NO871745L - Benzotiazinonderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler inneholdende dem og deres anvendelse. - Google Patents
Benzotiazinonderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler inneholdende dem og deres anvendelse.Info
- Publication number
- NO871745L NO871745L NO871745A NO871745A NO871745L NO 871745 L NO871745 L NO 871745L NO 871745 A NO871745 A NO 871745A NO 871745 A NO871745 A NO 871745A NO 871745 L NO871745 L NO 871745L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- hydrogen
- residue
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 49
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 41
- -1 nitro, hydroxy, acetamido Chemical group 0.000 claims description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006564 (C4-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N CCOClOC Chemical compound CCOClOC RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OJWYYSVOSNWCCE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl hypofluorite Chemical compound COCCOF OJWYYSVOSNWCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 6
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 6
- HZNXDRYNEHGMCN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromobutoxy)phenyl]-4-methyl-2-propan-2-yl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1(C(C)C)C1=CC=CC=C1OCCCCBr HZNXDRYNEHGMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RXXIFOOSJCCLDZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2-[2-(4-bromobutoxy)phenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1(C=1C(=CC=CC=1)OCCCCBr)CC1=CC=CC=C1 RXXIFOOSJCCLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYXGVJUZBKJAI-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxydihydrocinnamic acid Chemical compound COC1=CC(CCC(O)=O)=CC(OC)=C1OC ZCYXGVJUZBKJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- YOFCBKQWLUXXPI-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-yl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC(=O)N2CCNCC2)=C1 YOFCBKQWLUXXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{4},2-benzothiazine 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)NC=CC2=C1 MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCQHMTKUOLZWHT-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-yl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CCC(=O)N2CCNCC2)=C1 BCQHMTKUOLZWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDSJXCGGOXKGSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC(OC)=C1OC DDSJXCGGOXKGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSNUTBWFFLB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CCl FPQQSNUTBWFFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAGLTBQOCWAWSA-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyloxolan-2-yl) hydrogen sulfate Chemical compound CC1C(OCC1)(OS(=O)(=O)O)C AAGLTBQOCWAWSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLLGHIPMQZVHK-UHFFFAOYSA-N (2-amino-6-methoxyphenyl)-(2-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1C(=O)N1C(C)CNCC1 IRLLGHIPMQZVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCUFTNXSWDHDIS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethoxyphenoxy)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OCC(O)=O MCUFTNXSWDHDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUKZUTRGNXSAPU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-propan-2-yl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1(C(C)C)C1=CC=CC=C1O GUKZUTRGNXSAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIJYXIOVXFBJEP-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-ylmethoxy)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1OCC1OC1 BIJYXIOVXFBJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYFFPRFMOMGBGB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OCC1OC1 IYFFPRFMOMGBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJNVSQLNEALZLC-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC1OC1 RJNVSQLNEALZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTFVRYKNXDADBI-SNAWJCMRSA-N 3,4,5-trimethoxycinnamic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC(OC)=C1OC YTFVRYKNXDADBI-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- LZPNXAULYJPXEH-AATRIKPKSA-N 3-Methoxycinnamic acid Chemical compound COC1=CC=CC(\C=C\C(O)=O)=C1 LZPNXAULYJPXEH-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VODCMRXOZKOLNG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]-2-propan-2-yl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1(C(C)C)C1=CC=CC=C1OCC1CO1 VODCMRXOZKOLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTFMIJNXNMDHAB-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CSC2=C1 GTFMIJNXNMDHAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTFVRYKNXDADBI-UHFFFAOYSA-N O-Methylsinapic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC(OC)=C1OC YTFVRYKNXDADBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- SHTHWCQBJTUESB-UHFFFAOYSA-N ethyl hypofluorite Chemical compound CCOF SHTHWCQBJTUESB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- NLZGZUVTOHQCQF-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(thiomorpholin-4-yl)methanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCSCC1 NLZGZUVTOHQCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PLTCCEHNICGLKJ-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylpiperidin-4-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CCC(=O)NC2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 PLTCCEHNICGLKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXIRXJGVJSJSPL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)piperidin-1-yl]acetamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2CCN(CC2)NC(C)=O)=C1 TXIRXJGVJSJSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C(C)C ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKLVTPOFBZXPBA-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC(=O)NC2CCNCC2)=C1 XKLVTPOFBZXPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPSASDEMNLYFO-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CCC(=O)NC2CCNCC2)=C1 LGPSASDEMNLYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKKBEIQGYQJYPH-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(N(C2CCNCC2)C(C)=O)=C1 JKKBEIQGYQJYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical group OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Det er kjent at forbindelser som hindrer innstrømming av kalsiumioner i cellene, kan anvendes som terapeutika til behandling av forskjellige sykdommer, spesielt hjerte-kretsløps-systemet hos mennesker og andre varmblodsdyr.
Benzotiazinonderivater med kalsiumantagonistisk virkning er omtalt i US-patent 4 584 300, de der oppførte forbindelser er usubstituerte i heterocyklusens 2-stilling.
Videre omtales benzotiazinonderivater med kalsiumantagonistisk virkning i US-patent 4 595 685. Her omtales forbindelser som ved 2-fenylresten har en basisk etergruppering, idet det basiske nitrogen over en rettlinjet eller forgrenet alkylkjede er forbundet med eteroksygenet.
Det er nå overraskende funnet at forbindelser med endrede sidekjeder ved 2-fenylresten har overlegne kalsiumantagonis-t i ske egenskaper.
Oppfinnelsen vedrører følgelig benzotiazinonderivater med formel I, som har kalsiumantagonistisk virkning:
samt deres salter med farmasøytisk godtagbare syrer, hvori i formel I
R(l), R(l)' og R(l)" er like eller forskjellige og uavhengig av hverandre betyr hydrogen, (C1-C4)-alkyl, (C1-C3)-alkoksy, F, Cl, Br, CF3, nitro, hydroksy, acetamido
eller amino,
R(2) betyr hydrogen, (C^-C^q)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, (C3-C10 )-allkenyl, rettlinjet eller
forgrenet, fenyl-(C1-C4)-alkyl, idet fenylringen er usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen (C1-C4)-alkyl, (C1-C3)-alkoksy, F, Cl, CF3, (C1-C2)-alkylendioksy eller
nitro,
R(3) betyr hydrogen, (C^-C^5)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, (C3-C15 )-alkenyl, rettlinjet eller forgrenet, ( C4-C8 )-cykloalkyl , ( C4-C8 )-cykloalkyl-( C-L-C4 )alkyl , fenyl eller fenyl-( C1-C4 )-alkyl, idet fenylresten er usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen (C1-C4)-alkyl, (C1-C3)-alkoksy, F, Cl, CF3, (C1-<C>2)-alkylendioksy eller nitro,
R(4) og R(4)' er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, (C1-C4 )-alkyl, (C1-C3)-alkoksy, F, Cl, CF3, nitro, hydroksy, acetamido eller
amino,
A betyr gruppen (CH2)m<->X-(CH2)n, idet
m betyr 1, 2, 3 eller 4,
idet imidlertid m, når X er heteroatom, bare betyr 2, 3 eller 4,
n betyr 0, 1, 2 eller 3, hvis X betyr et heteroatom,
betyr n imidlertid bare 2 eller 3,
X betyr en CH2-gruppe, oksygen, svovel, en karbonylgruppe, en CH(OH)-gruppe eller en gruppe
hvori
R(5) og R(5)'er like eller forskjellige og betyr hydrogen
eller (C1-C4)-alkyl,
B betyr en av følgende grupper
T betyr en (CEtøJp-rest, idet p betyr 0, 1, 2 eller 3,
idet imidlertid p bare betyrl, 2 eller 3, når D betyr CHOH-gruppen, og idet p bare betyr 2 eller 3, når D
betyr et heteroatom,
D betyr en CH( OH)-gruppe , en karbonylgruppe, en-NR (10)-CO-gruppe , en CO-NR(11 )-gruppe eller et
oksygenatom,
E betyr en (CHg^-rest, idet q betyr 0, 1, 2 eller 3,
eller en -CH=CH-rest, imidlertid når D og/eller F betyr et heteroatom, betyr E bare (CH2)q med q = 2
eller 3,
F betyr en enkeltbinding, en NR(12 )-C0-rest, en C0-NR(13)-rest, en karbonylgruppe eller et oksygenatom, G betyr fenyl, idet fenylringen er usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen ( C^- C^ )-alkyl, (C-L-C3 )-alkoksy, F, Cl, (C^
Cg)-alkylendioksy eller cyano eller betyr 2-furyl,
R(6) og R(7) og R(8) og R(9) betyr hydrogen, (C^C^)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, (C^-C^)-alkanoyl, fenyl-(C1-C4)-alkyl, benzhydryl eller benzhydryl-(C^-C4)-alkyl, fenyl-(C1-C4)-alkanoyl eller benzyl, idet fenylrestene respektivt er usubstituerte eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen ( C1-C4 )-alkyl, (C1-C4 )-alkoksy, (<C>1-C2)-alkylendioksy, F, Cl, Br, CF3eller hydroksy,
R(10) og R(ll) og R(12) og R(13) betyr hydrogen eller (C]^-C5)-alkyl.
Det foretrekkes forbindelsene med formel I, hvori minst en av substituentene og indeksene har følgende betydning: R(l) og R(l)' er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, metyl, etyl, metoksy,
etoksy, fluor, klor, CF3, nitro eller acetamido, R(1)" betyr hydrogen,
R(2) betyr hydrogen, (C^-C^ )-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, allyl, metallyl, benzyl, fenetyl, 4-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 3,4,5-trimetoksy-benzyl, 3,4-metylendioksybenzyl,
R(3) betyr hydrogen, (C^-C^g)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, allyl, metallyl, (C5-C7)-cykloalkyl, (C5-c7 )-cykloalkyl-(C1-C4)-alkyl, benzyl, metylbenzyl, f luorbenzyl, metoksybenzyl, dimetoksybenzyl, fenyletyl,
R(4) betyr hydrogen, metyl, metoksy, etoksy, klor, nitro,
hydroksy, acetamido eller amino,
R(4)' betyr hydrogen,
A betyr gruppen (CH2)m-X-(CH2)n, idet
m betyr 1, 2, 3 eller 4,
idet imidlertid m, når X betyr et heteroatom, bare betyr 2, 3 eller 4,
n betyr 0, 1, 2 eller 3, hvis X betyr et heteroatom,
imidlertid bare 2 eller 3,
X betyr en CH2~gruppe, oksygen, svovel, en karbonylgruppe, en CH(OH)-gruppe eller en gruppe R(5)-C-R(5' ), hvori R(5) og
R(5)' er like eller forskjellige og betyr hydrogen, metyl eller etyl,
B betyr en av følgende grupper
T betyr en (CHgJp-rest, idet p betyr 0, 1 eller 2, idet imidlertid når D betyr CHOH-gruppen, betyr p bare 1, 2 eller 3, og idet når D betyr et heteroatom, betyr p
bare 2 eller 3,
D betyr en CH( OH)-gruppe , en karbonylgruppe, en-NR (10)-CO-gruppe, en C0-NR(11 )-gruppe eller et
oksygenatom,
E betyr en (CH2)q-rest, idet q betyr 0, 1 eller 2,
eller betyr en CH=CH-rest,
F betyr en enkeltbinding, en NR(12 )-C0-rest, en C0-NR(13)-rest, en karbonylgruppe eller et oksygenatom, G betyr fenyl eller 2-furyl, idet fenylringen er usubstituert eller substituert med en eller to substituenter fra gruppen (C^-Cg)-alkyl, F, Cl, (C^-Cg)-alkylendioksy eller cyano, eller med en, to eller
tre (C^-Cg)-alkoksy-substituenter,
R(6), R(7), R(8), R(9), R(10), R(ll) og R(12) og R(13)
betyr hydrogen eller ( C^- C^)-alkyl,
samt saltene av disse forbindelsene med formel I med farmasøytisk godtagbare syrer.
Spesielt foretrekkes forbindelser med formel I, hvori minst en av substituentene og indeksene har følgende betydning: R(l) betyr hydrogen, metyl, metoksy, fluor eller klor, R(l)' betyr hydrogen eller metoksy,
R(l)" betyr hydrogen,
R(2) betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl,
butyl, sek. butyl, isobutyl, benzyl, fenetyl,
R(3) betyr hydrogen, (C^-C^2)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopentyl-metyl, cykloheksylmetyl, allyl, metallyl, benzyl, metylbenzyl , fluorbenzyl, metoksybenzyl, dimetoksybenzyl, fenyletyl,
R(4) betyr hydrogen, metoksy, metyl, klor, nitro eller
hydroksy,
R(4)' betyr hydrogen,
A betyr gruppen (CHg)m-X-(CHg)n, hvori
m betyr 1,2 eller 3,
idet imidlertid når X betyr et heteroatom, betyr m bare 2, 3 eller 4,
n betyr 0, 1 eller 2, imidlertid hvis X betyr et
heteroatom, betyr n bare 2,
X betyr en CEtø-gruppe, oksygen, en karbonylgrupe, en CH(OH)-gruppe eller en gruppe
hvori
R(5) og R(5)' er like eller forskjellige og betyr hydrogen
eller metyl,
B betyr en av de følgende grupper
T betyr en (CHgip-rest, idet p betyr 0, 1 eller 2, idet imidlertid når D betyr CHOH-gruppen, betyr p bare 1, 2 eller 3, og idet p, når D betyr et heteroatom, bare
betyr 2 eller 3,
D betyr en CH( 0H)-gruppe , en karbonylgruppe, en-NR (10)- CO-gruppe , en CO-NR(11 )-gruppe eller et
oksygenatom,
E betyr en (CH2)p-rest, idet q betyr 0, 1 eller 2,
F betyr en enkeltbinding, en NR(12 )-C0-rest, en C0-NR(13)-rest, en karbonylgruppe eller et oksygenatom,
G betyr fenyl, idet fenylringen er usubstituert eller substituert med en eller to rester fra gruppen metyl, F, Cl, metylendioksy eller cyano eller med 1, 2 eller
3 metoksyrester eller betyr 2-furyl,
R(6), R(7), R(8), R(9), R(10), R(ll), R(12) og R(13) er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller (C^-C3)-alkyl,
samt saltene av disse forbindelser med formel I med farma-søytisk tålbare syrer.
Som slike farmasøytisk godtagbare syrer kommer det i betrakt-ning uorganiske syrer som saltsyre, bromhydrogensyre, j odhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre eller salpetersyre eller organiske syrer som vinsyre, eplesyre, melkesyre, maleinsyre, fumarsyre, malonsyre, oksalsyre, glukonsyre, kamf er sulf onsyre , benzensulf onsyre , eddiksyre, propionsyre eller p-toluensulfonsyre.
Forbindelsene med formel I har asymmetriske C-atomer og kan derfor opptre som enatiomere eller diastereomere. Oppfinnelsen omfatter så vel de rene isomere som også deres blandinger. Disse blandinger av diastereomere kan spaltes etter vanlige metoder, eksempelvis selektiv krystallisering fra egnede oppløsningsmidler eller kromatografi på kiselgeleller aluminiumoksyd i komponentene. Racematene kan spaltes etter vanlige metoder i de enkelte enantiomere, således f.eks. ved saltdannelse med optisk aktive syrer som kamfersulfonsyre eller dibenzoylvinsyre og selektiv krystallisering eller ved derivatisering med egnede optisk aktive reagenser, spalting av de diastereomere derivater og tilbakespalting.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av forbindelsene med formel I erkarakterisert vedat
a) en forbindelse med formel II
hvori R(l), R(l)', R(l)", R(2), R(3), R(4), R(4)' og A har samme betydningg som angitt for formel I, og hvori Y betyr en avspaltbar gruppe som kan fortrenges nukleofilt, spesielt et klor-, brom- eller jodatom, en sulfonsyrerest, fortrinnsvis en metansulfonylrest, en benzensulfonylrest, en toluensulfo-nylrest eller en trifluormetansulfonylrest, omsetets med en forbindelse med formel III
hvori B, T, D, E, F og G har samme betydning som angitt for formel I, under betingelser av en nukleofil substitusjon, fortrinnsvis i et polart organisk oppløsningsmiddel som en alkohol, fortrinnsvis metanol, etanol, propanol eller isopropanol eller et lavere keton, fortrinnsvis aceton eller metyletylketon eller dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller sulfolan eller et hydrokarbon, fortrinnsvis toluen, med eller uten nærvær av en hjelpebase til oppfanging av syren som danner seg, fortrinnsvis i nærvær av kaliumkarbonat, natrium-karbonat, trietylamin, N-etylmorfolin eller pyridin, ved en temperatur melom 0 og 160°C, fortrinnsvis mellom 20 og 120°C, eller at
b) en forbindelse med formel IV
hvori R(l), R(l)', R(l)", R(2), R(3), R(4) og R(4)<*>har samme betydning som angitt for formel I, omsettes med en forbindelse med formel V,
hvori Z har samme betydning som Y I formel II og hvori A, B, T, D, E, F og G har samme betydning som angitt under formel I, enten i et polart aprotisk oppløsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylsulfoksy, tetrahydrofuran, sulfolan eller N-metylpyrrolidon, i nærvær av en sterk base som natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumamid, litiumdiisopropylamid, butyllitium eller litiumheksametyldisllazid, ved en temperatur mellom -40 og +60"C, fortrinnsvis mellom 10 og -30°C, eller i et protisk eller aprotisk polart organisk oppløsningsmiddel som en lavere alkohol, eksempelvis metanol, etanol, isopropanol eller et lavere keton, fortrinnsvis aceton eller metyletylketon eller i dimetylformamid, i nærvær av et svakt til middels sterk base som et alkali- eller jordalkalimetallhyd-roksyd eller -karbonat eller et amin som eksempelvis trietylamin, N-etylmorfol in, N-metyldiIsopropylamin eller pyridin, ved en temperatur mellom 0 og 160° C, fortrinnsvis mellom 20 og 120°C, eller at
c) en forbindelse med formel V
hvori R(l), R(l)', R(2), R(3), R(4), R(4)' og A har samme betydning som i formel I, og hvori R(14) betyr en av de følgende grupper hvori R(6), R(7), R(8) og R(9) har samme betydning som angitt for formel I, omsettes med en forbindelse med formel VI
hvori E, F og G har samme betydning som angitt for formel I, og W betyr et kloratom, en (C1-C5)-alkoksygruppe, en ( C±- C§)-alkanoyloksygruppe eller en imidazolrest, under vanlige amid-dannelsesbetingelser, idet det dannes forbindelser med formel I, hvori p beetyr 0 og D betyr en karbonylgruppe, eller at
d) en forbindelse med formel VII
hvori R(l), R(l)', R(l)'\ R(2), R(3), R(4), R(4)' og m har samme betydning som angitt for formel I, omsettes med en forbindelse med formel VIII hvori B, T, D, E, F og G har den under formel I angitte betydning, uten oppløsningsmiddel eller i nærvær av et fortrinnsvis polart oppløsningsmiddel som metanol, isopropanol, aceton, THF eller dimetylformamid, idet det dannes forbindelser med formel I, hvori A betyr resten e) en forbindelse med formel V omsettes med en forbindelse med formel IX hvori F, G og q har den under formel I angitte betydning, under de under alternativ d) omtalte reaksjonsbetingelser, idet det dannes forbindelser med formel I, hvori p betyr 0 og D betyr en CH(OH)-gruppe. Fra forbindelser med formel IV lar det seg ved omsetning med forbindelser med formel X
hvori A har den under formel I angitte betydning, Y har den under formel II angitte betydning, og Q har samme betydning som Y I formel II I nærvær av baser som f.eks. natriumhydrok-syd, kaliumkarbonat, natriummetylat eller kaliumtertiærbuty-lat i et oppløsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, metanol, dimetoksyetan, aceton, metyletylketon, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd fremstilles forbindelser med formel II.
Forbindelser med formel VI fåes fra forbindelser med formel IV f.eks. med epiklorhydrin og base (form = 1) etter kjente metoder eller ved alkylering av forbindelser med formel IV med forbindelser med formel XI
hvori m har samme betydning som for formel I og Y har samme betydning som for formel II, idet det dannes forbindelser med formel XIII hvori R(l), R(l)', R(l)'\ R(2), R(3), R(4), R(4)' og m har samme betydning som angitt for formel I. Etterfølgende epoksydasjon av forbindelsene XIII etter kjente metoder, f.eks. med m-klorperbenzosyre i metylenklorid gir forbindelser med formel VII. Forbindelser med formel V fåes av forbindelser med formel II ved omsetning med en av forbindelsene med formlene Xlla, Xllb, XIIc, Xlld eller Xlle
hvori R(6), R(7), R(8), R(9) har samme betydning som for formel I, og hvori P betyr et hydrogenatom, en ( C^- C^)-alkoksykarbonylgruppe , en benzyloksykarbonylgruppe, en trifluoracetylgruppe eller en triklormetylkarbonyloksygrupe, linder de under fremgangsmåtevariant a) omtalte betingelser og
etterfølgende avspalting av gruppene, hvis disse ikke betyr hydrogen, etter litteraturkjente fremgangsmåter.
Forbindelser med formel IV er kjent fra EP-A-146 893.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I har blod-trykks senkende , spesielt kalsiumantagonistiske virkninger og kan derfor anvendes til behandling av alle sykdomstilstander, som beror på en forstyrrelse i kalsiumbalansen i et varmblodsdyr.
Deres kalsiumantagonistiske virkning kan vises på den biokjemiske prøvemodell av fortrengning av tritiummarkert nitrendipin.
Herved opplades membranpreparater som inneholder de isolerte kalsiumkanaler med det markerte stoff. Etter inkubasjon med prøvestoffet bestemmes den frigjorte radioaktivitet i den overstående oppløsning. I denne modell har forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I ICsg-verdier på IO"<6>molar til IO-!-0 molar. I ytterligere prøvemodeller hvormed kalsiumantagonistisk virkning kan påvises, f.eks. på koronar-gjennomstrømmingen på isolerte marsvinhj erter eller på aksjonspotensialet av den isolerte marsvinpapillarmuskelen er forbindelsene med formel I likeledes sterk virksomme.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I og deres farmakologisk tålbare salter nedsetter innstrømmingen av kalsiumioner i cellene og egner seg derfor til behandling av hj erte-kretsløpssystemet ved tilsvarende ubehand f.eks. ved forskjellige former av Angina pectoris, Tachycardie, hjerte-rytmeforstyrrelser og høyt blodtrykk. De er virksomme innen et bredt dosisområde. Høyden av den administrerte dosis er avhengig av typen av den ønskede behandling, av administrer-ingsmåten, av tilstanden, av typen og av størrelsen av den behandlede pasient. Ved oral dosering oppnås tilfredsstill-ende resultater med doser fra 0,01 mg, fortrinnsvis fra 0,1 mg og inntil 100 mg, fortrinnsvis inntil 20 mg av en forbindelse med formel I pr. kg legemsvekt. Hos mennesker varierer den daglige dose mellom 10 g 800 mg, fortrinnsvis 20 til 500 mg, idet det kan administreres enkeltdoser på 5 til 200 mg, fortrinnsvis en til tre ganger daglig.
For intravenøs og intramuskulær anvendelse utgjør dosen 1 til 300 mg, fortrinnsvis 5 til 150 mg.
De farmakologisk anvendbare forbindelser ifølge oppfinnelsen og deres salter kan anvendes til fremstilling av farmasøy-tiske preparater, som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff sammen med bærerstoffer og som egner seg til enteral og parenteral administrering. Fortrinnsvis anvendes^ tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme , stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks.laktose, dekstrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin og glidemidler som kiseljord, talkum, stearinsyre eller deres salter, som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller poly-etylenglykol. Tabletter inneholder likeledes bindemidler som magnesiumaluminiumsilikat, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose , nat r iumkarboksymetylcellulose og/eller polyv inylpyr roi idon , og hvis nødvendig, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler. Injiserbare oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspen-sjoner som kan være sterilisert og kan Inneholde hjelpestof-fer som konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til reguelring av det osmotiske trykk og/eller pufferstoffer. De farmasøytiske preparater som, hvis ønskelig, kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles f.eks. ved hjelp av vanlig blanding-granulering- og drager-ingsfremgangsmåter og inneholder 0,1$ til ca. 75%, fortrinnsvis ca. 1$ til ca. 50$ av det virksomme stoff.
Alkyl, alkenyl, alkoksy, alkylen betyr, når ikke annet uttrykkelig er angitt, alltid en rettlinjet eller forgrenet kj ede.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1
3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[4-[4-(2-(3,4,5-trimet-oksyf enyl )-acetyl] -piperazinyl] -butoksy] - f enyl] -2H-1, 4-benzotiazin-3-on-hydroklorid
6,68 g (15 mmol) 3 , 4-dihydro-2-i sopr opyl-4-metyl-2-[2-( 4-brombutoksy)-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on ble omrørt i 30 ml DMF med 2,07 g kaliumkarbonat og 6,63 g (22,5 mmol) 3,4,5-trImetoksyfenyl-eddiksyrepiperazid i 5 timer under tilbake-løp. Etter avkjøling ble det tilsatt 250 ml vann, vannet ble dekantert fra det oljeaktige residuet og dette ble opptatt i eddikester. Etter vasking med vann og tørking ble det inndampet. Kromatografi på 250 g kiselgel med metylenklorid/metanol (9:1) som elueringsmiddel ga 2,4 g av tittelforbindelsen (fri base) som olje.
1-H-NMR (CDC13) : S = 7,5 - 6,5 (m,8H); 6,45 8s,2H);
4,2 - 3,9 (m,2H); 3,8 (s,9H); 3,6 (s,2H); 3,4 (s,3H);
3,1 - 2,1 (m.llH); 2,0 - 1,5 (m,4H); 1,1 + 0,95 (2d,6H) ppm
Hydrokloridet fikk man ved blanding med etanolisk saltsyre, inndamping og utdrivning med petroleter, 1,7 g, smeltepunkt 125°C.
Beregnet: C37H45N306S.HC1 C 63,5 H6,9 N6,0 Cl 5,1 Funnet: C 62,6 H7,l N5,8 Cl 5,5
Fremstillingen av 3 , 4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-(4-brombutoksy]-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on er omtalt i EP-A-146 893.
3 , 4 , 5-trimetoksyfenyleddiksyre-piperazidet fåes på følgende måte: 11,3 g 3,4,5-trimetoksyfenyleddiksyre og 23,3 ml av en 30%-ig oppløsning av 1-hydroksybenztriazol ble ved værelsestemperatur blandet med 12,3 g dicykloheksylkarbodiimid og 8,8 g N-benzylpiperazin. Etter 15 timer ble det frasuget, og filtratet fortynnet med vann. Etter tre gangers ekstrahering med eddikester ble de forenede organiske faser hver gang vasket en gang med mettet NaHCC^-oppløsning, 10^-ig sitron-syreoppløsning og mettet koksaltoppløsning, tørket og inndampet. Det således dannede N-benzyl-N'-trimetoksyfenyl-acetyl)-piperazin ble oppløst i 45 ml metanol og hydrogenert med 1 g palladium på dyrekull ( 10%) i 8 timer ved 80°C og 30 atm Hg-trykk. Etter frafi 1treringen ble det inndampet og residuet oppløst i aceton og blandet med eterisk saltsyre. Hydrokloridet frasuges. Utbytte 5,7 g, smeltepunkt 108-110°C. Eksempel 2 3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[4-[4-(2-3,4 ,5-trimet-oksyfenyl )-propionyl] -piperazinyl] -butoksy] -fenyl] -2H-1,4-benzotiazin-3-on-hydroklorid 3,01 g (6,7 mmol) 3,4-dihydro-4-metyl-2-[2-(4-brombutoksy)-fenyl]-2H,1,4-benzotiazin-3-on ble oppvarmet til koking med 4,5 g 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-propionsyre-piperazin og 1,4 g kal iumkarbonat i 100 ml isopropanol i 8 timer. Etter avkjøling ble det filtrert, inndampet og kromatografert på kiselgel med metylenklorid/metanol (9:1). Det fremkom 3,9 g av den frie base som olje.
1-H-NMR (CDC13) : S = 7,6 -6,5 (m,8H); 6,4 (s,2H); 3,85 + 3,82 (2s,9H); 4,2 - 3,3 (m,4H); 3,4 (s,3H); 3,0 - 2,0 (m,13H); 2,0 - 1,5 (m,4H); 1,15 - 0,9 (2d,6H) ppm 3 -(3 , 4 , 5 -1 r imetoksyfenyl)-propionsyre-piperazin fremkom analogt den for 3 , 4 , 5-trimetokksyfenyl-eddiksyre-piperazid angitte forskrift under anvendelse av 3-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-propionsyre som utgangsmaterial.
Eksempel 3
3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-(4-piperazinyl)-butoksy-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
4,5 g (10 mmol) 3 , 4-dihydro-isopropyl-4-metyl-2-[2-(4-brombutoksy)-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on ble oppvarmet til koking i 50 ml isopropanol med 1,4 g kaliumkarboat og 2,58 g vannfritt piperazin i 16 timer. Etter filtrering ble det inndampet, opptatt i en blanding av eddikester og toluen, vasket tre ganger med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet. Det fremkom 4,3 g av tittelforbindelsen som olje (fri base).
1-H-NMR (CDC13) : S = 7,6 - 6,4 (m,8H); 3,9 ( + ,2H);
3,38 8s,3H); 3,0 + 2,4 (m.llH); 2,1 8s,lH); 1,9 - 1,5
(m,4H); 1,15 - 0,95 (2d,6H) ppm
Dihydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 110°C (under spalting).
Eksempel 4
3 , 4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[4-[4-(2-furyol )-piperazinyl] -but ok sy] - fenyl] -2H-1,4-benzotiazin-3-on-hydroklorid
4,5 g av forbindelsen fra eksempel 3 og 1 g trietylamin ble oppløst i 50 ml metylenklorid. Ved 0°C til 5<0>C ble det tildryppet 1,3 g furan-2-karboksylsyreklorid. Etter 4 timer ble det helt i isvann, den organiske fase adskilt, vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning og vann og tørket med natriumsulfat. Man fikk 4,3 g av den frie base som olje.
<1->H-NMR (CDCI3) : S = 7,6 - 6,3 (m,HH); 4,0 - 3,6 (m,6H); 3,36 8s,3H); 3,1 - 2,2 (m,7H); 2,0 - 1,6 (m,4H); 1,1 + 0,9 (2d,6H) ppm.
Hydrokloridet fikk man av metanolisk oppløsning med eterisk saltsyre, smeltepunkt 186 - 187°C (under spalting).
Beregnet: C3H37N304<S.>HC1 C 63,75 H 6,55 N 7,2 Cl 6,1 Funnet: C 63,4 H6,6 N7.1 Cl 6,2
Eksempel 5
3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[4-[4-(3,4,5-trimetoksy-kinnamoyl)-piperazinyl]-butoksy]-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-hydroklorid
4,6 g (10 mmol) av forbindelsen fra eksempel 3 ble omrørt med 5 ml av en 30#-ig oppløsning av 1-hydroksybenztriazol i DMF, 4,6 g dicykloheksylkarbodi imid og 2,5 g 3,4 ,5-trimetoksy-kanelsyre i 18 timer ved værelsestemperatur. Etter frasuging ble det helt på vann, ekstrahert med eddikester, vasket med vann, tørket og inndampet. Kromatografi på kiselgel gir 3,8 g fri base som olje.
<1->H-NMR (CDCI3) : S = 7,6 - 6,4 (m,12H); 4,6- 3,6 (m,6H); 3,85 (s,9H); 3,4 (s,3H); 3,3 - 2,6 (m,7H); 2,0 - 1,6
(m,4H); 1,2 + 0,95 (2d,6H) ppm.
Hydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 193 - 194°C.
Beregnet: C38<H>47<N>306S.HC1 C 64,3 H6,8 N5,9 Cl 5,0 Funnet: C 63,2 H6,8 N5,8 Cl 5,0
Eksempel 6
3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[4-[4-(2-hydroksy-3-(2-cyano-f enoksy) -propyl] -piperazinyl] -butoksy] -fenyl] -2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
4,6 g av forbindelsen fra eksempel 3 og 1,7 g 2-(2,3-epoksy-propoksy )-benzonitril ble omrørt i 50 ml metanol i 3 timer under tilbakeløp. Etter inndamping ble det kromatografert på kiselgel. Det fremkom 1,9 g fri base som olje.
1-H-NMR (CDC13) : S = 7,6 - 6,5 (m,12H); 4,2 -3,6 (m,5H);
3,4 (s,3H); 3,2 - 2,3 (m,13H); 2,0 - 1,6 (m,4H); 1,2 - 0,95 (2d,6H) ppm
Dihydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 130 - 131°C (under spalting).
Beregnet:<C>35<H>44<N>4O4S.2HC1 C 60,9 H6,7 N 8,1 Cl 10,3 Funnet: C 59,8 H 6,7 N 7,5 Cl 10,1
Eksempel 7
3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[4-[2-hydroksy-3-(2-klor-f enoksy )-propyl] -piperazinyl] -butoksy] -fenyl] -2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
4,6 av forbindelsen fra eksempel 3 ble omsatt med 1,84 g 1-(2-klorf enoksy )-2 ,3-epoksypropan analogt den i eksempel 6 omtalte fremgangsmåte. Det fremkom 2,7 g av den frie base som olje.
%-NMR (CDCI3) : S = 7,5 - 6,8 (m,12H); 4,2 - 3,6 (m,7H);
3,4 (s,3H); 3,1 - 2,3 (m,13H); 2,0 -1,6 (m,4H);
1,15 + 0,95 (2d,6H) pppm
Dihydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt195°C.
Beregnet: C35<H>44<N>304S.2HC1.H20 C 57,7 H 6,6 N 5,8 Cl 14,6 Funnet: C 57,7 H6,5 N 5,5 Cl 14,2
Eksempel 8
3 , 4-dihydro-2-isoproyl-4-metyl-2-[2-[4-[4-[2-hydroksy-3-(2-metoksyf enoksy)-propyl]-piperazinyl]-butoksy]-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
4,6 g av forbindelsen fra eksempel 3 ble omsatt med 1,8 g 1-(2-metoksy-fenoksy)-2,3-epoksy-propan analogt den i eksempel 6 omtalte fremgangsmåte. Det fremkom 2,4 g av den frie base som olje.
1-H-NMR (CDCI3) : S = 7,6 - 6,4 (m,12H); 4,2 - 3,6 (m,7H); 3,8 (s,3H); 3,4 (s,3H); 3,1 - 2,3 (m,13H); 2,0 - 1,6
(m,4H); 1,2 - 0,95 (2d,6H) ppm
Dihydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 130 - 132°C (under spalting).
Beregnet: C36H47<N>305S.2HC1.2H20 C 58,2 H7,2 N 5,7 Cl 9,6 Funnet: C 57,7 H6,8 N 5,4 Cl 9,1
Eksempel 9
3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[4-[4-(2 ,6-dimetylani-1 i no-karbonyl) -metyl] -piperazinyl] -butoksy] -fenyl] -2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
4,5 g (10 mmol) av forbindelsen fra eksempel 3 ble omrørt med 1,97 g (10 mmol) kloreddiksyre-2,6-dimetylanilid i 50 ml metylenklori id i 10 timer ved værelsestemperatur. Etter inndamping kromatograferes på 300 g kiselgel med metylen-klor id/metanol (9:1). Man får 2,0 g av den frie base som olje.
<i>H-NMR (CDCI3) : S = 7,5 - 6,4 (m,HH); 4,2 ( + ,2H);
3.4 (s,3H); 3,2 (s,2H); 3,0 - 2,3 (rn.llH); 2,2 (s,6H);
2,0 - 1,5 (m,4H); 1,1 + 0,9 (2d,6H) ppm
Dihydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 258°C.
Beregnet: C36<H>46<N>403S.2HC1 C 62,9 H7,0 N8,l Cl 10,3 Funnet: C 63,1 H 6,8 N 8,0 Cl 10,4
Kloreddiksyre-2,6-dimetylanilid fikk man av kloracetylklorid og 2,6-dimetylanilin under tilsetning av pyridin i metylenklorid. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 148 - 149° C (fra petroleter).
Eksempel 10
3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2 - [2-[4-[4-(N-metyl-karba-moyl)-piperazinyl]-butoksy]-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on
4.5 g (10 mmol) av forbindelsen fra eksempel 3 ble oppløst i 50 ml metylenklorid. 0,57 g metylisocyanat ble tildryppet. Etter 2 timer ved værelsestemperatur ble det inndampet og kromatografert på kiselgel. Man fikk 4,0 g av tittelforbindelsen som fargeløs harpiks.
<1->H-NMR (CDCI3) : 5 = 2,5 - 6,3 (m,8H); 5,1 (q,lH);
4,0 - 3,3 (m,6H); 3,4 (s,3H); 3,0 - 2,4 (m+d, 10H),
2,0 - 1,6 (m,4H); 1,1 - 0,85 (2d,6H) ppm
Eksempel 11
3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[4-(4-butyryl)-piperazi-nyl )-butoksy]-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on
4,5 g (10 mmol) av forbindelsen fra eksempel 3 ble i 50 ml metylenklorid blandet dråpvis med 1,06 g butyrylklorid. Etter 3 timer ble det inndampet og kromatografert på kiselgel. Det fremkom 3,3 g av tittelforbindelsen som fargeløs harpiks. l-H-NMR (CDCI3) : S - 7,4 - 6,3 (m,8H); 4,0 - 3,6 (m,6H);
3.4 (s,3H); 3,0 - 2,6 (m,6H); 2,4 - 1,4 (m,9H); 1,2 + 0,8 (2d+t,9H) ppm
Eksempel 12
3 , 4 - dihydro-2-i sopropyl -4 - metyl - 2-[2 - [4-[4-( 3-metoksy-kinnamoyl] -piperaz lnyl] -butoksy] -fenyl] -2H-1,4-benzotiazin-3-on-hydroklorid
En blanding av 5 ml av en 30%- lg oppløsning av 1-hydroksybenztriazol, 3 g dicykloheksylkarbodiimid, 4,6 g av forbindelsen fra eksempel 3 og 1,8 g 3-metoksykanelsyre ble omrørt 3 timer ved værelsestemperatur. Etter frasuging ble det helt på vann og ekstrahert med eddikester. Den organiske fase ble vasket to ganger med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet. Råproduktet ble renset på 300 kg kiselgel med metylenklorid/metanol (9:1). Det fremkom 4,7 g av den frie base som olje.
1-H-NMR (CDCI3) : S = 8,0 - 6,5 (m,13H); 4,2 - 3,6 (m,6H); 3,8 (s,3H); 3,4 (s,3H); 3,3 - 2,8 (m,7H); 2,2 - 1,6
(m, 4H); 1,15 - 0,95 (2d,6H) ppm
Hydroklorid: Fargeløse krystaller av smeltepunkt 80°C (under spalting).
Eksempel 13
3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[4-(4-acetyl^piperazi-nyl] -butoksy]-fenyl]-2H-1,4-benzotriazin-3-on-hydroklorid
4.5 g (10 mmol) av forbindelsen fra eksempel 3 ble i 50 ml metylenklorid blandet dråpvis med 1,02 g acetanhydrid. Etter 3 timer ved værelsestemperatur ble det inndampet og kromatografert på kiselgel med metylenklorid/metanol (9:1) som elueringsmiddel. Det fremkom 2,7 g av den fri base som harpiks.
<1->H-NMR (CDCI3) : S = 7,5 - 6,4 8m,8H); 4,0 - 3,4 (m,6H);
3,4 (s,3H); 3,0 -2,2 (m,7H); 2,0 (s,3H); 2,0 - 1,6
(m,4H); 1,1 + 0,8 (2d,6H) ppm.
Hydroklorid: Fargeløse krystaller av smeltepunkt 100°C (under spalting).
Eksempel 14
3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyll-2-[2-[4-[4-(3-metoksy-anilino-karbonyl)-metyl[-piperazinyl]-butoksy]-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihydroklorid 45 g av forbindelsen fra eksempel 3 ble omsatt med 2 g kloracetyl-3-metoksyanilid etter den i eksempel 9 angitte fremgangsmåte. Det fremkom 4,9 g av den frie base som fargeløs olje.
1-H-NMR (CDCI3) : S = 7,5 - 6,6 (m,12H); 3,7 8s,3H);
3,4 (s,3H); 4,0 - 3,0 8m,13H); 2,1 - 1,6 (m,4H);
1,1 - 0,7 (2d,6H) ppm.
Dihydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 234 - 236°C (under spalting).
Beregnet: C35<H>44<N>4O4S.2HCl.H2O C 59,4 H 6,8 N 7,9 Cl 10,0 Funnet: C 59,6 H6,6 N 7,9 Cl 10,2
Eksempel 15
3 , 4-dihydro-2-Isopropyl-4-metyl-2 - [2-[4-[4-(2 ,6-dimetoksy-f enoksy ) -acetyl] -piperazinyl] -butoksy] -fenyl] -2H-1,4-benzo-tiazin-3-on-hydroklorid 45 g (10 mmol) 3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-(4-brombutoksy)-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on og 3,1 g l-(2,6-dimetoksyfenoksy)-acetyl-piperazin samt 1,5 g malt, tørr kaliumkarbonat ble omrørt i 30 ml DMF I 6 timer ved 90-100°C. Reaksj onsblandingen ble fordelt mellom vann og eddikester,
fasene adskilt, eddikester-fasen vasket med vann og tørket over magnesiumsulf at. Etter inndamping ble det renset på kiselgel med eddikester. Man fikk 4,3 g av den frie base som harpiks.
<1->H-NMR (CDCI3) : S = 7,4 - 6,3 (m.llH); 4,5 (s,2H);
4, 0 - 3,6 (m,6H); 3,8 (s,6H); 3,4 8s,3H); 3,0 - 2,3
(m,7H); 2, 0 -1,6 (m,4H); 11 + 0,9 (2d,6H) ppm.
Hydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 144-148°C.
Beregnet: C36<H>45<N>306S.HC1 C 63,2 H 6,8 N 6,1 Cl 5,2 Funnet: C 62,8 H 6,7 N 6,1 Cl 5,5
1-(2,6-dimetoksyfenoksy)-acetylpiperazin fremkom på følgende måte:
125 g (80 mmol) 2,6-dimetoksyfenoksyeddiksyre ble omsatt med N-benzyllpiperazin (14,1 g) etter dicykloheksylkarbodiimid/- hydr oksybenz t r iazol-metoden (eksempel 5). Det således dannedel-benzykl-4-(2,6-dimetoksyfenoksy)-acetylpiperazin (18 g) ble hydrogenert i 180 ml metanol med 1,8 g palladium på kull (10$) som katalysator ved 100 bar og 80° C i 8 timer.
Etter filtrering og inndamping fikk man 6,6 g l-(2,6-dimet-oksyf enoksy )-acetyl-piperazin , smeltepunkt 174 - 175°C (fra aceton/eddikester).
Eksempel 16
3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-(oksiranyl-metoksy)-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on
4,7 g (15 mmol) 3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-(2-hydrok-syfenyl)-2H-l,4-benzotIazin-3-on ble omrørt med 0,6 g NaOH, 2 ml H20 og 50 ml epiklorhydrin I 24 timer ved 85°C. Etter fortynning med vann ble det ekstrahert med metylenklorid, tørket med natriumsulfat og inndampet. Det fremkom 5,3 g av tittelforbindelsen som olje.
1-H-NMR (CDCI3) : S = 7,6 - 6,4 (m,8H); 4,2 - 3,8 (m,3H);
3.4 (s,3H); 3,4 -2,5 (m,4H); 1,4 - 0,7 (m,6H) ppm
Eksempel 17
3,4-dihydro-2-lsopropyl-4-metyl-2-[2-[2-hydroksy-3-[4-(3,4,5-tr imetoksy-f enyl )-acetyl] -piperazinyl] -propoksy] -fenyl] -2H-1,4-benzotiazin-3-on-hydroklorid
5.5 g av forbindelsen fra eksempel 16 ble kokt med 8 g 1-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-acetyl-piperazin i 50 ml metanol under tilbakeløp (10 timer). Etter inndamping ble det kromatografert på 300 g kiselgel med metylenklorid/metanol (9:1). Det fremkom 4,7 g av den frie base som fargeløs harpiks. •^H-NMR (CDCI3) : S = 7,5 - 6,4 (m,8H); 6,3 (s,2H);
3,8 (s,9H); 4,0 - 3,5 (m,9H); 3,4 (s,3H); 2,7 - 2,3
(m,5H); 1,3 - 0,8 (m,6H) ppm
Hydroklorid: Fargeløst amorft pulver, smeltepunkt 85°C under
spalting.
Eksempel 18
3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[2-hydroksy-3-[4-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)propionyl]-piperazinyl]-butoksy]-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on
5,5 g av forbindelsen fra eksempel 16 ble dannet med 8,4 g 1-[ 3-( 3 , 4 , 5-tr imetoksyf enyl )-propionyl]-piperazin etter den i eksempel 17 angitte fremgangsmåte. Det fremkom 6,8 av tittelforbindelsen. l-H-NMR (CDCI3) : S = 7,5 - 6,4 (m,8H); 6,3 (s,2H);
3,8 (s,9H); 4,0 - 3,5 (m,9H); 3,4 (s,3H); 2,7 - 2,3
(m,5H); 2,0 - 1,8 (m,2H); 1,3 - 0,6 (m,6H) ppm
Eksempel 19
3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[4-[4-[3-(3,4,5-tri-metoksyfenyl)-propionyl]-piperazinyl]-butoksy]-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-hydroklorid
6,68 g (15 mmol) 3 , 4-dihydro-2-i sopropyl-4-metyl-2-[2-( 4-brombutoksy)-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on ble oppvarmet med 2,07 g malt, vannfritt kaliumkarbonat og 4,83 g 4-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-propionyl-amino]-piperidin i 3 timer i 30 ml DMF ved 80-90° C. Det ble helt på 300 ml isvann, ekstrahert med eddikester (2 ganger), de forenede organiske faser vasket med vann (2 ganger), tørket over natriumsulfat og inndampet. Det fremkom 9,8 g av den frie base, smeltepunkt 151-153°C.
<1->H-NMR (CDC13) : S = 7,4 - 6,4 (m,8H); 6,3 (s,2H);
5,4 (d,lH); 4,0 - 3,6 (m,3H); 3,7 8s,9H); 3,4 (s,3H);
3,0 - 2,2 (m,HH); 2,0 - 1,5 (m,4H); 1,1 + 0,9 (2d,6H) ppm
Hydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 138-140°C
(fra etanol)
Beregnet: C3gH51N3<0>6S.HCl.H20 C 62,9 H7,3 N 5,6 Funnet: C 63,4 H7,5 N5,8
4-[3-(3,4, 5 -1 r imetoksyfenyl)-propionyl-amino]-piperidin fremkom som følger: 24 g 3-( 3 , 4 , 5-tr imetokksyfenyl )-propionsyre ble omsatt med 20,2 ml 4-amino-l-benzylpIperidin etter dicykloheksylkarbodiimid/l-hydrokssybenzotriazol-fremgangsmåten (eksempel 5).
Det dannede l-benzyl-4-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-propionyl-amino]-piperidin (36,1 g, smeltepunkt 93-95°C) ble hydrogenert i 500 ml metanol med Pd/C (10$, 5g) ved 100 bar H2-trykk og 80° C i 12 timer. Etter filtrering og inndamping fremkom 26 g av smeltepunkt 110°C.
Eksempel 20
3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[2-[4-[4-(3,4,5-trimet-oksyfenyl )-acetyl-amino] -piperidiinyl]-butoksy]-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-hydroklorid
4,5 g (10 mmol) 3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-(4-brombutoksy)-fenyl]-2H-lm4-benzotiazin-3-on ble omsatt med 3,1 g 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl-acetyl-amino)-piperidin etter den i eksempel 19 angitte fremgangsmåte. Det fremkom 3,8 g fri base som olje. l-H-NMR (CDC13) : S - 7,5 - 6,6 (m,8H); 6,3 (s,2H);
5,65 8s,lH); 4,0 - 3,6 (m,3H); 3,9 (s,9H); 3,4 (s,3H);
3,5 - 1,5 (m,17H); 1,15 - 0,9 (2d,6H) ppm
Hydroklorid: Fargeløst amorft pulver, smeltepunkt 85°C
under spalting
4-(3,4,5-trimetoksyfenylacetyl-amino)-piperidin fikk man som angitt i eksempel 19 av 3,4,5-trimetoksyfenyleddiksyre.
Eksmpel 21
3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[4-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperazinyl]-butoksy]-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on
4,5 g (10 mmol) 3,4-dihydro-2-isopropy1-4-mety1-2-[2-( 4-brombutoksy)-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on ble omrørt med 2,45 g 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid og 1,2 g NaOH i 100 ml metanol i 2 timer ved 40°C, deretter oppvarmet til koking i 3 timer. Etter inndamping ble det fordelt mellom eddikester og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet. Kromtografi på kiselgel med metylenklorid/metanol (9:1) som elueringsmiddel ga 2,1 g lysebrun harpiks.
<1>H-NMR (CDCI3) : S = 8,1 - 6,5 (m,12H); 3,9 (m,3H); 3,4 (s,3H); 3,3 - 2,1 (m,7H); 2,1 - 1,6 (m,8H); 1,1 + 0,95 (2d,6H) ppm.
Eksempel 22
3,4-dihydro-2-isopropyl-4-metyl-2-[2-[2-hydroksy-3-[4-(3-metoksyanililnokarebonyl)-metyl]-piperazinyl]-propoksy]-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihydroklorid
6.6 g (18 mmol) av forbindelsen fra eksempel 16 ble oppvarmet til koking 18 timer med 9,1 g (37 mmol) l-(3-metoksy-anilino-karbonyl)-metyl-piperazin og 70 ml metanol. Etter inndamping ble det kromatografert på 300 g kiselgel med metylenklorid/- metanol (9:1). Det fremkom 2,7 g av den frie base som brunaktig, seig olje.
1-H-NMR (CDCI3) : S = 7,5 - 6,4 (m,12H); 4,2 - 3,3 (m,6H);
3.7 (m,3H); 3,4 (s.3H); 3,1 (s,2H); 2,8 - 2,4 (m,8H);
1,4 - 1,0 (m,5H); 0,7 (d,3H) ppm
Dihydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 198-200°C
under spalting
Beregnet: C34<H>42<N>4O5S.2HCl.2H2O C 57,5 H6,5 N7,9 Funnet: C 56,8 H6,0 N7,l
Eksempel 23
3,4-dihydro-2-benzyl-4-metyl-2-[2-[4-[4-[3-(3,4,5-trimetoksy-f enyl )-propionyl] - piperazinyl] -butoksy] -fenyl] -2H-1, 4-benzotiazin-3-on-hydroklorid
5 g (10 mmol) 3,4-dihydro-2-benzyl-4-metyl-2-[2-(4-brombut-oksy)-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on, 1,4 g kaliumkarbonat og 6 g 1-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-propionyl]-piperazin ble kokt i 100 ml DMF i 16 timer under tilbakeløp. Etter filtrering ble det fortynnet med eddikester, vasket med vann (3 ganger), tørket med natriumsulfat og inndampet. Kromtografi på kiselgel ga 3,3 g av den fri base.
<1>H-NMR (CDCI3) : S = 7,3 - 6,5 (m,13H); 6,4 (s,2H);
3,8 (s,9H); 4,0 - 3,6 (m,8H); 3,4 (s,3H); 3,0 - 2,2 (m,10H); 2,0 - 1,6 (m,4H) ppm.
Hydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 98-100°C
under spalting
Fremstillingen av 3,4-dihydro-2-benzyl-4-metyl-2-[2-(4-brombutoksy)-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on er omtalt i EP-A-146 893.
Eksempel 24 3 , 4-dihydro-2-benzyl-4-metyl-2-[2-[4-[4-(3,4 ,5-trimetoksy-fenyl)-acetylamino]-piperazinyl]-butoksy]-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-hydroklorid 5 g 3,4-dihydro-2-benzyl-4-metyl-2-[2-(4-brombutoksy)-fenyl]-2H-1,4-benzotiazin-3-on ble omsatt med 3,1 g 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-acetylamino-piperidin analogt den i eksempel 23 angitte forskrift. Det fremkom 7,2 g av den frie base som olje.
<1->H-NMR (CDCI3) : S = 7,3 - 6,2 (m,15H); 4,1 - 3,3 (m,7H); 3,8 (s,9H); 3,4 (s,3H); 3,2 - 2,2 (m,6H); 2,1 - 1,5 (m,8H) ppm
Hydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 115°C
under spalting
Eksempel 25
3,4-dihydro-2-benzyl-4-metyl-2-[2-[4-[4-[3-(3,4,5-trimetoksy-f enyl ) - propionyl] -piperazinyl] -butoksy] -fenyl] -2H-1 , 4-benzotiazin-3-on-hydroklorid
Fremstilt av 5 g 3 , 4-dihydro-2-benzyl-4-metyl-2-[2-(4-brombutoksy )-f enyl]-2H-1 ,4-benzotiazin-3-on og 3,1 g 4-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-proplonyl-amino]-piperidin ifølge den i eksempel 23 angitte forskrift. Fri base: fargeløs harpiks, utbytte 3,2 g.
<1->H-NMR (CDC13) : S = 7,2 - 6,2 (m,15H); 4,1 - 3,3 (m,7H); 3,8 (s,9H); 3,4 (s,3H); 3,2 - 2,2 (m,6H); 2,1 - 1,5
(m,1OH) ppm
Hydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 114°C
under spalting
Claims (5)
1.
Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse I samt deres salter med farmasøytisk tålbare syrer,
hvori
R(l), R(l)' og R(l)" er like eller forskjellige og uavhengig
av hverandre betyr hydrogen, (C1 -C4 )-alkyl, (C1 -C3 )-alkoksy, F, Cl, Br, CF3 , nitro, hydroksy, acetamido eller amino,
R(2) betyr hydrogen, ( C^- C^ q)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, (C3-C10 )-alkenyl, rettlinjet eller forgrenet, f enyl-( C^-C4 )-alkyl, idet fenylringen er usubstituert eller mettet med en, to eller tre substituenter fra gruppen (C1 -C4 )-alkyl, (^-03)-alkoksy, F, Cl, CF3 , ( C1- C2)-alkylendioksy eller nitro,
R(3) betyr hydrogen, (C^ -C^5 )-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, ( <C>3 -C15 )-alkenyl, rettlilnjet eller forgrenet, ( C4-C8 )-cykloalkyl, (C4-C3 )-cykloalkyl-(C^-C4 )alkyl, fenyl eller f enyl-( C-l-C4 )-alkyl , idet fenylresten er usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen (C^ -C4 )_alkyl, ( C-l-C3 )-alkoksy , F, Cl, CF3 , ( C1- C2 )-alkylendioksy eller nitro,
R(4) og R(4)'er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, (C^-C4 )-alkyl , (C1 -C3 )-alkoksy, F, Cl, CF3 , nitro, hydroksy, acetamido eller amino,
A betyr gruppen (CH2 )m -X-(CH2 )n , idet
m betyr 1, 2, 3 eller 4,
Idet imidlertid når X betyr et heteroatom, er m bare 2, 3 eller 4,
n betyr 0, 1, 2 eller 3, hvis X betyr et heteroatom,
betyr imidlertid n bare 2 eller 3,
X betyr en CH2 -gruppe, oksygen, svovel, en karbonyl
gruppe, en CH(0H)-gruppe eller en gruppe
R(5)' er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller
(C1 -C4 )-alkyl,
B betyr en av følgende grupper
T betyr en (CH2 )p-rest, idet p betyr 0, 1 eller 2, idet
imidlertid når D betyr CHOH-gruppen, betyr p bare 1,
2 eller 3, og når D betyr et heteroatom, betyr p bare
2 eller 3,
D betyr en CH( 0H)-gruppe , en karbonylgruppe, en-
NR (10) - CO-gruppen , en C0-NR( 11 )-gruppe eller et oksygenatom,
E betyr en (CH2 )q-rest, idet q betyr 0, 1, 2 eller 3,
eller en -CH=CH -rest, imidlertid når D og/eller F betyr et heteroatom, betyr E bare (CH2 )q med = 2 eller 3,
F betyr en enkeltbinding, en NR(12 )-CO-rest, en C0-
NR(13)-rest, en karbonylgruppe eller et oksygenatom, G betyr fenyl, idet fenylringen er usubstituert eller
substituert med en, to eller tre substituenter fra gruppen ( C^ C^ )-alkyl, (C1-C3 )-alkoksy, F, Cl, (C-^ -Cg)-alkylendioksy eller cyano, eller betyr 2-furyl, R(6) og R(7) og R(8) og R(9) betyr hydrogen, ( C^ C^)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, (C^-C^ )-alkanoyl, fenyl-(C1 -C4 )-alkyl, benzhydryl eller benzhydryl-(C^ -C4 )-alkyl, fenyl-(C1 -C4 )-alkanoyl, eller benzyl, idet fenylrestene respektivt er usubstituert eller substituert med en, to eller tre rester fra gruppen ( C1-C4 )-alkyl, ( C1-C4 )-alkoksy , (Cj^-Cg )-alkylendioksy, F, Cl, Br, CF3 eller hydroksy,
R(10) og R(ll) og R(12) og R(13) betyr hydrogen eller ( C^
C5 )-alkyl,
karakterisert ved ata) en forbindelse med formel II
hvori R(l), R(l)', R(l)", R(2), R(3), R(4), R(4)' og A har samme betydning som angitt ovenfor for formel I, og hvori Y betyr en avspaltbar gruppe som kan fortrenges nukleofilt, omsettes med en forbindelse med formel III
hvori B, T, D, E, F og G har samme betydning som angitt for formel I, under betingelser av en nukleofil substitusjon, med eller uten nærvær av en hjelpebase til oppfanging av syren som danner seg, ved en temperatur mellom 0 og 160°C, eller at b) en forbindelse med formel IV
hvori
R(l), R(l)', R(1)", R(2), R(3), R(4) og R(4)'har samme betydning som angitt for formel I,
omsettes med en forbindelse med formel V
hvori Z har samme betydning som Y i formel II, og hvori A, B, T, D, E, F og G har samme betydning som angitt under formel I, enten i et polart aprotisk oppløsningsmiddel i nærvær av en sterk base ved en temperatur mellom -40 og +60°C, eller i et protisk eller aprotisk polart organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en svak til middelsterk base ved en temperatur mellom 0 og 160°C, ellerc) en forbindelse med formel V
hvori R(l), R(1)',R(1)", R(2), R(3), R(4), R(4)' og A har samme betydning som angitt for formel I, og hvori R(14) betyr en av følgende grupper
hvori R(6), R(7), R(8) og R(9) har samme betydning som angitt for formel I, omsettes med en forbindelse med formel VI
hvori E, F og G har samme betydning som angitt for formel I, og W betyr et kloratom, en (C1 -C5 )-alkoksygruppe, en (C1 -C5 )-alkanoyloksygruppe eller en imidazolrest, under vanlige amid-dannelsesbetingelser, idet det dannes forbindelser med formel I, hvori p betyr 0 og D betyr en karbonylgruppe, eller atd) en forbindelse med formel VII
hvori R(l), R(l)', R(D", R(2), R(3), R(4), R(4)' og m har samme betydning som angitt for formel I, omsettes med en forbindelse med formel VIII
hvori B, T, D,E, F, G har samme betydning som angitt for formel I, uten oppløsningsmiddel eller i nærvær av et fortrinnsvis polart oppløsningsmiddel, idet det oppstår forbindelser med formel I, hvori A betyr resten
eller ate) en forbindelse med formel V omsettes med en forbindelse med formel IX
hvori F, G og q har samme betydning som angitt for formel I, under de under d) omtalte reaksjonsbetingelser , idet det dannes forbindelser med formel I, hvori p er lik 1 og D betyr en CH(OH)-gruppe.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at minst en av substituentene og indeksene har følgende betydning:
R(l) og R(l)' er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy, fluor, klor, CF3 , nitro eller acetamido, R(l)" betyr hydrogen,
R(2) betyr hydrogen, ( C^- C^ )-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, allyl, metallyl, benzyl, fenetyl, 4-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 3,4,5-trimetoksy-benzyl, 3,4-metylendioksybenzyl,
R(3) betyr hydrogen, (C^ -C^ g)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, allyl, metallyl, (C5-C7 )-cykloalkyl, (C5 -C7)-cykloalkyl-( C^- C^)-alkyl, benzyl, metylbenzyl, f luorbenzyl , metoksybenzyl, dimetoksybenzyl, fenyletyl,
R(4) betyr hydrogen, metyl, metoksy, etoksy, klor, nitro, hydroksy, acetamido eller amino,
R(4)' betyr hydrogen,
A betyr gruppen (CHg)m-X-(CHg)n , idet
m betyr 1, 2, 3 eller 4, idet når X er et heteroatom,
betyr m bare 2, 3 eller 4,
n betyr 0, 1, 2 eller 3, hvis X betyr et heteroatom,
betyr n imidlertid bare 2 eller 3,
X betyr en CHg-gruppe, oksygen, svovel, en karbonyl
gruppe, en CH(OH)-gruppe eller en gruppe R(5)-C-R(5)', hvori R(5) og
R(5)' er like eller forskjellige og betyr hydrogen, metyl
eller etyl,
B betyr en av de følgende grupper
T betyr en (CHgJp-rest, idet p betyr 0, 1 eller 2, idet
imidlertid når D betyr CHOH-gruppen, betyr p bare 1,
2 eller 3, og når D betyr et heteroatom, betyr p bare
2 eller 3,
D betyr en CH(OH)-gruppe, en karbonylgruppe, en
-NR(10) - CO-gruppe , en C0-NR( 11 )-gruppe eller et
oksygenatom,
E betyr en (CHgiq-rest, idet q betyr 0, 1 eller 2,
eller en -CH=CH-rest, idet når D og/eller F betyr et heteroatom, betyr E bare (CB^q med = 2 eller 3,
F betyr en enkeltbinding, en NR(12)-CO-rest, en
CO-NR( 13)-rest, en karbonylgruppe eller et oksygenatom,
G betyr fenyl eller 2-furyl, Idet fenylringen er
usubstituert eller substituert med en eller to substituenter fra gruppen (C^-Cg )-alkyl, F, Cl, ( C±-Cg )-alkylendioksy eller cyano eller med en, to eller tre (C^ -Cg)-alkoksy-substituenter,
R(6), R(7), R(8), R(9), R(10), R(ll) og R(12) og R(13) betyr hydrogen eller (C^ -C4 )-alkyl.
3. Fremgangsmåte Ifølge krav 1,
karakterisert ved at minst en av substituentene og indeksene har følgende betydning:
R(l) betyr hydrogen, metyl, metoksy, fluor eller klor,
R(l)' betyr hydrogen eller metoksy,
R(l)" betyr hydrogen,
R(2) betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec. butyl, lsobutyl, benzyl, fenetyl,
R(3) betyr hydrogen, (C^ -C^ g)-alkyl, rettlinjet eller forgrenet, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopentyl-metyl, cykloheksylmetyl, allyl, metallyl, benzyl, metylbenzyl, fluorbenzyl, metoksybenzyl, dimetoksybenzyl , fenyletyl,
R(4) betyr hydrogen, metoksy, metyl, klor, nitro eller hydroksy,
R(4)' betyr hydrogen,
A betyr gruppen (CHg)m -X-(CHg)n , hvori
m betyr 1, 2 eller 3, imidlertid når X betyr et
heteroatom, betyr m bare 2, 3 eller 4,
n betyr 0, 1 eller 2, hvis X betyr et heteroatom, betyr
n imidlertid bare 2,
X betyr en CHg-gruppe, oksygen, en karbonylgruppe, en
CH(OH)-gruppe eller en gruppe
R(5)' er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller
metyl,
B betyr en av følgende grupper
T betyr en (CHgip-rest, idet p betyr 0, 1 eller 2,
imidlertid hvis D betyr CHOH-gruppen, betyr p bare 1,
2 eller 3, og idet hvis D betyr et heteroatom, betyr
p bare 2 eller 3,
D betyr en CH(OH)-gruppe, en karbonylgruppe, en
-NR(10)-C0-gruppe, en C0-NR(11)-gruppe eller
et oksygenatom,
E betyr en (CHg^-rest, idet q betyr 0, 1 eller 2,
F betyr en enkeltbinding,, en NR(12)-C0-rest, en
C0-NR( 13)-rest, en karbonylgruppe eller et oksygenatom,
G betyr fenyl, idet fenylringen er usubstituert eller
substituert med en eller to rester fra gruppen metyl, F, Cl, metylendioksy eller cyano eller med 1, 2 eller 3 metoksyrester, eller betyr 2-furyl,
R(6) R(7), R(8), R(9), R(10), R(ll), R(12) og R(13) er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller (C^ -C3 )-alkyl.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddel, karakterisert ved at en ifølge krav 1 oppnådd forbindelse I blandes med farmasøytisk vanlige bærerstoffer.
5. Anvendelse av en ifølge krav 1 dannet forbindelse I til fremstillling av et medikament til behandling av forstyrrel-ser i kal s iuml ike vekt en i en menneskelig eller dyrisk organisme.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863614363 DE3614363A1 (de) | 1986-04-28 | 1986-04-28 | Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO871745D0 NO871745D0 (no) | 1987-04-27 |
| NO871745L true NO871745L (no) | 1987-10-29 |
Family
ID=6299713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO871745A NO871745L (no) | 1986-04-28 | 1987-04-27 | Benzotiazinonderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler inneholdende dem og deres anvendelse. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0244723A3 (no) |
| JP (1) | JPS62258371A (no) |
| KR (1) | KR870010028A (no) |
| AU (1) | AU601659B2 (no) |
| DE (1) | DE3614363A1 (no) |
| DK (1) | DK213387A (no) |
| FI (1) | FI871813A (no) |
| HU (1) | HU199814B (no) |
| IL (1) | IL82332A (no) |
| NO (1) | NO871745L (no) |
| NZ (1) | NZ220100A (no) |
| PT (1) | PT84770B (no) |
| ZA (1) | ZA872972B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3724366A1 (de) * | 1987-07-23 | 1989-02-02 | Hoechst Ag | Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE3726759A1 (de) * | 1987-08-12 | 1989-03-09 | Hoechst Ag | Benzothiazinon-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung |
| US5182276A (en) * | 1989-06-16 | 1993-01-26 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Nootropic agent |
| US6207665B1 (en) | 1997-06-12 | 2001-03-27 | Schering Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
| US6693099B2 (en) * | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| BRPI0404222A (pt) * | 2004-06-07 | 2006-02-07 | Fundacao Oswaldo Cruz | Compostos derivados da lidocaìna, composições farmacêuticas contendo os mesmos, uso das respectivas composições farmacêuticas no tratamento, prevenção ou inibição de doenças bem como o método de tratamento, prevenção ou inibição de doenças com as ditas composições farmacêuticas |
| CN106659697B (zh) * | 2014-05-30 | 2022-03-29 | 斯菲叶尔制药私有公司 | 作为抗结核剂的化合物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4584300A (en) * | 1983-02-07 | 1986-04-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet anti-aggregative- and calcium antagonistic -1,4-benzothiazin-3-one derivatives, compositions, and methods of use therefor |
| JPS59148771A (ja) * | 1983-02-09 | 1984-08-25 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアジン誘導体 |
| DE3347173A1 (de) * | 1983-12-27 | 1985-07-04 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue benzothiazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP0186310A1 (en) * | 1984-11-28 | 1986-07-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1,4-Benzothiazine Derivatives, their production and use |
| EP0233291B1 (en) * | 1985-03-19 | 1991-03-13 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-arylbenzothiazine derivatives |
| WO1987000838A1 (en) * | 1985-07-29 | 1987-02-12 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzothiazine derivatives |
-
1986
- 1986-04-28 DE DE19863614363 patent/DE3614363A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-04-24 FI FI871813A patent/FI871813A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-04-25 EP EP87106067A patent/EP0244723A3/de not_active Withdrawn
- 1987-04-27 IL IL82332A patent/IL82332A/xx unknown
- 1987-04-27 DK DK213387A patent/DK213387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-04-27 PT PT84770A patent/PT84770B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-04-27 NO NO871745A patent/NO871745L/no unknown
- 1987-04-27 ZA ZA872972A patent/ZA872972B/xx unknown
- 1987-04-27 HU HU871845A patent/HU199814B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-04-27 AU AU71994/87A patent/AU601659B2/en not_active Ceased
- 1987-04-27 NZ NZ220100A patent/NZ220100A/xx unknown
- 1987-04-27 KR KR870004045A patent/KR870010028A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-04-27 JP JP62102143A patent/JPS62258371A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI871813A0 (fi) | 1987-04-24 |
| EP0244723A3 (de) | 1988-10-19 |
| IL82332A0 (en) | 1987-10-30 |
| AU7199487A (en) | 1987-10-29 |
| NO871745D0 (no) | 1987-04-27 |
| PT84770A (de) | 1987-05-01 |
| DK213387A (da) | 1987-10-29 |
| ZA872972B (en) | 1987-11-25 |
| HUT45517A (en) | 1988-07-28 |
| DE3614363A1 (de) | 1987-10-29 |
| FI871813A (fi) | 1987-10-29 |
| JPS62258371A (ja) | 1987-11-10 |
| PT84770B (pt) | 1989-12-29 |
| KR870010028A (ko) | 1987-11-30 |
| AU601659B2 (en) | 1990-09-13 |
| NZ220100A (en) | 1990-03-27 |
| EP0244723A2 (de) | 1987-11-11 |
| DK213387D0 (da) | 1987-04-27 |
| HU199814B (en) | 1990-03-28 |
| IL82332A (en) | 1991-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1244027A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO870078L (no) | Diarylalkyl-substituerte alkylaminer, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt legemidler som inneholder dem. | |
| US4470989A (en) | Neuroleptic n-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives | |
| NO162176B (no) | Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav. | |
| NO764299L (no) | ||
| NO126734B (no) | ||
| US4952598A (en) | 3-phenyl indolinone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them, and their use | |
| US5166148A (en) | 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity | |
| NO871745L (no) | Benzotiazinonderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler inneholdende dem og deres anvendelse. | |
| PL89037B1 (no) | ||
| US3647794A (en) | S-triazine compounds | |
| US4595685A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| US4831028A (en) | Novel benzothiazinone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them and their use | |
| US4428950A (en) | (Hetarylphenoxy)-(phenylpiperazinyl)-propanols, their preparation and drugs containing these compounds | |
| US4778793A (en) | Dihydroquinolinone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them and their use, and intermediate products for their preparation | |
| IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| NO882065L (no) | Diarylalkyl-substituerte alkylaminer, fremgangsmaate for fremstilling av dem, anvendelse av dem, saavel som legemidler som inneholder dem. | |
| EP0574271B1 (en) | Benzyl and benzhydryl alcohols | |
| US5015642A (en) | Benzothiazinone oxides, processes for their preparation, medicaments containing them and the use thereof, and intermediates for their preparation | |
| US3075986A (en) | (1-piperdidylalkyl) derivatives of 3-indole | |
| US5025010A (en) | Benzothiazinone derivatives, and pharmaceuticals containing them | |
| NO803047L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinalkyletere av 4,5-dialkyl-3-hydroksy-pyrrol-2-karboksylsyreestere | |
| US4631277A (en) | Hexahydrodibenzodioxane compounds and pharmaceutical compositions | |
| US4639453A (en) | Substituted 1-(4-amino-6,7-dialkoxyquinazolinyl)-4 cyclohexenyl derivatives of piperazine and homopiperazine, processes for their preparation and their use, formulations containing these compounds and intermediates | |
| DE3714371A1 (de) | Tetrahydrothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung |