DK159420B - N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater - Google Patents

N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater Download PDF

Info

Publication number
DK159420B
DK159420B DK114684A DK114684A DK159420B DK 159420 B DK159420 B DK 159420B DK 114684 A DK114684 A DK 114684A DK 114684 A DK114684 A DK 114684A DK 159420 B DK159420 B DK 159420B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
formula
halogen
hydrogen
fluorobenzoyl
Prior art date
Application number
DK114684A
Other languages
English (en)
Other versions
DK114684A (da
DK114684D0 (da
DK159420C (da
Inventor
Angelo Storni
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of DK114684D0 publication Critical patent/DK114684D0/da
Publication of DK114684A publication Critical patent/DK114684A/da
Publication of DK159420B publication Critical patent/DK159420B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159420C publication Critical patent/DK159420C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/16—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms
    • C07D203/18—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms by carboxylic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

i
DK 159420 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider, som er ejendommelige ved, at de har den almene formel •.— · 5 R-Ar i -CO-NH-alk-N^ ^>-X-Ar2 (D, hvori gruppen R-Ar^ betyder en gruppe med formlen R ?e /\ I il (la) eller i H (Ib) /γ\ V\ c K * hvori Ra betyder lavalkoxy eller halogen, og Rc betyder hydrogen, lavalkyl, halogen eller lavalkylamino, eller Ra 10 betyder hydrogen, lavalkyl eller halogen, og Rc betyder lavalkoxy eller halogen, grupperne R^, R^ og Re hver for sig betyder hydrogen, lavalkyl, halogeniavalkyl, hydroxy, halogen, lavalkoxy, cyano, carbamoyl, lavalkoxycarbonyl, amino, sulfamoyl, Ν,Ν-dilavalkylsulfamoyl, lavalkylthio, 15 lavalkansulfinyl og/eller lavalkansulfonyl, og Rf betyder lavalkoxy eller halogen, og hvor alk betyder en C(2-7)-alkylengruppe, som adskiller de to N-atomer med 2 eller 3 carbonatomer, X betyder carbonyl, hydroxymethylen eller methylen, og Ar2 betyder thienyl eller halogensubstitueret 20 phenyl, og deres salte.
Opfindelsen angår desuden farmaceutiske præparater, der er. ejendommelige ved, at de indeholder en forbindelse med formlen I eller et salt deraf, samt anvendelsen af
DK 159420 B
2 forbindelser med formlen I eller salte deraf til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske præparater.
De ovenfor og i det følgende anvendte almene definitioner 5 har nedenstående betydninger, medmindre andet er anført.
Udtrykket "lav" betyder, at på denne måde betegnede organiske grupper eller forbindelser fortrinsvis indeholder højst 4 carbonatomer.
Halogen er især halogen med et atomnummer på højst 35, 10 såsom fluor, chlor eller brom, og omfatter endvidere iod.
Lavalkoxy er f.eks. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isoprop-yloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sek-butyloxy, tert-butyl-oxy og endvidere tilsvarende pentyloxy-, hexyloxy- og heptyloxygrupper.
15 Lavalkyl er f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl og endvidere tilsvarende pentyl-, hexyl- og heptylgrupper.
Halogeniavalkyl er f.eks. trifluormethyl, 1,1,2-trifluor- 2-chlorethyl eller chlormethyl.
20 Lavalkoxycarbonyl er f.eks. methoxy-, ethoxy-, propyloxy-eller pivalyloxy-carbonyl.
N-lavalkyl-sulfamoyl er f.eks. N-methyl- eller N-ethyl-sulfamoyl, og Ν,Ν-dilavalkyl-sulfamoyl er f.eks. N,N-di-methyl- eller Ν,Ν-diethyl-sulfamoyl.
i 25 Lavalkylthio er f.eks. methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek-butyl- eller tert-butyl thio .
Lavalkansulfinyl eller -sulfonyl er f.eks. methan-,
DK 159420 B
3 ethan-, n-propan- eller isopropan-sulfinyl eller -sulfonyl.
2- til 3-leddet alkylen med 2-7, først og fremmest 2-3 5 carbonatomer er f.eks. ethylen eller 1,3-propylen, endvidere 1,2-propylen samt 2-methyl-l,2-propylen.
Salte af forbindelser med formlen I er fortrinsvis farmaceutisk anvendelige salte. Forbindelser med formlen I kan på grund af den eller de basiske grupper eksempelvis danne 10 syreadditionssalte. Disse dannes eksempelvis med -stærke uorganiske syrer, såsom mineralsyrer, f.eks. svovlsyre, phosphorsyrer eller hydrogenhalogenidsyrer, eller med stærke organiske syrer, såsom lavalkancarboxylsyrer, f.eks. eddikesyre, eventuelt umættede dicarboxylsyrer, 15 f.eks. oxalsyre, malonsyre, maleinsyre eller fumarsyre, hydroxycarboxylsyrer, f.eks. vinsyre eller citronsyre, eller arylcarboxylsyrer, f.eks. benzoesyre. Til dannelse af syreadditionssalte kan endvidere eksempelvis anvendes sulfonsyrer, såsom lavalkansulfonsyrer, f.eks. methan-20 sulfonsyre, eller eventuelt substituerede benzensulfon-syrer, f.eks. p-toluensulfonsyre. Opfindelsen omfatter også salte, som ikke er egnede til farmaceutisk anvendelse, da disse salte eksempelvis kan anvendes til isoleringen eller rensningen af de tilsvarende frie forbindel-25 ser med formlen I samt deres farmaceutisk anvendelige salte.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan foreligge som struk-turisomerer. Når f.eks. forbindelser med formlen I har chirale C-atomer, f.eks. såfremt X i formlen I betyder 30 frit eller med en organisk carboxylsyre forestret hydr-oxymethylen, kan de eksempelvis foreligge som rene enan-tiomerer eller enantiomerblandinger, såsom racemater, og, såfremt der derudover findes mindst éfc yderligere chiralt center, som diastereomerer eller diastereomerblandinger.
DK 159420 B
4
Forbindelserne med.formlen I og deres farmaceutisk anvendelige salte kan anvendes som lægemidler, f.eks. som antipsykotika, eller ved en fremgangsmåde til profylaktisk 5 eller terapeutisk behandling af mennesker eller dyr.
Forbindelserne med formlen I har således værdifulde farmakologiske egenskaber. De har først og fremmest en udtalt antipsykotisk virkning. Det kan eksempelvis nævnes, at forbindelserne med formlen I fra en dosis på 10 ca. 1 mg/kg ved intraperitoneal indgift antagoniserer den amphetamin-betingede stereotypi hos rotter, hvilket kan påvises analogt med metoden ifølge B. Costall et al.,
Brain Research 123, 89-111 (1977).
Ved forsøg med rotter under anvendelse af metoden ifølge 15 P.C. Waldmeier, Experientia 36, 1092-1094 (1980), har forbindelserne med formlen I en udtalt antidopaminerg virkning i dosisområdet fra ca. 0,1 til ca. 100 mg/kg ved intraperitoneal indgift. Den antidopaminerge aktivitet bestemmes ved dannelseshastigheden af metaboliter af 20 neurotransmitteren dopamin (DA), da forøgelsen af DA-om-sætningen er et udtryk for dopaminreceptorblokaden.
DA-Receptorblokaden fremkaldt af forbindelserne med formlen I kan også påvises direkte ved in vivo hæmning af [ -3h ]-spiperone-bindingen i hippocampus-området hos rot-25 ter. Ved radioreceptoranalysen ifølge S. Bischoff et al., European J. Pharmacol., 68, 305-315 (1980), påvises en kraftig dopamin-receptorblokade-virkning i et dosisområde fra ca. 0,01 til ca. 100 mg/kg efter intraperitoneal indgift til rotter. For et antal af forbindelserne med form-30 len I er hæmningen i % angivet i det følgende.
Forbindelserne med formlen I og deres salte kan derfor, f.eks. som følge af deres stærke antidopaminerge virkning, eksempelvis anvendes som antipsykotika, især med virkning på det hippocampale dopaminerge system. Det er i denne 35 forbindelse særligt fordelagtigt, at der ved anvendelse af
DK 159420 B
5 forbindelser med formlen I kun optræder ringe eller ingen extrapyramidale bivirkninger.
Forbindelserne med formlen I kan foruden til terapeutiske 5 eller profylaktiske formål også anvendes ved den erhvervsmæssige konfektionering af det aktive stof.
I beskrivelsen til DK-patentansøgning nr. 72/80 er der som mellemprodukter beskrevet forbindelser med formlen I, hvori Ra betyder amino eller lavalkylamino, og tre af 10 grupperne Rj-,, Rc, R^ og Re betyder hydrogen, halogen, lavalkyl, lavalkoxy, trifluormethyl og/eller cyano, og de resterende af grupperne Ra, Rtø, Rc, og Re er hydrogen, og alk, X og Ar2 har de ovenfor angivne betydninger.
Fra DK-fremlæggelsesskrift nr. 135.895 er det endvidere 15 kendt, at forbindelser, som svarer til formlen I, og som i stedet for gruppen R-Ari-C(=0)-NH-alk- indeholder en 3-(p-fluorbenzoyl)propylgruppe, som gruppe X indeholder hydroxymethylen, og som gruppe Ar2 bl.a. indeholder halogensubstitueret phenyl, har neuroleptiske egenskaber.
20 3-(p-Fluorbenzoyl)propylgruppen, som også er et karakteristisk træk ved det kendte neuroleptikum "Haloperidol", er hidtil blevet betragtet som den væsentlige strukturelle forudsætning for denne forbindelsesklasses neuroleptiske virkning.
25 Det har overraskende vist sig, at forbindelserne med formlen I, som i stedet for 3-(p-fluorbenzoyl)propylgruppen indeholder en gruppe med delformlen Ri-Ar^-C(=0)-NH-alk-, har uventet høj antipsykotisk virkning.
Opfindelsen angår først og fremmest forbindelser med form-30 len I, hvori gruppen R-Ar^- betyder gruppen med formlen la, hvori gruppen Ra betyder lavalkoxy med højst 4 carbon-atomer, såsom methoxy, og Rc betyder hydrogen, halogen med et atomnummer på højst 35, såsom fluor, eller lavalk-
DK 159420 B
6 ylamino med højst 4 carbonatomer, såsom methylamino, eller Ra betyder hydrogen, og Rc betyder lavalkoxy med højst 4 carbonatomer, eller hvor gruppen Rc betyder halogen med et 5 atomnummer på højst 35, såsom fluor, og Ra betyder hydrogen eller halogen med et atomnummer på højst 35, såsom brom, og den ene af grupperne Rj-, og R^ betyder hydrogen, lavalkyl med højst 4 carbonatomer, såsom methyl, halogeni avalkyl med et atomnummer på højst 35 og med 10 højst 4 carbonatomer, såsom trifluormethyl, halogen med et atomnummmer på højst 35, såsom brom, lavalkoxy med højst 4 carbonatomer, såsom methoxy, cyano, carbamoyl, lavalkoxy-carbonyl med 2-5 carbonatomer, såsom methoxycarbonyl, lavalkylthio med højst 4 carbonatomer, såsom methylthio, 15 lavalkansulfinyl med højst 4 carbonatomer, såsom methansulfinyl, eller lavalkansulfonyl med højst 4 carbonatomer, såsom methansulfonyl, og den anden samt Re betyder hydrogen, og hvori alk betyder alkylen med 2-4 carbonatomer, som adskiller de to nitrogenatomer med 2-3 20 carbonatomer, såsom ethylen, X betyder carbonyl eller hydroxymethylen, og Ar2 betyder i p-stillingen med halogen med et atomnummer på højst 35, såsom fluor, substitueret phenyl, og deres salte.
Opfindelsen angår i første række forbindelser med formlen 25 I, hvori gruppen R-Ar^- betyder gruppen med formlen la, i hvilken Ra betyder lavalkoxy med højst 4 carbonatomer, såsom methoxy, R^ og Re betyder hydrogen, Rc betyder lavalk-ylamino med højst 4 carbonatomer, såsom methylamino, og R^ betyder halogen med et atomnummer på højst 35, såsom 30 chlor, eller Rc betyder hydrogen eller halogen med et atomnummer på højst 35, såsom chlor, og R^ betyder cyano, eller hvor Ra, R^ og Re betyder hydrogen, R^, betyder halogen med et atomnummer på højst 35, såsom brom, og Rc betyder lavalkoxy med højst 4 carbonatomer, såsom methoxy, og 35 hvor alk betyder ethylen, X betyder carbonyl eller hydr-oxymethylen, og Ar2 betyder 4-fluorphenyl, og deres salte.
DK 159420 B
7
Opfindelsen angår i første række forbindelser med formlen I, hvori gruppen R-Ar^- betyder gruppen med formlen la, hvori en af grupperne Ra og Rj-, betyder hydrogen eller 5 halogen med et atomnummer på højst 35, såsom brom, og den anden betyder hydrogen, Rc betyder halogen med et atomnummer på højst 35, såsom fluor, og R(j og Re hver for sig betyder hydrogen, og alk betyder ethylen, X betyder carbonyl, og Ar2 betyder p-fluorphenyl, og deres salte.
10 Opfindelsen angår i allerførste række dels forbindelser med formlen I, hvori gruppen R-Ar^- betyder gruppen med formlen la, hvori Ra, R^ og Re betyder hydrogen, betyder hydrogen eller halogen med et atomnummer på højst 35, såsom brom, og Rc betyder halogen med et atomnummer på 15 højst 35, såsom fluor, alk betyder ethylen, X betyder carbonyl, og Ar2 betyder 4-fluorphenyl, og deres salte, dels forbindelser med formlen I, hvori gruppen R-Ari-betyder gruppen med formlen la, i hvilken Ra betyder lavalkoxy med højst 4 carbonatomer, såsom methoxy, R^, Rc 20 og Re betyder hydrogen, og R^ betyder' cyano, alk betyder ethylen, X betyder carbonyl, og Ar2 betyder 4-fluorphenyl, og deres salte.
Opfindelsen angår især de i eksemplerne anførte forbindelser, deres salte og isomerer.
25 Forbindelserne med formlen I og deres salte kan fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved at man a) kondenserer en forbindelse med formlen R - ΑΓχ - Χχ (Ila) hvori X^ betyder carboxy eller reaktionsdygtigt funktionelt 30 omdannet carboxy, med en forbindelse med formlen 8
DK 159420 B
H2N-alk-N^ ^-X-Ar2 (Ilb) eller et alt deraf eller b) intermolekylært kondenserer forbindelser med formlerne ✓x2 /-\ R-A^-CO-N^ (Illa) og X4~N^ ^-X-Ar2 (Hib) 5 hvori X2 betyder hydrogen, en af grupperne X^ og X^ betyder hydrogen, og den anden gruppe betyder en gruppe med formlen -alk-X^, og X^ betyder reaktionsdygtigt forestret hydroxy, eller, til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori alk betyder 2-3-leddet alkylen med 2-7 carbonatomer, inter-10 molekylært kondenserer forbindelser med formlen Illa og Hib, hvori X2 og X^ sammen betyder alk', idet alk' betyder 2-3-leddet alkylen med 2-7 carbonatomer, og X4 betyder hydrogen, eller deres salte, eller intramolekylært kondenserer en forbindelse med formlen 15 X5-CH2-CH2\ R-Ar. -CO-NH-alk-NH CH-X-Ar~ (IIIc) 1 \ ^ 2 ch2-CH2 hvori X^ betyder reaktionsdygtigt forestret hydroxy, eller c) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori alk betyder en alkylengruppe med 2-7 carbonatomer, som adskiller de to nitrogenatomer med 2-3 carbonatomer, omsætter en for- 20 bindelse med formlen
A
R-Ar.-C alk' (IVa) 1 \ /
Tf hvori alk' betyder en alkylengruppe med 2-7 carbonatomer, som adskiller carbonatomet og nitrogenatomet med 2-3 carbonatomer, med en forbindelse med formlen
DK 159420 B
9 /-\ H-N \-K-Ar0 (IVb) v_y 2 eller d) i en forbindelse med formlen /-\ X^-Ar, -CO-NH-alk-N \-X-Ar, (V) 7 1 V-/ 2 5 eller et salt deraf, hvori X^ betyder en gruppe, som kan omdannes til R, omdanner X7 til R, og, om ønsket, omdanner en ved ovenstående fremgangsmåder eller på anden måde fremstillet forbindelse til en anden forbindelse ifølge opfindelsen og/eller omdanner et frem-10 stillet salt til den frie forbindelse eller til et andet salt og/eller omdanner en fremstillet fri forbindelse med saltdannende egenskaber til et salt og/eller adskiller en fremstillet isomerblanding i de enkelte isomerer.
Fremgangsmåde a) 15 Reaktionsdygtigt funktionelt omdannet carboxy betyder eksempelvis forestret, i første række reaktionsdygtigt fores tret carboxy, anhydridiseret carboxy eller amideret carboxy.
Forestret carboxy er eksempelvis eventuelt substitueret lav-20 alkoxycarbonyl, såsom ethoxycarbonyl, fortrinsvis dog reaktionsdygtigt forestret carboxy, eksempelvis eventuelt, f.eks. med lavalkoxy eller eventuelt substitueret carbamoyl, yderligere aktiveret vinyloxycarbonyl, såsom 1-lavalkoxy-, f.eks. 1-ethoxyvinyloxycarbonyl, eller 2-(N-lavalkyl-carbamoyl)-, 25 f.eks. 2-(N-ethylcarbamoyl)-vinyloxycarbonyl, samt eventuelt, f.eks. med nitro, halogen, lavalkansulfonyl eller phenylazo, substitueret phenoxy- eller thiophenoxycarbonyl, såsom 4-nitro-, 2,4,5-trichlor-, pentachlor-, 4-methansulfonyl-, 4- · phenylazo-phenoxycarbonyl, thiophenoxy- eller 4-nitrothio-30 phenoxycarbonyl, og ligeledes aktiveret, f.eks. med cyano eller endvidere eventuelt forestret carboxy substitueret 10
DK 159420 B
methoxycarbonyl, især cyanomethoxycarbonyl. Reaktionsdygtigt forestret carboxy kan ligeledes være 1,1- eller 1,3-disubsti-tueret 2-isoureidocarbonyl, såsom 1,1-dilavalkyl-, 1,1-diaryl-eller l,l-diaryllavalkyl-2-isoureidocarbonyl, f.eks. 1,1-di-5 ethyl-, 1,1-dipheny1- eller l,l-dibenzyl-2-isoureidocarbonyl, eller 1,3-dicycloalkyl-, f.eks. l,3-dicyclohexyl-2-isoureido-carbonyl, eller N-alkylenaminooxycarbonyl, såsom N-piperidinyl-oxycarbonyl, samt N-imido-oxycarbonyl, f.eks. N-succinimido-oxy- eller N-phthalimido-oxy-carbonyl.
10 Anhydridiseret carboxy betyder eksempelvis eventuelt forgrenet lavalkoxycarbonyloxycarbonyl, såsom ethoxy- eller iso-butyloxycarbonyloxycarbonyl, halogencarbonyl, såsom chlor-carbonyl, azidocarbonyl, halogenphosphoryloxycarbony1, såsom dichlorphosphoryloxycarbonyl, eller eventuelt, f.eks.
15 med halogen eller aryl, substitueret lavalkanoyloxycarbonyl, såsom pivaloyloxy-, trifluoracetyloxy- eller phenylacetoxy-carbonyl. Anhydridiseret carboxy kan endvidere være symmetrisk anhydridiseret carboxy med formlen R-Ar^-CO-O-CO-.
Reaktionsdygtigt amideret carboxy er eksempelvis eventuelt, 20 f.eks. med lavalkyl, substitueret 1-imidazolyl- eller 1-pyrazolylcarbonyl, såsom 3,5-dimethyl-pyrazolylcarbonyl.
Kondensationen (N-acylering) ifølge fremgangsmåde a) gennemføres på i og for sig kendt måde, om nødvendigt i nærværelse af et, især basisk, kondensationsmiddel. Som baser kan 25 eksempelvis anvendes alkalimetalhydroxider, -hydrider, -amider, -alkanolater, -carbonater, -triphenylmethylider, -dilavalkylamider, -aminoalkylamider eller -lavalkylsilyl-amider, naphthalenaminer, lavalkylaminer, basiske hetero-cycliske forbindelser, ammoniumhydroxider samt carbo-30 cycliske aminer. Som eksempler kan nævnes natrium-hydroxid, -hydrid, -amid, kalium-tert-butylat, -carbonat, lithium-triphenylmethylid, -diisopropylamid, kalium-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(trimethylsilyl)-amid, dimethylaminonaphthalen, di- eller triethylamin eller ethyl-diisopropylamin, N-methyl-35 piperidin, pyridin, benzyltrimethyl-ammoniumhydroxid, 1,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-en (DBN) samt 1,8-diaza-bicyclo-[5.4.0]undec-7-en (DBU), endvidere phosphiner, såsom tri-
DK 159420 B
11 phenylphosphin, eller halogensilaner, såsom tetrachlorsilan.
Når X^ betyder carboxy, dannes primært de tilsvarende ammoniumsalte, som kan dehydratiseres ved opvarmning eller behandling med egnede dehydratiseringsmidler, såsom carbodiimi-5 der, f.eks. N,N'-dilavalkyl- eller N,N'-dicycloalkyl-carbo-diimid, såsom N,N’-diethyl-, Ν,Ν’-diisopropyl- eller N,N'-dicyclohexyl-carbodiimid, fordelagtigt under tilsætning af N-hydroxysuccinimid eller eventuelt, f.eks. med halogen, lav-alkoxy eller lavalkyl, substitueret 1-hydroxy-benzotriazol 10 eller N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboxamid, samt N,N- carbonyldiimidazol. Med carbodiimider kan der intermediært f.eks. også dannes de tilsvarende 1-isoureidocarbonyl-for-bindelser. Som vandbindende kondensationsmiddel kan endvidere anvendes N-ethoxycarbony1-2-ethoxy-1,2-dihydroquino-15 lin, phosphorylcyanamider eller -azider, såsom diethylphos-phorylcyanamid eller diphenylphosphorylazid, triphenylphos-phin-disulfid eller l-lavalkyl-2-halogeno-piperidinium-halogenider, såsom l-methyl-2-chlor-pyridinium-iodid.
N-acyleringen gennemføres på i og for sig kendt måde, f.eks.
20 i fraværelse eller sædvanligvis i nærværelse af et egnet opløsnings- eller fortyndingsmiddel eller en tilsvarende blanding, under afkøling, ved stuetemperatur eller under opvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20 til ca. 150°C, fortrinsvis fra ca. 0 til ca. 100°C, og om nødvendigt 25 i en lukket beholder, eventuelt under tryk og/eller i en indifferent gasatmosfære.
De ved denne fremgangsmåde anvendte udgangsforbindelser er til dels kendte forbindelser eller kan fremstilles under anvendelse af i og for sig kendte fremgangsmåder.
30 Til fremstilling af forbindelser med formlen Ila, hvori betyder eventuelt substitueret lavalkoxycarbonyl, kan man sædvanligvis gå ud fra den fri syre (X·^ = carboxy) eller et syreanhydrid (X^ betyder f.eks. halogencarbonyl) og omsætte dette f.eks. med den tilsvarende, om nødvendigt på reaktions-35 dygtig form foreliggende alkohol, f.eks. et lavalkylhalogenid. Fremstillingen af forbindelser med formlen Ila, hvori X^ betyder eventuelt yderligere aktiveret vinyloxycarbonyl, kan
DK 159420 B
12 eksempelvis gennemføres ved omestring af en lavalkylester med vinylacetat (metoden med aktiveret vinylester), ved omsætning af den frie syre af forbindelser med formlen Ila med lavalkoxyacetylen (f.eks. ethoxyacetylen-metoden) eller, ana-5 logt med Woodward-metoden, med et 1,2-oxazoliumsalt.
Forbindelser med formlen Ila indeholdende eventuelt substitueret phenoxy- eller thiophenoxycarbonyl kan eksempelvis fremstilles ud fra den frie syre ifølge carbodiimid-metoden ved omsætning med den tilsvarende (thio-)phenol. Forbindel-10 ser med formlen Ila, hvori betyder aktiveret methoxy- carbonyl eller 1,1- eller 1,3-disubstitueret 2-isoureidocar-bonyl, kan ligeledes fremstilles ud fra den frie syre med formlen Ila, f.eks, ved omsætning med et halogen-, såsom chloracetonitril (cyanmethylester-metoden), eller med et 15 carbodiimid eller cyanamid (carbodiimid- eller cyanamid- metoden). Fremstillingen af N-alkylenaminooxycarbonyl- eller N-imido-oxycarbonyl-forbindelser med formlen Ila kan eksempelvis gennemføres ved anvendelse af den fri syre med formlen Ila ud fra tilsvarende N-hydroxyforbindelser ved hjælp 20 af carbodiimider under anvendelse af fremgangsmåden med den aktiverede N-hydroxyester. Til fremstilling af forbindelser med formlen Ila, hvori betyder eventuelt forgrenet lav-alkoxycarbonyloxycarbonyl, halogenphosphoryloxycarbonyl eller eventuelt substitueret lavalkanoyloxycarbony1, kan man >25 eksempelvis gå ud fra en fri syre med formlen Ila, der f.eks. kan behandles med et tilsvarende halogenid, såsom eventuelt substitueret lavalkylkulsyrehalogenid (metoden med de blandede O-kulsyreanhydrider), phosphoroxyhalogenid (f.eks. phosphoroxychlorid-metoden) eller eventuelt substi-30 tueret lavalkanoylhalogenid (metoden 'med blandede carboxyl-syrehalogenider). Azidocarbonylforbindelser med formlen Ila kan f.eks. fremstilles ved behandling af tilsvarende hydrazi-der med salpetersyrling (azid-metoden). Til fremstilling af forbindelser med formlen Ila, hvori X^ betyder eventuelt 35 substitueret 1-imidazolyl-carbonyl eller 1-pyrazolyl-carbo-nyl, omsætter man den frie syre med formlen Ila f.eks. med di-(1-imidazolyl)-carbonyl (imidazolid-metoden) eller det pågældende hydrazid f.eks. med en tilsvarende 1,3-diketon (pyrazolid-metoden).
DK 159420 B
13
Udgangsforbindelser med formlen Xlb, hvori X betyder en car-bonylgruppe, kan eksempelvis fremstilles ved, at man acylerer en forbindelse med formlen Ar2*-H (Ile) med piperidin-4-carboxylsyre eller et reaktionsdygtigt derivat deraf analogt med 5 en Friedel-Crafts-acylering i nærværelse af en Lewissyre.
Den således fremstillede forbindelse med formlen ^-CO-Ar2 (Ild) kan eksempelvis ved behandling med en forbindelse med formlen Hal-alk-NH2 (Ile), hvori Hal betyder halogen, såsom 10 brom, f.eks. i nærværelse af en base, omdannes til den tilsvarende forbindelse med formlen Ilb. Reduktionen af carbo-nylgruppen X til hydroxymethylengruppen X kan gennemføres ud fra forbindelser med formlen Ild eller Ilb, f.eks. ved hjælp af et egnet metalhydrid, f.eks. lithiumaluminiumhydrid 15 eller natriumborhydrid, og den reduktive omdannelse af carbo-nylgruppen over hydroxymethylengruppen til methylengruppen X kan eksempelvis gennemføres ved katalytisk hydrogenering i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator.
Endvidere kan man fremstille forbindelser med formlen Ilb, 20 hvori X betyder methylen, idet man omdanner carbonylgruppen i en forbindelse med formlen Ild, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, til methylengruppen, kondenserer den dannede forbindelse med et halogennitril, såsom chloracetonitril, i nærværelse af en base, såsom ethyl-diisopropylamin, og der-25 efter omdanner cyanogruppen til aminomethylgruppen, f.eks. ved katalytisk hydrogenering.
Fremgangsmåde b)
Reaktionsdygtigt forestret hydroxy X,- betyder især med en stærk uorganisk syre eller organisk syre forestret hydroxy, 30 eksempelvis halogen, såsom chlor, brom eller iod, sulfonyl-oxy, såsom hydroxysulfonyloxy, halogensulfonyloxy, f.eks. fluorsulfonyloxy, eventuelt, f.eks. med halogen, substitueret
DK 159420 B
14 lavalkansulfonyloxy, f.eks. methan- eller trifluormethan-sulfonyloxy, cycloalkansulfonyloxy, f.eks. cyclohexansulfθ'-ny loxy, eller eventuelt, f.eks. med lavalkyl eller halogen, substitueret benzensulfonyloxy, f.eks. p-bromphenyl- eller 5 p-toluensulfonyloxy, eventuelt f.eks. med halogen, substitueret lavalkanoyloxy, såsom acetyl- eller trifluoracetyloxy, eventuelt, f.eks. med lavalkyl, lavalkoxy, halogen og/eller nitro, substitueret benzoyloxy.
Kondensationen (N-alkylering) ifølge fremgangsmåde b) gennem-10 føres på i og for sig kendt måde, om nødvendigt i nærværelse af en base. Som baser kan eksempelvis anvendes alkalimetal-hydroxider, -hydrider, -amider, -alkanolater, -carbonater, -triphenylmethylider, -dilavalkylamider, -aminoalkylamider eller -lavalkylsilylamider, naphthalinaminer, lavalkylaminer, 15 basiske heterocycliske forbindelser, ammoniumhydroxider samt carbocycliske aminer. Der kan eksempelvis anvendes natriumhydroxid, -hydrid, -amid, kalium-tert-butylat, -carbonat, lithium-triphenylmethylid, -diisopropylamid, kalium-3-(amino-propyl)-amid, -bis-(trimethylsilyl)-amid, dimethylaminonaphtha-20 len, di- eller triethylamin eller ethyl-disopropylamin, N-methyl-piperidin, pyridin, benzen-trimethyl-ammoniumhydroxid, l,5-diaza-bicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) samt 1,8-diaza-bi-cyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), endvidere phosphiner, såsom tri-phenylphosphin, eller halogensilaner, såsom tetrachlorsilan.
25 N-Alkyleringen gennemføres eksempelvis i fraværelse eller sæd-vandligvis i nærværelse af et egnet opløsnings- eller fortyndingsmiddel eller en blanding deraf, ved stuetemperatur eller under opvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 0 til ca. 200°C, fortrinsvis mellem stuetemperatur og ca. 150°C, og 30 om nødvendigt i en lukket heholder, eventuelt under tryk og/eller under en indifferent gasatmosfære.
De ved denne fremgangsmåde anvendte udgangsforbindelser er til dels- kendte eller kan fremstilles under anvendelse af i og for sig kendte fremgangsmåder.
35 Udgangsforbindelser med formlen Illa, hvori betyder hydrogen, og X^ betyder en gruppe med formlen -alk-X,-, kan således eksempelvis fremstilles ved, at man eksempelvis går ud fra en
DK 159420 B
15 carboxylsyre med formlen R-Ar^-COOH (Uld) eller et reaktions-dygtigt syrederivat deraf, især et carboxylsyrehalogenid, og omsætter med en amin med formlen X,--alk-NH2 (Ille) . Udgangs-forbindelser med formlen IUa, hvori X2 og X^ sammen betyder 5 alk', hvor alk' betyder 2- til 3-leddet alkylen med 2-7 car-bonatomer, især ethylen, kan eksempelvis fremstilles ved, at man N-acylerer en tilsvarende aziridin eller azetidin med en forbindelse med formlen (Illd) eller et reaktionsdygtigt syrederivat deraf, f.eks. i nærværelse af en base, f.eks.
10 triethylamin. Udgangsforbindelser med formlen Illa, hvori X2 og betyder hydrogen, kan eksempelvis fremstilles ud fra tilsvarende forbindelser med formlen Illd eller reaktionsdygtige derivater deraf ved omsætning med ammoniak.
Til fremstilling af udgangsforbindelser med formlen Illb eller 15 salte deraf, hvori X^ betyder en gruppe med formlen -alk-X,-, går man eksempelvis ud fra forbindelser med formlen Illb, hvori X^ betyder hydrogen, og indfører under sædvanlige N-al-kylerende betingelser, f.eks. i nærværelse af en base, såsom triethylamin, ved behandling med et ethylen- eller et propylen-20 oxid eller en forbindelse med formlen X,--alk-OH (Illf) først gruppen -alk-OH, hvorefter hydroxygruppen forestres på reaktionsdygtig form.
Udgangsmaterialer med formlen IIIc kan fremstilles ved, at man eksempelvis omsætter forbindelser med formlerne Χς-CH.-CH^ 25 R-Ar. -CO-NH-alk-NHp (UIg) og CH-X-Ar2 (Illi) x5-ch2-ch2/ 1 nærværelse af en for N-alkyleringen sædvanlig base, f.eks. en af de ovenfor anførte, såsom pyridin, under fraspaltning af 1 ækvivalent H-X,.. Afhængigt af de valgte reaktionsbetingelser, f.eks. koncentrationsforholdende, kan N-alkyleringen 30 under fraspaltning af et yderligere ækvivalent H-X^ in situ føre direkte til tilsvarende forbindelser med formlen I.
DK 159420B
16
Forbindelser med formlen Illg eller deres salte kan eksempelvis fremstilles ved, at man amiderer en forbindelse med formlen Uld eller et reaktionsdygtigt syrederivat deraf, med et overskud af en forbindelse med formlen I^N-alk-NI^ 5 (Illh) under sædvanlige betingelser. Forbindelser med formlen Illi kan eksempelvis fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen Xg-C^-C^-C^-CO-A^ (IIIj) , hvori f.eks. betyder alkoxy, under basekatalyse, f.eks. i nærværelse af natriumamid, med ethylenoxid og efterfølgende spaltning 10 af etheren. Etherspaltningen kan eksempelvis gennemføres ved hjælp af en Lewissyre, såsom bortrifluorid, eller en stærk hydrogenhalogenidsyre, såsom hydrogenbromidsyre eller hydro-geniodidsyre. Ved valget af en hydrogenhalogenidsyre, som anvendes i overskud, kan der fremstilles sådanne forbindelser 15 med formlen Illi, hvori X betyder en carbonylgruppe, og X^ betyder halogen. Om ønsket kan carbonylgruppen X omdannes reduktivt på sædvanlig måde til hydroxymethylen- eller methylen-gruppen.
Fremgangsmåde c) 20 Fremgangsmåde c) gennemføres på i og for sig kendt måde, om nødvendigt i nærværelse af en base. Som base kan eksempelvis anvendes alkalimetal-hydroxider, -hydrider, -amider, -alkano-later, -carbonater, -triphenvlmethylider, -dilavalkylamider, -aminoalkylamider eller -lavalkylsilylamider., naphthalenaminer, 25 lavalkylaminer, basiske heterocycliske forbindelser, ammoniumhydroxider samt carbocycliske aminer. Som eksempler på sådanne baser kan nævnes natrium-hydroxid, -hydrid, -amid, kalium-tert-butylat, -carbonat, lithium-triphenylmethylid, -diiso-propylamid, kalium-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(trimethylsilyl) -30 amid, dimethylaminonaphthalen, di- eller triethylamin, eller ethyl-diisopropylamin, N-methyl-piperidin, pyridin, benzyl-trimethy1-ammoniumhydroxid, 1,5-diaza-bicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) samt l,8-diaza-bicyclo[5.4.0]-undec-7-en (DBU), endvidere phosphiner, såsom triphenylphosphin, eller, halogensilaner, 35 såsom tetrachlorsilan.
DK 159420 B
17
Omsætningen gennemføres på i og for sig kendt måde, f.eks. i fraværelse eller sædvanligvis i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel eller en tilsvarende blanding,; under afkøling, ved stuetemperatur eller under op-5 varmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20 til ca.
200°C, fortrinsvis fra stuetemperatur op til ca. 150°C, og om nødvendigt i en lukket beholder, eventuelt under tryk og/eller en indifferent gas.
De ved denne fremgangsmåde anvendte udgangsforbindelser er 10 til dels kendte eller kan fremstilles under anvendelse af i og for sig kendte fremgangsmåder.
Udgangsforbindelser med formlen IVa kan således eksempelvis fremstilles ved, at man eksempelvis går ud fra en carboxylsyre med formlen R-Ar^-COOH (Uld) eller et reaktionsdygtigt 15 syrederivat deraf, især et syrehalogenid, og først omsætter med en amin med formlen X^-alk'-N^ (IVc), hvori betyder reaktionsdygtigt forestret hydroxy, og derefter omsætter det dannede carboxylsyreamid med formlen
/X
R-Ar,-C0-N (Illa) Νχ3 20 hvori ^ betyder hydrogen, og X^ betyder en gruppe med formlen -alk'-Xg, med en base, f.eks. triethylamin eller ethyl-diisopropylamin.
Fremgangsmåde d)
En gruppe X7, som kan omdannes til R, betyder eksempelvis en 25 diazoniumgruppe med formlen -Np\, hvori A betyder anionen af en stærk protonsyre, f.eks. en anion af en mineralsyre eller af en kompleks metalsyre, såsom chlorid, perchlorat, sulfat, tetrafluorborat eller hexachlorantimonat.
Substitutionen af diazoniumgruppen Xj i forbindelser med 30 formlen C med hydroxy kan gennemføres analogt med "phenolind-
DK 159420 B
18 dampningen" i vandigt medium, medens behandlingen af diazo-niumsaltet med formlen V med en aliphatisk alkohol, især med en lavalkanol, kan føre til forbindelser med formlen I, hvori R betyder hydroxy, som er forethret med en aliphatisk alkohol.
5 Ombytningen af X^ i forbindelser med formlen V med chlor, brom eller iod kan eksempelvis gennemføres ved omsætning med tilsvarende halogenider, såsom alkalimetalhalogenider. I det-te tilfælde er anionen A halogenidet svarende til det pågældende halogenatom.
10 Reaktionen kan eksempelvis katalyseres analogt med Sandmeyer-reaktionen med Cu(I)-ioner, analogt Gattermann-reaktionen med kobberpulver eller analogt Korner-Contardi-reaktionen med Cu(II)-ioner. Til indføring af fluor i tilsvarende forbindelser med formlen V kan man eksempelvis som ved Schiemann-15 reaktionen gå ud fra diazoniumsalte med formlen V og omsætte disse med borhydrogenfluoridsyre eller et salt deraf, især et alkalimetalsalt deraf, eller ved en variant af denne fremgangsmåde med tilsvarende pentafluorsilicater eller hexa-fluorphosphater. Det dannede salt, som indeholder det pågæl-20 dende diazoniumfluor-kompleks, spaltes termisk, især i tør tilstand, til en forbindelse med formlen I, hvori R betyder fluor.
Substitutionen af gruppen X^ kan gennemføres på i og for sig kendt måde, om nødvendigt i nærværelse af et opløsningsmiddel 25 eller fortyndingsmiddel, ved lavere eller højere temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 40 til ca. 120°C, og/el-ler i en lukket beholder.
Til fremstilling af udgangsmaterialer med formlen V, hvori Θ Θ X^ betyder den på ionform foreliggende gruppe -N2A , kan man 30 eksempelvis gå ud fra forbindelser med formlen
Xg-Ar^-X;L (Va) og H2N-alk-N^ ^ -X-Ar2 (Ha)
DK 159420 B
19 hvori har den ovenfor angivne betydning, og Xg betyder en eventuelt, f.eks. fordelagtigt med en let spaltelig acylgrup-pe beskyttet aminogruppe, og kondensere denne forbindelse, f.eks. på samme måde som beskrevet under fremgangsmåde a), og 5 atter fraspalte den eventuelt tilstedeværende aminobeskyttel-sesgruppe. I på denne måde fremstillede forbindelser med formlen H2N-Ar1-CO-NH-alk \-X-Ar2 (Vb) kan aminogruppen på i og for sig kendt måde omdannes ved sæd-10 vanlig diazotering, f.eks. med salpetersyrling eller et nitrit i nærværelse af en syre, til den tilsvarende ionformige gruppe x7
Det er fordelagtigt at gennemføre diazoteringen af den aromatiske aminoforbindelse Vb og den efterfølgende omdannelse af 15 således fremstillede forbindelser med formlen V til forbindelser med formlen I in situ uden isolering af det tilsvarende udgangsmateriale med formlen V. Når man går frem analogt med Schiemann-reaktionen, anbefales det dog at foretage isolering af udgangsmaterialet.
20 En gruppe X^, som kan omdannes til en gruppe R, kan endvidere være en acyloxygruppe, som er afledt af en organisk carboxylsyre, idet denne kan betyde f.eks. eventuelt, f.eks. med halogen eller aryl, substitueret lavalkanoyloxy eller aroyl-, såsom eventuelt substitueret benzoyloxy.
25 Omdannelsen af tilsvarende forbindelser med formlen V til forbindelser med formlen X, hvori R betyder hydroxy, gennemføres eksempelvis ved hydrolyse eller omestring, idet der arbejdes i nærværelse af en syre eller base. Samtidig kan hydr-oxygrupper, som er forestret med en aliphatisk alkohol, så-30 fremt de er substituenter i de aromatiske systemer Ar1 eller.
Ar2, samtidig tilsvarende hydrolyseres eller omestres.
DK 159420 B
20
Ud fra tilsvarende forbindelser med formlen V kan man eksempelvis ved omsætning med en reaktionsdygtig ester af en aliphatisk alkohol, f.eks. med et lavalkylhalogenid eller -sulfo-nat, fremstille forbindelser med formlen I, hvori R betyder 5 med en aliphatisk alkohol forethret hydroxy. Omsætningen gennemføres fordelagtigt i nærværelse af en base. I løbet af denne omsætning kan hydroxygrupper forestret med en organisk carboxylsyre som substituenter i de aromatiske grupper Ar^ eller Ar2 samtidig omdannes til hydroxygrupper forethret med 10 en aliphatisk alkohol.
En gruppe X^, som kan omdannes til R, kan endvidere betyde beskyttet hydroxy, f.eks. med en af den i litteraturen sædvanligvis anvendte hydroxybeskyttelsesgrupper, idet denne eksempelvis betyder 1-aryllavalkoxycarbonyloxy, såsom even-15 tuelt i phenyIringen, f.eks. med halogen, substitueret ben-zyloxycarbonyloxy, 1-ary1lavalkoxy, såsom eventuelt i phenyl-gruppen, f.eks. med halogen eller lavalkoxy, substitueret benzyloxy, eller silyloxy, såsom eventuelt substitueret tri-lavalkylsilyloxy. Tilsvarende foretrukne grupper er eksem-20 pelvis benzyl-, 2- eller 4-brombenzyloxycarbonyloxy, benzyloxy, 3-brom-, 2,6-dichlor- eller 4-methoxybenzyloxy eller trimethylsilyloxy.
Sådanne grupper X^ kan omdannes til hydroxy R på i og for sig kendt måde, f.eks. ved hydrolyse, acidolyse eller reduk-25 tion.
Den hydrolytiske fraspaltning af hydroxybeskyttelsesgruppen kan eventuelt gennemføres i nærværelse af en base eller syre, som understøtter hydrolysen, idet der som baser eksempelvis kan anvendes alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxider 30 eller -carbonater, og som syrer eventuelt uorganiske eller organiske protonsyrer.
Fortrinsvis omdannes 1-aryllavalkoxycarbonyloxy- eller silyl-oxygrupper til hydroxy ved hydrolyse.
DK 159420 B
21
Ved acidolysen anvendes i reglen stærke syrer, såsom mineralsyrer, f.eks. hydrogenhalogenidsyrer, perchlorsyre, eventuelt passende substituerede lavalkancarboxylsyrer eller sulfonsyrer, såsom eventuelt substituerede benzensulfonsyrer, eller blan-5 dinger deraf.
Foretrukne syrer er f.eks. hydrogenfluoridsyrer, hydrogen-bromidsyre/eddikesyre eller trifluoreddikesyre.
Tilsvarende grupper, som kan omdannes til hydroxy R, er eksempelvis 1-aryllavalkoxycarbonyloxy eller 1-aryllavalkoxy.
10 Disse grupper kan ligeledes ved reduktion omdannes til hydroxy, f.eks. ved hydrogenolyse med hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, eller 1-aryllavalkoxycarbonyloxy desuden reduktivt ved anvendelse af metalsystemer af metalkomponenter og en hydrogenafgivende komponent, såsom natrium/am-15 moniak.
Disse omsætninger kan gennemføres på i og for sig kendt måde, om nødvendigt i nærværelse af et opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, ved lavere eller især ved højere temperatur, i et temperaturområde fra ca. 50 til ca. 150°C, i en lukket 20 beholder og/eller under en indifferent gasatmosfære.
Udgangsmaterialet med formlen V, hvori X7 betyder en acyl-oxygruppe eller beskyttet hydroxy, kan fremstilles ved, at man eksempelvis kondenserer en forbindelse med formlen X? - Arx - χχ (Vd) 25 med en forbindelse med formlen Ila analogt med den under fremgangsmåde a) beskrevne omsætning.
En ved fremgangsmåden eller på anden måde fremstillet forbindelse ifølge opfindelsen kan på i og for sig kendt måde omdannes til en anden forbindelse ifølge opfindelsen.
DK 159420 B
22
Indeholder arylgruppen Ar^ f.eks. en cyanogruppe som substituent, kan denne omdannes til carbamoylgruppen, f.eks. hydrolytisk, fortrinsvis under sure eller basiske betingelser, f.eks. i nærværelse af et alkalimetalhydroxid og, 5 om ønsket, i nærværelse af hydrogenperoxid i et vandigtalkoholisk opløsningsmiddel. De tilsvarende omsætninger kan om nødvendigt gennemføres under afkøling eller opvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 0 til ca.
150°C, lejlighedsvis også ved højere temperaturer, i 10 fraværelse eller nærværelse af et opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, under en indifferent gasatmosfære og/eller under tryk og eventuelt i en lukket beholder.
Når gruppen Ar^ i forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder cyano som substituent, kan dette f.eks. ved behand-15 ling med en alkohol, f.eks. en lavalkanol, i nærværelse af en syre, f.eks. saltsyre, eksempelvis omdannes til alkoxycarbonyl.
Forbindelser med formlen I, hvori Arj_ som substituent indeholder en forestret carboxygruppe, kan man ved omeste-20 rificering omdanne til andre esterforbindelser med formlen I, f.eks. ved behandling med en alkohol, sædvanligvis en alkohol som er højere end den alkohol, som foreligger i den forestrede carboxygruppe i udgangsmaterialet, i nærværelse af et egnet omestringsmiddel, såsom et basisk 25 middel, f.eks. et alkalimetallavalkanoat, -lavalkanolat eller -cyanid, såsom natriumacetat, -methanolat, -ethylat, -tert-butanolat eller -cyanid, eller et egnet surt middel, eventuelt under fjernelse af den dannede alkohol, f.eks. ved destillation. Man kan også gå ud fra tilsvarende, 30 såkaldte aktiverede estere med formlen I, hvori Ar^ eller Ar£ som substituent indeholder en aktiveret forestret carboxygruppe (se nedenfor), og omdanner denne med en alkohol, såsom en lavalkanol, til en anden ester.
DK 159420 B
23
Forbindelser med formlen I, hvori Ar^ som substituent indeholder en amideret carboxygruppe, kan fordelagtigt også fremstilles ud fra de tilsvarende esterforbindelser med formlen I, hvori Ar^ eller Ar2 som substituent 5 indeholder en eventuelt forestret carboxygruppe. Således kan man omsætte forbindelserne med formlen I, som indeholder en fri carboxylgruppe, med urinstof ved forhøjet temperatur, f.eks. ved 200-240°C, med et formamid, f.eks. dimethylformamid, i nærværelse af et 10 egnet kondensationsmiddel, såsom phosphorpentoxid, ved forhøjede temperaturer, eller med en amin i nærværelse af et egnet kondensationsmiddel, såsom et carbodiimid, f.eks.
N,N'-diethyl-carbodiimid, endvidere en phosphin, såsom triphenylphosphin (f.eks. sammen med bis-2-pyridyl-di-15 sulfid), eller en silan, såsom trichlorsilan (f.eks. sammen med pyridin), og fremstille de tilsvarende amidforbindelser med formlen I, hvori Ari som substituent indeholder en amideret carboxygruppe. De kan også fremstilles ud fra forbindelser med formlen I, hvori Ar^ 20 eller Ar2 som substituent indeholder en på saltform foreliggende carboxygruppe, f.eks. ved at man dehydra-tiserer et tilsvarende ammoniumsalt, f.eks. ved behandling med et dehydratiseringsmiddel, såsom phosphorpentoxid, eller et tilsvarende alkalimetalsalt, f.eks.
25 natriumsalt, med en amin, fortrinsvis i nærværelse af et egnet kondensationsmiddel, såsom phenylphosphonsyredi-chlorid. 1 forbindelser ifølge opfindelsen, hvori gruppen Ar2 indeholder en fri amino- eller sulfamoyl- gruppe, kan den 30 pågældende aminogruppe mono- eller disubstitueres som beskrevet ovenfor under fremgangsmåde b). Endvidere kan primære eller sekundære aminogrupper alkyleres reduktivt analogt med Leuckart-Wallach (eller Eschwiler-Clarke)-reaktionen ud fra carbonylforbindelser, f.eks. ved 35 anvendelse af myresyre som reduktionsmiddel.
24 I forbindelser ifølge opfindelsen, hvori X betyder carbonyl-gruppen, kan denne omdannes til hydroxymethylengruppen X f.eks. ved reduktion, eksempelvis ved behandling med et egnet, eventuelt komplekst hydrid, såsom hydrid, dannet ud 5 fra et grundstof fra 1. og 3.hovedgruppe af det periodiske system, f.eks. natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid. Hydroxymethylengruppen X kan reduceres til en methylengruppe f.eks. ved reduktion, eksempelvis med hydrogen under anvendelse af en hydrogeneringskatalysator.
10 I forbindelser ifølge opfindelsen, hvori X betyder en carbo-nylgruppe, kan denne acetaliseres f.eks. i nærværelse af en syre, såsom en mineralsyre, f.eks. svovlsyre eller hydrogen-chloridsyre, eller en sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre, med en alkohol, såsom en lavalkanol eller en lavalkandiol, 15 f.eks. ethanol eller glycol. Acetaliseret carbonyl X kan eksempelvis omvendt hydrolyseres med syrer, f.eks. af den ovenfor anførte type.
Når ringen Ar^ er substitueret med lavalkylthio, kan denne på sædvanlig måde oxideres til tilsvarende lavalkansulfinyl el-20 ler -sulfonyl. Som egnede oxidationsmidler til oxidationen til sulfoxidtrinet kan eksempelvis anvendes uorganiske persyrer, såsom persyrer af mineralsyrer, f.eks. periodsyrer eller persvovlsyre, organiske persyrer, såsom tilsvarende per-carboxylsyrer eller persulfonsyrer, f.eks. permyresyre, pereddikesyre, trifluorpereddikesyre eller perbenzoesyre eller 25 p-toluenpersulfonsyre, eller blandinger af hydrogenperoxid og syrer, f.eks. blandinger af hydrogenperoxid og eddikesyre.
Oxidationen gennemføres ofte i nærværelse af egnede katalysatorer, idet der som katalysatorer kan anvendes egnede syrer, såsom eventuelt substituerede carboxylsyrer, f.eks. eddike-30 syre eller trifluoreddikesyre, eller overgangsmetaloxider, såsom oxider af grundstofferne i VII.sidegruppe, f.eks. vanadium-, molybden- eller wolframoxid. Oxidationen gennemføres under milde betingelser, f.eks. ved temperaturer fra ca. -50 til ca. 100°C.
DK 159420 B
25
Oxidationen til sulfontrinet kan tilsvarende også gennemføres med dinitrogentetroxid som katalysator i nærværelse af oxygen ved lave temperaturer på samme måde som den direkte oxidation af lavalkylthio til lavalkansulfonyl. Dog anvender man 5 her oxidationsmidlet i overskud.
Når en aromatisk gruppe Ar^ som substituent indeholder et hydrogenatom, kan dette på i og for sig kendt måde ombyttes med et halogenatom ved hjælp af et halogeringsmiddel, f.eks. bromeres med brom, hypobromsyre, acylhypo-10 bromiter eller andre organiske bromforbindelser, f.eks.
N-bromsuccinimid, N-bromacetamid, N-bromphthalimid, pyridini-umperbromid, dioxandibromid, 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin, 2,4,4,6-tetra-rom-2,5-cyclohexandien-l-on, eller de kan chloreres med frit chlor, f.eks. i et halogeneret carbon-15 hydrid, såsom chloroform, og under afkøling, f.eks. ved en temperatur på fra ca. -10 til ca. 10°C.
Endvidere kan cyanogruppen indføres i ringen Ar^, idet man eksempelvis substituerer et halogenatom med cyanogruppen, især iod eller brom, ved omsætning med en cyanoforbindelse, 20 såsom et alkalimetalcyanid, f.eks. kaliumcyanid, eller især med Cu(I)-cyanid, fortrinsvis under opvarmning, f.eks. fra ca. 60 til ca. 250°C, i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel eller fordelagtigt under en indifferent gasatmosfære.
25 Når arylgruppen Ar^ eller i forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder en aminogruppe, kan denne diazoteres på sædvanlig mådem f.eks. ved behandling med et nitrit, f.eks. natriumnitrit, i nærværelse af en egnet protonsyre, f.eks. en mineralsyre, idet reaktionstemperaturen fordelagtigt hol-30 des under ca. 5°C. Den således fremstillede diazoniumgruppe, der foreligger på saltform, kan man under anvendelse af analoge fremgangsmåder substituere f.eks. på følgende måde: med hydroxygruppen analogt med phenolkogning i nærværelse af vand, med en alkoxygruppe ved behandling med en tilsvarende alkohol, 35 hvorved der skal foretages energitilførsel, med et fluoratom analogt med Schiemann-reaktionen ved termolyse af tilsvarende diazoniumtetrafluorborater, med halogenatomerne chlor, brom
DK 159420 B
26 eller iod samt cyanogruppen analogt med Sandmeyer-reaktionen ved omsætning med tilsvarende Cu(I)-salte, først under afkøling, f.eks. til ca. 5°C, og derefter under opvarmning, f.eks. fra ca. 60 til ca. 150°C.
5 Når forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder en nitrogruppe i arylgruppen Ar^, kan denne reduceres til en aminogruppe på i og for sig kendt måde, f.eks. ved katalytisk hydrogenering.
10 Endvidere kan en aromatisk ring Ar^ alkyleres f.eks. med en lavalkanol eller et lavalkylhalogenid eller en phosphor sy re lava lky le s ter i nærværelse af Lewis-syrer (Friedel-Crafts-alkylering). I en forbindelse med formlen I, hvori en aromatisk ring indeholder brom, kan bromet ombyttes med lav-15 alkyl f.eks. ved omsætning med et lavalkylbromid i nærværelse af et alkalimetal.
Når en aromatisk ring som substituent indeholder et hydrogenatom, kan dette ombyttes på i og for sig kendt måde med en acylgruppe. Således kan indføringen af acylgruppen eksempel-20 vis gennemføres analogt med Friedel-Crafts-acyleringen (jf.
G.A.Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, vol. I, Inter-science, New York, 1963-1965), f.eks. ved omsætning af et reaktivt funktionelt acylderivat, såsom et halogenid eller anhydrid, af en organisk carboxylsyre i nærværelse af en Lewis-25 syre, såsom aluminium-, antimon(III)- eller -(V)-, jern(III)-, zink(II)-chlorid eller bortrifluorid.
Når de nævnte udgangsstoffer indeholder basiske centre, kan der f.eks. også dannes syreadditionssalte, medens udgangsforbindelser med sure grupper f.eks. danner salte med baser.
30 Afhængigt af valget af reaktionsbetingelserne kan udgangsforbindelserne anvendes på fri form eller som salte, eller de omhandlede forbindelser med saltdannende egenskaber kan fås på fri form eller på saltform.
DK 159420 B
27 Således kan fremstillede syreadditionssalte omdannes på i og for sig kendt måde, f.eks. ved behandling med en base, såsom et alkalimetalhydroxid, til de frie forbindelser, eller f.eks. ved behandling med egnede syrer eller derivater deraf til 5 andre salte. Fremstillede frie forbindelser med saltdannende basiske egenskaber kan omdannes til salte, f.eks. ved behandling med syrer eller tilsvarende anionbyttere.
Som følge af det snævre slægtskab mellem de saltdannende forbindelser på fri form og på saltform skal der i det 10 ovenfor anførte og i det følgende ved de frie forbindelser eller deres salte også forstås de tilsvarende salte eller frie forbindelser. Opfindelsen angår også salte af forbindelserne med formlen I, som ikke er egnet til farmaceutisk anvendelse, da disse eksempelvis kan anvendes 15 til isolering eller rensning af omhandlede forbindelser på fri form samt deres farmaceutisk anvendelige salte.
Forbindelserne ifølge opfindelsen, herunder salte af tilsvarende saltdannende forbindelser, kan også fås i form af hydrater, eller de kan indeslutte f.eks. det til krystal-20 lisationen anvendte opløsningsmiddel.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan, afhængigt af valget af udgangsforbindelser og fremgangsmådebetingelser, foreligge i form af en af de mulige isomerer eller som blandinger deraf, f.eks. afhængigt af antallet af asymmetriske carbon-25 atomer, som rene optiske isomerer, såsom antipoder, eller som isomerblandinger, såsom racemater, diastereoisomerblan-dinger eller racematblandinger.
Fremstillede diastereomerblandinger og racematblandinger kan som følge af bestanddelenes fysisk-kemiske forskelle adskilles på kendt måde i de rene isomerer, diastereomerer eller 30 racemater, f.eks. ved kromatografi på chirale absorptionsmidler og/eller fraktioneret krystallisation. Fremstillede racemater kan endvidere på i og for sig kendt -måde adskilles i de optiske antipoder, f.eks. ved omkrystallisation fra et
DK 159420 B
28 optisk aktivt opløsningsmiddel, ved hjælp af mikroorganismer, ved spaltning med specifikke immobiliserede enzymer, over dannelsen af indeslutningsforbindeiser, f.eks. under anvendelse af chirale kroneethere, hvorved en enantiomer komplekse-5 res, eller ved omdannelse i diastereomere salte eller estere, f.eks. ved omsætning med et basisk slutproduktracemat med en optisk aktiv syre, som danner salte med en af de racemiske baser, eller en optisk aktiv carboxylsyre eller et reaktivt derivat deraf, og adskillelse af den på denne måde dannede 10 diastereomerblanding, f.eks. som følge af forskelle i opløselighed, i diastereomererne, hvorfra den ønskede enåntiomere kan frigøres ved indvirkning af et egnet middel. Fordelagtigt isoleres den mest virksomme enåntiomere.
Der kan anvendes sådanne udførelsesformer for fremgangs-15 måden, ifølge hvilke man går ud fra en på et vilkårligt trin af fremgangsmåden som mellemprodukt fremstillet forbindelse og gennemfører de manglende trin, eller hvor man anvender et udgangsstof i form af et derivat eller et salt og/eller et racemat eller antipoder eller især danner det under reak-20 tionsbetingelserne.
Ved fremgangsmåden anvendes fortrinsvis sådanne udgangs-forbindelser, som fører til de beskrevne særligt foretrukne forbindelser.
Doseringen af det aktive stof, som indgives alene eller sam-25 men med gængse bærestoffer og hjælpematerialer, afhænger af arten af det individ, som skal behandles, dets alder og individuelle tilstand samt indgiftsmåden. Til pattedyr med en legemsvægt på ca. 70 kg ligger enkeltdoserne afhængift af sygdommen, individuel tilstand og alder fortrinsvis mellem 30 ca. 0,5 og 100 mg, f.eks. mellem ca. 0,7 og 70 mg, f.eks. ved oral indgift.
DK 159420 B
29
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er præparater til enteral, såsom peroral eller rektal, endvidere til parenteral indgift til mennesker eller varmblodede dyr. Tilsvarende dosisenhedsformer, især til peroral ind-5 gift, f.eks. dragéer, tabletter eller kapsler, indeholder fortrinsvis fra ca. 1 til ca. 100 mg, især fra ca. 1 mg til ca. 25 mg, forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt af en til saltdannelse egnet tilsvarende forbindelse sammen med farmaceutisk anvende-10 lige bærestoffer.
Egnede bærestoffer er især fyldstoffer, såsom sukkerarter, f.eks. lactose, saccharose, mannitol eller sorbitol, cellulosepræparater og/eller calciumphosphater, f.eks. tricalciumphos-phat eller calciumhydrogenphosphat, endvidere bindemidler, 15 såsom stivelsesklister under anvendelse af f.eks. majs-, hvede-, ris- og kartoffelstivelse, gelatine, traganth, methyl-cellulose og/eller, om ønsket, desintegreringsmidler, såsom de ovenfor anførte stivelsesarter, desuden carboxymethylsti-velse, tværbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller 20 et salt deraf, såsom natriumalginat. Hjælpemidler er i første række strømningsregulerende midler og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salte deraf, såsom magnesium- eller calciumstearat, og/eller polyethylenglycol. Dragékerner kan være forsynet med egnede, eventuelt mavesaft-25 resistente overtræk, idet man bl.a. anvender koncentrerede sukkeropløsninger, som eventuelt kan indeholde arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglycol og/eller ti-tandioxid, eller lakopløsninger i egnede organiske opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger eller, til fremstil-30 ling af mavesaftresistente overtræk, opløsninger af egnede cellulosepræparater, såsom acetylcellulosephthalat eller hydroxypropylmethylcellulosephthalat. Tabletterne eller dragéovertrækkene kan være tilsat farvestoffer eller pigmenter, f.eks. til identificering eller til karakterisering af for-35 skellige doser aktivt stof.
DK 159420 B
30
Andre oralt anvendelige farmaceutiske præparater er stikkapsler af gelatine samt bløde lukkede kapsler af gelatine og et blødgøringsmiddel, såsom glycerol eller sorbitol. Stikkapslerne kan indeholde det aktive stof i form af et gra-5 nulat/ f.eks. i blanding med fuldstoffer, såsom lactose, bindemidler, såsom stivelse og/eller smøremidler, såsom talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabilisatorer. I bløde kapsler er det aktive stof fortrinsvis opløst eller suspenderet i egnede væsker, såsom fede olier, paraffinolie eller 10 flydende polyethylenglycoler, idet der ligeledes kan være tilsat stabilisatorer. Der foretrækkes bl.a. kapsler, der både let kan søndertygges og også kan siuges i utygget tilstand.
Som farmaceutiske præparater til rektal anvendelse kan eksempelvis anvendes suppositorier, som består af en kombination 15 af det aktive stof med en suppositoriegrundmasse. Som suppo-sitoriegrundmasse kan eksempelvis anvendes naturlige eller syntetiske triglycerider, paraffincarbonhydrider, polyethylenglycoler eller højere alkanoler. Endvidere kan der også anvendes gelatinerektalkapsler, som indeholder en kombination 20 af det aktive stof med en grundmasse. Som grundmassestoffer kan eksempelvis anvendes flydende triglycerider, polyethylenglycoler eller paraffincarbonhydrider.
Til parenteral indgift egner sig i første række vandige opløsninger af et aktivt stof på vandopløselig form, f.eks.
25 et vandopløseligt salt, endvidere suspensioner af det aktive stof, såsom tilsvarende olieformige injektionssuspensioner, idet man anvender egnede lipofile opløsningsmidler eller bærestoffer, såsom fede olier, f.eks. sesamolie, eller syntetiske fedtsyreestere, f.eks. ethyloleat, eller triglyceri-30 der, eller vandige injektionssuspensioner, som indeholder viskositetsforøgende stoffer, f.eks. natriumcarboxymethyl-cellulose, sorbitol og/eller dextran og eventuelt stabilisatorer .
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan fremstil-35 les på i og for sig kendt måde, f.eks. ved anvendelse af konventionelle blandings-, granulerings-, dragérings-, op-
DK 159420 B
31 løsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåder. Man kan således fremstille farmaceutiske præparater til oral indgift ved at kombinere det aktive stof med faste bærestoffer, eventuelt granulere en fremstillet blanding og forarbejde blandingen 5 eller granulatet, om ønsket eller om nødvendigt, efter tilsætning af egnede hjælpestoffer, til tabletter eller dragékerner .
DK 159420 B
32 Hæmning af in-vivo-3H-spiperone-bindingen i hippocampus hos rotter efter intraperitoneal applikation
Forbindelse med formlen I Dosis Hæmning _(mg/kg) (%) 5 5-Cyano-N-{2-[ 4-(p-fluorbenzoyl)-piper- idinyl ]-ethyl}-2-methoxy-benzamid 0,75 50 4- Chlor-5-cyano-N-{2-[ 4-(p-fluorbenzoyl )-piperidinyl ]-ethyl}-2-methoxy-benz- amid 1,25 50 10 2-Brom-4-fluor-N-{2-[ 4-(p-fluorbenz- oyl)-piperidinyl ]-ethyl}-benzamid 30 74 5- Cyano-N-{2-[ 4-[ (4-fluorphenyl)-hydroxy-methylen ]-piperidinyl ]-ethyl}-2-methoxy- benzamid 30 80 15 5-Cyano-N-(2-[ 4-(p-fluorbenzyl)-piperidinyl ]-ethyl}-2-methoxy-benzamid 30 40 4- Fluor-N-{2-[ 4-(2-thenoyl)-piperidinyl ]- ethyl}-benzamid 30 88 5- Chlor-N-{2-[ 4-(p-fluorbenzoyl)-piper- 20 idinyl ]-ethyl}-2-methoxy-4-methylamino- benzamid 6,2 50 N-{2-[ 4-(p-Fluorbenzoyl)-piperidinyl ]- ethyl}-2,6-dimethoxy-nicotinsyreamid 4,6 50 3- Brom-N-{2-[ 4-(p-fluorbenzoyl)-piper- 25 idinyl ]-ethyl}-4-methoxy-benzamid 30 71 4- Fluor-N-{2-[ 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl ]-ethyl)-benzamid 0,16 50 3-Brom-4-fluor-N-{2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl ]-ethyl}-benzamid 30 97
DK 159420 B
33
Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1.
41,4 g (0,2 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin opløses i 5 120 ml dioxan, og der tilsættes 28,3 g (0,1 mol) N-(2-brom- ethyl)-5-cyano-2-methoxy-benzamid, hvorpå blandingen omrøres i 60 timer ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen sættes derefter en opløsning af kaliumcarbonat, og der eks-traheres derpå med methylenchlorid. Methylenchloridopløs-10 ningen vaskes med vand til neutral reaktion og inddampes i vandstrålevakuum. Som remanens fås et lysegult krystalllinsk produkt, som opslæmmes i 200 ml ethanol og derefter omrøres i 2 timer. Derefter frasuges det faste produkt og efter-vaskes med 20 ml iskoldt ethanol. På filteret får man 5-cyano-15 N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-2-methoxy-benz-amid i form af et hvidt pulver med smp. 167-169°C.
Til omdannelse til hydrochloridet opløses den fri base i methylenchlorid, og til opløsningen sættes en etherisk saltsyreopløsning til kongosur reaktion. Derefter tilsættes ether 20 til begyndende krystallisation. På denne måde får man 5-cyano-N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-2-methoxy-benz-amid-hydrochlorid med smp. 193-194°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
Til 39,1 g (0,2 mol) råt 5-cyano-2-methoxy-benzoesyrechlorid, 25 fremstillet ifølge FR-patentskrift nr. 1.525 M/72 CAM, og 45 g (0,22 mol) 2-bromethylamin-hydrobromid i 300 ml methylenchlorid sættes dråbevis ved stuetemperatur 64,6 g (0,5 mol) ethyldiisopropylamin. Den dannede klare opløsning omrøres i yderligere 2 timer ved stuetemperatur. Derefter udrystes 30 methylenchloridopløsningen to gange med 2 N saltsyre og en gang med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Det dannede N-(2-bromethyl)-5-cyano-2-methoxy-benzamid renses ved en enkelt omkrystallisation fra methylenchlorid-ether. Smp. 119-120°C.
DK 159420 B
34
Eksempel 2.
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles 4-chlor-5-cyano-N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-2-methoxy-benzamid-methansulfonat, smp. 178-180°C, 5 ud fra 41,4 g (0,2 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 31,8 g (0,1 mol) N-(2-bromethyl)-4-chlor-5-cyano-2-methoxy-benzamid i 240 ml dioxan.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
Til en opløsning af 37,3 g (0,2 mol) 4-chlor-2-methoxybenzoe-10 syre i 500 ml iseddike og 500 ml vand sættes dråbevis under omrøring ved stuetemperatur 10,7 ml (33,6 g, 0,21 mol) brom. Blandingen omrøres derpå i en time, hvorefter der tilsættes 500 ml vand, og den udfældede 5-brom-4-chlor-2methoxy-benzoe-syre frasuges og eftervaskes på filtret med vand.
15 En opløsning af 26,5 g (0,1 mol) 5-brom-4-chlor-2-methoxy-benzoesyre i 150 ml ethanol mættes med hydrogenchloridgas, hvorefter opløsningen henstår i 15 timer. Derefter inddampes opløsningen i vandstrålevakuum, remanensen optages i methylen-chlorid, og der udrystes med natriumhydrogencarbonatopløsning.
20 Methylenchloridopløsningen tørres over magnesiumsulfat, hvorefter den inddampes i vandstrålevakuum. Som remanens fås 5-brom-4-chlor-2-methoxy-benzoesyre-ethylester med smp. 79- 81°C.
14,7 g (0,05 mol) 5-brom-4-chlor-2-methoxy~benzoesyre-ethyl-25 ester, 5,4 g (0,06 mol) kobber-I-cyanid og 8 ml dimethyl- formamid opvarmes under omrøring og under en nitrogenatmosfære i 3 timer til 190°C. Efter afkøling udrøres reaktionsblandingen grundigt med 250 ml methylenchlorid og 250 ml 2 N saltsyre. Uopløselige dele fjernes ved sugefiltrering, og lagene 30 adskilles i en skilletragt. Methylenchloridopløsningen vaskes med vand til neutral reaktion, hvorpå den inddampes. Som remanens får man 4-chlor-5-cyano-2-methoxy-benzoesyre-ethyl-ester, som efter omkrystallisation fra methylenchlorid-hexan
DK 159420 B
35 smelter ved 102-103°C,
Til forsæbning udrøres 24 g (0,1 mol) 4-chlor-5-cyano-2-methoxy-benzoesyre-ethylester i 500 ml methanol, 100 ml vand og 110 ml 1 N natriumhydroxidopløsning i 15 timer.
5 Derefter fjernes methanolet i vandstrålevakuum, og ved tilsætning af fortyndet saltsyre til restopløsningen udfældes 4-chlor-5-cyano-2-methoxy-benzoesyre. Denne frasuges og omkrystalliseres derpå fra dioxan. Man får 4-chlor-5-cyano-2-methoxy-benzoesyre med smp. 191-192°C.
10 Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde fremstilles 4-chlor-5-cyano-2-methoxy-benzoesyrechlorid ud fra 8,5 g (0,04 mol) 4-chlor-5-cyano-2-methoxy-benzoesyre og 12 ml (19 g, 0,16 mol) thionylchlorid i 120 ml chloroform.
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde frem-15 stilles N-(2-bromethyl)-4-chlor-5-cyano-2-methoxy-benzamid med smp. 127-129°C ud fra 23 g (0,1 mol) 4-chlor-5-cyano-2-methoxy-benzoesyrechlorid, 20,5 g (0,1 mol) 2-bromethyl-amin-hydrobromid og 27,1 g (0,21 mol) ethyl-diisopropylamin.
Eksempel 3.
20 Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles 5-brom-4-chlor-N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-2-methoxy-benzamid med smp. 166-168°C ud fra 43,5 g (0,21 mol) p-fluorbenzoyl-piperidin og 37,1 g (0,1 mol) N-(2-bromethyl)-5-brom-4-chlor-2-methoxy-benzamid i 200 ml 25 dioxan.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 13,3 g (0,05 mol) 5-brom-4-chlor-2-methoxy-benzoesyre i 10 ml chloroform og 6,6 ml (10,7 g, 0,09 mol) thionylchlorid opvarmes i 2 timer til kogning. Derefter inddampes blandingen 30 i en rotationsfordamper, hvorved 5-brom-4-chlor-2-methoxy-benzoesyrechlorid fås som en hvid pulverformig remanens.
DK 159420 B
36
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles N-(2-bromethyl)-5-brom-4-chlor-2-methoxy-benzamid med smp. 99-100°C ud fra 5,7 g (0,02 mol) 5-brom-4-chlor-2-methoxy-benzoesyrechlorid, 4,1 g (0,02 mol) 2-bromethylamin-hydro-5 bromid og 5,2 g (0,04 mol) ethyl-diisopropylamin i 30 ml methylenchlorid.
Eksempel 4.
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-4-fluor-2-10 methoxy-benzamid-hydrochlorid, smp. 211°C (sønderdeling), ud fra 41,4 g (0,2 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 27,6 g (0,1 mol) N-(2-bromethyl)-4-fluor-2-methoxy-benzamid i 120 ml dioxan.
Udgangsmaterialet fremstilles analogt med den i eksempel 1 15 beskrevne fremgangsmåde som følger: N-(2-Bromethyl)-4-fluor-2-methoxy-benzamid med smp. 92-94°C ud fra 18,9 g (0,1 mol) 4-fluor-2-methoxy-benzoesyrechlorid (fremstillet ifølge US-patentskrift nr. 3.177.252), 20,5 g (0,1 mol) 2-bromethylamin-hydrobromid og 27,1 g (0,21 mol) 20 ethyl-diisopropylamin.
Eksempel 5.
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles 5-brom-N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]- 4-fluor-2-methoxy-benzamid med smp. 152-153°C ud fra 45,5 g 25 (0,22 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 35,5 g (0,1 mol) N-(2-bromethyl)-5-brom-4-fluor-2-methoxy-benzamid i 200 ml dioxan.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
Analogt med den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde frem-30 stilles 5-brom-4-fluor-2-methoxy-benzoesyre med smp. 176-
DK 159420 B
37 178°C ud fra 3,4 g (0,02 mol) 4-fluor-2-methoxy-benzoesyre, 1,07 ml (3,35 g, 0,21 mol) brom i 90 ml iseddike og 140 ml vand.
Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde frem-5 stilles 5-brom-4-fluor-2-methoxy-benzoesyrechlorid i form af et hvidt pulver ud fra 5,0 g (0,02 mol) 5-brom-4-fluor-2-methoxy-benzoesyre, 4,3 ml (7,1 g, 0,06 mol) thionylchlorid og 15 ml chloroform.
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde frem-10 stilles N-(2-bromethyl)-5-brom-4-fluor-2-methoxy-benzamid med smp. 91-95°C ud fra 5,4 g (0,02 mol) 5-brom-4-fluor-2-meth-oxy-benzoesyrechlorid, 4,1 g (0,02 mol) 2-bromethylamin-hydrobromid og 5,2 g (0,04 mol) ethyl-diisopropylamin i 30 ml methylenchlorid.
15 Eksempel 6.
N-[2-[4-(p-Fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-2-methoxy-5-trifluormethyl-benzamid-hydrochlorid, smp. 212°C (sønderdeling) , fremstilles ud fra 41,4 g (0,2 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 32,6 g (0,1 mol) N-(2-bromethyl)-2-methoxy-5-20 trifluormethyl-benzamid i 180 ml dioxan.
Udgangsmaterialet fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde som følger: N-(2-Bromethyl)-2-methoxy-5-trifluormethyl-benzamid med smp. 85-86°C ud fra 23,9 g (0,1 mol) 2-methoxy-5-trifluormethyl-25 benzoesyrechlorid (fremstillet ifølge FR-patentskrift nr. 1.472.025), 20,5 g (0,1 mol) 2-bromethylamin-hydrobromid og 27,1 g (0,21 mol) ethyl-diisopropylamin.
Eksempel 7.
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde frem-30 stilles 2-methoxy-5-sulfamoyl-N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-
DK 159420 B
38 piperidinyl]-ethyl]-benzamid med smp. 183-185°C ud fra 45,5 g (0,22 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 33,7 g (0,1 mol) N-(2-bromethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid i 250 ml dimethylformamid.
5 Udgangsmaterialet fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde som følger: N-(2-Bromethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid med smp.
179°C (sønderdeling) ud fra 26,5 g (0,1 mol) 2-methoxy-5-sulfamoyl-benzoesyrechlorid (fremstillet ifølge FR-patent-10 skrift nr. 1.472.025), 20,5 g 2-bromethylamin-hydrobromid og 21,2 g (0,21 mol) triethylamin.
Eksempel 8.
24.1 g (0,1 mol) 2-(5-chlor-2-methoxy-4-methylamino-phenyl) -2-oxazolin, 22,8 g (0,11 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 120 ml dioxan opvarmes i en nitrogenatmosfære i 18 timer 15 til kogning. Den dannede mørkebrune opløsning inddampes i vandstrålevakuum. Man får en tyktflydende olie, som opløses i 300 ml acetone, og under omrøring tilsættes etherisk saltsyre til kongosur reaktion, hvorved produktet begynder at udkrystallisere. Det udfældede 5-chlor-N-[2—[4—(p-fluorben-20 zoyl)-piperidinyl]-ethyl]-2-methoxy-4-methylamino-benzamid-hydrochlorid frasuges. Det smelter ved 230°C under sønderdeling .
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
Til en opløsning af 21,6 g (0,1 mol) 5-chlor-2-methoxy-4-25 methylamino-benzoesyre (fremstillet ifølge S.Iwanami et al., J.Med.Chem. 1981, (24) , 1224) i 250 ml methylenchlorid sættes dråbevis under omrøring og under en nitrogenatmosfære 11.2 g (0,11 mol) triethylamin. Til den dannede opløsning sættes 10,9 g (0,1 mol) chlormyresyreethylester ved -10°C.
30 Man omrører i yderligere 30 minutter ved denne temperatur med 20,5 g (0,1 mol) 2-bromethylamin-hydrobromid og 10,1 g
DK 159420 B
39 (0,1 mol) triethylamin. Derefter fjernes kølebadet, og reaktionsblandingen omrøres i 4 timer ved stuetemperatur.
Til oparbejdning af reaktionsblandingen tilsættes 1 liter methylenchlorid og 1 liter vand, den vandige fase indstil-5 les på pH-værdien 5 med 2 N saltsyre, hvorefter faserne adskilles i en skilletragt. Til den vandige fase sættes na-triumhydrogencarbonat, hvorpå der ekstraheres med methylenchlorid. Efter inddampning af methylenchloridet får man 2-(5-chlor-2-methoxy-4-methylamino-phenyl)-2-oxazolin med 10 smp. 159-161°C.
Eksempel 9.
Analogt med den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde fremstilles N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-2-methoxy-5-dimethylsulfamoyl-benzamid-hydrochlorid med smp.
15 172°C (sønderdeling) ud fra 28,4 g (0,1 mol) 2-(5-dimethyl- sulfamoyl-2-methoxy-phenyl)-2-oxazolin og 20,7 g (0,1 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 140 ml dioxan.
Udgangsmaterialet fremstilles analogt med den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde som følger: 20 2-(5-Dimethylsulfamoyl-2-methoxy-phenyl)-2-oxazolin med smp. 135-138°C ud fra 24,3 g (0,1 mol) 5-dimethylsulfamoyl-2-methoxy-benzoesyre, 21,3 g (0,21 mol) triethylamin, 10,9 g (0,1 mol) chlormyresyre-ethylester og 20,5 g (0,1 mol) 2-bromethylamin-hydrobromid.
25 Eksempel 10.
20,2 g (0,1 mol) N-(5-cyano-2-methoxy-benzoyl)-aziridin, 22,8 g (0,11 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 250 ml toluen opvarmes under omrøring i 5 timer til 80°C. Efter afkøling frasuges det udfældede 5-cyano-N-[2-[4-(p-fluor-30 benzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-2-methoxy-benzamid, som efter-vaskes med lidt toluen, smp. 167-169°C.
DK 159420 B
40
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
Til en blanding af 100 ml 0,5 N natriumhydroxidopløsning og 2,3 g (0,53 mol) aziridin i 30 ml toluen sættes dråbevis under grundig omrøring ved en reaktionstemperatur på 3-5°C en 5 opløsning af 9,8 g (0,05 mol) 5-cyano-2-methoxy-benzoylchlorid i 50 ml methylenchlorid, hvorefter reaktionsblandingen omrøres i yderligere en time ved 5°C. Derefter adskilles lagene i en skilletragt, den organiske fase udrystes med 50 ml vand, tørres overmagnesiumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum.
10 Som remanens får man N-(5-cyano-2-methoxy-benzoyl)-aziridin med smp. 99-101°C.
Eksempel 11.
Analogt med den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde fremstilles 3-brom-N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-15 4-methoxy-benzamid-methansulfonat, smp. 125°C, ud fra'25,6 g (0,1 mol) 2-(3-brom-4-methoxy-phenyl)-2-oxazolin og 20,7 g (0,1 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin i 75 ml toluen.
Udgangsmaterialet fremstilles analogt med den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde som følger: 20 2-(3-Brom-4-methoxy-phenyl)-2-oxazolin med smp. 95°C ud fra 15,2 g (0,1 mol) 3-brom-4-methoxy-benzoesyre, 21,3 g (0,21 mol) triethylamin, 10,9 g (0,1 mol) chlormyresyre-ethylester og 20,5 g (0,1 mol) 2-bromethylamin-hydrobromid.
Eksempel 12.
25 Analogt med den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde fremstilles N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-2-methoxy-benzamid-hydrochlorid med smp. 205°C (sønderdeling) ud fra 17,7 g (0,1 mol) 2-(2-methoxy-phenyl)-2-oxazolin og 10,7 g (0,1 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 40 ml dioxan.
DK 159420 B
41
Udgangsmaterialet fremstilles analogt med den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde som følger: 2-(2-Methoxy-phenyl)-2-oxazolin med smp. 35-38°C ud fra 15,2 g (0,1 mol) 2-methoxy-benzoesyre, 21,3 g (0,21 mol) 5 triethylamin, 10,9 g (0,1 mol) chlormyresyre-ethylester og 20,5 g (0,1 mol) 2-bromethylamin-hydrobromid.
Eksempel 13.
Til en suspension af 4,1 g (0,01 mol) 5-cyano-N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin]-ethyl]-2-methoxy-benzamid i 50 ml 10 ethanol sættes under omrøring 0,38 g (0,01 mol) natrium- borhydrid, og blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Til den dannede klare opløsning sættes 1 ml acetone, hvorefter blandingen inddampes i vandstrålevakuum. Remanensen optages i methylenchlorid og vand, lagene adskilles ved 15 hjælp af en skilletragt, og efter tørring over magnesiumsulfat inddampes den organiske fase. Som remanens får man 5-cyano-N-[2-[4-(p-fluorphenyl)-hydroxymethylen]-piperidinyl]— ethyl]-2-methoxy-benzamid med smp. 135-137°C.
Eksempel 14. .
20 Til en blanding af 32,3 g (0,1 mol) N-(2-aminoethyl)-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydrochlorid og 24 g 3-brom-5-fluor-zoylchlorid i 250 ml methylenchlorid sættes dråbevis under omrøring og under en nitrogenatmosfære ved -10°C til 0°C 45 g (0,35 mol) diisopropylethylamin. Derefter lader man 25 blandingen antage stuetemperatur, hvorefter reaktionsblandingen holdes på denne temperatur i 4 timer. Derpå tilsætter man 200 ml 1 N natriumhydroxidopløsning, adskiller lagene og vasker den organiske fase med vand til neutral reaktion, hvorpå den tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vand-30 strålevakuum. Som remanens får man 3-brom-4-fluor-N-[2-[4- (p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-benzamid med smp. 135°C.
DK 159420 B
42
Til omdannelse til hydrochloridet opløses basen i methylen-chlorid, og der tilsættes etherisk saltsyre. Hydrochloridet smelter ved 189-190°C.
Det som udgangsmateriale anvendte N-(2-aminoethyl)-4-(p-5 fluorbenzoyl)-piperidin-hydrochlorid fremstilles på følgende måde:
Til en suspension af 24,4 g (0,1 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydrochlorid og 8,3 g (0,11 mol) chloracetonitril i 50 ml methylenchlorid sættes dråbevis under omrøring 10 29,5 g (0,23 mol) ethyl-diisopropylamin. Reaktionsblandingen omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 159 ml ether, hvorpå blandingen udrystes med 2 N saltsyre.
Dette syreudtræk gøres basisk med 2 N natriumhydroxidopløsning, og den udskilte base udrystes med en 3:1 ether-methylen-15 chlorid-blanding. Denne vaskes til neutral reaktion, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Som remanens får man N-(cyano-methyl)-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin med smp.
133-134°C.
14,1 g (0,05 mol) N-(cyanomethyl)-4-(p-fluorbenzoyl)-piper-20 idin opløses i 1,5 liter iseddike og 30 ml koncentreret saltsyre, og blandingen hydrogeneres med 2 g platinoxid i en hydrogenatmosfære. Efter 6 timers forløb er den teoretiske mængde hydrogen (2,25 liter) optaget. Katalysatoren fjernes ved sugefiltrering, og filtratet inddampes i vand-25 strålevakuum til ca. 30 ml. Til den dannede krystalgrød sættes 5 ml isopropanol og 15 ml ether. Efter sugefiltrering og tørring får man N-(2-aminoethyl)-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydrochlorid, som efter omkrystallisation fra methanol smelter ved 265°C under sønderdeling.
30 Det som udgangsmateriale anvendte 3-brom-4-fluor-benzoyl-chlorid fremstilles analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde ud fra 21,9 g (0,1 mol) 3-brom-4-fluorbenzoe-syre (fremstillet ifølge J.Indian Chem.Soc. 21, 115 (1944)) og 10 ml thionylchlorid.
DK 159420 B
43
Eksempel 15.
Analogt med den i eksempel 14 beskrevne fremgangsmåde fremstilles 2-brom-4-fluor-N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-benzamid med smp. 123-125°C ud fra 3,23 g (0,01 mol) 5 N-(2-aminoethyl)-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydrochlorid, 2,6 g (0,01 mol) 2-brom-4-fluorbenzoylchlorid og 4,5 g (0,035 mol) ethyl-diisopropylamin i 25 ml methylenchlorid og N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-2,6-dimethoxy-10 benzamid-hydrochlorid med smp. 232-234°C (sønderdeling) ud fra 32,3 g (0,1 mol) N-(2-aminoethyl)-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydrochlorid, 20 g 2,6-dimethoxy-benzoylchlorid og 45 g (0,35 mol) ethyl-diisopropylamin i 200 ml methylenchlorid.
Eksempel 16.
15 Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles 4-fluor-N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-benzamid-hydrochlorid, smp. 240-242°C, ud fra 6,2 g (0,03 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 7,4 g (0,03 mol) N-(2-brom-ethyl)-4-fluor-benzamid i 25 ml dimethylformamid.
20 Eksempel 17.
Analogt med den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmåde fremstilles 5-brom-N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-2-methoxy-benzamid-hydrochlorid med smp. 213°C (sønderdeling) ud fra 5,2 g (0,02 mol) N-(5-brom-2-methoxybenzoyl)-aziridin 25 og 4,4 g (0,021 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin i 16 ml toluen.
Udgangsmaterialet fremstilles analogt med den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmåde som følger: N-(5-Brom-2-methoxy-benzoyl)-aziridin ud fra 9 g (0,21 mol) 30 aziridin, 27,1 g (0,21 mol) ethyl-diisopropylamin og 50 g (0,02 mol) 5-brom-2-methoxy-benzoylchlorid i 300 ml methylenchlorid .
DK 159420 B
44
Analogt med den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmåde fremstilles 3-cyano-N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl] 4- methoxy-benzamid-hydrochlorid med smp. 230°C (sønderdeling) ud fra 20,2 g (0,1 mol) N-(3-cyano-4-methoxybenzoyl)-aziridin 5 og 22,8 g (0,11 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin i 120 ml toluen og N-(3-cyano-4-methoxy-benzoyl)-aziridin med smp. 176-177°C ud fra 4,52 g (0,105 mol) aziridin, 12,9 g (0,1 mol) ethyldi-isopropylamin og 19,6 g (0,1 mol) 3-cyano-4-methoxy-benzoyl-10 chlorid i 159 ml methylenchlorid.
Eksempel 18.
Analogt med den i eksempel 14 beskrevne fremgangsmåde fremstilles 3,5-dichlor-N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]1 ethyl]-2-methoxy-4-methyl-benzamid-methansulfonat med smp.
15 112-144°C ud fra 3,23 g (0,01 mol) N-(2-aminoethyl)-4-(p-fluor benzoyl) -piperidin-hydrochlorid, 2,54 g (0,01 mol) 3,5-di-chlor-2-methoxy-4-methyl-benzoylchlorid og 4,5 g (0,035 mol) ethyl-diisopropylamin i 25 ml methylenchlorid, N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-2-methoxy-5-20 methyl-mercapto-benzamid-hydrochlorid med smp. 209°C (sønderdeling) ud fra 3,23 g (0,01 mol) N-(2-aminoethyl)-4-(p-fluorbenzoyl) -piper idin-hydrochlor id, 2,17 g (0,01 mol) 2-methoxy- 5- methylmercapto-benzoylchlorid og 4,5 g (0,035 mol) ethyl-diisopropylamin i 30 ml methylenchlorid og 25 N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-2-methoxy-5-methansulfonyl-benzamid-hydrochlorid med smp. 163-164°C ud fra 6,5 g (0,02 mol) N-(2-aminoethyl)-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydrochlorid, 4,99 g (0,02 mol) 2-methoxy-5-methan-sulfonyl-benzoylchlorid og 9 g (0,07 mol) ethyldiisopropyl-30 amin i 50 ml methylenchlorid.
Eksempel 19.
Analogt med den i eksempel 14 beskrevne fremgangsmåde fremstilles 5-cyano-N-[2-[4-(p-fluorbenzyl)-piperidinyl]-ethyl]-2-methoxy-benzamid-hydrochlorid med smp. 147-148°C ud fra
DK 159420 B
45 N-(2-aminoethyl)-4-(p-fluorbenzyl)-piperidin-dihydrochlorid, 2,93 g (0,015 mol) 5-cyano-2-methoxy-benzoylchlorid og 6,4 g (0,05 mol) ethyldiisopropylamin i 35 ml methylenchlorid.
Det som udgangsmateriale anvendte N-(2-aminoethyl)-4-(p-5 fluorbenzoyl)-piperidin-dihydrochlorid fremstilles på følgende måde: 24,4 g (0,10 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydrochlorid hydrogeneres i 120 ml trifluoreddikesyre med 5 g palladiumkul (5%'s) ved 70°C til optagelse af den teoretiske hydrogen-10 mængde. Derefter fjernes katalysatoren ved sugefiltrering, og filtratet inddampes i vandstrålevakuum. Remanensen opløses i 159 ml vand, der tilsættes 50 ml koncentreret natriumhydroxidopløsning, hvorpå der ekstraheres med 250 ml ether.
Den således fremstillede etheropløsning gøres svagt kongo-15 surmed hydrogenchloridgas, hvorved 4-(p-fluorbenzyl)-piperidin-hydrochlorid udfældes, smp. 166-166,5°C.
Til en suspension af 23 g (0,10 mol) 4-(p-fluorbenzyl)-piperidin-hydrochlorid og 8,3 g (0,11 mol) chloracetonitril i 75 ml methylenchlorid sættes dråbevis under omrøring 28,4 g 20 (0,22 mol) ethyl-diisopropylamin. Reaktionsblandingen omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Derpå tilsættes 150 ml ether, og der foretages udrystning med 2 N saltsyre. Dette syreudtræk gøres basisk med 2 N natriumhydroxidopløsning, og den udskilte base udrystes med methylenchlorid. Methylenchlorid-25 fasen vaskes med vand til neutral reaktion, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen opløses i lidt iso-propanol, og opløsningen gøres svagt kongosur ved hjælp,af etherisk saltsyre, hvorved der udfældes N-(cyanomethyl)-4-(p-fluorbenzyl)-piperidin-hydrochlorid med smp. 158-160°C.
30 13,44 g (0,05 mol) N-(cyanomethyl)-4-(p-fluorbenzyl)-piper idin-hydrochlorid opløses i 300 ml iseddike og 7 ml koncentreret saltsyre, og efter tilsætning af 1 g platinoxid hydrogeneres opløsningen i en hydrogenatmosfære. Efter 4 timers forløb er den teoretiske mængde hydrogen på 2,25 liter optaget.
DK 159420 B
46
Derefter fjernes katalysatoren ved sugefiltrering, og filtratet inddampes i vandstrålevakuum til ca. 30 ml. Til den dannede krystalgrød sættes 5 ml isopropanol og 10 ml ether, og blandingen sugefiltreres. På denne måde får man N-(2-amino-5 ethyl)-4-(p-fluorbenzyl)-piperidin-hydrochlorid, som efter omkrystallisation fra ethanol-ether smelter ved 171-173°C.
Eksempel 20.
6,60 g (0,015 mol) 5-cyano-N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piper-idinyl]-ethyl]-2-methoxy-benzamid-hydrochlorid suspenderes i 10 50 ml methanol og 50 ml toluen. Under omrøring og afkøling til 0°C tilledes hydrogenchloridgas, indtil der er dannet en klar opløsning. Derefter tilsættes langsomt 100 ml isvand, hvorefter der opvarmes i 1 time til 70°C. Efter afkøling gøres blandingen svagt basisk ved forsigtig tilsætning af kalium-15 carbonat, og den dannede blandingen ekstraheres med methylen-chlorid. Denne methylenchloridopløsningen vaskes med vand til neutral reaktion, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Som remanens får man N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-2-methoxy-5-methoxycarbonyl-benzamid, som 20 opløses i en 1:4 blanding af methylenchlorid og ether, hvorpå hydrochloridet dannes ved tilsætning af etherisk saltsyre. Hydrochloridet frasuges og omkrystalliseres en gang fra methylenchlorid-acetone, smp. 221°C (sønderdeling).
Eksempel 21.
25 6,69 g (0,015 mol) 5-cyano-N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin yl] -ethyl]-2-methoxy-benzamid-hydrochlorid opløses under en nitrogenatmosfære i 60 ml 85%'s svovlsyre, og blandingen henstår i 7 dage ved stuetemperatur. Derefter sættes denne opløsning dråbevis under omrøring til en blandingen af 130 ml 30 koncentreret ammoniak og 200 g is, hvorved der dannes et hvidt bundfald. Dette frasuges og omkrystalliseres fra methylen-chlorid-methanol. På denne måde får man 5-carbamoyl-N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-2-methoxy-benzamid med smp. 236-238°C.
DK 159420 B
47
Til omdannelse til hydrochloridet suspenderes den frie base i methylenchlorid, og til denne suspension sættes etherisk saltsyre under omrøring til kongosur reaktion, hvorved der dannes en klar opløsning. Derefter tilsættes ether til be-5 gyndende krystallisation. På denne måde får man 5-carbamoyl-N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-2-methoxy-benz-amid-hydrochlorid med smp. 240°C (sønderdeling).
Eksempel 22.
2,14 g (0,01 mol) 2-methoxy-5-methansulfinylbenzoesyre og 10 3,23 g (0,01 mol) N-(2-aminoethyl)-4-(p-fluorbenzoyl)-piper- idin-dihydrochlorid opløses i 10 ml dimethylformamid, og der tilsættes 2,13 g (0,021 mol) triethylamin. Under omrøring og under en nitrogenatmosfære tilsættes 3,26 g (0,0105 mol) tri-phenylphosphit, og den dannede reaktionsblanding opvarmes i 15 2,5 timer til 85-90°C. Efter afkøling tilsættes etherisk salt syre til kongosur reaktion, og den udskilte etheropløsning dekanteres. Til remanensen sættes methylenchlorid og kalium-carbonatopløsning, faserne adskilles, og methylenchloridopløs— ningen tørres over kaliumcarbonat og inddampes. Som remanens 20 får man N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)- piperidinyl]-ethyl]-2-methoxy- 5-methansulfinyl-benzamid, som opløst i methylenchlorid-methanol omdannes til hydrochloridet med etherisk saltsyre. Hydrochloridet udfældes ved tilsætning af ether. På denne måde får man N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-2-methoxy-25 5-methansulfinyl-benzamid-hydrochlorid, som efter en enkelt omkrystallisation fra methylenchlorid-methanol smelter ved 194°C under sønderdeling.
Eksempel 23.
Analogt med den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmåde frem-30 stilles 5-cyano-2-methoxy-N-[2-[4-(2-thenoyl)-piperidinyl]-ethyl]-benzamid-hydrochlorid med smp. 168°C (sønderdeling) ud fra 4,04 g (0,02 mol) N-(5-cyano-2-methoxybenzoyl)-aziridin og 3,9 g (0,02 mol) 4-(2-thenoyl)-piperidin i 22 ml toluen, p-fluor-N-[2-[4-(2-thenoyl)-piperidinyl]-ethyl]-benzamid-
DK 159420 B
48 hydrochloric! med smp. 204-205°C ud fra 4,95 g (0,03 mol) p-fluorbenzoyl-aziridin og 5,85 g (0,03 mol) 4-[2-thenoyl]-piperidin i 25 ml toluen, N-[2-[4-(p-chlorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-5-cyano-2-5 methoxy-benzamid-methansulfonat med smp. 177-178°C ud fra 4,04 g (0,02 mol) N-5~cyano-2-methoxy-benzoyl)-aziridin og 4,46 g (0,02 mol) 4-(p-chlorbenzoyl)-piperidin i 20 ml toluen og N-[2-[4-(p-chlorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-p-fluor-benz-10 amid-methansulfonat med smp. 149-151°C ud fra 3,3 g (0,02 mol) p-fluorbenzoyl-aziridin og 4,46 g (0,02 mol) 4-(p-chlorbenzoyl) -piperidin i 20 ml toluen.
Eksempel 24.
Analogt med den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmåde frem-15 stilles p-fluor-N-[3-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-2-methylpropyl]-benzamid-hydrochlorid med smp. 238-240°C ud fra 1,93 g (0,01 mol) N-(p-fluorbenzoyl)-2,2-dimethyl-aziridin og 2,07 g (0,01 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin i 10 ml toluen.
20 Defl som udgangsmateriale anvendte N-(p-fluorbenzoyl)-2,2-dimethyl-aziridin fremstilles analogt med den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmåde som følger: N-(p-fluorbenzoyl)-2,2-dimethyl-aziridin, tyktflydende olie, ud fra 2,13 g (0,03 mol) 2,2-dimethyl-aziridin og 4,76 g 25 (0,03 mol) p-fluorbenzoylchlorid i 30,6 ml 1 N natriumhydroxid opløsning .
Eksempel 25 26,8 g (0,11 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydrochlorid, 34,5 g (0,25 mol) kaliumcarbonat og 25,3 g (0,1 mol) N-(3-30 chlorpropyl)-5-cyano-2-methoxy-benzamid opvarmes under omrøring i 15 timer sammen med 0,5 g kaliumiodid i 250 ml ethanol. Derefter inddampes reaktionsblandingen i vandstrålevakuum,
DK 159420 B
49 og remanensen optages i ether, lidt methylenchlorid og vand. Efter isolering af den vandige fase isoleres de basiske dele fra den organiske fase ved udrystning med 2 N methansulfon-syre. De sure udtræk indstilles med natriumhydroxidopløsning 5 på pH-værdien 9, hvorpå der ekstraheres med methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen vaskes med vand til neutral reaktion, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vandstråle-vakuum. Det således fremstillede råprodukt underkastes flashkromatografi, hvorved chloroform-methanol 49:1-fraktionerne 10 eluerer det ønskede 5-cyano-N-[3-[4-(p-fluorbenzoyl)-piper-idinyl]-propyl]-2-methoxy-benzamid med smp. 133-135°C.
Til omdannelse til hydrochloridet opløses den frie base i methylenchlorid, og til opløsningen sættes etherisk saltsyre til kongosur reaktion. Derpå tilsættes ether til begyndende 15 krystallisation. På denne måde får man 5-cyano-N-[3-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-propyl]-2-methoxy-benzamid med smp. 171°C (sønderdeling).
Eksempel 26.
20,8 g (0,1 mol) 2-(2,6-dimethoxy-pyridinyl)-2-oxazolin, 20 22,8 g (0,11 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin, 12,9 g (0,1 mol) diisopropyl-ethylamin og 120 ml dioxan opvarmes under omrøring i 16 timer til 80°C. Derefter tilsættes methylenchlorid og vand, og blandingen indstilles på pH-vær-dien 9 med mættet kaliumcarbonatopløsning. Lagene adskilles 25 i en skilletragt, og den organiske fase inddampes i vand- strålevakuum. Den dannede remanens opløses i 150 ml methanol, og under omrøring tilsættes vand, hvorved N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl) -piperidinyl]-ethyl]-2,6-dimethoxy-nicotinsyreamid udfældes, smp. 116-119°C.
30 Til omdannelse til methansulfonatet opløses den frie base i lidt methylenchlorid, hvorpå man under omrøring tilsætter en etherisk methansulfonsyreopløsning til svagtkongosur reaktion, hvorved N-[2-[4-(1-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]- 2,6-dimethoxy-nicotinsyreamid-methansulfonat udfældes. Råpro-
DK 159420 B
50 duktet omkrystalliseres en gang fra isopropanol, smp. 170-172°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 110,6 g (0,8 mol) kaliumcarbonat opløses i 129 ml vand, og opløsningen afkøles til 10°C. Derpå tilsættes en blanding 5 af 150 ml ether og 100 ml methylenchlorid, hvorpå der tilsættes 49,2 g (0,24 mol) 2-bromethylamin-hydrobromid, hvorefter der hurtigt og dråbevis tilsættes en opløsning af 40,3 g (0,2 mol) 2,6-dimethoxy-nicotinsyrechlorid i 100 ml methylenchlorid ved en reaktionstemperatur på 15-20°C.
10 Blandingen henstår til opvarmning ved stuetemperatur, og der omrøres i yderligere en time ved denne temperatur. Derefter tilsættes 50 ml vand, og lagene adskilles i en skilletragt.
Den organiske fase inddampes i vandstrålevakuum, hvorved man får 2-(2,6-dimethoxy-pyridinyl)-2-oxazolin som let 15 gullige krystaller.
Eksempel 27.
Tabletter indeholdende 25 mg aktivt stof, f.eks. 5-cyano-N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-2-methoxy-benz-amid, kan fremstilles på følgende måde: 20 Bestanddele (til 1000 tabletter)
Aktivt stof 25,0 g
Lactose 100,7 g
Hvedestivelse 7,5 g
Polyethylenglycol 6000 5,0 g 25 Talkum 5,0 g
Magnesiumstearat 1,8 g
Demineraliseret vand q.s.
Fremstilling
Samtlige faste bestanddele presses først gennem en sigte med 30 en maskevidde på 0,6 mm. Derefter blandes det aktive stof, lactosen, talkumet, magnesiumstearatet og halvdelen af sti- 51
DK 15942UB
velsen. Den anden halvdel af stivelsen suspenderes i 40 ml vand, og denne suspension sættes til en kogende opløsning af polyethylenglycol i 100 ml vand. Det dannede stivelsesklister sættes til hovedmængden, og blandingen granuleres, 5 om nødvendigt under tilsætning af vand. Granulatet tørres natten over ved 35°C, presses gennem en sigte med en maskevidde på 1,2 mm og komprimeres til dobbeltkonkave tabletter med en diameter på ca;· 6 mm.
Eksempel 28.
10 Tabletter indeholdende 0,02 g af methansulfonsyresatet af 5-cyano-N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-ethyl]-2-methoxy-benzamid fremstilles på følgende måde:
Sammensætning (til 10.000 tabletter)
Aktivt stof 200,00 g 15 Lactose 290,00 g
Kartoffelstivelse 274,70 g
Stearinsyre 10,00 g
Talkum 200,00 g
Magnesiumstearat 2,50 g 20 Kolloidt siliciumdioxid 32,00 g
Ethanol q.s.
En blanding af det aktive stof, lactosen og 194,70 g kartoffelstivelse fugtes med en ethanolisk opløsning af stearinsyren, og blandingen granuleres gennem en sigte. Efter tørrin-25 gen tilblandes resten af kartoffelstivelsen, talkumet, magnesi-umstearatet og det kolloide siliciumdioxid, og blandingen presses til tabletter med en vægt på 0,1 g, som om ønsket kan forsynet med delekærv til finere tilpasning af doseringen.
Eksempel 29.
30 Kapsler indeholdende 0,025 g aktivt stof, f.eks. 5-cyano-N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)piperidinyl]-ethyl]-2-methoxy-benz-amid, kan fremstilles på følgende måde:
DK 159420 B
52
Sammensætning (til 1000 kapsler)
Aktivt stof 25,00 g
Lactose 249,00 g
Gelatine 2,00 g 5 Majsstivelse 10,00 g
Talkum 15,00 g
Vand q.s.
Det aktive stof blandes med lactosen, blandingen fugtes ensartet med en vandig opløsning af gelatinen, hvorpå blandin-10 gen granuleres gennem en sigte med en maskevidde på 1,2-1,5 mm. Granulatet blandes med den tørrede majsstivelse og talkumet, hvorefter blandingen i portioner på 300 mg fyldes i hårde gelatinekapsler (størrelse 1) .

Claims (15)

1. N-(Piperidinyl-alkyl)-carboxamider, kendetegnet ved, at de har den almene formel • — · R-Ari-CO-NH-alk-N^ -X-Ar2 (I) , 5 hvori gruppen R-Ari betyder en gruppe med formlen R, fe ‘kyXy s\ ί il (la) eller I H (It) /γ\ V\ c K * hvori Ra betyder lavalkoxy eller halogen, og Rc betyder hydrogen, lavalkyl, halogen eller lavalkylamino, eller Ha betyder hydrogen, lavalkyl eller halogen, og Rc betyder 10 lavalkoxy eller halogen, grupperne Rj-,, R^ og Re hver for sig betyder hydrogen, lavalkyl, halogenlavalkyl, hydroxy, halogen, lavalkoxy, cyano, carbamoyl, lavalkoxycarbonyl, amino, sulfamoyl, Ν,Ν-dilavalkylsulfamoyl, lavalkylthio, lavalkansulfinyl og/eller lavalkansulfonyl, og Rf betyder 15 lavalkoxy eller halogen, og hvor alk betyder en C(2-7)-alkylengruppe, som adskiller de to N-atomer med 2 eller 3 carbonatomer, X betyder carbonyl, hydroxymethylen eller methylen, og Ar2 betyder thienyl eller halogensubstitueret phenyl, og deres salte.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at gruppen R-Ar^ betyder gruppen med formlen la, hvori gruppen Ra betyder lavalkoxy med højst 4 carbonatomer, og Rc betyder hydrogen, halogen med et atomnummer på højst 35 DK 159420 B eller lavalkylamino med højst 4 carbonatomer, eller Ra betyder hydrogen, og Rc betyder lavalkoxy med højst 4 carbonatomer, eller hvori gruppen Rc betyder halogen med et atomnummer på højst 35, og Ra betyder hydrogen eller 5 halogen med et atomnummer på højst 35, og en af grupperne Rb og Rjj betyder hydrogen, lavalkyl med højst 4 carbonatomer, halogeniavalkyl med et atomnummer på højst 35 og med højst 4 carbonatomer, halogen med et atomnummer på højst 35, lavalkoxy med højst 4 carbonatomer, cyano, 10 carbamoyl, lavalkoxycarbonyl med 2-5 carbonatomer, lavalkylthio med højst 4 carbonatomer, lavalkansulfinyl med højst 4 carbonatomer eller lavalkansulfonyl med højst 4 carbonatomer, og den anden samt Re betyder hydrogen, og hvori alk betyder C(2-4)-alkylen, som adskiller de to 15 nitrogenatomer med 2-3 carbonatomer, X betyder carbonyl eller hydroxymethylen, og Ar2 betyder phenyl, som i p-stillingen er substitueret med halogen med et atomnummer på højst 35, og deres salte.
3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 20 gruppen R-Ar^ betyder gruppen med formlen la, hvori Ra betyder lavalkoxy med højst 4 carbonatomer, R^ og Re betyder hydrogen, Rc betyder lavalkylamino med højst 4 carbonatomer, og R^ betyder halogen med et atomnummer på højst 35, eller Rc betyder hydrogen eller halogen med et 25 atomnummer på højst 35 og R^ betyder cyano, eller hvor Ra, Rd og Re betyder hydrogen, R^ betyder halogen med et atomnummer på højst 35, og Rc betyder lavalkoxy med højst 4 carbonatomer, og hvor alk betyder ethylen, X betyder carbonyl eller hydroxymethylen, og Ar2 betyder 30 4-fluorphenyl, og deres salte. 1 Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at gruppen R-Ar^ betyder gruppen med formlen la, hvori en af grupperne Ra og Rj-, betyder hydrogen eller halogen med et atomnummer på højst 35, og den anden betyder hydrogen, Rc 35 betyder halogen med et atomnummer på højst 35, og R^ og Re DK 159420 B hver for sig betyder hydrogen, og alk er ethylen, X betyder carbonyl, og Ar2 betyder p-fluorphenyl, og deres salte.
5. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 5 gruppen R-Ar^ betyder gruppen med formlen la, hvori Ra, og Re betyder hydrogen, Rj-, betyder hydrogen eller halogen med et atomnummer på højst 35, og Rc betyder halogen med et atomnummer på højst 35, alk betyder ethylen, X betyder carbonyl, og Ar^ betyder 4-fluorphenyl, og deres salte.
6. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at gruppen R-Ar^ betyder gruppen med formlen la, hvori Ra betyder lavalkoxy med højst 4 carbonatomer, R^, Rc og Re betyder hydrogen, og R^ betyder cyano, alk betyder ethylen, X betyder carbonyl, og Ar2 betyder 4-fluorphenyl, 15 og deres salte.
7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5-cyano-N-{2-[ 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl ]- ethyl}-2-methoxy-benzamid eller et salt deraf.
8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 20 den er 4-chlor-5-cyano-N-{2-[ 4-(p-fluorbenzoyl)-piper idinyl ]-ethyl}-2-methoxybenzamid eller et salt deraf.
9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5-chlor-N-{2-[ 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl ]- ethyl}-2-methoxy-4-methylamino-benzamid eller et salt 25 deraf.
10. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3-brom-N-{2-[ 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl ]-ethyl)-4-methoxy-benzamid eller et salt deraf.
11. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 30 den er 5-cyano-N-{2-[ 4-[ (4-fluorphenyl)-hydroxymethylen ]- DK 159420 B piperidinyl ]-ethyl}-2-methoxy-benzamid eller et salt deraf.
12. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 2-brom-4-fluor-N-{2-[ 4-(p-fluorbenzoyl)-piper- 5 idinyl ]-ethyl}-benzamid eller et salt deraf.
13. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4-fluor-N-{2-[ 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl ]- ethyl}-benzamid eller et salt deraf.
14. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 den er 3-brom-4-fluor-N-{2-[ 4-(p-fluorbenzoyl)-piper idinyl ]-ethyl}-benzamid eller et salt deraf.
15. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-[ 2-[ 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl ]-ethyl ]-2,6-dimethoxynicotinsyreamid eller et salt deraf.
16. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder en forbindelse med formlen I eller salte deraf ifølge et af kravene 1-15. 1 Anvendelse af forbindelser ifølge et af kravene 1-15 med formlen I eller salte deraf til fremstilling af 20 antipsykotiske farmaceutiske præparater.
DK114684A 1983-03-09 1984-02-28 N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater DK159420C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH125883 1983-03-09
CH392583 1983-07-18
CH392583 1983-07-18
CH125883 1999-01-28

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK114684D0 DK114684D0 (da) 1984-02-28
DK114684A DK114684A (da) 1984-09-10
DK159420B true DK159420B (da) 1990-10-15
DK159420C DK159420C (da) 1991-03-11

Family

ID=25687141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK114684A DK159420C (da) 1983-03-09 1984-02-28 N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4559349A (da)
EP (1) EP0124476B1 (da)
KR (1) KR900008674B1 (da)
AR (1) AR242185A1 (da)
AU (1) AU583470B2 (da)
CA (1) CA1273929A (da)
CY (1) CY1576A (da)
DD (1) DD220308A5 (da)
DE (1) DE3472251D1 (da)
DK (1) DK159420C (da)
ES (3) ES8602659A1 (da)
FI (1) FI80019C (da)
HK (1) HK18491A (da)
HU (1) HU191591B (da)
IE (1) IE57057B1 (da)
IL (1) IL71185A (da)
NO (1) NO164349C (da)
NZ (1) NZ207428A (da)
PH (1) PH21416A (da)
PT (1) PT78212B (da)
SG (1) SG91490G (da)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0177078A1 (en) * 1984-09-12 1986-04-09 Duphar International Research B.V Spasmolytically active tertiary amine derivatives and method of preparing the same
US4772630A (en) * 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
US4900841A (en) * 1987-04-20 1990-02-13 Schering A.G. 1-[4-[(methyl-sulfonyl)amino]benzoyl]aziridine
EP0294183B1 (en) * 1987-06-02 1994-03-30 Ajinomoto Co., Inc. Use of ethylamine derivatives as antihypertensive agents
US4990511A (en) * 1988-08-03 1991-02-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amide compounds, their production and use
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
FR2676226B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
AU669156B2 (en) * 1992-02-13 1996-05-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl thiacyclic derivatives
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
US5728835A (en) * 1993-12-27 1998-03-17 Toa Eiyo, Ltd. Substituted cyclic amine compound, production process thereof and pharmaceutical composition for circulatory organ use containing the same
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
CA2350722A1 (en) * 1998-11-17 2000-05-25 Leyi Gong 4-aroyl-piperidin-ccr-3 receptor antagonists iii
EP1131290B1 (en) 1998-11-20 2008-02-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine ccr-3 receptor antagonists
PL350904A1 (en) 1999-03-26 2003-02-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021670D0 (en) 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6770659B2 (en) * 2002-08-26 2004-08-03 Sk Corporation Benzoyl piperidine compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE635597A (da) * 1962-03-01
US3632767A (en) * 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
US3956296A (en) * 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
EP0174653A3 (de) * 1984-09-14 1987-06-16 Ciba-Geigy Ag Phenylalkylverbindungen
EP0181793B1 (fr) * 1984-10-16 1988-07-27 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
NO164349B (no) 1990-06-18
IL71185A (en) 1988-06-30
CY1576A (en) 1991-12-20
DK114684A (da) 1984-09-10
EP0124476B1 (de) 1988-06-22
ES8800152A1 (es) 1987-10-16
AU583470B2 (en) 1989-05-04
DK114684D0 (da) 1984-02-28
FI840867A0 (fi) 1984-03-05
ES553050A0 (es) 1987-10-16
PH21416A (en) 1987-10-15
PT78212B (en) 1986-08-12
SG91490G (en) 1991-01-18
ES530358A0 (es) 1985-12-01
NO164349C (no) 1990-09-26
IL71185A0 (en) 1984-06-29
AR242185A1 (es) 1993-03-31
AU2542484A (en) 1984-09-13
HU191591B (en) 1987-03-30
DD220308A5 (de) 1985-03-27
FI840867A (fi) 1984-09-10
US4559349A (en) 1985-12-17
KR900008674B1 (ko) 1990-11-26
ES8602659A1 (es) 1985-12-01
IE840563L (en) 1984-09-09
HK18491A (en) 1991-03-22
FI80019C (fi) 1990-04-10
IE57057B1 (en) 1992-04-08
FI80019B (fi) 1989-12-29
DK159420C (da) 1991-03-11
NO840889L (no) 1984-09-10
ES8702890A1 (es) 1987-01-16
PT78212A (en) 1984-04-01
CA1273929A (en) 1990-09-11
NZ207428A (en) 1987-03-06
EP0124476A1 (de) 1984-11-07
ES544713A0 (es) 1987-01-16
KR840008321A (ko) 1984-12-14
DE3472251D1 (en) 1988-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK159420B (da) N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
US4337263A (en) 1-Aryl-4-γ-arylsulphonyl-3-aminopropoxy-1H-pyrazoles and their use as hypolipemiant and hypocholesterolemiant agents
CA2063170A1 (en) Indole derivatives, preparation processes and medicinal products containing them
US4857644A (en) Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents
NO170082B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzothiazinderivater
NO152005B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater
NO820047L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider
US4246267A (en) Aminopiperidines, their production and the pharmaceutical compositions incorporating them
NO851950L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater.
US4556674A (en) 2-Imino-pyrrolidines, process for their preparation, and therapeutic compositions containing same
JPS6116394B2 (da)
KR20030024919A (ko) Ｎ-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드
US5919796A (en) Hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and processes for preparing the same
CS241064B2 (en) Method of n-substituted nicotinamide's 1-oxide and its salts production
US4279905A (en) 1-Benzoxepin-5 (2H)-one derivatives and pharmaceutical compositions
JPH033658B2 (da)
US4289765A (en) 4-Aminopyridines and medicaments containing the same
US4108894A (en) Amidines
NO792901L (no) Alfa-aryl-alfa,alfa-bis(omega-(disubstituert amino)alkyl)-ag cetamidforbindelser og fremgangsmaate til deres fremstillin
US4018775A (en) 5-Phenyl-thiazolidin-4-one derivatives
EP0084292B1 (en) N,n-disubstituted alkenamides and phenylalkenamides, processes for their production and their use as pharmaceuticals
JPH0680059B2 (ja) 新規なイソオキサゾール誘導体
NO312896B1 (no) Nye 4-(1-piperazinyl)benzosyrederivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasöytiske preparater som omfatter dem
IL30223A (en) 4-phenoxy alkanesulfonanilides capable of normalizing lipids
CS270576B2 (en) Method of substituted 1-phenoxy-3-amino-2-propanols production

Legal Events

Date Code Title Description
AHS Application shelved for other reasons than non-payment
AHS Application shelved for other reasons than non-payment
PBP Patent lapsed