NO164169B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzothiazinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzothiazinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164169B NO164169B NO840434A NO840434A NO164169B NO 164169 B NO164169 B NO 164169B NO 840434 A NO840434 A NO 840434A NO 840434 A NO840434 A NO 840434A NO 164169 B NO164169 B NO 164169B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydroxy
- alkyl
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 166
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- -1 tetrahydropyranyloxy, amino Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 3
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- SYVCKMPYVANGHB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C2C(NC3=CC=CC=C3S2)=O)=C1 SYVCKMPYVANGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCMKNMXHUHQCLE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1C(=O)NC2=CC=CC=C2S1 DCMKNMXHUHQCLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLALSZUJBMNOHZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2SC1C1=CC=CC=C1 DLALSZUJBMNOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGAZZRSAELXUGI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)propyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C(=O)C1C1=CC=C(O)C=C1 NGAZZRSAELXUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- JWIVEENNZMVNOE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-acetyloxyphenyl)-3-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C1C(=O)N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2S1 JWIVEENNZMVNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZTGQKDWGUPVES-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-hydroxyphenyl)-3-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl]acetic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(CC(=O)O)C(=O)C1C1=CC=C(O)C=C1 VZTGQKDWGUPVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQMDSAHJHYIZFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methoxy-2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2NC(=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCC1CO1 LQMDSAHJHYIZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- RZVNUPWLZCACHT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)-3-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl]acetate Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(CC(=O)OC)C(=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OC RZVNUPWLZCACHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTACZRWRTSQVNO-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-piperazin-1-ylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CN1CCNCC1 KTACZRWRTSQVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAKYJDSKCICXFN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1C(=O)N(CC(=O)N2CCOCC2)C2=CC=CC=C2S1 BAKYJDSKCICXFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJDSIVBSGFOIMC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1C1=CC=C(O)C=C1 LJDSIVBSGFOIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIDOCCCCCYJLMB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-3-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C2C(N(CC(N)=O)C3=CC=CC=C3S2)=O)=C1 VIDOCCCCCYJLMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSNSHJPABPEPB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-3-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C2C(N(CC(O)=O)C3=CC=CC=C3S2)=O)=C1 DVSNSHJPABPEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUSVUZACSUQPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxy-5-nitrophenyl)-3-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl]acetic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(CC(=O)O)C(=O)C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O XJUSVUZACSUQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEPUSHODYDYUKQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-chloropropoxy)-5-methoxyphenyl]-3,4-dihydro-2h-1,4-benzothiazine Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCl)C(C2SC3=CC=CC=C3NC2)=C1 JEPUSHODYDYUKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSTOYGXXGZXNJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-chloropropoxy)-5-methoxyphenyl]-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCl)C(C2C(NC3=CC=CC=C3S2)=O)=C1 CSTOYGXXGZXNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWRTGOGEXBNSD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromobutoxy)-5-methoxyphenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCBr)C(C2C(N(C)C3=CC=CC=C3S2)=O)=C1 VNWRTGOGEXBNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRFRKRFJOKCEGR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-hydroxyphenyl)-3-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl]acetamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(CC(=O)N)C(=O)C1C1=CC=C(O)C=C1 ZRFRKRFJOKCEGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFEDFAKHCNWNRD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-bromopentoxy)-5-methoxyphenyl]-4-(5-bromopentyl)-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCCBr)C(C2C(N(CCCCCBr)C3=CC=CC=C3S2)=O)=C1 KFEDFAKHCNWNRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXCCFLSJJTJPI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(3-chloropropoxy)-5-methoxyphenyl]-3-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCl)C(C2C(N(CC(N)=O)C3=CC=CC=C3S2)=O)=C1 SPXCCFLSJJTJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVFRRCXLMRHPEH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[3-(dimethylamino)propoxy]-5-methoxyphenyl]-3-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(OCCCN(C)C)C(C2C(N(CC(N)=O)C3=CC=CC=C3S2)=O)=C1 SVFRRCXLMRHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTBIBKPRJFTAOV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[4-[cyclohexyl(methyl)amino]butoxy]-5-methoxyphenyl]-3-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(CCCCOC1=C(C=C(C=C1)OC)C1SC2=C(N(C1=O)CC(=O)N(C)C)C=CC=C2)C1CCCCC1 GTBIBKPRJFTAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEBNVHIIFKXISW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-(dimethylamino)propoxy]-5-methoxyphenyl]-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=CC=C(OCCCN(C)C)C(C2C(NC3=CC=CC=C3S2)=O)=C1 SEBNVHIIFKXISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJVBLQKBLFHMM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-5-methoxyphenyl]-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C2C(NC3=CC=CC=C3S2)=O)=C1 QGJVBLQKBLFHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLQZWIOCLZOJRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-[cyclohexyl(methyl)amino]propoxy]-5-methoxyphenyl]-4-[3-(dimethylamino)propyl]-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C(=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCN(C)C1CCCCC1 OLQZWIOCLZOJRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRFZLNFYBOKUPA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-benzoylpiperidin-1-yl)butoxy]-5-methoxyphenyl]-4-[3-(dimethylamino)propyl]-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C(=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCCN(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=CC=C1 HRFZLNFYBOKUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XARVBFPGWISCNX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[4-(2-hydroxy-2-phenylethyl)piperazin-1-yl]butoxy]-5-methoxyphenyl]-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2NC(=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1CC(O)C1=CC=CC=C1 XARVBFPGWISCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEICKNQXOLRARR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[5-(dimethylamino)pentoxy]-5-methoxyphenyl]-4-[5-(dimethylamino)pentyl]-1,4-benzothiazin-3-one;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.COC1=CC=C(OCCCCCN(C)C)C(C2C(N(CCCCCN(C)C)C3=CC=CC=C3S2)=O)=C1 GEICKNQXOLRARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYJORSWHMOJIIH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]-4-[3-(dimethylamino)propyl]-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C(=O)C1C1=CC=C(OCCCCl)C=C1 NYJORSWHMOJIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUEZPYYVSCDEKO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(6-chlorohexoxy)phenyl]-4-(6-chlorohexyl)-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCl)=CC=C1C1C(=O)N(CCCCCCCl)C2=CC=CC=C2S1 SUEZPYYVSCDEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAAJKMYLJLQFIC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl]-4-[2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl]-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC(OCCCN(C)C)=CC=C1C1C(=O)N(CC(=O)N2CCN(CCO)CC2)C2=CC=CC=C2S1 UAAJKMYLJLQFIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWPBVOSVCRBQF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC(OCCCN(C)C)=CC=C1C1C(=O)N(C)C2=CC=CC=C2S1 BKWPBVOSVCRBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGPUUKIXCNJOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1C1C(=O)NC2=CC=CC=C2S1 BLGPUUKIXCNJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKTRFRCIGLLFDY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[4-[2-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]propoxy]phenyl]-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)CN1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C2C(NC3=CC=CC=C3S2)=O)CC1 LKTRFRCIGLLFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOZIMJCGLCRNW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[cyclohexyl(methyl)amino]propoxy]phenyl]-4-[3-[cyclohexyl(methyl)amino]propyl]-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1CCCCC1N(C)CCCOC(C=C1)=CC=C1C(C1=O)SC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)C1CCCCC1 ANOZIMJCGLCRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJFNQTMPANSYSS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[cyclohexyl(methyl)amino]propoxy]phenyl]-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C=1C=C(C2C(NC3=CC=CC=C3S2)=O)C=CC=1OCCCN(C)C1CCCCC1 PJFNQTMPANSYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDDJYPLWKAPHX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(dimethylamino)butoxy]phenyl]-4-[3-(dimethylamino)propyl]-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound CN(CCCCOC1=CC=C(C=C1)C1SC2=C(N(C1=O)CCCN(C)C)C=CC=C2)C MWDDJYPLWKAPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWJZKAXGKGNMS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]butoxy]phenyl]-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCCCOC=2C=CC(=CC=2)C2C(NC3=CC=CC=C3S2)=O)CC1 XUWJZKAXGKGNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQSVFQSOLIJANG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[cyclohexyl(methyl)amino]butoxy]phenyl]-4-[3-(dimethylamino)propyl]-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C(=O)C1C(C=C1)=CC=C1OCCCCN(C)C1CCCCC1 UQSVFQSOLIJANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVRWBQSTWTZHEK-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methoxy-2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCC1CO1 XVRWBQSTWTZHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQUHFFLXNTBSH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[3-(dimethylamino)propyl]-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C(=O)C(Cl)SC2=C1 HNQUHFFLXNTBSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVYVHPDUQFQTGM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)C(Cl)SC2=C1 CVYVHPDUQFQTGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZFKCLIDSARQT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(Cl)SC2=C1 ONZFKCLIDSARQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYTYBQLOTCWWGW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(=O)CN1C2=CC=CC=C2SC(C=2C=CC(O)=CC=2)C1=O PYTYBQLOTCWWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHJAFUCMRAWJA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)propyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C(=O)C1C1=CC=CC=C1O KSHJAFUCMRAWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NETOVTPNCDFMAJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)propyl]-2-[2-[4-[4-(2-hydroxy-2-phenylethyl)piperazin-1-yl]butoxy]-5-methoxyphenyl]-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C(=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1CC(O)C1=CC=CC=C1 NETOVTPNCDFMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOFNCQWKTZHOQP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)propyl]-2-[2-[4-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]butoxy]-5-methoxyphenyl]-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C(=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCCN(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 OOFNCQWKTZHOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDOVWOOJADNDFY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)propyl]-2-[5-methoxy-2-[4-[4-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]butoxy]phenyl]-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C(=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1CCC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 JDOVWOOJADNDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTFMIJNXNMDHAB-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CSC2=C1 GTFMIJNXNMDHAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBHRPNCVFXEELP-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCCCCl NBHRPNCVFXEELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMSATUBRCWBLF-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2-amino-2-oxoethyl)-3-oxo-1,4-benzothiazin-2-yl]phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C1C(=O)N(CC(N)=O)C2=CC=CC=C2S1 PMMSATUBRCWBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZTHNOZQGTXKVNZ-UHFFFAOYSA-L dichloroaluminum Chemical compound Cl[Al]Cl ZTHNOZQGTXKVNZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004530 effect on cardiovascular disease Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- KWGYEIRLLPYIPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-[2-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]-3-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(=O)CN1C2=CC=CC=C2SC(C=2C=CC(OCCCCl)=CC=2)C1=O KWGYEIRLLPYIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- CRSYPTRXWFZCFJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(4-methoxyphenyl)-3-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl]acetate Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(CC(=O)OC)C(=O)C1C1=CC=C(OC)C=C1 CRSYPTRXWFZCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- BEVGWNKCJKXLQC-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;hydrate Chemical compound [OH-].C[NH2+]C BEVGWNKCJKXLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021401 pellet diet Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzothiazinderivater og salter derav.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er som nevnt nye benzothiazinderivater. Hovedstrukturen til forbindelsene er 3-oxo-l,4-benzothiazin hvori 2-stillingen i benzo-thiazinringen er substituert med en substituert fenylgruppe.
2-fenyl-3-oxo-1,4-benzothiazinderivater er beskrevet av J. Krapcho (US patent nr. 3 166 554 og britisk patent nr. 960 612), Stearns et al. (US patent nr. 3 555 155) og Stanley O. et al. (kanadisk patent nr. 717 979).
US-patentet og det britiske patentskrift tilhørende
J. Krapcho angår 2-fenyl-3-oxo-1,4-benzothiazin hvori fenylkjernen er usubstituert eller substituert med halogen, og den farmakologiske effekt gjelder behandling av parkinsons sykdom.
US-patentskriftet tilhørende Stearns et al. angår 2-(alkoxyfenyl)-benzothiazinderivater og den farmakologiske effekt gjelder regulering av insekter.
Det kanadiske patentskrift tilhørende Stanley et al. angår 2-(usubstituert-fenyl)-benzothiazinderivater og de farmakologiske effekter er antikolinerg og antihistamin-virkning.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er ikke bare nye når det gjelder kjemisk struktur, men de er også funnet å være anvendbare for behandling av kardiovaskulære sykdommer og en slik effekt på kardiovaskulære sykdommer er tidligere ikke funnet når det gjelder kjente 2-fenyl-3-oxo-1,4-benzothiazinderivater .
Kardiovaskulære sykdommer er angina, cordis, arrhyth-mia, thrombosis, etc, og g-blokker, inhibitorer for blodplateaggregering, kalsiumantagonister etc. anvendes som terapeutiske midler.
Fra farmakologiske tester er det blitt vist at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, utviser glimrende blodplateantiaggregeringseffekt og kalsiumantagonisme, slik at disse er anvendbare for behandling av kardiovaskulære sykdommer.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles terapeutisk aktive benzothiazinderivater med formel I og salter derav hvori R<1> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroxy, (C,-C6)alkoxy, (C1-Cg)alkanoyloxy, (C1-Cg)alkoxycarbonyloxy, tetrahydropyranyloxy, amino, (C1-Cfi)alkylamino,
2
R er valgt fra gruppen
bestående av hydrogen, (C^-Cg)alkyl, halogen, nitro,
hydroxy, amino, (C1~Cg) alkoxy, (Cj-Cg) alkanoyloxy, (C^-Cg)-alkylamino og (C, -C>)aUtox<y>carbon<y>loxy ; R<3> er hydrogen, (C,-Cg)-
alkyl eller
R<4> og R<5> er lik eller forskjellig og er valgt fra gruppen bestående av hydroxy, halogen, (C, -Cg)alkoxy,
6 7
R og R er lik eller forskjellig og valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C1-Cg)alkyl, (C4~C7)cycloalkyl og fenyl-(C.-C,)alkyl, og hvor fenylkjernen kan være substituert med hydroxy, (Cj-Cg)alkyl eller (Cj-Cg)alkoxy; R 8er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C1-Cg)alkyl, (C^-Cg)alkanoyl, (C^-Cg)alkoxycarbonyl, carboxy, fenyl, fenylcarbonyl, fenyl-(C^-Cg)alkyl, fenyl-(Cj-Cg)alkanoyl og fenylcarbonyl-(Cj-Cg) alkyl, hvilke alkyl og alkanoylgrupper kan være substituert med hydroxy, (Cj-Cg) alkoxy, carboxy, (C^-Cg)alkoxy-carbonyl, halogen, amino, (Cj-Cg)alkylamino eller tetrahydropyranyloxy, og hvilken fenylkjerne kan være substituert med
(C,-C6)alkyl, hydroxy, (C1-Cg)alkoxy, (Cj-Cgjalkanoyl,
(Cj-Cg)alkoxycarbonyl, halogen, amino eller (Cj-Cg)alkylamino;
A, B og Z er lik eller forskjellig og er (C1-Cg)alkylen; og m og n er hver 0 eller 1, og når R 3 er hydrogen eller n er lik
0, betegner
eller hydroxy, ved at et halogenid av formel II omsettes med en forbindelse av formel III for dannelse av en forbindelse med formel I hvori X er halogen eller methansulfonyloxy, etterfulgt om nødvendig av følgende reaksjoner: når R<*> i formel I er hydroxy, omsettes forbindelsen med et halogenid av formel V eller V ;under dannelse av en forbindelse av henholdsvis formel VI og ;VI' ;;og når R 4 i formel VI betegner halogen, ;omsettes forbindelsen eventuelt med et aminderivat av formel ;VIII ;under dannelse av en forbindelse av formel IX 9 hvori,R er når R 3 i formel I er hydrogen, omsettes om nødvendig forbindelsen med et halogenid av formel XI under dannelse av en forbindelse av formel XII ;12 ;og når R og/eller R er hydroxy, kan hydroxygruppen(e) på forhånd være beskyttet med tetrahydropyranyl og den eller de beskyttende gruppe(r) kan fjernes ved hydrolyse; ;og når R<5> i formel XII er hydroxy, kan etterfølgende forestring foretas, og hvis R 1 og/eller R o i formel XII er hydroxy, kan hydroxygruppene omdannes til alkoxygrupper, og om nødvendig etterfølges av hydrolyse, ;når R i formel XII er hydroxy, kan reaksjonen om nød-vendig etterfølges av omsetning med et aminderivat av formel ;VIII ;under dannelse av en forbindelse med formel [XIV];og når R 1 og/eller R 2 er hydroxy, kan hydroxygruppene på ;forhånd være beskyttet med (C^-Cg)alkanoyl eller tetrahydropyranyl og den beskyttende gruppe kan fjernes ved hydrolyse, når R<1> i formel XIV er hydroxy, kan reaksjonen om nødvendig etterfølges av omsetning med et halogenid av formel V eller ;V<*>
under dannelse av en forbindelse av henholdsvis formel XVI og XVI' og når R 4 i formel XVI er halogen, om nødvendig etterfølges av omsetning med et aminderivat av formel XVIII under dannelse av en forbindelse med formel XIX hvori 10 er hvori R er og når R<1> i formel I er hydroxy og R<3> er hydrogen, og i sluttproduktet gruppen 3 for R skål være identiske, det vil si at m=n=0, -A-B-=-Z- og -R 4 =-R 5, kan reaksjonen utføres ved omsetning med et halogenid av formel XXI under dannelse av en forbindelse med formel XXII hvori de to gruppene R^ er henholdsvis
og er like,
og når R^ i formel XXII er halogen-(C^-Cg)alkyl, om nød-vendig ytterligere etterfølges av omsetning med et aminderivat
av formel VIII under dannelse av en forbindelse av formel XXIV
hvori Alk er (C1-Cg)alkylen,
hvoretter, om ønsket, en erholdt forbindelse omdannes til et salt derav.
Fremstillingen av forbindelsene er nærmere angitt i det etterfølgende og forklart i detalj i de etterfølgende eksempler.
Første reaksjonstrinn er vist i følgende reaksjons-skjerna:
hvori X er halogen eller methansulfonyloxy.
Denne reaksjon er en Friedel-Crafts-lignende reaksjon som utføres uten noen spesifikk katalysator, men om nødvendig under anvendelse av Lewis-syre eller AlCl^ som katalysator.
Alt etter variasjonen når det gjelder substituentene kan følgende reaksjoner [(!:)-(3)] følges.
(1) Første tilfelle: R<1> i formel I er hydroxy (representert ved formel IV). Forbindelsen IV omsettes med halogenid av formel V eller V under dannelse av en forbindelse av formel VI eller VI<1>
Denne reaksjon utføres i nærvær av base slik som natriumhydrid, natriumethoxyd, natriumhydroxyd etc.
(1)-(a) Når R 4 i formel VI betegner halogen (formel VII) omsettes om nødvendig forbindelsen med aminderivat av formel VIII under dannelse av forbindelsen av formel IX,
Denne reaksjon utføres med eller uten base (natriumcarbonat, kaliumhydroxyd, triethylamin, etc.) i organisk løs-ningsmiddel (benzen, ethanol, dimethylformamid etc.) eller uten løsningsmiddel, og om nødvendig i nærvær av katalysator slik som natriumjodid. (2) Andre tilfelle: R<3> i formel I er hydrogen (representert ved formel X).
Forbindelsen av formel X omsettes med halogenid av formel XI under dannelse av forbindelsen av formel XII.
Denne reaksjon utføres i nærvær av base slik som natriumhydrid, natriumethoxyd, natriumhydroxyd etc. (2)-(a) Når R 5 i formel XII er hydroxy, forestres om nødven-dig forbindelsen XII med diazoalkan (diazomethan etc), alkyl-halogenid.og base, eller alkohol og syre. Hvis R^ og/eller R 2i formel XII er hydroxy, kan hydroxygruppene omdannes til alkoxygrupper i forestringstrinnet. Angitte ester hvori R og/eller R er omdannet til alkoxy hydrolyseres om nødvendig med base. (2)-(b) Når R c i formel XII er hydroxy (representert ved formel XIII) omsettes om nødvendig forbindelsen XIII med aminderivat av formel VIII under dannelse av forbindelsen av formel XIV.
Denne reaksjon utføres med Schotten-Baumann-metoden, blandet anhydridmetoden eller DCC-metoden som er vidt anvendt innen peptidsynteser.
Når R 1 og/eller R 2 er hydroxy, kan hydroxygruppene på forhånd beskyttes med (Cj-Cg)alkanoyl eller tetrahydropyranyl, og de beskyttende grupper kan fjernes ved hydrolyse.
(2)-(c) Når R<1> i formel XIV er hydroxy (representert ved formel XV) etterfølges om nødvendig reaksjonen av omsetning med halogenid av formel V eller V som gir forbindelsen av formel XVI eller XVI'.
Denne reaksjon utføres i nærvær av base slik som natriumhydrid, natriumethoxyd, natriumhydroxyd etc.
(2)-(d) Når R 4 i formel XVI er halogen (representert ved formel XVII) etterfølges om nødvendig reaksjonen av omsetning med aminderivat av formel XVIII som gir forbindelsen av formel
XIX.
hvori
Denne reaksjon utføres i nærvær av base slik som natriumhydrid, natriumethoxyd, natriumhydroxyd etc.
(3) Tredje tilfelle: I formel I er R 1 hydroxy, R 3 er
hydrogen, og i sluttproduktet skal gruppen
i R<1 >og gruppen for R 3 være identiske, det vil si at 4 5 Forbindelsen med formel XX omsettes med halogenid av formel XXI under dannelse av forbindelsen av formel XXII hvori de to gruppene R^ er henholdsvis
ILL
og er like.
Denne reaksjon utføres under anvendelse av over-skuddsmengde av halogenid av formel XXI i nærvær av base slik som natriumhydrid, natriumethoxyd, natriumhydroxyd, etc.
(3)-(a) Når R<11> i formel XXII er halogen-(C^-Cg)alkyl (representert ved formel XXIII), etterfølges reaksjonen om nødvendig med omsetning av aminderivat av formel VIII som gir forbindelsen av formel XXIV
hvori Alk er ((^-Cg)alkylen.
Denne reaksjon utføres under anvendelse av over-skuddsmengde av aminderivat av formel VIII som spiller rolle som base.
De fremstilte forbindelser kan omdannes til syresalter. Syresaltene erholdes etter vanlige metoder under anvendelse av uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene er saltsyre-salt, svovelsyresalt, fosforsyresalt, melkesyresalt, malein-syresalt, fumarsyresalt< oxalsyresalt, citronsyresalt, methan-sulfcnsyresalt, benzosyresalt, p-toluensulfonsyresalt etc. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan også omdannes til metallsalt eller aminsalt slik som natriumsalt, kaliumsalt, kalsiumsalt, ammoniumsalt, diethylaminsalt, triethanolaminsalt etc.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har ste-reoisomerer på grunn av nærvær av én eller flere asymmetriske carbonatomer, og disse isomerer innbefattes av oppfinnelsen.
De etterfølgende eksempler illustreres oppfinnelsen og de fremstilte forbindelser er angitt i tabell 1-13.
Eksempel 1
3,4-dihydro-2-(4-hydroxyfenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin
(forbindelse nr. 2)
Til en omrørt løsning av 30 g 2-klor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1 ,4-benzothiazin og 17 g fenol i 400 ml vannfri Cf^C^ ble tilsatt 24 g AlCl-j porsjonsvis under isavkjøling.
Blandingen ble omrørt i 3 timer under isavkjøling og 1 2 timer ved romtemperatur, og ble deretter helt over i 500 ml isvann. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 30,6 g (79%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er angitt i tabell 1. Forbindelsene vist i tabell 1 og 2 fremstilles ved lignende metode.
Eksempel 2
3,4-dihydro-2-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 3)
Til en omrørt løsning av 37,4 g p-methoxyfenol i 290 ml vannfri CH2Cl2 ble tilsatt 53,6 g 2-klor-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin. Blandingen ble omrørt ved 3,5 timer ved romtemperatur. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering 'under dannelse av 56,7 g (75%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er angitt i tabell 1. Forbindelsene angitt i tabell 1 og 2 fremstilles på lignende måte.
Eksempel 3 3,4-dihydro-4-(3-dimethylaminopropyl)-2-(2-hydroxyfenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 6) og 3,4-dihydro-4-(3-dimethylaminopropyl)-2-(4-hydroxyfenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 7)
Til en omrørt løsning av 20 g 2-klor-3,4-dihydro-4-(3-dimethylaminopropyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin og 7 g fenol i 200 ml vannfri CH2C12 ble tilsatt 10 g A1C13 under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur og ble helt over i is-vann. Det vandige lag ble vasket med ether og gjort alkalisk med 6N NaOH. Den fraskilte olje ble ekstrahert med ethylacetat, og det organiske lag ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning. Ethylacetatløsningen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silicagel under dannelse av 1,7 g (8%) av forbindelse nr. 6 og 8,5 g (40%) av forbindelse nr. 7. Fysikalske data er vist i tabell 1. Forbindelsen vist i tabell 1 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 4
[3,4-dihydro-2-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-4-yl]-eddiksyre (forbindelse nr. 16)
Til en omrørt løsning av 7 g [2-klor-3,4-dihydro-3-oxo-4-ylj -eddiksyre og 4,6 g p-nitrofenol i 70 ml vannfri CH2CI2 ble tilsatt 4,4 g A1C13. Blandingen ble omrørt under tilbakeløpskokning i 8,5 time, og ble helt over i is-vann og deretter dekantert under dannelse av en gummiaktig substans. Den gummiaktige substans ble oppløst i kaliumcarbonatløsning. og ble filtrert. Filtratet ble vasket med CHCl^ og ble surgjort med konsentrert HC1. Den fraskilte olje ble ekstrahert med ethylacetat og det organiske lag ble vasket med mettet natriumkloridløsning. Løsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Ethanol og benzen ble tilsatt til residuet under dannelse av krystaller. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 4 g (41%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er angitt i tabell 2.
1
Eksempel 5
3 , 4-dihydro-3-oxo-2- [4- [(tetrahydropyran-2-yl) -oxyj-f enyl] - 2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 5)
Til en omrørt løsning av 14 g 3,4-dihydro-2-(4-hydroxyfenyl)-3-OXO-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 2)
og 37,2 ml 2,3-dihydropyran i 120 ml ethylacetat ble tilsatt 13,6 ml ethylacetat mettet med HCl-gass, og blandingen fikk stå over natten. Mettet natriumhydrogencarbonatløsning ble tilsatt til blandingen og de utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Ethylacetatlaget av filtratet ble konsentrert i vakuum etter tørking over natriumsulfat. Residuet og krystallene ble blandet og renset ved silicagel kolonnekromatografi under dannelse av 13,6 g (73%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er vist i tabell 1.
Eksempel 6
3,4-dihydro-4-(3-dimethylaminopropyl)-2-(4-hydroxyfenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 7)
Til en omrørt løsning av 0,37 g 50%-ig natriumhydrid i 20 ml vannfri dimethylformamid ble tilsatt 3 g 3,4-dihydro-3-OXO-2-[4-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxyj-fenyl] -2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 5) oppløst i 20 ml vannfri dimethylformamid under nitrogenatmosfære og isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 25 minutter. Til blandingen ble tilsatt vannfri dimethylformamidløsning av y-dimethylaminopropylklorid (fremstilt fra 1,53 g y-dimethylaminopropylkloridhydroklorid og 1,35 ml triethylamin). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 time ved romtemperatur og 2 timer ved 75°C, ble helt over i en blanding av N HC1 og is-vann, og ble vasket med ethylacetat. Det vandige lag ble gjort alkalisk med 30% NaOH og ble ekstrahert med ethylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Ethylacetat ble tilsatt til residuet. Utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 2,05 g (68%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er angitt i tabell 1. Forbindelsene angitt i tabell 2 og 3 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 7
[3,4-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-4-yl]-eddiksyremethylester (forbindelse nr. 32)
Til en løsning av 2,5 g [3,4-dihydro-2-(4-hydroxy-fenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-4-yl] -eddiksyre (forbindelse nr. 17) i 10 ml ethylacetat ble tilsatt diazomethan oppløst i ether, og blandingen fikk stå over natten. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble renset ved silicagel-kolonnekromatografi under dannelse av 2,5 g (92%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er angitt i tabell 2. Forbindelsene angitt i tabell 2 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 8
[3,4-dihydro-2-(2,5-dimethoxyfenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-4-yl]-eddiksyremethylester (forbindelse nr. 29)
Til en løsning av 2,5 g 3,4-dihydro-2-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-4-yl -eddiksyre (forbindelse nr. 14) i 20 ml ethylacetat inneholdende én dråpe fluorborsyre, ble tilsatt diazomethan oppløst i ether, og blandingen fikk stå over natten. Blandingen ble konsentrert i vakuum under dannelse av 1,9 g (70%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er angitt i tabell 2. Forbindelsene vist i tabell 2 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 9
[3,4-dihydro-2-(2,5-dimethoxyfenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-4-yf| -eddiksyre (forbindelse nr. 20)
Til en løsning av 1,4 g [3,4-dihydro-2-(2,5-dimethoxy-fenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-4-yl] -eddiksyremethylester (forbindelse nr. 29) i 20 ml methanol ble tilsatt 4 ml 2N NaOH og blandingen ble omrørt i 1 time. Til blandingen ble tilsatt 50 ml vann og denne ble deretter surgjort med N HC1. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med ethylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet natriumkloridløsning, ble tør-ket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Benzen ble tilsatt til residuet og de utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 0,85 g (63%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er angitt i tabell 2. Forbindelsene vist i tabell 2 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 10
[2-(4-acetoxyfenyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-4-yl~! -eddiksyre (forbindelse nr. 26)
Til en løsning av 49,2 g [3,4-dihydro-2-(4-hydroxy-fenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-4-yl]-eddiksyre (forbindelse nr. 17) i 150 ml pyridin ble tilsatt 22 ml eddiksyreanhydrid, og blandingen fikk stå over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i en blanding av 6N HCl og is, og den utskilte olje ble ekstrahert med ethylacetat. Det organiske lag ble vasket med N HCl, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Benzen- og ether ble tilsatt til residuet og de utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 34,9 g (63%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er angitt i tabell 2. Forbindelsen vist i tabell 2 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 11
[2-(4-acetoxyfenyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-4-ylj-acetamid (forbindelse nr. 37)
Til en omrørt løsning av 4,6 g [2-(4-acetoxyfenyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-4-ylj-eddiksyre (forbindelse nr. 26) og 1,8 ml triethylamin i 45 ml CH2CI2 ble dråpevis tilsatt 1,7 ml isobutylklorformiat ved -12°C. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt i 10 minutter ved samme temperatur. 7,2 ml konsentrert ammoniakkvann ble tilsatt til blandingen. Blandingen ble omrørt i 3 0 minutter ved romtemperatur og ble vasket med mettet natriumhydrogencarbonat-løsning og N HCl. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum under dannelse av 3,5 g (76%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er angitt i tabell 3. Forbindelsene vist i tabell 3 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 12
[3,4-dihydro-2-(4-hydroxyfenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-4-yl] -acetamid (forbindelse nr. 35)
Til en omrørt løsning av 3,5 g [2-(4-acetoxyfenyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-4-yl] -acetamid (forbindelse nr. 37) i 20 ml dioxan og 30 ml ethanol ble tilsatt 25 ml 2N NaOH under is-vann-avkjøling. Blandingen ble omrørt i 5 minutter og ble surgjort med 6N HCl. Den utskilte olje ble ekstrahert med ethylacetat, og det organiske lag ble vasket med mettet natriumhydrogencarbonat. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble konsentrert i vakuum.
Benzen ble tilsatt til residuet og utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 2,4 g (78%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er vist i tabell 3. Forbindelsen vist i tabell 3 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 13
3,4-dihydro-2-(4-hydroxyfenyl)-4-morfolinocarbonylmethyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 45)
Til en omrørt løsning av 4 g [2-(4-acetoxyfenyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-4-yl]-eddiksyre (forbindelse nr. 26) og 1,6 ml triethylamin i 40 ml vannfri CH2C12 ble dråpevis tilsatt 1,5 ml isobutylklorformiat ved -12°C. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt i 15 minutter ved samme temperatur. 4,9 ml morfolin ble tilsatt til blandingen, og denne ble omrørt i 1,5 time ved romtemperatur og helt over i 2N NaOH. Det vandige lag ble surgjort med N HCl, og utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble vasket med natriumhydrogencarbonatløsning, vann og ethanol under dannelse av 2,08 g (48%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er angitt i tabell 3. Forbindelsene angitt i tabell 3 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 14
3,4-dihydro-4-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazinocarbonylmethyl] - 2-(4-hydroxyfenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 44)
Til en omrørt løsning av 2,9 g [2-(4-acetoxyfenyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-4-yl]-eddiksyre (forbindelse nr. 26) og 1,2 ml triethylamin i 30 ml vannfri CH2C12 ble dråpevis tilsatt 1,1 ml isobutylklorformiat ved -18°C. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt i 20 minutter ved samme temperatur. 2,6 g 1-[2- [(tetrahydropyran-2-yl)-oxyj-ethyl]-piperazin ble tilsatt til blandingen og denne ble omrørt i 2,5 time ved romtemperatur, ble helt over i N HCl og vasket med ethylacetat. Det vandige lag ble gjort alkalisk med 2N NaOH og ble omrørt i 1 time. Den utskilte olje ble ekstrahert med ethylacetat og det organiske lag ble vasket med vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. CHCl^ ble tilsatt til residuet og de utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering under~dannelse av 2,4 g (69%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er vist i tabell 3.
Eksempel 15
3,4-dihydro-2-[2-(2,3-epoxypropoxy)-5-methoxyfenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 10)
Til en omrørt løsning av 5,2 g 3,4-dihydro-2-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-3-OXO-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 1) i 30 ml methanol ble tilsatt 26 ml N NaOH og 7 ml epiklorhydrin. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 50°C og ble omrørt over natten ved romtemperatur.
Ethylacetat ble tilsatt til blandingen og det organiske lag ble vasket med mettet mtriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Restoljen ble renset ved silicagel-kolonnekromatografi under dannelse av 2,9 g (47%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er vist i tabell 1. Forbindelsene vist i tabell 1 og 3 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 16
[3,4-dihydro-2-[2-(2,3-epoxypropoxy)-5-methoxyfenyl]-3-oxo-2H-1,4-benz6thiazin-4-yl]-acetamid (forbindelse nr. 39)
Til en løsning av 0,19 g 50%-ig natriumhydrid i 5 ml vannfri dimethylformamid ble tilsatt 1,5 g [3,4-dihydro-2-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-4-yl]-acet-amid (forbindelse nr. 34) i 15 ml vannfri dimethylformamid under nitrogenatmosfære. Etter tilsetning ble 1,4 ml epiklorhydrin tilsatt til reaksjonsblandingen, og denne ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og i 30 minutter ved 50°C. Blandingen ble helt over i is-vann og den utskilte olje ble ekstrahert med ethylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, N NaoH og vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Methanol og isopropylether ble tilsatt til residuet, og utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 1,39 g (80%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er vist i tabell 3. Forbindelsene vist i tabell 1 og 3 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 17 2-[2-(3-klorpropoxy)-5-methoxyfenyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 46)
Til en omrørt løsning av 6,2 g 50%-ig natriumhydrid
i 20 ml vannfri dimethylformamid ble dråpevis tilsatt 28,7 g 3,4-dihydro-2-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 1) oppløst i 100 ml vannfri dimethylformamid. Etter tilsetning ble 31,5 g 3-klorpropylbromid oppløst i 50 ml vannfri ethanol tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt kontinuerlig i 6 timer. Blandingen ble helt over i 800 ml vann, og den utskilte olje ble ekstrahert med 300 ml ethylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble konsentrert i vakuum. Restoljen ble renset ved silicagel-kolonnekromatografi under dannelse av 15,6 g (43%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er vist i tabell 4. Forbindelsene vist i tabell 4, 5 og 9 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 18
3,4-dihydro-2-[4-(3-dimethylaminopropoxy)-fenyl] -4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 72)
Til en omrørt løsning av 1,2 g 50%-ig natriumhydrid
i 5 ml vannfri dimethylformamid ble dråpevis tilsatt 3,0 g 3 , 4-dihydro-2-(4-hydroxyf enyl)-4-methyl-3-oxo-2H-1 , 4-benzothiazin (forbindelse nr. 4) og 2,1 g 3-dimethylaminopropylklorid oppløst i 12 ml vannfri dimethylformamid under nitrogenatmosfære.
Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt i
1 time ved romtemperatur og i 3,5 time ved 85-9 0°C, og ble deretter helt over i 100 ml vann. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med benzen og det organiske lag ble vasket med N
KOH og mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt natriumsulfat <p>g konsentrert i vakuum. Restoljen ble renset ved silicagél-kolonnekromatografi under dannelse av 1,5 g (38%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er vist i tabell 7. Forbindelsene vist i tabell 6, 7 og 9-12 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 19 3,4-dihydro-2- [5-methoxy-2- [4-(N-methylcyclohexylamino)-butoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazinoxalat
(forbindelse nr. 63)
1,1 g 3,4-dihydro-2-[2-(4-brombutoxy)-5-methoxyfenyl]-4- methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 50) og 3,4 g N-methylcyclohexylamin ble oppløst i 1 ml benzen og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 105-110°C. Etter avkjø-ling ble 30 ml N HCl tilsatt til blandingen og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med N HCL, vann og N NaoH, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Restoljen ble oppløst i 30 ml ethylacetat. 0,3 g oxalsyre oppløst i 10 ml.ethylacetat ble tilsatt til løsningen under omrøring. Utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 1,1 g (78%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er vist i tabell 6. Forbindelsene vist i tabell 6-11 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 20 3 , 4-dihydro-2- [5-methoxy-2- [3- [4- (3 ,4 , 5-triir.ethoxyf enethyl) - piperazino]-propoxy]- fenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazinhydro-klorid (forbindelse nr. 74) 10 ml acetonløsning av 1,0 g 2-[2-(3-klorpropoxy)-5- methoxyfenyl]-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin og 0,4
g natriumjodid ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Bunnfallet ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert i vakuum. Til residuet ble tilsatt 1,0 g 1-(3,4,5-trimethoxyfen-ethyl -piperazin, 0,5 g natriumcarbonat og 5 ml toluen og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer.
Etter avkjøling ble 30 ml kloroform tilsatt til reaksjonsblandingen. Det organiske lag ble vasket med N HCl, N NaOH og mettet natriumkloridløsning, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Restoljen ble oppløst i ethylacetat, og til løsningen ble det tilsatt HCl/ethylacetat. Utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 1,2 g (64%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er vist i tabell 8. Forbindelsene vist i tabell 6-12 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 21
2- [4- (3-klorpropoxy) -f enyl]-3 ,4-dihydro-4- (3-dimethylaminopropyl) -3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 88)
Til eh omrørt løsning av 0,33 g 50%-ig natriumhydrid i 10 ml vannfri dimethylformamid ble dråpevis tilsatt 2,15 g 3,4-dihydro-4-(3-dimethylaminopropyl)-2-(4-hydroxyfenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 7) oppløst i 10 ml vannfri dimethylformamid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter. Til blandingen ble tilsatt 2,27 g 1-brom-3-klor-propan oppløst i 7 ml vannfri ethanol, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og i 3 timer ved 4 0°C. Blandingen ble helt over i is-vann og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med ethylacetat. Det organiske lag ble vasket med N NaOH, vann og mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silicagel-kolonnekromatografi under dannelse av 1,31 g (50%) av tittelforbindelsen. De fysikalske data er vist i tabell 10. Forbindelsene vist i tabell 4, 5 og 10-11 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 22
4-(6-klorhexyl)-2-[4-(6-klorhexyloxy)-fenyl] -3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 87)
Til en omrørt løsning av 1,0 g 50%-ig natriumhydrid i 5 ml vannfri dimethylformamid ble dråpevis tilsatt" 2,6 g 3,4-dihydro-2-(4-hydroxyfenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 2) oppløst i 12'ml vannfri dimethylformamid under en nitrogenatmosfære, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter. Til blandingen ble tilsatt 5,1 g 6-klorhexyl-methansulfonat og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur og ble helt over i is-vann". Reaks jonsproduktet ble ekstrahert med ethylacetat.
Det organiske lag ble vasket med N KOH, vann og mettet natriumkloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silicagel-kolonnekromatografi under dannelse av 3,5 g (70%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er vist i tabell 10. Forbindelsene vist i tabell 9 og 10 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 23 3,4-dihydro-2-[2-(3-dimethylaminopropoxy)-5-methoxyfenyl]-4-(3-dimethylaminopropyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazindioxalat
(forbindelse nr. 82)
Til en omrørt løsning av 3 g 50%-ig natriumhydrid i vannfri dimethylformamid ble dråpevis tilsatt 10 ml vannfri ethanol. Til blandingen ble tilsatt 4 g 3,4-dihydro-2-(2-hydroxy-5-methoxyfenyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 1) oppløst i 15 ml vannfri dimethylformamid og deretter 5 g Y-dimethylaminopropylkloridhydroklorid oppløst i 12 ml vannfri dimethylformamid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5,5 time ved 6 0°C. Blandingen ble helt over i vann og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med ethylacetat. Det organiske lag ble vasket med N KOH, vann og mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silicagel-kolonnekromatografi under dannelse av 4,2 g (66%) av tittelforbindelsen som den frie form.
Produktet ble oppløst i ethylacetat og til løsningen ble tilsatt oxalsyre under dannelse av 5,1 g (57%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er vist i tabell 9. Forbindelsene vist i tabell 9 og 10 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 24
3,4-dihydro-4-(5-dimethylaminopentyl)-2-[2-(5-dimethylamino-pentyloxy)-5-methoxyfenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazindicitrat
(forbindelse nr. 84)
En blanding av 0,55 g 4-(5-brompentyl)-2-[2-(5-brom-pentyloxy)-5-methoxyfenyl]-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 80), 1,3 ml 40%-ig dimethylaminvann-løsning og 1 ml benzen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4,5 time under omrøring. Kloroform ble tilsatt til reaksjons-
blandingen og det organiske lag ble vasket med vann, N NaOH
og mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silicagel-kolonnekromatografi under dannelse av 0,3 g (62%) av tittelforbindelsen som den frie form. Produktet ble oppløst i ethylacetat og til løsningen ble tilsatt citronsyre under dannelse av 0,35 g (41%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er vist i tabell 9. Forbindelsene vist i tabell 9 og 10 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 25
[3,4-dihydro-2-[2-(3-dimethylaminopropoxy)-5-methoxyfenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-4-yl]-acetamid (forbindelse nr. 93)
Til en omrørt løsning av 1,5 g [2-[2-(3-klorpropoxy)-5-methoxyfenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-4-yl]-acetamid (forbindelse nr. 92) og 0,3 g kaliumjodid i 5 ml dimethylformamid ble tilsatt 2,4 ml 40%-ig vandig dimethylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 time ved 60°C og ble helt over i vann. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med ethylacetat.
Det organiske lag ble vasket med vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Benzen ble tilsatt til residuet og de utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 1,22 g (80%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er vist i tabell 11. Forbindelsene vist i tabell 11 og 12 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 26
3,4-dihydro-4- [ [4-(ethoxycarbonyl)-piperazino] -carbonyl-methyl] -2-[4- [3- [4- (4-f luorbenzoy,l) -piperizino] -propoxyj - fenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 104. ■
En løsning av 0,9 g 2-[4-(3-klo,rpropoxy)-f enyl]-3 , 4-dihydro-4- [ [4-(ethoxycarbonyl)-piperazino]-carbonylmethyl]-3-OXO-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 103) og 0,25 g natriumjodid i 5 ml aceton ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Bunnfallet ble filtrert fra og filtratet ble kor-sentrert i vakuum.
Til residuet ble tilsatt 0,7 g 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin, 0,51 g kaliumcarbonat og 5 ml dimethylformamid,
og blandingen ble omrørt i 1 time ved 50°C. Blandingen ble
helt over i vann og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silicagel-kolonnekromatografi under dannelse av 0,79 g (66%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er vist i tabell 12.
Eksempel 27
2-[2-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-methoxyfenyl] -3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 105)
0,8 g 3,4-dihydro-2-[2-(2,3-epoxypropoxy)-5-methoxy-fenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 10) og 2,5 ml tert-butylamin ble oppløst i 15 ml ethanol. Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 time, og etter avkjøling ble denne konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i kloroform og løsningen ble vasket med 2N HCl, vann og N NaOH. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum under dannelse av 0,9 g (93%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er vist i tabell 13. Forbindelsene vist i tabell 13 ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 28
3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[2-hydroxy-3-(4-fenacylpiperazino)-propoxy]-fenyl] -4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazindimaleat
(forbindelse nr. 107)
1,6 g 3,4-dihydro-2-[2-(2,3-epoxypropoxy)-5-methoxy-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 11) og 1,0 fenacylpiperazin ble oppløst i 1 ml toluen. Løsningen ble omrørt i 1,5 time ved 110-120°C. Etter avkjøling ble 10 ml 2N HCl tilsatt til reaksjonsblandingen som ble omrørt. Supernatantvæsken ble fjernet ved dekantering. Til det gummiaktige residuum ble tilsatt 30 ml kloroform og 15 ml N NaOH. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Til restoljen oppløst i ethylacetat ble tilsatt 1,1 g maleinsyre. Utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 3,0 g (84%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er vist i tabell 13.
Eksempel 29 3,4-dihydro-2-[2-(3-dimethylaminopropoxy)-5-methoxyfenyl] -4-(3-dimethylaminopropyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazindioxalat
(forbindelse nr. 82)
Til en omrørt løsning av 0,24 g 50%-ig natriumhydrid i 5 ml vannfri dimethylformamid ble dråpevis tilsatt 0,74 g 3,4-dihydro-2-[2-(3-dimethylaminopropoxy)-5-methoxyfenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin (forbindelse nr. 55) oppløst i 5 ml vannfri dimethylformamid under nitrogenatmosfære, og blandingen ble omrørt kontinuerlig i 10 minutter.
Til reaks jonsblandingen ble tilsatt 0,47 g ydimethyl-aminopropylkloridhydroklorid oppløst i 3 ml vannfri dimethylformamid, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i vann og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med ethylacetat. Det organiske lag ble vasket med N KOH, vann og mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silicagel-kolonnekromatografi. Produktet ble oppløst i ethylacetat og til løsningen ble tilsatt oxalsyre under dannelse av 1,1 g (87%) av tittelforbindelsen. Fysikalske data er vist i tabell 9..
Følgende forbindelser kan fremstilles ved lignende metoder som beskrevet i eksempel 1-29.
3,4-dihydro-4-(3-dimethylaminopropyl)-2-[2-[3-(N-methylcyclohexylamino)-propoxy] -5-methoxyfenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin
3-4-dihydro-4-(3-dimethylaminopropyl)-2-[2-[4-(N-methylcyclohexylamino)-butoxy] ;-5-methoxyfenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin
3 , 4-dihydro-2-[2-(4-dimethylaminobutoxy).-5-methoxy-fenyl] -4-(3-dimethylaminopropyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin
3,, 4-dihydro-4- (3-dimethylaminopropyl) -2- [4- [3- (N-methylcyclohexylamino)-propoxy]-fenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin
3,4-dihydro-4-(3-dimethylaminopropyl)-2-[4-[4-(N-methylcyclohexylamino)-butoxy]-fenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin
3,4-dihydro-2-[4-(4-dimethylaminobutoxy)-fenyl]-4-(3-dimethylaminopropyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin
2-[2-[4-(4-benzoylpiperidino)-butoxy] -5-methoxyfenyl] - 3,4-dihydro-4-(3-dimethylaminopropyl)-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin
3,4-dihydro-4-(3-dimethylaminopropyl)-2-[5-methoxy-2- [4- [4- (3 , 4 , 5-trimethoxyf enethyl) -piperazino] -butoxy] -fenyl] - 3- oxo-2H-1,4-benzothiazin
3,4-dihydro-4-(3-dimethylaminopropyl)-2-[2-[4-[4 - (4-fluorbenzoyl)-piperidino]-butoxy]-5-methoxyfenyl] -3-oxo-2H-1,4-benzothiazin
2-[4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-fenyl]-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin
3,4-dihydro-2- [4- [3-(N-methylcyclohexylamino)-propoxy]-fenyl]-4-[3-(N-methylcyclohexylamino)-propyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin
3,4-dihydro-2-[4- [3-(N-methylcyclohexylamino)-propoxy]-fenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin
3,4-dihydro-2-[4-(3-dimethylaminopropoxy)-fenyl]-4-[2-[4-(2-hydrpxyethyl)-piperazino]-2-oxoethyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin
[3,4-dihydro-2- [2-[4-(N-methylcyclohexylamino)-butoxy]-5-methoxyfenyl] -3-oxo-2H-1,4-benzothiazin -4-yl]-N,N-dimethylacetamid
3,4-dihydro-2-[4-[3-[4-[2-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-ethyl]-piperazino]-propoxy]-fenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin
3,4-dihydro-2- [4-[4-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidino]-butoxy] -fenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin
2- [4- [4-(benzoylpiperidino)-butoxy]-fenyl]-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin
3,4-dihydro-2- [ 2-[4-[4-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-piperazino]-butoxy]-5-methoxyfenyl]-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin
3,4-dihydro-4-(3-dimethylaminopropyl)-2-[2-[4-[4-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-piperazino]-butoxy] -5-methoxyfenyl]-3-OXO-2H-1,4-benzothiazin
Farmakologiske aktiviteter
Kalsiumantagonister har ikke bare potensielt guns-tige virkninger ved behandling av mange sykdommer, men tjener også som verdifulle forskningsverktøy for å forklare pirring-kontraksjonskopling i forskjellige muskeltyper (A. Flecken-stein, Ann. Rev. Pharmacol., 17, 149-166, 1977). Derfor ble den kalsium-antagonistiske aktivitet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen undersøkt.
Farmakologisk test I
Virkningspotensialene på de glatte muskler i uterus, teania coli og portvenen er avhengig av kalsiumion, og derfor er disse giattmuskelpreparater anvendbare for screening av kalsiumantagonister. Den kalsium-antagonistiske aktivitet av forbindelsene ble målt ved metoden som gjør bruk av marsvin teania coli-preparat.
Isolert marsvin teania coli ble suspendert i et 20 ml's organbad med Krebs-løsning ved 3 2°C og ble boblet med 5% carbondioxyd i oxygen. Etter ekvilibrering ble muskelen vasket med Ca<++->fri Krebs-løsning, og når muskelen var avspent til basalnivå ble den suspendert i Ca<++->fri Krebs-løsning med høyt K-innhold.
Muskelen ble utsatt for testforbindelsene i 5 minutter før tilsetning av CaCl-,, og den kontraksjonen som ble fremkalt av CaC^PxIO -4M) ble nedtegnet isotonisk. Den kalsium-antagonistiske aktivitet var representert ved den konsentrasjon av testforbindelsen som fremkalte 50% inhibering av Ca<++->bevirket kontraksjon (IC^q). Som vist i tabell 14 utviste forbindelsene en kalsium-antagonistisk aktivitet.
Blodplater spiller en viktig rolle ikke bare i hemo-stasis, men også i thrombosis. Blodplatehyperaggregerbarhet fører til en økning i antall sirkulerende blodplateaggregater som kan tilskrives utvikling av hjertearrythmia, hjertestans eller myokardial infarkt. Disse kardiovaskulære sykdommer kan forhindres ved inhibering av blodplateaggregering. Test-forbindelsenes innflytelse på blodplateaggregering in vitro ble således undersøkt, og det ble funnet at de utviste anti-aggregerende aktivitet.
Farmakologisk test II
Blod ble erholdt fra en bedøvet kanin under anvendelse av 0,1 volumer 3,8%'s natriumcitrat som antikoagule-ringsmiddel. Blodplaterikt plasma (PRP) ble isolert ved centrifugering ved 650 omdreininger pr. minutt i 10 minutter ved romtemperatur. Etter forinkubering av PRP (0,25 ml) med forskjellige konsentrasjoner av testforbindelser (14 yl) i 1 minutt ved 37°C, ble collagen (3 ug/ml:sluttkonsentrasjon) eller ADP (3 PM:sluttkonsentrasjon) tilsatt for å fremkalle aggregering, og aggregeringsprofilene ble overvåket med et seks-kanals RIKADENKI-aggregometer. Kontrollforsøket inne-holdt saltvann i stedet for testforbindelsen.
Den anti-aggregerende aktivitet er representert ved den konsentrasjon av testforbindelsen som fremkalte en 50% inhibering av kontrollresponsen.
Som vist i tabell 15 utviser forbindelsene en anti-aggregerende aktivitet.
Toksisitetstest
Den akutte toksisitet av forbindelsen er vist i tabell 16.
ddy-SLC hanrotter (4 uker gamle, vekt 19-21 g) ble anbragt i et rom med konstant temperatur og fuktighet (23ll°C> 55±5%) og ble fritt gitt pelletsdiett og vann ad lib. i en uke. Rotter som utviste normal vekst ble valgt for testen.
Testforbindelsene ble suspendert i 0,5% tragacanth-suspensjon og administrert oralt i en dose på 0,5 ml/20 gram kroppsvekt.
Forbindelsene kan administreres enten oralt eller parenteralt. Doseringsformene er tabletter, kapsler, granu-ler, pulvere, stikkpiller, injeksjonsløsninger etc. Dosen justeres avhengig av symptom, doseringsform etc, men den vanlige daglige dose er fra 1 til 5 000 mg, fortrinnsvis fra 10 til 1 000 mg i én eller noen få oppdelte doser.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzothiazinderivater av formel I og salter derav.
hvori f<J> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroxy, (C^-Cg)alkoxy, (C^-Cg)alkanoyloxy, (C1-Cg)alkoxycarbonyloxy, tetrahydropyranyloxy, amino, (C ^-Cg) alky lamino, 2
R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C^-Cg)alkyl, halogen, nitro,
hydroxy, amino, (C^-Cg)alkoxy, (C^-Cg)alkanoyloxy, (C^-Cg)-
alkylamino og (C.-Cg )alkox<y>carbon<y>loxy ; R3 er hydrogen, (C,-Cg)-alkyl eller 4 5
R og R er lik eller forskjellig og er valgt fra gruppen bestående av hydroxy, halogen, (C ^-Cg) alkoxy,
6 7
R og R er lik eller forskjellig og valgt fra gruppen
bestående av hydrogen, (Cj -Cg)alkyl, ( C^- C^)cycloalkyl og
fenyl-(C^C<g>) alkyl, og hvor fenylkjernen kan være substituert med hydroxy, (C^-Cg)alkyl eller (C1-Cg)alkoxy; R<8> er valgt
fra gruppen bestående av hydrogen, (C1-Cg)alkyl, (Cj-Cg)alkanoyl, (Cj-Cg)alkoxycarbonyl, carboxy, fenyl, fenylcarbonyl, f enyl-(C^Cg) alkyl, f enyl-(C1 -Cg) alkanoyl og f enylcarbonyl-
(Cj-Cg)alkyl, hvilke alkyl og alkanoylgrupper kan være substituert med hydroxy, (Cj-Cg) alkoxy, carboxy, (C| -Cg)alkoxy-
carbonyl, halogen, amino, (C^-Cg)alkylamino eller tetrahydropyranyloxy, og hvilken fenylkjerne kan være substituert med
(C^-Cg) alkyl, hydroxy, (Cj -Cg) alkoxy, (C, -Cg) alkanoyl, (Cj-Cg)alkoxycarbonyl, halogen, amino eller (Cj-Cg)alkylamino; A, B og Z er lik eller forskjellig og er (Cj-Cg)alkylen; og m og n er hver 0 eller 1, og når R er hydrogen eller n er lik 0, betegner R"*"
eller hydroxy, karakterisert ved at et halogenid av formel II
omsettes med en forbindelse av formel III for dannelse av en forbindelse med formel I
hvori X er halogen eller methansulfonyloxy, etterfulgt om nødvendig av følgende reaksjoner: når B?~ i formel I er hydroxy, omsettes forbindelsen med et halogenid av formel V eller V
under dannelse av en forbindelse av henholdsvis formel VI og VI'
og når R 4 i formel VI betegner halogen,
omsettes forbindelsen eventuelt med et aminderivat av formel VIII
under dannelse av en forbindelse av formel IX når R 3 i formel I er hydrogen, omsettes om nødvendig for- bindelsen med et halogenid av formel XI under dannelse av en forbindelse av formel XII og nar R 1 og/eller R 2 er hydroxy, kan hydroxygruppen(e) på forhånd være beskyttet med tetrahydropyrany1 og den eller de beskyttende gruppe(r) kan fjernes ved hydrolyse; og når R<5> i formel XII er hydroxy,kan etterfølgende forestring foretas, og hvis R og/eller R i formel XII er hydroxy, kan hydroxygruppene omdannes til alkoxygrupper, og om nødvendig etterfølges av hydrolyse, når R^ i formel XII er hydroxy, kan reaksjonen om nød-vendig etterfølges av omsetning med et aminderivat av formel VIII under dannelse av en forbindelse med formel [XIV] 1 2
og når R og/eller R er hydroxy, kan hydroxygruppene på forhånd være beskyttet med (c1~cg)alkanoyl eller tetrahydropyranyl og den beskyttende gruppe kan fjernes ved hydrolyse, når R<*> i formel XIV er hydroxy, kan reaksjonen om nødvendig etterfølges av omsetning med et halogenid av formel V eller V
under dannelse av en forbindelse av henholdsvis formel XVI og XVI<1>
og når R 4 i formel XVI er halogen, om nødvendig etterfølges av omsetning med et aminderivat av formel XVIII under dannelse av en forbindelse med formel XIX
hvori R er
og når R<1> i formel I er hydroxy og RJ er hydrogen, og i sluttproduktet gruppen
og gruppen
for R3 skal være
identiske, det vil si at m=n=0, -A-B-=-Z- og -R 4 =-R 5, kan reaksjonen utføres ved omsetning med et halogenid av formel XXI
under dannelse av en forbindelse med formel XXII
hvori de to gruppene R"*""*" er henholdsvis
og er like,
og når R<11> i formel XXII er halogen- (C-^-Cg) alkyl, om nød-vendig ytterligere etterfølges av omsetning med et aminderivat
av formel VIII under dannelse av en forbindelse av formel XXIV
hvori Alk er (C-^-Cg) alkylen,
hvoretter, om ønsket, en erholdt forbindelse omdannes til et salt derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-(N-methylcyclohexylamino)-propoxy]-fenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-l/4-benzothiazin, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindeIser.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58019467A JPS59144775A (ja) | 1983-02-07 | 1983-02-07 | ヒドロキシフエニルベンゾチアジン誘導体およびその製造法 |
| JP58020990A JPS59148771A (ja) | 1983-02-09 | 1983-02-09 | ベンゾチアジン誘導体 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO840434L NO840434L (no) | 1984-08-08 |
| NO164169B true NO164169B (no) | 1990-05-28 |
| NO164169C NO164169C (no) | 1990-09-05 |
Family
ID=26356296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO840434A NO164169C (no) | 1983-02-07 | 1984-02-06 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzothiazinderivater. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4584300A (no) |
| EP (1) | EP0116368B1 (no) |
| KR (1) | KR910005706B1 (no) |
| AU (1) | AU570667B2 (no) |
| CA (1) | CA1245650A (no) |
| DE (1) | DE3466987D1 (no) |
| DK (1) | DK160150C (no) |
| ES (2) | ES529462A0 (no) |
| FI (1) | FI81344C (no) |
| NO (1) | NO164169C (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3347173A1 (de) * | 1983-12-27 | 1985-07-04 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue benzothiazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| IE58312B1 (en) * | 1984-05-18 | 1993-09-08 | Union Pharma Scient Appl | Heterocyclic derivatives, processes for their preparation and drugs in which they are present, which are useful especially as aldose reductase inhibitors |
| EP0186310A1 (en) * | 1984-11-28 | 1986-07-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1,4-Benzothiazine Derivatives, their production and use |
| WO1987000837A1 (en) * | 1985-07-29 | 1987-02-12 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Novel benzothiazine derivatives |
| EP0237573B1 (en) * | 1985-07-29 | 1992-01-15 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzothiazine derivatives |
| DE3529994A1 (de) * | 1985-08-22 | 1987-02-26 | Hoechst Ag | Indolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE3614363A1 (de) * | 1986-04-28 | 1987-10-29 | Hoechst Ag | Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE3614355A1 (de) * | 1986-04-28 | 1987-10-29 | Hoechst Ag | Neue benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung , sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE3724366A1 (de) * | 1987-07-23 | 1989-02-02 | Hoechst Ag | Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE3726759A1 (de) * | 1987-08-12 | 1989-03-09 | Hoechst Ag | Benzothiazinon-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung |
| CA2035147A1 (en) * | 1990-02-08 | 1991-08-09 | Kousuke Yasuda | Thiazine (or oxazine) derivatives and preparation thereof |
| US5496815A (en) * | 1990-02-08 | 1996-03-05 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Thiazine (or oxazine) derivatives and preparation thereof |
| TW213468B (no) * | 1991-06-29 | 1993-09-21 | Hoechst Ag | |
| US5547952A (en) * | 1993-12-09 | 1996-08-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-oxo-1,4-benzothiazine derivatives |
| IL137656A0 (en) | 1998-03-31 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | Benzoxazinones/benzothiazinones as serine protease inhibitors |
| US6713477B1 (en) | 2000-04-19 | 2004-03-30 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Hydroxamic acid derivatives |
| DE602005023279D1 (de) * | 2004-03-02 | 2010-10-14 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Benzothiazin-3-one verbindung und zwischenprodukt dafür |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3166554A (en) * | 1965-01-19 | Certificate of correction | ||
| US3555155A (en) * | 1968-06-03 | 1971-01-12 | Squibb & Sons Inc | Method of controlling insects |
| US3923709A (en) * | 1974-08-30 | 1975-12-02 | Monsanto Co | 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazines and benzoxazines |
| US4078062A (en) * | 1976-10-28 | 1978-03-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted 2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-ones |
| DE3347173A1 (de) * | 1983-12-27 | 1985-07-04 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue benzothiazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
-
1984
- 1984-01-17 US US06/571,467 patent/US4584300A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-01-19 CA CA000445634A patent/CA1245650A/en not_active Expired
- 1984-01-25 AU AU23767/84A patent/AU570667B2/en not_active Ceased
- 1984-01-31 KR KR1019840000429A patent/KR910005706B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-03 ES ES529462A patent/ES529462A0/es active Granted
- 1984-02-06 FI FI840482A patent/FI81344C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 NO NO840434A patent/NO164169C/no unknown
- 1984-02-07 EP EP84101235A patent/EP0116368B1/en not_active Expired
- 1984-02-07 DE DE8484101235T patent/DE3466987D1/de not_active Expired
- 1984-02-07 DK DK053784A patent/DK160150C/da not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-06-13 ES ES544140A patent/ES8706654A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO840434L (no) | 1984-08-08 |
| FI81344C (fi) | 1990-10-10 |
| FI840482A0 (fi) | 1984-02-06 |
| ES544140A0 (es) | 1987-07-01 |
| DK160150B (da) | 1991-02-04 |
| AU2376784A (en) | 1984-08-16 |
| EP0116368B1 (en) | 1987-10-28 |
| DK53784A (da) | 1984-08-08 |
| DK53784D0 (da) | 1984-02-07 |
| KR910005706B1 (ko) | 1991-08-02 |
| CA1245650A (en) | 1988-11-29 |
| FI81344B (fi) | 1990-06-29 |
| AU570667B2 (en) | 1988-03-24 |
| EP0116368A1 (en) | 1984-08-22 |
| FI840482A (fi) | 1984-08-08 |
| ES8706654A1 (es) | 1987-07-01 |
| ES8601942A1 (es) | 1985-11-01 |
| DK160150C (da) | 1991-07-01 |
| DE3466987D1 (de) | 1987-12-03 |
| US4584300A (en) | 1986-04-22 |
| NO164169C (no) | 1990-09-05 |
| KR840007592A (ko) | 1984-12-08 |
| ES529462A0 (es) | 1985-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO164169B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzothiazinderivater. | |
| US4590196A (en) | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives | |
| US5254565A (en) | Quinoline derivatives, their production and use | |
| US4882351A (en) | Tricyclic compounds | |
| US3058979A (en) | New perfluoroalkylphenothiazine derivatives | |
| NO155805B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. | |
| FI87352B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutisk vaerdefull 2-(substituerad fenyl)-3-oxo-2h-1,4-benzotiazin. | |
| US5130313A (en) | Serotonin antagonists, their preparation and medications containing them | |
| HUT58078A (en) | Process for producing new benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DK160820B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinolinderivater | |
| US2877224A (en) | 3-cyano substituted phenothiazines | |
| US4275209A (en) | Xanthene and thioxanthene derivatives | |
| US4377702A (en) | Acetic acid derivatives | |
| US5082847A (en) | Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility | |
| AU673226B2 (en) | Benzoxazine derivatives, their preparation, and their application in therapy | |
| US3532702A (en) | 2-(o-aminophenoxy or phenylthio) phenyl-1-substituted (piperidyl or pyrrolidinyl) ketones | |
| NO831653L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme benzothiazolinforbindelser | |
| EP0359790A1 (en) | DERIVATIVES OF 1,4-BENZOXAZINE AND 1,4-BENZOTHIAZINE AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION. | |
| US4595685A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| KR940003491B1 (ko) | 4,4-이중 치환된 피페리딘 유도체와 그 제조방법 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 | |
| AU5064899A (en) | Fused benzene heterocycle derivatives and utilization thereof | |
| JPH0568470B2 (no) | ||
| JPH07100688B2 (ja) | 環状アミン誘導体 | |
| US4447439A (en) | 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
| WO1994003425A2 (en) | Carbostyril derivatives for the treatment of arrhythmia |