KR910005706B1 - 벤조티아진 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용없음.

Description

벤조티아진 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규 벤조티아진 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식중 R1은 수소, 히드록시, (C1-C6)알콕시,(C1-C6)알카노일오기, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시, 테트아히드로피라닐옥시, 아미노(C1-C6)알킬아미노 및
Figure kpo00002
의 군에서 선택된 것이고 : R2는 수소, (C1-C6)알킬, 할로겐, 니트로, 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알킬아미노 및 (C1-C6)알콕시 카르보닐옥시의 군에서 선택된 것이며 : R3는 수소, (C1-C6)알킬 또는
Figure kpo00003
이고 : R4및 R5는 같거나 서로 다르고, 히드록시, 할로겐, (C1-C6)알콕시,
Figure kpo00004
의 군에서 선택된 것이며 : R6및 R7은 같거나 서로 다르고, 수소 (C1-C6)알킬, (C4-C7)시클로알킬 및 페닐-(C1-C6)알킬의 군에서 선택된 것이며, 상기 페닐핵은 히드록시, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시에 의해 치환될수 있고 : R8은 수소, (C1-C6)알킬,(C1-C6)알카노일(C1-C6)알콕시카르보닐, 카르복시, 페닐 페닐카르보닐, 페닐-(C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C6)알카노일, 및 페닐 카르보닐-(C1-C6)알킬의 군에서 선택된 것이고, 상기의 알킬 및 알카노일기는 히드록시, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콕시 카르보닐, 할로겐, 아미논 (C1-C6)알킬아미노 또는 테트라히드로피라닐옥시에 의해 치환될 수 있으며, 상기의 페닐 핵은 (C1-C6)알킬, 히드록시 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르보닐, 할로겐, 아미노 또는 (C1-C6) 알킬아미노에 의해 치환될 수있고 : A, B 및 Z는 같거나 서로 다르고, (C1-C6)알킬렌이며 : m 및 n은 각각 0또는 1이다.
단 R3은 수소이거나 n이 0일 때, R1은
Figure kpo00005
또는 히드록시를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 신규 벤조티아진 유도체이다. 이 화합물의 주요 구조는 벤조티아진 환의 2취치가 치환 페닐 의해 치환된 3-옥소-1,4-벤조티아진이다.
2-페닐-3-옥소-1,4-벤조티아진 유도체는 제이, 크라프코(미국 특허3,166,554호 및 영국 특허 960,612호), 스테안 등(미국 특허 3,555,155호) 및 스탠리오 등(캐나다 특허 717,979호)에 의해 보고 되었다.
제이. 크라프코의 미국 특허 및 영국 특허 페닐핵이 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 2-페닐-3-옥소-1,4-벤조티아진에 관한 것이며, 약학적 효과는 파킨슨 병의 치료를 위한 것이다.
스테안 등의 미국 특허는 2-(알콕시 페닐)벤조티아진 유도체에 관한 것이며, 약학적 효과는 곤충의 억제를 위한 것이다.
스탠리 등의 캐나다 특허는 2-(비치환 페닐)벤조티아진 유도체에 관한 것이며, 약학적 효과는 항콜린 및 항히스타민을 위한 것이다.
본 발명의 화합물은 화학적 구조가 신규일 뿐아니라 심장혈관 질환의치료에 유효하며, 이와 같은 심장혈 관병에 대한 효과는 공지의 2-체닐-3-옥소-1,4-벤조티아진 유도체에서는 발견되지 않은 것이다.
심장혈관 질환을 협심증 , 부정맥, 혈전증 등이며, β-차단제, 혈소판 응집 저해제 칼슘 길항 물질 등이 치료제로 사용된다.
약학적 시험으로부터, 본 발명의 화합물이 우수한 혈소판 항 응집 효과 및 칼슘 길항성을 가지므로 심장혈관 질화내에 유효하다는 것이 판명되었다.
본 발명의 화합물의 제조방법은 하기에 요약되며, 실시예에 의해 상세히 설명된다.
제1단계는 하기도식으로 나타내진다.
Figure kpo00006
상기 식중, X는 할로겐 또는 메탄술포닐옥시이다.
이 반응은 특정 촉매없이 수행되는 프리델-크래프트 유사반응이나, 필요하다면 촉매로써 AlCl3와 같은 루이스산을 사용한다.
치환체의 변화에 따라, 하기의 반응[(1)~(3)]이 수행될 수 있다.
(1) 첫 번째 경우 : 일반식(I)의 R1이 히드록시이다(일반식(IV)).
화합물(IV)를 일반식(V)의 할라이드와 반응시켜 일반식(VI)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00007
상기 식중 -OH기 및 R4는 결합하여 에폭시환을 형성할 수 있다.
이 반응은 수소화나트륨, 에톡시화나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 염기 존재하에 수행된다.
(1)-(a) 일반식(VI)에서 R4가 할로겐을 나타낼 때 (일반식(VII)), 필요하다면 이 화합물을 일반식(VIII)의 아민 유도체와 반응시켜 일반식(XX)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00008
상기 식중 R9은
Figure kpo00009
또는
Figure kpo00010
이고, 일반식(VII)에서, B는 하롤겐 대신에 -OH기에 결합되어 에폭시환을 형성할 수 있다.
이 반응은 염기(탄산나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 등) 조 또는 부재하, 우기용매(벤젠, 에탄올, 디메틸포름아미드 등)중에서 또는 용매없이 필요하다면 요오도화나트륨과 같은 촉매 존재하에 수행된다.
(2) 두 번째 경우 : 일반식(I)의 R3가 수소이다(일반식(X)).
일반식(X)의 화합물을 일반식(XI)의 할라이드와 반응시켜 일반식(XII)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00011
이 반응은 수소화나트륨, 에톡시호나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 염기 존재하에 수행된다.
R1및/또는 R2가 히드록시인 경우에, 히드록시기(들)는 미리 테트라히드로피라니렝 의해 보호될 수 있고 보호기(들)는 가수분해에 의해 게저될 수 있다.
(2)-(a) 일반식(XII)의 R5가 히드록시일 때, 필요하다면 화합물(XII)는 디아조알칸(디아조메탄 등), 알킬할라이드 및 염기, 또는 알콜 및 산에 의해 에스테르화될 수 있다. 일반식(XII)의 R1및/또는 R2가 히드록시인 경우에는 히드록시기(들)은 에스테르화 과정에서 알콕시기로 전환될 수 있다. R1및/또는 R2에서 상기 에스테르는 알콕시로 전환되며, 필요시 염기에 의해 가수분해 된다.
(2)-(b) 일반식(XII)의 R5가 히드록시인 경우(일반식(XIII)), 필요하다면 화합물(XIII)를 일반식(VIII)의 아민 유도체와 반응시켜 일반식(XIV)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00012
이 반응은 펩티드 합성에 널리 사용되는 스코튼-바우만 방법, 혼합 무수물 방법 또는 DCC 방법에 의해 수행된다.
R1및/또는 R2가 히드록시인 경우, 히드록시기(들)는 (C1-C6)알카노일 또는 테트라히드로피라닐에 의해 미리 보호될 수 있으며, 보호기(들)는 가수분해에 의해 제거될 수 있다.
(2)-(c) 일반식(XⅣ)의 R1이 히드록시인 경우(일반식(XⅤ)), 필요하다면, 일반식(V)의 할라이드와 반응시켜 일반식(XVI)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00013
이 반응은 수소화나트륨, 에톡시호나트륨, 수산화나트륨, 등과 같은 염기 존재하에 수행된다.
(2)-(d) 일반식(XVI)이 R4가 할로겐인 경우(일반식(XVII), 필요하다면, 일반식(XVII)의 아민 유도체와 더 반응시켜 일반식(XⅨ)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00014
상기 식중 R10은
Figure kpo00015
또는
Figure kpo00016
이다.
이 반응은 수소화나륨, 에톡시호나트륨, 수산화나트륨, 등과 같은 염기 존재하에 수행된다.
(3) 세 번째 경우 : 일반식(I)에서 R1이 히드록시이고, R36가 수소이며,
Figure kpo00017
및
Figure kpo00018
가 같은 구조를 나타낸다.
일반식(XX)의 화합물을 일반식(XXI)의 할라이드와 반응시켜 일반식(XXII)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00019
상기 식중
Figure kpo00020
및
Figure kpo00021
으로 나타내진다.
이 반응은 과량의 일반식(XXI)의 할라이드를 사용하연 수소화나트륨, 에톡시호나트륨, 수산화나트륨등 과 같은 염기 존재하에 수행된다.
(3)-(a) 일반식(XXII)의 R11이 할로겐을 함유하는(C1-C6)알킬인 경우(일반식(XXIII)), 필요하다면 일반식(VIII)의 아민 유도체와 반응시켜 일반식(XXIⅤ)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00022
상기 식중 Alk는 (C1-C6)알킬렌이다.
이 반응은 염기 역할을 하는 과량의 일반식(VIII)의 아민 유도체를 사용하여 수행한다.
본 발명의 화합물은 산 염으로 전환될 수 있다. 상기 염은 무기 또유기산을 사용하는 통상읜 방법에 의해 수득된다.
이 화합물의 약학적으로 수용할 수 있는 염의 예를들면, 염산염, 황산염, 인산염, 유산염, 말레산염, 푸마프산염, 옥살산염, 시트로산염, 메탄술폰산염, 벤조산염, p-톨루엔 술폰산염 등이 있다. 본 발명이 화합물은 소듐염, 포타슘염, 칼슘염, 암모늄염, 디에틸아민염, 트리에탄올아민염 등과 같은 금속염 또는 아민염으로 전환 될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 부재 탄소가 존재하기 때문에 입체 이성질체를 가지며, 이 이성질체는 본 발명 포함된다.
실시예를 하기에 나타내며, 화합물은 표 1~13에 기재한다.
[실시예 1]
3,4-디히드로-2-(4-히드록시페닐)-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진(화합물 번호 2)
2-클로로-3,4-디히드로-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진(30g) 및 페놀(17g)을 무수 CH2Cl2(400ml)에 용해시켜 교반하고, AlCl3(24g)을 빙냉하 나누어서 가한다.
혼합물을 빙냉하 3시간, 그리고 실온에서 2시간 교반하고, 빙수(500ml)에 붓는다. 결정을 여과에 의해 수집하여 30.6g(79%)이 표제 화합물을 수득한다.
물리적 데이터는 표 1에 나타낸다.
표 1 및 2에 기재된 화합물은 유사한 방법에 의해 제조한다.
[실시예 2]
3,4-디히드로-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)-4-옥소-2H-1,4-벤조티아진(화합물 번호 3)
무수 CH2Cl2(290ml)에 녹인 p-메톡시페놀(37.4g)의 교반 용액에, 2-클로로-3,4-디히드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진(53.6g)을 가한다. 혼합물을 실온에서 3.5시간동안 교반한다. 결정을 여과에 의해 수집하여 56.7g(75%)의 표제 화합물을 수득한다.
물리적 데이터는 표 1에 나타낸다.
표 1 및 2에 기재된 화합물을 유사한 방법에 의해 제조된다.
[실시예 3]
3,4-디히드로-4-(3-디메틸아미노프로필)-2-(2-히드록시페닐)-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진(화합물 번호 6) 및 3,4-디히드로-4-(3-디메틸아미노프로필)-2-(4-히드록시페닐)-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진(화합물 번호 7)
무수 CH2Cl2(200ml)에 용해시킨 2-클로로-3,4-디히드로-4-(3-디메틸 아미노 프로필)-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진(20g) 및 페놀(7g)의 교반 용액에 AlCl3(10g)을 빙냉하 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고 빙수에 붓는다. 수층을 에테르로 세척하고 6N NaOH로 알칼리화 한다. 분리된 오일을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 농축한다.
잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피하여 1.7g(8%)의 화합물 번호 6 및 8.5g(40%)의 화합물 번호7을 수득한다.
물리적 데이터는 표 1에 나타낸다
표 1에 기재된 화합물을 유사한 방법에 의해 제조한다.
[실시예 4]
[3,4-디히드로-2-(2-히드록시-5-니트로페닐)-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-4-일]아세트산(화합물 번호 16)
무수 CH2Cl2(70ml)에 용해시킨 [2-클로로-3,4-디히드로-3-옥소-1,4-벤조티아진-4-일]아세트산(7g) 및 p-니트로페놀(4.6g)의 교반 용액에 AlCl3(4.4g)을 가한다. 혼합물을 환류할 8.5시간동안 교반하고, 빙수에 부은후, 경사 분리하여 고무상 물질을 수득한다. 고무상 물질을 탄산칼륨 용액에 용해시키고, 여과한다. 여액을 CHCl3로 세척하고 진한 HCl 로 산성화 한다. 분리된 오일을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기츠을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다. 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축한다. 에탄올 및 벤젠을 잔류물에 가하여 결전을 수득한다. 결정을 여과에 의해 수집하여 4g(41%)의 표제 화합물을 수득한다.
물리적 데이타는 표 2에 나타낸다.
[실시예 5]
3,4-디히드로-3-옥소-2-[4-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]페닐]-2H-1,4-벤조티아진(화합물 번호 5)
3,4-디히드로-2-(4-히드록시케닐)-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진(화합물 번호 2,14g) 및 2,3-디히드로피란(37.2ml)를 에틸 아세테니트(120ml)에 용해시킨 교방 용애에 HCl기체로 포화시킨 에틸 아세테이트(13.6ml)를 가하고, 반새 방치한다. 포화 탄수소나트륨 용액을 혼합물에 가하고, 분리된 결정을 여과에 의해 수집한다. 여액의 에틸 아세티이트 층을 황사나트륨 용액을 혼합물에 가하고, 분리된 결정을 여과에 의해 수집한다. 여액의 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨으로 건조시킨후 진공 농축한다. 잔류물 밀 결정을 혼합하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 13.6 g(73%)의 표제 화합물을 수득한다.
물리적 데이터는 표 1에 나타낸다.
[실시예 6]
3,4-디히드로-4-(3-디메틸아미노프로필)-2-(4-히드록시페닐)-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진(화합물 번호 7)
무수 디메틸포름아미드(20ml)에 용해시킨 50% 수소화나트륨(0.37g)의 고반 용액에 누수 디메틸포름아미드(20ml)에 용해시킨 무수 디메틸포름아미드 용액(1.53g의 α-디메틸아미노프로필클로라이드 히드로클로라이드 및 1.35ml이 트리에틸아민으로부터 제조)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간, 그리고 75℃에서 2시간 교반한 후 N HCl 및 빙수의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 수층을 30% NaOH에서 알칼리화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 수세한, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축한다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 간하다. 부리된 결정을 여과에 의해 수집하여 2.05g(68%)의 표제화합물을 수득한다.
물리적 데이터는 표 1에 나타낸다.
표 2 및 3에 나타낸 화합물을 유사한 방법에 의해 제조한다.
[실시예 7]
[3,4-디히드로-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-4-일]아세트산 메틸 에스테르(화합물 번호 32)
에틸 아세테이트(10ml)에 3,4-디히드로-2-[4-(히드록시페닐)-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-4일]아세트산(화합물 번호 17 2.5g)을 용해시키고, 에테르에 용해시킨 디아조메탄을 가한후 밤새 방치한다. 혼합물을 전공 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.5g(92%)의 표제화합물을 수득한다.
물리적 데이터는 표 2에 나타낸다.
표 2에 기재된 화합물은 유사한 방법에 수득된다.
[실시예 8]
[3,4-디히드로-2-(2,5-디메특시페닐)-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-4-일]아세트산 메틸에스테르(화합물 번호 29)
한방울의 플루오르 붕산을 함유하는 에틸 아세테이트(20ml)에 [3,4-디히드로-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐)-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-4-일] 아세트산(화합물 번호 14, 2.5g)을 용해시키고, 에테르에 용해시킨 디아조 메탄을 가한후 밤새 방치한다. 혼합물을 진공 농축하여 1.9g(70%)의 표제 화합물을 수득한다.
물리적 데이터는 표 2에 나타낸다
표 2에 기재된 화합물을 유사한 방법에 의해 제조한다.
[실시예 9]
[3,4-디히드로-2-(2,5-디메톡시페닐)-3-옥소-2H-1,4-벤조티아지-4-일]아세트산(화합물 번호 20)
메탄올(20ml)에 [3,4-디히드로-2-(2,5-디메톡시 페닐)-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-4-일]아세트산 메틸에스테르(화합물 번호 29, 1.4g)을 용해시키고, 2N NaOH(4ml)를 가한후 1시간동안 교반한다. 혼합물에 물(50ml)을 가하고 N HCl를 산성화 한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축한다. 벤젠을 잔류물에 가하고, 분리된 결정을 여과에 의해 수집하여 0.85(63%)의 표제 화합물을 수득한다.
물리적 데이타는 표 2에 기재된다.
표 2에 기재된 화합물을 유사한 방법에 의해 제조한다.
[실시예 10]
[2-(4-아세톡시페닐)-3,4-디히드로-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-4-일]아세트산(화학물 번호 26)
피리딘(150ml) [3,4-디히드로-2-(4-히드록시페닐)-3-옥소-2H-1, 4-일] 아세트산(화합물 번호17, 49.2g)을 용해시키고, 아세트산 무수물(22ml)를 가한 후 혼합물을 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 6N HCl 및 얼음의 혼합물에 붓고, 분리된 오일을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 N HCl로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축한다. 벤젠 및 에테르를 잔류물에 가하고, 분리된 결정을 여과에 의해 수집하여 34.9g(63%)의 표제 화합물을 수득한다.
물리적 데이터는 표2에 나타낸다.
표 2에 기재된 화합물을 유사한 방법에 의해 제조한다.
[실시예 11]
[2-(4-아세톡시페닐)-3,4-디히드로-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-4-일]아세트아미드(화합물 번호 37)
CH2Cl2(45ml)에 용해시킨 [2-(4-아세톡시페닐)-3,4-디히드로-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-4-일]아세트산(화합물 번호 26, 4.6g) 및 트리에틸아민(1.8ml)의 교반 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(1.7ml)를 -12℃에서 적가한다. 적가 완료후, 반응 혼합물을 같은 온도에서 10분간 교반하고, 진한 암모니아수(7.2ml)를 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 포화 탄산수소나륨 용액 및 N HCl로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축하여 3.5g(76%)의 표제 화합물을 수득한다.
물리적 데이터는 표 3에 나타낸다.
표 3에 기재된 화합물을 유사한 방법에 의해 제조한다.
[실시예 12]
번호 35)
물리적 데이터는 표3에 나타낸다.
표 3에 기재된 화합물을 유사한 방법에 의해 제조한다.
[실시예 13]
번호 45)
무수 CH2Cl2(40ml)에 용해시킨[2-(4-아세톡시페닐)-3,4-디히드로-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진 -4-일]아세트산(화합물 번호 26,4g) 및 트리에틸아민(1.6ml)의 교반 용액에 이소부틸클로로포르메이트(1.5ml)를 -12℃에서 적가한다. 적가후, 반응 혼합물을 같은 온도에서 15분간 교반한다. 모르폴린(4.9ml)를 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하고 2N NaOH에 붓는다. 수층을 N HCL로 산성화하고, 분리된 결정르 여과에 의해 수집한다. 결정을 탄산수소나트륨 용액, 물 및 에탄올로 세척하여 2.08g(48%)의 표제 화합물을 수득한다.
물리적 데이터는 표3에 나타낸다.
표 3에 기재된 화합물을 유사한 방법에 의해 제조한다.
[실시예 14]
3,4-디히드로-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라지노카르보닐메틸]-2-(4-히드록시페닐)3-옥소-2H-1,4-벤조티아진(화합물 번호 44)
물리적 데이터는 표3에 나타낸다.
[실시예 15]
번호 10)
물리적 데이터는 표1에 나타낸다.
표 1 및 3에 기재된 화합물을 유사한 방법에 의해 제조한다.
[실시예 16]
번호39)
물리적 데이터는 표에 나타낸다.
표 1 및 3에 기재된 화합물을 유사한 방법에 의해 제조한다.
[실시예 17]
2-[2-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시페닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진(화합물 번호 46)
무수 디메틸포름아미드(20ml)에 용해시킨 50% 수소화나트륨(6.2g)의 교반 용액에 무수 디메틸포름아미드(100ml)에 용해된 3,4-디히드로-2-(2-히드록시-5-메톡시페닐-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진(화합물 번호 1, 28.7g)을 적가한다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액을 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축한다. 잔류 오일을 시리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 전제하여 15.6g(4
3%)의 표제 화합물을 수득한다.
물리적 데이터는 표4에 나타낸다.
표 4,5 및 9에 기재된 화합물을 유사한 방법에 의해 제조한다.
[실시예 18]
번호72)
물리적 데이터는 표7에 나타낸다.
표 6,7 및 9~12에 기재된 화합물을 유사한 방법에 의해 제조한다.
[실시예 19]
옥살레이트(화합물 번호 63)
물리적 데이터는 표6에 나타낸다.
표 6~11에 기재된 화합물을 유사한 방법에 의해 제조한다.
[실시예 20]
히드로클로라이드(화합물 번호 74)
물리적 데이터는 표에 나타낸다.
표 6~12에 기재된 화합물을 유사한 방법에 의해 제조한다.
[실시예 21]
번호 88)
물리적 데이터는 표10에 나타낸다.
표 4,5 및 10~11에 기재된 화합물을 유사한 방법에 의해 제조한다.
[실시예 22]
번호 87)
무수 디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨 50% 수소화나트륨(1.0g)의 교반 용액에 무수 디메틸포름아미드(12ml)에 용해된 3,4-디히드로-2(4-히드로시페닐)-3-옥소-2 H-1,4-벤조티아진(화합물 번호 2,2.6g)을 질소 대기하 적가하고, 반응 혼합물을 5분간 교반한다. 혼합물에 6-클로로섹실 메탄술코네이트(5.1g)을 가하고, 혼합물을 시롱류에서 3시간동안 교반한 후 빙수에 붓는다. 반응 생성물을 에틸 아세테니트로 추출한다.
유기층을 N KOH, 물 및 포화 염환트륨 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 농축한다. 잔류물을 실카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 전제하여 3.5g(70%)의 표제 화합물을 수득한다.
물리적 데이터는 표10에 나타낸다.
표 9 및 10에 기재된 화합물을 유사한 방법에 의해 제조한다.
[실시예 23]
디옥살레이트(화합물 번호 28)
물리적 데이터는 표9에 나타낸다.
표 9 및 10에 기재된 화합물을 유사한 방법에 의해 제조한다.
[실시예 24]
다시트레이트(화합물 번호 84)
물리적 데이터는 표9에 나타낸다.
표 9 및10에 기재된 화합물을 유사한 방법에 의해 제조한다.
[실시예 25]
[3,4-디히드로-2-[2-(3-디메틸아미노 프로폭시)-5-메톡취닐]-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진-4-일]아세트아미드(화합물 번호 93)
물리적 데이터는 표11에 나타낸다.
표 11 및 12에 기재된 화합물을 유사한 방법에 의해 제조한다.
[실시예 26]
번호 104)
물리적 데이터는 표12에 나타낸다.
[실시예 27]
번호 105)
번호 10, 0.5g) 및 t-부틸아민(2.5ml)에탄올(15ml)에 용해시킨다. 이 용액을 1.5시간동안 환류하거 냉각시킨후 진공 농축한다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 용액을 2N HCl, 물 및 N NaOH로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축하여 0.9g(93%)의 표제 화합물을 수득한다.
물리적 데이터는 표13에 나타낸다.
표 13에 기재된 화합물을 유사한 방법에 의해 제조한다.
[실시예 28]
디말레에이트(화합물 번호 107)
물리적 데이터는 표13에 나타낸다.
[실시예 29]
디옥살레이트(화합물 번호 82)
물리적 데이터는 표9에 나타낸다.
하기의 화합물을 실시예 1~19와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
[표 1]
Figure kpo00023
[표 2]
Figure kpo00024
[표 3]
Figure kpo00025
[표 4]
Figure kpo00026
[표 5]
Figure kpo00027
[표 6]
Figure kpo00028
[표 7]
Figure kpo00029
[표 8]
Figure kpo00030
[표 9]
Figure kpo00031
[표 10]
Figure kpo00032
[표 11]
Figure kpo00033
[표 12]
Figure kpo00034
[표 13]
Figure kpo00035
약학적 활성
칼슘 길항 물질은 많은 질병의 치료에 상당히 유익한 효과를 나타낼 뿐 아니라 각종 근육에서의 자극-수축 결합을 설명하는 연구 물질로 제공된다.(A.Fleckenstein, Ann. Rev. Phrmacol., 17, 149~166, 1977). 그러므로 본 발명의 화합물의 칼슘-길항 작용을 시험한다.
[약학적 시험 I]
자궁, 테니아콜리(teania coli) 및 문정맥의 평활근에서의 활동 전위는 칼슘 이온에 의존되며, 그러므로 이들 평활근 조제는 칼슘 길항 물질의 스크린을 위해 유용하다. 기니아-피그 테니아 콜리 조네를 사용한 방법에 의해 화합물의 칼슘-길항 활성을 측정한다.
분리된 기니아 피그 테니아 콜리를 32℃에서 그랩스 용액의 20ml기관 요게 현탁시키고 산소중의 5%이산화탄소로 버블시킨다. 평형에 이른 후, 근육을 Ca++를 함유하지 않는 크렙스 용액으로 세척하고, 근육이 기분 수준으로 이완되었을 때, Ca++를 함유하지 않는 고-K크랩스 용액에 현탁시킨다.
근육을 시험 화합물에 5분간 노출시티고 CaCl2를 가한후, CaCl2(3×10-4M)에 의해 유발된 수축을 등장적으로 기록한다. 칼슘 길항 활성 Ca++에 의한 수축을 50%저해하는 시험 화합물의 농도(IC50)로 표현된다.
표 14에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합믈을 칼슘 길항 활성을 갖는다.
혈소판을 지혈 분만 아니라 혈전중에 중요한 역할을 한다. 혈소판 과다 응집성은 혈소판 응집물의 순환수를 증가시키며, 이것은 심장부정매, 십장마비 또는 심근경색증을 악화시킬 수 있다. 이런 심장혈관병은 혈소판 응집을 방해함으로 마금 할 수 있다. 그러므로, 실험시 혈소판 응집에 있어서 시험 화합물의 영향을 연구하고, 이들이 항 응집성을 갖는다는 것을 발견하였다.
[약학적 시험 II]
항 응고제로서 0.1부피의 3.8'% 시트르산 나트륨을 사용하여 마취된 토끼로부터 혈액을 수득한다. 실온에서 650rpm으로 10분간 원심 분리하여 혈소판이 많은 혈장(PRP)을 분리한다.
각종 농도의 시험 화합물로 PRP(0.25ml)를 37℃에서 1분간 예비 배양한후, 콜라겐 또는 ADP을 가하여 응집시키고, 응집 프로필을 리카덴기(RIKADENKI)육(6)-채널 응집계로 감시항다. 시험 화합물 대신 염수를 사용하여 비교 실험한다.
항 응집성은 비교 반응을 50% 저해하는 시험 화합물의 농도로 나타낸다.
표 15에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 항 응집성을 갖는다.
[표 14]
칼슘 길항활성
Figure kpo00036
[표 15]
항-응집활성
Figure kpo00037
독성시험
본 발명의 화합물의 급성 독성을 표 16에 나타낸다.
동물
ddy-SLC계 숫컥 생쥐(4주, 체중 19~21g)를 일정한 온도 및 습도(23±1℃, 55±5%)의 사육실에 넣고, 펠릿형 식사 및 물을 1주간 자유롭게 공급한다. 정상적인 성장을 나타내는 생쥐를 골라서 시험에 사용한다.
투여방법
시험 화합물을 0.5%트라가칸트 현탁액에 현탁시키고, 0.5ml/20g 체중의 양으로 경구투여한다.
[표 16]
Figure kpo00038
화합물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 투여형태는 정제, 캡슈, 과립, 분말, 좌약, 주사제들이다. 투여량은 증세, 투여형태 등에 따라 조정되나, 보통 한번 또는 몇번에 나누어서 일일1~5,000mg, 바람직하게는 10~1,000mg이다.
제제예는 하기에 나타낸다.
[제제예]
a) 정제
Figure kpo00039
정제는 통상의 필름 코팅 및 나아가 당 코팅으로 처리될 수 있다.
b)과립
Figure kpo00040

Claims (24)

  1. 하기 일반식(II)의 할라이드를 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00041
    [상기 식중, R1은 수소, 히드록시, (C1-C6)알킬아미노 및
    Figure kpo00042
    로 구성된 군으로부터 선택되고 : R2는 수소, (C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 히드록시, 아미노 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알킬아미노 및 (C1-C6) 알콕시카르보닐옥시로 구성된 군으로부터 선택되며 : R3는 수소, (C1-C6)알킬 또는
    Figure kpo00043
    이고, R4및 R5는 동일하거나 상이하여, 히드록시, 할로겐,
    Figure kpo00044
    및
    Figure kpo00045
    로 구성된 군으로부터 선택되고 : R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 (C1-C6)알킬, (C4-C7)시클로알킬 및 페닐-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때 상기 페닐핵은 히드록시, (C1-C6)알킨 또는 (C1-C6)알콕시로 치환될 수 있고 : A,B 및 Z는 동일하거나 상이하고, (C1-C6)알킬렌이며 : m 및 n은 각각 0또는 1이고, R3이 수소이거나 n이 0인 경우에는 R1이
    Figure kpo00046
    또는 히드록시이며 : X는 할로겐 또는 메탄술포닐옥시이다.]
  2. 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00047
    [상기 식중, R1은
    Figure kpo00048
    이고 : R2는 수소, (C1-C6)알킬, 할로겐, 니트로, 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알킬아미노 및 (C1-C6)알콕시카르보닐옥시로 구성된 군으로부터 선택되고 : R3는 수소, (C1-C6)알킬 또는
    Figure kpo00049
    이묘 : R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐,
    Figure kpo00050
    및
    Figure kpo00051
    로 구성된 군으로부터 선택되며 : R6및 R7은 동일하거나 상이하고, 수소 (C1-C6)알킬, (C4-C7)시클로알킬 및 페닐-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때 상기 페닐핵은 히드록시, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 치환될 수 있다.
    R8은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르, 카르복시, 페닐, 페닐카르보닐, 페닐- (C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C6)알카노일 및 페닐카르보닐-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때 상기 알킬 및 알카노일기는 히드록시, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르복시, 할로겐, 아미노 또는 (C1-C6)알킬아미노로 치환될 수 있으며 : A, B 및 Z는 도잉속하거나 상이하고 (C1-C6)알킬렌이고, m 및 n은 각각 0 또는 1이며, -OH기 및 R4는 결합하여 에폭시환을 형성할 수 있다.]
  3. 하기 일반식(VII)의 화합물을 하기 일반식(VIII)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00052
    Figure kpo00053
    [상기 식중, R1은
    Figure kpo00054
    이고 : R2는 수소, (C1-C6)알킬, 할로겐, 니트로, 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알킬아미노 및 (C1-C6)알콕시카르보닐옥시로 구성된 군으로부터 선택되며 : R3는 수소, (C1-C6)알킬 또는
    Figure kpo00055
    이고 : R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐,
    Figure kpo00056
    및
    Figure kpo00057
    로 구성된 군으로부터 선택되고 : R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)알킬, (C4-C7)시클로알킬 및 페닐- (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때 상기 페닐핵은히드록시, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 치환될 수 있고 : R8은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르보닐, 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 테트라히드로피라닐옥시로 치환될수 있고, 상기 페닐핵은 (C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시 카르보닐, 할로겐, 아미노 또는 (C1-C6)알킬아미노로 치환될 수 있으며 :A, B 및 Z는 도일하거나 상이하고, (C1-C6)알킬렌이며, m 및 n은 각각 0 또는1이고, R9는
    Figure kpo00058
    및
    Figure kpo00059
    이다.]
  4. 하기 일반식(X)의 화합물을 하기 일반식(XI)의 화합물과 반응시킨 다음 R5이 히드록시인 경우에는 에스테르화시킬 수 있고, R1또는 R2, 또는, R1및 R2가 히드록시기이면 상기 히드록시기(들)을 알콕시기로 저노한시킬 수있거나, 또는 전혼시킨 후 가수분해할수 있음을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00060
    Figure kpo00061
    [상기 식중, R1은 수소, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시, 테트라히드로피라닐옥시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 및
    Figure kpo00062
    로 구성된 군으로부터 선택되고 : R2는 수소, (C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알킬아미노 및 (C1-C6)알콕시카르보닐옥시로 구성된 군으로부터 선택되며 : R3는
    Figure kpo00063
    이고, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 히드록시, 할로겐,
    Figure kpo00064
    및
    Figure kpo00065
    로 구성된 군으로부터 선택되고 : R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 (C1-C6)알킬, (C4-C7)시클로알킬 및 페닐-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때 상기 페닐핵은 히드록시, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 치환될 수 있고 : R8은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르복시, 페닐, 페닐카르보닐, 페닐-(C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C6)알카노일 및 페르카르보닐-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때 상기 알킬 및 알카노일기는 히드록시, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콜카르보닐, 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 테트라히드로피라닐옥시로 치환될수 있고, 상기 페닐핵은 (C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르보닐, 할로겐, 아미노 또는 (C1-C6)알킬아미노로 치환될 수 있으며, A, B 및 Z는 동일하거나 상이하고, (C1-C6)알킬렌이며 : m 및 n은 각각 0또는 1이고, R3이 수소이거나 n이 0인 경우에는 R1이
    Figure kpo00066
    또는 히드록시이다.]
  5. 하기 일반식(XIII)의 화합물을 하기 일반식(VIII)의 화합물과 반응시키고, R1또는 R2, 또는 R1및 R2가 히드록시인 경우에는 히드록시기(들)은 (C1-C6)알카노일 또는 케트라히드로피라닐로 미리 보호될수 있고, 보호기는 가수분해에 의해 제거될 수 있음을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00067
    Figure kpo00068
    [상기 식중, R1은 수소, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시, 테트라히드로피라닐옥시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 및
    Figure kpo00069
    로 구성된 군으로부터 선택되고 : R2는 수소, (C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알킬아미노 및 (C1-C6)알콕시카르보닐옥시로 구성된 군으로부터 선택되며 : R3는
    Figure kpo00070
    이고, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 히드록시, 할로겐,
    Figure kpo00071
    및
    Figure kpo00072
    로 구성된 군으로부터 선택되며; R5는
    Figure kpo00073
    및
    Figure kpo00074
    로 구성된 군으로부터 선택되고 ; : R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 (C1-C6)알킬, (C4-C7)시클로알킬 및 페닐-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때 상기 페닐핵은 히드록시, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 치환될 수 있고 : R8은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르복시, 페닐, 페닐카르보닐, 페닐-(C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C6)알카노일 및 페르카르보닐-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때 상기 알킬 및 알카노일기는 히드록시, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콜카르보닐, 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 테트라히드로피라닐옥시로 치환될수 있고, 상기 페닐핵은 (C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르보닐, 할로겐, 아미노 또는 (C1-C6)알킬아미노로 치환될 수 있으며, A, B 및 Z는 동일하거나 상이하고, (C1-C6)알킬렌이며 : m 및 n은 각각 0 또는 1이고, R9는
    Figure kpo00075
    또는
    Figure kpo00076
    이다.]
  6. 하기 일반식(XⅤ)의 화합물을 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)이 화합물 및 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00077
    [상기 식중, R1는
    Figure kpo00078
    이고 ; R2는 수소, (C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알킬아미노 및 (C1-C6)알콕시카르보닐옥시로 구성된 군으로부터 선택되며 : R3는 |
    Figure kpo00079
    이고, R4는 히드록시, 할로겐,
    Figure kpo00080
    및
    Figure kpo00081
    로 구성된 군으로부터 선택되며; R5는
    Figure kpo00082
    및
    Figure kpo00083
    로 구성된 군으로부터 선택되고 ; R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 (C1-C6)알킬, (C4-C7)시클로알킬 및 페닐-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때 상기 페닐핵은 히드록시, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 치환될 수 있고 : R8은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르복시, 페닐, 페닐카르보닐, 페닐-(C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C6)알카노일 및 페르카르보닐-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때 상기 알킬 및 알카노일기는 히드록시, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콜카르보닐, 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 테트라히드로피라닐옥시로 치환될수 있고, 상기 페닐핵은 (C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르보닐, 할로겐, 아미노 또는 (C1-C6)알킬아미노로 치환될 수 있으며, A, B 및 Z는 동일하거나 상이하고, (C1-C6)알킬렌이며 : m 및 n은 각각 0 또는 1이고, R9는
    Figure kpo00084
    또는
    Figure kpo00085
    이다.]
  7. 하기 일반식(XVII)이 화합물을 하기 일반식(XVIII)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 염의 제조방법
    Figure kpo00086
    [상기 식중, R1는
    Figure kpo00087
    이고 ; R2는 수소, (C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알킬아미노 및 (C1-C6)알콕시카르보닐옥시로 구성된 군으로부터 선택되며 : R3는 |
    Figure kpo00088
    이고, R4및 R5는 동일하거나 상이하며,
    Figure kpo00089
    및
    Figure kpo00090
    로 구성된 군으로부터 선택되며 ; R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 (C1-C6)알킬, (C4-C7)시클로알킬 및 페닐-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때 상기 페닐핵은 히드록시, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 치환될 수 있고 : R8은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르복시, 페닐, 페닐카르보닐, 페닐-(C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C6)알카노일 및 페르카르보닐-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때 상기 알킬 및 알카노일기는 히드록시, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콜카르보닐, 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 테트라히드로피라닐옥시로 치환될수 있고, 상기 페닐핵은 (C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르보닐, 할로겐, 아미노 또는 (C1-C6)알킬아미노로 치환될 수 있으며, A, B 및 Z는 동일하거나 상이하고, (C1-C6)알킬렌이며 : m 및 n은 각각 0 또는 1이고, R9및 R10은 동일하거나 상이하며,
    Figure kpo00091
    또는
    Figure kpo00092
    이다.]
  8. 하기 일반식(XX)의 화합물을 하기 일반식(XXⅠ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00093
    Figure kpo00094
    [상기 식중, R1는
    Figure kpo00095
    이고 ; R2는 수소, (C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알킬아미노 및 (C1-C6)알콕시카르보닐옥시로 구성된 군으로부터 선택되며 : R3는 |
    Figure kpo00096
    이고, R4및 R5는 동일하거나 상이하며,
    Figure kpo00097
    및
    Figure kpo00098
    로 구성된 군으로부터 선택되며 ; R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 (C1-C6)알킬, (C4-C7)시클로알킬 및 페닐-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때 상기 페닐핵은 히드록시, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 치환될 수 있고 : R8은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르복시, 페닐, 페닐카르보닐, 페닐-(C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C6)알카노일 및 페르카르보닐-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때 상기 알킬 및 알카노일기는 히드록시, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콜카르보닐, 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 테트라히드로피라닐옥시로 치환될수 있고, 상기 페닐핵은 (C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르보닐, 할로겐, 아미노 또는 (C1-C6)알킬아미노로 치환될 수 있으며, A, B 및 Z는 동일하거나 상이하고, (C1-C6)알킬렌이며 : m 및 n은 각각 0 또는 1이고, R9및 R3은 같은 기이며 ; R11은
    Figure kpo00099
    및
    Figure kpo00100
    를 나타내고 ; X는 할로겐 또는 메탄술포닐옥시기이다.]
  9. 하기 일반식(XXⅢ)의 화합물을 하기 일반식(VIII)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00101
    [상기 식중, R1는
    Figure kpo00102
    이고 ; R2는 수소, (C1-C6) 알킬, 할로겐, 니트로, 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알킬아미노 및 (C1-C6)알콕시카르보닐옥시로 구성된 군으로부터 선택되며 : R3는 |
    Figure kpo00103
    이고, R4및 R5는 동일하거나 상이하며,
    Figure kpo00104
    및
    Figure kpo00105
    로 구성된 군으로부터 선택되고 ; R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 (C1-C6)알킬, (C4-C7)시클로알킬 및 페닐-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때 상기 페닐핵은 히드록시, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 치환될 수 있고 : R8은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르복시, 페닐, 페닐카르보닐, 페닐-(C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C6)알카노일 및 페르카르보닐-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때 상기 알킬 및 알카노일기는 히드록시, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콜카르보닐, 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 테트라히드로피라닐옥시로 치환될수 있고, 상기 페닐핵은 (C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르보닐, 할로겐, 아미노 또는 (C1-C6)알킬아미노로 치환될 수 있으며, A, B 및 Z는 동일하거나 상이하고, (C1-C6)알킬렌이며 : m 및 n은 각각 0이며 ; A 및 B의 알킬렌의 총 길이는 C1-C6이고 ; Alk는 (C1-C6)알킬렌이며 ; R9는
    Figure kpo00106
    또는
    Figure kpo00107
    , X는 할로겐 또는 메탄술포닐옥시기이다.]
  10. 하기 일반식(XXⅣ)의 화합물을 하기 일반식(VIII)의 화합물고 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 (I)이 화합물 및 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00108
    [상기 식중, R1는
    Figure kpo00109
    이고 ; R2는 수소, (C1-C6)알킬, 할로겐, 니트로, 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알킬아미노 및 (C1-C6)알콕시카르보닐옥시로 구성된 군으로부터 선택되며 : R3는 수소, (C1-C6)알킬 또는
    Figure kpo00110
    이고, R4및 R5는 동일하거나 상이하며,
    Figure kpo00111
    및
    Figure kpo00112
    로 구성된 군으로부터 선택되며 ; R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 (C1-C6)알킬, (C4-C7)시클로알킬 및 페닐-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때 상기 페닐핵은 히드록시, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 치환될 수 있고 : R8은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르복시, 페닐, 페닐카르보닐, 페닐-(C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C6)알카노일 및 페르카르보닐-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때 상기 알킬 및 알카노일기는 히드록시, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콜카르보닐, 할로겐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 테트라히드로피라닐옥시로 치환될수 있고, 상기 페닐핵은 (C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카르보닐, 할로겐, 아미노 또는 (C1-C6)알킬아미노로 치환될 수 있으며, A, B 및 Z는 동일하거나 상이하고, (C1-C6)알킬렌이며 : B는 메틸렌이고 ; m은 1이며 ; n은 0 또는 1이고 ; R9는
    Figure kpo00113
    또는
    Figure kpo00114
    이다.]
  11. 제2항에 있어서, 3,4-디히드로-2-[2-(3-디메틸아미노프로폴시)-5-메톡시페닐]-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진을 제조하는 방법.
  12. 제3항에 있어서, 3,4-디히드로-2-[2-(3-디메틸아미노프로폴시)-5-메톡시페닐]-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진을 제조하는 방법
  13. 제3항에 있어서, 3,4-디히드로-2-[5-메톡시-2-[3-(N-메틸시클로헥실아미노)프로폭시]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진을 제조하는 방법.
  14. 제3항에 있어서, 3,4-디히드로-2-[5-메톡시-2-[3-(N-메틸시클로헥실아미노)부톡시]페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진을 제조하는 방법.
  15. 제3항에 있어서, 2-[2-[4-(4-벤조일피페리디노)부톡시]-5-메톡시페닐]-3,4-디히드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진을 제조하는 방법.
  16. 제2항에 있어서, 3,4-디히드로-2-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐]-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진을 제조하는 방법.
  17. 제3항에 있어서, 3,4-디히드로-2-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐]-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진을 제조하는 방법.
  18. 제3항에 있어서, 3,4-디히드로-2-[4-(3-(N-메틸시클로헥실아미노)프로폴시]페닐]-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진을 제조하는 방법.
  19. 제3항에 있어서, 3,4-디히드로-2-[5-메톡시-2-[4-[4-3,4,5-트리메톡시펜에틸)피페라지노]부톡시]페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진을 제조하는 방법.
  20. 제2항에 있어서, 3,4-디히드로-2-[2-(3-디메틸아미노프로폭시)-5-메톡시페닐]-4-(3-디메틸아미노프로필)-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진을 제조하는 방법.
  21. 제3항에 있어서, 3,4-디히드로-2-[2-(3-디메틸아미노프로폭시)-5-메톡시페닐]-4-(3-디메틸아미노프로필)-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진을 제조하는 방법.
  22. 제4항에 있어서, 3,4-디히드로-2-[2-(3-디메틸아미노프로폭시)-5-메톡시페닐]-4-(3-디메틸아미노프로필)-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진을 제조하는 방법.
  23. 제10항에 있어서, 2-[2-(3-t-부틸아미노-2-히드록시프로폭시)-5-메톡시페닐]-3,4-디히드로-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진을 제조하는 방법.
  24. 제10항에 있어서, 3,4-디히드로-2-[2-[2-히드록시-3-(4-펜아실피페라지노)프로폭시]-5-메톡시페닐]-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤조티아진을 제조하는 방법.
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