NO764299L

NO764299L -

Info

Publication number: NO764299L
Application number: NO764299A
Authority: NO
Inventors: R Lattrell; W Bartmann; J Kaiser
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1975-12-19
Filing date: 1976-12-17
Publication date: 1977-06-21
Also published as: DK571476A; FR2335215A1; GR61172B; AU2070076A; SE7614218L; NZ182908A; US4148895A; EG12485A; GB1573809A; IL51119A0; ATA936176A; IT1065425B; FI763622A; DE2557341A1; ES454234A1; LU76426A1; BE849627A; JPS5277067A; PT65980A; ZA767522B

Description

Basisk substituerte indolderivater og fremgangsmåte til deres fremstilling.

Oppfinnelsen vedrorer nye basisk substituerte indolderivater og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter, fremgangsmåte til fremstilling av disse forbindelser samt deres farmasøytiske tilberedninger.

Det er funnet at i 2- og 3-stilling basisk substituerte indolderivater har verdifulle farmakologiske, spesielt hjertekretslop-virksomme egenskaper.

Oppfinnelsens gjenstand er folgelig indolderivater med formel I

hvori R betyr en aminogruppe med formel

hvori R og R er

like eller forskjellig og betyr en alkylrest med 1-6 kar-bontaomer, idet alkylresten også sammen med nitrogenatomet kan danne en 5- til 8-leddet ring, idet den heterocykliske ring kan være substituert ved et C-atom med en C-^-C^-alkyl-, C-^-C^-alkoksy-, hydroksy-, karboksy- eller C-^-C^-alkoksy-karbonylgruppe og hvori ett av karbonatomene kan være erstattet med et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom idet hydrogenatomet ved sistnevnte kan være substituert med tienyl-, furyl-, pyridyl-dihydropyridyl- eller formylgruppe, en C-^-Cg-alkenyloksykarbonyl- eller -alkinyloksykarbonylgruppe, en eventuelt med hydroksy- eller C-^-C^-alkoksygruppe substi-

tuert C-^-C^-alkoksykarbonylgruppe, fenylresten, som kan være substituert én eller flere ganger med en C-^-C^-alkyl-, C-^-C^-alkyloksy-, metylendioksy-, hydroksy-, nitro- eller aminogruppe eller et halogenatom, og idet hydrogenatomet ved nitrogenet videre kan være erstattet med resten -COR 9, hvori R Q betyr hydrogen eller en eventuelt som ovenfor angitt substituert fenylrest eller med en C-^-C^-alkylgruppe som på sin side kan være substituert med hydroksy-, en C-^-C^-alkoksy-, C-^-C^-dialkylamino-, etylendioksy-, tri-metylendioksygruppe eller den eventuelt som ovenfor angitt substituerte fenylrest eller med en aminokarbonylgruppe

med formel

7 8 hvori R og R • har betydningen av 5 6 : R og R med den forutsetning at de sammen med nitrogenatomet bare kan danne en usubstituert og bare én heteroatomholdig heterocyklisk ring, R 2 betyr hydrogen, en mettet eller umettet, rettlinjet eller forgrenet alifatisk hydrokarbonrest med 1 - -6 karbonatomer, en fenylrest som kan være substituert én eller flére ganger med en C-^-C^-aklyl-, C-^-C^-alkoksy-, metylendioksy-, hydroksy-, nitro- eller aminogruppe eller et halogenatom, en aminorest med formel hvori R<10>og R11 har den 1 *5 o 10 til R nevnte betvdnine av R oe R . eller hvori R betvr hydrogen og R^ en aminoalkylrest med formel

idet A betyr en enkeltbinding eller en rettlinjet eller forgrenet alkylengruppe med 1-6 C-atomer som kan være substituert med hydroksy-, C-,-CV-alkoksy- .eller acyloksygrupper■ og hvori R 12 'og R 1^ 3 er like eller forskjellige og betyr hydrogen, en C^-Cy-cykloalkylrest, en C-^-Cg-alkylrest som kan være substituert med en acetoksy-, C-^-C^-alkoksy-, acetylamino- eller formaminogruppe, eller en eventuelt som

12 ovenfor angitt substituert fenylrest, eller hvori R og R 1 J 3 sammen med nitrogenatomet danner en 5-, 6- eller 7-leddet ring som ved et C-atom kan være substituert med den C-^-C^-alkyl-, C-^-C^-alkoksy-, fenyl-, hydroksy-, karboksy- eller ~"C£-C^-alkoksykarbonylgruppe og hvori et av de cykliske kar-

bonatomer kan være erstattet med et oksygen-, svovel- eller et ytterligere nitrogenatom, idet hydrogenatomet ved sist-

nevnte kan være substituert som angitt til aminogruppen

i definisjonen av R ,

hvori, videre R"^ betyr hydrogen og R en C-^-Cg-alkylgruppe som kan være substituert med hydroksy-, C-^-C^-alkoksy, C^-C^-alkenyloksy-, karboksy-, C-^-Cg-alkoksykarbonyl-, di-C-^-C^-alkylamino-, C^-Cy-cykloalkyl, C^-Cy-cykloalkenyl-grupper, klor, brom, en pyridyl- eller eventuelt en som angitt ovenfor substituert fenylrest hvori R^ videre betyr en Ccj-Cy-cykloalkylrest som kan være substituert med C-^-C^-alkyl, Cg-C^-alkenyl, C^-C^-alkinyl eller C-^-C^-dialkylamino-grupper eller betyr en 1-adamantyl-, norbornylrest eller en C-2-C-^Q-alkenyl- eller C^-C-^Q-alkinylgruppe,

videre en aminoalkylrest med formel

<2>hvori A

betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylengruppe med 2-6 C-atomer som kan være substituert med C-^-C^-alkyl eller en eventuelt som ovenfor substituert fenylrest og hvori R"^ og

15 12 13

R har betydningen av R og R ^; videre en basisk rest med formel -0-(CH2)n-R 16 , hvori R<16>betyr en 5- eller 6-leddet, et nitrogenatomholdig heterocyklisk ring og n betyr 0 eller 1,

R^ 3 betyr hydrogen, en lavere alkoksygruppe med 1-5 karbonatomer, hydroksygruppen, klor, brom eller fluor, en nitro-, amino- eller benzyloksygruppe,

m . betyr 1-3,

R^ betyr hydrogen, en mettet eller umettet, rettlinjet eller forgrenet alifatisk hydrokarbonrest med 1-6 karbonatomer, en benzyl- eller fenylresten, idet fenylresten kan være substituert som angitt ovenfor,

samt deres fysiologisk tålbare salter.

Som foretrukkede substituenter kommer i betraktning:

For R^: Aminoresten

5 hvori alkylrestene R

og R^ sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 8-leddet ring

og hvori et av karbonatomene kan være erstattet med N- eller 0-atom, spesielt pyrrolidino-, piperidino, heksametylenimino, morfolino, 4-hydroksypiperidino-, 4-karbetoksypiperidino- og

1-piperazinylresten

hvori Y betyr hydrogen, C-^-C-^-alkyl, fenyl-(C-L-C^)-alkyl-, (3-hydroksyetyl, 2-(l,3-d.ioksolan-2-yl)-etyl, 2-(l,3-dioksan-2-yl)-etyl, 3,4-metylendioksybenzyl, pyrrolidinokarbonylmetyl, fenyl, metoksy, klor eller hydroksy substituert fenyl, allyl, 2-metallyl, propargyl, 3,4,5-trimetoksybenzoyl, 3,4-metylendioksybenzoyl, 2-furoyl, 2-tenoyl, C-^-C^-alkoksykarbonyl, idet alkylresten i sistnevnte kan være substituert med OH. For R 2: Hydrogen, en aminorest med formel hvori R^^ og R^ betyr like alkylrester med 1-4 C-atomer eller R^ og R"'""'" danner med nitrogenatomet en 5- til 8-leddet ring og kan være substituert, spesielt pyrrolidino-, piperidino-, heksametylenimino-, 4-hydroksypiperidino-resten, og hvori ett av karbonatomene kan være erstattet med oksygen eller nitrogen, spesielt morfolino- og 1-piperazinylresten med formel hvori Y betyr C^-C^-alkyl, fenyl-(C-j-.C^)-alkyl, (3-hydroksyetyl, 2-(l, 3-dioksolan-2-yl)-etyl, 2-(l,3-dioksan-2-yl)-etyl, 3,4-metylendioksybenzyl, pyrrolidinokarbonylmetyl, fenyl, med metoksy, klor, nitro eller amino substituert fenyl, allyl, propargyl, 3,4,5-trimetoksybenzoyl, 3,4-metylendioksybenzoyl, 2-furoyl, 2-tenoyl, C-j^-C^-alkoksy-karbonyl, idet alkylresten i sistnevnte kan være substituert med OH, eller hvori R"^ betyr hydrogen og R"^ betyr en cykloheksylrest som er substituert med en C-, -CU-dialkylaminogruppe eller betyr en rest med formel

hvori A"*" betyr

en rettlinjet alkylengruppe med 2 eller 3 C-atomer som kan være substituert med en hydroksygruppe hvori R 12 og R 1^ 3 er like og betyr rettlinjede eller forgrenede alkylgrupper med

12 13

1-3 C-atomer, eller hvori R og R sammen med nitrogenatomet danner en 5- eller 6-leddet ring som kan inneholde et

heteroatom, spesielt piperidino-, pyrrolidino-, morfolino, 4-metylpiperazino-resten, videre en aminoalkylrest med formel

hvori A 2betyr en rettlinjet alkylengruppe med

14

2 eller 3 C-atomer og hvori R og R er forskjellige og R

13

betyr hydrogen og R en rettlinjet eller forgrenet C-,-C/- 14 15 alkylgruppe eller en cykloheksylrest, eller hvori R og R 14 15

er like og betyr C-^-C^-alkylr ester, eller hvori R og R sammen med nitrogenatomet danner en 5- eller 6-leddet ring som kan inneholde et heteroatom, spesielt morfolino-, 4-metylpiperazino-, piperidino- og pyrrolidino-resten.

For R^3: Hydrogen, C-^-C^-alkoksygrupper, spesielt metoksygruppen, fortrinnsvis i 4-, 5- og/eller 6-stilling.

For R^: Hydrogen, metyl-, fenyl-, benzylgruppen, eller o-, m- eller p-C-^-C^-alkoksyfenylgruppen, spesielt metoksy-fenylgruppen.

Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I som erkarakterisert vedat

a) en forbindelse med formel II

2 hvori R betyr klor eller brom, R betyr hydrogen, en alkyl-3 4 eller fenylrest og R , R og m har den under formel I nevnte betydning omsettes med et amin med formel

5 6

hvori R og R har den under formel I angitte betydning,

eller

b) en indol-3-karboksylsyre med formel III

"1^4 hvori R , R , R og m har den til formel I nevnte betydning, omsettes med et amin med formel .-14 eller med en alkohol med formel

eller H0-(CH2)0-l<-R16>, hvori A<2>,

R<1>0,R11,R1<Z>\ R<1>5 ogR1<6>har den ovenfor under formel I

angitte betydning, eller

c) en forbindelse med formel IV

"5 4 hvori R betyr klor eller brom, R , R og m har den under 2 formel I angitte betydning og R betyr en aminorest med eller en aminoalkyloksyrest med formel eller en oksyrest med formel H0-(CH2)n-R<16>hvoriA<2>, R<10>,R11,R1^,R<15>,R<16>og n har den under formel I angitte betydning omsettes med et amin med formei

hvori R og R har den under formel I angitte betydning,

eller

d) en forbindelse med formel V

1 4

hvori R - R og m har den under formel I nevnte betydning med den forholdsregel at i hver gang én eller begge rester

1 2

R og R er inneholdt en sekundær aminogruppe, omsettes 17

med et alkyleringsmiddel med formel X R hvori X betyr 17

klor eller brom og R betyr en rettlinjet eller forgrenet C-^-Cg-alkylrest som kan være substituert med hydroksy, C-^-Cr-alkoksy, C-,-CV-dialkylamino, etylendioksy, trimetylendi-

oksy eller gruppen

hvor R 7 og R 8 har den under

formel I nevnte betydning eller ved eventuelt substituert fenyl eller betyr en C^-Cg-alkenyl- eller C^-Cg-alkinylrest,

eller omsettes med en klormaursyreester med formel Cl COO-(C-L-CZf)alkyl, idet alkylrestene har hydroksy- eller C-j^-C^-alkoksygrupper resp. formel Cl COO-(C^-Cg)-alkenyl,

eller omsettes med en forbindelse med formel Cl COR Q, hvori R q har den under formel I nevnte betydning, eller

e) en forbindelse med formel VI

1^4

hvori R , R , R og m har den under formel I nevnte betydning overfores i en forbindelse med formel I, nemlig hvis R 2 i formel I betyr hydrogen, ved omsetning med fosforoksyklorid/N'N<1->dimetylformamid, hvis R 2 i formel I betyr alkyl eller fenyl ved omsetning med et alifatisk eller aromatisk

2

syreklorid, eller hvis R i formel I betyr metoksy- eller etoksy, ved omsetning med en klormaursyremetyl- eller etylester, eller

f) en forbindelse med formel VII

2 3 4

hvori R , R , R og m har den under formel I nevnte betydning og R 1 o betyr en C^-C^-alkylrest eller fenylresten, om-<R5><5><6>settes med et amin med formel HNr, hvori R og R har

R

samme betydning som for formel I. R

Ved fremgangsmåte a) tilsettes minst den dobbelte ekvivalente mengde amin da et mol amin benyttes til binding av avspaltet hydrogenhalogenid, imidlertid er det ofte fordelaktig for reaksjonsakselerering å anvende et inntil 15 ganger overskudd av min. Som opplosningsmiddel kommer det, såfremt det anvendes til omsetningen, på tale indifferente, vannfrie organiske opplbsningsmidler som dioksan, 1,2-dimetoksyetan, dietylenglykoldimetyleter, dietylenglykoldibutyleter, benzen, toluen, xylen, klorbenzen, diklorbenzen, triklorbenzen, N'N-dimetylf ormamid, dimetylsulf oksyd eller heksametylf osf or.syre-triamid. Reaksjonen utfores vanligvis ved en temperatur mellom 50 og 220°C, fortrinnsvis mellom 80 og 180°C.

Ved fremgangsmåte b) overfores karboksylsyren III etter de vanlige metoder for ester- eller amiddannelse, f.eks. over syrekloridene eller de blandede anhydrider i estere resp. amider. For forestring med alkoholer som dessuten inneholder sekundære aminogrupper anvendes saltene av aminoalkoholene.

For fremgangsmåte c) gjelder forsøksbetingelsene angitt for fremgangsmåte a).

Ifolge fremgangsmåte d) omsettes sekundære aminogrupper etter i og for seg kjente metoder. Således lykkes formyleringen ved oppvarming med maursyreestere, acyleringen ved reaksjon med syreklorider, alkyleringen med halogenalkyl-forbindelser.

Ifolge fremgangsmåte e) omsettes forbindelsene VI etter i og for seg kjente metoder (f.eks. A. Deberly og J. Bourdais, Tetrahedron Letters 1971, 3049) med syreklorider, klormaursyreestere eller med dimetylformamid/fosforoksyklorid.

Ifolge fremgangsmåte f) arbeides prinsipielt som ved fremgangsmåte a), imidlertid er det til utveksling av al-koksygruppene til sammenligning med halogen for det meste nbd-vendig med hoyere temperaturer.

Utgangsstoffene for fremgangsmåtevarianter a) til

e) kan fremstilles etter tysk sbknad P 25 57 342.6.

Ifolge denne fremgangsmåte omsettes f.eks. et eventuelt substituert oksindol med fosforoksyklorid eller -bromid og dimetylformamid i et opplosningsmiddel som f.eks. toluen ved temperaturer på ca. 30°C til det tilsvarende 2-klor-(resp. -brom)indol-3-karboksaldehyd. Det dannede aldehyd oksyderes deretter etter vanlige metoder f.eks. med kaliumpermanganat til den tilsvarende karboksylsyre som man deretter etter de vanlige metoder for ester- eller amiddannelse, f.eks. over et syreklorid eller et blandet anhydrid, kan overfore i en ester resp. et amid. Til forestring med alkoholer som dessuten inneholder sekundære aminogrupper anvendes saltene av aminoalkoholene. De etter sistnevnte metode dannede forbindelser kan videre alkyleres med vanlige alkyleringsmidler ved den sekundære aminogruppe.

Forbindelsene ifolge oppfinnelsen har verdifulle terapeutiske egenskaper. Således viser de ved siden av andre farmakologiske egenskaper en virkning på hjerte-kretslopet som ytrer seg ved en blodtrykkssenkning og spesielt i en anti-arrhytmisk aktivitet. Dermed egner disse forbindelser seg for behandling av hjerterytmeforstyrrelser. Den anti-arrhytmiske aktivitet ble påvist på strofantin-forgiftede hunder og på underavkjolte katter og over digitoksin-aconitin-flimmerproven av marsvin-Langendorff-hjerte.

De nye forbindelser kan enten anvendes alene eller blandet med fysiologisk tålbare hjelpe- eller bærestoffer.

For en oral anvendelsesform blandes de aktive stoffer

med de dertil vanlige stoffer og bringes ved vanlige metoder i egnede administreringsformer som tabletter, stikk-kapsler, vandige, alkoholiske eller oljeaktige suspensjoner eller vandige, alkoholiske eller oljeaktige oppløsninger. Som inert bærer kan det f.eks. anvendes magnesiumkarbonat, melkesukker eller maisstivelse under tilsetning av andre stoffer som f.eks. magnesiumstearat. Derved kan tilberedningen foregå såvel som torr- eller fuktig-granulat. Som oljeaktige bærestoffer eller opplosningsmidler kommer det spesielt i betraktning plante- eller dyriske oljer som f.eks. solsikkeolje eller levertran.

En spesiell anvendelsesform ligger i den intravenose applikasjon. For dette formål bringes de aktive forbindelser eller deres fysiologiske salter i opplbsning med de dertil vanlige stoffer. Slike fysiologisk tålbare salter dannes f.eks. med fblgende syrer: Hydrogenklorid-, -bromid eller -jodid, fos-forsyre, svovelsyre, metylsvovelsyre, amidosulfonsyre, salpeter-syre, maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, vinsyre, melke-syre, malonsyre, fumarsyre, oksalsyre, sitronsyre, eplesyre, slimsyre, benzosyre, salicylsyre, acetursyre, embonsyre, nafta-lin-1,5-disulfonsyre, askorbinsyre, fenyleddiksyre, p-amino-salicylsyre, hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre eller syntetiske harpikser som inneholder sure grupper, f.eks. slike med ioneutvekslervirkning.

Som opplosningsmiddel av de tilsvarende fysiologisk tålbare salter av de aktive forbindelser for en intravenbs applikasjon kommer det f.eks. på tale: vann, fysiologisk kok-saltopplbsning eller alkoholer som f.eks. etanol, propandiol eller glycerol, dertil også sukkeropplosninger som f.eks. glu-kose- eller mannitopplosninger eller også en blanding av de forskjellige nevnte opplbsningsmidler.

Enkeltdosen ved oral administrering utgjor 50 -

1000 mg, fortrinnsvis 100 - .500 mg,ved intravenbs eller intramuskulær administrering 20 - 100 mg, fortrinnsvis 50 mg. Dagsdosen ved oral administrering utgjor 50 - 2000 mg, fortrinnsvis 500 mg, ved intravenbs eller intramuskulær administrering 20 - 500 mg, fortrinnsvis 100 mg.

Den farmakologiske virkning ble undersbkt ved for-sbk på rotte.

Eksempel 1

1- fenyl- 2- piperazino- 3- indolkarbaldehyd

En blanding av 51,2 g (0,2 mol) 2-klor-l-fenyl-3-indol-karbaldehyd og 172 g (2 mol) vannfri piperazin in 500

ml peroksydfri dioksan oppvarmes 22 timer under tilbakelbp. Etter avkjbling fortynnes med 1,5 1 vann, den utskilte kry-stallgrbt avsuges etter henstand natten over og vaskes med vann. Etter tbrking omkrystalles fra etylacetat. Utbytte 46 g (75% av det teoretiske). Gulaktige krystaller, smeltepunkt 176 - 178°C, hydroklorid smeltepunkt 260°C.

Som ovenfor fremstilles de 2-substituerte indol-3-aldehydderivater av eksemplene i tabell 1 av 2-klor-indol-3-karbaldehyd og de tilsvarende baser.

Eksempel 7

1- fenyl- 2-( l- piperazinyl)- indol- 5- karboksylsyre-( 4- metyl)-piperazid

106 g (0,3 mol) 2-klor-l-fenyl-indol-3-karboksylsyre-(4-metyl)-piperazid og 258 g (3 mol) piperazin oppvarmes i 1 liter dietylenglykoldimetyleter i 17 timer under tilbakelop. Etter avkjoling fortynnes med vann, ekstraheres to ganger med

metylenklorid og opplosningsmidlet fjernes i vakuum. Det oljeaktige residuum opploses under oppvarming i 300 ml etylacetat og hensettes natten over ved + 5°C. Det frasuges og vaskes med etylacetat, utbytte 111 g (91% av det teoretiske) lysebrune krystaller med smeltepunkt 201 - 202°C. Dihydrokloridet spalter over 280°C.

De substituerte 1-fenyl-indol-3-karboksylsyrederi-vater I fra eksemplene i tabell 2 og deres farmakologisk anvendbare salter fremstilles ifolge eksempel 7 av 2-klor-l-fenyl-indol-3-karboksylsyrederivatene (R"*" = Cl) og de tilsvarende baser.

Eksempel 40

2-( 4- metyl- l- piperazinyl)- 1- fenyl- indol- 3- karboksylsyre-( 4-hydroksy) piperidid

Til -20°C avkjblt opplbsning av 14,5 g (0,05 mol) 2-klor-l-fenyl-indol-3-karboksylsyreklorid i 30 ml kloroform has en blanding av 6 g (0,06 mol) 4-hydroksypiperidin, 8 ml pyridin og 10 ml kloroform. Det hensettes 2 timer ved værelsetemperatur, vaskes deretter med fortynnet saltsyre samt med vann.

Det harpikslignende residuum av den organiske fase kromatograferes over kiselgel 60 (0,06 - 0,2 mm, desaktivert med 10% vann, 4 x 110 cm sbyle) med kloroform som inneholder 5% metanol.

Etter et forlbp på 1,3 liter elueres 2- klor- l- fenyl-indol- l- karboksylsyre-( 4- hydroksy)- piperidid som harpiks.

Utbyttet utgjor 12 g (68% av det teoretiske).

En blanding av 5,3 g (15 mmol) av denne harpiks,

15 g N-metyl-piperazin og 50 ml diglym oppvarmes 24 timer til kokning, den avkjblte blanding opparbeides som angitt i eksempel 7. Det krystallinske residuum av den organiske fase digereres med eter og man får 5 g (80%) med smeltepunkt 195°C Hydrokloridet smelter ved 160 - 165°C

Eksempel 41

De fblgende i tabell 3 oppforte substituerte 1-fenyl-indol-3-karboksylsyrederivater I fremstilles ifolge eksempel 7 og eksempel 40 av 2-klor-l-fenyl-indol-3-karbok-sylsyrederivatene I (R<1>= Cl) og de tilsvarende aminer.

Eksempel 42

1-( 3- metoksyfenyl)- 2-( l- piperazinyl)- indol- 3- karboksylsyre-( 4- metyl) piperazld

Til oppløsningen av 3,2 g (10 mmol) 2-klor-l-(3-metoksyfenyl)-indol-3-kartioksylsyreklorid i 20 ml kloroform has under avkjoling en blanding av 2,2 ml N-metylpiperazin, 2,4 ml pyridin og 5 ml kloroform. Etter 1 times henstand ved værelsetemperatur vaskes to ganger med vann, opplbsningsmidlet fordampes i vakuum. Det harpiksaktige residuum, som er tynnsjiktkromatografisk enhetlig og består av 2- klor- l-( 3-metoksyfenyl)- indol- 3- karboksylsyre-( 4- metyl)- piperazid opploses i 40 ml diglym og oppvarmes under tilsetning av 13 g (0,15 mol) piperazin i 20 timer til kokning. Den avkjblte opplosning fortynnes med metylenklorid, vaskes tre ganger med vann og opplbsningsmidlet fjernes i vakuum. Det harpiksaktige residuum opplbses i kloroform og tilsettes et overskudd av etanolisk saltsyre. Opplosningsmidlet fjernes i vakuum, det krystallinske residuum digereres med aceton, frasuges og vaskes med aceton. Utbytte av lysegrå-farget dihydroklorid av tittelforbindelsen utgjor 3,7 g (73% av det teoretiske) med smeltepunkt 228 - 230°C.

Eksempel 43

1-( 3- metoksyfenyl)- 2-( 4- metyl- l- piperazinyl)- indol- 3- karboksylsyre- morfolid

Forbindelsen fremstilles fra 2-klor-l-(3-metoksy-fenyl)-indol-3-karboksylsyreklorid og morfolin til 2-klor-l-'(3-metoksy-fenyl)-indol-3-karboksylsyremorfolid og dets omsetning med N-metylpiperazin analogt eksempel 42. Amorft utbytte 85% av det teoretiske. Hydroklorid: amorft, spaltning >160°C.

Eksempel 44

De substituerte l-(3-metoksyfenyl)-indol-3-karbok-sylsyrederivater I og deres farmakologisk anvendbare salter fremstilles idet det gåes ut fra 2-klor-l-(3-metoksyfenyl)-indol-3-karboksylsyreklorid over 2-klor-l-(3-metoksyfenyl)-indol-3-karboksylsyrederivater I og deres omsetning med de tilsvarende baser ifolge eksemplene 42, 40 og 7. Restene R 1 og R 2 er oppfort i tabellene 2 og 3.

Eksempel 45

5- metoksy- l- metyl- 2-( 1- piperazinyl)- indol- 3- karboksylsyre-( 4-metyl)- piperazid

Analogt eksempel 42 overfores 2-klor-5-metoksy-l-metyl-indol-3-karboksylsyreklorid i fbrste rekke i 4-metyl-piperazidet med smeltepunkt 124 - 125°C som reagerer med piperazin i kokende diglym til tittelforbindelsen. Smeltepunkt 151 - 152°C. Dihydrokloridet: smeltepunkt 230 - 232°C. Utbyttet er 87% av det teoretiske.

Eksempel 46

De substituerte 5-metoksy-l-metyl-indol-3-karbok-sylsyrederivater I og deres farmakologisk anvendbare salter fremstilles idet det gås ut fra 2-klor-5-metoksy-l-metyl-indol-3-karboksylsyreklorid over 2-klor-5-metoksy-l-metyl-indol-3-karboksylsyrederivater I og deres omsetning med de tilsvarende baser i henhold til eksemplene 45, 42, 40 og 7.

1 2

Restene R og R er de som er oppfort i tabell 2 og 3.

Eksempel 47-De "folgende i tabell -4 oppforte substituerte indol-3-karboksylsyrederivater I fremstilles ifolge eksemplene 7, 40, 42 og 45 fra 2-klor-indol-3-karboksylsyreklorider over 2-klor-indol-3-karboksylsyrederivater I og deres omsetning med aminene HR^".

Eksempel 48

2-( 4- metyl)- 1- piperazinyl- l- fenyl- indol- 3- karboksylsyre- 2- morfolino- etylester

11,5 g (0,03 mol) 2-klor-l-fenyl-indol-3-karboksylsyre-2-morfolino-etylester (se eksempel 8) og 30 g (0,3 mol) N-metylpiperazin i 90 ml dietylenglykolmetyleter holdes i 17 timer ved 125°C. Etter avkjølingen fortynnes med vann, ekstraheres to ganger med metylenklorid, den organiske fase befris i vakuum for opplosningsmiddel. Til rensing kromatograferes den rå harpiksaktige base over kiselgel 60 (0,06,- 0,2 mm, desaktivert med 10% vann, 3 x ' 130 cm soyle) med kloroform som inneholder 10% metanol. Tittelstoffet eluerer som harpiks og overfores med etanolisk saltsyre i et fargelbst dihydroklorid med smeltepunkt 190 - 193°C Utbytte 9 g (67% av det teoretiske).

De i eksemplene i tabell 5 substituerte indol-3-karboksylsyreestere I fremstilles ifolge eksempel 48 av 2-klor-l-f enyl-indol-3-karboksylsyreestere og den tilsvarende base.

Eksempel 53

De folgende i tabell 6 oppforte substituerte indol-3-karboksylsyreestere I fremstilles ifolge eksempel 48 av 2-klor-indol-3-karboksylsyreestere I og de tilsvarende baser.

Eksempel 54

2- / 4-( 2- 1, 3- dioksolan- 2- vl)- etvl)- l- piperazinvl7- l- fenyl- indol-3- karboksylsyre-( 4- metyl)- piperazld

En blanding av 8 g (0,02 mol) 1-fenyl-2-(1-piperazinyl)-indol-3-karboksylsyre-(4-metyl)-piperazid, 9,45 g (0,07

mol) 2-(2-klor-etyl)-l,3-dioksolan og 9,7 ml trietylamin i 60 ml toluen holdes i 40 timer under omrbring ved kokning. Etter avkjbling fortynnes med 200 ml kloroform, vaskes tre ganger

med vann og opplbsningsmidlet fjernes i vakuum. Det harpikslignende residuum av den organiske fase kromatograferes over kiselgel 60 (0,06 - 0,2 mm, desaktivert med 10% vann, 3 x 100 cm^ sbyle) med kloroform som inneholder 10% metanol. Basen eluerer som harpiks. Utbyttet utgjor 5,6 g (66% av det teoretiske). Dihydrokloridet smelter ved 215 - 217°C.

Eksempel 55

2- / 4"- ( 3, 4- metylendioksybenzyl) - l- piperazinyl7- l- f enyl- indol-3- karboksylsyre- 4- metylpiperazid

Av 1-fenyl-2-(1-piperazinyl)-indol-3-karboksylsyre-4- metylpiperazid og piperonylklorid i kokende toluen ifolge eksempel 54. Den harpikslignende base overfores i et fargelbst dihydroklorid med smeltepunkt 210 - 212°C. Utbyttet utgjor 52% av det teoretiske.

Eksempel 56

Forbindelsene i tabell 7 fremstilles ar 1-piperazi-nylforbindelsene I og de tilsvarende alkylhalogenider ifolge eksemplene 54 og 55.

Eksempel 57

Forbindelsene ifolge eksempel 54, 55 og 56 fremstilles alternativt ved reaksjon av 2-klor-indol-3-karboksylsyre-derivater I med de tilsvarende alkylerte piperaziner analogt eksempel 7, 40, 42 og' 45.

Eksempel 58

2-( 4- metyl- l- piperazinyl)- 1- fenyl- indol- 3- karboksylsyre-/ 4-( 2-( 1, 3- dioksolan- 2- yl)- etyl) 7- plperazid

Av 2-(4-metyl-l-piperazinyl)-l-fenyl-indol-3-karboksylsyre-piperazid og 2-(2-kloretyl)-l,3-dioksolan analogt eksempel 54. Amorft dihydroklorid, spaltning 260°C.

Eksempel 59

Forbindelsene i tabell 8 fremstilles av indol-3-karboksylsyrepiperazider og de tilsvarende alkylhalogenider analogt eksempel 54.

Eksempel 60

2-/ 4-( 2- furoyl)- l- piperazinyl7- l- fenyl- indol- 3- karboksylsyre-metyl- piperazid

Til en blanding av 16,1 g (0,04 mol)'1-fenyl-2-(1-piperazinyl)-indol-3-karboksylsyre-4-metylpiperazid (eksempel 7.), 5 ml pyridin og 40 ml kloroform av r*20°C has en opplosning

av 6,3 g (0,05 mol) furan-2-karboksylsyreklorid i 80 ml kloroform. Det hensettes 4 timer ved værelsetemperatur,tilsettes deretter 200 ml kloroform og vaskes fire ganger med vann. Opplosningsmidlet fjernes i vakuum, det krystallinske residuum digereres med eter, frasuges og vaskes med eter. Utbytte 19 g (95% av det teoretiske) med smeltepunkt 180 - 181°C. Hydroklorid spaltning >300°C.. Eksempel 61

1- fenyl- 2-/ 4-( 3»4, 5- trimetoksybenzoyl)- l- piperazinyl7- indol- 3-karboksylsyre- 4- metylpiperazid

Av 2-klor-l-fenyl-indol-3-karboksylsyre-4-metyl-piperazid og 3>4,5-trimetoksybenzosyrepiperazid i kokende diglym ifolge eksemplene 7, 40, 42 og 45. Utbytte, et amorft produt utgjor 77% av det teoretiske. Hydrokloridet smelter ved 253 - 255°C

Eksempel 62 .

2- ( 4- etoksykarbonyl- l- piperazinyl)- 1- fenyl- indol- 3- karboksylsyre- 4- metylpiperazid

En blanding av 4 g (10 mmol) 1-fenyl-2-(l-piperazinyl)-indol-3-karboksylsyre-4-metylpiperazid, 10 ml klormaur-syreetylester og 40 ml etanol oppvarmes i 24 timer til kokning. Etter avkjoling frasuges utfellingen og vaskes med etanol. Utbyttet utgjor 4,2 g hydroklorid, spaltning over 300°C.

Eksempel 63

2-( 4- isobutoksykarbonyl- l- piperazinyl)- 1- fenyl- indol- 3- karboksylsyre- 4- metylpiperazid

Av 2-klor-l-fenyl-indol-3-karboksylsyre-4-metyl-piperazid og 1-piperazinkarboksylsyreisobutylester i kokende diglym ifolge eksempel 7 eller i etanol som opplosningsmiddel i autoklav ved 150°C. Her fjernes opplosningsmidlet etter 24 timers reaksjonstid, residuet digereres med vann og det u-opploste produkt omkrystalliseres fra etylacetat/diisopropyleter. Smeltepunkt 132 - 133°C. Utbytte 81%.av det teoretiske. Hydrokloridet smelter ved 314 - 3l6°C.

Eksempel 64

Forbindelsene i tabell 9 fremstilles ifolge eksemplene 60 og 62 av de tilsvarende 1-piperazinylforbindelser I eller ifolge eksemplene 61 og 63 av 2-klor-indol-3-karboksyl-syrederivater I og substituerte piperaziner.

Eksempel 65

De substituerte indol-3-karboksylsyrepiperazider I fremstilles ifolge eksempel 60, 61, 62, 63 og 64. Tilsvarende

1 • '3 4

rester R , R .og R er angitt i tabellene 8 og 9, restene R

i eksemplene 60 - 64 samt i tabell 9.

Eksempel 66

1- fenyl- 2-( 1- piperazinyl)- indol- 3- karboksylsyre-/ 4-( 3. 4-metylen- dioksybenzyl) 7- piperazid

4,74 g (10 mmol) 2-klor-l-fenyl-indol-3-karboksylsyre-(/4-(3,4-metylendioksybenzyl}7piperazid og 8,6 g (0,1 mol) piperazin oppvarmes 20 timer i 25 ml diglyme under tilbake-

lop. Den avkjolte opplosning opparbeides som angitt i eksempel 42. Det krystallinske residuum fra den organiske fase digereres med diisopropyleter, frasuges og vaskes. Smeltepunkt 127 - 129°C, utbytte 72% av det teoretiske. Dihydrokloridet smelter ved 241 C under spaltning.

Eksempel 67

2-/ 4-( 2- metyl- 2- propenyl) oksykarbonvl- l- piperazinyl7- l- fenyl-indol- 3- karboksylsyre- 4- metylpiperazid

Av 1-fenyl-2-(l-piperazinyl)-indol-3-karboksylsyre-4-metylpiperazid og klormaursyre-2-metyl-2-propenylester i analogi til eksempel 60. Etter opparbeidelse med metylenklorid og varm sodaopplosning utdrives det krystallinske residuet fra den organiske fase med eter, frasuges og vaskes med eter. Smeltepunkt 141 - 143°C, utbyttet utgjor 94% av det teoretiske.

Hydrokloridet smelter ved 260°C under spaltning.

Eksempel 68

2-/ 4-( 2- hydroksy- 2- metylpropyl) oksykarbonyl- l- piperazinyl) 7-1- fenyl- indol- 3- karboksylsyre- 4- metylpiperazid 3 g 2-/4-(2-metyl-2-propenyl)oksykarbonyl-l-piperazinyl7-l-fenyl-indol-3-karboksylsyre-4-metylpiperazid om-rbres i 30 ml 50% vandig svovelsyre i 20 timer ved værelsetemperatur.' Det opparbeides med.-.is, konsentrert natronlut og metylenklorid, det krystallinske residuum fra den organiske fase digereres med diisopropyleter.

Utbytte 90% fargelbst produkt med smeltepunkt 165 -

166°C.

Hydrokloridet smelter ved ca. 260°C under spaltning.

Claims

1. Forbindelser med formel I

hvori R"*" betyr en aminogruppe med formel

5 6 hvori R og R er like eller forskjellige og betyr en alkylrest med 1-6 karbonatomer idet alkylresten også sammen med nitrogenatomet kan danne en 5- til 8-leddet ring, idet den heterocykliske ring kan være substituert ved et C-atom med en C-^-C^-alkyl-, C-| _-C^ -alkoksy-, hydroksy-, karboksy- eller C-^ -C^ -alkoksykarbonylgruppe og hvori et av karbonatomene kan være erstattet med et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom idet hydrogenatomet ved sistnevnte kan være substituert med en tienyl-, furyl-, pyridyl-dihydropyridyl- eller formylgruppe, en C^ -Cg-alkenyloksykarbonyl- eller -alkinyloksykarbonylgruppe, en eventuelt med hydroksy- eller C-^ -C^ -alkoksygruppe substituert C-^ -C^ -alkoksykarbonylgruppe, fenylresten som kan være substituert én eller flere ganger med C-^-C^-alkyl-, C-^ -C^ -alkyloksy-, metylendioksy-, hydroksy-, nitro-eller aminogruppe eller et halogenatom, og idet hydrogenatomet ved nitrogenet videre kan være erstattet med resten Q Q-COR , hvori R betyr hydrogen eller eventuelt som ovenfor angitt substituert fenylrest, eller med en C-^ -C^ -alkylgruppe som på sin side kan være substituert med hydroksy-, en C-^ -C^ -alkoksy-,. C-^ -C^ -dialkylamino-, etylendioksy-, trimetylen-dioksygruppe eller den eventuelt som ovenfor angitt substituerte fenylrest eller med en aminokarbonylgruppe med formel

7 8 6 hvori R og R har betydningen av R og R med den forholdsregel at de sammen med nitrogenatomet bare kan danne en usubstituert og bare en heteroatomholdig heterocyklisk ring, R 9 betyr hydrogen, en mettet eller umettet, rettlinjet eller forgrenet alifatisk hydrokarbonrest med 1 - 6 karbonatomer, en fenylrest som kan være substituert én eller flere ganger med en C-^ -C^ -alkyl-, C-^ -C^ -alkyloksy-, metylendioksy-,. hydroksy-, nitro- eller aminogruppe eller et halogenatom, en aminorest med formel

hvori R <10> og R1 <1> har den til R nevnte betydning av R og R , eller hvori R betyr hydrogen og R"^ en aminoalkylrest med formel

idet A" <*> " betyr en enkeltbinding eller en rett linjet eller forgrenet alkylengruppe med 1-6 C-atomer som kan være substituert med hydroksy-, C-.-C. -alkoksy- eller 12 13 acyloksygruppe, og hvori R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen, en C^ -Cy-cykloalkylrest, en C-j^ -Cg-alkylrest som kan være substituert med en acetoksy-, C-^-C^-alkoksy-, acetylamino- eller formaminogruppe, eller en som eventuelt ovenfor angitt substituert fenylrest eller hvori R og R sammen med nitrogenatomet danner en 5-, 6-eller 7-leddet ring som ved et C-atom kan være substituert med en C-^ -C^ -alkyl-, C-^ -C^ -alkoksy-, fenyl-, eller hydroksy-, karboksy- eller C-^ -C^ -alkoksykarbonylgruppe og hvori et av de cykliske karbonatomer kan være erstattet med et oksygen-, svovel- eller et ytterligere nitrogenatom idet hydrogenatom-.et ved sistnevnte kan være substituert som angitt til amino gruppen

i definisjonen av R <1> , hvori videre R"^ be- tyr hydrogen og R11 betyr en C-^ -C^ -alkylgruppe som kan være substituert med hydroksy-, C-^ -C^ -alkoksy, C^ -C^ -alke-nyloksy-, karboksy-, C-^ -Cg-alkoksykarbonyl-, di-C-^ -C^ -alkyl-amino-, C^-Cy-cykloalkyl, C^ -Cy-cykloalkenylgruppe, klor, brom, en pyridyl- eller en eventuelt som ovenfor angitt substituert fenylrest hvori R <11> videre kan bety en C^-Cy-cykloalkylrest som kan være substituert med C-^ -C^ -alkyl, C2 -C^ -alkenyl, C^ -C^ -alkinyl eller C-j^ -C^ -dialkylamino-grupper, eller 1-adamantyl-, norbornylresten eller en C^ -C-^Q-alkenyl- eller C^-C-^Q-alkinylgruppe, en aminoalkylrest med formel

2 hvori A betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylengruppe med 2-6 C-atomer som kan være substituert med Cn -C/ -alkyl eller en eventuelt som oven-14 15 for substituert fenylrest, og hvori R og R har betyd-12 13 ningen av R og R , en basisk rest med formel -O-CCH^^-R1^, hvori R <1> ^ betyr en 5- eller 6-leddet nitrogenatomholdig heterocyklisk ring og n betyr 0 eller 1, R^ betyr hydrogen, en lavere alkoksygruppe med 1-5 karbon atomer, hydroksygruppen, klor, brom eller fluor,, en nitro-, amino- eller benzyloksygruppe, m betyr 1-3» R 4 betyr hydrogen, en mettet eller umettet, rettlinjet eller forgrenet alifatisk hydrokarbonrest med 1-6 karbonatomer, en benzyl- eller fenylresten, idet fenylrestene kan være substituert som angitt ovenfor, samt deres fysiologisk tålbare salter.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I, karakterisert ved ata) en forbindelse med formel II

2 hvori R betyr klor eller brom, R betyr hycrogen, en alkyl-3 4-' eller fenylrest og R , R og m har den til formel I nevnte betydning omsettes med et amin med formel

hvori 5 6 R og R har den til formel I nevnte betydning, ellerb) en indol-3-karboksylsyre med formel III

13 4 hvori R , R , R og m har den til formel I nevnte betydning omsettes med et amin med formel

eller med en alko hol av formel

eller H0-(CH2 )Q] _-R <16> , hvoriA<2> , R <10> ,R 11,R 14,R 15 og R <15> har den i formel I nevnte betydning, ellerc) en forbindelse med formel IV

3 4 hvori R betyr klor eller brom, R , R og m har den til formel I nevnte betydning og R 2 betyr en aminorest med

eller en aminoalkyloksyrest med formel

eller en oksyrest med formel H0-(CH2)n-R 16, hvoriA<2> , R <10> ,R 11, R <14> , R <15> , R <16> og n har den til formel I nevnte betydning, omsettes med et amin med formel

5 6 hvori R og R har den til formel I nevnte betydning,, ellerd) en forbindelse med formel V

14 hvori R til R og m har den til formel I nevnte betydning med den forholdsregel at i hver en eller begge rester R"<*>" og R 2 er inneholdt en sekundær aminogruppe, omsettes med et 17 alkyleringsmiddel med formel X R , hvori X betyr klor eller 17 brom og R betyr en rettkjedet eller forgrenet C-^ -Cg-alkylrest som kan være substituert med hydroksy, C-^ -C^ -alkoksy, C-,- C, -dialkylamino, etylendioksy, trimetylendioksy, eller gruppen

7 8 hvori R og R har den til formel I nevnte^ betydning, eller eventuelt substituert fenyl, eller betyr en C^ -Cg-alkenyl- eller C^ -Cg-alkinylrest, eller omsetter med en klormaursyreester med formel Cl COO-(C-L-C^ )alkyl, idet alkylrestene har hydroksy- eller C-^-C^-alkoksygrupper, resp. av formel Cl COO-(C^ -Cg)-alkenyl, eller omsetter med en forbindelse med.formel Cl COR Q, Q hvori R har den ved formel I nevnte betydning, ellere) en forbindelse med formel VI

13 4 hvori R , R , R og m har den til formel I nevnte betydning overfores i en forbindelse med formel I, nemlig hvis R 2 i formel I betyr hydrogen ved omsetning med fosforoksyklorid/ N'N'-dimetylformamid,hvis R 2 i formel I betyr alkyl eller fenyl med omsetning med et alifatisk eller aromatisk syreklorid, eller hvis R 2i formel I betyr metoksy eller etoksy ved omsetning med en klormaursyremetyl- eller etylester, ellerf) en forbindelse med formel VII

2 3 4 hvori R , R , R og m har den til formel I nevnte betydning og R betyr en C-,-C,-alkylrest eller fenylresten, omsettes med et amin med formel

5 6 hvori R og R har samme betyd ning som for formel I.

3. Fremgangsmåte til fremstilling av legemidler, karakterisert ved at en forbindelse med den i krav 1 angitte formel I bringes i en terapeutisk egnet anvendelsesform, eventuelt med vanlige farmasoytiske bære- og/eller stabilisatorerer.

4. Legemiddel, karakterisert ved et innhold av en forbindelse med den i krav 1 nevnte formel I eller bestående av en slik forbindelse.

5. Anvendelse av en forbindelse av den i krav 1 nevnte formel I i legemidler eller som legemiddel.