NO152005B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO152005B
NO152005B NO802087A NO802087A NO152005B NO 152005 B NO152005 B NO 152005B NO 802087 A NO802087 A NO 802087A NO 802087 A NO802087 A NO 802087A NO 152005 B NO152005 B NO 152005B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
benzoic acid
ethyl
carbon atoms
general formula
Prior art date
Application number
NO802087A
Other languages
English (en)
Other versions
NO152005C (no
NO802087L (no
Inventor
Gerhart Griss
Robert Sauter
Wolfgang Grell
Rudolf Hurnaus
Eckhard Rupprecht
Nikolaus Kaubisch
Joachim Kaehling
Bernhard Eisele
Helmut Pieper
Klaus Noll
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19792928352 external-priority patent/DE2928352A1/de
Priority claimed from DE19792949259 external-priority patent/DE2949259A1/de
Priority claimed from DE19803016650 external-priority patent/DE3016650A1/de
Priority claimed from DE19803016651 external-priority patent/DE3016651A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO802087L publication Critical patent/NO802087L/no
Publication of NO152005B publication Critical patent/NO152005B/no
Publication of NO152005C publication Critical patent/NO152005C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye karboksylsyrederivater med den generelle formel
og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer og også baser når Z betyr eller inneholder en karboksylgruppe. Ved fremstillingen av de nye karboksylsyrederivater med den generelle formel I kan man som mellomprodukt anvende nye 2-amino-benzoesyrederivater med den generelle formel
og deres salter med uorganiske eller organiske syrer og også baser når W betyr en karboksylgruppe.
De nye forbindelser med de generelle formler I og Ia oppviser verdifulle farmakolgiske egenskaper, nemlig en virkning på stoffskiftet. Således har forbindelsene med den generelle formel I særlig en blodsukkersenkende og/eller lipidsenkende virkning.
I de ovenstående generelle formler I og Ia betyr
R et hydrogen-, klor- eller bromatom eller en cyklisk alkyleniminogruppe med 4 til 7 karbonatomer i minoringen,
R^ et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en alkyl- eller alkoksygruppe med hver 1 til 6 karbonatomer, en med en fenylgruppe substituert alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer,
en hydroksy-, nitro-, amino-, cyano- eller karboksy-gruppe,
en alkanoylamino-, alkoksykarbonyl- eller dialkylamido-sulfonylgruppe, hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer,
R2 og R^, som kan være like eller forskjellige, alkylgrupper med 1 til 7 karbonatomer, alkenylgrupper med 3 til 7 karbonatomer, cykloalkylgrupper med 3 til 7 karbonatomer, med en fenylgruppe substituerte alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer, fenyl- eller adamantylgrupper, eller
R2 og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom, en uforgrenet alkyleniminogruppe med 4 til 6 karbonatomer i iminoringen som kan være substituert med én eller to alkylgrupper med hver 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en hydroksy-, fenyl-, karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer;
og/eller en metylengruppe i de ovenfor angitte alkylenimino-ringer kan være erstattet med en iminogruppe som kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, en fenyl-, halogenfenyl-, benzyl-, pyridyl- eller furoylgruppe;
med et oksygen- eller svovelatom, med en karboksyl-, sulfoksyd- eller sulfonylgruppe; en mettet eller delvis umettet aza-bicykloalkylgruppe med 7 til 10 karbonatomer,
en i 3- og 5-stilling med ialt 3 eller 4 alkylgrupper med
hver 1 til 3 karbonatomer substituert piperidinogruppe, en 1,4-dioksa-8-aza-spiro-alkylgruppe med 6 til 9 karbonatomer, en trimetylenimino-, pyrrolyl-, tetrahydropyridino-, heptametylenimino-, oktametylenimino-, nonametylenimino-, dekametylenimino-, undekametylenimino- eller dodekametylenimino-gruppe,
R^ et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer ,
Y et oksygenatom, en iminogruppe eller en eventuelt med én eller to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert
metylengruppe,
Z et hydrogen- eller halogenatom, en nitro-, amino-, cyano-,
formyl-, hydroksymety1- eller hydroksykarbonyletylengruppe, en eventuelt forestret karboksygruppe, en eventuelt med 2 eller 3 alkoksygrupper, med en karboksy-, alkoksykarbonyl-
eller etylendioksygruppe substituert metylgruppe hvor alkoksygruppen i hvert tilfelle kan inneholde 1-3 karbonatomer, en eventuelt med en karboksygruppe eller alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer substituert acetylgruppe, en med én eller to alkoksykarbonylgrupper med ialt hver 2 til 4 karbonatomer eller med to karboksygrupper substituert etyl- eller etylengruppe, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 7 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer og/eller alkenylgruppe med 3 til 7 karbonatomer mono- eller disubstituert aminokarbonylgruppe, en piperidinokarbonyl-, morfolinokarbonyl-, tiomorfolinokarbonyl- eller N-alkylpiperazino-karbonylgruppe, hvor alkylgruppen kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, eller også en med en karboksygruppe substituert etylgruppe når restene B>2 og R sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en
av de innledningsvis nevnte cykliske iminorester,
Rj- et fluor-, klor- eller bromatom, en amino-, cyano- eller hydroksygruppe, en eventuelt med en fenylgruppe substituert alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, eller en alkoksygruppe med 4 til 6 karbonatomer,
Rg og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom, en N-alkyl-cykloheksylaminogruppe hvor alkyldelen kan inneholde 2 til 4 karbonatomer, en N-alkyl-fenylamino- eller N-alkyl-benzylaminogruppe hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, en uforgrenet alkyleniminogruppe med 6 til 12 karbonatomer i iminoringen, en med en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer eller en fenylgruppe substituert piperidinogruppe, en med to, tre eller fire alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert piperidinogruppe, en eventuelt med én eller to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert
morfolino- eller tiomorfolinogruppe, en i 4-stilling med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, en fenyl-, halogenfenyl-, pyridyl-, benzyl- eller furoylgruppe substituert piperazinogruppe, en mettet eller delvis umettet aza-bicykloalkylgruppe med 7 til 10 karbonatomer, en 1,4-dioksa-
8-aza-spiroalkangruppe med ialt 6 til 9 karbonatomer, en
pyrrolidino- eller tetrahydro-pyridinogruppe og
W en karboksy-, aminokarbonyl-, cyano- eller alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer.
For de ved def inisijonen av restene R, til R^, W, Y
og Z innledningsvis angitte betydninger kommer således i betraktning
for R betydningen et hydrogen-, klor- eller bromatom, en
pyrrolidino-, piperidino- eller heksametyleniminogruppe, for R^ betydningen et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom,
en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl-, isopentyl-, heksyl-, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, tert.butoksy-, pentyloksy-, isopentyloksy-, neopentyloksy-, tert.pentyloksy-, hekyloksy-, benzyloksy-, 1-fenyletoksy-, 2-fenyletoksy-,
1-fenylpropoksy-, 2-fenylpropoksy-, 3-fenylpropoksy-, nitro-, cyano-, amino-, formylamino-, acetamido-, propionylamino-, karboksy-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, propoksykarbonyl-, isopropoksykarbonyl-, dimetylamidosulfonyl-, dietylamidosulfonyl-, dipropylamidosulfonyl-, etyl-metyl-amidosulfonyl-, metyl-propyl-amidosulfonyl- eller etyl-propyl-amidosulfonylgruppe,
for og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom betydningen en dimetylamino-, dietylamino-, dipropylamino-, diisopropylamino-, dibutylamino-, diisobutylamino-, dipentylamino-, diheksylamino-, diheptylamino-, N-metyl-etylamino-, N-metyl-propylamino-, N-isopropyl-propylamino-, N-isobutyl-propylamino-, N-metyl-isopropylamino-, N-metyl-butylamino-, N-ety1-butylamino-, N-etyl-isopropylamino-, N-etyl-pentyl-amino-, N-propyl-butylamino-, N-propyl-heptylamino-, dicyklo-heksylamino-, N-metyl-cykloheksylamino-, N-etyl-cykloheksylamino-, N-propy1-cykloheksylamino-, N-isobutyl-cykloheksylamino-, dibenzylamino-, N-metyl-benzylamino-, N-etyl-benzylamino-, N-propyl-benzylamino-, N-isopropyl-benzylamino-,
N-butyl-benzylamino-, N-heptyl-benzylamino-, N-metyl-fenyletylamino-, N-metyl-fenylpropylamino-, N-etyl-fenyletylamino-, N-propy1-fenyletylamino-, N-butyl-fenylpropylamino-, diallylamino-, dibutenylamino-, dipentenylamino-, diheptenylamino-, N-metyl-adamantylamino-, N-etyl-adamanty1-amino-, N-propyl-adamantylamino-, trimetylenimino-, pyrrolidino-, piperidino-, heksametylenimino-, heptametylenimino-, oktametylenimino-, nonametylenimino-, dekametylenimino-, undekametylenimino-, dodekametylenimino-, metyl-pyrrolidino-, dimetylpyrrolidino-, 1,2,3,6-tetrahydro-pyridino-, mety1-piperidino-, dimetyl-piperidino-, trimety1-piperidino-, tetramety1-piperidino-, etyl-piperidino-, dietyl-piperidino-, metyletyl-piperidino-, propy1-piperidino-, dipropyl-piperidino-, metyl-propyl-piperidino-, isopropy1-piperidino-, etylpropy1-piperidino-, butyl-piperidino-, isobuty1-piperidino-, tert.buty1-piperidino-, cis-3,5-dimetyl-piperidino-, trans-3,5-dimetyl-piperidino-, cis-3,5-diety1-piperidino-, trans-3,5-dipropyl-piperidino-, hydroksy-pyrrolidino-, hydroksy-piperidino-, metoksy-pyrrolidino-, metoksy-piperidino-, etoksy-piperidino-, propoksy-piperidino-, isopropoksy-piperidino-, fenyl-piperidino-, hydroksykarbonyl-pyrrolidino-, hydroksykarbonyl-piperidino-, metoksykarbony1-piperidino-, etoksykarbony1-piperidino-, propoksykarbonyl-piperidino-, isopropoksy-karbony1-piperidino-, 3,3,5,5-tetrametyl-piperidino-, 3,3,5,5-tetraety1-piperidino-, 3,3,5,5-tetrapropyl-piperidino-, pyrrolidon-l-yl-, piperidon-l-yl-, heksahydro-azepinon-1-yl-, morfolino-, metyl-morfolino-, dimety1-morfolino-, propy1-morfolino-, tiomorfolino-, metyltio-morfolino-, dimety1-tiomorfolino-, 1-oksydotiomorfolino-, dimety1-1-oksydotiomorfolino-, 1,1-dioksydotiomorfolino-, dimety1-1,1-dioksydotiomorfolino-, piperazino-, N-metyl-piperazino-, N-ety1-piperazino-, N-propyl-piperazino-, N-isopropyl-piperazino-, N-fenyl-piperazino-, N-klorfenyl-piperazino-, N-bromfenyl-piperazino-, N-pyridyl-piperazino-, N-metoksykarbonyl-piperazino-, N-etoksy-karbonyl-piperazino-, N-propoksykarbony1-piperazino-, N-furoyl-piperazino-, tetrahydro-isokinolin-2-yl-, oktahydro-isokinolin-2-yl-, dekahydro-isokinolin-2-yl-, tetrahydro-3-benzazepin-3-yl-, dekahydro-3-benzazepin-3-yl-, oktahydro-isoindol-2-yl-, 3-aza-bicyklo-nonan-3-yl-, 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dekan-8-yl- eller 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,6]undekan-8-yl-gruppe, for R. betydningen et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, propyl-eller isopropylgruppe,
for Y betydningen et oksygenatom, en imino-, metylen-, metyl-
metylen-, ety1-metylen-, propyl-metylen-, dimetyl-metylen-,
dietyl-metylen- eller metylpropyl-metylengruppe, og
for Z betydningen et hydrogen-, klor- eller bromatom, en nitro-,
amino-, cyano-, formyl-, hydroksymetyl-, karboksy-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, propoksykarbonyl-, isopropoksykarbonyl-, butoksykarbonyl-, isobutoksykarbonyl-, tert.butoksykarbony1-, pentoksykarbonyl-, heksoksykarbonyl-, heptoksykarbonyl-, allyloksykarbonyl-, fenoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, fenyletoksykarbonyl-, cyklopropoksy-karbonyl-, cyklopentoksykarbonyl-, cykloheksyloksykarbonyl-, cykloheptoksykarbonyl-, metyl-, dimetoksymety1-, dietoksy-metyl-, trietoksymety1-, dipropoksymetyl-, tripropoksymetyl-, hydroksykarbonylmetyl-, metoksykarbonylmetyl-, etoksykarbonyl-metyl-, propoksykarbonylmetyl-, 1,3-dioksolan-2-yl-, acetyl-, hydroksykarbonylacetyl-, metoksykarbonylacetyl-, etoksy-karbonylacetyl-, isopropoksykarbonylacetyl-, 2-hydroksykarbonyletylen-, 2-metoksykarbonyletylen-, 2-etoksykarbonyl-etylen-, 2-hydroksykarbonyletyl-, 2-metoksykarbonyl-etyl-, 2-etoksykarbonyl-ety1-, 2-isopropoksykarbonyl-ety1-, 2,2-bis-hydroksykarbonyl-etyl-, 2,2-bis-etoksykarbonyl-etyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, etylaminokarbonyl-, isopropylaminokarbony1-, butylaminokarbonyl-, pentylamino-karbonyl-, heksylaminokarbonyl-, heptylaminokarbonyl-, allyl-aminokarbonyl-, diallylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, dietylaminokarbony1-, dipropylaminokarbonyl-, diheksylamino-karbonyl-, N-metyletylaminokarbonyl-, cyklopropylamino-karbonyl-, cyklopentylaminokarbonyl-, cykloheksylaminokarbonyl-, cykloheptylaminokarbonyl-, dicykloheksylamino-karbonyl-, N-metylcykloheksylaminokarbonyl-, N-etyl-cykloheksylaminokarbonyl-, N-propyl-cykloheksylaminokarbonyl-, N-pentyl-cykloheksylaminokarbonyl-, piperidinokarbonyl-, morfolinokarbony1-, tiomorfolinokarbonyl-, N-mety1-piperazinokarbonyl-, N-etyl-piperazinokarbonyl- eller N-propyl-piperazinokarbonyl-gruppe,
for R,- betydningen et fluor-, klor- eller bromatom, en amino-,
cyano-, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, tert.butoksy-, pentoksy-, heksoksy-, benzyloksy-, 1-fenyletoksy-, 2-fenyletoksy-, 1-fenyl-propoksy-eller 3-feny1-propoksygruppe,
for Rg og R-, sammen med nitrogenatomet, betydningen en N-metyl-fenylamino-, N-etylfenylamino-, N-isopropyl-fenylamino-, N-mety1-benzylamino-, N-etyl-benzylamino-, N-propyl-benzylamino-, N-ety1-cykloheksylamino-, N-propyl-cykloheksylamino-, N-isopropy1-cykloheksylamino-, N-butyl-cykloheksylamino-, pyrrolidino-, heksametylenimino-, heptametylenimino-, oktametylenimino-, nonametylenimino-, dekametylenimino- , undekametylenimino-, dodekametylenimino-, metyl-piperidino-, etyl-piperidino-, propyl-piperidino-, isopropyl-piperidino-, butyl-piperidino-, isobutyl-piperidino-, tert.-buty1-piperidino-, metoksy-piperidino-, etoksy-piperidino-, propoksy-piperidino-, isopropoksy-piperidino-, metoksy-karbony1-piperidino-, etoksykarbonyl-piperidino-, propoksykarbonyl-piperidino-, isopropoksykarbony1-piperidino-, dimetyl-piperidino-, trimetyl-piperidino-, tetrametyl-piperidino-, diety1-piperidino-, dipropy1-piperidino-, tetraetylpiperidino-, metyletyl-piperidino-, etylpropy1-piperidino-, morfolino-, metyl-morfolino-, etyl-morfolino-, propylmorfolino-, dimetylmorfolino-, dietylmorfolino-, tiomorfolino-, metyltio-morfolino-, propy1-tiomorfolino-, dimetyl-tiomorfolino-, N-mety1-piperazino-, N-ety1-piperazino-, N-propyl-piperazino-, N-metoksykarbonyl-piperazino-, N-etoksykarbonyl-piperazino-, N-isopropoksykarbony1-piperazino-, N-fenylpiperazino-, N-fluorfenyl-piperazino-, N-klorfenyl-piperazino-, N-bromfenyl-piperazino-, N-pyridy1-piperazino-, N-benzyl-piperazino-, N-furoyl-piperazino-, oktahydro-isoindol-2-yl-, tetrahydro-isokinolin-2-yl-, oktahydro-isokinolin-2-yl-, dekahydro-isokinolin-2-yl-, tetrahydro-3-benzazepin-3-yl-, dekahydro-3-benzazepin-3-yl-, 3-aza-bicyklo-nonan-3-yl-, 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dekan-8-yl-, 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,6]-undekan-8-yl- eller tetrahydro-pyridinogruppe, og
for W betydningen en karboksy-, aminokarbonyl-, metoksykarbonyl-,
etoksykarbonyl-, propoksykarbonyl- eller cyangruppe.
Foretrukne forbindelser med de generelle formler I og Ia
er imidlertid de hvor
R er et hydrogenatom,
R-^ er et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, en hydroksy-, cyano-, karboksy-, nitro-, amino-, acetamido-, dimetylaminosulfonyl- eller benzyloksygruppe,
1*2 er en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cykloheksy 1-,
fenyl-, benzyl-, adamantyl- eller allylgruppe,
R., er en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en allylgruppe, eller
R^ og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en uforgrenet alkyleniminogruppe med 4 til 12 karbonatomer i iminoringen, en med en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en fenyl-, hydroksy-, metoksy-, karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer substituert piperidinogruppe, en i 3- og 5-stilling hver med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer disubstituert piperidinogruppe , en i 3- og 5-stilling hver med to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer tetrasubstituert piperidinogruppe, en eventuelt med én eller to metylgrupper substituert morfolino-, tiomorfolino-, 1-oksydo-tiomorfolino- eller 1,1-dioksydo-tiomorfolino-gruppe, en eventuelt i 4-stilling med en metyl-, benzyl-, fenyl-, klorfenyl-, pyridyl-, furoyl-eller alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer substituert piperazinogruppe, en pyrrolyl-, piperidon-(2)-yl-(1)-, 1,2,3,6-tetrahydropyridino-, 1,4-diazo-8-aza-spiro-[4,5]dekan-8-yl-, 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,6]undekan-8-yl-, oktahydro-isoindol-2-yl-, 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-yl-, 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-isokinolin-2-yl-, dekahydro-isokinolin-2-yl-, 1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl-, dekahydro-3-benzazepin-3-yl- eller 3-aza-bicyklo-nonan-3-yl-gruppe,
R^ er et hydrogenatom eller en metylgruppe,
Y er en metylen-, metyl-metylen- eller dimetylmetylen-gruppe,
en NH-gruppe eller et oksygenatom, og
Z er en karboksy-, cyano-, formyl- eller hydroksymetylgruppe,
en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 7 karbonatomer, en cykloheksyloksykarbony1-, benzyloksykarbonyl-, dietoksy-metyl-, hydroksykarbonylmety1-, bis-2,2-etoksykarbonyl-etyl-, 2-hydroksy-karbonyl-etylen- eller 2-etoksykarbonyl-etylgruppe, en eventuelt med en hydroksykarbony1- eller etoksykarbonyl-
gruppe substituert acetylgruppe eller også en 2-hydroksy-karbony1-etylgruppe når restene R~ og R sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr en av de innledningsvis
nevnte cykliske iminorester,
R,- er et klor- eller bromatom, en hydroksy-, amino-, cyano-eller benzyloksygruppe eller en alkoksygruppe med 1 til 6
karbonatomer,
Rg og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en N-alkyl-cykloheksylaminogruppe hvor alkyldelen kan inneholde 2 til 4 karbonatomer, en uforgrenet alkyleniminogruppe med
6 til 12 karbonatomer i iminoringen, en i 4-stilling med en
alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en fenyl-, metoksy-eller etoksykarbonylgruppe substituert piperidinogruppe,
en i 3- og 5-stilling med hver en metyl- eller etylgruppe disubstituert piperidinogruppe, en i 3- og 5-stilling med metylgrupper tetrasubstituert piperidinogruppe, en i 4-stilling med en metyl-, benzyl-, fenyl-, klorfenyl-, pyridyl-(2)-, etoksykarbonyl- eller furoyl-(2)-gruppe substituert piperazinogruppe, en eventuelt med én eller to metylgrupper substituert morfolino- eller tiomorfolino-gruppe, en pyrrolidino-, tetrahydro-pyridino-, N-mety1-fenylamino-, N-mety1-benzylamino-, 1,4-dioksa-8-aza-spiro-[4,5]dekan-8-yl-, 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,6]undekan-8-yl-, 3-aza-bicyklo-nonan-3-yl-, 1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl-, dekahydro-3-benzazepin-3-yl-, 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-yl-, 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-isokinolin-2-yl-, dekahydro-isokinolin-2-yl- eller oktahydro-isoindol-2-yl-gruppe, og
W er en karboksy-, aminokarbonyl-, metoksykarbonyl- eller
cyangruppe,
og salter derav,
og særlig de forbindelser hvor resten R^ resp. R^ befinner seg i 5-stilling i benzenringen.
Spesielt foretrukne forbindelser med de generelle formler I og Ia er de hvor
R er et hydrogenatom,
R^ i 5-stilling er et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom,
en alkyl- eller alkoksygruppe med hver 1 til 3 karbonatomer, en karboksy-, cyano- eller nitrogruppe,
og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en N,N-dialkylamino- eller N-alkyl-cykloheksylaminogruppe med hver 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, en pyrrolidino-, piperidino-, heksametylenimino-, heptametylenimino-, oktametylenimino- eller nonametyleniminogruppe, en med en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, med en metoksy- eller fenylgruppe substituert piperidinogruppe, en i 3- og 5-stilling hver emd én eller to metyl- eller etylgrupper substituert piperidinogruppe, en eventuelt i 2- og 6-stilling hver med en metylgruppe substituert morfolino- eller tiomorfolinogruppe, en 1,4-dioksa-8-aza-spiro [4,5]dekan-8-yl-, 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,6]undekan-yl-, oktahydro-isoindol-2-yl-, 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-yl-, 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-isokinolin-2-yl-, dekahydro-isokinolin-2-yl-,
1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl-, dekahydro-3H-3-benzazepin-3-yl-, 3-aza-bicyklo[3,2,2]nonan-3-yl- eller
N-mety1-adamantyl-(1)-amino-gruppe,
R^ er et hydrogenatom eller en metylgruppe,
Y er en metylen-, metylmetylen-, dimetyl-metylen- eller
NH-gruppe eller et oksygenatom,
Z er en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer,
en karboksy-, formyl- eller hydroksymetylgruppe, R,, i 5-stilling er en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer,
et klor- eller bromatom,
Rg og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en uforgrenet alkyleniminogruppe med 6 til 8 karbonatomer i iminoringen, en 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]-dekan-8-yl-, 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,6]undekan-8-yl-, dekahydro-3H-3-ben'zazepin-3-yl- eller 4-metoksy-piperidinogruppe, og
W er en karboksygruppe,
og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer og også baser når Z eller W betyr en karboksygruppe.
De nye forbindelser fremstilles som følger:
1. Fremstilling av 2-amino-benzoesyre-derivatene med den generelle formel Ia: a) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ia hvor R^ betyr en aminogruppe: Reduksjon av en nitroforbindelse med den generelle formel
hvor R , R og W er som innledningsvis angitt.
Reduksjonen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, vann, vann/etanol, dioksan, metanol/ dioksan, etylacetat, dimetylformamid eller dioksan/dimetylformamid med katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator så som palladium/kull, platina eller Raney-nikkel ved et hydrogentrykk på 1 til 10 bar, med hydrazin i nærvær av Raney-nikkel, med nascerende hydrogen, f.eks. med sink/eddiksyre, tinn/saltsyre eller jern/saltsyre, eller med et metallsalt, f.eks. tinn(II)klorid/saltsyre eller jern(II)sulfat/svovelsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ia, hvor R,, betyr en hydroksygruppe, en cyangruppe,
et fluor-, klor- eller bromatom:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor Rg, R^ og W er som innledningsvis angitt, med et nitritt og derefter oppvarmning av det således erholdte diazoniumsalt, eventuelt i nærvær av kobber eller et passende kobber(I)salt.
Omsetningen utføres hensiktsmessig ved at en forbindelse med den generelle formel Ia' i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. i vann/saltsyre, metanol/saltsyre eller dioksan/saltsyre, overføres med et nitritt, f.eks. natriumnitritt eller en ester av salpetersyrling, til et diazoniumsalt ved lavere temperaturer, f.eks. ved temperaturer mellom -10 og 5°C.
Det således erholdte tilsvarende diazoniumsalt overføres derefter, f.eks. som fluorborat, som hydrosulfat i svovelsyre,
som hydroklorid i nærvær av kobber eller i nærvær av et passende kobber(I)salt så som kobber(I)klorid/saltsyre, kobber(I)bromid/ bromhydrogensyre eller trinatrium-kobber(I)tetracyanid ved pH 7, ved oppvarmning, f.eks. til temperaturer mellom 15 og 90°C,
til den tilsvarende forbindelse.
c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R,, betyr en eventuelt med en fenylgruppe substituert alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 4 til 6 karbonatomer: Alkylering av en hydroksyforbindelse med den generelle formel hvor Rb ,., R_ / og W er som innledningsvis angitt, med en forbindelse med den generelle formel
hvor R,- ' er en eventuelt med en fenylgruppe substituert alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en alkylgruppe med 4 til 6 karbonatomer, og D er en nukleofil utgående gruppe eller sammen med det nabostilte H-atom i resten R,- ' en diazogruppe, og om nødvendig, påfølgende hydrolyse.
Som utgående gruppe kan man f.eks. anvende et klor-, brom-eller jodatom eller en sulfonyloksygruppe så som en metan-sulfonyloksy-, p-toluensulfonyloksy- eller metoksysulfonyloksy-gruppe .
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som eter, tetrahydrofuran, etanol, aceton, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, eventuelt i nærvær av en base så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, bariumhydroksyd, natriumetylat eller kalium-tert.butylat, med et alkyleringsmiddel så som diazometan, diazoetan, metyljodid, etyljodid, isopropyl-bromid, butylbromid, dimetylsulfat, dietylsulfat eller p-toluen-sulfonsyremetylester, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 15 og 70°C.
Hvis W betyr en karboksygruppe, vil denne ved alkyleringen med et diazoalkan eller ved alkyleringen i nærvær av en sterk base samtidig forestres. Den således erholdte ester overføres eventuelt derefter til den tilsvarende karboksylsyre ved hydrolyse i nærvær av en syre eller base.
En fremstilt forbindelse med den generelle formel Ia hvor W er en cyano-, alkoksykarbonyl- eller aminokarbonylgruppe,
kan derefter overføres ved hydrolyse til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel Ia hvor W betyr en karboksy-gruppe.
Den påfølgende hydrolyse foretas fortrinnsvis i et med vann blandbart oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, dioksan, vann/etanol eller vann/tetrahydrofuran i nærvær av en syre så som saltsyre eller svovelsyre eller en base så som natrium-eller kaliumhydroksyd ved forhøyet temperatur, f.eks. ved reaksjonsblandingens koketemperatur. 2. Fremstilling av karboksylsyrederivatene med den generelle formel I: a) Omsetning av en aminobenzoesyre med den generelle formel: hvor R, R^, R2 og R 3 er som innledningsvis angitt, eller et eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt reaktivt derivat derav, med et amin med den generelle formel:
hvor , Y og Z er som innledningsvis angitt, eller med et eventuelt i reaksjonsblandingen dannet, N-aktivert amin med den generelle formel V når en aminobenzoesyre med den generelle formel IV anvendes og når Z i et N-aktivert amin med den generelle formel V ikke inneholder en karboksy- eller aminogruppe.
Fremgangsmåten angår således acylering av et amin med den generelle formel V med en aminobenzoesyre med den generelle formel IV i nærvær av et for syren aktiverende eller et vanntiltrekkende middel, eller med funksjonelle derivater derav, eller
omsetning av en aminobenzoesyre med den generelle formel IV med et amin med den generelle formel V hvor Z ikke betyr en karboksy-eller aminogruppe, i nærvær av et for aminogruppen aktiverende middel, eller med reaktive derivater derav.
Som eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilte, funksjonelle derivater av en aminobenzoesyre med den generelle formel IV kommer f.eks. i betraktning dens alkyl-, aryl- eller aralkylestere eller -tioestere så som metyl-, etyl-, fenyl- eller benzyl-esteren, dens kobber-komplekser, dens imidazolider, dens syre-halogenider så som syrekloridet eller -bromidet, dens anhydrider, dens blandede anhydrider med alifatiske eller aromatiske karboksyl-, sulfen-, sulfin- eller sulfonsyrer eller karbonsyre-estere, f.eks. med eddiksyre, propionsyre, p-toluensulfonsyre eller O-etyl-karbonsyre, dens O-trifenylfosfoniumkomplekser,
dens N-acyloksyimider, dens azider eller nitriler eller de tilsvarende amino-tiobenzoesyre-derivater, og som eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilte, reaktive derivater av et amin med den generelle formel V når Z ikke inneholder en karboksy-eller aminogruppe, dens fosfazoderivater.
Som syreaktiverende og/eller vanntiltrekkende midler kan f.eks. anvendes en klormaursyreester så som klormaursyreetylester, tionylklorid, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N'-dicyklo-heksylkarbodi imid, N,N'-karbonyIdi imidazol, N,N * -1ionyldiimidazol, bortrifluorideterat eller trifenylfosfin/karbontetraklorid.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel
så som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen eller dimetylformamid, eventuelt i nærvær av en uorganisk base så som natriumkarbonat, eller en tertiær organisk base så som trietylamin eller pyridin, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, og eventuelt i nærvær av et syreaktiverende middel ved temperaturer mellom -25 og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Herunder er det ikke nødvendig å isolere et eventuelt i reaksjonsblandingen dannet, funksjonelt derivat av en forbindelse med den generelle formel IV eller V, og videre kan omsetningen også utføres uten opp-løsningsmiddel. Videre kan vann som er dannet under omsetningen, fjernes ved azeotropisk destillasjon, f.eks. ved oppvarmning med toluen på en vannutskiller, eller ved tilsetning av et tørre-middel så som magnesiumsulfat eller molekylsikt.
b) For fremstilling av forbindelser med den generelle
formel I hvor er som innledningsvis angitt med unntagelse
av en hydroksy- eller aminogruppe, og
Y er en eventuelt med én eller to alkylgrupper med hver 1 til
3 karbonatomer substituert metylengruppe:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R^ og Z er som innledningsvis angitt, og R^ og Y er som umiddelbart ovenfor angitt, og E er et halogenatom,
med et amin med den generelle formel
hvor R^°9 R3 er som innledningsvis angitt.
Med begrepet "et halogenatom" som er anvendt ved defini-sjonen av den utskiftbare rest E, skal særlig forstås et klor-eller bromatom eller også et fluoratom, når R, betyr en nitrogruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som vann, vann/metanol, vann/etanol, vann/isopropanol, dimetylformamid eller i et overskudd av det anvendte amin med den generelle formel VII, eventuelt i nærvær av en uorganisk eller tertiær organisk base, eventuelt i nærvær av en reaksjons-akselerator så som kobber, og eventuelt i et trykkar ved temperaturer mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, f.eks. ved 100°C. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel. c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor Z betyr en karboksygruppe og Y ikke en NH-gruppe:
Oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel
hvor R og R^ til R^ er som innledningsvis angitt,
Y er som innledningsvis angitt med unntagelse av en NH-gruppe, og A betyr en gruppe som ved oksydasjon kan overføres til en karboksygruppe.
Som en slik oksyderbar gruppe jcommer f.eks. i betraktning en formylgruppe og acetaler derav, en hydroksymetylgruppe og etere derav, en usubstituert eller substituert acylgruppe så som en acetyl-, kloracetyl-, propionyl- eller malonsyre-(1)-yl-gruppe eller en malonester-(1)-yl-gruppe.
Omsetningen utføres med et oksydasjonsmiddel i et egnet oppløsningsmiddel så som vann, iseddik, pyridin eller karbontetraklorid ved temperaturer mellom 0 og 100°C, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 20 og 50°C. Omsetningen utføres fortrinnsvis med sølvoksyd/natronlut, mangandioksyd/aceton eller metylenklorid, hydrogenperoksyd/natronlut, brom eller klor/ natron- eller kalilut eller kromtrioksyd/pyridin.
d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor Z betyr en karboksygruppe: Hydrolyse av en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R^ til R^ og Y er som innledningsvis angitt, og B betyr en gruppe som ved hydrolyse kan overføres til en karboksygruppe.
Som slike hydrolyserbare grupper kommer f.eks. i betraktning en nitrilgruppe, funksjonelle derivater av en karboksygruppe så som dens usubstituerte eller substituerte amider, estere, tioestere, ortoestere, iminoetere, amidiner eller anhydrider,
en malonester-(1)-yl-gruppe, en tetrazolylgruppe, en eventuelt substituert 1,3-oksazol-(2)-yl- eller dihydro-1,3-oksazol-(2)-yl-gruppe.
Hydrolysen foretas hensiktsmessig enten i nærvær av en syre så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trikloreddiksyre eller i nærvær av en base så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i et egnet oppløsningsmiddel så som etanol, vann/ etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan ved temperaturer mellom -10 og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur.
Hvis B i en forbindelse med den generelle formel IX betyr
en cyangruppe, utføres omsetningen hensiktsmessig i nærvær av etanol/hydrogenklorid, hvorved det i reaksjonsblandingen dannes den tilsvarende imino- og ortoester resp. efter vanntilsetning den tilsvarende ester, som hydrolyseres efter tilsetning av vann. e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkylgruppe med 1 til 7 karbonatomer,
en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, en med en fenylgruppe substituert alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en alkenylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, R^ betyr en alkyl-
gruppe med 1 til 7 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, en alkenylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, en med en fenylgruppe substituert alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en adamantylgruppe, eller R- og R., sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr en 5- til 7-leddet alkylen-iminoring, en med en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer substituert piperidinogruppe eller en i hver av stillingene 3 og 5 med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert piperidinogruppe, og Y betyr en eventuelt med én eller to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert metylengruppe: Omsetning av en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet forbindelse med den generelle formel
hvor R, R^, R^ og Z er som innledningsvis angitt,
R^' betyr et hydrogenatom eller har de ovenfor for R^ angitte betydninger, og Y har de ovenfor angitte betydninger,
med en forbindelse med den generelle formel
R2' - G (XI)
hvor R2' har de for R2 innledningsvis angitte betydninger eller betyr sammen med resten R3<1> i formel XI en lineær alkylengruppe med 4 til 6 karbonatomer, en med en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer substituert n-pentylengruppe eller en i 2- og 4-stilling hver med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-pentylengruppe, og G betyr en nukleofil, utgående gruppe så som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, en metansulfonyloksy-eller p-toluensulfonyloksygruppe.
Som et alkyleringsmiddel med formel XI kommer således f.eks. i betraktning de tilsvarende halogenider eller sulfater så som metyljodid, etyljodid, propylbromid, benzylklorid, benzylbromid,
dimetylsulfat eller dietylsulfat.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel
så som aceton, tetrahydrofuran, dimety1formamid, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosforsyretriamid, eventuelt i nærvær av en uorganisk base så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller kalium-tert.butylat eller en tertiær organisk base så som pyridin, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 75°C. Hvis man anvender en karboksylsyre med den generelle formel X, kan denne alt efter de anvendte reaksjonsbetingelser, f.eks. ved temperaturer over romtemperatur og i nærvær av et alkoholat som base, samtidig overføres til den tilsvarende ester.
Metyleringen kan også foretas ved at en forbindelse med
den generelle formel X omsettes med formalin i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. maursyre eller hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. palladium eller platina, eventuelt i et oppløsningsmiddel så som maursyre eller iseddik ved temperaturer opp til reaksjonsblandingens koketemperatur.
En forbindelse med den generelle formel X kan også fremstilles i reaksjonsblandingen ved omsetning av et passende substituert isatosyreanhydrid med et tilsvarende amin med den generelle formel V. f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor Y betyr en NH-gruppe eller et oksygenatom:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor R og R-^ til R., er som innledningsvis angitt, og Y har de ovenfor angitte betydninger, eller dens alkalisalt, med et fenylderivat med den generelle formel
hvor R. og Z er som innledningsvis angitt, og L betyr en nukleofil, utgående gruppe så som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, en metylsulfonyloksy-, p-toluensulfonyloksy- eller metoksysulfonyl-oksygru<p>pe .
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som vann/etanol, vann/isopropanol, tetrahydrofuran, dioksan, aceton, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosforsyretriamid, fortrinnsvis i nærvær av en base så som natriumkarbonat, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller kalium-tert.butylat ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, f.eks. ved temperaturer mellom 50 og 100°C. Hvis man her anvender en ester, kan denne alt efter de anvendte reaksjonsbetingelser, f.eks.
ved forhøyede temperaturer og i nærvær av et overskudd av den anvendte base, samtidig overføres til den tilsvarende karboksylsyre.
g) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ er som innledningsvis angitt med unntagelse
av en hydroksy-, karboksy-, amino- og alkanoylaminogruppe,
og Y er en med én eller to alkylgrupper med
hver 1 til 3 karbonatomer substituert metylengruppe:
Omsetning av et amid med den generelle formel
hvor R, R2 og R^ er som innledningsvis angitt, og R^ har de ovenfor angitte betydninger, eller dets alkalisalt, med en forbindelse med den generelle formel
hvor R. og Z er som innledningsvis angitt, Y har de ovenfor angitte betydninger, og M betyr en nukleofil, utgående gruppe så som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dioksan, toluen, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosforsyretriamid, eventuelt i nærvær av en base så som natriumhydrid eller kalium-tert.butylat ved temperaturer mellom 20 og 180°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 150°C.
h) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ er et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en alkyl- eller alkoksygruppe med hver 1 til 6 karbonatomer, en med en fenylgruppe substituert alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en hydroksy-, nitro-, karboksy- eller alkanoylaminogruppe, y er en eventuelt
med én eller to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert metylengruppe, og Z er en karboksygruppe:
Acylering av en forbindelse med den generelle formel
hvor R og R2 til R^ er som innledningsvis angitt, R^ og Y har de ovenfor angitte betydninger, med et oksalylhlaogenid eller fosgen i nærvær av en Lewis syre.
Friedel-Crafts acyleringen foretas hensiktsmessig i et opp-løsningsmiddel så som nitrobenzen eller karbondisulfid i nærvær av en Lewis syre så som aluminiumklorid, ved temperaturer mellom O og 80°C, fortrinnsvis temperaturer mellom 20 og 60°C.
i) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en alkyl- eller alkoksygruppe med hver 1 til 6 karbonatomer, en med en fenylgruppe substituert alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en nitro-, karboksy-, alkanoylamino-eller alkoksykarbonylgruppe med hver 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, Y er en eventuelt med én eller
to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert metylengruppe, og Z er en karboksygruppe:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor R og R2 til R^ er som innledningsvis angitt,
R^ og Y har de ovenfor angitte betydninger, med et eventuelt
i reaksjonsblandingen fremstilt hypohalogenitt.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som vann/tetrahydrofuran eller vann/dioksan ved temperaturer mellom 0 og 80°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 25 og 50°C.
Hvis man i henhold til oppfinnelsen fremstiller et karboksylsyreamid med den generelle formel I hvor Z betyr en karboksygruppe, kan dette eventuelt ved forestring resp. ved amidering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z er en forestret karboksygruppe eller en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 7 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer og/eller alkenylgruppe med 3 til 7 karbonatomer mono- eller disubstituert aminokarbonylgruppe, en piperidinokarbonyl-, ncrfolinokarbonyl-, tiomorfolinokarbonyl- eller N-alkyl-piperazinokarbonylgruppe, og/eller et fremstilt karboksylsyreamid med den generelle formel I hvor R^ og/eller Z betyr en nitrogruppe, kan ved reduksjon overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ og/eller Z betyr en aminogruppe, og/eller et fremstilt karboksylsyreamid med den generelle formel I hvor R^ og/eller Z betyr en aminogruppe, kan over et tilsvarende diazoniumsalt overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en hydroksy- eller cyangruppe, et fluor-, klor- eller bromatom og/eller Z et klor-
eller bromatom eller en nitrilgruppe, idet en således eventuelt erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en hydroksygruppe, derefter ved alkylering kan overføres til den tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^
betyr en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en med en fenylgruppe substituert alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, og/eller
et fremstilt karboksylsyreamid med den generelle formel I hvor R^ er en aminogruppe, kan ved acylering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ er en alkanoylaminogruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkanoyldelen, og/eller
et fremstilt karboksylsyreamid med den generelle formel I hvor R^ er en alkoksykarbonylgruppe og/eller R^ og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en med en alkoksykarbonylgruppe substituert iminogruppe med 4 til 6 karbonatomer, idet alkoksydelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer,
kan ved hydrolyse overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ er en karboksygruppe og/eller R^ og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en med en karboksygruppe substituert iminogruppe med 4 til 7 karbonatomer i iminoringen, og/eller
et fremstilt karboksylsyreamid med den generelle formel I hvor R^ og R-j sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en N-benzylpiperazinogruppe, overføres ved debenzylering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr en piperazinogruppe, og/eller
et fremstilt karboksylsyreamid med den generelle formel I hvor R^ er et klor- eller bromatom, overføres ved dehalogenering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^
er et hydrogenatom, og/eller
et fremstilt karboksylsyreamid med den generelle formel I hvor Z er en eventuelt forestret karboksygruppe, kan ved reduksjon
med et metallhydrid overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z er en hydroksymetylgruppe, og/eller
et fremstilt karboksylsyreamid med den generelle formel I hvor Z er en hydroksymetylgruppe, kan ved oksydasjon overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z er en formylgruppe, og/eller
et fremstilt karboksylsyreamid med den generelle formel I hvor Z er en hydroksymetylgruppe, kan ved halogenering og påfølgende omsetning med en malonsyreester overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z er en med to alkoksykarbonylgrupper substituert etylgruppe, og/eller et karboksylsyreamid med den generelle formel I hvor Z er en formylgruppe, kan ved acetalisering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z er en dialkoksymetylgruppe, og/eller
et fremstilt karboksylsyreamid med den generelle formel I hvor Z er en formylgruppe, kan ved kondensasjon og eventuelt på-følgende hydrolyse overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z er en med en hydroksykarbonyl-eller alkoksykarbonylgruppe substituert etylengruppe,
og/eller
et fremstilt karboksylsyreamid med den generelle formel I hvor Z er et hydrogenatom, kan ved Friedel-Crafts acylering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z er en eventuelt med en alkoksykarbonylgruppe substituert acetylgruppe og/eller
et fremstilt karboksylsyreamid med den generelle formel I hvor Z er en nitrilgruppe, kan ved alkoholyse over en tilsvarende iminoester overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z er en trialkoksymetylgruppe,
og/eller
et fremstilt karboksylsyreamid med den generelle formel I hvor Z er en trialkoksymetylgruppe, overføres ved hydrolyse til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z er en alkoksykarbonylgruppe, og/eller
et fremstilt karboksylsyreamid med den generelle formel I hvor Z er en acetyltruppe, kan ved oppvarmning med et amin og svovel og derefter med en uorganisk base, overføres til en tilsvarende
forbindelse med den generelle formel I hvor Z er en 2-hydroksy-karbonylmetylgruppe, og/eller
et fremstilt karboksylsyreamid med den generelle formel I hvor Z er en karboksygruppe, kan ved overføring til et sulfonsyrehydrazid og påfølgende disproporsjonering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z er en formylgruppe, og/eller
et fremstilt karboksylsyreamid med den generelle formel I hvor R^ er et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en alkyl-eller alkoksygruppe med hver 1 til 6 karbonatomer eller en med en fenylgruppe substituert alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, Y er en eventuelt med én eller to
alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert metylengruppe, og Z er et klor- eller bromatom, kan efter overføring til en tilsvarende metallorganisk forbindelse med karbondioksyd, overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z er en karboksygruppe.
Den påfølgende forestring resp. amidering foretas hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. i en passende alkohol eller amin, pyridin, toluen eller dioksan, i nærvær av et syreaktiverende og/eller vanntiltrekkende middel så som tionylklorid, klormaursyreetylester, N,N'-dicykloheksy1-karbodiimid eller karbonyldiimidazol eller ved omforestring, f.eks. med en passende karbonsyrediester, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den påfølgende reduksjon av nitroforbindelsen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel så som vann, vann/etanol, metanol, iseddik, eddiksyreetylester eller dimetylformamid, hensiktsmessig med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator så som Raney-nikkel, platina eller palladium/kull, med metaller så som jern, tinn eller sink i nærvær av en syre, med salter så som jern (II)sulfat, tinn(II)klorid eller natrium-ditionitt, eller med hydrazin i nærvær av Raney-nikkel, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den påfølgende omsetning av et diazoniumsalt, f.eks. fluor-boratet, hydrosulfatet i svovelsyre eller hydrokloridet i nærvær av kobber eller et passende kobber(I)salt, så som kobber(I)-klorid/saltsyre, kobber(I)bromid/bromhydrogensyre eller trinatrium-kobber(I)tetracyanid ved pH 7, foretas ved svakt forhøyede temperaturer, f.eks. ved temperaturer mellom 15 og 100°C. Det for formålet nødvendige diazoniumsalt fremstilles hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. i vann/ saltsyre, metanol/saltsyre eller dioksan/saltsyre, ved diazotering av en tilsvarende aminoforbindelse med et nitritt, f.eks. natriumnitritt eller en ester av salpetersyrling, ved lavere temperaturer, f.eks. ved temperaturer mellom -10 og 5°C.
Den påfølgende acylering foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som metylenklorid, eter, tetrahydrofuran eller i et overskudd av det anvendte acyleringsmiddel, f.eks. maursyre, eddiksyre eller propionsyre resp. deres anhydrider, syreklorider eller estere, eventuelt i nærvær av en uorganisk eller tertiær organisk base, som samtidig også kan tjene som oppløsningsmiddel, og eventuelt i nærvær av et syreaktiverende eller vanntiltrekkende middel ved temperaturer mellom -25 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10°C og reaksjonsblandingens koketemperatur.
Den påfølgende hydrolyse foretas hensiktsmessig enten i nærvær av en syre så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trifluoreddiksyre, eller i nærvær av en base så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet oppløsningsmiddel så som etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan, ved forhøyet temperatur, f.eks. ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
Den påfølgende debenzylering og/eller dehalogenering foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, etylacetat eller iseddik, ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av platina eller palladium/kull, ved temperaturer mellom 0 og 75°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og ved et hydrogentrykk på 1-5 bar.
Den påfølgende O-alkylering foretas hensiktsmessig med et tilsvarende halogenid eller en sulfonsyreester, f.eks. med metyljodid, dimetylsulfat, etylbromid, p-toluensulfonsyre-benzylester eller metansulfonsyre-isopropylester, eventuelt i nærvær av en base så som natriumhydrid, kaliumhydroksyd eller kalium-tert.butylat, og fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, etanol, pyridin eller dimetylformamid, ved temperaturer mellom 0 og 75°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den påfølgende reduksjon med et metallhydrid foretas hensiktsmessig med et komplekst metallhydrid så som litium-aluminiumhydrid i et oppløsningsmiddel så som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
Den påfølgende oksydasjon av en hydroksymetylgruppe foretas hensiktsmessig med et metalloksyd så som mangandioksyd, i et oppløsningsmiddel så som aceton eller diklormetan, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den påfølgende overføring av en hydroksymetylgruppe til
en halogenmetylgruppe foretas med et halogeneringsmiddel så som tionylklorid, fosfortriklorid, fosfortribromid eller fosfor-pentaklorid, i et oppløsningsmiddel så som metylenklorid, karbontetraklorid, benzen eller nitrobenzen, og den påfølgende omsetning med en malonsyreester, f.eks. med et alkalisalt av malonsyredietylester, foretas ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 50°C.
Den påfølgende acetaldannelse foretas hensiktsmessig i den tilsvarende alkohol som oppløsningsmiddel, f.eks. i metanol eller etanol, i nærvær av en syre så som saltsyre eller svovelsyre, eller ved omacetalisering med en tilsvarende orto-ester, f.eks. ortomaursyretrietylester, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 30 og 60°C.
Den påfølgende kondensasjon av en formyl-forbindelse fore-
tas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som pyridin eller tetrahydrofuran, med malonsyre, med en malonsyreester eller en trialkylfosfon-eddiksyreester, eventuelt i nærvær av en base som kondensasjonsmiddel, f.eks. i nærvær av piperidin, kalium-tert.butylat eller natriumhydrid, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, og ved påfølgende surgjøring, f.eks. med saltsyre eller svovelsyre, får man den ønskede syre.
Den påfølgende Friedel-Crafts acylering foretas med et tilsvarende syrehalogenid eller syreanhydrid i et egnet opp-løsningsmiddel så som karbondisulfid, metylenklorid, dikloretan eller nitrobenzen, og i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator så som aluminiumklorid, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den påfølgende alkoholyse foretas fortrinnsvis i en tilsvarende, vannfri alkohol som oppløsningsmiddel, f.eks. i vann-
fri metanol, etanol eller propanol, i nærvær av en syre så som hydrogenklorid eller svovelsyre, ved forhøyet temperatur, fortrinns-
vis ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
Den påfølgende Willgerodt-reaksjon foretas hensiktsmessig
i et alkoholisk oppløsningsmiddel så som metanol, etanol eller isopropanol, ved oppvarmning av acetylforbindelsen med et amin, f.eks. med morfolin, i nærvær av svovel; det således erholdte, tilsvarende tioamid overføres derefter ved oppvarmning i nærvær av en uorganisk base så som natriumhydroksyd, til det tilsvarende eddiksyre-derivat, og særlig fordelaktig foretas omsetningen ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
Den påfølgende hydrolyse av en ortoester foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som vann/metanol, vann/dioksan, vann/etanol eller vann/propanol i nærvær av en syre så som saltsyre eller svovelsyre, ved lavere temperatur, f.eks. ved romtemperatur.
Den påfølgende disproporsjonering av et sulfonsyrehydrazid, som man får ved omsetning av et tilsvarende hydrazin med et tilsvarende, reaktivt karboksylsyrederivat, foretas i nærvær av en base så som natriumkarbonat, i et oppløsningsmiddel så som etylenglykol, ved temperaturer mellom 100 og 200°C, fortrinnsvis ved 160-170°C.
overføringen av en passende forbindelse med den generelle formel I til en tilsvarende metallorganisk forbindelse foretas hensiktsmessig i et inert oppløsningsmiddel så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller tetrahydrofuran/n-heksan, eventuelt under beskyttelsesgass, f.eks. under nitrogen, fortrinnsvis med en tilsvarende litiumforbindelse, f.eks. butyl-litium i n-heksan, ved temperaturer mellom -60 og 50°C. Derefter innføres en således erholdt oppløsning av en tilsvarende metallorganisk forbindelse, eventuelt under beskyttelsesgass,
i fortrinnsvis fast karbondioksyd.
De erholdte forbindelser med de generelle formler I og Ia kan dessuten overføres til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer eller også baser når W eller Z er en karboksygruppe eller Z inneholder en karboksy-gruppe. Som syrer kommer f.eks. i betraktning saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre, og som baser natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller cykloheksylamin.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de
generelle formler II til XVII er kjent fra litteraturen, resp. man får dem ved i og for seg kjente fremgangsmåter. Således får man f.eks. en forbindelse med den generelle formel II eller IV ved omsetning av en 2-klor- eller 2-brom-nitro-karboksylsyre eller derivater derav, med et tilsvarende amin, påfølgende reduksjon av nitrogruppen i en således erholdt 2-amino-forbindelse ved katalytisk aktivert hydrogen, ved hjelp av nascerende hydrogen, med metaller eller metallsalter, og overføring av den således erholdte aminogruppe over et tilsvarende diazoniumsalt til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel II
eller IV. For fremstilling av en utgangsforbindelse med den generelle formel II eller IV hvor R^ er en alkoksy- eller fenylalkyloksygruppe, alkyleres derefter en således fremstilt hydroksy-karboksylsyre og hydrolyseres eventuelt derefter.
En forbindelse med den generelle formel V hvor Y ikke
betyr en NH-gruppe og ikke et oksygenatom, får man f.eks. ved omsetning av et tilsvarende 4-(a-bromalkyl)-benzen-derivat med natriumcyanid og påfølgende katalytisk hydrogenering av den således erholdte cyanoforbindelse.
En forbindelse med den generelle formel V hvor Y betyr en NH-gruppe eller et oksygenatom, får man f.eks. ved omsetning av et tilsvarende 4-(a-bromalkyl)-benzen-derivat med en hydroksam-syre eller en ester derav eller med et acyl-hydrazin og eventuelt påfølgende hydrolyse.
En forbindelse med den generelle formel V hvor Y er en NH-gruppe, får man også ved omsetning av et 4-formyl- eller 4-acyl-benzen-derivat med et N-acyl-hydrazin, påfølgende reduksjon av det erholdte hydrazon, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, og påfølgende hydrolytisk avspaltning av acyIresten.
En således erholdt rest med den generelle formel V kan eventuelt overføres til den tilsvarende karboksylsyre ved hydrolyse.
En som utgangsstoff anvendt forbindelse med de generelle formler VI, VIII til X, XIV, XVI og XVII får man ved omsetning av en tilsvarende karboksylsyre med ammoniakk eller et tilsvarende amin i nærvær av et syreaktiverende eller vanntiltrekkende middel.
En som utgangsstoff anvendt forbindelse med den generelle formel XII får man ved omsetning av en tilsvarende karboksylsyre-ester med hydrazin eller hydroksylamin.
En som utgangsstoff anvendt forbindelse med de generelle formler XIII eller XV får man ved halogenering av en tilsvarende alkohol eller omsetning av et sulfonsyrehalogenid med en tilsvarende alkohol i nærvær av en base.
Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I verdifulle farmakologiske egenskaper, nemlig en virkning på stoffskiftet. Således er forbindelsene med den generelle formel I særlig i besittelse av en blodsukkersenkende og/eller lipid-senkende virkning. Forbindelsene med den generelle formel Ia og forbindelsene med den generelle formel I hvor Z er et hydrogen- eller halogenatom, en nitro-, amino- eller cyangruppe, representerer verdifulle mellomprodukter for fremstilling av de nye forbindelser med den generelle formel I.
Som eksempler ble forbindelsene
A = 4-[2-(5-klor-2-dimetylamino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre,
B = 4-[2-(5-brom-2-dimetylamino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre,
C = 4-[2-(5-klor-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester,
D = 4-[2-(5-klor-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre,
E = 4-[2-(5-klor-2-(2-metyl-piperidino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre,
F = 4-[2-(5-klor-2-(3-metyl-piperidino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre,
G = 4-[2-(5-klor-2-(4-mety1-piperidino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre,
H = 4-[2-(5-klor-2-(3,5-dimetyl-piperidino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester,
I = 4-[2-(5-klor-2-(3,5-dimetyl-piperidino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre,
K = 4-[2-(5-klor-2-(4-metoksy-piperidino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre,
L = 4-[2-(5-metoksy-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-hydroklorid,
M = 4-[2-(5-klor-2-heptametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre,
N = 4-[2-(5-klor-2-(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dekan-8-yl)-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre,
0 = 4-[2- (5-klor-2-heksametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre,
P = 4-[2-(5-klor-2-tiomorfolino-benzoylamino)-etyl]benzoe-
syre,
Q = 4-[2-(5-brom-2-piperidino-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre,
R = 4-[2-(5-klor-2-piperidino-benzoylamino)-1-metyl-etyl]-benzoesyre,
S = 4-[2-(5-brom-2-(2-mety1-piperidino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre,
T = 4- [2- (5-klor-2-(2,6-dimety1-morfolino)-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre,
U = 4-[2-(5-klor-2-(2,6-dimety1-tiomorfolino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre,
V - 4-[2-(5-brom-2-heptametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester,
W = 4-[2-(5-brom-2-heptametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre,
X = 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre,
Y = 4-[2-(5-klor-2-(dekahydro-isokinolin-2-yl)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-hydroklorid,
Z = 4-[2-(5-brom-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-hydroklorid,
AA= 4-[2-(5-etyl-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre, BB= 4-[2-(5-metyl-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre, CC= 4-[2-(2-(N-adamantyl-(1)-N-metyl-amino)-5-klor-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre,
DD= 4-[2- (2-piperidino-nikotinoylamino)-etyl]-benzoesyre,
EE= 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre -etylester,
FF= 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzyl-alkohol,
GG= N 1 -(1-(4-karboksyfenyl)-etyl)-N 2-(5-klor-2-piperidino-benzoyl)-hydrazin og
HH= 4-[1-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylaminoksy)-etyl]-benzoesyre
undersøkt i sammenligning med
11= 4-[2-(2-etylamino-5-klor-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre
(se eksempel 5 i belgisk patent 837 311)
1. Blodsukkersenkende virkning:
Den blodsukkersenkende virkning av prøveforbindelsene ble undersøkt på hunnrotter av egen avl med en vekt på 180-220 g, som ble holdt fastende 24 timer før forsøkets begynnelse. Prøveforbindelsene ble umiddelbart før forsøkets begynnelse suspendert i l,5%ig metylcellulose og administrert via svelg-sonde.
Blodprøve ble tatt umiddelbart før administrering av prøveforbindelsen og dessuten 1, 2, 3 og 4 timer derefter, hver gang fra den retroorbitale veneplexus. Av hver prøve ble 50 pl behandlet med 0,5 ml 0,33N perklorsyre for å fjerne eggehvite og ble sentrifugert. I væsken på toppen ble glukose bestemt ved heksokinase-metoden ved hjelp av et analysefoto-meter. Den statistiske beregning ble foretatt efter t-testen ifølge Student med p = 0,05 som signifikansgrense.
Den følgende tabell inneholder de fundne verdier i prosent sammenlignet med kontroller:
n.s. - statistisk ikke signifikant
3. A kutt toksisitet
På hunn- og hann-mus av egen avl med en vekt på 20-26 g
ble den toksiske virkning av forbindelsene efter oral administrering (suspensjon i l%ig metylcellulose) av en enkelt dose undersøkt ved en påfølgende observasjonstid på minst 7 dager. Den følgende tabell inneholder de fundne verdier:
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er de nye forbindelser med den generelle formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen og deres fysiologisk forlikelige salter egnet for behandling av Diabetes mellitus. For dette formål kan de, eventuelt i kombinasjon med andre aktive stoffer, innarbeides i de vanlige galeniske tilberedelsesformer så som tabletter, dragéer, kapsler, pulvere eller suspensjoner. Enkeltdosen for voksne er 1-50 mg, fortrinnsvis 2,5-20 mg, 1 eller 2 ganger daglig.
Dessuten er forbindelsene med den generelle formel I på grunn av sine farmakologiske egenskaper egnet til behandling av hyperlipidemier, særlig av typene Ila, Ilb og IV, og derav betingede arterosklerotiske forandringer i karsystemet, og kan anvendes for farmasøytiske formål, eventuelt i kombinasjon med andre aktive stoffer, i de vanlige farmasøytiske tilberedninger så som dragéer, tabletter, kapsler, suppositorier, suspensjoner eller oppløsninger, idet enkeltdosen er 5 til 200 mg, fortrinnsvis 5 til 50 mg, og den daglige dose er 10 til 500 mg, fortrinnsvis 15-150 mg.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere:
Fremstilling av utgangsforbindelsene:
Ek sempel A
2- ( dekahydro- isokinolin- 2- y1)- 5- nitro- benzoesyre
I 500 ml etanol oppvarmes 19 g (0,136 mol) dekahydro-isokinolin, 27,3 g (0,136 mol) 2-klor-5-nitro-benzoesyre og 38,6 g kaliumkarbonat under omrøring i 18 timer under tilbake-løpskjøling. Efter avdestillering av etanolen oppløses residuet i 800 ml vann og innstilles på pH 4 ved tilsetning av 2N saltsyre, hvorved produktet utkrystalliserer.
Utbytte: 38 g (92% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 132-134°C (isopropanol).
Beregnet: C 63,14, H 6,62, N 9,20
Funnet: 63,02 6,48 9,38.
Eksempel B
2- ( 1, 4- dioksa- 8- aza- spiro[ 4, 5] dekan- 8- yl)- 5- nitro- benzoesyre
20,1 g (0,1 mol) 2-klor-5-nitro-benzoesyre oppvarmes i
200 ml etanol med 42,9 g (0,3 mol) 1,4-dioksa-8-aza-spiro-[4.5]dekan i 8 timer til tilbakeløpstemperatur. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet opptas inndampningsresiduet i vann og innstilles på pH 5,2 med 2N saltsyre, hvorved produktet utfelles. Efter ekstraksjon med kloroform og tørring over natriumsulfat utkrystalliserer forbindelsen efter avdestillering av oppløsningsmidlet.
Utbytte: 12 g (39% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 155°C (etanol).
Beregnet: C 54,54, H 5,23, N 9,09
Funnet: 54,20 5,13 8,97.
Analogt med eksemplene A og B ble følgende forbindelser fremstilt:
2- (2-metyl-piperidino)-5-nitro-benzoesyre,
Utbytte: 99% av det teoretiske, smeltepunkt: 164°C,
2-(3-mety1-piperidino)-5-nitro-benzoesyre,
utbytte: 85% av det teoretiske, smeltepunkt: 161°C,
2- ( 4-mety1-piperidino)-5-nitro-benzoesyre,
utbytte: 85% av det teoretiske, smeltepunkt: 155°C,
2-(3-ety1-6-mety1-piperidino)-5-nitro-benzoesyre, utbytte: 76% av det teoretiske, smeltepunkt: <20°C,
2-(3,5-dimetyl-piperidino)-5-nitro-benzoesyre,
utbytte: 65% av det teoretiske, smeltepunkt: 172°C,
2-(4-metoksy-piperidino)-5-nitro-benzoesyre,
utbytte: 68% av det teoretiske, smeltepunkt: 140°C,
5-nitro-2-(4-fenyl-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 88% av det teoretiske, smeltepunkt: 196°C,
2-(4-etoksykarbony1-piperidino)-5-nitro-benzoesyre, utbytte: 82% av det teoretiske, smeltepunkt: 160°C,
5-nitro-2-tiomorfolino-benzoesyre,
utbytte: 80% av det teoretiske, smeltepunkt: 235°C,
5-nitro-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepino)-benzoesyre, utbytte: 68% av det teoretiske, smeltepunkt: 222°C,
5-nitro-2-(1,2,3,4-tetrahydro-isokinolino)-benzoesyre, utbytte: 70% av det teoretiske, smeltepunkt: 195°C,
5-nitro-2-(4-fenyl-piperazino)-benzoesyre,
utbytte: 88% av det teoretiske, smeltepunkt: 196°C,
5-nitro-2-(4-pyridyl-(2)-piperazino)-benzoesyre, utbytte: 66% av det teoretiske, smeltepunkt: 192°C,
2-(trans-3,5-dimetylpiperidino)-5-nitro-benzoesyre, utbytte: 63% av det teoretiske, smeltepunkt: 132°C,
2-(3,3,5,5-tetramety1-piperidino)-5-nitro-benzoesyre, utbytte: 98% av det teoretiske, smeltepunkt: 138°C,
2-(3,5-dimetyl-morfolino)-5-nitro-benzoesyre,
utbytte: 75% av det teoretiske, smeltepunkt: 164°C,
2-(3,5-dimetyl-tiomorfolino)-5-nitro-benzoesyre, utbytte: 70% av det teoretiske, smeltepunkt: 118°C,
2- (3-aza-bicyklo[3,2,2]nonan-3-y1)-5-nitro-benzoesyre, utbytte: 72% av det teoretiske, smeltepunkt: 221°C,
5-nitro-2-nonametylen imino-benzoesyre,
utbytte: 80% av det teoretiske, smeltepunkt: 127°C,
5-nitro-2-dekametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 92% av det teoretiske, smeltepunkt: 128°C,
5-nitro-2-undekametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 91% av det teoretiske, smeltepunkt: 120°C,
5-nitro-2-dodekametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 95% av det teoretiske, smeltepunkt: 115°C,
2-(N-metyl-N-fenylamino)-5-nitro-benzoesyre,
utbytte: 10% av det teoretiske, smeltepunkt: 115°C,
2- (N-etyl-N-cykloheksylamino)-5-nitro-benzoesyre,
utbytte: 78% av det teoretiske, smeltepunkt: 74°C,
2- (N-butyl-N-cykloheksylamino)-5-nitro-benzoesyre,
utbytte: 84% av det teoretiske, smeltepunkt: 56°C,
2- (N-cykloheksyl-N-isobutylamino)-5-nitro-benzoesyre,
utbytte: 63% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C,
2- (dekahydro-3-benzazepin-3-yl)-5-nitro-benzoesyre,
utbytte: 98% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C,
2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-5-nitro-benzoesyre,
utbytte: 80% av det teoretiske, smeltepunkt: 12 8°C,
2-(4-isopropy1-piperidino)-5-nitro-benzoesyre,
utbytte: 79% av det teoretiske, smeltepunkt: 142°C,
2- (4-tert.butyl-piperidino)-5-nitro-benzoesyre,
utbytte: 57% av det teoretiske, smeltepunkt: 136°C,
2-(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,6]undekan-8-yl)-5-nitro-benzoesyre, utbytte: 75% av det teoretiske, smeltepunkt: 135°C,
2,4-dipiperidino-5-nitro-benzoesyre,
utbytte: 31% av det teoretiske, smeltepunkt: 152°C,
4-klor-2-piperidino-5-nitro-benzoesyre,
utbytte: 18% av det teoretiske, smeltepunkt: 133°C,
5~nitro-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoesyre,
utbytte: 58% av det teoretiske, smeltepunkt: 215°C,
2-(N-metyl-N-benzylamino)-5-nitro-benzoesyre,
utbytte: 93% av det teoretiske, smeltepunkt: 123-126°C,
2-[4-(4-klorfenyl)-piperazino]-5-nitro-benzoesyre-hydroklorid, utbytte: 71,5% av det teoretiske, smeltepunkt: 225-227°C (spaltn.).
2-(4-karbetoksy-piperazino)-5-nitro-benzoesyre,
utbytte: 23,1% av det teoretiske, smeltepunkt: 155-156°C,
2-[4-(2-furoyl)-piperazino]-5-nitro-benzoesyre,
utbytte: 64,8% av det teoretiske, smeltepunkt: 200-205°C,
2-(4-benzyl-piperazino)-5-nitro-benzoesyre-hydroklorid, utbytte: 86,6% av det teoretiske, smeltepunkt: 142-145°C.
E ksempel C
2- heksametylenimino- 5- nitro- benzoesyrenitril
18,4 g (0,11 mol) 2-klor-5-nitro-benzoesyrenitril oppvarmes i 250 ml etanol med 22,4 g (0,21 mol) heksametylenimin i 4 timer til tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling utfelles det oljeaktige produkt ved tilsetning av 500 ml vann. Felningen opptas i kloroform. Efter tørring med natriumsulfat og avdestillering av kloroformen omkrystalliseres inndampningsresiduet fra etanol. Utbytte: 19,7 g (73% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 70°C.
Beregnet: C 63,65, H 6,16, H 17,13
Funnet: 63,80 6,07 17,05.
Fremstilling av mellomproduktene med den generelle formel Ia:
Eksempel I
5- amino- 2-( dekahydro- isokinolin- 2- yl)- benzoesyre
I 250 ml dimetylformamid oppløses 36 g (0,118 mol) 2-(dekahydro-isokinolin-2-yl)-5-nitro-benzosyre og hydrogeneres ved et hydrogentrykk på 5 bar med 10%ig palladium-kull som katalysator ved romtemperatur. Efter avsluttet hydrogenopptagelse frafUtreres katalysatoren, oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, og residuet omkrystalliseres fra etanol. Utbytte: 31,2 g (96% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 252°C.
Beregnet: C 70,04, H 8,08, N 10,20
Funnet: 70,09, 7,85 10,12.
Eksempel II
5- amino- 2- ( 1, 4- dioksa- 8- aza-sp iro[ 4, 5] dek an- 8- yl)- benzoesyre
12 g (0,039 mol) 2-(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dekan-8-y1)-5-nitro-benzoesyre hydrogeneres i 100 ml dimetylformamid ved et hydrogentrykk på 5 bar ved romtemperatur med 10%ig palladium-kull som katalysator. Efter avsluttet hydrogenopptagelse frafiltreres katalysatoren, oppløsningsmidlet avdestiUeres, og residuet omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte: 9 g (83% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 209°C.
Beregnet: C 60,42, H 6,52, N 10,07
Funnet: 60,18 6,58 10,12
Analogt med eksemplene <1> og II ble følgende forbindelser fremstilt:
5-amino-2-pyrrolidino-benzoesyre,
utbytte: 79% av det teoretiske, smeltepunkt: 208°C,
5-amino-2-(2-mety1-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 84% av det teoretiske, smeltepunkt: 240°C,
5-amino-2-(3-mety1-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 7 5% av det teoretiske, smeltepunkt: 19 2°C,
5-amino-2-(4-mety1-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 88% av det teoretiske, smeltepunkt: 215°C,
5-amino-2-(3-ety1-6-mety1-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 59% av det teoretiske, smeltepunkt: 219°C,
5-amino-2-(cis-3,5-dimetyl-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 87% av det teoretiske, smeltepunkt: 234°C,
5-amino-2-(4-metoksy-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 80% av det teoretiske, smeltepunkt: 228°C,
5-amino-2-heptametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 64% av det teoretiske, smeltepunkt: 214°C,
5-amino-2-(4-feny1-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 76% av det teoretiske, smeltepunkt: 275°C,
5-amino-2-(4-etoksykarbony1-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 85% av det teoretiske, smeltepunkt: 203°C,
5-amino-2-tiomorfolino-benzoesyre,
utbytte: 76% av det teoretiske, smeltepunkt: 193°C,
5-amino-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepino)-benzoesyre, utbytte: 86% av det teoretiske, smeltepunkt: 258°C,
5-amino-2-(1,2,3,4-tetrahydro-isokinolino)-benzoesyre, utbytte: 66% av det teoretiske, smeltepunkt: 220°C,
5-amino-2-(4-fenyl-piperazino)-benzoesyre,
utbytte: 83% av det teoretiske, smeltepunkt: 255°C,
5-amino-2-(4-pyridyl-(2)-piperazino)-benzoesyre, utbytte: 80% av det teoretiske, smeltepunkt: 248°C,
5-amino-2-(trans-3,5-dimetyl-piperidino)-benzoesyre, utbytte: 89% av det teoretiske, smeltepunkt: 156°C,
5-amino-2-(3,3,5,5-tetrametyl-piperidino)-benzoesyre, utbytte: 98% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C,
5-amino-2-(3,5-dimetyl-morfolino)-benzoesyre, utbytte: 83% av det teoretiske, smeltepunkt: 255°C,
5-amino-2-(3,5-dimety1-tiomorfolino)-benzoesyre, utbytte: 50% av det teoretiske, smeltepunkt: 233°C,
5-amino-2-(3-aza-bicyklo[3,2,2]nonan-3-yl)-benzoesyre, utbytte: 86% av det teoretiske, smeltepunkt: 288°C,
5-amino-2-oktametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 88% av det teoretiske, smeltepunkt: 191°C,
5-amino-2-nonametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 80% av det teoretiske, smeltepunkt: 212°C,
5-amino-2-dekametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 52% av det teoretiske, smeltepunkt: 202°C,
5-amino-2-undekametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 93% av det teoretiske, smeltepunkt: 242°C,
5-amino-2-dodekametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 59% av det teoretiske, smeltepunkt: 224°C,
5-amino-2-(N-mety1-N-fenylamino)-benzoesyre,
utbytte: 47% av det teoretiske, smeltepunkt: 184°C,
5-amino-2-(N-ety1-N-cykloheksylamino)-benzoesyre, utbytte: 66% av det teoretiske, smeltepunkt: 160°C,
5-amino-2-(N-butyl-N-cykloheksylamino)-benzoesyre, utbytte: 48% av det teoretiske, smeltepunkt: 140°C,
5-amino-2-(N-cykloheksyl-N-isobutylamino)-benzoesyre, utbytte: 62% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C,
5-amino-2-(dekahydro-3-benzazepin-3-yl)-benzoesyre, utbytte: 54% av det teoretiske, smeltepunkt: 204°C,
5-amino-2-(oktahydro-isoindo1-2-yl)-benzoesyre,
utbytte: 43% av det teoretiske, smeltepunkt: 228°C,
5-amino-2-(4-isopropy1-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 50% av det teoretiske, smeltepunkt: 231°C,
5-amino-2-(4-tert.butyl-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 81% av det teoretiske, smeltepunkt: 276°C,
5-amino-2-(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,6]undekan-8-yl)-benzoesyre, utbytte: 49% av det teoretiske, smeltepunkt: 235°C,
5-amino-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoesyre,
utbytte: 51% av det teoretiske, smeltepunkt: 232°C,
5-amino-2-(4-mety1-piperazino)-benzoesyre-hydroklorid,
utbytte: 90% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C,
5-amino-2-(N-mety1-N-benzylamino)-benzoesyre,
utbytte: 95% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C,
5-amino-2-[4-(4-klorfenyl)-piperazino]-benzoesyre-hydroklorid, utbytte: 80,5% av det teoretiske, smeltepunkt: 305°C (spaltn.),
5-amino-2-(4-karbetoksy-piperazino)-benzoesyre,
utbytte: 87,5% av det teoretiske, smeltepunkt: 195-197°C,
5-amino-2-[4-(2-furoyl)-piperazino]-benzoesyre,
utbytte: 97% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C,
5-amino-2-(4-benzy1-piperazino)-benzoesyre-hydroklorid,
utbytte: 80% av det teoretiske, smeltepunkt: 200-210°C.
Eksempel III
5- klor- 2-( dekahydro- isokinolin- 2- yl)- benzoesyre
I 55 ml halvkonsentrert saltsyre oppløses 10 g (0,0365 mol) 5-amino-2-(dekahydro-isokinolin-2-yl)-benzoesyre og diazoteres ved 0°C med en oppløsning av 2,7 g (0,039 mol) natriumnitritt i 10 ml vann ved dråpevis tilsetning. Efter avsluttet tilsetning omrøres videre i 15 minutter, og derefter settes diazoniumsaltoppløsningen dråpevis til en suspensjon av 4 g kobberpulver i 40 ml konsentrert saltsyre. Efter omrøring natten over dannes en dypgrønn, homogen oppløsning, som efter fortynning med 100 ml vann ekstraheres uttømmende med kloroform. Efter tørring over natriumsulfat renses residuet efter kloroform-avdampningen kromatografisk over en silikagelkolonne med en
blanding av eddiksyreetylester/metanol = 9,5 : 0,5.
Utbytte: 4,8 g (45% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 138°C.
Beregnet: C 65,41, H 6,85, N 4,76, Cl 12,06
Funnet: 65,51 7,07 4,89 12,32
E ksempel IV
5- klor- 2-( 1, 4- dioksa- 8- aza- spiro[ 4, 5] dekan- 8- yl)- benzoesyre
8,5 g (0,031 mol) 5-amino-2-(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]-dekan-8-yl)-benzoesyre oppløses i 28 ml halvkonsentrert saltsyre og diazoteres ved 0°C med en oppløsning av 2,4 g (0,034 mol) natriumnitritt i 10 ml vann. Diazoniumsaltoppløsningen settes under omrøring dråpevis til en suspensjon av 3 g kobberpulver i 3 ml konsentrert saltsyre. Efter avsluttet nitrogenutvikling omrøres videre i 2 timer, reaksjonsblandingen fortynnes med vann og utristes med kloroform. Efter tørring over natriumsulfat avdestilleres oppløsningsmidlet. Ved oppslutning av inndampningsresiduet med petroleter får man 6,1 g (66% utbytte).
Smeltepunkt: 180°C.
Beregnet: C 56,47, H 5,42, N 4,71
Funnet: 56,11 5,37 4,83
Analogt med eksemplene III og IV ble følgende forbindelser fremstilt:
5-klor-2-pyrroiidino-benzoesyre,
utbytte: 30% av det teoretiske, smeltepunkt: 164°C,
5-klor-2-(2-metyl-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 74% av det teoretiske, smeltepunkt: 124°C,
5-klor-2-(3-mety1-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 47% av det teoretiske, smeltepunkt: 165°C,
5-klor-2-(4-metyl-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 52% av det teoretiske, smeltepunkt: 107°C,
2-(3-ety1-6-mety1-piperidino)-5-klor-benzoesyre,
utbytte: 73% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C,
5-klor-2-(cis-3,5-dimetyl-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 46% av det teoretiske, smeltepunkt: 167°C,
5-klor-2- (trans-3,5-dimety1-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 63% av det teoretiske, smeltepunkt: 132°C,
5-klor-2-(4-metoksy-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 63% av det teoretiske, smeltepunkt: 136°C,
5-klor-2-heptametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 58% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C,
5-klor-2- (4-fenyl-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 51% av det teoretiske, smeltepunkt: 217°C,
5-klor-2- (4-etoksykarbonyl-piperidino)-benzoesyre, utbytte: 97% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C,
5-klor-2-heksametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 34% av det teoretiske, smeltepunkt: 113°C,
5-klor-2-tiomorfolino-benzoesyre,
utbytte: 16% av det teoretiske, smeltepunkt: 160°C,
5-klor-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepino)-benzoesyre, utbytte: 59% av det teoretiske, smeltepunkt: 174°C,
5-klor-2- (1,2,3,4-tetrahydro-isokinolino)-benzoesyre, utbytte: 50% av det teoretiske, smeltepunkt: 182°C,
5-klor-2- (4-fenyl-piperazino)-benzoesyre,
utbytte: 42% av det teoretiske, smeltepunkt: 154°C,
5-klor-2- (4-pyridyl-(2)-piperazino)-benzoesyre, utbytte: 45% av det teoretiske, smeltepunkt: 168°C,
5-brom-2-(2-metyl-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 31% av det teoretiske, smeltepunkt: 168°C,
5-klor-2-(3,3,5,5-tetramety1-piperidino)-benzoesyre, utbytte: 62% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C,
5-brom-2-(4-metoksy-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 48% av det teoretiske, smeltepunkt: 138°C,
5-klor-2-(3,5-dimetylmorfolino)-benzoesyre,
utbytte: 50% av det teoretiske, smeltepunkt: 174°C,
5-klor-2-(3,5-dimetyl-tiomorfolino)-benzoesyre, utbytte: 18% av det teoretiske, smeltepunkt: 134°C,
5-brom-2-heptametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 15% av det teoretiske, smeltepunkt: 104°C,
5-klor-2-(3-aza-bicyklo[3,2,2]nonan-3-y1)-benzoesyre, utbytte: 16% av det teoretiske, smeltepunkt: 199°C,
5-klor-2-oktametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 70% av det teoretiske, smeltepunkt: 84°C,
5-klor-2-nonametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 30% av det teoretiske, smeltepunkt: 78°C,
5-klor-2-dekametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 65% av det teoretiske, smeltepunkt: 70°C,
5-klor-2-undekametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 41% av det teoretiske, smeltepunkt: 41°C,
5-klor-2-dodekametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 36% av det teoretiske, smeltepunkt: 40°C,
5-klor-2-(N-fenyl-N-metylamino)-benzoesyre,
utbytte: 27% av det teoretiske, smeltepunkt: 164°C,
2-(N-ety1-N-cykloheksylamino)-5-klor-benzoesyre,
utbytte: 24% av det teoretiske, smeltepunkt: 152°C,
2-(N-butyl-N-cykloheksylamino)-5-klor-benzoesyre,
utbytte: 16% av det teoretiske, smeltepunkt: 145°C,
5-klor-2- (N-cykloheksyl-N-isobutylamino)-benzoesyre,
utbytte: 22% av det teoretiske, smeltepunkt: 131°C,
5-klor-2-(dekahydro-3-benzazepin-3-yl)-benzoesyre,
utbytte: 70% av det teoretiske, smeltepunkt: 153°C,
5-brom-2-(dekahydro-3-benzazepin-3-yl)-benzoesyre,
utbytte: 54% av det teoretiske, smeltepunkt: 154°C,
5-klor-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-benzoesyre,
utbytte: 33% av det teoretiske, smeltepunkt: 164°C,
5-brom-2-oktametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 48% av det teoretiske, smeltepunkt: 94°C,
5-klor-2-(4-isopropy1-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 43% av det teoretiske, smeltepunkt: 172°C,
5-klor-2-(4-te rt.buty1-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 35% av det teoretiske, smeltepunkt: 161°C,
5-klor-2-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4,6]undekan-8-yl)-benzoesyre, utbytte: 42% av det teoretiske, smeltepunkt: 163°C,
5-klor-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoesyre,
utbytte: 73% av det teoretiske, smeltepunkt: 173°C,
5-klor-2-(4-mety1-piperazino)-benzoesyre-hydroklorid,
utbytte: 75% av det teoretiske, smeltepunkt: 132°C (spaltn.),
5-klor-2-(N-mety1-N-benzylamino)-benzoesyre,
utbytte: 18,2% av det teoretiske, smeltepunkt: 156-157°C,
5-klor-2-[4-(4-klorfenyl)-piperazino]-benzoesyre,
utbytte: 30,5% av det teoretiske, smeltepunkt: 228-230°C,
2-(4-karbetoksy-piperazino)-5-klor-benzoesyre,
utbytte: 52% av det teoretiske, smeltepunkt: 129-130°C,
5-klor-2-[4-(2-furoyl)-piperazino]-benzoesyre,
utbytte: 33,1% av det teoretiske, smeltepunkt: 200-202°C,
2-(4-benzyl-piperazino)-5-klor-benzoesyre-hydroklorid,
utbytte: 42,8% av det teoretiske, smeltepunkt: 230-232°C (spaltn.).
Eksempel y
5- amino- 2- heksametylenimino- benzoesyrenitril
21,4 g (0,087 mol) 2-heksametylenimino-5-nitro-benzoesyrenitril oppløses i 200 ml dioksan og 500 ml metanol og hydrogeneres ved romtemperatur og et hydrogentrykk på 5 bar i nærvær av 10%ig palladium-kull som katalysator. Efter frafiltrering av katalysatoren og avdestillering av oppløsningsmidlet får man 20 g (100% av det teoretiske).
Smeltepunkt: < 20°C.
Eksempel VI
5- klor- 2- hkesametylenimino- benzoesyrenitril
20 g (0,092 mol) 5-amino-2-hkesametylenimino-benzoesyrenitril oppløses i 90 ml halvkonsentrert saltsyre og diazoteres ved 0°C med en oppløsning av 6,5 g (0,094 mol) natriumnitritt i 30 ml vann ved dråpevis tilsetning. Efter avsluttet tilsetning omrøres videre i 15 minutter. Diazoniumsaltoppløsningen settes dråpevis under omrøring til en oppløsning av kobber(I)-klori-d i konsentrert saltsyre, som er oppvarmet til 70°C. Efter avsluttet nitrogenutvikling ekstraheres med kloroform. Efter tørring over natriumsulfat og avdestillering av kloroformen renses inndampningsresiduet kromatografisk over en silikagelkolonne. Som elueringsmiddel anvendes toluen.
Utbytte: 5 g (23% av det teoretiske),
Smeltepunkt: < 20°C.
Eksempel VII
5- klor- 2- heksametylenimino- benzoesyre
5 g (0,021 mol) 5-klor-2-heksametylenimino-benzoesyrenitril oppvarmes i 32 g kalilut og 20 ml vann i 8 timer til 170°C. Den avkjølte smelte oppløses i vann. Ved surgjøring til pH 5 utfelles amidet kvantitativt og hydrolyseres derefter med halvkonsentrert saltsyre.
Utbytte: 3,6 g (67,4% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 113°C.
Analogt med eksemplene V og VII ble følgende forbindelser fremstilt:
2-morfolino-5-nitro-benzoesyrenitril,
utbytte: 78% av det teoretiske, smeltepunkt: 138°C,
5-amino-2-morfolino-benzoesyrenitril,
utbytte: 68% av det teoretiske, smeltepunkt: 142°C,
5-klor-2-morfolino-benzoesyrenitril,
utbytte: 20% av det teoretiske, smeltepunkt: 57°C,
5-klor-2-morfolino-benzamid,
utbytte: 98% av det teoretiske, smeltepunkt: 280°C,
5-klor-2-morfolino-benzoesyre,
utbytte: 60% av det teoretiske, smeltepunkt: 157°C.
Eksempel VIII
5- cyano- 2- oktametylenimino- benzoesyre
26,2 g (0,1 mol) 5-amino-2-oktametylenimino-benzoesyre oppløses i 38 ml konsentrert saltsyre, fortynnes med 280 ml vann og diazoteres ved 0°C med en oppløsning av 7,6 g (0,11 mol) natriumnitritt i 30 ml vann ved dråpevis tilsetning. Efter 1/2 times efterrøring innstilles oppløsningen på pH 7
med natriumkarbonat. Til diazoniumsaltoppløsningen settes derefter dråpevis en oppløsning av trinatrium-tetracyano-kobber(I)-kompleks ved 0°C.
Denne kobber (I)kompleks-oppløsning fremstilles som følger:
32 g (0,128 mol) kobbersulfat x 5 H20 og 8,7 g natriumklorid
i 100 ml vann reduseres med en natriumhydrogensulfittoppløsning bestående av 6,6 g (0,0635 mol) natriumhydrogensulfitt og 4,4 g natriumhydroksyd i 50 ml vann, til kobber (I)klorid. Det utfelte
kobber (I)klorid avsuges, suspenderes i 50 ml vann og oppløses i en oppløsning av 17 g (0,346 mol) natriumcyanid i 30 ml vann. Efter avsluttet nitrogenutvikling oppvarmes reaksjonsblandingen 1 1 time til 70°C. Efter avkjøling innstilles pH-verdien på 5,5 med 2N saltsyre, og reaksjonsblandingen ekstraheres med kloroform. Kloroformfåsene tørres over natriumsulfat, og efter avdestillering av kloroformen renses det erholdte råprodukt over en silikagelkolonne med eddiksyreetylester som elueringsmiddel. Utbytte: 9 g (30% av det teoretiske),
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 70,56, H 7,40, N 10,28
Funnet: 70,38 7,20 10,10
Eksempel ix
2- heptametylenimino- 5- hydroksy- benzoesyre
26,7 g (0,107 mol) 5-amino-2-heptametylenimino-benzoesyre oppløses i 190 ml 3N svovelsyre og diazoteres ved 0°C med en oppløsning av 8,3 g (0,12 mol) natriumnitritt i 30 ml vann ved dråpevis tilsetning. Efter 1/2 times efterrøring tilsettes 2 g finpulverisert urinstoff. Under god omrøring settes diazoniumsaltoppløsningen dråpevis til 320 ml 50%ig svovelsyre oppvarmet til 90°C. Efter avsluttet nitrogenutvikling innstilles pH-verdien ved romtemperatur på 4 med ammoniakk, og reaksjonsblandingen ekstraheres med kloroform. Det tørre residuum som oppnås efter tørring over natriumsulfat og avdestillering av kloroformen, renses over en silikagelkolonne med kloroform som elueringsmiddel. Efter omkrystallisering fra isopropanol får man 8 g (30% av det teoretiske). Smeltepunkt: 199°C.
Beregnet: C 67,45, H 7,68, N 5,61
Funnet: 66,87 7,71 5,65
Analogt med eksempel IX ble følgende forbindelser fremstilt:
2-hekametylenimino-5-hydroksy-benzoeysre,
utbytte: 24% av det teoretiske, smeltepunkt: 214°C,
5-hydroksy-2-oktametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 27% av det teoretiske, smeltepunkt: 208°C,
5-hydroksy-2- (4-tert.buty1-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 33% av det teoretiske, smeltepunkt: 240°C,
5-hydroksy-2-(cis-3,5-dimetyl-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 67,4% av det teoretiske, smeltepunkt: 248-250°C.
Eksempel X
5- metoksy- 2- oktametylenimino- benzoesyre
3,2 g (12,2 mmol) 5-hydroksy-2-oktametylenimino-benzoesyre i 20 ml absolutt dimetylformamid tilsettes 0,6 g (25 mmol) natriumhydroksyd og oppvarmes til 50°C, hvorved natriumsaltet delvis utfelles. Efter tilsetning av 5,2 g (36,6 mmol) metyljodid i 3 ml absolutt dimetylformamid omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Efter avdestillering av dimetylformamidet renses den rå 5-metoksy-2-oktametylenimino-benzoesyre-metylester over en silikagelkolonne med kloroform som elueringsmiddel.
Utbytte: 90% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C.
Denne ester hydrolyseres med natronlut ved 80°C. Efter sur-gjøring til pH 5,2 foretas ekstraksjon med kloroform, tørring over natriumsulfat og oppslutning av inndampningsresiduet med petroleter.
Utbytte: 85% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 84°C.
Beregnet: C 69,28, H 8,35, N 5,04
Funnet: 6 9,12 8,2 9 4,95.
Analogt med eksempel X ble følgende forbindelser fremstilt:
2-heksametylenimino-5-metoksy-benzoesyre,
utbytte: 88% av det teoretiske, smeltepunkt: 141°C,
2-heptametylenimino-5-metoksy-benzoesyre,
utbytte: 30% av det teoretiske, smeltepunkt: 120°C,
2-heptametylenimino-5-isopropyloksy-benzoesyre,
utbytte: 78% av det teoretiske, smeltepunkt: 120°C,
5-etoksy-2-oktametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 87% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C,
5-isopropyloksy-2-oktametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 60% av det teoretiske, smeltepunkt: 78°C,
5-butyl- (2)-oksy-2-oktametylenimino-benzoesyre,
utbytte: 48% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C,
5-metoksy-2- (4-tert.butyl-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 22% av det teoretiske, smeltepunkt: 156°C,
5-metoksy-2-(3,5-cis-dimety1-piperidino)-benzoesyre,
utbytte: 90% av det teoretiske, smeltepunkt: 124°C,
5-heksyloksy-2-piperidino-benzoesyre,
utbytte: 73% av det teoretiske, smeltepunkt: 72°C,
5-benzyloksy-2-piperidino-benzoesyre,
utbytte: 41% av det teoretiske, smeltepunkt: 188°C.
Fremstilling av sluttproduktene med den generelle formel I: Eksempel 1
4-[ 2- ( 5- klor- 2- dimetylamino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-metylester
Til en oppløsning av 1,06 g (5,3 mmol) 5-klor-2-dimetylamino-benzoesyre i 5 ml absolutt tetrahydrofuran settes ved romtemperatur 1,03 g (6,3 mmol) N,N'-karbonyl-diimidazol.
Efter 1-2 timer settes til det dannede imidazolid en oppløsning av 1,13 g (6,3 mmol) 4-(2-amino-etyl)-benzoesyremetylester i 2 ml tetrahydrofuran. Efter 16 timers henstand ved romtemperatur avdestilleres tetrahydrofuranet på en rotasjonsinndamper. Den rå ester renses kromatografisk over en silikagelkolonne med toluen/eddiksyreetylester (9:1) som elueringsmiddel. Den tørre rest av de samlede fraksjoner som inneholder den rensede ester, behandles med petroleter.
Utbytte: 0,9 g (47,5% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 94°C.
Beregnet: C 62,7, H 5,88, N 7,57
Funnet: 63,3 5,86 7,75.
Eksempel 2
4-[ 2-( 5- klor- 2- dimetylamino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
0,55 g (1,56 mmol) 4-[2-(5-klor-2-dimetylamino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester oppløses i 40 ml av en blanding av metanol og dioksan (2:1). Efter tilsetning av 0,29 g (4,8 mmol) kaliumhydroksyd oppløst i 3 ml vann, tilsettes dråpevis ved romtemperatur 30 ml vann så langsomt at det ikke kommer til noen utfelling av esteren. Efter noen timer avdestilleres det organiske oppløsningsmiddel på en rotasjonsinndamper, den vandige fase utrystes med kloroform, og den vandige fase innstilles på pH 5,5 med 2N saltsyre, hvorved syren utfelles.
Utbytte: 0,38 g (70% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 165°C.
Beregnet: C 62,45, H 5,52, N 8,06,
Funnet: 62,30 5,62 7,87.
Eksempel 3 '
4-[ 2- ( 5- klor- 2- dimetylamino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
0,32 g (1 mmol) 4-[2-(2-amino-5-klor-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre (smeltepunkt: 196°C, fremstilt fra 2-amino-5-klor-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1 og påfølgende alkalisk forsepning analogt med eksempel 2) i 10 ml formalin og 30 ml iseddik behandles med hydrogen efter tilsetning av 500 mg 10%ig palladium-kull ved romtemperatur i autoklav ved 5 bar. Efter filtrering og avdestillering av oppløsningsmidlet oppløses syren i natronlut og utfelles med 2N saltsyre.
Utbytte: 0,11 g (30% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 165°C.
Beregnet: C 62,45, H 5,52, N 8,06,
Funnet: 62,38 5,68 7,90.
Eksempel 4
4-[ 2-( 5- klor- 2- dimetylamino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-metylamino-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre (smeltepunkt: 205°C ( analogt med eksempel 3. Utbytte: 30% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 165°C.
Eksempel 5
4-[ 2-( 5- klor- 2- dimetylamino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-mety lester
1,06 g (5,3 mmol) 5-klor-2-dimetylamino-benzoesyre over-føres med 7 ml tionylklorid ved 40-50°C til syrekloridet. Efter avdestillering av tionylkloridet omsettes det rå syreklorid i 10 ml absolutt pyridin med 0,95 g (5,3 mmol) 4-(2-aminoetyl)-benzoesyre-metylester. Efter 2 timers omrøring ved romtemperatur oppvarmes i ca. 20 minutter til 50-70°C, og derefter avdestilleres pyridinet på en rotasjonsinndamper. Det tørre residuum oppløses i isvann, gjøres alkalisk med natronlut, og
denne oppløsning ekstraheres med kloroform. Det tørre residuum av kloroformekstraktene som er tørret over natriumsulfat, renses kromatografisk over en silikagelkolonne med toluen:etylacetat = 9:1 som elueringsmiddel.
Utbytte: 1,4 g (73% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 94°C.
Beregnet: C 62,7, H 5,88, N 7,57
Funnet: 62,9 5,73 7,63
Eksempel 6
4- [ 2- ( 5- brom- 2- dimetylamino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-metylester
Fremstilt fra 5-brom-2-dimetylamino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyremetylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 93,5% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 99°C.
Beregnet: C 56,35, H 5,21, N 6,90
Funnet: 56,10 5,32 7,01.
Eksempel 7
4-[ 2- ( 5- brom- 2- dimetylamino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-brom-2-dimetylamino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 77% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 187°C.
Beregnet: C 55,4, H 4,89, N 7,16
Funnet: 55,2 4,9 7 7,01.
Eksempel 8
4-[ 2-( 5- fluor- 2- dimetylamino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-metylester
Fremstilt fra 5-fluor-2-dimetylamino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 44% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 56°C.
Beregnet: C 66,30, H 6,14, N 8,13
Funnet: 66,28 6,22 8,13.
Eksempel 9
4-[ 2-( 5- fluor- 2- dimetylamino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-fluor-2-dimetylamino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 73% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 108°C.
Beregnet: C 65,55, H 5,80, N 8,47,
Funnet: 64,98, 5,68, 8,38.
Eksempel 10
4-[ 2-( 2- dimetylamino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre- metylester
Fremstilt fra 2-dimetylamino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl )-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1. Reaksjonen utføres ved 60-70°C.
Utbytte: 98% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 74°C.
Beregnet: C 70,0, H 6,78, N 8,56,
Funnet: 69,8 6,92 8,54.
Eksempel 11
4-[ 2-( 2- dimetylamino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(2-dimetylamino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 84% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 107°C.
Beregnet: C 69,25, H 6,45, N 8,96,
Funnet: 69,50 6,62 9,00.
Eksempel 12
4-[ 2-( 5- klor- 2- dietylamino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-dietylamino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl )-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 51% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 93°C.
Beregnet: C 64,86, H 6,48, N 9,12
Funnet: 65,01 6,54 9,38.
Eksempel 13
4-[ 2-(5-klor-2- dletylam ino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-dietylamino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 80% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 95°C.
Beregnet: C 64,1, H 6,17, N 7,46
Funnet: 64,2 6,09 7,32
Eksempel 14
4-[ 2-( 5- klor- 2- diisobutylamino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-diisobutylamino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 20% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 68,03, H 7,69, N 6,10, Cl 7,72
Funnet: 68,59 7,68 5,93 7,51
Ek sempel 15
4-[ 2-( 5- klor- 2- diisobutylamino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-diisobutylamino-benzoylamino)-ety1]-benzoesyreetylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 90% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 113°C.
Beregnet: C 66,88, H 7,24, N 6,49, Cl 8,22
Funnet: 66,50 7,28 6,32 8,40
Eksempel 16
4-[ 2- ( 5- klor- 2- dipentylamino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-ety lester
Fremstilt fra 5-klor-2-dipentylamino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 83% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 118-120°C.
Beregnet: C 69,05, H 8,07, N 5,75, Cl 7,28
Funnet: 68,84 7,99 6,05 7,54.
Eksempel 17
4-[ 2-( 5- klor- 2- dipentylamino- benzoylamino)-ety 1]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-dipentylamino-benzoylamino-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 36,5% av det teoretiske.
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 68,03, H 7,68, N 6,10, Cl 7,72
Funnet: 67,93 7,64 6,02 7,86
E ksempel 18
4- [ 2- ( 5- klor- 2- ( 1- pyrrolyl)- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-metylester
Fremstilt fra 5-klor-2- (1-pyrrolyl)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 64% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 120-121°C.
Beregnet: C 65,88, H 5,00, N 7,32, Cl 9,26
Funnet: 65,86 4,85 7,47 9,38.
Eksempel 19
4-[ 2- ( 5- klor- 2-( 1- pyrrolyl)- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(1-pyrrolyl)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 26% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 250-255°C.
Beregnet: C 65,13, H 4,65, N 7,59, Cl 9,61
Funnet: 65,07 4,74 7,34 9,07
Eksempel 20
4-[ 2-( 5-k lor- 2-( N- cykloheksy1- metyl amino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 2- (N-cykloheksyl-metylamino)-5-klor-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 45% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 98°C.
Beregnet: C 67,78, H 7,05, N 6,33
Funnet: 67,60 6,81 6,28.
Eksempel 21
4- [ 2- ( 5- klor- 2-[ N- cyklohe ksy1- metylamino]-ben zoylamino)- etyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-[N-cykloheksylmetylamino]-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 58% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 166°C.
Beregnet: C 66,58, H 6,56, N 6,75
Funnet: 66,63 6,79 6,66.
Eksempel 22
4-[ 2-( 5- brom- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt fra 5-brom-2-piperidino-benzoesyre og 4-(2-aminoetyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 87% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 76°C.
Beregnet: C 60,13, H 5,92, N 6,09
Funnet: 60,35 5,97 6,19.
Eksempel 2 3
4-[ 2-( 5- brom- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-brom-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 99% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 201°C.
Beregnet: C 58,47, H 5,37, N 6,49
Funnet: 58,56 5,40 6,55.
Eksempel 24
4-[ 2-( 5- klor- 2-pyrrolid ino-ben zoylamino)- etyl]- benzoesyre-metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-pyrrolidino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 43% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 16 4°C.
Beregnet: C 65,19, H 5,99, N 7,24
Funnet: 65,35 6,00 7,23.
E ksempel 2 5
4-[ 2- ( 5- klor- 2- pyrrolidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-pyrrolidino-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 68% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 184°C.
Beregnet: C 64,42, H 5,68, N 7,52, Cl 9,51
Funnet: 64,46 5,96 7,47 9,38.
Eksempel 2 6
4-[ 2- ( 5- klor- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-m ety lester
Fremstilt fra 5-klor-2-piperidino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl ) -benzoesyre-mety lester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 72% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 98°C.
Beregnet: C 66,00, H 6,29, N 7,00
Funnet: 66,00 6,37 6,81.
Eksempel 2 7
4-[ 2-( 5- klor- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-piperidino-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-raetylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 82% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 200°C.
Beregnet: C 65,20, H 5,98, N 7,24
Funnet: 65,10 6,00 7,30
Ek sempel 28
4- [ 2- ( 5- kl or- 2- ( 2- metyl- piperidino)-benzoy lamino)- etyl]- benzoesyre- mety lester
Fremstilt fra 5-klor-2-(2-metyl-piperidino)-benzoesyre
og 4-(2-aminoetyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 23% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 82°C.
Beregnet: C 66,57, H 6,56, N 6,75
Funnet: 66,82, H 6,42 6,78.
Eksempel 29
4- [ 2- ( 5- klor- 2- ( 2- metyl- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(2-metyl-piperidino)-benzoylamino)-etyl ]-benzoesyre-metylester ved alkalisk forsepning analogt med eksempel 2.
Utbytte: 57% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 178°C.
Beregnet: C 65,91, H 6,29, N 6,99
Funnet: 65,73 6,28 7,13.
Eksempel 30
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 3- metyl- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(3-metyl-piperidino)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 51% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 93°C.
Beregnet: C 66,57, H 6,56, N 6,75
Funnet: 66,52 6,38 6,81.
Eksempel 31
4- [ 2- ( 5- klor- 2- ( 3- metyl- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-b enzoesyre
Fremstilt fra 4-[2- (5-klor-2-(3-metyl-piperidino)-benzoylamino) -etyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 83% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 194°C.
Beregnet: C 65,91, H 6,29, N 6,99
Funnet: 66,20 6,25 6,95.
Eksempel 32
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 4- metyl- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(4-metyl-piperidino)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 48% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 55°C.
Beregnet: C 66,57, H 6,56, N 6,75.
Funnet: 66,38 6,35 6,82.
Eksempel 33
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 4- metyl- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(4-metyl-piperidino)-benzoylamino) -etyl ] -benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 83% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 211°C.
Beregnet: C 65,91, H 6,29, N 6,99,
Funnet: 66,07 6,25 7,02.
Eksempel 34
4-[ 2-( 5- klor- 2- ( 5- etyl- 2- metyl- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-benz oesyre- metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(5-etyl-2-metyl-piperidino)-benzoesyre og 4-(2-amino-ety1)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 10% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 67,78, H 7,05, N 6,33
Funnet: 68,00 7,10 6,50
Eksempel 35
4- [ 2- ( 5- klor— 2- ( 5- ety l- 2- mety1- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-b enzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(5-etyl-2-metyl-piperidino)-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 60% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 40°C.
Beregnet: C 67,19, H 6,81, N 6,53
Funnet: 67,30 6,98 6,42
Eksempel 36
4-[ 2- ( 5- klor- 2-( 3, 5- dimetyl- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-b enzoesyre- metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(3,5-dimetyl-piperidino)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 85% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 95°C.
Beregnet: C 67,20, H 6,81, N 6,53.
Funnet: 67,14 6,62 6,68.
Eksempel 37
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 3, 5- dimetyl- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- metylester
2,7 g (0,01 mol) 5-klor-2-(3,5-dimetyl-piperidino)-benzoesyre oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 4,5 timer med 3,57 g (0,03 mol) tionylklorid i 20 ml kloroform. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum. Residuet oppløses i 10 ml kloroform og settes dråpevis under omrøring ved romtemperatur til en oppløsning av 2,16 g (0,01 mol) 4-(2-amino-etyl) -benzoesyre-metylester-hydroklorid og 3,03 g (0,03 mol) trietylamin, oppløst i 15 ml kloroform. Efter 15 minutter er tilsetningen avsluttet. Derefter oppvarmes i ytterligere 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling vaskes reaksjonsblandingen to ganger med vann og én gang med fortynnet eddiksyre. Kloroformfasen tørres over natriumsulfat og inndampes. Den erholdte rest renses videre over en silikagelkolonne (kloroform/aceton = 9:1). Efter avdampning av opp-
løsningsmidlet omkrystalliseres de rene fraksjoner påny fra metylenklorid/petroleter (20:1).
Utbytte: 3,3 g (77% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 94-95°C.
Beregnet: C 67,20, H 6,81, N 6,53, Cl 8,27.
Funnet: 67,11 6,78 6,70 8,39.
Eksempel 38
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 3, 5- dimetyl- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre
2,15 g (0,005 mol) 4-[2-(5-klor-2-(3,5-dimetyl-piperidino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 50 ml etanol og 10 ml IN natronlut i 30 minutter. Efter avkjøling fjernes mesteparten av alkoholen i vakuum, og 60 ml vann tilsettes. Ved svak surgjøring med eddiksyre til ca. pH 6 utfelles et bunnfall som efter en tids henstand avsuges og omkrystalliseres fra isopropanol. Utbytte: 1,82 g (87,5% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 204-206°C.
Beregnet: C 66,58, H 6,56, N 6,75, Cl 8,55
Funnet: 66,59 6,48 6,71 8,45.
E ksempel 39
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 4- metoksy- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(4-metoksy-piperidino)-benzoesyre og 4-(2-aminoetyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 60% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 64,78, H 6,57, N 6,30
Funnet: 64,95 6,62 6,15
Eksempel 40
4- [ 2- ( 5- klor- 2- ( 4- metoksy- piperidino)- benzoylamino)- ety1]-ben zoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(4-metoksy-piperidino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 85% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 188°C.
Beregnet: C 63,38, H 6,04, N 6,72
Funnet: 63,46 5,95 6,72.
E ksempel 41
4-[ 2-( 5- metoksy- 2- piperidino-b enzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt fra 5-metoksy-2-piperidino-benzoesyre og 4- (2-aminoety1)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 66% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 118°C.
Beregnet: C 70,22, H 7,36, N 6,82
Funnet: 70,76 7,42 7,36.
E ksempel 42
4- [ 2-( 5- metoksy- 2- piperidino- benzoylamino)- ety1]- benzoesyre-h ydroklorid
Fremstilt fra 4-[2-(5-metoksy-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2. Den erholdte forbindelse ble i aceton overført til hydrokloridet med isopropanolisk saltsyre.
Utbytte: 91% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 15 8°C
Beregnet: C 63,07, H 6,49, N 6,68
Funnet: 63,00 6,31 6,61.
E ksempel 43
4- [ 2- ( 5- klor- 2- heptametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-heptametylenimino-benzoesyre og 4-(2-aminoetyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 24% av det teoretiske.
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 67,78, H 7,05, N 6,33
Funnet: 67,95 7,16 6,33
Eksempel 4 4
4-[ 2-( 5- klor- 2- heptametylenimlno- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-heptametylenimino-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 47% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 186°C.
Beregnet: C 66,57, H 6,56, N 6,75
Funnet: 66,45 6,43 6,70
Eksempel 45
4-[ 2-( 5- nitro- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt fra 5-nitro-2-piperidino-benzoesyre og 4-(2-aminoetyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 70% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 104°C.
Beregnet: C 64,92, H 6,40, N 9,87
Funnet: 65,17 6,38 9,67
Eksempel 46
4-[ 2-( 5- nitro- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-nitro-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 69% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 194-195°C.
Beregnet: C 63,46, H 5,83, N 10,57
Funnet: 63,20 5,79 10,38.
Eksempel 47
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 4- feny1- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(4-fenyl-piperidino)-benzoesyre
og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 62% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 124°C.
Beregnet: C 70,50, H 6,13, N 5,87
Funnet: 70,60 6,26 5,84.
Eksempel 4 8
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 4- feny1-pip eridi no)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(4-fenyl-piperidino)-benzoylamino) -etyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 92% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 188°C.
Beregnet: C 70,04, H 5,88, N 6,05
Funnet: 70,12, 6,08 6,05.
Eksempel 49
4-[ 2-( 5- klor- 2- ( 1, 4- dioksa- 8- aza- spiro[ 4, 5] dekan- yl-( 8))-benzoylamino)- etyl]- benzoesyre- metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dekan-yl- (8) ) -benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 45% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 167°C.
Beregnet: C 62,81, H 5,93, N 6,11
Funnet: 62,80 5,89 5,9 3
Eksempel 50
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 1, 4- dioksa- 8- aza- spiro[ 4, 5] dekan- yl-( 8))-benzoylamino)- etyl]- benz oesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(1,4-dioksa-8-aza-spiro-[4,5]dekanyl-(8))-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester
ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 82% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 190°C.
Beregnet: C 61,95, H 5,88, N 6,28
Funnet: 61,74 6,03 6,52.
Eksempel 51
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 4- etoksykarbonyl- piperidino)- benzoylamino)- ety1]-benzoesyre- metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(4-etoksykarbonyl-piperidino)-benzoesyre og 4-(2-aminoetyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 17% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 70°C.
Beregnet: C 63,48, H 6,18, N 5,92
Funnet: 63,30 6,08 5,91
Eksempel 52
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 4- hydroksykarbony1- piperidino)- benzoylamino)-etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(4-etoksykarbonyl-piperidino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 71% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 2 38°C.
Beregnet: C 61,32, H 5,38, N 6,50
Funnet: 61,32 5,33 6,71
Eksempel 53
4-[ 2-( 5- klor- 2- heksametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-heksametylenimino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 72% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 81°C.
Beregnet: C 66,60, H 6,56, N 6,75
Funnet: 66,28 6,30 6,67.
Eksempel 5 4
4-[ 2-( 5- klor- 2- heksametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-heksametylenimino-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 89% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 182°C.
Beregnet: C 66,00, H 6,29, N 6,99
Funnet: 66,20 6,40 7,15.
Eksempel 55
4-[ 2-( 5- klor- 2- morfolino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-morfolino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl )-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 80% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 111°C.
Beregnet: C 62,55, H 5,75, N 6,95.
Funnet: 62,48 5,74 6,94.
Eksempel 56
4-[ 2-( 5- klor- 2- morfolino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-morfolino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 78% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 186°C.
Beregnet: C 61,75, H 5,44, N 7,20
Funnet: 61,60 5,41 7,10.
Eksempel 57
4- [ 2- ( 5- klor- 2- tiomorfolino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-tiomorfolino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 45% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 160°C.
Beregnet: C 60,20, H 5,53, N 6,69
Funnet: 60,62 5,76 6,96.
Eksempel 58
4-[ 2-( 5- klor- 2- tiomorfolino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-tiomorfolino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 57% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 210°C.
Beregnet: C 59,32, H 5,23, N 6,92
Funnet: 59,25 5,19 6,80.
Eksempel 59
4-[ 2-( 5- klor- 2- tiomorfolino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-mety lester- S- oksyd
Fremstilt fra 5-klor-2-tiomorfolino-benzoesyre-S-oksyd og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 63% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 152°C.
Beregnet: C 57,99, H 5,33, N 6,44,
Funnet: 58,30 5,22 6,52.
Eksempel 60
4- [ 2-( 5- klor- 2- tiomorfolino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-5- oksyd
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-tiomorfolino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester-S-oksyd ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 82% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 202°C.
Beregnet: C 57,07, H 5,03, N 6,66
Funnet: 57,46 5,07 6,30.
E ksempel 61
4-[ 2-( 5- klor- 2-[ 1, 2, 4, 5- tetrahydro- 3H- 3- benzazepin- yl-( 3)]-benzoylamino)- etyl]- benzoesyre- metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-[1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-yl-(3)]-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 69% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 126°C.
Beregnet: C 70,04, H 5,88, N 6,05
Funnet: 70,20 5,81 5,94
Eksempel 62
4-[ 2-( 5- klor- 2-[ 1, 2, 4, 5- tetrahydro- 3H- 3- benzazepin- y1-( 3)]-benzoyla mino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-[1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-y1-(3)]-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 89% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 148°C.
Beregnet: C 69,55, H 5,61, N 6,24
Funnet: 69,87 5,90 6,10
Eksempel 6 3
4-[ 2-( 5- klor- 2-[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- isokinolin- yl-( 2)]- benzoylamino) - ety1]- benzoesyre- metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-[1,2,3,4-tetrahydro-isokinolyl-(2)]-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 43% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 94°C.
Beregnet: C 69,55, H 5,61, N 6,24
Funnet: 69,65 5,65 6,14
Eksempel 64
4-[ 2-( 5- klor- 2-[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- isokinolin- yl-( 2)]- benzoylamino) - etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-[1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-yl- (2)]-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 86% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 17 3°C.
Beregnet: C 69,04, H 5,33, N 6,44, Cl 8,15
Funnet: 68,45 5,56 6,21 8,57.
Ekse mpel 6 5
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 4- fenyl- piperazino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(4-fenyl-piperazino)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 40% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 132°C.
Beregnet: C 67,84, H 5,90, N 8,79
Funnet: 67,72 5,92 8,66.
Eksempel 66
4-[ 2- ( 5- klor- 2- ( 4- fenyl- piperazino)- benzoylamino)- ety1]- benzoesyre Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(4-fenyl-piperazino)-benzoyl-
amino)-etyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 82% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 166°C.
Beregnet: C 67,07, H 5,65, N 9,06
Funnet: 67,30 5,96 8,99.
Eksempel 67
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 4- pyridyl-( 2)- piperazino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-[4-(2-pyridyl)-piperazino]-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester-hydroklorid i nærvær av tionylklorid og trietylamin analogt med eksempel 37. Utbytte: 44,6% av det teoretiske,
Smeltepunkt for hydrokloridet: 153-154°C.
Beregnet: C 60,58, H 5,48, N 10,87, Cl 13,76
Funnet: 60,31 5,52 10,68 13,93
Eksempel 6 8
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 4- pyridyl-( 2)- piperazino)- benzoylamino- ety1]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(4-pyridyl-(2)-piperazino)-benzoylamino-etyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 27% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 120°C (spaltn.).
Beregnet: C 64,58, H 5,42, N 12,05, Cl 7,63.
Funnet: 64,36 5,49 11,87 7,48.
Eksempel 69
4-[ 2-( 5- klor- 2- piperidino- benzoylamino)- 1- metyl- etyl]- benzoesyre-metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-piperidino-benzoesyre og 4-(2-amino-1-metyl-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 42,7% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 93-94°C.
Beregnet: C 66,57, H 6,56, Cl 8,54, N 6,75
Funnet: 66,82 6,57 8,47 6,58.
Eksempel 70
4- [ 2- ( 5- klor- 2- piperidino- benzoylamino)- 1- metyl- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-piperidino-benzoylamino)-1-metyletyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 76% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 192-194°C.
Beregnet: C 65,91, H 6,28, Cl 8,84, N 6,99
Funnet: 66,00 6,30 8,77 6,87
Eksempel 71
4-[ 2-( 5- klor- 2- dimetylamino- benzoylamino)- 1- metyletyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[ 2-(5-klor-2-dimetylamino-benzoylamino)-1-metyletyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 86% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 159-161°C.
Beregnet: C 63,23, H 5,87, Cl 9,83, N 7,76
Funnet: 63,42 6,07 9,56 7,67.
E ksempel 72
4-[ 2-( 5- klor- 2- dimetylamino- benzoylamino)- 1- metyletyl]- benzoesyre- metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-dimetylamino-benzoesyre og 4-(2-amino-l-metyletyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 61,5% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 79-80°C.
Beregnet: C 64,07, H 6,18, Cl 9,46, N 7,47
Funnet: 64,40 6,52 9,14 7,20
Eksempel 73
4-[ 2-( 5- amino- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-e ty les ter
30 g (70,5 mmol) 4-[2-(5-nitro-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester hydrogeneres i 500 ml metanol:etanol (1:1) med palladium-kull som katalysator ved romtemperatur og et hydrogentrykk på 5 bar. Efter fraskillelse av katalysatoren og avdestillering av oppløsningsmidlet renses forbindelsen ved filtrering over silikagel med eddiksyreetylester som oppløsningsmiddel ("løpemiddel").
Utbytte: 93% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 69,84, H 7,39, N 10,62
Funnet: 70,10 7,20 10,43.
Eksempel 74
4-[ 2-( 5- amino- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-dihydroklorid
Fremstilt fra 4-[2-(5-amino-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2. Derefter overføres produktet til dihydro-kloridet i aceton med isopropanolisk saltsyre.
Utbytte: 87% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 70°C.
Beregnet: C 57,26, H 6,18, N 9,54
Funnet: 57,40 6,30 9,52.
E ksempel 75
4-[ 2-( 5- acetamino-2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt fra 2,5 g (6,3 mmol) 4-[2-(5-amino-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester og 25 ml eddiksyre-anhydrid ved romtemperatur. Reaksjohsproduktet utfelles og eftervaskes med eter.
Utbytte: 1,9 g (69% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 165°C
Beregnet: C 68,62, H 7,14, N 9,60
Funnet: 68,92 7,09 9,50.
Eksempel 76
4- [2- ( 5- acetamino- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-acetamino-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 2.
Utbytte: 98% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 212°C.
Beregnet: C 67,46, H 6,64, N 10,26
Funnet: 67,OO 6,67 10,04
Eksempel 77
4-[ 2-( 5- dimetylaminosulfonyl- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]-b enzoesyre- metylester
Fremstilt fra 5-dimetylaminosulfonyl-2-piperidino-benzoesyre og 4-(2-etylamino)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 77% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 138-140°C.
Beregnet: C 60,87, H 6,60, N 8,87, S 6,77
Funnet: 61,08 6,67 8,86 6,80
Eksempel 78
4-[ 2-( 5- dimetylaminosulfonyl- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-dimetylaminosulfonyl-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk forsepning analogt med eksempel 2.
Utbytte: 91% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 220°C.
Beregnet: C 60,11, H 6,36, N 9,14, S 6,98
Funnet: 60,30 6,42 8,96 6,98.
Eksempel 79
4-[ 2-( 5- cyano- 2- pi peridino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt fra 5-cyano-2-piperidino-benzoesyre og 4-(2-aminoetyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 76% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 9 7°C.
Beregnet: C 71,08, H 6,71, N 10,36
Funnet: 71,37 6,74 10,33.
E ksempel 80
4-[ 2-( 5- cyano- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-cyano-2-piperidino-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med
eksempel 2.
Utbytte: 40% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 190°C.
Beregnet: C 70,00, H 6,14, N 11,13
Funnet: 69,81 6,03 10,98.
Eksempel 81
4- [ 2- ( 5- etoksykarbonyl- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]-b enzoesyre- etylester- hydroklorid
2,5 g (6,2 mmol) 4-[2-(5-cyano-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester oppløses i 80 ml etanol og mettes med hydrogenklorid. Efter 6 dagers henstand ved romtemperatur avdampes oppløsningsmidlet, residuet oppløses i isvann, innstilles på pH 9 med natronlut og ekstraheres med kloroform. Efter tørring over natriumsulfat og avdestillering av opp-løsningsmidlet overføres inndampningsresiduet i eter til hydrokloridet med eterisk saltsyre.
Utbytte: 2,5 g (89,1% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 86-88°C.
Beregnet: C 63,85, H 6,80, N 5,72, Cl 7,24
Funnet: 63,71 6,69 5,74 7,11.
Eksempel 82
4- [ 2-( 5- hydroksykarbonyl- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre
Fremstilt ved alkalisk hydrolyse av 4-[2-(5-etoksy-karbonyl-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester-hydroklorid analogt med eksempel 2.
Utbytte: 92% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 242°C.
Beregnet: C 66,65, H 6,10, N 7,06
Funnet: 65,96 6,18 7,23.
Eksempel 8 3
4-[ 2- ( 2- ( 4- hydroksy- piperidino)- 5- nitro- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- metylester
a) 4- [ 2- ( 2- klor- 5- nitro- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-m etylester
8 g (40 mmol) 2-klor-5-nitro-benzoesyre i 40 ml absolutt tetrahydrofuran overføres til imidazolidet med 6,8 g (44 mmol) N,N'-karbonyl-diimidazol. Efter en reaksjonstid på 2 timer tilsettes 7,9 g (44 mmol) 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester ved romtemperatur, og blandingen omrøres i ca. 16 timer. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet renses råproduktet kromatografisk over en silikagelkolonne med toluen:eddiksyreetylester (1:1) som løpemiddel.
Utbytte: 12 g (83% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 163°C.
Beregnet: C 56,28, H 4,17, N 7,72
Funnet: 56,58 4,41 7,82.
b) 4-[ 2-( 2- ( 4- hydroksy- piperidino)- 5- nitro- benzoylamino)-etyl]- benzoesyre- metylester
En oppløsning av 5 g (14 mmol) 4-[2-(2-klor-5-nitro-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-metylester i 100 ml etanol oppvarmes med 2,83 g (28 mmol) 4-hydroksy-piperidin i 14 timer til tilbakeløpstemperatur. Efter avdestillering av oppløsnings-midlet på en rotasjonsinndamper oppløses den tørre rest i isvann, innstilles på pH 5 med fortynnet saltsyre og ekstraheres med kloroform. Efter tørring over natriumsulfat og avdestillering av kloroformen krystalliseres residuet fra isopropanol. Utbytte: 5,5 g (92% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 147°C.
Eksempel 84
4-[ 2-( 5- amino- 2-( 4- hydroksy- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- metylester
5,3 g (12,4 mmol) 4-[2-(2-(4-hydroksy-piperidino)-5-nitro-benzoylamino) -etyl] -benzoesyre-metylester hydrogeneres i 100 ml metanol med 10%ig palladium-kull ved romtemperatur og et hydrogentrykk på 1 bar.
Utbytte: 91% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 78°C.
Eksempel 85
4-[ 2-( 5- klor- 2- ( 4- hydroksy- piperidino)- benzoylamino)- ety1]-be nzoesyre- met ylester
20,5 g (52 mmol) 4-[2-(5-amino-2-(4-hydroksy-piperidino)-
benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester oppløses i 80 ml halvkonsentrert, iskold saltsyre og diazoteres med en opp-løsning av 4 g natriumnitritt i 25 ml iskaldt vann. Denne oppløsning settes dråpevis til en suspensjon av 6 g kobberpulver og 10 ml HC1. Efter avsluttet nitrogenutvikling utfelles en seig olje. Denne olje ekstraheres med kloroform,
og efter tørring over natriumsulfat renses den over en silikagelkolonne med eddiksyreetylester:metanol (9:1) som løpemiddel. Utbytte: 30% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 63,38, H 6,04, N 6,72
Funnet: 63,62 6,21 6,55.
Eksempel 86
4- [ 2- ( 5- klor- 2- ( 4- hydroksy- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre
4,5 g (11,3 mmol) 4-[2-(5-amino-2-(4-hydroksy-piperidino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester oppløses i 20 ml halvkonsentrert saltsyre og diazoteres ved 0°C med 0,87 g
(12,4 mmol) natriumnitritt, oppløst i 6 ml vann. Denne opp-løsning settes dråpevis til en suspensjon av 1,2 g kobberpulver i 3 ml konsentrert saltsyre. Efter 2 timers omrøring oppvarmes til 75°C i ca. 20 minutter. Den avkjølte oppløsning ekstraheres med kloroform, kloroformoppløsningen tørres med natriumsulfat, og inndampningsresiduet renses over en silikagelkolonne med kloroform:metanol (9:1) som løpemiddel.
Utbytte: 2,4 g (52% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 190°C
Beregnet: C 62,6, H 5,75, N 6,93
Funnet: 62,14 5,84 6,83
Eksempel 87
4-[ 2-( 5- klor- 2- ( 3- hydroksy- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- metylester
Fremstilt fra 4-[2-(5-amino-2-(3-hydroksy-piperidino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 85.
Utbytte: 30% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 20°C.
Beregnet: C 63,38, H 6,04, N 6,72
Funnet: 63,48 6,21 6,65.
Eksempel 88
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 3- hydroksy- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-be nzoesyre- hydrat
Fremstilt fra 4-[2-(5-amino-2-(3-hydroksy-piperidino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 86.
Utbytte: 40% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 100-110°C.
Beregnet: C 59,93, H 5,98, N 6,65
Funnet: 60,19 6,08 6,62
Eksempel 89
4-[ 2-( 2-( 3- hydroksy- piperidino)- 5- nitro- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- metylester
Fremstilt fra 4-[2-(2-klor-5-nitro-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester og 3-hydroksy-piperidin analogt med eksempel 83.
Utbytte: 43,5% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 7 8-80°C.
Eksempel 90
4- [ 2- ( 5- amino- 2- ( 3- hydroksy- piperidino)- benzoylamino)- etyl] - benzoesyre- metylester
Fremstilt fra 4-[ 2- (3-hydroksy-piperidino)-5-nitro-benzoylamino) -etyl]-benzoesyre-metylester ved katalytisk hydrogenering analogt med eksempel 84.
Utbytte: 90% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 82°C.
Eksempel 91
4-[ 2-( 2- piperidino- 5- propyloksy- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Til en oppløsning av 2 g (7,6 mmol) 2-piperidino-5-propy1-oksy-benzoesyre i 60 ml absolutt tetrahydrofuran settes 1,3 g (8 mmol) N,N'-karbonyl-diimidazol, og under utelukkelse av fuktighet oppvarmes derefter i ca. 10-14 timer til tilbakeløps-temperatur. Efter at imidazolidet er dannet nesten kvantitativt, tilsettes oppløsningen 1,5 g (8 mmol) 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester og oppvarmes i ytterligere 4-6 timer til kokning. Efter avdestillering av tetrahydrofuranet på en rotasjonsinndamper renses den rå ester kromatografisk over en silikagelkolonne med toluen/etylacetat (9:1) som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholder den rensede ester, samles, og oppløsningsmidlet avdestilleres.
Utbytte: 2,4 g (72% av det teoretiske),
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 71,20, H 7,81, N 6,38
Funnet: 71,30 8,02 6,54
Eksempel 92
4-[ 2- ( 2- piperidino- 5- propyloksy- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-hydroklorid
1,8 g (4,1 mmol) 4-[2-(2-piperidino-5-propyloksy-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester oppløses i en blanding av 15 ml metanol og 15 ml dioksan. Ved romtemperatur settes dråpevis 1 ml 30%ig natronlut, fortynnet med 30 ml vann,
under omrøring så langsomt til esteroppløsningen at det ikke dannes noen varig utfelning av esteren. Tilsetningen er avsluttet efter ca. 2 timer. Efter noen timers videre omrøring avdestilleres de organiske oppløsningsmidler på en rotasjonsinndamper, den vandige fase utristes med kloroform, og den vandige fase innstilles på pH 4 med 2N saltsyre. Efter ekstraksjon med kloroform, tørring av kloroformfasen og avdestillering av kloroformen utfelles hydrokloridet fra en oppløsning i aceton med isopropanolisk saltsyre.
Utbytte: 1,65 g (90% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 236°C.
Beregnet: C 64,48, H 7,00, N 6,26, Cl 7,93
Funnet: 64,24 7,06 6,17 8,13.
Eksempel 9 3
4-[ 2-( 5- isopropyloksy- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-isopropyloksy-2-piperidino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91. Utbytte: 58% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 70-72°C.
Beregnet: C 71,20, H 7,81, N 6,38
Funnet: 71,10 7,74 6,40
Eksempel 9 4
4-[ 2- ( 5- isopropyloksy- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre- hydroklorid
Fremstilt fra 4-[2-(5-isopropyloksy-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 82% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 225-226°C.
Beregnet: C 64,48, H 6,98, N 6,26, Cl 7,93
Funnet: 64,77 7,30 6,40 7,79.
Eksempel 95
4-[ 2- ( 5- heksyloksy- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt fra 5-heksyloksy-2-piperidino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 92. Utbytte: 61% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 66°C.
Beregnet: C 72,47, H 8,38, N 5,82
Funnet: 72,68 8,29 5,87.
Eksempel 96
4-[ 2-( 5- heksyloksy- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-hydroklorid
Fremstilt fra 4-[2-(5-heksyloksy-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 87% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 152-154°C.
Beregnet: C 66,30, H 7,62, N 5,72, Cl 7,24
Funnet: 66,43 7,98 5,77 7,26
Eksempel 97
4- [ 2- ( 5- benzyloksy-2-piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt fra 5-benzyloksy-2-piperidino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91. Utbytte: 55% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 120°C.
Beregnet: C 74,04, H 7,04, N 5,75
Funnet: 73,90 7,14 6,03.
Eksempel 98
4- [ 2- ( 5- benzyloksy-2-piper idino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4- [2- (5-benzyloksy-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 86% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 176°C.
Beregnet: C 73,34, H 6,59, N 6,10
Funnet: 73,34 6,76 6,13.
Eksempel 99
4-[ 2-( 5- klor- 2- piperi dino- benzoyla mino)- 2- metyl-e tyl]-b enzoe syre-me ty le s te r
Fremstilt fra 5-klor-2-piperidino-benzoesyre og 4-(2-amino-propyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 91.
Utbytte: 54% av det teoretiske.
Smeltepunkt: < 20°C.
Eksempel 100
4-[ 2-( 5- klor- 2- pipe ridino- benzoylamino)- 2- metylety1]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-piperidino-benzoylamino)-2-metyletyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 49% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 142-145°C.
Beregnet: C 65,90, H 6,28, Cl 8,84, N 6,98
Funnet: 65,85 6,45 3,83 6,99
Eksempel 101
4- [2- (3-klor-2-pip_eridino- benzoy 1 amino) - ety 1 ] - benzoesyre-m etylester
Fremstilt fra 3-klor-2-piperidino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl) -benzoesyre-mety lester analogt med eksempel 91.
Utbytte: 63% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 92-94°C.
Beregnet: C 65,91, H 6,28, Cl 8,85, N 6,99
Funnet: 65,71 6,19 9,07 6,93
Eksempel 102
4-[ 2-( 3- klor- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(3-klor-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 57% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 155-158°C.
Beregnet: C 65,19, H 5,99, Cl 9,17, N 7,24
Funnet: 64,96 5,99 9,38 7,50
Eksempel 103
4-[ 2-( 4- klor- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt fra 4-klor-2-piperidino-benzoeysre og 4-(2-amino-etyl) -benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91.
Utbytte: 71% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C
Beregnet: C 66,58, H 6,56, N 8,54, Cl 6,75
Funnet: 66,58 6,57 8,42 6,99.
Eksemp el 104
4-[ 2-( 4- klor- 2- piperidino- benzoylamino)- ety1]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2- (4-klor-2-piperidino-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-etylester ved alkalisk forsepning analogt med eksempel 92.
Utbytte: 66,7% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 164-166°C.
Beregnet: C 65,20, H 5,99, N 9,16, Cl 7,24
Funnet: 65,31 5,96 9,25 7,48.
Eksempel 105
4-[ 2-( 5- brom- 2-( 2- metyl- piperidino)- benzoylamino)- ety1]-ben zoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-brom-2-(2-metyl-piperidino)-benzoesyre og 4-(2-aminoetyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91. Utbytte: 74% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 98°C.
Beregnet: C 60,89, H 6,18, N 5,92
Funnet: 60,99 6,43 5,78.
Eksempel 106
4-[ 2-( 5- brom- 2-( 2- metyl- piperidino)- benz oylamino)- etyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-brom-2-(2-metyl-piperidino)-benzoylamino) -etyl ] -benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 73% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 18 3°C.
Beregnet: C 65,91, H 6,29, N 6,99
Funnet: 65,70 6,35 6,80
Eksempel 107
4- [ 2- ( 5- klor- 2- ( 3, 5- trans- dimetyl- piperidino)- benzoylamino)-etyl]- benzoesyre- mety lester
Fremstilt fra 5-klor-2-(3,5-trans-dimetyl-piperidino)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91.
Utbytte: 75% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 105-107°C.
Beregnet: C 67,20, H 6,81, N 6,53, Cl 8,27
Funnet: 67,40 6,92 6,47 8,26
Ekse mpel 108 '
4-[ 2- ( 5- klor- 2-( 3, 5- tran s- dimetyl- piperidino)- benzoylamino)-etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(3,5-trans-dimety1-piperidino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 86% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 164-167°C.
Beregnet: C 66,58, H 6,56, N 6,75, Cl 8,55
Funnet: 66,80 6,71 6,65 8,63
Eksempel 109
4-[ 2-( 5- brom- 2-( 3, 5- cis- dimety1- piperidino)- benzoylamino)-etyl]- benzoesyre- metylester
Fremstilt fra 5-brom-2-(3,5-cis-dimetyl-piperidino)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 91.
Utbytte: 82% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 142-144°C.
Beregnet: C 60,89, H 6,17, N 5,92, Cl 16,88
Funnet: 60,81 6,08 5,85 16,72.
Eksempel 110
4-[ 2-( 5- brom- 2-( 3, 5- cis- dimetyl- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-brom-2-(3,5-cis-dimetyl-piperidino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 88% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 184-185°C.
Beregnet: C 60,13, H 5,92, N 6,10, Cl 17,40
Funnet: 59,98 5,87 6,02 17,30
Eksempel 111
4-[ 2-( 5- metoksy- 2-( 3, 5- cis- dimetyl- piperidino)- benzoylamino)-e tyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-metoksy-2-(3,5-cis-dimetyl-piperidino)-benzoesyre og 2-(amino-ety1)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91.
Utbytte: 14% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 97-99°C.
Beregnet: C 71,21, H 7,81, N 6,39
Funnet: 71,29 7,78 6,16
Eksempel 112
4-[ 2-( 5- metoksy- 2-( 3, 5- cis- dimetyl- piperidino)- benzoylamino)-ety1]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-metoksy-2-(3,5-cis-dimetyl-piperidino ) -benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 53% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 200-203°C.
Beregnet: C 70,22, H 7,37, N 6,82
Funnet: 70,22 7,38 6,82.
Eksempel 113
4- [ 2- ( 5- klor- 2- ( 3, 3, 5, 5- tetrametyl- piperidino)- benzoylamino)-etyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(3,3,5,5-tetrametyl-piperidino)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91.
Utbytte: 34% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 108°C.
Beregnet: C 68,85, H 7,49, N 5,94, Cl 7,52.
Funnet: 68,75 7,37 5,79 7,69.
Eksempel 114
4-[ 2-( 5- klor- 2- ( 3, 3, 5, 5- tetramety1- piperidino)- benzoylamino) - etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(3,3,5,5-tetrametyl-piperidino)-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 99% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 170-172°C.
Beregnet: C 67,78, H 7,05, N 6,32, Cl 8,00
Funnet: 67,60 7,09 6,13 7,95.
Eksempe 1 1 15
4- [ 2- ( 5- klor- 2- ( pi peridon-( 2)- yl-( 1))- benzoylamino)- ety11 - benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(piperidon-(2)-yl-(1))-benzoesyre
og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91. Utbytte: 42% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 118°C.
Beregnet: C 64,40, H 5,88, N 6,53
Funnet: 64,32 5,87 6,58.
Eksempel 116
4-[ 2-( 5- klor- 2-( piperidon-( 2)- yl( 1))- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- hydrat
Fremstilt fra 4-[ 2- (5-klor-2-(piperidon-(2)-yl-(1))-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 64% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 190-193°C.
Beregnet: C 60,48, H 5,56, N 6,72
Funnet: 60,74 5,47 6,96.
Eksempel 117
4-[ 2-( 5- brom- 2-( 4- metoksy- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-brom-2-(4-metoksy-piperidino)-benzoesyre
og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91. Utbytte: 83% av det teoretiske.
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 58,90, H 5,97, N 5,72
Funnet: 59,25 6,08 5,27
Eksempel 118
4-[ 2-( 5- brom- 2-( 4- metoksy- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-brom-2-(4-metoksy-piperidino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 65% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 186°C.
Beregnet: C 57,28, H 5,46, N 6,07
Funnet: 56,40 5,46 5,85.
Eksempel 119
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 2 , 6- dimetyl- morfolino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(2,6-dimetyl-morfolino)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91.
Utbytte: 52% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 111-112°C.
Beregnet: C 64,78, H 6,57, N 6,30.
Funnet: 64,72 6,64 6,24.
Eksempel 120
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 2, 6- dimetyl- morfolino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(2,6-dimetyl-morfolino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 86% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 232°C.
Beregnet: C 63,38, H 6,04, N 6,72
Funnet: C 63,38 6,28 6,69.
Eksempel 121
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 2, 6-d imety1- tiomorfolino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(2,6-dimetyl-tiomorfolino)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91.
Utbytte: 71% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 62,53, H 6,34, N 6,08
Funnet: 62,60 6,52 6,08.
Ek sempel 122
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 2, 6- dimety1- tiomorfolino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(2,6-dimetyl-tiomorfolino)-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 51% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 183-185°C.
Beregnet: C 61,03, H 5,82, N 6,47
Funnet: 60,62 6,01 6,30
Eksempel 12 3
4-[ 2-( 5- klor- 2-( tiomorfolino- 1, 1- dioksyd)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(tiomorfolino-1,1-dioksyd)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91.
Utbytte: 40% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 158°C.
Beregnet: C 56,83, H 5,42, N 6,02.
Funnet: 56,78 5,78 6,15.
Eksempel 124
4-[ 2-( 2- heksametylenimino- 5- metoksy- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 2-heksametylenimino-5-metoksy-benzoesyre
og 4-(2-aminoetyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91.
Utbytte: 46% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 92°C.
Beregnet: C 70,73, H 7,60, N 6,60
Funnet: 70,46 7,53 6,72.
Eksempel 125
4-[ 2-( 2- heksametylenimino- 5- metoksy- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre- hydroklorid
Fremstilt fra 4-[2-(2-heksametylenimino-5-metoksy-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 92% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 126°C.
Beregnet: C 63,30, H 6,75, N 6,46, Cl 8,18
Funnet: 63,80 7,24 6,57 7,62.
Eksempel 126
4-[ 2-( 2- heptametylenimino- 5- metoksy- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 2-heptametylenimino-5-metoksy-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91. Utbytte: 30% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Ek sempel 127
4-[ 2-( 2- heptametylenimino- 5- metoksy- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre- hydroklorid
Fremstilt fra 4-[2-(2-heptametylenimino-5-metoksy-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk forsepning analogt med eksempel 92.
Utbytte: 97% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 110-112°C.
Beregnet: C 59,68, H 6,88, N 5,80
Funnet: 60,80 6,87 5,63.
E ksempel 12 8
4-[ 2-( 2- heptametylenimino- 5- isopropyloksy- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 2-heptametylenimino-5-isopropyloksy-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 92. Utbytte: 62% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 72,07, H 8,20, N 6,00
Funnet: 72,20 8,16 5,90
E ksempel 129
4-[ 2-( 2- heptametylenimino- 5- isopropyloksy- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- hydroklorid
Fremstilt fra 4-[2-(2-heptametylenimino-5-isopropyloksy-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 91% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 202°C.
Beregnet: C 65,73, H 7,42, N 5,90, Cl 7,46.
Funnet: 65,85 7,58 5,82 7,23.
Eksempel 130
4- [2- ( 5- brom- 2- heptametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-brom-2-heptametylenimino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91. Utbytte: 42,5% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 81°C.
Beregnet: C 61,80, H 6,50, N 5,78, Br 16,40.
Funnet: 61,60 6,40 5,74 16,40.
Eksempel 131
4-[ 2-( 5- brom- 2- heptametylenimino- benzoylamino)- etylj- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-brom-2-heptametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 94% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 189°C.
Beregnet: C 60,13, H 5,92, N 6,10, Br 17,39
Funnet: 59,97 6,01 6,05 17,51
Eksempel 132
4-[ 2- ( 2- ( 3- aza- bicyklo[ 3. 2. 2] nonan- 3- yl)- 5- klor- benzoylamino)-etyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 2-(3-aza-bicyklo[3,2,2]nonan-3-yl)-5-klor-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91.
Utbytte: 82% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 114°C.
Beregnet: C 68,63, H 6,87, N 6,16
Funnet: 68,78 7,08 6,16.
E ksempel 133
4-[ 2-( 2-( 3- aza- bicyklo[ 3, 2, 2] nonan- 3- yl)- 5- klor- benzoylamino)-etyl]- benzoesyre- hydroklorid
Fremstilt fra 4-[2-(2-(3-aza-bicyklo[3,2,2]nonan-3-yl)-5-klor-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 98% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 158°C.
Beregnet: C 62,20, H 6,03, N 6,05, Cl 15,30
Funnet: 62,76 6 ,37 6,07 15,25
Eksempel 134
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-oktametylenimino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91. Utbytte: 41% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 68,33, H 7,28, N 6,13
Funnet: 68,15 7,10 6,09
Eksempel 135
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4- [2- (5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 94% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 172°C.
Beregnet: C 67,20, H 6,81, N 6,53.
Funnet: 66,90 6,76 6,39.
Eksempel 136
4-[ 2-( 5- klor- 2- nonametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-nonametylenimino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91. Utbytte: 24% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 69,14, H 7,09, N 5,97, Cl 7,56
Funnet: 69,38 7,28 6,13 7,88
Eksempel 137
4-[2-(5- klor- 2- noname tylenimino-b enz oylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-nonametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 82% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 173-174°C.
Beregnet: C 68,00, H 6,63, N 6,35, Cl 8,04
Funnet: 67,62 6,78 6,23 7,60
Ek sempel 138
4-[ 2-( 5- klor- 2- dekame tylenimi no- benzoylami no)- etyl]- benzoesyre-e tylester
Fremstilt fra 5-klor-2-dekametylenimino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91. Utbytte: 65% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 69,33, H 7,69, N 5,78
Funnet: 69,29 7,64 5,92.
Eksempel 139
4-[ 2-( 5- klor- 2- dekametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-dekametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 58% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 177°C.
Beregnet: C 68,33, H 7,28, N 6,13
Funnet: 68,43 7,28 6,41.
E ksempel 140
4-[ 2-( 5- klor- 2- undekametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzosyre-etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-undekametylenimino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91. Utbytte: 71% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 80°C.
Beregnet: C 69,79, H 7,88, N 5,61
Funnet: 69,35 7,66 5,84.
Ekse mpel 141
5~ [ 2- ( 5- klor- 2- undekametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-undekametylenimino-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 77% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 218-220°C.
Beregnet: C 68,84, H 7,49, N 5,95
Funnet: 68,34 7,21 6,19
Eksempel 142
4-[ 2-( 5- klor- 2- dodekametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-dodekametylenimino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 92. Utbytte: 53% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 70,22, H 8,05, N 5,46
Funnet: 70,56 7,77 5,71.
Eksempel 14 3
4- [ 2- ( 5- klor- 2- dodekametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-dodekametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk forsepning analogt med eksempel 92.
Utbytte: 33% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 185-187°C.
Beregnet: C 69,33, H 7,69, N 5,78
Funnet: 69,17 7,54 5,95.
Eksempel 144
4-[ 2-( 5- klor- 2-( N- metyl- anilino)- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etyleste r
Fremstilt fra 5-klor-2-(N-metyl-anilino)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91. Utbytte: 70% av det teoretiske.
Smeltepunkt: < 20°C.
Ekse mpel 145
4-[ 2-( 5- klor- 2-( N- metyl- anilino)- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(N-metyl-anilino)-benzoylamino) -ety1]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 65% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 186-188°C.
Beregnet: C 67,56, H 5,80, N 6,85
Funnet: 67,81 5,66 6,87
Eksempel 146
4- [ 2- ( 2- ( N- ety1- cykloheksylamino)- 5- klor- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 2-(N-etyl-cykloheksylamino)-5-klor-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91. Utbytte: 41% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 94°C.
Beregnet: C 68,33, H 7,28, N 6,13
Funnet: 68,00 7,10 6,03.
Eksempel 147
4- [ 2- ( N- etyl- cykloheksylamino)- 5- klor- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(2-(N-etyl-cykloheksylamino)-5-klor-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 63% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 163°C.
Beregnet: C 67,20, H 6,81, N 6,53.
Funnet: 67,25 6,67 6,45.
Eksempel 14 8
4- [ 2- ( 2- ( N- butyl- cykloheksylamino)- 5- klor- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 2-(N-butyl-cykloheksylamino)-5-klor-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91.
Utbytte: 46% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 7 7°C.
Beregnet: C 69,33, H 7,60, N 5,78
Funnet: 69,12 7,69 5,78.
Eksempel 149
4-[ 2-( 2-( N- butyl- cykloheksylamino)- 5- klor- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(2-(N-butyl-cykloheksylamino)-5-klor-benzoylamino) -etyl ] -benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 79% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 85°C.
Beregnet: C 68,33, H 7,28, N 6,13
Funnet: 68,44 7,18 6,40
Eksempel 150
4-[ 2-( 5- klor- 2- ( N- isobuty1- cykloheksylamino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(N-isobutyl-cykloheksylamino)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91.
Utbytte: 46% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 83°C.
Beregnet: C 69,33, H 7,69, N 5,78.
Funnet: 69,17 7,54 5,66.
E ksempel 151
4- [ 2-( 5- klor- 2-( N- isobutyl- cykloheksylamino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2- (5-klor-2-(N-isobutyl-cykloheksylamino)-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-etylester ved alkalisk forsepning analogt med eksempel 92.
Utbytte: 62% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 129°C.
Beregnet: C 68,33, H 7,28, N 6,13
Funnet: 68,30 7,18 6,17.
Eksempel 152
4-[ 2-( 5- klor- 2- dimetylamino-benzoylamino)- 2- mety1- ety1]-benzoesyre- me tylester
Fremstilt fra 5-klor-2-dimetylamino-benzoesyre og 4-(2-amino-propyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 91.
Utbytte: 34% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Eksempel 153
4-[ 2-( 5- klor- 2- di metyl amino- benzoylamino)- 2- metyl- etyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-dimetylamino-benzoylamino)-2-metyletyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 49% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 142-145°C.
Beregnet: C 63,22, H 5,86, N 7,76
Funnet: 62,90 5,98 7,54.
E ksempel 154
4- [ 2- ( 3- klor- 2- dimetylamino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-m etylester
Fremstilt fra 3-klor-2-dimetylamino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 91. Utbytte: 76% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Eksempel 155
4-[ 2 -( 3- klor- 2- dimetylamino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(3-klor-2-dimetylamino-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 76% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 175-178°C.
Beregnet: C 62,33, H 5,52, N 8,08, Cl 10,22
Funnet: 62,60 5,56 8,26 10,27.
Eksempel 156
4- [ 2- ( 2- dimetylamino- 5- metoksy- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-m etylester
Fremstilt fra 2-dimetylamino-5-metoksy-benzoesyre og 4-(2-aminoetyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 91. Utbytte: 81% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Eksempel 157
4-[ 2-( 2-dim etylamino- 5- metok sy- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(2-dimetylamino-5-metoksy-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 71% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 147-150°C.
Beregnet: C 66,65, H 6,48, N 8,18
Funnet: 66,85 6,35 8,12.
E ksempel 15 8
4-[ 2-( 4- klor- 2- dimetylamino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
3,55 g (10 mmol) 4-[2-(4-amino-2-dimetylamino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester (smeltepunkt: 135-136°C, fremstilt ved hydrogenering av 4-[2-(2-dimetylamino-4-nitrobenzoylamino)-ety1]-benzoesyre-etylester med palladium/kull) i 4 ml konsentrert saltsyre og ca. 5 g is diazoteres ved dråpevis tilsetning av en oppløsning av 820 mg (11,6 mmol) natriumnitritt i 5 ml vann. Efter 30 minutter settes diazoniumsaltoppløsningen ved romtemperatur dråpevis til en suspensjon av 1,2 g kobberbronse i 1 ml konsentrert saltsyre. Efter henstand natten over fortynnes blandingen med vann og ekstraheres med kloroform. De inndampede kloroformekstrakter renses kolonnekromatografisk på silikagel (elueringsmiddel: toluen/etylacetat = 1:1,
Rf 0,75).
Utbytte: 27% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 97-99°C.
Beregnet: C 64,08, H 6,18, N 9,46, Cl 7,47
Funnet: 64,37 6,42 9,32 7,44.
Ekse mpel 159
4- [ 2- ( 4- klor- 2- dimetylamino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt ved alkalisk forsepning av 4-[2-(4-klor-2-dimetylamino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 92.
Utbytte: 95% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 163-165°C.
Beregnet: C 62,34, H 5,52, N 10,22, Cl 8,08
Funnet: 61,92 5,55 10,60 8,15.
Eksempe l 160
4-[ 2- ( 2- dimetylamino- 4- nitro- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt analogt med eksempel 91 fra 2-dimetylamino-4-nitrobenzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester. Utbytte: 95% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 145°C.
Beregnet: C 62,33, H 6,01, N 10,90
Funnet: 62,73 6,00 11,09
Eksempel 161
4-[ 2-( 6- klor- 2- dimetylamino- benzoylamino)- ety1]- benzoesyre-mety lester
Fremstilt fra 6-klor-2-dimetylamino-benzoesyre og 4- (2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 91. Utbytte: 25% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 115-117°C.
Beregnet: C 63,24, H 5,87, N 7,76, Cl 9,83
Funnet: 63,33 5,73 7,90 9,92.
Eksempel 162
4-[ 2-( 6- klor- 2- dimetylamino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(6-klor-2-dimetylamino-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-metylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 92.
Utbytte: 35% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 155-158°C.
Beregnet: C 62,34, H 5,52, N 8,08, Cl 10,22.
Funnet: 62,98 - 5,73 7,92 10,11.
Eksempel 16 3
4-[ 2-[ 2-( 4- benzyl- piperazino)- 5- klor- benzoylamino]- etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 2-(4-benzyl-piperazino)-5-klor-benzoesyre
og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 91. Utbytte: 39% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 68,83, H 6,37, N 7,00, Cl 8,30
Funnet: 68,97 6,52 6,93 8,21.
Eksempel 164
4-[ 2-[ 2- piperazino- benzoylamino]- etyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 4-[2-[2-(4-benzyl-piperazino)-5-klor-benzoylamino] -etyl]-benzoesyre-etylester ved katalytisk hydrogenering med palladium/kull ved romtemperatur og et hydrogentrykk på 1 bar.
Utbytte: 60% av det teoretiske.
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 69,27, H 7,13, N 11,01
Funnet: 69,22 7,11 10,90.
Eksempel 165
4- [ 2-( 5- klor- 2-( dekahydro- isokinolin- 2- yl)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- etylester
I 30 ml absolutt tetrahydrofuran oppvarmes 2,5 g (8,5 mmol) 5- klor-2-(dekahydro-isokinolin-2-yl)-benzoesyre sammen med 1,4 g (8,6 mmol) karbonyldiimidazol i 8 timer til kokning. Til det dannede imidazolid settes 1,64 g (8,6 mmol) 4-(2-aminoetyl)-benzoesyre-etylester, og reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakeløpstemperatur i ytterligere 12 timer. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet renses esteren kromatografisk over en silikagelkolonne med toluen/etylacetat (9:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 2,7 g (68% av det teoretiske),
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 69,14, H 7,09, N 5,97, Cl 7,55
Funnet: 69,43 6,98 6,10 7,76.
Eksempel 166
4-[ 2- ( 5- klor- 2- ( dekahydro- isokinolin- 2- yl)- benzoylamino)- etyl]-ben zoesyre- hydroklorid
1,9 g (4,1 mmol) 4-[2-(5-klor-2-(dekahydro-isokinolin-2-yl)-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-etylester oppløses i 40 ml av en blanding av dioksan og metanol (1:1). Efter tilsetning av 5 ml 30%ig natronlut, fortynnet med 20 ml vann, foretas hydrolyse
ved romtemperatur. Efter noen timer avdestilleres det organiske oppløsningsmiddel. Efter ekstraksjon med kloroform innstilles den vandige fase på pH 4-5 med 2N saltsyre, og syren, som utfelles ved denne pH-verdi, ekstraheres med kloroform. Efter tørring og avdestillering av kloroformen utfelles hydrokloridet i aceton med isopropanolisk saltsyre.
Utbytte: 1,5 g (77% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 226°C.
Beregnet: C 62,88, H 6,33, N 5,86, Cl 14,85
Funnet: 62,60 6,36 5,93 14,76.
Eksempel 16 7
4- [ 2- ( 5- klor- 2- ( dekahydro- 3- benzazepin- 3- yl)- benzoylamino)-etyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(dekahydro-3-benzazepin-3-yl)-benzoesyre og 4-(2-aminoetyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 16 5.
Utbytte: 97% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 69,62, H 7,30, N 5,80, Cl 7,33
Funnet: 69,88 7,22 5,63 7,46.
Eksempel 16 8
4-[ 2-( 5- klor- 2-( dekahydro- 3- benzazepin- 3- yl)- benzoylamino)-etyl1- benzoesyre- hydroklorid
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(dekahydro-3-benzazepin-3-yl)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 166.
Utbytte: 84% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 216°C.
Beregnet: C 63,53, H 6,56, N 5,69, Cl 14,42
Funnet: 63,51 6,59 5,76 14,35.
Eksempel 169
4-[ 2- ( 5- brom- 2-( dekahydro- 3- benzazepin- 3- yl)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyr e- etylester
Fremstilt fra 5-brom-2-(dekahydro-3-benzazepin-3-yl)-benzoesyre og 4-(2-aminoetyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165.
Utbytte: 98% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 63,75, H 6,68, N 5,31, Br 15,14
Funnet: 64,06 6,56 5,16 15,00.
E ksempel 170
4-[ 2-( 5- brom- 2- ( dekahydro- 3- benzazepin- 3- yl)- benzoylamino)-etyl]- benzoesyre- hydroklorid
Fremstilt fra 4-[2-(5-brom-2-(dekahydro-3-benzazepin-3-yl)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 166.
Utbytte: 84% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 216°C.
Beregnet: C 58,26, H 6,01, N 5,22, Cl 6,61, Br 14,91 Funnet: 58,22 5,85 5,34 6,65 15,00.
Eksempel 171
4-[ 2-( 5- klor- 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-benzoesyre og 4-(2-aminoetyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165.
Utbytte: 72% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 68,63, H 6,86, N 6,15, Cl 7,79
Funnet: 68,72 6,92 6,20 7,94.
Eksempel 172
4-[ 2-( 5- klor- 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- benzoylamino)- etyl]-b en zoesyre- hydroklorid
Fremstilt fra 4- [2- (5-klor-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 166.
Utbytte: 83% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 214°C.
Beregnet: C 62,20, H 6,09, N 6,04, Cl 15,32
Funnet: 62,45 6,23 6,13 15,70
Eksempel 173
4-[ 2-( 5- brom- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt fra 5-brom-2-oktametylenimino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165. Utbytte: 84% av det teoretiske.
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 62,27, H 6,63, N 5,58, Br 15,93
Funnet: 62,40 6,66 5,53 15,96.
Eksempel 174
4-[ 2-( 5- brom- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-hydroklorid
Fremstilt fra 4-[2-(5-brom-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 166.
Utbytte: 90% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 16 4°C.
Beregnet: C 56,53, H 5,92, N 5,49, Br 15,67, Cl 6,95 Funnet: 56,82 5,96 5,47 14,85 6,59.
Eksempel 175
4-[ 2-( 5- cyano- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt fra 5-cyano-2-oktametylenimino-benzoesyre og 4-(2-aminoetyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165. Utbytte: 30% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 94°C.
Beregnet: C 72,45, H 7,43, N 9,38
Funnet: 72,50 7,50 9,41.
Eksempel 176
4-[ 2- ( 5- cyano- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-cyano-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 166.
Utbytte: 87% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 186°C.
Beregnet: C 71,57, H 6,96, N 10,01
Funnet: 71,50 7,14 9,66.
E ksempel 177
4-[ 2-( 2- oktametylenimino- 5- nitro- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt fra 2-oktametylenimino-5-nitro-benzoesyre og 4-(2-aminoetyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165. Utbytte: 50% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 116°C.
Beregnet: C 66,79, H 7,11, N 8,98
Funnet: 67,00 7,17 9,04.
Eksempel 178
4-[ 2-( 2- oktametylenimino- 5- nitro- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-hydroklorid
Fremstilt fra 4-[2-(2-oktametylenimino-5-nitro-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 166.
Utbytte: 93% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 148°C.
Beregnet: C 62,06, H 6,74, N 9,24, Cl 4,53
Funnet: 62,46 6,46 9,10 4,76
Eksempel 179
4-[ 2-( 5- amino- 2- okta metylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-ety les ter- dihyd rok lor id
Fremstilt fra 4-[2-(2-oktametylenimino-5-nitro-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved katalytisk hydrogenering i metanolisk oppløsning ved et hydrogentrykk på 5 bar ved romtemperatur med 10%ig palladium-kull som katalysator.
Utbytte: 79% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 162°C.
Beregnet: C 61,16, H 7,30, N 8,22, Cl 13,90
Funnet: 61,50 7,84 8,54 13,50.
Eksempel 180
4- [ 2- ( 5- amino- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl3- benzoesyre-hydroklorid
Fremstilt fra 4-[2-(5-amino-2-oktametylenimino-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-etylester-hydroklorid ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 166.
Utbytte: 50% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 130°C.
Beregnet: C 64,62, H 7,23, N 9,42, Cl 7,94
Funnet: 63,90 7,10 9,20 7,74.
Eksempel 181
4-[ 2-( 2- oktametylenimino- 5- metoksy- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 2-oktametylenimino-5-metoksy-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165. Utbytte: 80% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 71,65, H 8,01, N 6,18
Funnet: 71,65 8,15 6,25.
Eksempel 182
4-[ 2- ( 2- oktametylenimino- 5- metoksy- benzoylamino)- etyl]- benzoe-sy re- hydroklorid
Fremstilt fra 4-[2-(2-oktametylenimino-5-metoksy-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 166.
Utbytte: 83% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 216°C.
Beregnet: C 65,13, H 7,21, N 6,07, Cl 7,68
Funnet: 64,53 7,39 5,96 7,70
Eksempel 183
4-[ 2-( 5- etoksy- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzosyre-etylester
Fremstilt fra 5-etoksy-2-oktametylenimino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165. Utbytte: 66% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 72,07, H 8,20, N 6,00
Funnet: 72,25 8,21 6,06.
Eksempel 184
4-[ 2-( 5- etoksy- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-hydroklorid
Fremstilt fra 4-[2-(5-etoksy-2-oktametylenimino-benzoy1-amino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 166.
Utbytte: 98% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 172°C.
Beregnet: C 65,73, H 7,42, N 5,89, Cl 7,46
Funnet: 65,50 7,20 5,79 7,19.
Eksempel 185
4-[ 2-( 5- isopropyloksy- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-isopropyloksy-2-oktametylenimino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165.
Utbytte: 87% av det teoretiske.
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 72,47, H 8,38, N 5,82
Funnet: 73,04 8,44 5,76.
Eksempel 186
4-[ 2-( 5- isopropyloksy- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- hydrokl orid
Fremstilt fra 4-[2-(5-isopropyloksy-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 166.
Utbytte: 93% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 152°C.
Beregnet: C 66,30, H 7,62, N 5,72, Cl 7,24
Funnet: 66,40 7,50 5,54 7,11.
Eksempel 187
4-[ 2-( 5- butyl-( 2)- oksy- 2- oktametylenimino- benz oylamino)- etyl]-b enzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-butyl-(2)-oksy-2-oktametylenimino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165.
Utbytte: 64% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 72,84, H 8,56, N 5,66
Funnet: 72,58 8,48 5,27
Eksempel 188
4-[ 2-( 5- butyl-( 2)- oksy- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- ety1]-benzoesyre- hydroklorid
Fremstilt fra 4-[2-(5-butyl-(2)-oksy-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 166.
Utbytte: 88% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 142°C.
Beregnet: C 66,84, H 7,81, N 5,56, Cl 7,04.
Funnet: 66,40 7,84 5,20 6,71.
E ksempel 189
4- [ 2- ( 5- klor- 2-( 4- isopropyl- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(4-isopropyl-piperidino)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165. Utbytte: 72% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 68,03, H 7,69, N 6,10, Cl 7,73
Funnet: 68,20 7,62 6,20 7,41.
E ksempel 190
4- [ 2- ( 5- klor- 2 - ( 4- isopropyl- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(4-isopropyl-piperidino)-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 166.
Utbytte: 75% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 164°C.
Beregnet: C 67,20, H 6,81, N 6,53, Cl 8,27
Funnet: 67,40 6,94 6,74 8,41.
Eksempel 191
4- [ 2- ( 5- klor- 2- ( 4- tert. butyl- piperidino)- benzoylamino) - etyl] - benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(4-tert.butyl-piperidino)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165.
Utbytte: 63% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 103°C.
Beregnet: C 68,84, H 7,49, N 5,95, Cl 7,53.
Funnet: 69,10 7,60 6,20 7,90.
Eksempel 192
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 4- tert. butyl- piperidino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(4-tert.butyl-piperidino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 166.
Utbytte: 87% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 160°C.
Beregnet: C 67,78, H 7,05, N 6,33, Cl 8,00
Funnet: 67,93 7,21 6,50 8,20.
Eksempel 19 3
4-[ 2 - ( 5- klor- 2- ( l, 4- dioksa- 8- aza- spiro[ 4, 6] undekan- 8- yl)-b enzoylamino)- etyl]- benzoe syre- etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,6]undekan-8-yl)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165.
Utbytte: 43% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 64,12, H 6,42, N 5,75, Cl 7,28
Funnet: 64,40 6,31 6,01 7,62.
E ksempel 19 4
4-[ 2-( 5- klor— 2-( 1,4-dioksa- 8-aza-s piro[ 4, 6]- undek an- 8- yl)-b enzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,6]-undekan-8-yl)-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 166.
Utbytte: 71% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 185°C.
Beregnet: C 62,81, H 5,93, N 6,10, Cl 7,72.
Funnet: 63,02 6,05 6,11 7,98.
Eksempel 19 5
4-[ 2-( 2- diallylamino- 5- klor- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt fra 2-diallylamino-5-klor-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165. Utbytte: 48% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 67,52, H 6,29, N 6,55
Funnet: 67,64 6,38 6,56.
Eksempel 196
4-[ 2-( 2- diallylamino- 5- klor- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(2-diallylamino-5-klor-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 166.
Utbytte: 75% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 130°C.
Beregnet: C 66,24, H 5,81, N 7,02
Funnet: 66,50 5,83 6,92.
Eksempel 19 7
4-[ 2- ( 5- nitro- 2, 4- dipiperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt fra 5-nitro-2,4-dipiperidino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165. Utbytte: 40% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 66,12, H 7,13, N 11,01
Funnet: 66,13 7,09 11,05.
Ek sempel 198
4" [ 2- ( 5- nitro- 2, 4- dipiperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-nitro-2,4-dipiperidino-benzoylamino)-etyl ]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 166.
Utbytte: 95% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 208°C,
Beregnet: C 64,98, H 6,71, N 11,65.
Funnet: 64,40 6,72 11,03.
Eksempel 199
4- t[ 2- ( 5- amino- 2, 4- dipiperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
1,4 g (2,8 mmol) 4-[2-(5-nitro-2,4-dipiperidino-benzoylamino)-etyl ]-benzoesyre-etylester oppløses i 100 ml etanol og hydrogeneres ved romtemperatur og et hydrogentrykk på 5 bar med 10%ig palladium-kull som katalysator. Efter frafiltrering av katalysatoren og avdestillering av metanolen får man ved krystallisering fra aceton 0,8 g (60% av det teoretiske)
med smeltepunkt 172°C.
Beregnet: C 70,26, H 8,00, N 11,70
Funnet: 70,39, 8,19 11,72.
Eksempel 200
4-[ 2-( 5- amino- 2, 4- dipiperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-h ydroklorid
Fremstilt fra 4-[2-(5-amino-2,4-dipiperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 166.
Utbytte: 95% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 2 71°C.
Beregnet: C 64,11, H 7,24, N 11,50, Cl 7,27
Funnet: 64,40 7,27 11,33 7,50.
Eksempel 201
4- [ 2- ( 2- ( N- adamanty1-(1)-N- metylam ino)- 5- kl or- benzoylamino)-etyl]-b enzoes yre- etylester
Fremstilt fra 2-(N-adamanty1-(1)-N-metylamino)-5-klor-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165.
Utbytte: 0,85 g (34% av det teoretiske).
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 70,36, H 7,13, N 5,66, Cl 7,16
Funnet: 70,05 7,08 5,46 7,07
Eksempel 202
4-[ 2-( 2-( N- adamantyl-( 1)- N- metylamino)- 5- klor- benzoylamino)-etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(2-(N-adamantyl-(1)-N-metylamino)-5-klorbenzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 166.
Utbytte: 0,33 g (64% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 207°C.
Beregnet: C 69,44, H 6,69, N 6,00, Cl 7,59
Funnet: 69,13 6,44 6,02 7,93.
Eksempel 203
4- [ 2- ( 5- klor- 2-( 1, 2, 3, 6- tetrahydro- pyridino)- benzoylamino)-ety11- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165.
Utbytte: 4,7 g (88% av det teoretiske)
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 66,90, H 6,10, N 6,78, Cl 8,59
Funnet: 67,60 6,21 7,02 8,54.
Eksempel 204
4-[ 2- ( 5- klor- 2-( 1, 2, 3, 6- tetrahydro-pyridino)-benz oylamino)-ety1]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 166.
Utbytte: 2,27 g (73,7% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 181-182°C.
Beregnet: C 65,54, H 5,50, N 7,28, Cl 9,21
Funnet: 65,50 5,49 7,32 9,12.
Eksempel 205
4- [ 2- ( 5- klor- 2- ( N- isobutyl- N- propylamino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(N-isobutyl-N-propyl-amino)-benzoesyre og 4-(2-aminoetyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165.
Utbytte: 5,8 g (86,8% av det teoretiske).
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 67,48, H 7,47, N 6,30, Cl 7,97
Funnet: 67,70 7,63 6,26 7,96
Eksempel 206
4-[ 2- ( 5- klor- 2-( N- isobutyl- N- propylamino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(N-isobutyl-N-propylamino)-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 166.
Utbytte: 2,7 g (79% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 128°C.
Beregnet: C 66,25, H 7,01, N 6,72, Cl 8,50
Funnet: 66,60 7,08 6,66 8,64
Eksempel 207
4-[ 2-( 2- N, N- dietylamino- 3- mety1- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-metylester
Fremstilt fra 2-N,N-dietylamino-3-metyl-benzoesyre og 4-(2-amino-ety1)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 165. Utbytte: 57% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 71,71, H 7,66, N 7,61
Funnet: 71,71 7,83 7,55.
Eksempel 208
4- [2- (2-N,N-dietylamino-3-mety1-benz oylamino)- ety1]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(2-N,N-dietylamino-3-metyl-benzoy1-amino)-ety1]-benzoesyre-metylester ved alkalisk forsepning analogt med eksempel 166.
Utbytte: 63,1% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 150-152°C.
Beregnet: C 71,15, H 7,39, N 7,91
Funnet: 71,01 7,38 8,13.
Eksempel 209
4-[ 2- ( 5- klor- 2-( 4-( 2- furoyl)- piperazino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- metylester
Fremstilt analogt med eksempel 165 fra 5-klor-2-(4-(2-furoyl)-piperazino)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester. Utbytte: 88,4% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 93-95°C.
Beregnet: C 62,97, H 5,28, N 8,47, Cl 7,15
Funnet: 62,88 5,30 8,36 7,32.
Eksempel 210
4- [ 2- ( 5- klor- 2-( 4- ( 2- furoyl)- piperazino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(4- (2-furoyl)-piperazino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-metylester ved alkalisk forsepning analogt med eksempel 166.
Utbytte: 26,4% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 187-188°C.
Beregnet: C 62,31, H 5,02, N 8,72, Cl 7,36
Funnet: 62,08 4,95 8,56 7,61.
Eksempel 211
4- [ 2- ( 5- klor- 2- ( N- mety1- N- benzylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(N-metyl-N-benzylamino)-benzoesyre
og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165. Utbytte: 47% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 93-95°C.
Beregnet: C 69,25, H 6,03, N 6,21, Cl 7,86
Funnet: 69,50 6,35 6,31 7,90.
E ksempel 212
4-[ 2-( 5- klor- 2-( N- mety1- N- benzylamino)- benzoylamino)- ety1]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-(N-metyl-N-benzylamino)-benzoylamino) -etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk forsepning analogt med eksempel 166.
Utbytte: 64,2% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 127-128°C.
Beregnet: C 68,16, H 5,48, N 6,62, Cl 8,38
Funnet: 68,01 5,59 6,81 8,54.
Eksempel 213
4-[ 2- ( 2- ( 4- etoksykarbony1- piperazino)- 5- klor- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 2-(4-etoksykarbonyl-piperazino)-5-klor-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165.
Utbytte: 71,2% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 61,53, H 6,20, N 8,61, Cl 7,26
Funnet: 61,78 6,30 8,23 7,21.
Eksempel 214
4-[ 2-( 2-( 4- etoksykarbonyl- piperazino)- 5- klor- benzoylamino)-etyl]- ben zoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(2-(4-etoksykarbony1-piperazino)-5-klor-oenzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk forsepning analogt med eksempel 166.
Utbytte: 93% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 168-170°C.
Beregnet: C 60,06, H 5,70, N 9,14, Cl 7,71
Funnet: 59,93 5,91 9,20 7,97
Eksempel 215
4- [ 2- ( 5- ety1- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt fra 6-etyl-l-(5-brom-pentyl)-4H-3,1-benzoxazin-2,4-(1H)-dion og 4- (2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 217.
Utbytte: 55,6% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 73,50, H 7,90, N 6,86
Funnet: 73,26 7,88 6,97
E ksempel 216
4-[ 2- ( 5- etyl- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-ety1-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk forsepning analogt med eksempel 166.
Utbytte: 84,5% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 177°C.
Beregnet: C 72,60, H 7,42, N 7,36
Funnet: 72,59 7,28 7,16.
Eksempel 217
4-[ 2-( 5- mety1- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
10,6 g (32,5 mmol) 1-(5-brom-pentyl)-6-metyl-4H-3,1-benzoksazin-2,4-(1H)-dion [fremstilt fra 1,5-dibrompentan og 6-metyl-4H-3,l-benzoksazin-2,4-(1H)-dion] omrøres i 100 ml absolutt dioksan sammen med 19,3 g (0,1 mol) 4-(2-aminoetyl)-benzoesyre-etylester og 13 g N-etyl-diisopropylamin i 4 dager ved romtemperatur. Derefter foretas inndampning, tilsetning av vann og ekstraksjon med kloroform. De tørrede kloroformekstrakter inndampes og kromatograferes på silikagel med toluen/etylacetat 10:1 som elueringsmiddel.
Utbytte: 6,85 g (53,5% av det teoretiske).
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 73,07, H 7,66, N 7,10
Funnet: 72,62 7,15 7,12.
Eksempel 218
4- [ 2- ( 5- metyl- 2- piperidino- benzoy lamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-mety1-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk forsepning analogt med eksempel 166.
Utbytte: 80% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 199-200°C.
Beregnet: C 72,11, H 7,15, N 7,64.
Funnet: 72,10 6,95 7,70.
Eksempel 219
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 4- p- klorfenyl- piperazino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(4-p-klorfenyl-piperazino)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165.
Utbytte: 64,1% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 153-155°C.
Beregnet: C 63,88, H 5,55, N 7,98, Cl 13,47
Funnet: 63,77 5,47 7,93 13,40.
Eksempel 220
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 4- mety1- piperazino)- benzoylamino)- etyl]-benzoesyre- metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(4-metyl-piperazino)-benzoesyre-hydroklorid og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 16 5.
Utbytte: 52% av det teoretiske.
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 63,53, H 6,30, N 10,11, Cl 8,52
Funnet: 63,62 6,05 10,23 8,28
Eksempel 221
4-[ 2-( 5- klor- 2- piperid ino- benzoylamino)- 2- metyl- propyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-piperidino-benzoesyre og 4-(2-amino-2-mety1-propy1)-benzoesyre-etylester-hydroklorid (smeltepunkt: 199°C) analogt med eksempel 165.
Utbytte: 51% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 67,78, H 7,05, N 6,32, Cl 8,00
Funnet: 67,75 6,91 6,05 7,87.
Eksempel 222
4-[ 2-( 5- klor- 2- piperidino- benzoylamino)- 2- metyl- propyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-piperidino-benzoylamino)-2-metylpropyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk forsepning analogt med eksempel 166.
Utbytte: 62% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 208°C.
Beregnet: C 66,58, H 6,56, N 6,75, Cl 8,55
Funnet: 66,90 6,71 6,50 8,52.
Eksempel 223
4- [ 2- (5-klor-2- ( 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8- oktahydro- isokinolin- 2- yl)-benzoylamino)- etyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-isokinolin-2-yl)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165.
Utbytte: 58% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 69,44, H 6,68, N 5,99, Cl 7,59
Funnet: 69,62 6,72 6,10 7,72.
Eksempel 224
4-[ 2-(5-klor-2-( 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8- oktahydro- lsokinolln- 2- yl)-benzoylamino)- etyl]- benzoesyre- hydroklorid
Fremstilt fra 4-[2- (5-klor-2-(1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-isokinolin-2-yl)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 166.
Utbytte: 82% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 220°C.
Beregnet: C 63,15, H 5,93, N 5,89, Cl 14,93
Funnet: 63,45 6,09 6,02 15,90
Eksempel 225
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-oktametylenimino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 165. Utbytte: 83% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 67,78, H 7,05, N 6,32, Cl 8,00
Funnet: 67,96 7,21 6,54 8,20.
Eksempel 226
4-[ 2- ( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre og absolutt etanol med støkiometriske mengder tionylklorid.
Utbytte: 86% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 68,33, H 7,27, N 6,13, Cl 7,75
Funnet: 68,21 7,40 6,20 7,62.
Eksempel 227
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-cykloheksylester
3 g (7 mmol) 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre i 30 ml absolutt pyridin overføres til imidazolidet med 1,2 g (7,4 mmol) karbonyldiimidazol ved romtemperatur. Efter tilsetning av 1,48 g (14,8 mmol) cykloheksanol oppvarmes
i 2 til 3 timer til koketemperatur. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet renses råproduktet kromatografisk over en silikagelkolonne med toluen-eddiksyreetylester som elueringsmiddel.
Utbytte: 2,7 g (75% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 88°C.
Beregnet: C 70,50, H 7,70, N 5,48, Cl 6,93
Funnet: 70,60 8,23 5,26 6,69.
Eksempel 228
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-tert. butylester
4,3 g (0,01 mol) 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre suspenderes i 150 ml eddiksyre-tert.-butylester, tilsettes 1,43 g (0,011 mol) 70%ig perklorsyre og omrøres i 2 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen opptas i 500 ml kloroform. Kloroformoppløsningen utristes omhyggelig med vann. Råproduktet utvunnet fra kloroformfasen efter tørring over natriumsulfat renses kromatografisk over en silikagelkolonne med toluen-eddiksyreetylester som elueringsmiddel.
Utbytte: 3 g (62% av det teoretiske),
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 69,33, H 7,68, N 5,77, Cl 7,30
Funnet: 69,64 7,78 5,78 7,40
Analogt med eksemplene 225 til 227 fremstilles følgende forbindelser: 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre-propylester,
Utbytte: 70% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C.
4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre- } isopropylester,
Utbytte: 84% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C.
4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-butylester,
Utbytte: 90% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C.
4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-isobutylester,
Utbytte: 74% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C.
4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-heksylester,
Utbytte: 63% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C.
4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-benzylester,
Utbytte: 83% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C.
Eksempel 229
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzyl-alkohol
4.57 g (0,01 mol) 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester oppløses i 100 ml absolutt eter og settes til en suspensjon av 0,72 g (0,011 mol) litium-aluminiumhydrid i 30 ml absolutt eter og oppvarmes i 1 time til koketemperatur. Efter avkjøling tilsettes 15 ml vann for-siktig. Efter filtrering tørres eterfasen over natriumsulfat. Råproduktet renses kromatografisk over en silikagelkolonne
med toluen/eddiksyreetylester =1:1 som elueringsmiddel. Utbytte: 3,5 g (84% av det teoretiske),
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 69,46, H 7,52, N 6,75, Cl 8,54.
Funnet: 69,32 7,58 6,75 8,80.
Eksempel 230
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzyl-malonsyre- dietylester
2.58 g (5,5 mmol) 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzylklorid-hydroklorid (fremstilt fra 2,3 g
(5,5 mmol) 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzylalkohol og tionylklorid i kloroform) oppløses i 25 ml absolutt etanol og settes dråpevis til en oppløsning av 3,2 g (20 mmol) malonsyredietylester og 20 mmol natriumetylat i absolutt etanol. Derefter oppvarmer man i 4 timer til tilbake-løpstemperatur, inndamper derefter, surgjør med fortynnet saltsyre og ekstraherer med kloroform. Efter inndampning av ekstraktene foretas rensning kolonnekromatografisk på silikagel med toluen/etylacetat = 10:1.
Utbytte: 1,7 g (60,7% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 80-82°C.
Beregnet: C 66,83, H 7,42, N 6,36, Cl 5,03
Funnet: 66,83 7,51 6,62 5,07.
E ksempel 231
[ 2 -( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzen
Fremstilt fra 5-klor-2-oktametylenimino-benzoesyre og 2-fenyl-etylamin analogt med eksempel 165.
Utbytte: 69% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 66°C.
Beregnet: C 71,76, H 7,59, N 7,17, Cl 9,39
Funnet: 72,00 7,65 7,27 9,21.
Eksempel 232
4-[ 2-( 5- klor- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- acetofenon
2 g (15 mmol) aluminiumklorid i 10 ml dikloretan tilsettes under avkjøling 0,6 g (7,6 mmol) acetylklorid. Efter påfølgende tilsetning av 1 g (2,92 mmol) [2-(5-klor-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzen omrøres i 3 timer ved 40-45°C. Derefter foretas inndampning, og residuet spaltes med iskald, fortynnet saltsyre. Efter ekstraksjon med kloroform og tørring av ekstrakten over natriumsulfat foretas inndampning, og for rensning kromatograferes derefter på silikagel med kloroform/etylacetat = IO:1 som elueringsmiddel.
Utbytte: 0,42 g (37,4% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 61-63°C.
Beregnet: C 68,65, H 6,55, N 7,28, Cl 9,01
Funnet: 68,73 6,76 7,33 9,16.
Eksempel 233
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- acetofenon-hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 232 ved omsetning av [2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzen med acetylklorid i nærvær av aluminiumklorid.
Utbytte: 41% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 160°C.
Beregnet: C 64,79, H 6,96, N 6,04, Cl 15,30
Funnet: 64,91 7,05 5,98 15,11.
Eksempel 234
4-[ 2-( 5- klor- 2- piperidino- benzoylamlno)- etyl]- fenyleddiksyre
4,86 g (10 mmol) 4-[2-(5-klor-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-fenyl-tioeddiksyre-morfolid (smeltepunkt: < 20°C, fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-acetofenon ved Willgerodt-reaksjon med svovel og morfolin) kokes i 50 ml etanol med 2 g (50 mmol) natriumhydroksyd i 2 dager. Derefter foretas inndampning, vann tilsettes, og ekstraksjon foretas med eter. Den vandige fase surgjøres derefter, det dannede bunnfall avsuges og omkrystalliseres fra acetonitril.
Utbytte: 0,96 g (24% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 151°C.
Beregnet: C 65,91, H 6,28, N 6,99, Cl 8,84
Funnet: 65,61 6,34 7,18 8,77.
Eksempel 235
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzaldehyd
Til en i et bad på 160-170°C omrørt suspensjon av 0,35 g finpulverisert, vannfritt natriumkarbonat i 3,5 ml etylenglykol setter man 0,35 g (0,59 mmol) N^-4-(2- (5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl(-benzoyl-N 2-tosy1-hydrazin med smeltepunkt 153-158°C, fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre og tosylhydrazin med karbonyldiimidazol i tetrahydrofuran. Efter 1,5 minutter (gassutvikling opphørt) fjerner man varmebadet og tilsetter noen minutter senere mye is. Man ekstraherer to ganger med eter, tørrer og filtrerer de samlede ekstrakter og inndamper dem i vakuum. Den erholdte, lysegule, harpiksaktige olje renser man ved kolonnekromatografi på silikagel med kloroform/ aceton = 20:1 som løpemiddel.
Utbytte: 66% av det teoretiske.
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: Moltopp m/e = 412/414 (1 Cl)
Funnet: Moltopp m/e ] 412/414 (1 Cl)
Smeltepunkt for hydrokloridet x 0,5 H20: 156°C.
Beregnet: C 62,88, H 6,82, N 6,11, Cl 15,46
Funnet: 62,85 7,11 6,05 15,43.
E ksempel 236
4- [2- (5-klor-2-o ktamety lenimino-be nzoylamino)-e tyl]- benzaldehyd
Man ristet en oppløsning av 0,50 g (1,2 mmol) 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzylalkohol i 75 ml absolutt aceton med 7,5 g aktivt mangandioksyd i 2 timer ved romtemperatur, filtrerer over et "Celite"-skikt på et G4-glassfilter og inndamper filtratet i vakuum. Den erholdte, brunlige, seige olje renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform/aceton = 20:1).
Utbytte: 5% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: Moltopp m/e = 412/414 (1 Cl)
Funnet: Moltopp m/e = 412/414 (1 Cl).
Eksempel 237
4-[ 2- ( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzaldehyd-dietylacetal
En blanding av 0,23 g (0,56 mmol) 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzaldehyd, 0,20 ml (1,2 mmol) ortomaursyre-trietylester, 0,02 g ammoniumklorid og 0,2 ml vannfri etanol oppvarmer man i 30 minutter ved 90°C. Efter avkjøling heller man blandingen i 2N ammoniakk og ekstraherer det hele med eter. Ekstrakten som er tørret over natrium-sulf at, inndamper man i vakuum, og inndampningsresiduet renses ved kolonnekromatografi på silikagel (toluen/aceton = 10:1). Utbytte: 23% av det teoretiske.
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: Moltopp m/e = 486/488
Funnet: Moltopp m/e = 486/488
Eksempel 238
4- [ 2- ( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- kanelsyre
lg (2,4 mmol) 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzaldehyd og 1 g (10 mmol) malonsyre i 10 ml absolutt pyridin oppvarmes i 1 time til 100°C efter tilsetning av 0,5 ml piperidin. Derefter setter man det hele til is/ fortynnet saltsyre og avsuger det dannede bunnfall. For rensning foretas kromatografi på silikagel med toluen/etylacetat = 1:1 som elueringsmiddel.
Utbytte: 21% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 90°C.
Beregnet: C 68,63, H 6,87, N 6,16, Cl 7,79
Funnet: 68,69 6,82 6,10 7,83.
Eksempel 239
4-[ 2-( 5- klor- 2- piperidinobenzoylamino)- etyl]- benzoyle ddiksyre-etylester
Fremstilt ved Friedel-Crafts-acylering av [2-(5-klor-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]benzen med malonsyreetylester-klorid analogt med eksempel 232 .
Utbytte: 21% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: m/e 456/458 (1 Cl)
Funnet: m/e 456/458 (1 Cl)
E ksempel 240
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- nitrobenzen
Fremstilt fra 5-klor-2-oktametylenimino-benzoesyre og 4-(2-aminoetyl)-nitrobenzen analogt med eksempel 165.
Utbytte: 85% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 102°C.
Beregnet: C 64,25, H 6,56, N 9,77, Cl 8,24
Funnet: 64,45 6,57 9,73 8,24.
Eksempel 2 41
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- anilin
Fremstilt fra 4- [2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-ety1]-nitrobenzen ved reduksjon med tinn(II)klorid i saltsyre. Utbytte: 74% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 87°C.
Beregnet: C 69,07, H 7,56, W 10,50, Cl 8,86
Funnet: 69,10 7,77 10,61 9,10.
Eksempel 242
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenim ino-benzoylamino)-etyl]- to luen-hydrok lorid
Fremstilt fra 5-klor-2-oktametylenimino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-toluen analogt med eksempel 165.
Utbytte: 69% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 167-171°C.
Beregnet: C 66,20, H 7,41, N 6,44, Cl 16,29
Funnet: 66,78 7,39 6,87 15,90
Eksempel 243
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- klorbenzen
Fremstilt fra 5-klor-2-oktametylenimino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-klorbenzen analogt med eksempel 165.
Utbytte: 66% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 58°C.
Beregnet: C 65,87, H 6,73, N 6,68
Funnet: 65,99 6,55 6,51.
Eksempel 244
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyrenitril
4,36 g (0,01 mol) 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-anilin oppløses i 3,8 ml konsentrert saltsyre, fortynnes med 28 ml vann og diazoteres ved 0°C med en oppløsning av 0,76 g (0,011 mol) natriumnitritt i 3 ml vann ved dråpevis tilsetning. Efter 1/2 times påfølgende omrøring innstilles pH-verdien på 6 med natriumkarbonat. Denne diazoniumsalt-oppløsning settes dråpevis til en nytilberedt op<p>løsning av trinatrium-tetracyano-kobber(I)kompleks ved 0°C.
[Denne kompleksoppløsning fremstilles fra 3,2 g (0,0128 mol) kobbersulfat x 5 H^O og 0,87 g natriumklorid oppløst i 10 ml vann. Efter reduksjon til kobber (I)klorid med en oppløsning av 0,66 g natriumhydrogensulfat og 0,44 g natriumhydroksyd i 5 ml vann settes det vaskede kobber(I)klorid til en oppløsning av 1,7 g natriumcyanid i 30 ml vann].
Efter avsluttet nitrogenutvikling oppvarmes reaksjonsblandingen i 1 time til 70°C. Efter avkjøling foretas ekstraksjon med kloroform ved pH 8. Råproduktet som erholdes fra kloroformekstraktene renses over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: toluen/etylacetat = 8:2).
Utbytte: 38% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 102°C.
Beregnet: C 70,31, H 6,88, N 10,25, Cl 8,64
Funnet: 70,50 6,59 10,45 8,92.
Eksempel 245
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- orto-benzoesyre- etylester
Ekvimolare mengder av 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyrenitril og absolutt etanol mettes med hydrogenklorid i eter. Reaksjonsblandingen får stå i 4 dager ved 4°C, hvorved iminoeteren som hydroklorid utskilles tildels i oljeaktig form og tildels krystallinsk. Efter av-dekantering av oppløsningsmidlet og eftervasking med eter tilsettes et overskudd av absolutt etanol ved 4°C, og reaksjonsblandingen får stå i 2 dager ved denne temperatur. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet renses råproduktet kromatografisk over en silikagelkolonne med toluen som elueringsmiddel. Utbytte: 30% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 67,84, H 8,16, N 5,27, Cl 6,67
Funnet: 67,60 8,05 5,14 6,43.
Eksempel 246
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-morfolid 2 g (4,7 mmol) 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-ety1]-benzoesyre oppløses i 20 ml absolutt pyridin og overføres ved romtemperatur kvantitativt til imidazolidet ved tilsetning av 0,83 g (5,1 mmol)karbonyldiimidazol. Efter tilsetning av 0,41 g morfolin oppvarmes i 6 timer til tilbakeløps-temperatur. Derefter avdestilleres pyridinet, og inndampningsresiduet renses kromatografisk over en silikagelkolonne med toluen/eddiksyreetylester =6:4 som elueringsmiddel.
Utbytte: 1,8 g (76,5% av det teoretiske).
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 67,52, H 7,29, N 8,44
Funnet: 67,01 7,35 8,17.
Eksempel 247
4-[ 2-( 5- klor- 2- ok tamet ylenimino- benz oylamino)- ety1]- benzoesyre-p iperidid
2 g (4,7 mmol) 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoy1-amino)-ety1]-benzoesyre suspenderes i 30 ml absolutt toluen og overføres til saltet med 0,65 ml trietylamin. Efter av-kjøling til -10°C tilsettes 0,5 g (4,7 mmol) klormaursyre-etylester, og det hele omrøres videre i 30 minutter. Til det blandede anhydrid settes 0,4 g (4,7 mmol) piperidin. Efter 2 timer avdestilleres oppløsningsmidlet, og råproduktet renses kromatografisk over en silikagelkolonne med eddiksyreetylester som elueringsmiddel.
Utbytte: 2 g (86% av det teoretiske).
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 70,21, H 7,72, N 8,47
Funnet: 70,42 7,83 8,51
Analogt med eksemplene 246 og 247 fremstilles de følgende forbindelser: 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-amid,
Utbytte: 75% av det teoretiske, smeltepunkt: 122°C.
Beregnet: C 67,35, H 7,07, N 9,82
Funnet: 67,95 7,48 9,78.
4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-dipropy1amid,
Utbytte: 75% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 70,35, H 8,27, N 8,21
Funnet: 69,95 8,04 7,94.
4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-diallylamid,
Utbytte: 70% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 70,90, H 7,54, N 8,27
Funnet: 70,23 7,30 7,98.
4-[2- (5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-tiomorfolid,
Utbytte: 70% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 65,41, H 7,06, N 8,17
Funnet: 65,54 7,14 7,93.
4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-N-metyl-piperazid,
Utbytte: 75% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 68,15, H 7,69, N 10,96
Funnet: 68,23 7,73 11,08
4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-N-etyl-N-cykloheksylamin,
Utbytte: 58% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C,
Beregnet: C 71,42, H 8,24, N 7,81
Funnet: 71,60 8,30 7,57.
4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre- is opropyl amid ,
Utbytte: 54% av det teoretiske, smeltepunkt: 171°C.
Beregnet: C 68,99, H 7,72, N 8,94
Funnet: 69,34 7,52 8,74.
4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-butylamid
Utbytte: 53% av det teoretiske, smeltepunkt: 163°C
Beregnet: C 69,47, H 7,91, N 8,68
Funnet: 69,53 7,95 8,72.
Eksempel 248
N 1 -( 1-( 4- etoksykarbonyl- fenyl)- etyl)- N 2- ( 5- klor- 2- piperidino-benzoyl)- hydrazin
Til 2,4 g (10 mmol) 5-klor-2-piperidino-benzoesyre i
15 ml vannfri tetrahydrofuran setter man 1,62 g (10 mmol) N,N-karbonyldiimidazol, og omrører i 5 minutter ved 20°C og 45 minutter under tilbakeløpskjøling. Til den avkjølte oppløsning setter man ved 20°C en oppløsning av 2,08 g ((10 mmol) 4-(1-hydrazin-etyl)-benzoesyre-etylester [friskt fremstilt fra den tilsvarende mengde 4- (1-hydrazino-etyl)-benzoesyre-etylester-hydroklorid med smeltepunkt 98-100°C ved tilsetning av den støkiometriske mengde vandig natronlut under isavkjøling, ekstraksjon med kloroform og inndampning av den tørrede kloroformekstrakt ved 30°C i vakuum] i 9 ml vannfri tetrahydrofuran.
Efter omrøring natten over ved romtemperatur inndamper man i vakuum og fordeler residuet mellom vann oq kloroform. De samlede kloroformekstrakter tørrer og filtrerer man og inndamper dem i vakuum. Det rødbrune, oljeaktige inndampningsresiduum renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (toluen/aceton = 8/1). Utbytte: 41,9% av det teoretiske.
Smeltepunkt: < 20°C (lysegul olje).
Beregnet: Moltopp m/e = 429/431 (1 Cl)
Funnet: Moltopp m/e = 429/431 (1 Cl)
Eksempel 249
N 1 -( 1-( 4- etoksykarbonyl- fenyl)- etyl)- N 2- ( 5- klor- 2- dimetylamino- benzoyl)- hydrazin
Fremstilt fra 5-klor-2-dimetylamino-benzoesyre, karbonyldiimidazol og 4-(1-hydrazino-etyl)-benzoesyre-etylester i vannfri tetrahydrofuran analogt med eksempel 248.
Utbytte: 18% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: Moltopp m/e = 389/391 (1 Cl)
Funnet: Moltopp m/e = 389/391 (1 Cl).
E ksempel 250
N 1 - ( 1- ( 4- karboksyfenyl)- etyl)- N 2- ( 5- klor- 2- piperidino- benzoyl)-hydrazin
Man omrører 1,8 g (4,2 mmol) N"<*>"-(1-(4-etoksykarbonyl-fenyl)-etyl)-N 2-(5-klor-2-piperidino-benzoyl)-hydrazin og 0,20 g (5 mmol) natriumhydroksyd i 8 ml etanol og 8 ml vann i 5 timer ved 60°C. Efter avdampning av etanolen i vakuum innstilles pH-verdien på 6 med 2N saltsyre, og ekstraksjon foretas flere ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter vasker man med vann, tørrer dem over natriumsulfat, filtrerer dem og inndamper i vakuum. Det faste inndampningsresiduum omkrystalliseres fra metanol.
Utbytte: 45,8% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 212-215°C.
Beregnet: C 62,76, H 6,02, N 10,45
Funnet: 62,90 6,07 10,44.
Eksempel 251
N 1 -( 1-( 4- karboksyfenyl)- etyl)- N 2-( 5- klor- 2- dimetylamino- benzoyl )- hydrazin
Fremstilt fra N 1 - (1-(4-etoksykarbonyl-fenyl)-etyl)-N 2-(5-klor-2-dimetylamino-benzoyl)-hydrazin ved forsepning med natriumhydroksyd analogt med eksempel 250.
Utbytte: 34,4% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 210-212°C.
Beregnet: C 59,75, H 5,57, H 11,61
Funnet: 59,32 5,60 11,41.
Eksempel 252
4-[ 1-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylaminoksy)- etyl]- benzoesyre- metylester
Man omrører 2 g (7,1 mmol) 5-klor-2-oktametylenimino-benzoesyre og 1,2 g (7,4 mmol) karbonyldiimidazol i 10 ml vannfritt pyridin i 40 minutter ved 20°C. Derefter tilsetter man 1,4 g (7,2 mmol) 4-(1-aminoksy-etyl)-benzoesyre-metylester [friskt fremstilt analogt med eksempel 252 fra 4-(1-aminoksy-etyl) -benzoesyre-metylester-hydroklorid med smeltepunkt 158-160°C] og omrører natten over ved 100°C. Man inndamper til tørrhet i vakuum og renser inndampningsresiduet ved kolonne-kromatograf i på silikagel (toluen/etylacetat = 9:1).
Utbytte: 41% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Eksempel 253
3-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylaminoksy- metyl)- benzoesyre-metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-oktametylenimino-benzoesyre, karbony1-diimidazol og 4-(aminoksymetyl)-benzoesyre-metylester
[friskt fremstilt fra hydrokloridet med smeltepunkt 252-255°C]
i vannfritt pyridin analogt med eksempel 252.
Utbytte: 38% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: Moltopp m/e = 444/446 (1 Cl)
Funnet: Moltopp m/e = 444/446 (1 Cl).
E ksempel 2 54
3- [ 1- ( 5- klor- 2- dimetylamino-b enzoylaminoksy)- etyl3- benzoesyre-metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-dimetylamino-benzoesyre, karbonyldiimidazol og 4-(1-aminoksy-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 252 , men i vannfritt tetrahydrofuran ved 20°C og 16 timers reaksjonstid.
Utbytte: 59% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Eksempel 255
4- [ 1-( 5- klor- 2-( cis- 3, 5- dimetyl- piperidino)- benzoylaminoksy)-e tyl]- benzoesyre- metylester
Fremstilt fra 5-klor-2-(cis-3,5-dimetyl-piperidino)-benzoesyre, karbonyldiimidazol og 4-(1-aminoksy-etyl)-benzoesyre-metylester analogt med eksempel 252.
Utbytte: 85% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Eksempel 256
4- [ 1- ( 5- klor- 2- piperidino- benzoylaminoksy)- etyl]- benzoesyre-metylester
Man omrører 7,55 g (25,8 mmol) 5-klor-2-piperidino-benzhydroksamsyre-kaliumsalt (smeltepunkt: 153°C (spaltn.)) og 6,30 g 4-(1-brometyl)-benzoesyre-metylester i 20 ml dimetylformamid i 18 timer ved 20°C, tilsetter derefter den tre-dobbelte mengde vann og ekstraherer med eter. Den tørrede og filtrerte eterekstrakt inndamper man i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (cykloheksan/etylacetat = 1/1).
Utbytte: 69,2% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 63,37, H 6,04, Cl 8,50, N 6,72
Funnet: 63,54 6,17 8,49 6,63.
Eksempel 257
4- ( 5- klor- 2- dimetylamino- benzoylaminoksy- metyl)- benzoesyre
Til 4,8 g (19 mmol) 5-klor-2-dimetylamino-benzhydroksam-syre-kaliumsalt (smeltepunkt: 140°C (spaltn.) og 1,06 g
(19 mmol) kaliumhydroksyd i 50 ml etanol/vann (1/1) setter man 4,2 g (19 mmol) 4-brommetyl-benzoesyre og oppvarmer i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Man inndamper i vakuum og oppløser inndampningsresiduet i vann under tilsetning av kalilut. Efter ekstraksjon med etylacetat innstiller man den vandige fase på pH 7 og ekstraherer påny med etylacetat. Denne etylacetat-ekstrakt tørrer og filtrerer man og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved to gangers kolonnekromatografi på silikagel (kloroform/metanol = 9/1 og 4/1). De enhetlige fraksjoner samler man, inndamper dem og fordeler inndampningsresiduet mellom vann og etylacetat. Fra etylacetat-ekstrakten får man ved inndampning i vakuum en fast, farveløs olje som krystalliseres ved utgnidning med eter. Utbytte: 1,5% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 160-161°C.
Beregnet: C 58,53, H 4,91, N 8,03.
Funnet: 5 8,49, 5,IO 7,88.
Eksempel 258
4-[ 1-( 5- klor- 2- piperidino- benzoylaminoksy)- etyl]- benzoesyre
Man oppvarmer en oppløsning av 6,0 g (14,4 mmol) 4- [1- (5-klor-2-piperidino-benzoylaminoksy)-etyl]-benzoesyre-metylester og 1,15 g (28,8 mmol) natriumhydroksyd i 100 ml etanol i 6 timer ved 50-60°C. Efter inndampning i vakuum fordeler man residuet mellom fortynnet saltsyre og kloroform. Den tørrede og filtrerte kloroformekstrakt inndamper man i vakuum og omkrystalliserer inndampningsresiduet fra en kloroform/ metanol-blanding under tilsetning av petroleter.
Utbytte: 44,8% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 201-203°C.
Beregnet: C 62,61, H 5,76, Cl 8,80, N 6,96
Funnet: 62,68 5,67 8,76 6,96.
Eksempel 259
4-[ 1-( 5- klor- 2- dimetylamino- benzoylaminoksy)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[1-(5-klor-2-dimetylamino-benzoylaminoksy)-etyl]-benzoesyre-metylester ved forsepning med natriumhydroksyd i etanol/vann analogt med eksempel 248, bortsett fra at det ble ekstrahert med etylacetat og omkrystallisert fra etanol.
Utbytte: 65,7% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 202-205°C.
Beregnet: C 59,58, H 5,28, Cl 9,77, N 7,72.
Funnet: 59,70 5,34 10,00 7,90.
Eksempel 260
4-[ 1- ( 5- klor- 2-( cis- 3, 5- dimetyl- piperidino)- benzoylaminoksy)-etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[1-(5-klor-2-(cis-3,5-dimetyl-piperidino)-benzoylaminoksy)-etyl]-benzoesyre-metylester ved forsepning med natriumhydroksyd i etanol/vann analogt med eksempel 248. Utbytte: 63,8% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 205-208°C.
Beregnet: C 64,10, H 6,32, Cl 8,23, N 6,50
Funnet: 64,40 6,66 8,44 6,50.
Eksempel 261
4- ( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylaminoksy- metyl)- benzoesyre
Fremstilt fra 4-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylaminoksy-metyl)-benzoesyre-metylester ved forsepning med natriumhydroksyd ietanol/vann analogt med eksempel 248. Utbytte: 43,1% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 135-138°C (fra eter).
Beregnet: C 64,10, H 6,32, Cl 8,23, N 6,50.
Funnet: 64,29 6,29 8,33 6,73.
Eksempel 262
4- [ 1- ( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylaminoksy)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[1-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylaminoksy)-etyl]-benzoesyre-metylester ved forsepning med natriumhydroksyd i etanol/vann analogt med eksempel 248 . Utbytte: 69% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 187-190°C.
Beregnet: C 64,78, H 6,57, Cl 7,97, N 6,30
Funnet: 64,60 6,58 7,88 6,16.
Eksempel 263
3-[ 4-[ 2-( 5- klor- 2- piperidino- benzoylami no)- etyl]- fenyl]-propionsyre- etylester
1,2 g (5 mmol) 5-klor-2-piperidino-benzoesyre, 1,5 g
(5,8 mmol) 3-[4-(2-amino-etyl)-fenyl]-propionsyre-etylester-hydroklorid og 1,84 g (7 mmol) trifenylfosfin innføres i 30 ml absolutt acetonitril, og til denne blanding settes derefter i rekkefølge 0,5 ml (5 mmol) karbontetraklorid og 2,45 ml (17,5 mmol) trietylamin. Efter at man har omrørt i 20 timer ved romtemperatur frafiltreres bunnfallet, og filtratet inndampes. Inndampningsresiduet renses kolonnekromatografisk på silikagel i toluen/etylacetat = 5:1.
Utbytte: 1,2 g (54,5% av det teoretiske)
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 67,78, H 7,05, N 6,32, Cl 8,00
Funnet: 67,33 6,91 6,18 8,09.
Eksempel 264
3-[ 4-[ 2-( 5- kIor- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- fenyl]-propionsyre
Fremstilt ved alkalisk forsepning av 3-[4-[2-(5-klor-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-fenyl]-propionsyre-etylester analogt med eksempel 166.
Utbytte: 80% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 139°C.
Beregnet: C 66,57, H 6,56, N 6,75, Cl 8,54.
Funnet: 66,51 6,62 6,60 8,40.
Eksempel 265
3-[ 4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- fenyl]-pro pionsyre- etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-oktametylenimino-benzoesyre og 3-[4-(2-amino-etyl)-fenyl]-propionsyre-etylester-hydroklorid analogt med eksempel 263•
Utbytte: 76% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 69,33, H 7,69, N 5,78, Cl 7,31
Funnet: 69,22 7,59 5,66 7,26.
Eksempel 266
3- [ 4-([ 2-( 5- klor- 2- oktamet ylenimino- benzoylamino)- etyl]- fenyl]-propionsyre
Fremstilt fra 3-[4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-fenyl]-propionsyre-etylester ved alkalisk forsepning analogt med eksempel 166.
Utbytte: 79% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 92-94°C.
Beregnet: C 68,33, H 7,28, N 6,13, Cl 7,76
Funnet: 68,54 7,38 6,28 7,81.
Eksempel 2 67
4- [ 2- ( 2- piperidino- 5- propyl- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt fra 1-(5-brom-pentyl)-6-propyl-4H-3,1-benz-oksazin-2,4-(1H)-dion og 4-(2-amino-etyl)-benzoeysre-etylester analogt med eksempel 213.
Utbytte: 41% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 73,90, H 8,11, N 6,63
Funnet: 73,45 7,92 6,42.
Eksempel 268
4-[ 2-( 5- butyl- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
Fremstilt fra 6-butyl-l-(5-brom-pentyl)-4H-3,1-benzoksazin-2,4-(1H)-dion og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 213.
Utbytte: 59% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 74,28, H 8,31, N 6,42
Funnet: 73,90 8,05 6,13.
Eksempel 269
4-[ 2- ( 4- klor- 5- nitro- 2- piperidino- benzoylamino)- ety1]- benzoe-s yre- etylester
Fremstilt fra 4-klor-5-nitro-2-piperidino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165. Utbytte: 20% av det teoretiske.
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 60,06, H 5,70, N 9,13, Cl 7,70
Funnet: 60,20 5,78 9,25 7,85.
E ksempel 270
4- [ 2- ( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
En blanding av 0,45 g (1 mmol) 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzaldehyd-hydroklorid, 5 ml 0,5N natronlut og 0,30 g (1,3 mmol) sølvoksyd oppvarmer man under kraftig omrøring i 45 minutter på dampbad. Efter avkjøling surgjør man med 2N svovelsyre og ekstraherer med eter. Den organiske fase tørrer og filtrerer man, og den inndampes i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform/metanol = 10/1).
Utbytte: 34% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 172°C.
E ksempel 271
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-natriumsalt 5 g (11,7 mmol) 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre oppløses i 20 ml absolutt tetrahydrofuran, og til oppløsningen settes en natriumetylatoppløsning, fremstilt fra 0,27 g (11,7 mmol) natrium og 10 ml etanol, hvorved natriumsaltet utfelles. Efter tilsetning av 80 ml eter omrøres videre i 1 time, avsugning foretas, og produktet tørres ved 80°C i et tørreskap med luftsirkulasjon.
Utbytte: 4,5 g (85% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 290°C.
Beregnet: C 63,92, H 6,26, N 6,21
Funnet: 63,90 6,35 6,18.
Eksempel 272
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-hydroklorid 5 g (11,7 mmol) 4-[2-(5-klpr-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre oppløses under oppvarmning i 150 ml aceton og filtreres. Med isopropanolisk saltsyre utfelles hydrokloridet.
Utbytte: 5 g (92% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 205°C.
Beregnet: C 61,93, H 6,50, N 6,01, Cl 15,23.
Funnet: 62,10 6,86 6,24 14,85.
Eksempel 273
4-[ 2-( 5- ety1- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-e tylester
Fremstilt fra 5-etyl-2-oktametylenimino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 165. Utbytte: 78% av det teoretiske.
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 74,63, H 8,50, N 6,22
Funnet: 74,41 8,10 6,01.
E ksempel 274
4-[ 2-( 5- etyl- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-etyl-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester ved alkalisk forsepning analogt med eksempel 16 6.
Utbytte: 85% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 145°C.
Beregnet: C 73,90, H 8,11, N 6,63
Funnet: 74,15 8,15 6,42.
E ksempel 27 5
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoe-s yre- etylester
5,6 g (0,02 mol) 5-klor-2-oktametylenimino-benzoesyre
i 50 ml absolutt toluen tilsettes 2 g (0,02 mol) trietylamin og overføres ved -5°C til det blandede anhydrid med 2,2 g (0,02 mol) klormaursyre-etylester. Efter 1/2 times omrøring tilsettes en 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester-oppløsning 1 30 ml kloroform, fremstilt fra 4,59 g (0,02 mol) 4-(2-amino-etyl ) -benzoesyre-ety lester-hydroklorid og den ekvivalente mengde
2 g (0,02 mol) trietylamin. Efter 3 timers omrøring ved romtemperatur tilsettes fortynnet saltsyre, og de organiske faser fraskilles og tørres over natriumsulfat. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet fraskilles den som biprodukt dannede 4-(2-etoksykarbonylamino-etyl)-benzoesyre-etylester på en silikagelkolonne med toluen/eddiksyreetylester = 9:1 som elueringsmiddel.
Utbytte: 1,6 g (18% av det teoretiske),
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: 68,33, H 7,28, N 6,13
Funnet: 68,62 7,25 5,90.
Eksempel 27<6>
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
5,6 g (0,02 mol) 5-klor-2-oktametylenimino-benzoesyre
i 50 ml absolutt toluen tilsettes 2 g (0,02 mol) trietylamin og overføres ved -5°C til det blandede anhydrid med 2,2 g
(0,02 mol) klormaursyre-etylester. Efter 1/2 times videre omrøring tilsettes en oppløsning av 3,3 g (0,02 mol) 4-(2-amino-etyl ) -benzoesyre i 20 ml IN natronlut, og omrøring foretas ved romtemperatur i 4 timer. Derefter tilsettes 30 ml vann, den organiske fase fraskilles og utristes påny med kloroform.
Fra den vandige utfelles syren ved surgjøring med IN saltsyre til pH 5,5, og omkrystallisering foretas fra eddiksyreetylester. Utbytte: 1,2 g (14% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 172°C.
Beregnet: C 67,20, H 6,81, N 6,53
Funnet: 66,92 6,77 6,43.
Eksempel 27<7>
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
8,87 g (12,6 mmol) kobber(II)-di-[5-klor-2-oktametylenimino-benzoat]-dihydroklorid-kompleks [fremstilt fra 5-amino-2-oktametylen-benzoesyre over diazoniumsaltet med kobber(I)-klorid, smeltepunkt: 177-178°C] oppløses i 25 ml absolutt pyridin og tilsettes dråpevis under isavkjøling 3 g (25,3 mmol) tionylklorid, slik at temperaturen holder seg ved 20-30°C. Efter 1/2 times videre omrøring tilsettes 4,9 g (25,3 mmol) 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester, oppløst i 5 ml absolutt pyridin, og det hele oppvarmes i 3 timer til 70°C. Efter avdestillering av pyridinet oppløses residuet i en blanding av 50 ml metanol og 50 ml dioksan, og efter tilsetning av 4,6 g kaliumhydroksyd, oppløst i 90 ml vann, omrøres i 16 timer ved
romtemperatur. Derefter avdestilleres oppløsningsmidlet, inndampningsresiduet oppløses i 140 ml vann, ved innstilling av pH-verdien på 5,5 utfelles produktet, og omkrystallisering foretas fra eddiksyreetylester.
Utbytte: 4,1 g (38% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 172°C.
Beregnet: C 67,20, H 6,81, N 6,52, Cl 8,26.
Funnet: 61,10 6,72 6,45 8,20.
Ek sempel 2~
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
10,5 g (15 mmol) kobber(II)-di-[5-klor-2-oktametylenimino-benzoat]-dihydroklorid-kompleks [fremstilt fra 5-amino-2-oktametylenimino-benzoesyre over diazoniumsaltet og kobber (I)-klorid, smeltepunkt: 177-178°C] i 25 ml absolutt pyridin tilsettes 5,4 g (33 mmol) karbonyldiimidazol, hvorved karbon-dioksydutvikling finner sted. Efter 1/2 times omrøring ved romtemperatur tilsettes 6,8 g (35 mmol) 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester, oppløst i 5 ml absolutt pyridin, og derefter oppvarmes i 3 timer til 70°C. Efter avdestillering av pyridinet oppløses residuet i vann, utristes med kloroform ved pH 4, og kloroformuttrekkene tørres over natriumsulfat. Efter inndampning renses residuet kromatografisk over en silikagelkolonne med toluen/eddiksyreetylester som elueringsmiddel.
Utbytte: 10 g (66% av det teoretiske),
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 68,33, H 7,28, N 6,13, Cl 7,75
Funnet: 68,30 7,22 5,91 7,66.
979
Eksempel
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
8,4 g (0,02 mol) 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-klorbenzen (smeltepunkt: 58°C) oppløses i 80 ml tetrahydrofuran, avkjøles til -60°C og tilsettes 18 ml (0,04 mol) av en forhåndsavkjølt 2,3 molar oppløsning av n-butyl-litium i heksan under nitrogen. Denne reaksjons-blanding innføres efter 15 minutter i ca. 10 g finknust karbon-
dioksyd under nitrogen. Efter oppvarmning til romtemperatur foretas inndampning, og inndampningsresiduet oppløses i vann. Produktet utfelles ved innstilling av pH-verdien på 5,5 i
vann, omkrystalliseres fra eddiksyreetylester og renses derefter kromatografisk.
Utbytte: 1 g (12% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 172°C.
Beregnet: C 67,20, H 6,81, N 6,52, Cl 8,26.
Funnet: 67,00 6,72 6,46 8,19.
^ i <280>
Eksempel
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenamino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Til en oppløsning av 11,5 g (0,03 mol) 2-(5-klor-2-okta-metylen-imino-benzoylamino)-etylbenzen i 50 ml karbondisulfid settes dråpevis ved 0-5°C 7,6 g (0,06 mol) oksalylklorid, og derefter innføres 8 g (0,06 mol) aluminiumklorid. Efter 1 times omrøring tilsettes påny den samme mengde oksalylklorid og aluminiumklorid, og derefter oppvarmes i 2-3 timer til 50°C. Efter tilsetning av isvann og saltsyre til den avkjølte opp-løsning ekstraheres med kloroform. Det tørrede kloroform-inndampningsresiduum omkrystalliseres to ganger fra eddiksyreetylester under anvendelse av aktivt kull.
Utbytte: 2,4 g (19% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 172°C.
Beregnet: C 67,20, H 6,81, N 6,52, Cl 8,26
Funnet: 67,11 6,45 6,45 8,19.
Eksempel 281
4-[ 2-( 5- klor- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Til en omrørt natriumhypobromitt-oppløsning [fremstilt
fra 0,92 g (23 mmol) natriumhydroksyd, oppløst i 4,5 ml vann,
og 0,36 ml (7 mmol) brom under isavkjøling] setter man dråpevis i løpet av 15 minutter ved 35-40°C en oppløsning av 0,60 g (1,56 mmol) 4-[2-(5-klor-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-acetofenon i 6 ml dioksan. Efter 40 minutter ved 35-40°C tilsetter man vandig natriumhydrogensulfitt-oppløsning og vann og inndamper blandingen i vakuum. Residuet oppløser man i vann, man surgjør oppløsningen med 2N saltsyre under avkjøling og opp-tar det utfelte bunnfall i en eter/etylacetat-blanding. Den
organiske fase tørrer man over natriumsulfat, filtrerer den og inndamper den i vakuum. Det nesten farveløse, faste residuum (0,45 g) omkrystalliserer man fra varm aceton, filtrerer og tørrer ved 110°C/30 Torr.
Utbytte: 0,06 g (10% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 201-203°C.
Beregnet: C 65,19, H 5,99, Cl 9,16, N 7,24
Funnet: 65,53 5,91 9,32 7,10.
-. 2 82
Eksempel
4-[ 2- ( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 281 fra 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-acetofenon med natrium-hypobromittoppløsning.
Utbytte: 11% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 171-172°C.
Beregnet: C 67,19, H 6,81, Cl 8,26, N 6,53.
Funnet: 67,50 6,75 8,53 6,24.
Eksempel 283
4-[ 2- ( 5- klor- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
0,82 g (0,002 mol) 4-[2-(2-brom-5-klor-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre-etylester [smeltepunkt: 116-118°C, fremstilt ved omsetning av 2-brom-5-klor-benzoesyre med 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester analogt med fremgangsmåte a)] oppvarmes med 0,85 g (0,01 mol) piperidin og 1 spatelspiss kobberpulver i 1 time under omrøring til 100°C. Efter avkjøling surgjøres reaksjonsblandingen med eddiksyre og ekstraheres 3 ganger med kloroform. De samlede kloroformfaser tørres over natriumsulfat. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet renses det gjenværende residuum på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/etylacetat = 19:1).
Utbytte: 0,49 g (48% av det teoretiske),
Beregnet: Moltopp m/e: 414/416 (1 Cl)
Funnet: Moltopp m/e: 414/416 (1 Cl).
Eksempel <284>
4-[ 2-( 5- klor- 2- piperidino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
0,48 g (0,002 mol) 5-klor-2-piperidino-benzoesyre (smeltepunkt: 140-142°C, fremstilt fra 5-klor-2-piperidino-benzoesyre ved omsetning med karbonyldiimidazol og ammoniakk) oppvarmes med 0,09 g (0,002 mol) 55%ig natriumhydrid under omrøring i 5 ml absolutt toluen i 10 minutter til ca. 60°C. Efter avsluttet hydrogenutvikling avkjøles det hele til romtemperatur, og oppløsningen av 0,51 g (0,002 mol) 4-(2-brom-etyl)-benzoesyre-etylester (M<+> = 256/258 m/e 1 Br, fremstilt fra 4-(2-hydroksyetyl-benzoesyre-etylester med tionylbromid) settes dråpevis til 2 ml absolutt toluen. Derefter oppvarmes i ytterligere 6 timer til tilbakeløpstemperatur. Efter av-kjøling tilsettes reaksjonsblandingen vandig etanol og ekstraheres flere ganger med kloroform. De samlede kloroformekstrakter tørres over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet renses på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/etylacetat = 19:1).
Utbytte: 0,2 g (25% av det teoretiske),
Beregnet: Moltopp m/e = 414/416 (1 Cl)
Funnet: Moltopp m/e = 414/416 (1 Cl).
Eksempel 285
4-[ 2-( 5- klor- 2- oktametylenimino- benzoylamino)- etyl]- benzoesyre-etylester
8,2 g (0,02 mol) 4- [2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyrenitril (smeltepunkt: 102°C) oppløses i 80 ml etanol og mettes med hydrogenklorid. Efter 24 timer oppvarmes i 1 time til 50°C, og oppløsningsmidlet avdestilleres. Inndampningsresiduet oppløses i isvann, innstilles på pH 9 og utristes med kloroform. Efter inndampning av den organiske fase renses residuet kromatografisk over en silikagelkolonne. Utbytte: 6,4 g (70% av det teoretiske),
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 68,33, H 7,27, N 6,12, Cl 7,75.
Funnet: 68,32 7,29 6,12 7,90.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider med den generelle formel hvor R betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom eller en cyklisk alkyleniminogruppe med 4 til 7 karbonatomer i iminoringen, R^ betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en alkyl-eller alkoksygruppe med hver 1 til 6 karbonatomer, en med en fenylgruppe substituert alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en hydroksy-, nitro-, amino-, cyano- eller karboksy-gruppe, en alkanoylamino-, alkoksykarbonyl- eller dialkyl-amidosulfonylgruppe, hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, R^ og R^, som kan være like eller forskjellige, betyr alkylgrupper med 1 til 7 karbonatomer, alkenylgrupper med 3 til 7 karbonatomer, cykloalkylgrupper med 3 til 7 karbonatomer, med en fenylgruppe substituerte alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer, fenyl- eller adamantylgrupper, eller R2 og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr en uforgrenet alkyleniminogruppe med 4 til 6 karbonatomer i iminoringen som kan være substituert med én eller to alkylgrupper med hver 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en hydroksy-, fenyl-, karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer; og/eller en metylengruppe i de ovenfor angitte alkylenimino-ringer kan være erstattet med en iminogruppe som kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, en fenyl-, halogenfeny1-, benzyl-, pyridyl- eller furoylgruppe; med et oksygen- eller svovelatom, med en karboksyl-, sulfoksyd- eller sulfonylqruppe; en mettet eller delvis umettet aza-bicykloalkylqruppe med 7 til 10 karbonatomer, en i 3- oq 5-stilling med ialt 3 eller 4 alkylqrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert piperidinogruppe, en 1,4-dioksa-8-aza-spiro-alkylgruppe med 6 til 9 karbonatomer, en trimetylenimino-, pyrrolyl-, tetrahydropyridino-, heptametylenimino-, oktametylenimino-, nonametylenimino-, dekametylenimino-, undekametylenimino- eller dodekametylenimino-gruppe, R4 betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, Y betyr et oksygenatom, en iminogruppe eller en eventuelt med én eller to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert metylengruppe, Z betyr et hydrogen- eller haloqenatom, en nitro-, amino-, cyano-, formyl-, hydroksymety1- eller hydroksykarbonyl-etylenqruppe, en eventuelt forestret karboksyqruppe, en eventuelt med 2 eller 3 alkoksyqrupper, med en karboksy-, alkoksykarbonyl- eller etylendioksyqruppe substituert metylgruppe hvor alkoksyqruppen i hvert tilfelle kan inneholde 1-3 karbonatomer, en eventuelt med en karboksygruppe eller alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer substituert acetylgruppe, en med én eller to alkoksykarbonylgrupper med ialt hver 2 til 4 karbonatomer eller med to karboksygrupper substituert etyl- eller etylengruppe, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 7 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer og/eller alkenylgruppe med 3 til 7 karbonatomer mono- eller disubstituert aminokarbonylqruppe, en piperidinokarbonyl-, morfolinokarbonyl-, tiomorfolinokarbonyl- eller N-alkylpiperazino-karbonylqruppe, hvor alkylgruppen kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, eller oqså en med en karboksygruppe substituert etylgruppe når restene R2 og R.^ sammen med det mellomliggende nitroqenatom er en av de innledningsvis nevnte cykliske iminorester, og fysioloqisk forlikeliqe salter derav med uorqaniske eller organiske syrer og også baser når Z betyr eller inneholder en karboksyqruppe, karakterisert ved at a) en aminobenzoesyre med den generelle formel hvor R, R-^, R2 og R^ er som ovenfor angitt, eller et eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt reaktivt derivat derav, omsettes med et amin med den generelle formel hvor R^, Y og Z er som ovenfor angitt, eller med et eventuelt i reaksjonsblandingen dannet N-aktivert amin med den generelle formel V når det anvendes en aminobenzoesyre med den generelle formel IV og når Z i et N-aktivert amin med den generelle formel V ikke inneholder en karboksy- eller aminogruppe, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ er som ovenfor angitt med unntagelse av en hydroksy- eller aminogruppe, og Y er en eventuelt med én eller to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert metylengruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel hvor R, R^ og Z er som innledningsvis angitt, R1 og Y har de ovenfor angitte betydninger, og E er et halogenatom, med et amin med den generelle formel hvor R~ og R^ er som innledningsvis angitt, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor Z er en karboksygruppe og Y ikke er en NH-gruppe, oksyderes en forbindelse med den generelle formel hvor R og R^ til R^ er som innledningsvis angitt, Y er som innledningsvis angitt med unntagelse av en NH-gruppe, og A betyr en gruppe som ved oksydasjon kan overføres til en karboksygruppe, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor Z er en karboksygruppe, hydrolyseres en for- bindelse med den generelle formel hvor R, R-^ til R^ og Y er som innledningsvis angitt, og B betyr en gruppe som ved hydrolyse kan overføres til en karboksygruppe, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R2 er en alkylgruppe med 1 til 7 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, en med en fenylgruppe substituert alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en alkenylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, R^ er en alkylgruppe med 1 til 7 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, en alkenylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, en med en fenylgruppe substituert alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en adamantylgruppe, eller R_ og R^ sammen med et mellomliggende nitrogenatom er en 5- til 7-leddet alkylen-iminoring, en med en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer substituert piperidinogruppe eller en med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer i 3- og 5-stilling substituert piperidinogruppe, og Y er en eventuelt med én eller to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert metylengruppe, omsettes en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet forbindelse med den generelle formel hvor R, R^, R^ og Z er som innledningsvis angitt, R^' er et hydrogenatom eller har de ovenfor for R^ angitte betydninger, og Y har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel hvor R2' har de for R2 innledningsvis angitte betydninger eller danner sammen med resten R^' i formel X en lineær alkylengruppe med 4 til 6 karbonatomer, en med en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer substituert n-pentylengruppe eller en i 2- og 4-stilling med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-pentylengruppe, og G er en nukleofil, utgående gruppe så som et halogenatom eller en sulfonylgruppe, eller f) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor Y betyr en NH-gruppe eller et oksygenatom, omsettes en forbindelse med den generelle formel hvor R og R^ til R^ er som innledningsvis angitt, og Y har de ovenfor angitte betydninger, eller et alkalisalt derav, med et fenylderivat med den generelle formel hvor R^ og Z er som innledningsvis angitt, og L betyr en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom eller en sulfonylgruppe, eller g) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ er som innledningsvis angitt med unntagelse av en hydroksy-, karboksy-, amino- eller alkanoylaminogruppe, og Y er en eventuelt med én eller to alkyl grupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert metylengruppe, omsettes et amid med den generelle formel hvor R, R2 og R^ er som innledningsvis angitt, og R^ har de ovenfor angitte betydninger, eller et alkalisalt derav, med en forbindelse med den generelle formel hvor R og Z er som innledningsvis angitt, Y har de ovenfor angitte betydninger, og M betyr en nukleofil, utgående gruppe så som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, eller h) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R-^ er et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en alkyl- eller alkoksygruppe med hver 1 til 6 karbonatomer, en med en fenylgruppe substituert alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en hydroksy-, nitro-, karboksy- eller alkanoylaminogruppe, Y er en eventuelt med én eller to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert metylengruppe, og Z er en karboksygruppe, acyleres en forbindelse med den generelle formel hvor R og R2 til R^ er som innledningsvis angitt, og R^ og Y har de ovenfor angitte betydninger, med et oksalyl-halogenid eller fosgen i nærvær av en Lewis-syre, eller i) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ er et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en alkyl- eller alkoksygruppe med hver 1 til 6 karbonatomer, en med en fenylgruppe substituert alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en nitro-, karboksy-, alkanoylamino- eller alkoksykarbonylgruppe med hver 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, Y er en eventuelt med én eller to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert metylengruppe, og Z er en karboksygruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel hvor R og R2 til R^ er som innledningsvis angitt, og R^ og Y har de ovenfor angitte betydninger, med et eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt hypohalogenitt, og eventuelt overføres derefter en således erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor Z er en karboksygruppe, ved forestring resp. amidering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z er en forestret karboksygruppe eller en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 7 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 7- karbonatomer og/eller alkenylgruppe med 3 til 7 karbonatomer mono- eller disubstituert aminokarbonylgruppe, en piperidinokarbony1-, morfolinokarbonyl-, tiomorfolinokarbonyl- eller N-alkyl-piperazinokarbonylgruppe, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ og/eller Z betyr en nitrogruppe, overføres ved reduksjon til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ og/eller Z betyr en aminogruppe, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ og/ eller Z betyr en aminogruppe, overføres over et tilsvarende diazoniumsalt til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en hydroksy- eller cyangruppe, et fluor-, klor- eller bromatom og/eller Z et klor- eller bromatom eller en cyangruppe, idet en således eventuelt erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en hydroksygruppe, ved alkylering kan overføres til den tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en med en fenylgruppe substituert alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, og/eller en erholdt forbindelse med den qenerelle formel I hvor R^ betyr en aminogruppe, overføres ved acylering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkanoylaminogruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkanoyIdelen, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkoksykarbonylgruppe og/eller R^ ocf R3 sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr en med en alkoksykarbonylgruppe substituert alkyleniminogruppe med 4 til 6 karbonatomer, hvor alkoksydelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, overføres ved hydrolyse til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en karboksy-gruppe og/eller R2 og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr en med en karboksygruppe substituert alkyleniminogruppe med 4 til 6 karbonatomer i iminoringen, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R2 og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr en N-benzylpiperazinogruppe, overføres ved debenzylering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr en piperazinogruppe, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr et klor- eller bromatom, overføres ved dehalogenering til den tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom, og/eller en karboksylsyreamid med den generelle formel I hvor Z betyr en eventuelt forestret karboksygruppe, overføres ved reduksjon med et metallhydrid til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z betyr en hydroksymetylgruppe, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor Z betyr en hydroksymetylgruppe, overføres ved oksydasjon til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z betyr en formylgruppe, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor Z betyr en hydroksymetylgruppe, overføres ved halogenering og påfølgende omsetning med en malonsyreester til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z betyr en med to alkoksy karbonylgrupper substituert etylgruppe, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor Z betyr en formylgruppe, overføres ved acetalisering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z betyr en dialkoksymetylgruppe, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor Z betyr en formylgruppe, overføres ved kondensasjon og eventuelt på-følgende hydrolyse til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z betyr en med en hydroksykarbonyl-eller alkoksykarbonylgruppe substituert etylengruppe, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor Z betyr et hydrogenatom, overføres ved Friedel-Crafts-acylering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z betyr en eventuelt med en alkoksykarbonylgruppe substituert acetylgruppe, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor Z betyr en nitrilgruppe, overføres ved alkoholyse over en tilsvarende iminoester til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z betyr en trialkoksymetylgruppe, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor Z betyr en trialkoksymetylgruppe, overføres ved hydrolyse til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z betyr en alkoksykarbonylgruppe, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor Z betyr en acetylgruppe, overføres ved oppvarmning med et amin og svovel og derefter i nærvær av en uorganisk base til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z betyr en hydroksy-karbonylmetylgruppe, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor Z betyr en karboksygruppe, overføres ved overføring til en sulfonsyrehydrazid og påfølgende disproporsjonering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z betyr en formylgruppe, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en alkyl- eller alkoksygruppe med hver 1 til 6 karbonatomer eller en med en fenylgruppe substituert alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer. Z betyr en CH-gruppe, Y betyr en eventuelt med én eller to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert metylengruppe, og Z betyr et klor- eller bromatom, overføres over den tilsvarende metallorganiske forbindelse ved hjelp av karbondioksyd til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z betyr en karboksygruppe, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I overføres til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer eller også baser når Z inneholder en karboksy-gruppe .
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 4-[2- (5-klor-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre og C-j^-alkylestere derav, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R er hydrogen,R^ er 5-klor, R2 og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom er piperidino, Y er metylen, R^ er hydrogen og Z er en karboksygruppe eller en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, eller omdannes til nevnte betydninger.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 4-[2-(5-etyl-2-piperidino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre og C^_2_alkylestere derav, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R er hydrogen, R^ er 5-ety 1, R2 og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom er piperidino, Y er metylen, R^ er hydrogen og Z er en karboksygruppe eller en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, eller omdannes til nevnte betydninger.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 4-[2-(5-klor-2-(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dekan-8-yl)-benzoylamino) -etyl ] -benzoesyre og Cj^-alkylestere derav, karakterisert" ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R er hydrogen, Rj^ er 5-klor, R2 og R3 sammen med det mellomliggende nitrogenatom er 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dekan-8-yl, Y er metylen, R. er hydrogen og Z er en karboksygruppe eller en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, eller omdannes til nevnte betydninger.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre og C-j^^-alky lestere derav, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R er hydrogen,R^ er 5-klor, R^ og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom er oktametylenimino, Y er metylen, R^ er hydrogen og Z er en karboksygruppe eller en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, eller omdannes til nevnte betydninger.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 4-[2-(5-klor-2-(2,6-dimetylmorfolino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre og Cj^-alkylestere derav, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R er hydrogen, R-^ er 5-klor,, R2 og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom er 2,6-dimetylmorfolino, Y er metylen, R^ er hydrogen og Z er en karboksygruppe eller en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, eller omdannes til nevnte betydninger.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 4- [2- (5-klor-2- (cis-3,5-dimetylpiperidino)-benzoylamino)-etyl]-benzoesyre og Cj^-alkyles tere derav, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R er hydrogen, R^ er 5-klor, R^ og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom er cis-3,5-dimetylpiperidino, Y er metylen, R^ er hydrogen og Z er en karboksygruppe eller en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, eller omdannes til nevnte betydninger.
NO802087A 1979-07-13 1980-07-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater NO152005C (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792928352 DE2928352A1 (de) 1979-07-13 1979-07-13 Neue aminobenzoesaeureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE19792949259 DE2949259A1 (de) 1979-07-13 1979-12-07 Neue aminobenzoesaeureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE19803016650 DE3016650A1 (de) 1979-07-13 1980-04-30 Neue 2-amino-benzoesaeure-derivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel oder zwischenprodukte
DE19803016651 DE3016651A1 (de) 1980-04-30 1980-04-30 Neue carbonsaeureamide, deren herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO802087L NO802087L (no) 1981-01-14
NO152005B true NO152005B (no) 1985-04-09
NO152005C NO152005C (no) 1985-07-17

Family

ID=27432434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802087A NO152005C (no) 1979-07-13 1980-07-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0023569B1 (no)
AU (1) AU535924B2 (no)
DD (2) DD153207A5 (no)
DE (1) DE3063878D1 (no)
DK (1) DK294180A (no)
ES (1) ES8107164A1 (no)
FI (1) FI802228A (no)
GR (1) GR69336B (no)
IE (1) IE50292B1 (no)
NO (1) NO152005C (no)
NZ (1) NZ194317A (no)
PT (1) PT71551B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3100535A1 (de) * 1981-01-10 1982-08-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3139970A1 (de) * 1981-10-08 1983-04-28 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3211934A1 (de) * 1982-03-31 1983-10-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Salicylsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
DE3682136D1 (de) * 1985-07-31 1991-11-28 Hoechst Ag N-substituierte 5-nitroanthranilsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen.
WO1995006644A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Smithkline Beecham Plc Amide derivatives as 5ht1d receptor antagonists
US5741926A (en) * 1997-02-12 1998-04-21 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Aniline derivatives having antihyperglycemic activity
AU754529B2 (en) 1998-09-22 2002-11-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanophenyl derivatives
WO2002012189A1 (fr) * 2000-08-09 2002-02-14 Mitsubishi Pharma Corporation Composes amide bicycliques condenses et utilisations medicales associees
IL156064A0 (en) * 2000-12-28 2003-12-23 Daiichi Seiyaku Co Vla-4 inhibitors
ES2239203T3 (es) * 2001-01-31 2005-09-16 Pfizer Products Inc. Derivados nicotinamida y sus mimeticos como inhibidores de isozimas pde4.
US7250518B2 (en) 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
NZ531890A (en) * 2002-02-28 2006-02-24 Japan Tobacco Inc Ester compound and medicinal use thereof
US7601868B2 (en) 2003-02-12 2009-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amine derivative
WO2005009992A1 (ja) 2003-07-24 2005-02-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. シクロヘキサンカルボン酸類
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
CN107759477A (zh) * 2017-11-20 2018-03-06 阿里化学(常州)有限公司 一种对硝基苯乙胺盐酸盐的生产制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3936467A (en) * 1968-03-27 1976-02-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyalkylenimino-phenyl-acetic acids
DE2500157C2 (de) * 1975-01-03 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE2604560A1 (de) * 1976-02-06 1977-08-11 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylalkancarbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2655144A1 (de) * 1976-12-06 1978-06-08 Basf Ag Substituierte nicotinsaeureamide
DE2706977A1 (de) * 1977-02-18 1978-08-24 Hoechst Ag Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
GR69336B (no) 1982-05-17
IE50292B1 (en) 1986-03-19
IE801453L (en) 1981-01-13
EP0023569A1 (de) 1981-02-11
PT71551A (de) 1980-08-01
DK294180A (da) 1981-01-14
NZ194317A (en) 1984-11-09
DD153207A5 (de) 1981-12-30
DE3063878D1 (en) 1983-07-28
DD200152A5 (de) 1983-03-23
NO152005C (no) 1985-07-17
NO802087L (no) 1981-01-14
ES493313A0 (es) 1981-10-01
AU535924B2 (en) 1984-04-12
PT71551B (de) 1982-01-13
AU6036280A (en) 1981-01-15
ES8107164A1 (es) 1981-10-01
FI802228A (fi) 1981-01-14
EP0023569B1 (de) 1983-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO152005B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater
EP0109562B1 (en) Succinimide derivatives and their production
US4839353A (en) Anti-ulcer substituted pyridine derivatives
NO155805B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter.
WO2003029199A9 (fr) Derives de benzene et procede de preparation et d&#39;utilisation associe
DK159420B (da) N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
NO820047L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider
US4002623A (en) Anti-inflammatory 1-[3-(dialkylamino)propyl]-2-acylaminobenzimidazoles and 2-acylamino-3-[3-(dialkylamino)-propyl]imidazo[4,5-b]pyridines
EP1446399B1 (en) Piperazine derivatives having sst1 antagonistic activity
US5192771A (en) (quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acid derivatives containing cyclic substituents
NO820046L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater
US5889022A (en) Indole, indoline and quinoline derivatives with 5HT1D (anti-depressive) activity
NO831170L (no) Salicylderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelsene og deres anvendelse
FI90867C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen styreenijohdannaisten valmistamiseksi
EP0735031B1 (en) N-acetylpiperazine derivative, antibacterial drug, and anti-ulcer drug
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
NO139386B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazopyridiner
US4714700A (en) N-substituted 2,4-dialkoxy benzenesulfonamides and pharmaceutical compositions
NO138250B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzylaminer
US3972994A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
US4871843A (en) Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions
US4157399A (en) Benzo(B)thiophenes
US4457875A (en) Substituted 2,4 dialkoxy benzene sulfonyl chlorides
DK159850B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenyledddikesyrederivater
HU183178B (en) Process for preparing new carboxylic acid derivatives