NO831170L - Salicylderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelsene og deres anvendelse - Google Patents

Salicylderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelsene og deres anvendelse

Info

Publication number
NO831170L
NO831170L NO831170A NO831170A NO831170L NO 831170 L NO831170 L NO 831170L NO 831170 A NO831170 A NO 831170A NO 831170 A NO831170 A NO 831170A NO 831170 L NO831170 L NO 831170L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
atoms
acid
carboxyl
Prior art date
Application number
NO831170A
Other languages
English (en)
Inventor
Volker Hitzel
Rudi Weyer
Karl Geisen
Harald Ritzel
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO831170L publication Critical patent/NO831170L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører salicylsyrederivater med den generelle formel I
og deres fysiologisk tålbare salter som utmerker seg ved sterk blodsukkersenkende virkning og derfor kan anvendes som legemiddel.
I den generelle formel I betyr
W en karboksylgruppe eller en alkoksykarbonylgruppe med inntil 4 karbonatomer i alkoksydelen.
Z et hydrogenatom eller et halogenatom
1
R et hydrogenatom, en (C-C,.)-alkylgruppe, en ( C- Cr)-alkenyl-i b z b
gruppe eller en alkoksyalkylgruppe med tilsammen inntil 6 C-atomer.
Y en alkylenrest med 1-3 C-atomer
X en pyridinrest med formel II
eller en kinolinrest med formel III
hvori
2
R betyr et hydrogenatom eller et halogenatom eller en alkylgruppe med inntil 4 C-atomer eller en alkoksygruppe med inntil 4 C-atomer i alkoksydelen.
R 3 betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med inntil 4
C-atomer.
A betyr en (C^til Cg)-alkyleniminogruppe som er usubstitu-ert eller substituert med en eller to (Cj-C^)-alkylgrupper eller betyr en azabicykloalkylgruppe med 7-10 C-atomer idet disse grupper hver gang over nitrogenatomet er forbundet med de øvrige molekyl.
Som salter kommer det for det tilfellet at W betyr en karboksylgruppe f. eks. i betraktning alkali- og jordalkalisalter fortrinnsvis natrium- og kaliumsaltene. Som syreaddisjons-salter med uorganiske og organiske syrer kommer fortrinnsvis hydrokloridene i betraktning.
Halogen betyr klor og brom idet klor er foretrukket.
Y betyr spesielt -CH2-CH2-gruppen og W karboksyl- eller alkoksykarbonylgruppen med inntil 2 C-atomer i alkoksydelen.
1 2 3
R er fortrinnsvis Cj-C^-alkyl og R og R som Z betyr fortrinnsvis hydrogen.
Med alkyleniminogrupper er å forstå cyklisk aminer som pyrr-olidin, piperidin, heksametylenimin, heptametylenimin, octa- metylenimin. Disse kan være substituert med en eller to alkylgrupper. Foretrukket er alkylsubstituerte piperidinder som f. 'eks. 3-metylpiperidin og 3,5-dimetylpiperidin. Med azabicykloalkylgrupper forstår man i første rekke hydrogene-rte isokinoliner som f. eks. octahydroisokinolin og deca-hydroisokinolin. De cykliske aminer som er substituert med to alkylgrupper foreligger vanligvis som cis-trans-blandinger kan imidlertid også være de rene isomerer. Av enkelthets grunn vil det ved blandingene ikke bli gitt noen spesiell hen-visning .
Oppfinnelsen vedrører dessuten fremgangsmåte til fremstilling av salicylsyrederivatene med formel I og deres saltes farma-søytiske preparater som inneholder disse eller består av dem samt anvendelsen til behandling av diabetes.
Oppfinnelsen vedrører altså en fremgangsmåte til fremstilling av salicylsyrederivater med formelen I og deres salter idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat
a) en aminoforbindelse med den generelle formel IV
hvori R 1, Y, Z og W av ovennevnte betydning bringes til reaksjon med en karboksylsyre eller et reaksjonsdyktig derivat at karboksylsyre med formel V... som også kan frem-. bringes i reaksjonsblandingen
hvori X har den angittte betydning eller
b) en aminoforbindelse med den generelle formel IV
hvori R 1, Y og Z har ovennevnte betydning og W betyr en alkoksykarbonylgruppe med inntil 4 C-atomer i alkoksydelen omsettes med en karboksylsyre eller en reaksjonsdyktig derivat av en karboksylsyre med formel VI som også kan frembringes i reaksjonsblandingen eller med en karboksylsyre eller et reaksjonsdyktig derivat av karboksylsyre med formel VII som også kan frembringes,, i reaksjonsblandingen
2 3
hvori R og R har den for formelen II og III angitte betydning og B betyr et halogenatom og deretter erstattes i de således dannede forbindelser substituenten B mot A eller
c) en forbindelse med den generelle formel VIII
hvori R<1>, X, Z og Y har ovennevnte betydning og D betyr en oksydasjon til en karboksylgruppe overførbar gruppe oksyderes denne gruppe D til COOH-gruppen (W=karboksyl) eller
d) en forbindelse med den generelle formel IX
hvori R 1, X, Y og Z har den ovenfor angitte betydning og E
betyr en ved hjelp av en hydrolyse til en karboksylgruppe overførbar gruppe hydrolyseres gruppen E til COOH-gruppen
(W=karboksyl)
og de etter fremgangsmåte a) .til d) dannede forbindelser overføres eventuelt ved forestring eller omforestring til estere (W=alkoksykarbonyl med inntil 4 C-atomer i alkoksydelen) eller ved hjelp av hydrolyse til de fri syrer (W=karboksyl) eller med baser eller syrer til fysiologisk tålbare salter.
Som reaksjonsdyktig derivater for de i fremgangsmåten a og
b anvendte karboksylsyrer med formel. V, VI og VII kommer det eksempelvis på tale alkyl-, aryl- eller aralkylestrene, imi-dazolidene, anhydridene, de blandede anhydrider med alifati-ske eller aromatiske karboksyl- eller sulfonsyre eller også karbonsyreestere, A-acyloksyimider, aktivestere.
Reagenser for fremstilling av disse reaksjonsdyktige derivater er for eks. syreaktiverende og/eller vanntiltrekkende reagenser .som klormaursyreester N,N-karbonyldiimidazol, N,N-dicykloheksylkarbodiimid eller 1-hydroksybenztriazol.
Omsetningen i henhold til fremgangsmåte a) og b) gjennomfør-
es i nærvær av oppløsningsmidler.
Som oppløsningsmidler kommer det fortrinnsvis til anvendelse klorhydrokarboner som etylenklorid eller kloroformtetrahydro-furan halogen eller dimetylformamid. For tilfeller hvor det ved aktivering eller acylering kreves et syretiltrekkende middel tilsettes uorganiske eller organiske baser som eksempelvis natriumkarbonat eller trietylamin eller pyridin. Reak-sjonstemperaturen ligger mellom -10°C og det anvendte oppløs-ningsmiddels koketemperatur.
Som oksyderbare grupper i utgangsforbindelsene VIII i henhold til fremgangsmåte c) kommer det eksempelvis i betraktning for-myl- eller hydroksymetylgruppen. Foretrukket oksydasjonsmidd-el er brunsten. Som oppløsningsmiddel egner det seg i første rekke metylenklorid.
Som eksempler for E i utgangsforbindelsene IX for fremgangsmåte d) kommer det på tale nitrilguppen, den substituerte eller usubstituerte amidgruppe eller estergruppen.
Hydrolysereaksjonen gjennomføres med syrer eller baser i vann-alkohol-blandinger ved værelsestemperatur eller ved forhøyede temperaturer.
Også en forbindelse med den generelle formel I hvori W betyr en karboksylgruppe så kan denne overføres til en ester. Den etterfølgende forestring gjennomføres hensiktsmessig ved hjelp av syrekatalysert reaksjon til en tilsvarende alkohol eller ved aktivering av syren av reaksjonen med den tilsvarende alkohol. •
Dreier det seg ved reaksjonsproduktene om forbindelser hvor A betyr et cyklisk amin som er substituert med to alkylgrupper så kan de dannede cis-transblandinger oppdeles med vanlige metoder eksempelvis ved hjelp av søylekromatografi i de enkelte komponenter.
De dannede forbindelser lar seg ved reaksjon ved baser eller syrer overføre fysiologisk holdbare salter. Når W betyr en karboksylgruppe egner det seg spesielt jordalkali- eller alk-alihydroksyder- karbonater- eller bikarbonater eller også alkalialkoholatet for saltdannelse. Som syrer kommer det ved saltdannelse på tale uorganiske syrer som eksempelvis saltsyre eller svovelsyre eller organiske syrer som eksempelvis maleinsyre eller fumarsyre.
Utførelsesformen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan generelt variere sterkt med hensyn til reaksjonsbetingelsene.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen utmerker seg ved verdifulle farmakologiske, spesielt blodsukkersenkende egenskaper. De egner seg derfor som legemidler., spesielt som antidiabetika.
Den blodsukkersenkende virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen fastslås eksempelvis ved at man forer dem som fri forbindelse eller i form av deres salter til normalt ernærte kaniner og fastslår blodsukkerverdien etter den kjente metode Hagedorn-Jensen eller med en autoanalysør over et lengere tidsrom.
Den rutinemessige bestemmelse av den blodsukkersenkende virkning foregår f. eks. med doseringer på 10 mg eller 2 mg eller 0,4 mg virksomt stoff pr. kg forsøksdyr etter kjente metoder.
Følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen I til III
I 2-*etoksy- 4- (2- (3, 5-dimetyl-piperidino) -pyridin-3-karboksamido)-etyl)-benzosyre-Na-salt
II 4-(2-(2-(3,5-dimetyl-piperidino)-pyridin-3-karboksamido)-etyl)-2-metoksy-benzosyre-Na-salt
III 4-(2-(2-(3,5-dimetyl-piperidino)-chinolin-3-karboksamido)-etyl)-2-metoksy-benzosyre-Na-salt
ble undersøkt sammenlignet med den i den europeiske patent-søknad med publikasjonsnummer 0 023 569 omtalte forbindelse
IV
IV 4-(2-(2-piperidino-pyridin-3-karboksamido)-ety1)-benzosyre .
Stoffene ble hver gang administrert oralt på kaniner i en dose på 2 mg pr. kg, blodsukkerverdiene ble fastslått med autoanalysør over et lengere tidsrom. Følgende tabell viser den prosentuelle blodsukkersenkning i forhold .til kontrollene etter ... timer.
Eksempel 1
2- etok$ y- 4-( 2 - £2 -( 3, 5- dimetyl- piperidino)- pyridin- 3-karboksamido_ 7- etyl) - benzosyre- Na- salt
5,7 g 2-etoksy-4-(2-/2-klor-pyridin-3-karboksamido_7-etyl) - benzosyreetylester omrører i 100 ml toluen sammen med 6,8g 3,5-dimetyl-piperidin i 4 timer under tilbakeløpet. Etter avkjøling inndamper man i vakuum, opptar i vann og eddiksyre etylester av sylifasene og ekstraherer den vandige fase under to ganger. De forenede eddikesterfaser inndampes og residuum renses over en kiselgel søyle med metylenklorid:eddikester 5:1. Den således dannede 2-etoksy-4-(2-/~2-(3 , 5-dimetyl-piperidino) -pyridin-3-karboksamido7-etyl)-benzosyreetylester forsåpes deretter. 4,1 g ester kokes i 100 ml etanol og 25 ml 2N natronlut i 2 timer. Etter avkjøling destilleres etanol under nedsatt trykk og den vandige oppløsning surgjøres ved iseddik.
Man ekstraherer med metylenklorid, tørker og inndamper. Gjen-blevne halvfaste residuum overføres ved oppløsning i etanol og tilsetning av eqvimolar mengde 1N natronlut til Na-saltet. Etter inndamping og utdrivning med litt etanol smelter 2-et-oksy-4-(2-/2-(3,5-dimetyl-piperidino)-pyridin-3-karboksamido/
-etyl)-benzosyre-Na-salt ved 263 - 266°C.
Den som utgangsmateriale anvendte 2-etoksy-4-(2-/~2-klorpyri-din-3-karboksamido7-etyl)-benzosyreetylester fremstilles på følgende måte: 2-hydroksy-4-metyl-benzosyre omsettes med K^CO^og dietylsul-fat i aceton til 2-etoksy-4-metyl-benzosyreetylester (KP--]^
= 107 - 108 C) som forsåpes til en tilsvarende karboksylsyre (Smeltepunkt 72 - 74°C, fra aceton). Den etterfølgende bromering gir 4-brometyl-forbindelse (smeltepunkt 98 - 100°C) som en natriumcyanid gir 4-cyanmetylforbindelse (smeltepunkt 114 - 117°C) .
Ved katalytisk hydrogenering med Ra-nikkel og reaksjon atanol i saltsyre får man 2-etoksy-4-(2-aminoetyl)-benzosyreetylest-erhydro-klorid, som omsettes med 2-klor-nikotinsyre, klormaur-syremetylester og trietylamin til 2-etoksy-4-(2-/~2-klor-pyridin-3-karboksamido_7-etyl) -benzosyreetylester (smeltepunkt 83-85°C etter selvrensing).
Analog måte får man
2-etoksy-4- (2-/<2>-he<p>tamet<y>lenimin.o-pyridin-3-karboksamido<_>7-etyl)-benzosyre-Na-salt
fra smeltepunkt 253 - 255°C (fra etanol).
2-etoksy-4- ( 2-[ 2- (4-metyl-piperidino) -pyridin-3-karboksamido_7-etyl)-benzosyre-Na-salt
fra smeltepunkt 210 - 213°C (fra aceton).
2-etoksy-4- (2-/2- (3-metyl-piperidino) -pyridin-3-karboksamido_7-etyl)-benzosyre-Na-salt
fra smeltepunkt 217 - 220°C (fra etanol-eter).
2-e tok sy-4- ( 2-/2-octametylenimino-pyridin-3-karboksamido_7-etyl)
-benzosyre-Na-salt
fra smeltepunkt 237 - 240°C (fra etanol).
Analog måte får man uten overføring med NaOH i Na-saltet 2-etoksy-4-(2-/2-heksametylenimino-pyridin-3-karboksamido_7-etyl)-benzosyre
fra smeltepunkt 135 - 137°C (fra etanol).
Eksempel 2
4- ( 2-/ 2- ( 3 , 5- dimetyl- piperidino) - pyridin- 3- karboksamido_ 7- etyl-2- metoksy- benzosyre og Na- salt
5,43 g 4-(2-/2-klor-pyridin-3-karboksamido7-etyl)-2-metoksy-benzosyreetylester omsettes med 6,8 g 3,5-dimetylpiperidin
analogt eksempel 1. Etter esterens forsåpning og 4-(2-/2-(3, 5-dimetyl-piperidino) -pyridin-3-karboksamido_7-etyl) -2-metoksy-benzosyre som smelter ved 73 - 75°C. Det derav som i eksempel 1 fremstilte natriumsalt smelter ved 235 - 238°C (fra etanol).
Den som utgangsmateriale anvendte 4-(2-/~2-klor-pyridin-3-karboksamido_7-etyl)-2-metoksy-benzosyreetylester fremstilles på følgende måte: 2-hydroksy-4-metyl-benzosyre omsettes med K^ CO^ og dimetylsul-fat to il 2-metoksy-4-metyl-benzosyremetylester (kokepunkt q' = 100 C) . Forsåpningen med 2 N natronlut gir 2-metoksy-4-metyl-benzosyre (smeltepunkt 103 - 104°C). Bromering til 4-brom-metyl forbindelsen (smeltepunkt 123 - 125°C) og reaksjon med kal-iumcyanid gir 4-cyanmetyl forbindelse (smeltepunkt 105 - 107°C fra toluen), hvis katalytiske hydrogenering med Ra-nikkel og omsetning med etanol i saltsyre gir 4-(2-aminoetyl)-2-metoksy-benzosyreetylester-hydroklorid (smeltepunkt 86 - 88°C).
Dets omsetning med 2-klor-nikotinsyre-, klormaursyre-metylest-er og trietylamin gir 4-(2-/"2-klor-pyridin-3-karboksamido_7etyl)
-2-metoksy-benzosyremetyl-ester (som olje).
På analog måte som i eksempel 1 respektive 2, får man 4-(2-/2-heptametylenimino-pyridin-3-karboksamido_7-etyl) - 2-metoksy-benzosyre-Na-salt (+ 1 mol Na-acetat). Spaltningspunkt 262 - 265°C (utdrevet med aceton).
2-metoksy-4- (2-/2-octametylenimino-pyridin-3-karboksyamido_7-etyl)-benzosyre-Na-salt fra dihydrat av spaltningspunkt 250-253°C (utdrevet med eter).
Eksempel 3
4- ( 2-/ 2- ( 3 , 5- dimetyl- piperidino) - kinolin- S- karboksamidoJ^- etyl) - 2- metoksy- benzosyre- Na- salt.
7,1 g 2-(3,5-dimetyl-piperidino)-kinolin-3-karbonsyre, (smeltepunkt 56 - 58°C, fremstilt av 2-klor-kinolin-3-karbonsyre og 3,5-dimétylpiperidin) oppløses i 25 ml dimetylformamid. Etter tilsetning av 3,82 g 1-hydroksy-benztriazol, 6,92 ml trietylamin, 6,18 g dicykloheksylkarbodiimid og 6,5 g 4-(2-aminoetyl)-2-metoksy-bezosyreetylester-hydroklorid (fremstillingseksempel 2) omrøres 6 timer ved 40 - 50°C.
Man avkjøler, filtrerer og heller i 300 ml vann. Ved tre gang-ers ekstrahering med hver gang 100 ml eddikester som deretter vaskes med natriumbikarbonatoppløsning og vann tørkes over natriumsulfat og inndampes, får man 4-(2-/2-(3,5-dimetyl-piperidino) -kinolin-3-karboksamido_7-etyl) -2-metoksy-benzosyreetyl-ester.
Denne oppløses i 100 ml etanol og forsåpes under tilsetning av
25 ml 2 N natronlut. Etter inndampning i vakuum opptas residuum, oppløsningen surgjøres og ekstraheres med metylenklorid. Ved inndampning for oskarboksylsyren som med den ekvivalente mengde natriumetylat overføres i 4- (2-/i2- (3 , 5-dimetyl-piperidino) -kinolin-3-karboksamido_7-etyl) - 2-metoksy-benzosyre-Na-salt som smelter ved 208 - 210°C.
Eksempel 4
4-( 2-( 2-( 3, 5- dimetyl- piperidino)- pyridin- 3- karboksamido)- etyl)-2- metoksy- benzosyre- Na- salt
5,85 g 2-(3,5-dimetyl-piperidino)-nikotinsyre (fremstilt av 2-klornikotinsyre og 3,5-dimetylpiperidin) oppløses i 25 ml dimetylformamid. Etter tilsetning av 10,41 g 1-hydroksybenzotriasol (32,4%-ig), 6,5 g 4-(2-aminoetyl)-2-metoksybenzosyreetylester. Hydroklorid, 6,92 ml trietylamin og 6,18 g dicykloheksylkarbodiimid omrøres 30 min. ved 50°C og hensettes natten over ved værelsestemperatur. De dannede dicykloheksyl urinstoff fra-suges og ettervaskes med 25 ml dimetylformamid og de forenede
filtrater helles i 250 ml isvann. Man ekstraherer 3 ganger med hver gang 100 ml eddiksyreetylester, vasker eddikesterfasen med natriumbikarbonatoppløsning og vann, inndamper i vakuum og får således 4-(2-(2-(3,5-dimetyl-piperidino)-pyridin-3-karboksamido)-etyl)-2-metoksy-benzosyreetylester.
Denne kokes i 25 ml metanol etter tilsetning av 40 %-ig natronlut i 6 timer, oppløsningen inndampes og residet oppløses i vann. Etter surgjøring med iseddik ekstraheres med metylenklorid og den således dannede karboksylsyre overføres med den ekvivalente mengde nyfremstillet natriumetylat til 4-(2-(2-(3,5-dimetyl-piperidino) -pyridin-3-karboksamido)-etyl)-2-metoksy-benzosyre-Na-salt som smelter ved 236 - 239°C (fra etanol).
Eksempel 5
4-( 2-( 2-( Cis- 3, 5- dimetyl- piperidino)- pyridin- 3- karboksamido) etyl)- 2- metoksy- benzosyre og Na- salt og 4-( 2-( 2-( trans- 3, 5- di-metylpiperidino)- pyridin- 3- karboksamido)- etyl)- 2- metoksy- benzosyre og Na- salt.
Den ifølge eksempel 4 dannede forbindelse er cis/transblanding. En oppdeling i de to forbindelser foregår ved søylekromatografi. Hertil oppløses karboksylsyren i den til skylling anvendte opp-løsningsmiddel blanding og påføres på en kiselgel søyle. Elu-eringen foregår i 20 ml porsjoner med en blanding av kloroform (20 volumdeler), cykloheksan (30 volumdeler), iseddik (5 volumdeler) og 90% etanol (5 volumdeler).
Den på denne måte tilgjengelige 4-(2-(2-(Cis-3,5-dimetyl-piperidino) -pyridin-3-karboksamido)-etyl)-2-metoksy-benzosyre smelter, ved 128 - 130°C og det tilhørende Na-salt ved 256 - 258°C.
4-(2-(2-(trans-3,4-dimetyl-piperidino)-pyridin-3-karboksamido)-etyl-2-metoksy-benzosyre smelter ved 108 - 110°C og det til-hørende Na-salt ved 250-252°C.

Claims (7)

1 . Sa],icylsyrederivater med den generelle formel I
hvori W betyr en karboksylgruppe eller en alkoksykarbonylgruppe med inntil 4 karbonatomer i alkoksydelen, Z betyr et hydrogenatom eller et halogenatom, 1 R betyr et hydrogenatom, en (C| -Cg)-alkylgruppe, en (C2~ Cg)-alkenylgruppe ekker en alkoksyalkylgruppe med tilsammen inntil 6 karbonatomer, Y betyr en alkylenrest med 1-3 C-atomer, X betyr en pyridinrest med formel II
eller en kinolinrest med formel III hvori
2 R »betyr et hydrogenatom eller et halogenatom eller en alkylgruppe med inntil 4 C-atomer eller en alkoksygruppe med inntil 4 C-atomer i alkoksydelen. R 3 betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med inntil 4 C-atomer. A betyr en (C^ -Cg)-alkyleniminogruppe som er usubstitu- ert eller substituert med en eller 2 (C^ -C^ ) alkylrest-er eller betyr en azabicykloalkylgruppe med 7-10 C-atomer idet disse grupper hver gang er forbundet over nitrogenatomet med det øvre molekyl samt fysiologisk holdbare salter med syrebaser. 2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen ifølge krav 17karakterisert ved ata) en aminoforbindelse med den generelle formel IV
hvori R 1, Y, Z og W er den i til formel I angitte betydning omsettes med en karbokssylsyré eller et reaksjonsdyktig derivat av en karboksylsyre med formel V
hvori X har den til formel I angitte betydning eller b) en aminoforbindelse med den generelle formel IV hvori R 1, Y og Z har den til formel I angitte betydning, og W betyr en alkoksykarbonylgruppe med inntil 4 C-atomer i alkoksydelen, omsettes med en karboksylsyre eller et reaksjonsdyktig derivat av karboksylsyren med formel VI
eller med en karboksylsyre eller et reaksjonsdyktig derivat av karboksylsyre med VII,
2 3 hvori R og R har den for formlene II og III angitte betydning og B betyr et halogenatom og deretter i de således dannede forbindelser erstatter substituenten B med A ellerc) i en forbindelse med den generelle formel VIII
hvori R 1, X, Z og Y har den til formel I angitte betydning og D betyr en ved oksydasjon til en karboksylgruppe over-førbar gruppe, oksyderes denne gruppen D til COOH-gruppen (W* = karboksyl), eller d) i en forbindelse med den generelle formel IX.
hvori R 1, X, Y og Z har den til formel I angitte betydning og E betyr en hydrolyse til en karboksylgruppe overførbar gruppe hydrolyseres gruppen E til COOH-gruppen (W = karboksyl) og de etter fremgangsmåtene a) til d) dannede forbindelser overføres eventuelt ved forestring eller omforestring til estere (W = alkoksykarbonyl med 1 til 4 C-atomer i alkoksydelen) eller ved hydrolyse til de fri syrer (W = karboksyl) eller med syre eller baser til fysiologisk tålbare salter.
3. Fremgangsmåte til fremstilling av blodsukkersenkende virk-somme til oral behandling av diabetes mellitus egnede far-masøytiske preparater, karakterisert ved at salicylderivater ifølge krav 1, eventuelt i blanding med farmasøytisk vanlig bærestoffer bringes til en farma-søytisk egnet administreringsform.
4. Legemiddel, karakterisert ved et inn-hold i ett i krav 1 definert salicylderivat.
5. Anvendelse av salicylderivater ifølge krav 1 ved bekjemp-else av diabetes.
6. Fremgangsmåte til behandling av diabetes mellitus, karakterisert ved at man administrerer en virksom mengde av forbindelsen ifølge krav 1.
7. En forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y betyr CH2 -CH2~ gruppen, W betyr betyr karboksyl- eller alkoksykarbonylgruppen med inntil 2 C-atomer • 1 2 3 i alkoksydelen, R betyr Cj -C^ -alkyl og R , R og Z betyr hydrogen.
NO831170A 1982-03-31 1983-03-29 Salicylderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelsene og deres anvendelse NO831170L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823211934 DE3211934A1 (de) 1982-03-31 1982-03-31 Salicylsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO831170L true NO831170L (no) 1983-10-03

Family

ID=6159858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831170A NO831170L (no) 1982-03-31 1983-03-29 Salicylderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelsene og deres anvendelse

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4542127A (no)
EP (1) EP0090369B1 (no)
JP (1) JPS58177974A (no)
KR (1) KR840004080A (no)
AT (1) ATE17350T1 (no)
AU (1) AU1300383A (no)
CA (1) CA1197240A (no)
DE (2) DE3211934A1 (no)
DK (1) DK149383A (no)
ES (1) ES8401944A1 (no)
FI (1) FI831070L (no)
GR (1) GR79241B (no)
HU (1) HU190445B (no)
MA (1) MA19764A1 (no)
NO (1) NO831170L (no)
NZ (1) NZ203743A (no)
PT (1) PT76473B (no)
ZA (1) ZA832292B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5312924A (en) 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
US5216167A (en) * 1983-12-30 1993-06-01 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
ES2237141T3 (es) 1998-07-24 2005-07-16 Bayer Cropscience Ag Benzoilciclohexanodionas substituidas.
DE19920791A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylisoxazole
DE19921424A1 (de) 1999-05-08 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylketone
DE19946853A1 (de) * 1999-09-30 2001-04-05 Bayer Ag Substituierte Arylketone
US7985743B1 (en) * 2005-07-22 2011-07-26 Gene A. Tabish Topical pain reliever and method of making the same
US8653101B2 (en) 2010-08-27 2014-02-18 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-oxy-quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
MX2013002121A (es) 2010-08-27 2013-04-03 Gruenenthal Gmbh Quinolina-3-carboxamidas sustituidas como moduladores de kcnq2/3.
MX2013000748A (es) 2010-08-27 2013-03-05 Gruenenthal Gmbh 2-amino-quinolina-3-carboxamidas sustituidas como moduladores de kcnq2/3.
CN103189357B (zh) 2010-08-27 2015-11-25 格吕伦塔尔有限公司 作为kcnq2/3调节剂的取代的2-氧代-和2-硫代-二氢喹啉-3-甲酰胺
EP2611780A1 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Grünenthal GmbH Substituted 1-oxo-dihydroisoquinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
WO2023211990A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Siteone Therapeutics, Inc. Bicyclic heterocyclic amide inhibitors of na v1.8 for the treatment of pain

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1185180B (de) * 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE2500157C2 (de) * 1975-01-03 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE2706977A1 (de) * 1977-02-18 1978-08-24 Hoechst Ag Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE3063878D1 (en) * 1979-07-13 1983-07-28 Thomae Gmbh Dr K Derivatives of carboxylic acids, their preparation and medicaments containing them
DE3100535A1 (de) * 1981-01-10 1982-08-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"

Also Published As

Publication number Publication date
DK149383D0 (da) 1983-03-30
EP0090369B1 (de) 1986-01-08
US4542127A (en) 1985-09-17
JPS58177974A (ja) 1983-10-18
DK149383A (da) 1983-10-01
KR840004080A (ko) 1984-10-06
FI831070L (fi) 1983-10-01
ES521082A0 (es) 1984-01-01
ES8401944A1 (es) 1984-01-01
FI831070A0 (fi) 1983-03-29
AU1300383A (en) 1983-10-06
MA19764A1 (fr) 1983-10-01
DE3211934A1 (de) 1983-10-13
NZ203743A (en) 1985-07-12
GR79241B (no) 1984-10-22
ATE17350T1 (de) 1986-01-15
DE3361757D1 (en) 1986-02-20
PT76473B (de) 1986-01-24
CA1197240A (en) 1985-11-26
ZA832292B (en) 1983-12-28
EP0090369A1 (de) 1983-10-05
PT76473A (de) 1983-04-01
HU190445B (en) 1986-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1960347B1 (en) 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 (17beta-hsd3) inhibitors
US4193926A (en) 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones
US4012495A (en) 4-(Polyalkoxyphenyl)-2-pyrrolidones
CA1113473A (en) 4-(nicotinamidoalkyl)-benzoic acids, the derivatives thereof and process for their manufacture
NO831170L (no) Salicylderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelsene og deres anvendelse
PT87783B (pt) Processo para a preparacao de compostos de amina ciclicos
NO153082B (no) Apparat for stapping av en rynket roerformet omhylling
DE2500157A1 (de) Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
NO764299L (no)
JPH0673038A (ja) ビフェニル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
NO884008L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonanforbindelser.
EP0085959B1 (en) Aromatic compounds
BG65889B1 (bg) Производно на пиридин-1-оксид и методи за неговото превръщане във фармацевтично полезни съединения
NO152005B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater
NO820047L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider
US3103516A (en) J-tertiaryaminq-lower alkyl-jb-meta-
EP0300725B1 (en) Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives as thromboxane A2 antagonists
NO137965B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye cykliske terapeutisk aktive urinstoffderivater og salter av disse med farmas¦ytisk akseptable syrer
US3845093A (en) Dibenzo(a,d)cycloheptene-10-carbonitriles
AU2005296674B2 (en) Ester derivative and pharmaceutical use thereof
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
NO145209B (no) Apparat for magnetisk paavirkning av en stroemmende vaeske
JPH062744B2 (ja) ３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエニルピラゾ−ル化合物、その製法、およびこれを含有する抗不整脈作用を有する薬剤
EP0185079B1 (en) N-substituted butyramide derivatives
US5013734A (en) Novel esters of phenylalkanoic acid