihydroklorid 3 g av forbindelsen fra eksempel 5 omrøres i 24 timer under tilbakeløp med 6,8 g (24 mmol) 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)etyl-piperazin i 50 ml metanol. Etter søylekromatografi på 300 g kiselgel får man 18 g fri base som olje.
1-H-NMR (CDCI3) S = 7,5-6,5 (m,8H); 6,45 (s,2H); 4,1-3,4
(m,5H); 3,8 (s,9H); 3,45 (s,3H); 3,1-2,4 (m,13H); 1,25 + 0,9 (2d,6H) ppm
Fra metanolisk oppløsning utfelles med eterisk saltsyre hydrokloridet og omkrystalliseres fra etanol. Smeltepunkt 236-237°C under spalting.
Eksempel 7
3 , 4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[2-hydroksy-3-[4-[4 ,4-bis- ( 4-f luorfenyl)]-butyl]-piperazinyl]-propoksy]-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
•4,4 g (12 mmol) av forbindelsen fra eksempel 5 ble omsatt med 7,9 g 4 , 4-bi s-( 4-f luorf enyl )-butyl-piperazin analogt den i eksempel 6 omtalte fremgangsmåte. Det fremkom 2,7 g av den frie base som olje. l-H-NMR (CDC13) : S = 7,5 - 6,5 (m,16H); 4,3 - 3,6 (m,6H);
3.4 (s,3H); 2,8-2,0 (m,14H); 1,5-0,7 (m,6H)
Dihydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 85°C.
Eksempel 8
3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[2-hydroksy-3-[4-[4-[3-( 3 , 4 , 5-trimetoksyf enyl )-propyl] -piperazinyl] -propoksy] - fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
5.5 g (15 mmol) av forbindelsen fra eksempel 5 ble omsatt med 6.6 g (22 mmol) 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-propyl-piperazinin analogt den i eksempel 5 omtalte fremgangsmåte.
Fri base: Fargeløs olje, utbytte 3,9 g.
%-NMR (CDCI3) : S = 7,5 - 6,5 (m,8H); 6,38 (s,2H), 4,2-3,6 (m,5H), 3,75 ( s,9H ) ; 3,4 ( s,3H ); 2,8-2,4 (m,13H); 2,8-2,4 (m,13H); 2,2-1,7 (m,2H); 1,15 + 0,8 (2d,6H) ppm Dihydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 105°C
Eksempel 9
7-klor-3, 4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-(oksiranylmet-oksy)-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on 3 g 7-klor-3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-(2-hydroksy-fenyl-2H-l, 4-benzotiazin-3-on haes i en suspensjon adv 0,6 gNaH (50$ 1 olje) 140 ml dimetylformamld. Etter 15 minutter tilsettes 2 ml elpiklorhydrin og omrøres 20 timer ved 20° C. Etter fortynning med eddikester vaskes tre ganger med vann og en gang med mettet koksaltoppløsning, tørkes med natriumsulfat oginndampes. Ved kromatografi på kiselgel spaltes de diastereomere (elueringsmiddel eddikester/cykloheksan 1:4).
Isomer 1 Utbytte 1,49 g
Rf: 0,4 (eddikester/cykloheksan 1.1)
Smeltepunkt 123-125°C (fra etanol/heksan)
l-H-NMR (CDC13) : S = 7,6 - 6,5 (m,7H); 4,3-3,5 (m,3H); 3,45 (s,3H), 3,0-2,4 (m,3H); 1,1 + 0,95 (2d, 6H) ppm
Isomer 2 Utbytte 1,35 g
Rf: 0,35 (Eddikester/cykloheksan 1:1)
Smeltepunkt 107-108°C (fra etanol/heksan)
<1->H-NMR (CDCI3) : S = 7,6-6,6 (m,7H); 4,3-3,6 (m,2H); 3,5-3,2 (m,lH); 3,4 (s,3H); 3,0-2,5 (m,2H); 1,1 + 0,97 (2d, 6H) ppm
Eksempel 10
7-klor-3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[2-hydroksy-3-[4-[ 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl]-piperazinyl]-propoksy]-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihydroklorid (isomer 1)
1,2 g isomer 1 fra eksempel 9 kokes I 8 timer under tilbake-løp med 1,5 g 2-(3 , 4,5-trimetoksyfenyl)-etyl-piperazin-dihydroklor id og 1,5 g kal iumkarbonat i 30 ml isopropanol. Etter avkjøling filtreres og inndampes. Kromatografi på
kiselgel med metylenklorid/metanol (20:1) gir 1,8 g fargeløs olje.
<i>H-NMR (CDC13) : S = 7,5-6,65 (m,7H); 6,44 (s,2H); 4,28 (s,lH); 4,0-3,9 (m,lH); 3,86 + 3,80 (2s, 9H); 3,8-3,65 (m,2H); 3,42 (s,3H); 3,1 (m,lH); 2,85-2,45 (m,14H); 1,25 + 0,78 (2d,6H) ppm
Den frie base oppløses i aceton, blandes med 3 ml etanolisk HC1, inndampes, inndampes enda to ganger med aceton. Etter henstand i aceton frasuges krystallene. Smeltepunkt 215-219°C, utbytte 1,54 g.
Eksempel 11
7-klor-3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[2-hydroksy-3-[4-[ 2 -(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl]-piperazinyl)-propoksy]-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihydroklorid (isomer 2)
0,9 g av isomer 2 fra eksempel 9 omsettes med 1,3 g 2-(3,4,5-t r imet oksyf eny 1 )-etyl-piperazin-dihydroklor id og 1,3 g kaliumkarbonat i 25 ml isopropanol etter den i eksempel 10 angitte fremgangsmåte. Man får 1,25 g fri base som olje.
1-H-NMR (CDC13) : S = 7,6-6,5 (m,7H); 6,45 (s,2H); 4,3-3,5 (m,4H); 3,85 (s,9H); 3,45 (s,3H); 3,2-2,4 (m,15H); 1,2 + 0,8 (2d,6H) ppm
Dihydroklorid: Amorft pulver
Eksempel 12 7-kl or-3 , 4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[2-metoksy3-[4-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl]-piperazinyl]-propoy]-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihydroklorid (isomer 1)
0,75 g av forbindelsen fra eksempel 10 settes til en suspensjon av 0,5 g natriumhydrid (50$ i olje) i 15 ml DMF. Etter 10 minutter tilsettes 70 ml metyljodid og omrøres 3 timer. Etter fortynning med eddikester vaskes fire ganger med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Man får 0,38 g olje.
<i>H-NMR (CDC13) : S = 7,6-6,5 (m,7H); 6,4 (s,2H); 4,3-3,5 (m,4H); 3,8 (s,9H); 3,55 (s,3H);3,45 (s,3H); 3,2-2,4 (m,15H); 1,15 + 0,9 (2d,6H) ppm
Dihydroklorid: Fargeløse krystaller av smeltepunkt 237-240°C.
Eksempel 13
7-klor-3 ,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[2-metoksy-3-[4-[ 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl]-piperazinyl]-propoksy]-fenyl]-2H-1,4-benzotriazin-3-on-dihydroklorid (isomer 2)
0,7 g av forbindelsen fra eksempel 11 omsettes etter den i eksempel 12 angitte forskrift med 0,5 g natriumhydrid (50$i olje) og 70 pl metyljodid. Man får 0,6 g av tittelforbindel-sen som fargeløst amorft pulver.
Eksempel 14
4-[( 4-mety 1-2-isopropyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzotiazin-3-on-2-yl)-2-fenoksy]-smørsyre-4-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl]-piperazid-hydroklorid
a) 15,7 g 3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-(2-hydroksy-fenyl)-2H-l,4-benzotiazin-3-on omrøres i 8 timer
under tilbakeløp med 6,9 g kaliumkarbonat og 8 ml 4-bromsmørsyreetylester i 150 ml butanon-2. Etter frasuging inndampes. Man får 19,8 g 4-[(4-metyl-2-
isoropyl-3 , 4-dihydro-2H-l,4-benzotriazin-3-on-2-yl)-2-fenoksy]-smørsyreetylester.
<i>H-NMR (CDCI3) : S = 7,5 - 6,4 (m,8H); 4,1 (q,2H);
3,8 (t,2H); 3,4 (s,3H); 3,2-2,0 (m,5H); 1,4-0,7 (2d + t, 9H) ppm
b) 21,4 g av esteren fra a) kokes i 3 timer under tilbakeløp i 250 ml etanol med 3,35 g KOH. Etter
inndamping opptas i litt vann og ekstraheres to ganger med eddikester. Den vandige fase surgjøres med HC1 og ekstraheres tre ganger med eddikester, eddikesterfåsene tørkes med natriumsulfat og inndampes. Man får 118 g 4-[(4-metyl-2-isopropyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzotiazin-3-on-2-yl)-2-fenoksy]-smørsyre av smeltepunkt 131-133° C (omkrystallisert fra toluen).
c) 6 g (15 mmol) av karboksylsyren fra b) blandes i 20 ml DMF med 2 ml av en 30$ oppløsning av 1-hydroksy-benztriazol i DMF. Ved værelsestemperatur tilsetter man 4,2 g (15 mmol) 2-( 3 , 4 ,5-trimetoksyf enyl )etyl-piperazin og 3,7 g (18 mmol) dicykloheksylkarbodi-imid. Etter 14 timer ved værelsestemperatur frasuges, oppløsningen blandes med 200 ml isvann og ekstraheres med eddikester (3 ganger). De forenede organiske faser vaskes hver gang en gang med mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Kromatografi på 250 g kiselgel med metylenklorid/metanol (9:1) gir den frie base.
<i>H-NMR (CDCI3) : S = 7,5-6,5 (m,8H); 6,4 (s,2H); 4,2-3,5
(m,4H); 3,8 8s,9H); 3,4 (s,3H), 3,1-2,0 (m,15H); 1,15 + 0,95 (2d,6H) ppm
Hydroklorid: Utbytte 5,3 g, smeltepunkt 138-140,,C.
Claims (5)
1.
Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse I samt deres salter med farmasøytisk tålbare syrer,
hvori
R(l), R(l)' og R(l)" er like eller forskjellige og uavhengig
av hverandre betyr hydrogen, (C1-C4 )-alkyl, (C1 -C3 )-alkoksy, F, Cl, Br, CF3 , nitro, hydroksy, acetamido eller amino,
R(2) betyr hydrogen, (C^ -C^ q)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, (C3-C^q )-alkeny1, rettlinjet eller forgrenet, fenyl-(C1 -C4 )-alkyl, idet fenylringen er usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen (C1 -C4 )-alkyl, (C1 -C3 )-alkoksy, F, Cl, CF3 , ( C1- C2 )-alkylendioksy eller nitro,
R(3) betyr hydrogen, (^-^5 )-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, (C3 -C15 )-alkenyl, rettlinjet eller forgrenet, ( C4-C8 )-cykloalkyl, (C4-C8)-cykloalkyl-( C^ C^ )alkyl, fenyl eller fenyl-( C^- C^)-alkyl, idet fenylresten er usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen (C1-C4)_alkyl , (C1 -C3 )-alkoksy, F, Cl, CF3 , (Cj^-Cg )-alkylendioksy eller nitro,
R(4) og R(4)'er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, ( C±- C% )-alkyl, (C]_-C3)-alkoksy, F, Cl, CF3 , nitro, hydroksy, acetamido eller amino,
A betyr gruppen (CHg)m-0-(CHg)n, hvori m og n respek
tivt er 2 eller 3, eller en av gruppene
-(CH2 )p-CH(0H)-(C H2 )q- og -(CH2 )p-CH(0CH3 )-(CH2 )q, hvori p og q respektivt er 1, 2 eller 3, eller gruppen -(CH2 )r -0-CH2-C0-, hvori r er 2 eller 3, eller gruppen -(CH2 )s -C0-, hvori s betyr 1, 2, 3 eller 4,
R(5)' betyr en av de følgende grupper
hvori
R(6) og R(7) er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, ( C^-C^g )-alkyl , (C4 -Cg)-cykloalkyl, (C4 -C8 )-c <y> kloalkyl-(C1 -C4 )-alkyl, pyridyl-(C1 -C4 )-alkyl, fenyl-(C1 -C6 )-alkyl, benzhydryl eller benzhydryl-(C^ -C4 )-alkyl, idet fenylrestener espektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C^-C4 )-alkyl, (C^ -C4 )-alkoksy, (C1 -C2 )-alkylendioksy, F, Cl, Br, CF3 eller hydroksy,
R(8) betyr hydrogen, (C^ -C^ q)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, (C^ -Cg)-alkanoyl, pyridyl, pyrimidinyl, fenyl, fenyl-( C^-C4 )-alkyl , f enyl-( C3-C5 )-alkenyl, benzhydryl eller benzhydryl-(C^ -C4 )-alkyl, fenyl-(C^-C4 )-alkanoyl eller benzoyl, idet fenylrestene respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C^ -C4 )-alkyl, (C^ -C4 )-alkoksy, (C1 -C2 )-alkylendioksy, F, Cl, Br, CF3 eller hydroksy,
R(9) betyr hydrogen, ( C-l-C-lq )-alkyl, fenyl, fenyl-( C1-C4 )-alkyl, idet fenylresten respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen ( C^- C^ )-alkyl , ( C1-C4 )-alkoksy , (C^^ -Cg)-alkylendioksy, F, Cl, Br, CF3 eller hydroksy,
R(10) betyr hydrogen, hydroksy eller (C^ -C4 )-alkoksy, og R(ll) og R(12) resp. R(13) og R(14) er like eller forskjel
lige og betyr uavhengige av hverandre hydrogen, (C^ -Cio)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, (C^ -C^ )-alkanoyl , fenyl-(C^-C4 )-alkyl, benzhydryl eller benzyhydryl-(C^ -C4 )-alkyl, fenyl-(C^ -C4 )-alkanoyl eller benzoyl, idet fenylrestene respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen ( C^-C4 )-alkyl, (C^-C4 )-alkoksy, (C-^-Cg )-alkylendioksy, F, Cl, Br, CF3 eller hydroksy, karakterisert ved ata) en forbindelse med formel II
hvori R(l), R(l)', R(l)", R(2), R(3), R(4) og R(4)' har samme betydning som angitt for formel I, og hvori B betyr restene
-(CH2 )m -0-(C <H>2 )n eller -(CH2 )p-CH(OH)-(CH2 )q, idet m, n, p og q har samme betydning som angitt for formel I, og hvori Y betyr en avspaltbar gruppe som kan fortrenges nukleofilt,
omsettes med en av forbindelsene med formlene Illa, Illb, Ille, Uld eller Ille
hvori R(6), R(7), R(8), R(9), R(10), R(ll), R(12), R(13) og R(14) har samme betydning som angitt under formel I, under betingelser for en nukleofil substituering, fortrinnsvis i et
polart organisk oppløsningsmiddel eller et hydrokarbon med eller uten nærvær av en hjelpebase til oppfanging av syren som danner seg, ved en temperatur mellom 0 og 160°C, eller atb) en forbindelse med formel IV
hvori R(l), R(l)', R(l)", R(2), R(3), R(4) og R(4)' har samme betydning som angitt for formel I,
omsettes med en forbindelse med formel V,
hvori Z har samme betydning som Y i formel II og hvori R(5) og A har samme betydning som angitt under formel I, enten i et polart aprotisk oppløsningsmiddel i nærvær av en sterk base ved en temperatur mellom -40° C og +60° C, eller i et
protisk eller aprotisk polart organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en svak til middels sterk base eller et amin og ved en temperatur mellom 0 og 160°C eller atc) en forbindelse med formel VI
hvori R(l), R(l) <*> , R(l)'\ R(2), R(3), R(4), R(4)' og p har samme betydning som i formel I , omsettes med aminer med formlene Illa - Ille uten oppløsningsmiddel eller i nærvær av et fortrinnsvis polart oppløsningsmiddel, idet det oppstår forbindelser med formel I, hvori A= (CH2 )p-CH(0H)-CH2 eller atd) en forbindelse med formel VII
hvori R(l), R(l)', R(l)", R(2), R(3), R(4), R(4)' har samme betydning som angitt for formel I, og hvori C betyr restene
-(CH2 )r-0-CH2-C0- eller -(CH2 )s -C0-, Idet r og s har samme betydning som angitt for formel I,
omsettes med en forbindelse med formlene Illa, Illb, Ille,
11 Id eller Ille under vanlig amiddannelsesbetingelser, idet det oppstår forbindelser med formel I, hvori A betyr-(CH2 )r -0-CH2CO- eller -(CH2 )s-CO-.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
hvori:
R(l) og R(l)' er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy, fluor, klor, CF3 , nitro eller acetamido, R(l)" betyr hydrogen,
R(2) betyr hydrogen, (C^-C^ )-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, allyl, metallyl, benzyl, fenetyl, 4-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 3,4,5-trimetoksy-benzyl, 3,4-metylendioksybenzyl,
R(3) betyr hydrogen, (C^ - <C>^ g)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, allyl, metallyl, (C5-C7 )-cykloalkyl, (C5 -c7 )-cykloalkyl-( C^- C^ )-alkyl , benzyl, metylbenzyl, f luorbenzyl , metoksybenzyl, dimetoksybenzyl, fenyletyl,
R(4) betyr hydrogen, metyl, metoksy, etoksy, klor, nitro, hydroksy, acetamido eller amino,
R(4)' betyr hydrogen,
A betyr gruppen (CH2 )m -0-(CH2 )n , idet hvori m og n
respektivt er 2 eller 3, eller en av gruppene
-(CH2 )p-CH(0H)-(CH2 )q- og -(CH2 )p-CH(OCH3 )-(CH2 )q hvori p betyr 1 eller 2, og q betyr 1, eller gruppen
-(CH2 )r -0-CH2 -C0-, hvori r betyr 2 eller 3, eller gruppen -(CH2 )s -CO-, hvori s betyr 3 eller 4,R(5) betyr en av følgende grupper
hvori
R(6) betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl,
R(7) betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopentyletyl, cykloheksyletyl, fenyl-(C^ -C4 )-alkyl,^ enzhydryl eller benzhydryl-(C^ -C4 )-alkyl, idet fenylresten respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen ( Ci-C4)-alkyl, (C1 -C4 )-alkoks <y,> (C1 -C2 )-alkylendiok sy, F, Cl, CF3 eller hydroksy, eller betyr pyrldyl-(C1-C4 )-alkyl, hydroksy,
R(8) betyr hydrogen, (C^ -C^ )-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, (C^ -C^ )-alkanoyl, fenyl,j det fenylresten kan være substituert med en eller to rester fra gruppen ( C1-C4 )-alkyl , ( C1-C4 )-alkoksy , (Cj^ -Cg)-alkylendioksy, F, Cl, CF3 eller hydroksy, eller betyr fenyl-(C^ -C4 )-alkyl, fenyl-(C3~ C5 )-alkenyl, benzhydr-ydryl eller benzhydryl-(C^ -C4 )-alkyl, fenyl-(C^ -C4 )-alkanoyl eller benzoyl, idet fenylrestene respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen metyl, etyl, metoksy, etoksy, ( C1- C2)-alkylendioksy, F, Cl, CF3 eller hydroksy,
R(9) betyr fenyl, fenyl-(C^-C4 )-alkyl, idet fenylresten respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen (C^-C4 )-alkyl, (C^ -C4 )-alkoksy, ( C1- C2 )-alkylendioksy, F, Cl, CF3 eller hydroksy,
R(10) betyr hydrogen, hydroksy eller metoksy, R(ll), R(12), R(13) og R(14) er like eller forskjellige og
betyr hydrogen, ( C^-Cg )-alkyl, ( C^-Cf, )-alkanoyl , fenyl-(C^ -C4 )-alkyl, benzhydryl eller benzhydryl-(C^-C4 )-alkyl, fenyl-(C^-C4 )-alkanoyl eller benzoyl, idet fenylrestene respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppene metyl, etyl, metoksy, etoksy, (C^-Cg )-alkylendioksy, F, Cl, CF3 eller hydroksy.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
hvori:
R(l) betyr hydrogen, metyl, metoksy, fluor eller klor,
R(l)' betyr hydrogen eller metoksy,
R(1)" betyr hydrogen,
R(2) betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec. butyl, isobutyl, benzyl, fenetyl,
R (3) betyr hydrogen, (C^ -C^ g)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopentyl- metyl, cykloheksylmetyl, allyl, metallyl, benzyl, metylbenzyl, fluorbenzyl, metoksybenzyl, dimetoksybenzyl, fenyletyl,
R(4) betyr hydrogen, metoksy, metyl, klor, nitro eller hydroksy,
R(4)' betyr hydrogen,
A betyr gruppen -(CH2 )m -0-(CH2 )n -, hvori m og n
respektivt er 2 eller 3, eller en av gruppene
-(CH2 )p-CH(0H)-(CH2 )q- og -(CH2 )p-CH(0CH3)-(CH2 )q hvori p betyr 1 eller 2, og q betyr 1, eller gruppen
-(CH2 )r -0-CH2 -C0-, hvori r betyr 2 eller 3, eller gruppen -(CH2 )s -C0-, hvori s betyr 3 eller 4,R(5) betyr en av følgende grupper
hvori
R(6) betyr hydrogen eller metyl,
R(7) betyr fenyl-( C-^- C^)-alkyl, benzhydryl eller benzhydryl- (C1-C4)-alkyl , idet fenylresten respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen metyl, metoksy, fluor, klor, metylendioksy eller hydroksy,
R(8) betyr (C1-C6 )-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, { C-^-C5 )-alkanoyl, fenyl, fenyl-(C1 -C4 )-alkyl, benzhydryl eller benzhydry 1 -( C 1 -C4 )-alkyl , f enyl-( C1- C/ i: )-alkanoyl eller benzoyl, idet fenylrestene respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen metyl, metoksy, etoksy, metylendioksy, fluor, klor eller hydroksy,
R(9) betyr fenyl, Idet fenylresten er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen metyl, metoksy, fluor, klor, metylendioksy eller hydroksy,
R(10) betyr hydrogen, hydroksy eller metoksy, R(ll), R(12), R(13) og R(14) er like eller forskjellige og
betyr hydrogen, ( C^-C^ )-alkyl , (C^-C^, )-alkanoyl , fenyl-(C-L-C4 )-alkyl, benzhydryl eller benzhydryl-(C1-C4 )-alkyl, fenyl-(C1 -C4 )-alkanoyl eller benzoyl, idet fenylrestene respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppene metyl, metoksy, metylendioksy, fluor, klor eller hydroksy.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddel, karakterisert ved at en ifølge krav 1 dannet forbindelse blandes med farmasøytisk vanlige bærerstoffer.
5. Anvendelse av en ifølge krav 1 dannet forbindelse I til fremstillling av et medikament til behandling av forstyrrel-ser i kalsiumbalansen av en menneskelig eller dyrisk organ-isme .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863614355 DE3614355A1 (de) | 1986-04-28 | 1986-04-28 | Neue benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung , sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO871744D0 NO871744D0 (no) | 1987-04-27 |
| NO871744L true NO871744L (no) | 1987-10-29 |
Family
ID=6299710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO871744A NO871744L (no) | 1986-04-28 | 1987-04-27 | Nye benzotiazinonderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler som inneholder disse og deres anvendelse. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4831028A (no) |
| EP (1) | EP0243886A3 (no) |
| JP (1) | JPS62258370A (no) |
| KR (1) | KR870010027A (no) |
| AU (1) | AU593637B2 (no) |
| DE (1) | DE3614355A1 (no) |
| DK (1) | DK212687A (no) |
| FI (1) | FI871812A (no) |
| HU (1) | HU199813B (no) |
| IL (1) | IL82333A (no) |
| NO (1) | NO871744L (no) |
| NZ (1) | NZ220099A (no) |
| PT (1) | PT84769B (no) |
| ZA (1) | ZA872975B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3724366A1 (de) * | 1987-07-23 | 1989-02-02 | Hoechst Ag | Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE3726759A1 (de) * | 1987-08-12 | 1989-03-09 | Hoechst Ag | Benzothiazinon-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung |
| DE3831993A1 (de) * | 1988-09-21 | 1990-03-29 | Basf Ag | 2-hydroxy-3-phenoxy-propyl-substituierte piperazine und homo-piperazine, ihre herstellung und verwendung |
| EP0429676B1 (en) * | 1989-06-16 | 1996-09-18 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Drug for improving brain function |
| US5238908A (en) * | 1989-08-31 | 1993-08-24 | Rohm And Haas Company | Herbicidal glutaramic acids and derivatives |
| US7271169B2 (en) * | 2004-09-08 | 2007-09-18 | Cv Therapeutics, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4584300A (en) * | 1983-02-07 | 1986-04-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet anti-aggregative- and calcium antagonistic -1,4-benzothiazin-3-one derivatives, compositions, and methods of use therefor |
| DE3347173A1 (de) * | 1983-12-27 | 1985-07-04 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue benzothiazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| AU4673285A (en) * | 1985-07-29 | 1987-03-05 | Santen Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel benzothiazine derivatives |
-
1986
- 1986-04-28 DE DE19863614355 patent/DE3614355A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-04-23 EP EP87105973A patent/EP0243886A3/de not_active Withdrawn
- 1987-04-24 US US07/042,867 patent/US4831028A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-24 FI FI871812A patent/FI871812A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-04-27 PT PT84769A patent/PT84769B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-04-27 NO NO871744A patent/NO871744L/no unknown
- 1987-04-27 IL IL82333A patent/IL82333A/xx unknown
- 1987-04-27 AU AU71992/87A patent/AU593637B2/en not_active Ceased
- 1987-04-27 NZ NZ220099A patent/NZ220099A/xx unknown
- 1987-04-27 DK DK212687A patent/DK212687A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-04-27 HU HU871844A patent/HU199813B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-04-27 JP JP62102142A patent/JPS62258370A/ja active Pending
- 1987-04-27 KR KR870004044A patent/KR870010027A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-04-27 ZA ZA872975A patent/ZA872975B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA872975B (en) | 1987-11-25 |
| AU7199287A (en) | 1987-10-29 |
| IL82333A (en) | 1991-07-18 |
| NZ220099A (en) | 1989-05-29 |
| FI871812A0 (fi) | 1987-04-24 |
| PT84769B (pt) | 1989-12-29 |
| DK212687D0 (da) | 1987-04-27 |
| NO871744D0 (no) | 1987-04-27 |
| DE3614355A1 (de) | 1987-10-29 |
| HU199813B (en) | 1990-03-28 |
| EP0243886A3 (de) | 1989-08-09 |
| FI871812A (fi) | 1987-10-29 |
| IL82333A0 (en) | 1987-10-30 |
| KR870010027A (ko) | 1987-11-30 |
| US4831028A (en) | 1989-05-16 |
| HUT45516A (en) | 1988-07-28 |
| AU593637B2 (en) | 1990-02-15 |
| PT84769A (de) | 1987-05-01 |
| JPS62258370A (ja) | 1987-11-10 |
| DK212687A (da) | 1987-10-29 |
| EP0243886A2 (de) | 1987-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169331B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive R(+)-carbazolderivater, nye R(+)-carbazolderivater, samt lægemidler, der indeholder disse forbindelser | |
| NO870078L (no) | Diarylalkyl-substituerte alkylaminer, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt legemidler som inneholder dem. | |
| US5478853A (en) | Thazolidinedione compounds | |
| JP3067809B2 (ja) | 新規置換２，４―チアゾリジンジオン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬剤組成物 | |
| CA2207429A1 (en) | Polyarylcarbamoylaza - and - carbamoylalkanedioic acids | |
| FI74703B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 3,1-bensoxazin-2-oner. | |
| MX2012005189A (es) | Inhibidores de ire-1-alfa. | |
| NO871744L (no) | Nye benzotiazinonderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler som inneholder disse og deres anvendelse. | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| JPH0525135A (ja) | ロイコトリエン拮抗剤としてのキノリン含有ケト酸 | |
| NO137965B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye cykliske terapeutisk aktive urinstoffderivater og salter av disse med farmas¦ytisk akseptable syrer | |
| EP0406739A2 (en) | Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| NO163011B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazinderivater med kalsium-antagonistisk virkning. | |
| NO871745L (no) | Benzotiazinonderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler inneholdende dem og deres anvendelse. | |
| JPH0536436B2 (no) | ||
| IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| EP0132124B1 (en) | Novel pharmaceutical compounds and their preparation | |
| NO178025B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (benzhydryloksyetylpiperidyl)alifatiske syrederivater | |
| NO814468L (no) | Tiazolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser | |
| DK151965B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinsubstituerede 3-alkyltheobrominforbindelser | |
| US4778793A (en) | Dihydroquinolinone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them and their use, and intermediate products for their preparation | |
| NO154840B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivater. | |
| US4259334A (en) | Piperazines and therapeutic utility | |
| US3505340A (en) | 1-substituted-3-substituted imino-1,5,6,7,8,8a-hexahydro-3-h-thiazolo (3,4-a) pyridines and intermediates therefor | |
| US5015642A (en) | Benzothiazinone oxides, processes for their preparation, medicaments containing them and the use thereof, and intermediates for their preparation |