NO170082B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzothiazinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzothiazinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO170082B NO170082B NO871314A NO871314A NO170082B NO 170082 B NO170082 B NO 170082B NO 871314 A NO871314 A NO 871314A NO 871314 A NO871314 A NO 871314A NO 170082 B NO170082 B NO 170082B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- benzothiazine
- dihydro
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- BBSPBBGTHVFTAX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[2-(3,4-dimethoxyphenoxy)ethyl-methylamino]butoxy]-5-methoxyphenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCCN(C)CCOC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 BBSPBBGTHVFTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKXVEXUAWGRFNP-UHFFFAOYSA-N sesamodil Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCN(C)CCOC1=CC=C(OCO2)C2=C1 RKXVEXUAWGRFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- URGNBHNOQDVJCG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-bromopropoxy)-5-methoxyphenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=CC=C(OCCCBr)C(C2C(N(C)C3=CC=CC=C3S2)=O)=C1 URGNBHNOQDVJCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSIHAUUUEFEAKY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C2C(N(C)C3=CC=CC=C3S2)=O)=C1 OSIHAUUUEFEAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DIEJEELGDWGUCV-WLHGVMLRSA-N 2-[2-[3-[2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)ethyl-methylamino]propoxy]-5-methoxyphenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCN(C)CCOC1=CC=C(OCO2)C2=C1 DIEJEELGDWGUCV-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 3
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-M (S)-mandelate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-M 0.000 description 2
- MWXZAALLSPVRIN-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[5-methoxy-2-[4-[methyl-[2-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)ethyl]amino]butoxy]phenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCCN(C)CCOC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MWXZAALLSPVRIN-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- PQDZYOUYROPJGN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCOC1=CC=C2OCOC2=C1 PQDZYOUYROPJGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEGYSJAJMPOKRI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)ethyl-methylamino]butoxy]-5-methoxyphenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCCN(C)CCOC1=CC=C(OCO2)C2=C1 WEGYSJAJMPOKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQVXDOIZTZYNLS-STQMWFEESA-N (2s,4s)-3-acetyl-2-(2-methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H]1N(C(C)=O)[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S1 GQVXDOIZTZYNLS-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- LDONSNUBBPBNHO-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[4-[4-[2-(2-chlorophenoxy)ethyl-methylamino]butoxy]phenyl]-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=C(C2C(NC3=CC=CC=C3S2)=O)C=CC=1OCCCCN(C)CCOC1=CC=CC=C1Cl LDONSNUBBPBNHO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- TVLVPBRLVNBYJH-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[5-methoxy-2-[3-[2-(4-methoxyphenoxy)ethyl-methylamino]propoxy]phenyl]-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1OCCN(C)CCCOC1=CC=C(OC)C=C1C1C(=O)NC2=CC=CC=C2S1 TVLVPBRLVNBYJH-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- BURDJHPZDVHWMT-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCOC1=CC=C2OCOC2=C1 BURDJHPZDVHWMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYVCKMPYVANGHB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C2C(NC3=CC=CC=C3S2)=O)=C1 SYVCKMPYVANGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWRTGOGEXBNSD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromobutoxy)-5-methoxyphenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCBr)C(C2C(N(C)C3=CC=CC=C3S2)=O)=C1 VNWRTGOGEXBNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOVPTANETKJOOL-WLHGVMLRSA-N 2-[2-[3-[2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)ethyl-methylamino]propoxy]-5-chlorophenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C2OCOC2=CC(OCCN(CCCOC=2C(=CC(Cl)=CC=2)C2C(N(C)C3=CC=CC=C3S2)=O)C)=C1 KOVPTANETKJOOL-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- IXGYXWGGTYLBQH-WLHGVMLRSA-N 2-[2-[3-[2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)ethyl-methylamino]propoxy]-5-nitrophenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C2OCOC2=CC(OCCN(CCCOC=2C(=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)C2C(N(C)C3=CC=CC=C3S2)=O)C)=C1 IXGYXWGGTYLBQH-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- QTQVIVWOJIPZFB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)ethyl-methylamino]propoxy]-5-methoxyphenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCN(C)CCOC1=C(OC)C=CC=C1OC QTQVIVWOJIPZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQCNWTSEEJAUIY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenoxy)ethyl-methylamino]propoxy]-5-methoxy-4-nitrophenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OCCN(C)CCCOC1=CC([N+]([O-])=O)=C(OC)C=C1C1C(=O)N(C)C2=CC=CC=C2S1 AQCNWTSEEJAUIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXHBQZRXZKSNND-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)ethyl-methylamino]butoxy]-5-methoxyphenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCCN(C)CCOC1=CC=C(OCO2)C2=C1 JXHBQZRXZKSNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRPFRGQFUGUVGB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)ethyl-methylamino]ethoxy]phenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=C2OCOC2=CC(OCCN(CCOC=2C=CC(=CC=2)C2C(N(C)C3=CC=CC=C3S2)=O)C)=C1 GRPFRGQFUGUVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMLKGIFQPIKNOE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)ethyl-methylamino]propoxy]phenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=C2OCOC2=CC(OCCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C2C(N(C)C3=CC=CC=C3S2)=O)C)=C1 XMLKGIFQPIKNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGWDHPUAQAMJKS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[2-(2-chlorophenoxy)ethyl-ethylamino]butoxy]phenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(C2C(N(C)C3=CC=CC=C3S2)=O)C=CC=1OCCCCN(CC)CCOC1=CC=CC=C1Cl BGWDHPUAQAMJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDKGZGJDFNADRV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[2-(2-fluorophenoxy)ethylamino]butoxy]phenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1C(C=C1)=CC=C1OCCCCNCCOC1=CC=CC=C1F DDKGZGJDFNADRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJMROOPNDVFORN-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methoxy-2-[3-(methylamino)propoxy]phenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound CNCCCOC1=CC=C(OC)C=C1C1C(=O)N(C)C2=CC=CC=C2S1 MJMROOPNDVFORN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCXAYWABHVDRTL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methoxy-2-[3-[methyl-[2-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)ethyl]amino]propoxy]phenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCN(C)CCOC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 CCXAYWABHVDRTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMNFULXWBKPZNU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methoxy-2-[4-[methyl(2-phenoxyethyl)amino]butoxy]phenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCCN(C)CCOC1=CC=CC=C1 CMNFULXWBKPZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKOQRIINCOXSBH-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.S1NC=CC2=C1C=CC=C2 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.S1NC=CC2=C1C=CC=C2 KKOQRIINCOXSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DQMSYWAWXLRLMU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound CNCCOC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DQMSYWAWXLRLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk virksomme benzothiazinderivater som motvirker blodplateansamling og oppviser kalsiumantagonistiske egenskaper, og som er anvendelige for behandling av kretsløpssykdommer.
Det er gjort få undersøkelser over benzothiazinderivater som er egnede som terapeutiske midler. Spesielt finnes det bare én tidligere publikasjon, representert ved norsk pa-tentsøknad nr. 840434, inngitt av de samme oppfinnere som oppfinnerne bak denne oppfinnelse, hvor det beskrives forbindelser av den foreliggende art som er egnet for behandling av kretsløpssykdommer. Oppfinnerne videreførte den tidligere undersøkelse for å finne frem til nye og egnede forbindelser. Det karakteristiske ved den kjemiske struktur av forbindelsene som nu fremskaffes, er at fenylgruppen i benzothiazinringens 2-stilling har en sidegruppe som har en substituert eller usubstituert fenyloxygruppe. Slike strukturelle karakteristika er ikke omtalt i den ovennevnte patentsøknad nr. 840434.
Andre tidligere publikasjoner som vedrører forbindelser med en benzothiazinring, er publikasjoner av J. Krapcho (US patentskrift nr. 3 166 554), Stearns et al. (US patentskrift nr. 3 555 155) og Stanley 0. et al. (kanadisk patentskrift nr. 717 979). Den kjemiske struktur av forbindelsene beskrevet i de respektive patentskrifter er forskjellige fra strukturen av de nye forbindelser som fremstilles i henhold til denne oppfinnelse, og siktemålene med de kjente forbindelser er også andre. Siktemålet med patentskriftet til J.
Krapcho er en behandling av Parkinsons sykdom, mens patentskriftet til Stearns et al. angår herbicider og patentskriftet til Stanley et al. angår medisiner med anticholinergisk aktivitet og antihistaminisk aktivitet.
De nye terapeutisk aktive benzothiazinderivater er forbindelser med den generelle formel:
hvor
hver R<1>, uavhengig av de øvrige, er hydrogen, lavere alkyl, halogen, nitro, hydroxy, lavere alkoxy, C2-C6-alkanoyloxy eller C2-C6-alkoxycarbonyloxy;
R<2> er hydrogen, lavere alkyl eller (C3-C6)-cycloalkyl,
hver R<3>, uavhengig av de øvrige, er én eller flere grupper valgt blant hydrogen, lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy, halogen, nitro, C2-C6-alkanoyloxy, C2-C6-alkanoyl og C2-C6-alkoxycarbonyloxy, eller to grupper R<3> i nabostilling betegner gruppen TcH2)n eller lavere alkylendioxy,
R<4> er hydrogen eller lavere alkyl,
A og B er like eller ulike og er lavere alkylen,
n er 3 eller 4,
m er fra 1 til 3, og
o er 1 eller 2,
idet "lavere" angir at den angjeldende gruppe har 1-6 carbonatomer,
og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter av forbindelsene og optisk aktive isomerer av forbindelsene.
De nye benzothiazinderivater fremstilles ved at
(a) en forbindelse med den generelle formel (II):
hvor A, R<1>, R4 og o er som ovenfor angitt, og X er halogen eller methansulfonyloxy, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (III):
hvor B, R<2>, R3 og m er som ovenfor angitt, eller (b) en forbindelse med den generelle formel (IV):
hvor R<1>, R4 og o er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (V):
hvor X er halogen eller methansulfonyloxy, og A, B, R<2>, R<3> og m har de ovenfor angitte betydninger, eller (c) en forbindelse med den generelle formel (VI):
hvor A, B, R<1>, R<3>, R<4>, o og m har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (VII):
hvor R2 og X er som ovenfor angitt,
idet det ved fremstillingen etter punktene (a), (b) og (c) ovenfor eventuelt kan anvendes optisk aktive ut-gangsmaterialer,
og en oppnådd forbindelse om nødvendig overføres til et i far-masøytisk henseende aksepterbart salt eller spaltes optisk.
De ovenfor angitte reaksjoner utføres vanligvis under basiske betingelser. Eksempler på foretrukne baser er uor-ganiske og organiske baser, såsom natriumhydrid, kaliumcar-
Betingelsene med hensyn til oppløsningsmiddel og reaksjonstemperatur er ikke nødvendigvis begrensede og kan velges i avhengighet av typen av base, oppløseligheten av en reaktant, osv.
De nye benzothiazinderivater kan overføres til i far-masøytisk henseende aksepterbare salter. Eksempler på saltene er saltsyresaltet, svovelsyresaltet, fosforsyresaltet, melke-syresaltet, maleinsyresaltet, fumarsyresaltet, oxalsyresaltet, methansulfonsyresaltet og p-toluensulfonsyresaltet.
Forbindelsene kan administreres enten oralt eller parenteralt. Eksempler på doseringsformer er tabletter, kaps-ler, granuler, pulvere, stikkpiller, preparater for injeksjon, osv. Doseringen avpasses etter symptomer, doseringsform, osv., men vanligvis er den daglige dose på fra 1 til 5000 mg, for-trinnsvis fra 10 til 1000 mg, i én dose eller delt på noen få doser.
Forbindelsene motvirker blodplateansamling og oppviser kalsiumantagonistisk aktivitet, og de er egnede for behandling av kretsløpssykdommer, såsom hypertensio, thrombosis og arrhythmia.
En farmakologisk test for å vise virkningene av de nye forbindelser, nemlig en test for bestemmelse av den kalsiumantagonistiske aktivitet, er beskrevet nedenfor.
Som typiske representanter for de nye forbindelser ble 3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[4-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methy-lendioxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-butoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-oxalat (nedenfor betegnet Forbindelse A), 3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylen-dioxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-fumarat (nedenfor betegnet Forbindelse B) og 3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[4-[N-methyl-N-[2-[(3,4-dime-thoxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-butoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-oxalat (nedenfor betegnet Forbindelse C) tes-tet.
Som en referanseforbindelse ble 3,4-dihydro-2-[5-me-thoxy-2-[4-[N-methyl-(3,4-dimethoxy)-fenetylamino]-butoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin-oxalat (smeltepunkt 145-147°C) benyttet. Denne forbindelse er beskrevet i japansk patentpubliasjon nr. 166674/1985. Referanseforbindelsens bonat, natriumcarbonat, natriumhydroxyd, natriumalkoholat, triethylamin, pyridin og N,N-dimethylanilin. Reaksjonene kan utføres under anvendelse av et overskudd av aminreaktant uten tilsetning av noen base.
Optisk aktive forbindelser med formelen [I] kan fåes fra racemiske forbindelser med formelen [I] etter kjente meto-der, såsom metoden med optisk spaltning hvor det benyttes en optisk aktiv organisk syre, som f.eks. mandelsyre, og separa-sjonsmetoden hvor det benyttes en søyle av cellulosetriacetat som et separasjonsmateriale.
Optisk aktive forbindelser med formelen [I] kan også fremstilles under anvendelse av et optisk aktivt utgangsmateriale ved fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene med formel [I]. Et eksempel på fremstilling av et optisk aktivt utgangsmateriale er vist nedenfor.
hvor R<5> er en restgruppe av carboxylsyrederivater med ett eller flere asymmetriske carbonatomer, og o er 1 eller 2.
En blanding av diastereomerer med formelen [IX] fremstilles ved omsetning av en racemisk forbindelse med formelen [IV] og en carboxylsyre med formelen [VIII] som har et asym-metrisk carbonatom, under anvendelse av et kondenseringsmid-del, såsom DCC. Blandingen av diastereomerer separeres, hvoretter det foretas fjerning av R<5>CO-gruppen ved hjelp av en metode såsom hydrolyse, og reduksjon for dannelse av den øns-kede optisk aktive forbindelse med formel [IV]. Ved bruk av den optisk aktive forbindelse med formel [IV] kan de optisk aktive forbindelser med formel [I] fremstilles.
struktur ligner strukturen av de nye forbindelser. Imidlertid oppviser den ikke det karakteristiske trekk ved de nye forbindelser som består i en fenyloxygruppe i sidekjeden.
Farmakologisk test
(Metode for bestemmelse av den kalsiumantagonistiske aktivitet ).
Isolerte tykktarmstrimler fra marsvin ble opphengt i et 20 ml's vevbad fylt med Krebs' oppløsning som holdt 32°C og ble gjennomboblet med 5% carbondioxyd i oxygen. Etter at like-vekt var oppnådd ble muskelen opphengt i en Ca<+*->fri Krebs' oppløsning. Muskelen ble så utsatt for testforbindelsen i fem minutter før det ble tilsatt CaCl2, og den kontraksjon som ble frembragt ved hjelp av CaCl2(3 x 10"<4>M), ble registrert isoto-nisk. Den kalsiumantagonistiske aktivitet ble representert ved den konsentrasjon av testforbindelsen som førte til 50% inhi-bering (IC50 av Ca++-f rembragt kontraksjon.
Nedenfor illustreres fremstillingen av de nye benzothiazinderivater.
Eksempel 1
3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[4-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylendioxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-butoxy]-fenyl]-4-methyl-3-OXO-2H-1,4-benzothiazin-oxalat.
Til en oppslemning av 0,15 g 50%-ig natriumhydrid
i 5 ml vannfritt dimethylformamid ble det under omrøring dryppet en oppløsning av 0,9 g 3,4-dihydro-2-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin i 10 ml vannfritt dimethylformamid. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt i ytterligere 15 minutter. Til blandingen ble det under omrøring dryppet en oppløsning av 1,2 g 4-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylen-dioxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-butoxybromid i 1 0 ml vannfritt dimethylformamid. Blandingen ble så omrørt i to timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble hellet over i en blanding av 50 ml kloroform og 50 ml 2N saltsyre.
Det organiske skikt ble konsentrert i vakuum, og residuet ble oppløst i ethylacetat. Oppløsningen ble vasket med 1N natriumhydroxyd og deretter med mettet natriumklorid-oppløsning.
Det organiske skikt ble tørret over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det resulterende residuum ble renset ved kromatografering på en silicagelkolonne, og det oljeaktige produkt ble oppløst i ethylacetat. Til denne oppløsning ble det satt en oppløsning av oxalsyre
i ethylacetat, og de resulterende krystaller ble frafiltrert, hvorved man fikk 1,4 g (73%) av den i tittelen angitte forbindelse.
Sm.p. 160-162°C (ethanol-vann)
IR (KBr, cm-<1>: samme vil gjelde i det nedenstående, medmindre annet er angitt): 1655, 1584, 1499, 1475, 1400,
1356, 1277, 1238, 1205, 1185, 1132, 1034.
De følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte som i Eksempel 1.
3,4-dihydro-2-t5-methoxy-2-[3-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylen-dioxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin.
Fumarat:
Sm.p. 130-131°C (ethanol)
IR: 1654, 1473, 1239, 1209, 1183, 1033.
Hydroklorid:
Sm.p. 133-134,5°C (ethanol)
IR: °2416, 1654, 1 478, 1236, 1182, 1034.
3,4-dihydro-2-[2-14-[N-[2-(4-methoxyfenoxy)-ethyl]-N-methyl-amino]-butoxy]-5-methoxyfenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-oxalat .
Sm.p. 149-150°C (ethanol-vann)
IR: 1674, 1473, 1238, 1218, 1037.
3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-[N-methyl-N-[2-[(3,4,5-tri-methoxy ) -f enoxy ] -ethyl]-amino]-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-oxalat.
Sm.p. 137-139°C (ethanol-ethylacetat)
IR: 1715, 1653, 1589, 1489, 1457.
3,4-dihydro-2-[4-[3-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylendioxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-oxalat.
Sm.p. 146-148°C (ethanol)
IR: 1648, 1582, 1473, 1399, 1356.
3,4-dihydro-2-[4-[2-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylendioxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-ethoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-oxalat.
Sm.p. 97-102°C (aceton)
IR: 1647, 1478, 1398, 1237, 1182.
3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[2-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylen-dioxy )-fenoxy]-ethyl)-amino]-ethoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-oxalat.
Sm.p. 129-131,5°C (ethylacetat-methanol)
IR: 1645, 1474, 1399, 1236, 1183.
3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[4-[N-methyl-N-[2-[(3,4-dimethoxy)-fenoxy]-ethyl]-amino 3-butoxy]-fenyl]-3-oxo-2H-1 ,4-benzothiazin-hydroklorid.
IR: 1653 (C=0)
2-[4-[4-[N-[2-(2-klorfenoxy)ethyl]-N-ethylamino]-butoxy]-fenyl]-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-hydroklorid.
IR: 1655 (C=0)
3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[4-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylen-dioxy ) -f enoxy ] -methylamino]-butoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-oxalat.
IR: 1654 (C=0)
Eksempel 2
3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylen-dioxy ) -f enoxy ] -ethyl]-amino]-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-fumarat.
Til en omrørt oppløsning av 1,2 g 2-[2-(3-brom-propoxy)-5-methoxyfenyl]-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin og 0,4 g natriumcarbonat i 5 ml dimethylformamid ble det satt 0,8 g N-methyl-2-[(3,4-methylendioxy)-fenoxy]-ethylamin, og blandingen ble omrørt i to timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble hellet over i en blanding av 50 ml kloroform og 50 ml 2N saltsyre. De påfølgende behandlinger ble utført etter tilsvarende prosedyrer som i Eksempel 1, hvorved man fikk 1,3 g (70%) av den i tittelen angitte forbindelse.
Sm.p. 130-131°C (ethanol)
IR: 1654, 1473, 1239, 1209, 1183, 1033.
De følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte som i Eksempel 2.
3,4-dihydro-2-[2-[4-[N-[2-[2,6-dimethoxy)-fenoxy]-ethyl-N-methyl]-amino]-butoxy]-5-methoxyfenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-hydroklorid.
IR: 1652, 1473, 1238, 1207, 1104. 3,4-dihydro-2-[5-klor-2-[3-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylendioxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-fumarat.
Sm.p. 116-118°C (ethanol)
IR: 1654, 1474, 1357, 1265, 1240. 3,4-dihydro-2-[2-[4-[N-[2-[(5-indanyloxy)-ethyl]-N-methyl-amino]-butoxy]-5-methoxyfenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzo-) thiazin-oxalat.
Sm.p. 145-146°C (ethanol-vann)
IR: 1673, 1474, 1239, 1217.
3,4-dihydro-2-[4-[4-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylendioxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-butoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-> benzothiazin-oxalat.
Sm.p. 105-108°C (ethanol)
IR: 1646, 1582, 1476, 1399, 1357. 3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[4-[N-methyl-N-[2-(fenoxy)-ethyl]-amino]-butoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-oxalat.
IR: 1655 (C=0)
3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[5-[N-methyl-N-[2-(3,4,5-tri-methoxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-pentyloxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-oxalat.
IR: 1655 (C=0)
3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[4-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylen-dioxy ) -f enoxy 1 -ethyl ]-amino]-butoxy]-fenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-hydroklorid.
IR: 1655 (C=0)
3,4-dihydro-2-[5-klor-2-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1 ,4-benzothiazin-hydroklorid.
IR: 1655 (C=0)
3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-[N-methyl-N-[2-(4-methoxyfenoxy)~ ethyl]-amino]-propoxy]-fenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-fumarat.
IR: 1656 (C=0)
3,4-dihydro-2-[2-[3-[N-[2-(2-fluorfenoxy)-ethyl-N-methyl]-amino]-propoxy]-5-methoxyfenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-hydroklorid.
IR: 1656 (C=0)
2-[4-[4-[N-cyclopropyl-N-[2-(4-nitrofenoxy)-ethyl]-amino]-butoxy]-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-oxalat.
IR: 1656 (C=0)
3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-[N-methyl-N-[2-[(3,4-dimethoxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-propoxy]-4-nitrofenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-oxalat.
IR: 1654 (C=0)
3,4-dihydro-2-[2-[4-[N-ethyl-N-[2-1(2,3,4-trimethoxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-butoxy]-5-methoxyfenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1 ,4-benzothiazin-oxalat.
IR: 1653 (C=0)
3,4-dihydro-2-[5-methoxy-N-[2-[3-[2-[(3,4-methylendioxy)-fenoxy]-ethyll-amino]-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1 ,4-benzothiazin-hydroklorid.
IR: 1656 (C=0) 3,4-dihydro-2-12-[4-[N-[2-(4-klorfenoxy)-ethyl]-N-cyclohexyl-amino]-butoxy]-5-methoxyfenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-oxalat .
IR: 1655 (C=0)
3,4-dihydro-4-methyl-2-[4-[3-[N-[2-[(3,4,5-trimethoxy)-fenoxy]-ethyl]-amino1-propoxy]-fenyl]-3-oxo-2H-1 ,4-benzothiazin-hydroklorid.
IR: 1657 (C=0)
3,4-dihydro-2-t4-[5-[N-cyclohexyl-N-[2-t(4-methylfenoxy)-ethyl]-amino]-pentyloxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1 ,4-benzothiazin-hydroklorid.
IR: 1658 (C=0)
3,4-dihydro-2-[4-[5-[N-methyl-N-[(2,3,4-trimethoxy)-fenoxy]-methyl]-amino]-pentyloxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-hydroklorid.
IR: 1655 (C=0)
Eksempel 3
3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylendioxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-fumarat.
Til en oppløsning av 1,2 g 3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-(methylamino)-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin og 0,4 g triethylamin i 10 ml ethanol ble det satt 1,0 g 2-[(3,4-methylendioxy)-fenoxy]-ethyl-methansulfonat,
og blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i to timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet
ble hellet over i en blanding av 50 ml kloroform og 50 ml 2N saltsyre. De påfølgende behandlinger ble utført etter de tilsvarende prosedyrer som i Eksempel 1, hvorved man fikk 1,3 g (65%) av den i tittelen angitte forbindelse. Smelte-punktet og IR-dataene for forbindelsen var identiske med dem for krystallene fremstilt i Eksempel 2.
De følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte som i Eksempel 3.
3,4-dihydro-2-[2-[4-[N-[2-[(3,4-dimethoxy)-fenoxy]-ethyl-N-methyl3-amino]-butoxy]-5-methoxyfenyl3-4-methyl-3-oxo-2H-1 ,4-benzothiazin-oxalat.
Sm.p. 167-168°C (ethanol-vann)
IR: 1653, 1500, 1458, 1217, 1198.
3,4-dihydro-2-[5-methyl-2-[3-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylen-dioxy ) -f enoxy ] -ethyl ]-amino]-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-fumarat.
Sm.p. 114-116°C (ethanol)
IR: 1652, 1582, 1466, 1355, 1304.
3,4-dihydro-2-[4-[3-[N-[2-[(5-indanyloxy)-ethyl]-N-methyl]-amino]-propoxy]-5-methoxyfenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-oxalat .
Sm.p. 107-109°C (ethylacetat)
IR: 1 661 , 1472, 1240, 1214, 1041 .
3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[2-[N-methyl-N-[3-[(3,4-methylen-dioxy ) -f enoxy ] -propyl ]-amino]-ethoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-oxalat.
Sm.p. 121-126°C (ethanol)
IR: 1627, 1464, 1354, 1276, 1181.
3,4-dihydro-4-methyl-2-[4-[4-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylen-dioxy )-fenoxy]-ethyl]-amino]-butoxy]-fenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-oxalat.
IR: 1654 (C=0)
3,4-dihydro-2-[4-[4-[N-[2-(2-fluorfenoxy)-ethyl]-amino]-butoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-hydroklorid.
IR: 1660 (C=0)
3,4-dihydro-2-[4-[4-[N-methyl-N-[2-(2-klorfenoxy)-ethyl]-amino]-butoxy]-fenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-fumarat.
IR: 1662 (OO)
3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-[N-methyl-N-[(3,4-dimethoxy)-fenoxy]-methylamino]-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-hydroklorid.
IR: 1658 (C=0)
Eksempel 4
3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[4-[N-methyl-N- 12- t (3,4,5-trimethoxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-butoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-oxalat.
Til en oppløsning av 1,3 g 2-[2-(4-brombutoxy)-5-methoxyfenyl]-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin og 0,4 g triethylamin i 10 ml ethanol ble det satt 0,9 g N-methyl-2-[(3,4,5-trimethoxy)-fenoxy]-ethylamin, og blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i to timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble hellet over i en blanding av 50 ml kloroform og 50 ml 2N saltsyre. De påfølgende behandlinger ble utført på tilsvarende måte som i Eksempel 1, hvorved man fikk 1,5 g (73%) av den i tittelen angitte forbindelse.
Sm.p. 149-151°C (ethanol-vann)
IR: 1653, 1591, 1499, 1458, 1234, 1217.
De følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte som i Eksempel 4.
3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-[N-methyl-N-[2-[(2,6-dimethoxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1 ,4-benzothiazin-hydroklorid.
Sm.p. 185-187°C (ethanol)
IR: 1654, 1584, 1475, 1351, 1243. 3,4-dihydro-2-[[3-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylendioxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-propoxy]-5-nitrofenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-fumarat.
Sm.p. 135-137°C (ethanol)
IR: 1654, 1584, 1477, 1388, 1260. 3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-[N-methyl-N-[3-[(3,4-methylen-dioxy )-fenoxy]-propyl]-amino]-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-fumarat.
Sm.p. 146-148°C (ethanol)
IR: 1659, 1583, 1472, 1355, 1238. 3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[4-[N-methyl-N-[3-[(3,4-methylen-dioxy ) -f enoxy ] -propyl ]-amino]-butoxy]-fenyl]-4-methyl-3-) oxo-2H-1,4-benzothiazin-oxalat.
Sm.p. 135-138°C (ethanol)
IR: 1653, 1467, 1355, 1237.
Eksempel 5
> Optisk spalting av 3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[4-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylendioxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-butoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin ved kromatografering på en kolonne av cellulosetriacetat.
En oppløsning av 4,0 g av den racemiske forbindelse oppløst i kloroform ble anbragt i en kolonne som var pakket med 750 g fint, krystallinsk cellulosetriacetat, fremstilt etter metoden ifølge Chromatographia, 6, 277 (1973), og eluert med 95% ethanol, hvorved man fikk (+)-forbindelsen og (-)-forbindelsen i de frie former.
De frie forbindelser ble overført til fumarater ved hjelp av en vanlig metode. Det ble oppnådd 1,62 g og 1,50 g av fumaratet av henholdsvis (+)-forbindelsen og (-)-forbindelsen.
Fumaratet av (+)-forbindelsen
Sm.p. 148,5-149,5°C (ethylacetat-ethanol)
[cc]d5 + 195,4° (c=1,0, dimethylsulfoxyd)
IR: 3392, 2912, 1653, 1473, 1353, 1239, 1204,
1184, 1033
Fumaratet av (-)-forbindelsen
Sm.p. 149-150°C (ethylacetat-ethanol)
[cc]d<5->195,5° (c=1,0, dimethylsulfoxyd)
IR: 3380, 2910, 1653, 1473, 1353, 1239, 1202,
1184, 1033.
De følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte som i Eksempel 5.
(+)-3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[4-[N-methyl-N-[2-[(3,4,5-trimethoxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-butoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-fumarat.
Sm.p. 133-135°C (ethanol)
[alo<5> +177,0° (c=1,0, dimethylsulfoxyd)
IR: 3400, 1664, 1465, 1220, 1125. (-)-3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[4-[N-methyl-N-[2-[(3,4,5-trimethoxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-butoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-fumarat.
Sm.p. 133-135°C (ethanol)
la] Q5 -180,8° (c=1,0, dimethylsulfoxyd)
IR: 3400, 1663, 1465, 1219, 1126.
{+)-3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-[N-methyl-N-[2-[(3,4-meth-ylendioxy ) -f enoxy ] -ethyl]-amino]-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-fumarat.
Sm.p. 133-133,5°C (ethanol)
[a]§<5> +194,2° (c=1,0, dimethylsulfoxyd)
IR: 1653, 1470, 1357, 1267, 1239, 1183, 1139,
1106, 1034, 980. (-)-3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-[N-methyl-N-[2-[(3,4-meth-ylendioxy )-fenoxy]-ethyl]-amino]-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-fumarat.
Sm.p. 133-133,5°C (ethanol)
[a]§<5> -195,5° (c=1,0, dimethylsulfoxyd)
IR: 1653, 1466, 1357, 1267, 1239, 1183, 1139,
1106, 1033, 980.
Eksempel 6
Optisk spalting av 3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[4-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylendioxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-butoxy3-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin med mandelsyre.
Til en oppløsning av 5,0 g av den racemiske forbindelse i 10 ml aceton ble det tilsatt og oppløst 0,59 L-(+)-mandelsyre. De utskilte krystaller ble frafiltrert og omkrys-tallisert med aceton, hvorved det ble erholdt 1,45 g av L-(+)-mandelatet av (+)-forbindelsen. Filtratet ble konsentrert i vakuum, og residuet ble oppløst i ethylacetat. Ethylacetatopp-løsningen ble vasket med mettet natriumbicarbonatoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, og residuet ble oppløst i 10 ml aceton. Til oppløsningen ble 0,59 g D-(-)-mandelsyre tilsatt og oppløst.
De utfelte krystaller ble frafiltrert og omkrystal-lisert med aceton, hvorved det ble erholdt 1,52 g av D-(-)-mandelatet av (-)-forbindelsen.
L-(+)-mandelatet av (+)-forbindelsen
Sm.p. 101-102,5°C
[oc]d<5> +209,9° (c=1,0 dimethylsulfoxyd)
IR: 3396, 1664, 1584, 1500, 1490, 1478, 1356,
1240, 1219, 1190, 1036, 755.
D-(-)-mandalatet av (-)-forbindelsen
Sm.p. 98,5-100°C
[a]D<5->205,9° (c=1,0, dimethylsulfoxyd)
IR: 3392, 1663, 1583, 1500, 1487, 1477, 1355,
1239, 1218, 1188, 1035, 754.
Mandelatene kan overføres til (+)-forbindelsen og (-)-forbindelsen i de frie former ved hjelp av en vanlig metode og deretter overføres til fumarater.
De fysikalske data av fumaratene var identiske med dataene for saltene fremstilt i Eksempel 5.
De følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte som i Eksempel 6.
(+)-3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-[N-methyl-N-[2-[(3,4-meth-ylendioxy )-fenoxy]-ethyl]-amino]-propoxy1-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-(+)-mandelat.
Sm.p. 113,5-114,5°C (aceton)
[<q>]d<5> +205,9° (c=1,1, dimethylsulfoxyd)
IR: 1666, 1584, 1489, 1280, 1192, 1036. (-)-3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-[N-methyl-N-[2-[(3,4-meth-ylendioxy ) -f enoxy ] -ethyl ]-amino]-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-(-)-mandelat.
Sm.p. 114-115°C (aceton)
[aJo<5> -214,1° (c=1,0, dimethylsulfoxyd)
IR: 1664, 1583, 1488, 1280, 1191, 1035.
Mandelatene kan overføres til de frie (+)- og (-)-forbindelser ved hjelp av en vanlig metode og deretter over-føres til fumarater.
De fysikalske data for fumaratene var identiske med dem for saltene fremstilt i Eksempel 5.
Eksempel 7
Syntese av optisk aktivt 3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-[N-methyl-N- 12- l(3,4-methylendioxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1 ,4-benzothiazin-fumarat ved bruk av optisk aktivt 3,4-dihydro-2-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-4-methyl-3-oxo-2h-1,4-benzothiazin.
(i) Til en oppløsning av 24,1 g 3,4-dihydro-2-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin i 100 ml vannfritt dimethylformamid ble det tilsatt 37,1 g (2S,4S)-3-acetyl-5,5-dimethyl-2-(2-methoxyfenyl)-4-thiazolidincarboxyl-syre, 1,95 g 4-dimethylaminopyridin og deretter 24,8 g dicyclo-hexylcarbodiimid (DCC) oppløst i 100 ml vannfritt dimethylformamid.
Blandingen ble omrørt i tre timer ved romtemperatur og deretter filtrert. Til filtratet ble det tilsatt 500 ml vann, hvoretter det ble ekstrahert med 1 1 ethylacetat. Det organiske skikt ble vasket med mettet natriumbicarbonatopp-løsning, med vann, og deretter med mettet natriumkloridopp-løsning. Det organiske skikt ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum.
Residuet ble separert og renset ved kromatografering på en silicagelkolonne, hvorved det ble erholdt to typer diastereomer av henholdsvis 2-[2-[(2S,4S)-3-acetyl-5,5-di-methyl-2-(2-methoxyfenyl)-thiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5-methoxyfenyl]-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-A (23,7 g, 50%) og -B (22,7 g, 48%).
Diastereomer-A:
[a]D<5->108,6° (c=1,0, kloroform)
IR: 1755, 1646, 1457, 1376, 1328, 1279, 1242,
1189, 1136, 1105.
Diastereomer-B:
Sm.p. 165-166°C (benzen - n-hexan)
(a]D<5->108,3° (c=1,0, kloroform)
IR: 1756, 1653, 1457, 1373, 1331, 1280, 1244,
1192, 1139, 1106.
(ii) Til en oppslemning av 3,5 g natriumborhydrid i 80 ml vannfri ethanol ble det under kjøling med is tilsatt 12,0 g av det ved fremgangsmåten (i) fremstilte 2- 12-[(2S,4S)-3-acetyl-5,5-dimethyl-2-(2-methoxyfenyl)-thiazolidin-4-ylcar-bonyloxy]-5-methoxyfenyl]-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-A oppløst i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved den samme temperatur og konsentrert i vakuum. Til residuet ble det satt 159 ml vann, og produktet ble ekstrahert med 250 ml ethylacetat. Det organiske skikt ble vasket med mettet natriumkloridoppløs-ning, hvoretter det ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Det oljeaktige residuum ble renset ved kromatografering på en silicagelkolonne, hvorved man fikk 3,0 g (50%) av (-)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxy-5-methoxy-
fenyl)-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin.
sm.p. 160,5-161,5°C (benzen - n-hexan)
[a]D<5->30,6° (c=0,51, kloroform)
IR: 3224, 1625, 1582, 1429, 1366, 1264, 1218, 1201.
På tilsvarende måte ble (+)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin fremstilt ut fra 2-[2-[(2S,4S)-3-acetyl-5,5-dimethyl-2-(2-methoxyfenyl)-thiazolidin-4-ylcarbonyloxy]-5-methoxyfenyl]-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-B.
sm.p. 161,5-162,5°C (benzen - n-hexan)
[a]D5-31,8° (c=0,52, kloroform)
IR: 3220, 1625, 1582, 1429, 1366, 1264, 1218, 1201. (iii) Til en oppløsning av 6,3 g av det ved fremgangsmåten (ii) fremstilte (-)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin i 70 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det satt 8,8 g 3-brom-1-propanol, 16,6 g trifenylfosfin og deretter 10,0 ml diethylazodicarboxylat. Blandingen ble omrørt i to timer under nitrogenatmosfære og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografering på en silicagelkolonne, hvorved man fikk 4,5 g (51%) (-)-3,4-dihydro-2-[2-(3-brompropoxy)-5-methoxyfenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin.
Sm.p. 77-78°C (ethanol)
[a)o<5->195,9° (c=1,0, kloroform)
IR: 1643, 1584, 1491, 1464, 1359, 1271, 1239, 1201.
På tilsvarende måte ble (+)-3,4-dihydro-2-[2-(3-brompropoxy)-5-methoxyfenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin fremstilt ut fra (+)-3,4-dihydro-2-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-4-methyl-3-oxo-2H-1 ,4-benzothiaziri..
Sm.p. 78-79°C (ethanol)
[a]D<5>+197,7° (c=1,0, kloroform)
IR: 1647, 1584, 1492, 1465, 1357, 1271, 1240, 1201.
(iv) 4,3 g natriumjodid ble satt til en oppløsning av 1,2 g (-)-3,4-dihydro-2-[2-(3-brompropoxy)-5-methoxyfenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin, som var fremstilt ved fremgangsmåten (iii), i 30 ml aceton. Blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 12 timer og konsentrert i vakuum. Til residuet ble det tilsatt 30 ml vann, og produktet ble ekstrahert med 50 ml ethylacetat.
Det organiske skikt ble vasket med mettet natrium-kloridoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Til residuet oppløst i 20 ml vannfritt dimethylformamid ble det satt 0,7 g N-methyl-2-[(3,4-methylen-dioxy) -f enoxy ]-ethylamin og 0,3 g triethylamin, og blandingen ble omrørt i 1,5 time ved 50°C. Etter avkjøling ble det satt 50 ml vann til blandingen, og produktet ble ekstrahert med 80 ml ethylacetat. Det organiske skikt ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Til residuet ble det satt 0,3 g fumarsyre oppløst i 9 ml ethanol. De utfelte krystaller ble frafiltrert, hvorved man fikk 1,3 g (70%) (-)-3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylendioxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzo-thiaz infumarat.
De fysikalske data for forbindelsen var identiske med dem for den tilsvarende forbindelse fremstilt i eksempel 5.
På tilsvarende måte ble (+)-3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2 [3-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylendioxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-l,4-benzothiazinfumarat fremstilt ut fra ( +)-3,4-dihydro-2-[2-(3-brompropoxy)-5-methoxyfenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin.
De fysikalske data for forbindelsen var identiske med dem for den tilsvarende forbindelse fremstilt i eksempel 5.
De følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte som i eksempel 7.
(+ )-3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[4-[N-methyl-N-[2-[(3,4 ,5-trimethoxy)-fenoxy]-ethyl]-amino1-butoxy1-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazinfumarat.
(-)-3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[4-[N-methyl-N-[2-1(3,4,5-trimethoxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-butoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazinfumarat. (+)-3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[4-[N-methyl-N-[2-[(3,4-meth-ylendioxy ) -fenoxy]-ethyl]-amino]-butoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazinfumarat. (-)-3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[4-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylen-dioxy)-f enoxy] -ethyl]-amino]-butoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazinfumarat.
De fysikalske data for forbindelsene var identiske med dem for de tilsvarende forbindelser fremstilt i eksempel 5.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzothiazinderivater med den generelle formel (I):
hvor
hver R<1>, uavhengig av de øvrige, er hydrogen, lavere alkyl, halogen, nitro, hydroxy, lavere alkoxy, C2-C5-alkanoyloxy eller C2-C6-alkoxycarbonyloxy;
R2 er hydrogen, lavere alkyl eller (C3-C6)-cycloalkyl, hver R<3>, uavhengig av de øvrige, er én eller flere grupper valgt blant hydrogen, lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy, halogen, nitro, C2-C6-alkanoyloxy, C2-C6-alkanoyl og C2-C6-alkoxycarbonyloxy, eller to grupper R<3> i nabostilling
betegner
eller lavere alkylendioxy,
R er hydrogen eller lavere alkyl,
A og B er like eller ulike og er lavere alkylen,
n er 3 eller 4,
m er fra 1 til 3, og
o er 1 eller 2,
idet "lavere" angir at den angjeldende gruppe har 1-6 carbonatomer,
og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter av forbindelsene og optisk aktive isomerer av forbindelsene, 21 karakterisert ved at (a) en forbindelse med den generelle formel (II):
hvor A, R<1>, R4 og o er som ovenfor angitt, og X er halogen eller methansulfonyloxy, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (III):
hvor B, R<2>, R<3> og m er som ovenfor angitt, eller (b) en forbindelse med den generelle formel (IV):
hvor R<1>, R4 og o er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (V):
hvor X er halogen eller methansulfonyloxy, og A, B, R<2>, R<3> og m har de ovenfor angitte betydninger, eller (c) en forbindelse med den generelle formel (VI): hvor A, B, R<1>, R<3>, R<4>, o og m har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (VII):
hvor R2 og X er som ovenfor angitt,
idet det ved fremstillingen etter punktene (a), (b) og (c) ovenfor eventuelt kan anvendes optisk aktive ut-gangsmaterialer,
og en oppnådd forbindelse om nødvendig overføres til et i far-masøytisk henseende aksepterbart salt eller spaltes optisk.
\. 2. Analogi fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-[N-methy1-N-[2-[(3,4-methy-lendioxy ) -f enoxy] -ethyl]-amino]-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-l,4-benzothiazin eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, eller en optisk aktiv isomer av forbindelsen, karakterisert ved at de dertil egnede ut-gangsmaterialer benyttes.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[4-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methy-lendioxy ) -f enoxy] -ethyl]-amino]-butoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, eller en optisk aktiv isomer av forbindelsen,
karakterisert ved at de dertil egnede ut-gangsmaterialer benyttes.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[4-[N-methyl-N-[2-[(3,4-di-methoxy)-fenoxy]-ethyl]-amino]-butoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin, eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, eller en optisk aktiv isomer av forbindelsen, s karakterisert ved at de dertil egnede ut-
gangsmaterialer benyttes.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1985/000426 WO1987000837A1 (en) | 1985-07-29 | 1985-07-29 | Novel benzothiazine derivatives |
| JP17353185 | 1985-08-06 | ||
| PCT/JP1986/000379 WO1987000838A1 (en) | 1985-07-29 | 1986-07-21 | Novel benzothiazine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO871314D0 NO871314D0 (no) | 1987-03-27 |
| NO170082B true NO170082B (no) | 1992-06-01 |
| NO170082C NO170082C (no) | 1992-09-09 |
Family
ID=15962257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO871314A NO170082C (no) | 1985-07-29 | 1987-03-27 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzothiazinderivater |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4786635A (no) |
| EP (1) | EP0237573B1 (no) |
| KR (1) | KR890004196B1 (no) |
| AT (1) | ATE71622T1 (no) |
| AU (1) | AU587057B2 (no) |
| DE (1) | DE3683483D1 (no) |
| DK (1) | DK158087A (no) |
| FI (1) | FI87352C (no) |
| NO (1) | NO170082C (no) |
| WO (1) | WO1987000838A1 (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3614363A1 (de) * | 1986-04-28 | 1987-10-29 | Hoechst Ag | Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| AT389112B (de) * | 1987-10-08 | 1989-10-25 | Hoechst Ag | Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| AT389113B (de) * | 1987-10-08 | 1989-10-25 | Hoechst Ag | Neue benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US5182276A (en) * | 1989-06-16 | 1993-01-26 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Nootropic agent |
| DE69117030T2 (de) | 1990-11-29 | 1996-07-18 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Therapeutisches Mittel gegen Glaukom, das 2-Phenyl-3-oxo-2H-1,4-Benzothiazinderivate enthält |
| JP2002509925A (ja) * | 1998-03-31 | 2002-04-02 | ワーナー−ランバート・カンパニー | セリンプロテアーゼ阻害剤としてのベンゾオキサジノン／ベンゾチアジノン |
| AP2005003232A0 (en) | 2002-08-19 | 2005-03-31 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy for hyperproliferative diseases. |
| CN101090714A (zh) * | 2004-07-26 | 2007-12-19 | 康泽里克斯公司 | 通过吸入伊洛前列素和微粒制剂治疗肺动脉高血压症 |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| US7893050B2 (en) * | 2005-10-26 | 2011-02-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| US8404896B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| US20090069413A1 (en) * | 2007-09-09 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched olopatadine |
| US8883844B2 (en) | 2010-09-24 | 2014-11-11 | Nitrogenix Inc. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| BR112015026513A2 (pt) | 2013-04-17 | 2017-07-25 | Pfizer | derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| MX2021008533A (es) | 2019-01-18 | 2021-08-19 | Astrazeneca Ab | Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5651465A (en) * | 1979-10-02 | 1981-05-09 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Benzothiazine derivative |
| US4584300A (en) * | 1983-02-07 | 1986-04-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet anti-aggregative- and calcium antagonistic -1,4-benzothiazin-3-one derivatives, compositions, and methods of use therefor |
| JPS59144775A (ja) * | 1983-02-07 | 1984-08-18 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ヒドロキシフエニルベンゾチアジン誘導体およびその製造法 |
| JPS59148771A (ja) * | 1983-02-09 | 1984-08-25 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアジン誘導体 |
| DE3347173A1 (de) * | 1983-12-27 | 1985-07-04 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue benzothiazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| JPS60166674A (ja) * | 1984-02-09 | 1985-08-29 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアジン誘導体 |
| EP0233291B1 (en) * | 1985-03-19 | 1991-03-13 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-arylbenzothiazine derivatives |
| AU4673285A (en) * | 1985-07-29 | 1987-03-05 | Santen Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel benzothiazine derivatives |
-
1986
- 1986-07-21 WO PCT/JP1986/000379 patent/WO1987000838A1/ja active IP Right Grant
- 1986-07-21 AT AT86904393T patent/ATE71622T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-21 EP EP86904393A patent/EP0237573B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-21 US US07/034,164 patent/US4786635A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-21 AU AU61371/86A patent/AU587057B2/en not_active Ceased
- 1986-07-21 KR KR1019870700275A patent/KR890004196B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-21 DE DE8686904393T patent/DE3683483D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-03-26 FI FI871322A patent/FI87352C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 DK DK158087A patent/DK158087A/da unknown
- 1987-03-27 NO NO871314A patent/NO170082C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0237573A1 (en) | 1987-09-23 |
| KR890004196B1 (ko) | 1989-10-27 |
| FI87352C (fi) | 1992-12-28 |
| DK158087D0 (da) | 1987-03-27 |
| FI871322A (fi) | 1987-03-26 |
| DK158087A (da) | 1987-03-27 |
| AU587057B2 (en) | 1989-08-03 |
| ATE71622T1 (de) | 1992-02-15 |
| EP0237573A4 (en) | 1987-10-26 |
| DE3683483D1 (de) | 1992-02-27 |
| WO1987000838A1 (en) | 1987-02-12 |
| US4786635A (en) | 1988-11-22 |
| EP0237573B1 (en) | 1992-01-15 |
| NO170082C (no) | 1992-09-09 |
| AU6137186A (en) | 1987-03-05 |
| FI87352B (fi) | 1992-09-15 |
| KR870700613A (ko) | 1987-12-30 |
| FI871322A0 (fi) | 1987-03-26 |
| NO871314D0 (no) | 1987-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO170082B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzothiazinderivater | |
| US5254565A (en) | Quinoline derivatives, their production and use | |
| US5403842A (en) | Benzopyran and benzothiopyran derivatives | |
| DK164158B (da) | 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere | |
| HUT58078A (en) | Process for producing new benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR910005706B1 (ko) | 벤조티아진 유도체의 제조방법 | |
| HU215833B (hu) | Szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acil-szulfonamidok és -ciánamidok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás ezek előállítására | |
| EP0080115B1 (en) | Hexahydronaphth(1,2-b)-1,4-oxazines, process for their preparation and pharmaceutical formulation containing them | |
| SK278578B6 (en) | Preparation method of benzcycloalkenyldihydroxyalkanoic acids derivatives | |
| US4935414A (en) | New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds | |
| US4889858A (en) | Dibenz[b,e]oxepin derivatives and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4652566A (en) | Benzofuran derivatives, processes for preparing the same and antihypertensive agents containing the same | |
| NO831653L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme benzothiazolinforbindelser | |
| US4880841A (en) | Process of producing phenethylamine derivatives | |
| CA2420935A1 (en) | N-(3,5-dichloro-2-methoxyphenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzenesulfonamide | |
| US5198587A (en) | Phenethylamine derivatives | |
| SE447109B (sv) | 2-hydroxi-5-(1-hydroxi-2-piperazinyletyl)-bensoesyraderivat och sett att framstella dessa | |
| JPH07100688B2 (ja) | 環状アミン誘導体 | |
| US5310744A (en) | Quinolylmethoxyphenyl-acetamides | |
| US5231103A (en) | Quinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxyureas | |
| US4778793A (en) | Dihydroquinolinone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them and their use, and intermediate products for their preparation | |
| KR100763293B1 (ko) | 신규 아닐린 유도체, 그의 제조 및 약학 제제로서의 용도 | |
| DK154021B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoxy-aminopropanolderivater og epoxider til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmaade | |
| US4959359A (en) | Phenyl-thiazepinones as calcium regulating agents | |
| EP0034752B1 (en) | Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN JANUARY 2001 |