FI81344B

FI81344B - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma 2-fenyl-3-oxo-1,4-bensotiazinderivat.

Info

Publication number: FI81344B
Application number: FI840482A
Authority: FI
Inventors: Jun-Ichi Iwao; Tadashi Iso; Masayuki Oya
Original assignee: Santen Pharma Co Ltd
Priority date: 1983-02-07
Filing date: 1984-02-06
Publication date: 1990-06-29
Also published as: ES529462A0; DK160150B; EP0116368B1; FI81344C; ES8706654A1; AU570667B2; AU2376784A; US4584300A; NO164169C; DK53784A; NO840434L; ES8601942A1; DE3466987D1; NO164169B; ES544140A0; FI840482A0; KR840007592A; FI840482A; DK53784D0; KR910005706B1

Description

1 81344

Menetelmä uusien farmakologisesti vaikuttavien 2-fenyyli-3-okso-1,4-bentsotiätsiinijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av nya farmakologiskt verksamma 2-fenyl-3-oxo-1,4-bensotiazinderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien farmakologisesti vaikuttavien 2 - fenyyli-3-okso-1,4-bentsotiatsiinijohdannaisten, joiden yleinen kaava on (I), sekä niiden suolojen valmistamiseksi

OCX®*.· M

Ir* jossa kaavassa R1 on vety, hydroksi, (Cj-CgJalkoksi, (Cj-CgJalkanoyylioksi,

(Ci-Cg)alkoksikarbonyylioksi, tetrahydropyranyylioksi tai OH

-0-A-(CH)m-B-R4; R2 on vety, (Ci-Cg)alkyyli, halogeeni, nitro, hydroksi, amino, (Ci-Cgialkoksi, (Ci-Cg)alkanoyylioksi, (C^-Cg)alkyyliamino tai (C^-Cg)alkoksikarbonyylioksi; R3 on vety, (Ci-Cg)alkyyli tai -Z-(C)n-R5

It

O

R4 ja R5 ovat samat tai erilaiset ja voivat olla hydroksi, halogeeni, (Cj-Cg)alkoksi, -n^7 , o*8. -0~r8 ^ O·*

XR

R6 ja R7 ovat samat tai erilaiset ja voivat olla vety, (Ci-C6)alkyyli, (C4-C7)sykloalkyyli tai fenyyli-(Ci~Cg)-alkyyli ja fenyyliydin voi olla substituoitu hydroksilla, (Cl-Cg)alkyyIillä tai (Cj-Cg)alkoksilla 2 81344 R8 on vety, (Cj-Cg ) alkyyli , (C i-Cg ) alkoksikarbonyyli , karti oksi, fenyylikarbonyyli, fenyyli-(Ci-Cg)alkyyli tai fenyy-likarbonyyli-(Ci-Cg)alkyyli, ja mainittu alkyyliryhmä voi olla substituoitu hydroksilla ja mainittu fenyyliydin voi olla substituoitu (Cj-Cg)alkyylillä, hydroksilla, (Cj-Cg)-alkoksilla tai halogeenilla; A, B ja Z ovat samat tai erilaiset ja ovat (Cj-Cg)alkyleenejä; ja m ja n ovat 0 tai 1 edellyttäen, että kun R8 on vety tai (Cj-Cg)alkyyli tai n on 0, R* tarkoittaa ryhmää -O-A-(CH)m-B-R4 tai hydroksia,

OH

Tämän keksinnön mukaan valmistettavat yhdisteet ovat uusia bentsotiatsiinijohdannaisia. Yhdisteiden pääasiallinen rakenne on 3-okso-l,4-bentsotiatsiini, jossa bentsotiatsiinirenkaan 2-asema on substituoitu substituoidulla fenyyliryhmällä.

2- fenyyli-3-okso-1,4-bentsotiatsiinijohdannaisia ovat selittä neet J. Krapcho (US-patentti nro 3 166 554 ja GB patentti nro 960612), Stearnes et ai. (US-patentti nro 3 555 155) ja

Stanley O. et ai. (CA-patentti nro 717 979).

J. Krapchon US- ja GB-patenttijulkaisut kohdistuvat 2-fenyyli- 3- okso-1,4-bentsotiatsiiniin, jossa fenyyliydin on substituoi-maton tai on substituoitu halogeenilla, ja näiden farmakologinen vaikutus on Parkinsonin taudin hoidossa.

Stearnes et ai:in US-patenttijulkaisu kohdistuu 2-(alkoksi-fenyyli)bentsotiatsiinijohdannaisiin ja niiden farmakologinen vaikutus on hyönteisten torjunnan alueella.

Stanley et ai:in CA-patenttijulkaisu kohdistuu 2-(substitu-oimaton fenyyli)bentsotiatsiinijohdannaisiin ja niillä on farmakologinen vaikutus koliinin ehkäisevällä ja antihista-miinivaikutuksen alueella.

ti 3 81344 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet eivät ainoastaan ole uusia kemiallisen rakenteensa vuoksi, vaan on todettu, että yhdisteet ovat käyttökelpoisia sydänverisuonisairauksien hoidossa ja tällaista sydänverisuonitautiin vaikuttavaa tehoa ei ole aikaisemmin löydetty tunnetuissa 2-fenyyli-3-okso-l,4-bentso-tiatsiinijohdannaisissa.

Sydänverisuonitauteja ovat esimerkiksi sydäntulehdus (angina cordis), sydämen rytmihäiriöt (arrythmia), tromboosi, jne., ja /¾-salpaajia, verihiutalekasautumista estäviä aineita, kalsiumin vastustajia jne. käytetään terapeuttisina aineina.

Farmakologisilla kokeilla on todistettu, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat erinomaisen verihiutaleiden kasautumista ehkäisevän vaikutuksen ja kalsiumvastustuskyvyn, joten ne ovat käyttökelpoisia verisuonisairauksien hoidossa.

Keksinnön mukaiset menetelmät näiden uusien yhdisteiden valmistamiseksi määritellään oheisissa patenttivaatimuksissa ja ne voidaan yleisesti esittää seuraavasti. Mmenetelmät on lisäksi selitetty yksityiskohtaisemmin suoritusesimerkeillä.

Ensimmäistä vaihetta esittää seuraava kaavio: aa * ao1 — occ®-; *3 k3

UI) (III) [IJ

jossa X on halogeeni tai metaanisulfonyylioksi.

4 81344 Tämä reaktio on Friedel-Craftin tapainen reaktio, joka suoritetaan ilman erityistä katalysaattoria, mutta tarvittaessa käyttäen Lewis-happokatalysaattoria, kuten AICI3 katalysaattorina.

Riippuen vaihtelevista substituenteista, seuraavat reaktiot (1) - (3) voivat seurata.

1) Ensimmäinen tapaus: R1 2 kaavassa (I) on hydroksi (tätä edustaa kaava (IV)).

Yhdiste (IV) saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jonka kaava on (V), jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (VI) R [V] [IV]

OH

ΟςζβΓ'-"- k3 [VI] jossa OH-ryhmä ja voivat yhdistyä epoksirenkaan muodostamiseksi .

Tämä reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa, kuten natri-umhydridin, natriumetoksidin, natriumhydroksidin, jne.

Il - (a) Kun r4 kaavassa (VI) tarkoittaa halogeenia (kaava 2 (VII) , saatetaan yhdiste tarvittaessa reagoimaan kaavan 3 (VIII) mukaisen amiinijohdannaisen kanssa kaavan (IX) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

5 81344

OH

(CH) _-B- R4 QC^QC,. . -> R3 [\ΓΠΙ ] [VIII]

OH

1 9

„ o-A- (CH) -B-R

oo^·· R3 [IX]

jossa R9 on _N/R , -n""'N-R8, R8 tai -tT^O

ja R4 ' on halogeeni tai tarkoittaa, että B on yhdistetty OH-ryhmään muodostaen täten epoksirenkaan.

Tämä reaktio suoritetaan joko ilman emästä tai emäksen (natriumkarbonaatin, kaliumhvdroksid in , tr ietyyliami inin, jne.) läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa (bentseenissä, etanolissa, dimetyyliformamidissa, jne.) tai ilman liuotinta ja tarvittaessa katalysaattorin, kuten natriumjodidin läsnäollessa.

2) Toinen tapaus : R3 kaavassa (I) on vety (tätä edustaa kaava (X)).

Kaavan (X) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (XI) mukaisen halogenidin kanssa kaavan (XII) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

6 81344 OCC®*1 * x-z-(§vr5 —> H [X] [XI]

cxxC

[XII] Tämä reaktio suoritetaan emäksen, kuten natriumhydridin, natriumetoksidin, natriumhydroksidin, jne. läsnäollessa.

Kun Rl ja/tai r2 tarkoittaa hydroksia, hydroksiryhmä(t) voi olla aikaisemmin suojattu tetrahydropyranyylillä ja suoja-ryhmä (t) voidaan poistaa hydrolyysillä.

2) - (a) Kun r5 kaavassa (XII) on hydroksi, saatetaan tarvittaessa yhdiste (XII) esteröitymään diatsoalkaanin (diatsometaanin, jne.), alkyylihalogenidin ja emäksen, tai alkoholin ja hapon kanssa.

Jos Rl ja/tai R^ kaavassa (XII) on/ovat hvdroksi, hydroksi-ryhmät voidaan muuttaa alkoksiryhmiksi esteröintivaiheessa. Esteri, jossa Rl ja/tai R^ on muunnettu alkoksiksi, hydrolysoidaan tarvittaessa emäksellä.

li - (b) Kun R^ kaavassa (XII) on hydroksi (tätä edustaa kaava (XIII)), yhdiste (XIII) saatetaan tarvittaessa reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen amiinijohdannaisen kanssa kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.

7 81344 OCf®*2 + r9*s~> 0CNX®«2 1 [VI111 Z-(C) -R9

Z-(C)n-OH Z (^n R

Ö n 0 [XIII] [XIV] Tämä reaktio suoritetaan Schotten-Baumann-menetelmän mukaan, seosanhydridimenetelmän mukaan tai DCC-menetelmän mukaan, jota käytetään laajasti peptidisynteesissä.

Kun Rl ja/tai R^ on hydroksi, hvdroksiryhmä voidaan ensin suojata (Ci-Cg)-alkanolyylillä tai tetrahydropyranyylillä ja suojaryhmä tai suojaryhmät voidaan poistaa hydrolyysil- lä.

2) - (c) Kun Rl kaavassa (XIV) on hydroksi (tätä edustaa kaava (XV)), seuraa tarvittaessa reaktio kaavan (V) mukaisen halogenidin kanssa, jolloin muodostuu kaavan (XVI) mukainen yhdiste.

OH

1 4

O-A-(CH) -B-R

CCC©“ Z-(§Vr9 tVl 2-(g)n-R9 [XV] [XVI] Tämä reaktio suoritetaan emäksen, kuten natriumhydridin, natriumetoksidin, natriumhvdroksin, jne. läsnäollessa.

2) - (d) Kun kaavassa (XVI) on halogeeni (tätä edustaa kaava (XVII)), seuraa tarvittaessa edelleen reaktio kaavan (XVIII) mukaisen amiini johdannaisen kanssa, jolloin saadaan kaavan (XVIII) mukainen yhdiste.

8 81344 (™} m“3' ^1θ<3θ€Γυ' + R10-H -> 1 9 Z-(C)n~R [XVIII] [XVII] OC, 1 9 [XIX] r6 jossa R10 on , -n^N-R8, -N^V-R8 tai -ν""Λ) x R' '—t '—f V / Tämä reaktio suoritetaan emäksen kuten natriumhydridin, natriumetoksidin, natriumhydroksidin, jne. läsnäollessa.

3) Kolmas tapaus: Kaavassa (I) R^ on hydroksi, R^ on vety ja OH

I λ 5 -A-(CH)m~B-R ja tarkoittavat samaa raken netta.

Kaavan (XX) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (XXI) mukaisen halogenidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (XXII) mukainen yhdiste.

ccc^k2 + —oa^ h lxxI1 \n [XX] [XXII]

OH

jossa -A-(CH)m-B-R4 ja -Z-((j)n~R5 on esitetty ryhmänä R11.

Il 9 81344 Tämä reaktio suoritetaan käyttäen ylimäärin kaavan (XXI) mukaista halogenidia emäksen, kuten natriumhvdrid in , natrium-etoksidin, natriumhydroksidin, jne. läsnäollessa.

3) - (a) Kun kaavassa (XXII) on (C χ-Cg)-alkyyli, joka sisältää halogeenin (tätä edustaa kaavan (XXIII)), seuraa tarvittaessa reaktio kaavan (VIII) mukaisen amiini johdannaisen kanssa, jolloin saadaan kaavan (XXIV) mukainen yhdiste.

σ:χ®Γ".

Alk-X [VIII] Alk-R9 [XXIII] [XXIV] jossa Alk on (C^-Cg)alkyleeni.

Tämä reaktio suoritetaan käyttäen ylimäärin kaavan (VIII) mukaista amiini johdannaista, joka käyttäytyy emäksenä.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happosuo-loikseen. Mainitut suolat saadaan tavanomaisilla menetelmillä käyttäen epäorgaanisia tai orgaanisia happoja. Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista mainittakoon hydro-kloridihapposuola, rikkihapposuola, fosforihapposuola, maito-happosuola, maleiinihapposuola, fumaarihapposuola, oksaalihap-posuola, sitruunahapposuola, metaanisulfonihapposuola, bent-soehapposuola, p-tolueenisulfonihapposuola, jne. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa metallisuoloik-si tai amiinisuoloiksi kuten natriumsuolaksi, kaiiumsuolaksi , kalsiumsuolaksi, ammoniumsuolaksi, dietyyliamiinisuolaksi , trietanoliamiinisuolaksi, jne.

Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on stereoisomeerejä, sillä kaavassa esiintyy yksi tai useampi asymmetrinen hiili-atomi, ja nämä isomeerit sisältyvät tähän keksintöön.

10 81 344

Seuraavassa esitetään esimerkkejä ja vastaavat yhdisteet on lueteltu taulukoissa 1...13.

Esimerkki 1 3.4- dihydro-2-(4-hydroksifenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsodiatsiini (yhdiste nro 2)

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 2-kloori-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-bentsotiatsiinia (30 g) ja fenolia (17 q) vedettömässä CH2Cl2:ssa (400 ml), lisätään vaiheittain AICI3 (24 g) jäillä j äähdyttäen.

Seosta sekoitetaan kolme tuntia jäillä jäähdyttäen ja 2 tuntia huoneenlämpötilassa, ja kaadetaan tämän jälkeen jääveteen (500 ml). Muodostuneet kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 30,6 g (79 %) otsikossa mainittua yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 1.

Taulukoissa 1 ja 2 esitetyt yhdisteet on valmistettu vastaavalla menetelmällä.

Esimerkki 2 3.4- dihydro-2-(2-hydroksi-5-metoksifenyyli)-4-metvyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini (yhdiste nro 3)

Sekoitettuun liuokseen, jossa on p-metoksifenolia (37,4 g) vedettömässä CH2Cl2:ssa (290 ml), lisätään 2-kloori-3,4-dihyd-ro-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinia (53,6 g). Seosta sekoitetaan 3,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Muodostuneet kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 56,7 g (75 %) otsikossa mainittua yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa l.

Taulukossa 1 ja 2 esitetyt yhdisteet on valmistettu vastaavalla menetelmällä.

li 81344

Esimerkki 3 3.4- dihydro-4-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-(2-hydroksi- fenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini (yhdiste nro 6) ja 3.4- dihydro-4-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-(4-hydroksi-fenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini (yhdiste nro 7)

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 2-kloori-3,4-dihvdro-4-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinia (20 g) ja fenolia (7 g) vedettömässä CH2Cl2:ssa (200 ml), lisätään AICI3 (10 g) jäillä jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan kolme tuntia huoneenlämpötilassa ja kaadetaan jääveteen. Vesikerros pestään eetterillä ja tehdään alkaliseksi 6N NaOH:lla. Erottunut öljy uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros pestään vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Etyy-liasetaattiliuos kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan tyhjössä.

Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä, jolloin saadaan 1,7 g (8 %) yhdistettä nro 6 ja 8,5 g (40 %) vhdistettä nro 7.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 1.

Taulukossa 1 esitetty yhdiste on valmistettu samalla tavalla.

Esimerkki 4 3.4- dihydro-2-(2-hydroksi-5-nitrofenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsin-4-yyli)etikkahappo (yhdiste nro 16)

Sekoitettuun liuokseen, jossa on (2-kloori-3,4-dihydro-3-okso- 1.4- bentsotiatsin-4-yyli)etikkahappoa (7 g) ja p-nitrofenolia (4,6 g) vedettömässä CH2Cl25Ssa (70 ml), lisätään AICI3 (4,4 g). Seosta sekoitetaan palautusjäähdyttäen 8,5 tuntia ja kaadetaan jääveteen ja dekantoidaan, jolloin saadaan kumimainen tuote. Kumimainen tuote liuotetaan kaliumkarbonaattil luokseen ja suodatetaan. Suodate pestään CHCljilla ja tehdään happamaksi konsentroidulla HCl:lla. Erotettu öljy uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella. Liuos kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja tiivistetään tyhjössä. Etanolia ja bentseeniä lisä- 12 81 344 tään jäännökseen, jolloin saadaan kiteitä. Kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 4 g (41 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 2.

Esimerkki 5 3.4- dihydro-3-okso-2- (4- ((tetrahydropyran-2-yyli) oksi) fenyy-li)- 2H-l,4-bentsotiatsiini (yhdiste nro 5)

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 3,4-dihydro-2-(4-hydroksife-nyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinia (yhdistettä nro 2, 14 g) ja 2,3-dihydropyraania (37,2 ml) etyyliasetaatissa (120 ml), lisätään etyyliasetaattia (13,6 ml), joka on kyllästetty HC1-kaasulla ja seoksen annetaan seistä yli yön. Seokseen lisätään kyllästettyä natriumvetvkarbonaattiliuosta ja erottuneet kiteet kerätään suodattamalla. Suodatteen etyyliasetaattikerros tiivistetään tyhjössä sen jälkeen, kun se on kuivattu natrium-sulfaatin avulla. Jäännös ja kiteet sekoitetaan ja puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoinnilla, jolloin saadaan 13,6 g (73 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 1.

Esimerkki 6 3.4- d ihydro-4-(3-d imetyyliaminopropyyli)-2-(4-hydroksi-fenyyli)-3-okso-2H-1,4-bentsotiatsiini (yhdiste nro 7)

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 50 % natriumhydridiä (0,37 g) vedettömässä dimetyyliformamidissa (20 ml) , lisätään 3,4-di-hydro-3-okso-2- (4 - ( (tetrahydropyran-2-yyli) oksi) fenyvli) -2H- 1.4- bentsotiatsi inia (yhdistettä nro 5, 3 g) liuotettuna vedettömään dimetyyliformamidiin (20 ml). Lisäys suoritetaan typpi-ilmapiirissä ja jäillä jäähdyttäen, ja seosta sekoitetaan 25 minuuttia. Seokseen lisätään γ -dimetyyliaminopropyy-likloridin vedetöntä dimetyyliformamidi1iuosta (valmistettu 1,53 g:sta -γ -dimetyyliaminopropyylikloridihydrokloridia ja 1,35 mlrsta tr ietyyl iami inia) . Reaktioseos ta sekoitetaan 2,5

II

i3 81 344 tuntia huoneenlämpötilassa ja 2 tuntia 75 °C:ssa, kaadetaan seokseen, jossa on IN HC1 ja jäävettä, ja pestään etyyliasetaatilla. Vesikerros tehdään alkaliseksi 30 % NaOHtlla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja tiivistetään tyhjössä. Etyyliasetaattia lisätään jäännökseen. Erottuneet kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 2,05 g (68 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 1.

Taulukossa 2 ja 3 esitetyt yhdisteet on valmistettu vastaavalla tavalla.

Esimerkki 7 (3,4-Dihydro-2-(4-metoksifenyvli)-3-okso-2H-l,4-bentsoti-atsin-4-yyli)etikkahapon metyyliesteri (yhdiste nro 32)

Liuokseen, jossa on (3,4-dihydro-2-(4-hvdroksifenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsin-4-yyli)etikkahappoa (yhdistettä nro 17, 2,5 g) etyyliasetaatissa (10 ml), lisätään diatsometaania, joka on liuotettu eetteriin, ja annetaan seistä yön yli. Seos tiivistetään tyhjössä ja jäännös puhdistetaan piihappogeeli-pylväskromatografoinnilla, jolloin saadaan 2,5 g (92 %) otsikkona mainittua yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 2.

Taulukossa 2 esitetyt yhdisteet on valmistettu vastaavilla menetelmillä.

Esimerkki 8 (3,4-Dihydro-2-(2,5-d imet oksi f enyyli)-3-okso-2H-l, 4-bentso-tiatsin-4-yyli)etikkahapon metyyliesteri (yhdiste nro 29)

Liuokseen, jossa on (3,4-dihydro-2-(2-hydroksi-5-metoksi-fe-nyyli)-3-okso-2H-1,4-bentsotiatsin-4-yyli)etikkahappoa (yhdistettä nro 14, 2,5 g) etyyliasetaatissa (20 ml), joka sisältää yhden tipan f luoriboorihappoa, lisätään d ia tsome taan i a , joka 14 81 344 on liuotettu eetteriin, ja seoksen annetaan seistä yli yön. Seos tiivistetään tyhjössä, jolloin saadaan 1,9 g (70 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 2.

Taulukossa 2 esitetyt yhdisteet on valmistettu vastaavilla menetelmillä.

Esimerkki 9 (3,4-Dihydro-2- (2,5-dimetoksifenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentso-tiatsin-4-yyli)etikkahappo (yhdiste nro 20)

Liuokseen, jossa on (3,4-dihydro-2-(2,5-dimetoksifenyyli)-3-okso-2H-l, 4-bentsoti ats in-4-yyli)et i k ka hapon me tyy lies teriä (yhdistettä nro 29, 1,4 g) metanolissa (20 ml), lisätään 2N NaOH (4 ml) ja seosta sekoitetaan tunnin. Seokseen lisätään 50 ml vettä ja seos tehdään happamaksi IN HCltllä. Reaktiotuote uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä natriumklor id i1iuoksella, kuivataan vedettömän nat-riumsulfaatin avulla ja tiivistetään tyhjössä. Jäännökseen lisätään bentseeniä ja erottuneet kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 0,85 g (63 %) otsikkona esitettyä yhdistettä .

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 2.

Taulukossa 2 esitetyt yhdisteet on valmistettu vastaavilla menetelmillä.

Esimerkki 10 (2- (4-asetoksifenyyli)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-bentsoti-atsin-4-yyli)etikkahappo (yhdiste nro 26)

Liuokseen, jossa on (3,4-dihydro-2-(4-hydroksifenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsin-4-yyli) etikkahappoa (yhdistettä nro 17, 49,2 g) pyridiinissä (150 ml), lisätään etikkahappoanhydridiä (22 ml) ja seoksen annetaan seistä yli yön. Reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on 6N HC1 ja jäätä, ja erottnut öljy uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään IN HC1: is 81344 llä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja tiivistetään tyhjössä. Bentseeniä ja eetteriä lisätään jäännökseen ja erottuneet kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 34,9 g (63 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 2.

Taulukossa 2 esitetty yhdiste on valmistettu vastaavalla menetelmällä.

Esimerkki 11 (2- (4-asetoksifenyyli)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsin-4-yyli)asetamidi (yhdiste nro 37)

Sekoitettuun liuokseen, jossa on (2-(4-asetoksifenyyli)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsin -4-yyli)etikkahappoa (yhdistettä nro 26, 4,6 g) ja trietyyliamiinia (1,8 ml) CH2CI2: ssa (45 ml), lisätään isobutyyliklooriformiaattia (1,7 ml) tipoittain - 12 °C:ssa. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 10 minuuttia samassa lämpötilassa. Konsentroitua ammo-niakkivettä (7,2 ml) lisätään seokseen. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja pestään kyllästetyllä nat-riumvetykarbonaattiliuoksella ja IN suolahapolla. Orgaaninen kerros kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja tiivistetään tyhjössä, jolloin saadaan 3,5 g (76 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 3.

Taulukossa 3 esitetyt yhdisteet on valmistettu vastaavalla tavalla.

Esimerkki 12 (3,4-d ihydro-2-(4-hydroksifenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsin-4-yyli)-asetamidi (yhdiste nro 35)

Sekoitettuun liuokseen, jossa on (2-(4-asetoksifenyyli)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsin-4-yyli)asetamidia (yhdistettä nro 37, 3,5 g) dioksaanissa (20 ml) ja etanolissa (30 ml) , lisätään 2N NaOH (25 ml) jäävedellä jäähdyttäen. Seosta ie 81344 sekoitetaan viisi minuuttia ja tehdään happamaksi 6N suolahapolla. Erottunut öljy uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä natriumvetykarbonaatila. Orgaaninen kerros kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja tiivistetään tyhjössä.

Jäännökseen lisätään bentseeniä ja erottuneet kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 2,4 g (78 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 3.

Taulukossa 3 esitetyt yhdisteet on valmistettu vastaavilla menetelmillä.

Esimerkki 13 3,4-dihydro-2-(4-hydroksifenyyli)-4-morfoli inokarbonyyli-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini (yhdiste nro 45)

Sekoitettuun liuokseen, jossa on (2-(4-asetoksifenyyli)-3,4-d i hydro-3-ok so-2H-1,4-bentsotiatsin-4-yyl i ) et i k ka happo a (yhdistettä nro 26, 4 g) ja trietyyliamiinia (1,6 ml) vedettömässä CH2Cl2:ssa (40 ml), lisätään isobutyvliklooriformaattia (1,5 ml) tipoittain - 12 °C:ssa. Lisäyksen jälkeen reaktio-seosta sekoitetaan 15 minuuttia samassa lämpötilassa. Seokseen lisätään morfoliinia (4,9 ml) ja seosta sekoitetaan 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa ja kaadetaan 2N NaOH:iin. Vesikerros tehdään happamaksi IN suolahapolla ja erottuneet kiteet kerätään suodattamalla. Kiteet pestään natriumvetykarbonaattil iuoksel-la, vedellä ja etanolilla, jolloin saadaan 2,08 g (48 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 3.

Taulukossa 3 esitetyt yhdisteet on valmistettu vastaavilla menetelmillä.

Il IV 81344

Esimerkki 14 3.4- Dihydro-4-(4-(2-hydroksietyyli ) piperatsinokarbonyylimetyY" li)-2-(4-hydroksifenyyli)-3-okso-2H-L,4-bentsotiatsi ini (yhdiste nro 44)

Sekoitettuun liuokseen, jossa on (2-(4-asetoksifenyyli)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsin-4-yyl i ) e t i k ka happoa (yhdistettä nro 26, 2,9 g) ja trietyyliamiinia (1,2 ml) vedettömässä CH2CI2 (30 ml), lisätään tipoittain isobutyylikloorifor-maattia (1,1 ml) - 18 °C:ssa. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 20 minuuttia samassa lämpötilassa. Seokseen lisätään 1-(2-(tetrahydropyran-2-yyli)oksi)etyylipiperatsi inia (2,6 g) ja seosta sekoitetaan 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa, seos kaadetaan IN suolahappoon ja pestään etyyliasetaatilla· Vesikerros tehdään alkaliseksi 2N NaOH:lla ja seosta sekoitetaan yksi tunti. Erottunut öljy uutetaan etyyliasetaatilla, ja orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan vedettömän nat-riumsulfaatin avulla ja tiivistetään tyhjössä. CHCl3:a lisätään jäännökseen ja erottuneet kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 2,4 g (69 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 3.

Esimerkki 15 3.4- dihydro-2-(2-(2,3-epoksipropoks i)-5-metoksi fenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini (yhdiste nro 10)

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 3,4-dihydro-2-(2-hydroksi-5-metoksifenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiiniä (yhdistettä nro 1, 5,2 g) metanolissa (30 ml), lisätään IN NaOH (26 ml) ja epikloorihydriiniä (7 ml) . Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia 50 °C:ssa ja yli yön huoneenlämpötilassa.

Seokseen lisätään etyyliasetaattia, ja orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan vedettömän natr iumsulf aatin avulla ja tiivistetään tyhjössä. Näin ie 813 44 saatu öljy puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoinnil-la, jolloin saadaan 2,9 g (47 %) otsikkona esitettyä yhdistettä .

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 1.

Taulukoissa 1 ja 3 esitetyt yhdisteet on valmistettu vastaavilla menetelmillä.

Esimerkki 16 (3,4-dihydro-2-(2-(2,3-e poks ipropoksi) -5-metoksifenyyli) -3-okso-2H-l,4-bentsotiatsin-4-yyli)asetamidi (yhdiste nro 39)

Liuokseen, jossa on 50 % natriumhvdridiä (0,19 g) vedettömässä dimetyyliformamidissa (5 ml), lisätään (3,4-dihydro-2-(2-hyd-r oksi-5-metoksifenyyli ) -3-okso-2H-l,4-bentsotiatsin-4-yyli) -asetamidia (yhdistettä nro 34, 1,5 g) vedettömässä dimetyyliformamidissa (15 ml) typpi-ilmapiirissä. Lisäyksen jälkeen reaktioseokseen lisätään epikloorihydriiniä (1,4 ml), ja seosta sekoitetaan tunnin huoneenlämpötilassa ja 30 minuuttia 50 °C:ssa. Seos kaadetaan jääveteen ja erottunut öljy uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, IN NaOH:lla ja vedellä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja tiivistetään tyhjössä. Jäännökseen lisätään metano-lia ja isopropyylieetteriä ja erottuneet kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 1,39 g (80 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 3.

Taulukoissa 1 ja 3 esitetyt yhdisteet on valmistettu vastaavilla menetelmillä.

Esimerkki 17 2- (2- ( 3 -klooripropoksi)-5-metoksifenyyli)-3,4-dihydro-2H-l,4-bentsotiatsiini (yhdiste nro 46)

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 50 % natriumhydridiä (6,2 g) vedettömässä dimetvvliformamidissa (20 ml) , lisätään tipoit-tain 3,4-dihydro-2-(2-hydroksi-5-metoksifenyyli)-3-okso2H-l,4-

II

19 81 344 bentsotiatsiinia (yhdistettä nro 1, 28,7 g) liuotettuna vedettömään dimetyyliformamidiin (100 ml). Lisäyksen jälkeen reak-tioseokseen lisätään 3-klooripropvylibromidia (31,5 g) liuotettuna vedettömään etanoliin (50 ml) ja reaktioseosta sekoitetaan jatkuvasti kuusi tuntia. Seos kaadetaan veteen (800 ml) ja erottunut öljy uutetaan etyyliasetaatilla (300 ml) . Orgaaninen kerros pestään vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja tiivistetään tyhjössä. Jäännöksenä oleva öljy puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoinnilla, jolloin saadaan 15,6 g (43 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 4.

Taulukossa 4, 5 ja 9 esitetyt yhdisteet on valmistettu vastaavilla menetelmillä.

Esimerkki 18 3.4- dihydro-2-(4-(3-dimetyyliaminopropoksi)fenyyli)-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini (yhdiste nro 72)

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 50 % natriumhydridiä (1,2 g) vedettömässä dimetyyliformamidissa (5 ml) lisätään tipoittain 3.4- dihydro-2-(4-hydroksifenyyli)-4-metyyli-3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsiinia (yhdistettä nro 4, 3,0 g) ja 3-dimetyyliami-nopropyylikloridia (2,1 g) liuotettuna vedettömään dimetyyli-formamidiin (12 ml) typpi-ilmapiirissä.

Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan yksi tunti huoneenlämpötilassa ja 3,5 tuntia 85...90 °C:ssa ja kaadetaan veteen (100 ml). Reaktiotuote uutetaan bentseenillä, ja orgaaninen kerros pestään IN kaliumhydroksidilla ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan vedettömän natriumsul faa-tin avulla ja tiivistetään tyhjössä. Jäljellä oleva öljy puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoinnilla, jolloin saadaan 1,5 g (38 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

20 81 344

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 7.

Taulukoissa 6, 7 ja 9...12 esitetyt yhdisteet on valmistettu vastaavilla menetelmillä.

Esimerkki 19 3.4- d ihydro-2- (5-metoksi-2- (4- (N-metyylisykloheksyyliamino) -butoksi)-fenyyli)-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsi inioksa-laatti (yhdiste nro 63) 3.4- dihydro-2-(2-(4-bromibutoksi)-5-metoksifenyyli)-4-metyyli-3-okso-2H-lf4-bentsotiatsiinia (yhdistettä nro 50, 1,1 g) ja N-metyyli-sykloheksyyliamiinia (3,4 g) liuotetaan bentseeniin (1 ml) ja seosta sekoitetaan kaksi tuntia 105...110 °C:ssa. Seos jäähdytetään, jonka jälkeen IN suolahappoa (30 ml) lisätään seokseen ja reaktiotuote suodatetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros pestään IN suolahapolla, vedellä ja IN nat-riumhydroksidilla, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja tiivistetään tyhjössä. Jäljellä oleva öljy liuotetaan etyyliasetaattiin (30 ml). Liuokseen lisätään sekoittaen oksaalihappoa (0,3 g) liuotettuna etyyliasetaattiin (10 ml). Erottuneet kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 1,1 g (78 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 6.

Taulukoissa 6...11 esitetyt yhdisteet on valmistettu vastaavilla menetelmillä.

Esimerkki 20 3.4- dihydro-2-(5-metoksi-2-(3-(4-(3,4,5-tr imetoksifenetyyli)-piperatsino)propoksi)fenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-hydrokloridi (yhdiste nro 74)

Asetonin (10 ml) liuos, joka sisältää 2-(2-(3-klooripropoksi)-5-met oksi f enyyli) -3,4-dihydro-3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsiinia (1,0 g) ja natriumjodidia (0,4 g) keitetään palautusjäähdyttä-en 30 minuuttia. Saostuma suodatetaan pois ja suodate tiivistetään tyhjössä. Jäännökseen lisätään 1-(3,4,5-trimetoksifen-etyyli)piperatsiinia (1,0 g), natriumkarbonaattia (0,5 g) ja

II

2i 81344 tolueenia (5 ml) ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen neljä tuntia.Seoksen jäähdyttyä siihen lisätään kloroformia (30 ml). Orgaaninen kerros pestään IN suolahapolla, IN natriumhydroksi-dilla ja kyllästetyllä natriumklorid iliuokseila, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja tiivistetään tyhjössä. Jäännöksenä saatu öljy liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuokseen lisätään HCl/etyyliasetaattia. Erottuneet kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 1,2 g (64 %) otsikkona esitettyä yhdistettä .

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 8.

Taulukoissa 6..12 esitetyt yhdisteet on valmistettu vastaavilla menetelmillä.

Esimerkki 21 2- (4- (3-kloor ipropoksi)fenyyli)-3,4-dihydro-4-(3-dimetyyli-aminopropyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini (yhdiste nro 88)

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 50 % natriumhydridiä (0,33 g) vedettömässä dimetyyliformamidissa (10 ml), lisätään tipoit-tain 3,4-dihydro-4-( 3-dimetyyl iaminopropyyli) 2- (4-hydroksi-fenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinia (yhdistettä nro 7, 2,15 g), joka on liuotettu vedettömään dimetyyliformamidiin (10 ml) ja reaktioseosta sekoitetaan 15 minuuttia. Seokseen lisätään l-bromi-3-klooripropaania (2,27 g), joka on liuotettu vedettömään etanoliin (7 ml), ja seosta sekoitetaan kaksi tuntia huoneenlämpötilassa ja kolme tuntia 40 °C:ssa. Seos kaadetaan jääveteen ja reaktiotuote uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään IN natriumhydroksidilla, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja tiivistetään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoinnilla, jolloin saadaan 1,31 g (50 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 10.

Taulukoissa 4, 5 ja 10...11 esitetyt yhdisteet on valmistettu vastaavilla menetelmillä.

22 81 344

Esimerkki 22 4-(6-kloor iheksyyli)-2-(4-(6-klooriheksyylioksi) fenyyli)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini (yhdiste nro 87)

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 50 % natrimhydridiä (1,0 g) vedettömässä dimetyyliformamidissa (5 ml), lisätään tipoittain 3.4- dihydro-2-(4-hydroksifenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsii-nia (yhdistettä nro 2, 2,6 g), joka on liuotettu vedettömään d imetyyl if ormamid i i n (12 ml), typpi-i lmapi i r issä ja reaktio-seosta sekoitetaan viisi minuuttia. Seokseen lisätään 6-kloo-riheksyyli-metaanisulfonaattia (5,1 g), ja seosta sekoitetaan kolme tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen seos kaadetaan jääveteen. Reaktiotuote uutetaan etyyliasetaatilla.

Orgaaninen kerros pestään IN kaliumhydroksidilla, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiusul-faatin avulla ja tiivistetään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoinnoilla, jolloin saadaan 3,5 g (70 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 10.

Taulukossa 9 ja 10 esitetyt yhdisteet on valmistettu vastaavilla menetelmillä.

Esimerkki 23 3.4- Dihydro-2-(2-(3-d imetyyliaminopropoksi)-5-metoksifenyyli)-4 —(3—dimetyyliaminopropyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsi ini-oksalaatti (yhdiste nro 82)

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 50 % natriumhydridiä (3 g) vedettömässä dimetvyliformamidissa, lisätään tipoittain vedetöntä etanolia (10 mil. Seokseen lisätään 3,4-dihvdro-2-(2-hydroksi-5-metoksifenyyli)-3-okso-l,4-bentsotiatsiinia (yhdistettä nro 1, 4 g), joka on liuotettu vedettömään dimetyylifor-mamidiin (15 ml), ja tämän jälkeen y-dimetyyliaminopropyyli-kloridi-hydroklorid ia (5 g), joka on liuotettu vedettömään dimetyyliformamidiin (12 ml), ja reaktioseosta sekoitetaan 5,5 tuntia 60 °C:ssa. Seos kaadetaan veteen ja reaktiotuote uute- li 23 8 1 344 taan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään IN kalium-hydroksidilla, pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja tiivistetään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväskromatogra-foinnoilla, jolloin saadaan 4,2 g (66 %) otsikkona esitettyä yhdistettä vapaassa muodossa.

Tuote liuotetaan etyyliasetaattiin, ja liuokseen lisätään oksaalihappoa, jolloin saadaan 5,1 g (57 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 9.

Taulukoissa 9 ja 10 esitetyt yhdisteet on valmistettu vastaavilla menetelmillä.

Esimerkki 24 3,4-Dihydro-4-(5-dimetvvliaminopentyyli)-2-(2-(5-dimetyyli-amino-pentyylioksi)-5-metoksifenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentso-tiatsiini-disitraattia (yhdiste nro 84)

Seokseen, jossa on 4-(5-bromipentyyli)-2-(2- (5-bromipentyyli-oksi)-5-metoksi-fenyyli)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-bentsotiat-siinia (yhdistettä nro 80, 0,55 g), 40 % dimetyyliamiinin vesiluosta (1,3 ml) ja bentseeniä (1 ml) keitetään palautus-jäähdyttäen 4,5 tuntia sekoittaen. Reaktioseokseen lisätään kloroformia, ja orgaaninen kerros pestään vedellä, IN natrium-hydroksidilla ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja tiivistetään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväskromatogra-foinnilla, jolloin saadaan 0,3 g (62 %) otsikkona esitettyä yhdistettä vapaassa muodossa. Tuote liuotetaan etyyliasetaattiin, ja liuokseen lisätään sitruunahappoa, jolloin saadaan 0,35 g (41 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 9.

24 81 344

Esimerkki 25 (3,4-d ihvdro-2-(2-(3-dimetyyliaminopropoksi)-5-metoksi-fenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsin-4-yyli)asetamidi (yhdiste 93)

Sekoitettuun liuokseen, jossa on (2-(2-(3-klooropropoksi)-5-metoks ifenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsin-4-yyli)aset amidia (yhdistettä nro 92, 1,5 g) ja kaliumjodidia (0,3 g) dimetyyli-formamidissa (5 ml), lisätään 40 % dimetyyliamiinin vesiliuosta (2,4 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 2,5 tuntia 60 °C:ssa ja kaadetaan veteen. Reaktiotuote uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan vedettömän nat-riumsulfaatin avulla ja tiivistetään tyhjössä. Jäännökseen lisätään bentseeniä ja erottuneet kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 1,22 g (80 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 11.

Taulukoissa 11 ja 12 esitetyt yhdisteet on valmistettu vastaavilla menetelmillä.

Esimerkki 26 3,4-dihydro-4-((4-etoksikarbonyyli)piperatsino)karbonyyli-metyyli)-2-(4-(3-(4-(4-fluoribentsoyyli)piperatsino)propoksi)-fenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini (yhdiste nro 104)

Liuokseen, jossa on 2-(4-(3-klooripropoksi)fenyyli)-3,4-dihyd-ro-4- ( (4- (etoksikarbonyyli)piperatsino)-karbonyylimetyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsi inia (yhdistettä nro 103, 0,9 g) ja natriumj od id ia (0,25 g) asetonissa (5 ml) keitetään palautus-jäähdyttäen yhden tunnin. Saostuma suodatetaan pois ja suodate tiivistetään tyhjössä.

Jäännökseen lisätään 4-(4-fluoribentsoyyli)piperidiinia (0,7 g), kaliumkarbonaattia (0,5 g) ja dimetyyliformamidia (5 ml) ja seosta sekoitetaan yhden tunnin 50 °C:ssa. Seos kaadetaan veteen ja reaktiotuote uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin li 25 8 1 344 avulla ja tiivistetään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan piihap-popylväskromatogr af oinnilla, jolloin saadaan 0,79 g (66 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 12.

Esimerkki 27 2-(2-(3-tert-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-5-metoksi-fenyyli)-3,4-d ihyd ro-3-okso-2H-l,4-bentsot ia tsi ini (yhdiste nro 105) 3.4- d ihydro-2- (2- (2,3-epoksipropoksi)-5-metoksifenyyli)-3-ok-so-2H-l,4-bentsotiatsiinia (yhdistettä nro 10, 0,8 g) ja tert-butyyliami inia (2,5 ml) liuotetaan etanoliin (15 ml). Liuosta keitetään palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia, ja jäähdytyksen jälkeen tiivistetään tyhjössä. Jäännös liuotetaan kloroformiin, ja liuos pestään 2N suolahapolla, vedellä ja IN natrium-hydroksidilla. Orgaaninen kerros kuivataan vedettömän nat-riumsulfaatin avulla ja tiivistetään tyhjössä, jolloin saadaan 0,9 q (93 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 13.

Taulukossa 13 esitetyt yhdisteet on valmistettu vastaavilla menetelmillä.

Esimerkki 28 3.4- Dihydro-2-(5-metoksi-2-(2-hydroksi-3-(4-fenasyyli-piperatsino)-propoksi)-fenyyli)-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-dimaleaatti (yhdiste nro 107) 3.4- dihydro-2-(2-(2,3-epoksipropoksi)-5-metoksifenyyl i) -4-me-tyyl i-3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsiinia (yhdistettä nro 11, 1,6 g) ja fenasyylipiperatsiinia (1,0 g) liuotetaan tolueeniin (1,0 ml). Liuosta sekoitetaan 1,5 tuntia 110...120 °C:ssa. Jäähdytvksen jälkeen reaktioseokseen lisätään 2N suolahappoa (10 ml) ja seosta sekoitetaan. Pinnalle noussut neste poistetaan dekantoimalla. Jäännöksenä olevaan kumimaiseen tuotteeseen lisätään kloroformia (30 ml) ja IN natriumhydroksidia (15 26 81 344 ml). Orgaaninen kerros kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja tiivistetään tyhjössä. Jäännöksenä olevaan öljyyn, joka on liuotettu etyyliasetaattiin, lisätään maleiinihappoa (1,1 g). Erottuneet kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 3,0 g (84 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 13.

Esimerkki 29 3,4-d ihydro-2-(2-(3-d imetyyliaminopropoksi)-5-metoksifenyyli)-4-(3-dimetyyliaminopropvyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsi ini-dioksalaatti (yhdiste nro 82)

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 50 % natriumhydridiä (0,24 g) vedettömässä dimetyyliformamidissa (5 ml) lisätään tipoittain typpi-ilmapiirissä 3,4-d ihydro-2-(2-(3-d imetyyliaminopropoksi) -5-metoksifenyyli) -3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsi in ia (yhdistettä nro 55 , 0,74 q) , joka on liuotettu vedettömään dimetyy-1iformamidiin (5 ml), ja seosta sekoitetaan jatkuvasti 10 minuuttia.

Reaktioseokseen lisätään y -dimetyyl iaminopropyyli-kloridi-hydroklorid ia (0,47 g), joka on liuotettu vedettömään dimetyy-liformamidiin (3 ml) ja seosta sekoitetaan yli yön huoneenlämpötilassa. Seos kaadetaan veteen ja reaktiotuote uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestää IN kaliumhydroksi-dilla, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja tiivistetään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväskromatogra-foinnilla. Tuote liuotetaan etyyliasetaattiin, ja liuokseen lisätään oksaalihappoa, jolloin saadaan 1,1 g (87 %) otsikkona esitettyä yhdistettä.

Fysikaaliset tiedot on esitetty taulukossa 9.

Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa vastaavilla menetelmillä, jotka on esitetty esimerkeissä 1...29.

II

27 81 344 3.4- dihydro-4- (3-d ime tyyli ami nopropyyli )-2-(2-(3- (N-metyyli-sykloheksyyliamino)propoksi)-5-metoksifenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini 3.4- dihydro-4-(3-d imetyyliaminopropyyli) -2-(2-(4- (N-metyyli-sykloheksyyliamino) but ok si) -5-metoks i fenvyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini 3.4- dihydro-2-(2-(4-dimetyyliaminobutoksi)-5-metoksifenyyli)-4-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsi ini 3.4- d ihydro-4- (3-d imetyyliaminopropyyli) -2-(4- (3- (N-metyyli-sykloheksyyliamino) propoksi) fenyyli) -3-okso-2H-l,4-bentsoti-ats iini 3.4- dihydro-4- (3-dimetyyliaminopropyyli) -2-(4-(4- (N-metyyli-sykloheksyyliamino) butoksi)fenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsoti-atsiini 3.4- dihydro-2-(4-(4-dimetyyliaminobutoksi)fenyyli)-4-(3-dime-tyyliaminopropyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsi ini 2-(2-(4-(4-bentsoyylipiperidino)butoksi) - 5-metoks if enyyli) - 3.4- dihydro-4-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-okso-2H-lf4-bentso-tiatsiini 3.4- d ihydro-4-(3-d imetyyliaminopropyyli)-2-(5-metoksi-2-(4-(4-3,4,5-tr imetoksifenetyyli)piperatsino)butoksi)fenyyli)-3-okso-2H-1,4-bentsotiatsiini 3.4- dihydro-4- (3-d imetyyliaminopropyyli) -2-(2-(4-(4-fluori-bentsoyyl i) piper id i no) butoksi) - 5-metoks i fenyyl i)-3-okso-2H--1,4-bentsotiatsiini 2-(4-(3-tert-butvyliamino-2-hydroksipropoksi)fenyyli) - 3,4-d ihydro-3-okso-2H-1,4-bentsotiatsi ini 28 81 344 3.4- dihydro-2- (4- (3- (N-me tyyl i sykloheksyyliamino) propoksi)- fenyyli)-4-(3-(N-metyylisykloheksyyliamino)propyyli)-3-okso-2H--1,4-bentsotiatsi ini 3.4- dihydro-2-(4-(3-(N-metyylisykloheksyyliamino)propoksi)fe-nyyli)-3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsi ini 3.4- dihydro-2-(4-(3-dimetyyliaminopropoksi)fenyyli)-4-(2-(4-(2--hydroksietyyli) piperatsino)-2-oksoetyyli)-3-okso-2H-l,4-bent-sotiatsiini (3,4-dihydro-2-(2-(4-(N-metyylisykloheksyyliamino)butoksi)-5-metoksifenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsin-4-yyli)-N,N-dime-tyyliasetamidi 3.4- dihydro-2-(4-(3-(4-(2-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli)-etyyli ) -piperatsino) propoksi )fenyyli)-3-okso-2H-.l,4-bentsotiat-siini 3.4- dihydro-2-(4-(4-(4-(4-fluoribentsoyyli)piperidino)butoksi)--fenyyli-3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsi ini 2- (4-(4-(4-bentsoyylipiperidino)butoksi)fenyyli)-3,4-dihydro- 3- okso-2H-l, 4-bentsotiatsi ini 3.4- d i hydro- 2-(2-(4-(4-( 2-hydr oksi-2-fenyylie tyyli) piperatsino) -butoksi)-5-metoksifenyyli)-3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsi ini 3.4- dihydro-4-(3-d imetyyliaminopropyyli)-2-(2-(4-(4-(2-hydrok-si-2-fenyyli etyyli) piperatsino) butoksi ) - 5-met ok s i fenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini

II

29 81344

I [ I I II II I

ill II II I

111 II II I

ill I I il I

j * I* I*· I* I» I» I*.·. I

j » ICC I IT Ol I O <VD I >X> CO I

I M C I r-' I Μ Π lv£> I *>». CNJ I I <0 I

j j <· o | ^ ^ j rr o j ro I <r ^ ι co ι «3- — i

, I I— ι I I II I

* * I * I * * » *· I f 1#« I ·* · I

co r». ι ο» * ι lo ο ι r— ι ©> cnj t ιχ> ι ro νθ ι r-* «3* ι Ο *— ι v it ι rr ι ο co ι r^. ι r-- ο ι i | 1-0 co ! ^ ^ ι m o »ro i^j-cvj ι » i«d iO“»<T4ioqc\j ι co i^-^r ι u"> ι^οο ι E O CO I ^ '— I O O ICO I CO Is I V s I CO «ί ι o in p- ι lo oo ι tn cvj t u~> i u-> *— ι ^ ιρ ι m cn* »

* II I LT) ι I I I

i- f * I * * I Ψ- » I « LO I » » ι «*|»· ι co go i CO ι c\j ιο ι ο ι in ^ co ι r-». c-* »

^ 00 r— I O ^ I CO ID If— * I \«£> ΓΟ I CO CNJ I O U"> I

--- UO CsJ I Φ csj I Ln M IVOO I l© CNJ I m CVJ I l© CNJ I

CC II I LO I I I I

r»* r>. ι c in ι (j4 m ι r»» · ι co n i^Oi^co ι n m ι ro lo ι c\j o ι co l© ι cnj m ι i_n cr> » m ό ι

L© CNJ to « 4β c\l I 1.0 m (Ti I LO I ON CO I l© CNJ » i© co I

.— .— ^1 >“ Γ- ι F- *— «τ I f— C-* I CNi I— I f— f— I .— — I

ΙΟΙ t f*"* I I I I I

ι© in «ι Ο Ο ι ο »(Ms ι o cnj * o *— ι cm η ι

CO *3" © l CO CT: I CO N (Τ' I f-*«. r— I O l© ι© I l CO I

co ro ©» ^ ι Γμ rn c ι CsjCnj i cnj co i o> cnj ι on ^ » ro .— ni co ι co f— CO * (Or— ι ro r— c*. ι c\j f— ι Cnj ι

«I >1 II I

II II II I

•n ii ii ι v ι ι

Si: i i i 3 : : -—*. ι I ι ι ι Λ-ι ι ι (TO ι f-> ι lO Ο i c\, ι co ι "— ι ο ι »— CM ί o I O N I e I © ι I VO ι

• Cnj X ι f\j -.—. ι ^ I I r— -—*. I f— ι LD -—* I f— I

a. I X I III I © X I I

. rj II I I © I I I I I O I I If— Ο I ι I

rnp I +> I I ·*-» I . 4J I I

J}^ lOL ι N U I CNJ Lt IQOUJI r- IIUJI 00 I

f— Σ I CT ^— 1 OX ι LO ' I © ‘ ^1 LO ι

»— CVJ CvJ O Ir— t CNJ Ω If— If— If— If— I

DC CH j <— ι I -—' ι ι ι © I I

ι_/ ι ι ι » ι»—ι ι Γλ^Ί I !!!!!!!

Po ii j j j I ! j I

/-*/ «5TC0 iO"*r>.|C0ir> ι ro «— *3- t co {roco ι ld o co ι / \ co i(T5 OD © i^*· ^ ι CO C-» | ΙβιΛΝ | f-«* ι ι CVJ ιΟ ι ^ /*-“ -lw : : :: :: :

\_/ II II II I

O v i i ! ! M I

+-.1111111 f— Cnj I r- M , f. CNI | r-NlD * © , CNJ CO | (Nj O ID , M S k :: :: :: : q S 1> r ι ii ι » »

2 CO l 1 CO I I II I

O X X I I I I II I

1—1 CNJ Ο ι ι Ο ι I I I I

V-J Of OIXIOIXIXIXIXI

<-> I I I I I 1 II I

Ju m ι ι in ι ι ii 1

tH I I I I I I I

It II II I

II II II I

II II _ I I I

It It / \ I I I

f— I I I I ( Q I I I

CC X I X I X I X I \ / I X I X «

ο ι O I ο I ο I -I I ο I ο I

ι ill t ι 1 ι O I ι ι ι I

CNJ l^-ICNI I t I I CNJ I I

il I I rj· ι ι ι

II It II I

It II II I

II II II I

II It II I

II II II I

I I I I 1 CNJ I CNJ I

I I I I I CO I CO I

CO t » CO I CO I I x I X I

CC XlXIXIXtXIOlOt

I I o \ LJ ι I w I «wf I

I I I I » t I Z I Z I

I t I I I CO I CO t II II I CNJ I CNJ t ι r t ι ι x ι x t I I II ι ο ι Ο ι

- It II I I I I I

w till III

-P O ii ι ι ι ι ι

WP »I I · II I

• H r~* li II II I

rr* U II II II I

~ f— ICNJtCO 1^· ILO II© ICs. I

-G ιιιι ill

>· till III

It II It I

II II II I

so 81344 ί ! I 30 1

I I cr· I

! I I— I

! * - : ; . ! I ? if 1 _ ί σι ί ί r·^ csj 1 Ο ί o » « ! *» ~ ; if , £ I 2 1 " : · ! ~ : σι o —' ί σι r-> r-.

I o r-~ .m I O £ 2 j in M jo ί a-, , ! cvj | _. — — ^ | I — Irti ID >— c *3- ! rA ! r? j I E in r>. o i oo JS S 11 I u )£^2fC; £ ! ίο ! 2 ;; i tT ...... | . ‘ ‘ ^

I 00 m «3- o i CO J -Γ I

^ co «ϊ- *3 i o S 5

“ r» «a- o I id ! S ! S

a - - r- | - , ΓΟ , _ * * * I * I » | *

^ O CO I I *3* | O

rt X> r— I kX> »CO li?) ' <T> CSJ I K£> ; ~ »O t cnj *— i-~ » i r-, i ro 1 I : ! i < . 1

» > I

I 1 1

1 » I

! 1 '

‘ » I

1 I rt I ro • ! 2 ! 2 o >i ' 4-1 .

^ o s : & : 1 ! MO ' W i — i en •O ' G ι «3· i m

1 I I

'll I 1 ' O 11 ΐ - ! : i- n i- kiOuo » r-» a> i «ί >-~ <0 CO σι ' m LO irtvOiCOO) ω ‘i oo ! ; ;

' » I

! « « :<ϋ o i * ε u · * r? c ! : ! di I I , -P · * li

rj E csj m ' ld vo i tn «X) i lh iO

V. C -H ] _ _ 4J 0) CO i <0 s d * ,1 *n «il

1 < I

_S~> J i mi m IH Cvi (_> I _ ! 5 ! 5

CC O 1 -I- l O i O

• ‘ 1 i i i i tn i » tn i ix) <tJ j ! ! ^ ; cm !

» — I x I CSJ

! si 1 <-> 1 x X ! o I ! i : /γ O I vX i iT | O | f* I ' N-> I o . \i ^ j ' ' I ! o 1 CM * rsj I csj ! F* · X l -X.

P I O I o Λ ' 11 »

P , o I O

* * I I I I

1 ^ i csj i csj < '

! ] I

j csj i rsi , , "Tn ! ; ;

X I X | I

ro oio, , “ ^ ^ ' x ' ^ ro I ro \ 15 CSJ ! Csj I ; x: i x , , o I O I , I I I I , a; 1 i i w ! ί ! H-1 I I 4

Ό o 1 II

* x: p cc i o i o i r- > c ! ; ^

II

' : : : i I I I I I I iii 31 81344

II I I III

Il I I III

II I I III

*> I * * I * · I » « 1« I» I

CTi I Γ-*. I CO CM I CSJ CTi I O Ii“> I go I CTi i **-» i © » o I co o i o CO I© I Γ*«·. © i

rj- O I C\J I If) © I CNJ I © CM IVO I ^ I

N* I I I I I I I

0*1 * I σι I CO © I O vO » «3- lO i *3- I f-». Γν 1

O O I r— I S Ch | © © I 00 © I ID (Π I CM I

LO «— I © I LD f— i © csj 1 © © © l © «3- I © r— I

II f t © I I I

* * I · I - * I - *« | *> * I * * I * - I

-—' CO CO I I © CTi i © CM I cc LO * i © © I O Csj I

·— P-- C*> I © I fM If) *©00 I CO ^ Ό I O © I r— © I

I © «— 1 © i © cm I lo csj I 1/1 η <ί I n csj 1 © cm 1

<J II I I III

* + t * |-r I*·. I » » * I »»I » *> I

*> Ο © * CO I «f CO 1 CM CO 1 en r— O l © © 1 P-* © 1 S- CSJ © I © IPO© I ^ vD I CNJ r— © l CNJ I ^ (Τ' l © LO CM I © O I P-* © t © CO 0*1 I © ^ O I O CSJ I © Csj i

SC <— *— I I— en I *—· *— I f- «t I f- r- f- I © »— I r— I

—^ I in- 1 I r-s I I 1 1 * * I · I * * I** I · · · I * - I - *l oc n o I 1/1 ·* I f— © I©© ΜΝίΜΠιιβνη ion 1 *-* η σ> I m c 1 1/1 1 © 0 © 1 0 co 1— I n* © 1 cm p-* 1 1 n n 1 n 1 n «f in -- 1 n τί mi »— c\j ip-.© 1

II I I III

·> - t ·>·»·* I - - - I - · * l * * I · ·> I

o co I n I 9 co I 0 10 n I o (\j co I ©σι i «3· *3· 1 © «♦ l f^Oi©^·^— 10 9 O 1 O CO ^ 1 0*1 © 1 Cvi ^ 1

o I NMlOVini^fl-^-lCO^Nl ©CO I © rj* I

©«—I © f— I© P“ N- I © f— <— I© — 1— I ©*— I © r— I

> I f I © I © I I I

LOI I I © I X I I I

X—s X I y—X I y—N. I /-> © I ,-s © I Π I *n --- I

•n vo I το I to --- to vo 1 ro <-> > fQ · fö **-* · a u ! a 0 ! a χΛ : a . : a . : s : s s :

Ah I I A-h CM! A-h ©|A-H I M I I O'

—' I *—' x 1 *—' o I *—1’ 4-> I +J I I < I

. J-> I © I I UJ I UJ I p— I © I

_ © ίο I -II r— I I r-. O I © © » σι ι©ιι

Li © o I *— I σ> I »— O I LO v»> * r- I i— I

*0 r— VJIr— XI X I N < I C\J < I I X» in O < I CM © I ©I I I 11101

I I Φ I I I II II I Φ I

I I I X I uj I I * co 1 © £ 1

»— CM CSJ I '—- I © -— I XI XI ©1©'— I

cc OC © X I p— I Cl I © I , © I p— Ip— I

ÖP— © I p— I p— I <U I φ I I I

Φ I (SJ I j Σ · Σ j [ I

CC 0 11 · » III

I © O r- II I I I I I

I_U © mvP o ui I N CU I r- CO I P*^ CO CO © p- I © © ^ » © © I

f ^ csj U CO N I © © j N IT) I © © j I- | CO Nv © J ©©I

y:-o co 1 1 1 1 1 1 1

II 1 I III

:>3 0 ! ! ! ! ! ! I

E ^ 11 1 1 1 1 1

\—( C II I I I I I

:-.: £ il!!!!! ~n * 11 1 1 1 1 1

ΦΞ r— csj 1 t— CSJ I f— CSJ * ^-CSJ 1 r- CSJ ^ If- CSJ © » I— CSJ I

~ C ·Η II I I III

.- Q) m 11 * 1 iii soi !!!!!!!

fsi I I I < I I I

n, I » © I I ill

yj © I I X I I CM I I I

Ad cm x I x I © I r— I © I ‘X·

V CC CJ I © I O I © t Z I I © I

3 I 1 I I I I I I I I X I I I

I © I © I © I © I © I I © I

'Tj I I I I I I I

2 I I I I I I I

Π3 I I I I I I I

tr> !!!!!!!

II I I III

§ ! s : s i s i s i s ί e ί

CC I I I I I I I I I I I I I I

CSJ I Csj I CM I CM * CM l^i* » «3· I

Il I I III

II I I III

II I I 111

II I I III

cc χΙχίχιχιχιχιχι

II I I III

a) ! ! ! ! ! ! !

-P II I I I I

-- CO 11 I * I I * I

>ri CM * O * *© I ©In- I© I

X, U 11 I I I I I

C II I I III

jll I I III

i : ' I I I I

32 81 344 I ^ ^ imp I o csj I os o 1 crt ι ' O 1002 ' ^ »OCh I r— iroS i to i |«3·Ρ0 l^fO JCNJ^ILTl1— I LO CSJ I ^ {\J | CO |

* I σ> I I I f r1” I

* I#.1 I « vO I 1 ·> I 1 1 I » I» I

p ^ ' o OJ ' O0 I P-. r-s» l — csj ,00r~ ICO » r^.f— 1 O c\j > ' I CO Π I CO O I is m i r1». i ilooo < PO C\J I LO <NJ I ιΛ M N I ^ c\j i 1r i

|r— I— I -—· VO I I— r— I r~ r— f—. | r— | I

* I r^, I I VO I I I

' 1··. I 1 I 1 ·· I#.» I - - I» I

-1" rr ^- »roro I cr 1 « vo i co «f m ^ i ro i — o ^ ‘vO^f I ^ CO I VO VO ι O «— O I »“ G Oi I VO i * CSj j vD Ovj > <y O I U5 (\l I VO PO lT> I UO PO <ί1 I l£> 1

ο cr> I I I j I

'“ •‘SOI '·»' I 1 1 ι 1 1 1 - 1 1 1 - 1 « I · I

* 1— O 1 00 Pv ι >— <Ό ι O CTs I r-. t ο 1— I ίΠ i

t- VO CNJ # I O >— I VO Cv/ I CSJ PO I VO VO CSJ I OS Pv CSJ I PO I

g vDror>1ir^.ro ivoo irvrooivorooivnrooirv i

—' p- I I I r—^ » I I I

_ - ' i I ·.►!·.·. I - + 1. I 1 1 1. [ 1 ,

CC N 00 ‘»VOCO I Ο P0 I CSJ —- » I ^ N m I r- Pv Q I I

' CNJ VO VO I Oj VO I N ffl l-“NNIfV^Nin^^| 13- |

^ ΙΌ o I N ^ »rv.1— Ι^ΠίΛίΝ^ι-ΙΙβη,-Ι N I

·— »— CO · ^- r— I 1— i~ IPOp-NIr-f-r-lr-F-P-ip- \ II I I It

+ ·» t + » I 1 J

OC^-PviOPv IVOPv lOVf>G0»OC0rv.|^O(SjiO^ , ^ O N I csj ^ n 1 tn .— 1 cnj 00 1— tc\j r·». oico es, ro ι lo cO »

ο «ί- o I TT 13- LH I 0 C-J r-v I

m 1— 1— ι ro 1— rv , ro .— i co — p— ι ro ,— ^ ι n \ ,

1 1 I I I I I

l I I VO I I I t

I I I X I I I I

1·Γ~\ 1 VO I ___ I ____ LJ 1 I I I

£ — ! xvo ! v ^ ! ! I

J^voi u> ι fa 1 13 ·— 1 xi 1 » w X I I I ,C 1^01 VO ι Ο I 1

I X> I VO o I ·1—' » '— XI,— 0 ) .— I . I

G I «5f CSJ I I ΟίνΟ I CNJ I 11» I

. C I 1— -1-1 1 1— ---- I CO I · II I

~ p-.ll L»J I CSJ VO I CO ΓΟ I I I I I H I

r— I I I I r— XI»— Xl Ο» I Q J

•O 01 CSJ I VOI O I CC CNJ I CO I C I

ftO I CNJ I r?- r— I I V_) ι I O I VO 4-1 I © I H I

Ί-» I «Τ O I v1 I O I UJI CSJ Ι1υ f uj ι r— psj t o> ι vo cn 1 1—- ι ι ι «— 1 X I r— I CO X » I I »

I— I O I F- I CJ I I I I

ι 11 I I II

ι II I I I I

I II I t II

C I I I I I I I

^ § a« ,^,00,00,

•n ft » I I I I I I

CO ι ι t ι ι ι ι * II f 1 f » CM ! ! J J J j j

1 I I I I II

H P ! ! ! ! ! :: t: U ι it » 1 11

d ^ C » I » 1 I I I

' . . ts M. mitfioiloiloilmio! <}> ε ! I ! ! ! ! ^ !

C -H I l| I I II

ω co 1 »» ι 1 11 ^ ω ; j j ; ! ; ;

1 II I I I I

• II I I II

ι m 1 1 1 1 m 1 ro 1 po 1 X 1 1 CSJ I l X ι x 1

Csj X ΙΟ I 1— ΙΟ I I ο IO · QC LJ> ι Ο ι CJ> IX ) I Ο ι Ο ι

I I ι I I I I I X I I I I I

to ι lo 1 lo ι lo ι » ro ι in ι I

1 >1 I I II

I II I I it

I II I I II

• II I « II

ι I I I I I PO I

ro ι ro ι ro ι ro ι ro ι ro ι χ ι X 'X IX IX IX IX 101 — cji<-Jiv-),WlW>W'Oi oe OiOiOiOiOiOiui 1 1 1 > 1 1 1 1 1 1 1 1 0 1 rsjirsjirsjirsii^i^riii 1 ι ι ι ι ι ι c\j ι

I II I t II

ι II I I II

» I I I I I I

I II I I II

ι I· I I II

I II I I II

< II I I II

OC XIX IX IX ιχ IX IX I

I I II I I II

* I I I I I I I I

/ I II I I II

W I II I I II

'P CSJ, , CSJ , 1J- , LO , , rn ♦ , I 1 ι ♦ , « , ♦ ι ι

Δ crs I o , , CVJ J ·1ο J ! vr> J

Γ0 ο

I I I I I I I

1 ^ h I · 1 I I I I

>1 u I II ( I II

33 8 1 344

I > I I t I I I

I I I I I I I

[ #.» I»» I» 1« I» I»» I P P I

! COr-* ' — * *T I CTt I Cvj > CT> r-- I 1— CO ι

I ώ ’ f— SO Ip— It— I CNJ I^D^- I ® N I

j SO I ί-Π #— I N I CNJ lO I ΓΟ O 1^0 · * ’III I »

^ I#.*. I * I» I p p | p p I

CC so I ro .— ilO i os lO I o o> i n CO I

CTi ’coo I «3- I CO I CNJ I r- ¢0 I

r-**·— I uO CNJ I CNj I pg I CVJ I LO O I LO ,— I

’ I I I I I ' I

3 so I O'· o I m loo »I— I f i^ro ’ c** no I o cvi I <o I σ» I I co σ> ι co p— ι c-* ro ι o ro ι co ο ι ^J· ι m iin»— ι m cnj i ' - ι * r*-. ι ι ι ι ι 1 ^3-0 * O O'* ι CNJ p I LD ι vD ι Ο ι (Τ' 0> ι E CNJ Ο * n SO ι o CO I in CTi l SO ι lO oj I o ^ ’

O CT*i I ro t m ο ι so ^· » co I SO CNJ I i£> CNJ I

CNiP— I — — I t— CO I t— f*-·* If— I r— *— Ο·*— ι— I

*“ I I I I I LO I I

}- *p ι ι « ·> ι » » ι « ι · ·· r^. ι ·> · p—s ι co so CNj ι m t ro r->* ι co in » «3- ι vo ι co CO ^ ι ^ «j* ip— ι so cnj ι ro co ι ο ι ro m * ι so so «3 ι -—- O ι I vO O I ο ι sO ι r-* csj © ι so <Ό φ ι cc ι ι ι ι ι r**» ι -_' ι ! CN.O-. icocc ι «* ο ι *t Ο ι <t ♦ in co * ι r»». cc ι j cor^a^iOf'-cc’^co ι ^3- co ι cnj ι no in ι ^ tj- ο i 0^«3-i^j-^^-ir>.i— ir*-p— ι r·* in ι n η n ι κ u ui ι I irot—r^iro^-r^i»— p— ι *— ι— r^-r^ ι *— -— CC ι »— *— r--. ι I > lilt ι ι ! ι ι ι ι ι ι ι j ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι > ι ι ι ι ι ι ι ι ι (

1 I I I X I * I p~** I I

Ι I I I O I X I X I I

< I I LO Φ I O I © I I

I I I Σ ι Φ ι Φ I

ι ι ι co ι 2E ι Σ · ι

CNJ I » I CNJ I I O ICC ι I

P*- » ICO Ip— I «3* I I cc I I I

η *— ι . * I σ> -"-* I CNJ I p— Ip— I I

. r λ ΐίΜι χ I I p- I Φ ι φ·>ΐ1 rm « 3 U ’’Οι ο ι ι £ ι ι ς ι -ro · ι rs ι φ ι m CNJ ι Ο ι © ι _j ι Ο ι W ι r*- χ ι x ι CT> u ι ο ι ^ ι r-* ι s ι σ> '— ι r-. o ico< ico<i ι ·ν ι

I 1111 ι I

I till I I

,V I I I I I I I

TJ ι ι ι ι ι ι ι «ο ;::::::

“Γ"Ι I I I I I I I

C ro ’ ^ in iroo ι so o lOr***. ι cnj σ> icnjco ’ 03¾¾ so ι n < i ro r*·- ι cnj r··^ ι <r co ilocTi i on ι ™ « :::::::

V J I till I I

I—j ι I I I I I I

3 I I I I I I I

<5 :::::::

C~l I I I I I I I

!(I3 O » i I ι ι ι ι

p f 1 I I I I I I

ι I I I I I II

& Ο ι I I » I I I

r- it— cNjir^coir^coir-sCOip^eoiNCOi φ E 1 ι ι ι ι ι ι

c-__I I I I I I I I

>—4 *< ι ι ι ι ι ι ι o co ! ! ! ! ! ! ! S (D ι ι i ι ι ι ι

I I I I I I I

I I I ΓΟ I I I I

ι * ro * x ι t— ι cv ι ι

CNJ I ιχ ι ο I ο ι ο ι I

CC XlXIOtOll ι Z I x I

ι ι ι ι ι ι m ι ι ι ι ι ι in ι m ι ι in ι *

I lilt < I

I I I I I I t

I CNJ I I I I I

ro ι n ι ι ι ι ι ι x » ro ι ro ι ro ι ro ι ro ι ro ι

U> »X IX IX IX IX »X I

Ο I o I C_J to I o I L-> I CJ I

*— υι»—·ιΟιΟιΟιΟιΟι CC O ’ 3E l I I I I I I I I I 1 I ι I I CNJ I CNJ I CNJ I CNJ *3" ’

I I I I I I I

I lilt I I

I till I I

I t I I I I I

ι ι ro ι ro ι ro ι ro ι coi CC X IX IX «X IX IX IX ι I I (_> ι ο ι ο ι ο I <_> ι

I I I I I I I I I I I I

I I I I I I I

I I I I I 1 I

Ο ι ι ι ι ι ι ι -P ι r^. inoiCTi ι©· »— icnj ι

(f) O CNj’rsjICNJlCNJirOirOirOI

zi h · I » I I » I

Ό C ι ι ι ι ι ι ι

ι ι ι ι I ι I

>. I I I I I I I

I I I I I I I

34 8 1 3 4 4 ! <f\j <τ·

VO O

ΓΟ in I

lO lO !

— C\J

in o *ε ij o U CC «f m f— k.

00 *» σ\ ro

'—' VO CO

vO »— CC »— f— • + 4-> o n n m o;

N OJ C

’ >1 ci «n

• O rH

wo :0 .p ro oö

C

03 ^ 03 m '3 g rö

T> j= b -H

n ^ C -P

I b - - | a S +> :ro ;(0 fi

^ r <D -H -H (U

H scl tn ri d <D (ö d ro §J S rä -h

fl -h Φ Φ -P -P

·:: - | I 1 I s 5 * ·§ 1 .s Ϊ :(0 :(0:(0 <-i &

•H -H -rl >1 Q

^ ^ Ί1 i "ot 5 'Ti 7J 'd § nj

O U Q Q rH

3 ε S 2 g | cm oj ro g m i—1 rH rH ^>i 3 S" 3 3 13 1 l rH rH rH rH ^ :rö :<T3

V) io tn tn (N

•H *H ·Η ·Η 'N,

φ in w tn w rH

H ..........

W

•H r— CNJ CO un Ό O ro *****

x: U «O

• : > d i 81344 I I I I I I ( 35 cm X χ I in i lO o i »00 ι O in I ^ o * CO «y m ι r>* I CO CO ι t ιο ιο^ο I O CO i rf c j ι x I tn ·— i »cm i «a- x i on cm i

m I I ii I I I

* ** * ΙΛ I » I r #* I I». I r * I · * I

^ co n I co ι «y on ι *— I on I n ^ ι χ σι » CM r·*. rs. * ι Ο I O l£> I O I CTi I νβ f>. I CO ^ » ' σ> csj o * <o ι m χ ι cm i cm I n ι in cm i r*** ι I ii I I k oo co o * I io I »? σι I o i c\j I m ^ i r*>. σ> i Ό O CO O » CO I vn r~ I ^ I r*^ 100»— ι O Ο i in cm in ι io ι vn ^ I cm » x I vo *3· ι vO x » » X «3 Χ X I *— I CM MO I «J· If— I O lO O l ^ UN ON ‘ ε co co o x · c-- I in I in ivcoix^^-ivn*— f^» u pj in x ο ι io I r—. ι ιο i vo in i r~ tj· o · iD c »- · U »*#.*1 ·. ι » « ι f. ι *»ι»»«·ι·*ρ| co χ m r— t mo ι cm ct^ ι cnj ι cnj m ι cnj ο ο ι o n in ι O O t-. ο ι CT> r— ι x r«* ι X ι m <— ι n s Μ ι (nj ^ r* ι

-— Π VO o OJ I F- OJ I X I 1*^ I N N I CM (\i I Π ^ M I

X r— r— <— I X »— I X f— I *— I Γ— r~ IX r· I Π r— »—I

CC I I I I I I ι o x co on ι co on ι cm cnj ι ο i co on i «t n n i c^j co η i

If) CM I— t CM *T If— σ' I CO ICNJ«e‘IXONXION»,,,v^l vu)^Mincsi ι«ί^ ι co i^cmix^cmix^j-cmi

X f—. r— r— | X p— I CO f— I X I CO r— I CO p— p—- I X r— <— I

I I I I I · 1

I I I I I I I

. c ι · Ο ι in ι u -—- ι ι ι ι u CM I O CM ι · » OJ Ο ι m I CTi I on «

QJ x ι Φ x I KJ- I Ό CM I in I X I C" I

T3 I Ό I «s- 1'— X I — ι «— Ip— I

I » I co III · I ( I · ·— co I CO CO f I I o> I I I » «3· x ι co χ ι ι»— xi^r ι c^ » <o » CL CM U> i f— U i I— I ο I in ιχ ι r- ι

. Τ'! Oi o 1 rr I 1 4-ί 1 »— I»— I I

ΓΓ)/-ν I o t I ο ι p— I UJI I I ·

UiyJ co ι co ι ι m -—" ι ι ι ι

r^XICOXI I σ> I I I I

CO Ο I 00 O I If— I I I I

I °° I **" I I I I l I

j I I I I I I I

I I I I I I I I

1— CM I 0 I I I I I I »

CC OC j^J I I l.l I I I

fvvrO : r*^. co ι o·» x im ·— · mi ^ i m ο ι cm in ι | f ' ' j ; CO σ' »O imr^vO· m J ι cm j cm x jXX j α: ι ι ι ι ι ι ι

1 Ο ο I I II I » I

I_U o I ι ι ι ι ι ι ι

/“ \ CM I I I I I I I I

f \ x I I II I I I

:co o I ! I ! ! ί ! !

E Sh ; I I j j I I I

cm co juacMcoj»— j »— > ·— ι m x ι in x ι C *H ί!!! I 1 ί : *.; ο; co 1 · « ι 1 ι s u ! ! ! ! ! ! !

XI I X I I I X I I

XI »XI I I X I I

CM οι I O I ι ΙΟ» * Q£ ο ΙΧΙΟΙΧΙΧΙΟΙΧ*

I I I I I I I I I I

xi ι x ι ι ι <n ι »

(T) I I I I CM I ι I

I I I I X I I I

y I I I I X I CM I CM ι Μ I I I I U I X I X ι 2 ι ι x ι x * —- ι » t-> ι ^ I IXlXIXISlI/il

JO I lO IO »o I ο I lOl I

p— X IX I O I O I CM I \χ I \X I

P a: Ο ιο «O I o I x ιο ιο ι

rO I IIIOIOIOICMICMI

PH cm 1«? II llio <X »X »

^ I ICMl^lOlOIOI

I I I I ο I Ο ι Ο ι

ι ι ι ι Ο ι ι ι ι ι I

I I I I I I CM ι ^ ι ! I I I I TJ- I I I '

I I I I I I I

CM I CM » CM I CM I CM I CM I CM I

X X IX IX ιχιχ IX IX ι

Z IZIZIZIZIZIZI

I I I I I I I I I I I I I I

iiiir ( ι

I I I I I I I

I I I I I I ι

Q) I I I ι I I I

I) I I I I I I ♦ I

Tn n ^ Iiniinii^jcoic^ioi VJ V or, ΙχΐχΐΧ»ΧΐΧ(«ί·· -- ή Sh 111(1 I · O C I I I I I I ( r ι » ι » ι ι ι

Γ- J I I I I I I I

- 'S* ι I I I I I I

1 ! I I I I I I I

36 81 344

I ,ο o icsjlo i ro ivo I

I M"> ^ I co 1 r*N. I lC

*r <sj I ro ^ J rt . ^ I ^ ~~ 1 I ^ I ” i cr> f\j * o co I I co I ^- r-«. LO I CO o*. I r^. i I fs^

^ 'M J «3* · <fr I J"> I TT

, , ^ I *"" S'" * * \ ► * 1 * I * I *

0> rf 1 CO CJi I CO »— IO'i^IUO

O CM too I »— I CO CO I oc

.O ro IVOLD I LO <— I lO CM I tO

--' *,#. I - ·> I » «s I ·> » ) «- ro lo 1 «3- ο ο · co c\j I lt σ> I o o • co » co ·— cm i σ* cm I no r-«. i C\j co

fc LOCO · ^ ^ CM I (O CM I SO CM I SO CM

i ^ ^ ! ' 1 ! ’ r--0 I *3* v© » rs* © i r— i so γμ S coooicmcoloi^oo i lo r*. i «s- vo ^ ^ 9 ID I Qi D (\J I so cm i voro » so cm OC «k * „ | #> ·> * I » «> I »»I ·>* CO n O 1 CM O VO » CO ^ ( ^ r». I O ^ OOCxjuoir^CONi O r-. i ^ I o ^ r- rr Γ~ I CM Γ- CO I COCO | fO^ I CM ^ ΓΟ t— r— I CO CM r— I ro (— I ΓΟ r— » CO r— till i I ii I o I ·η I in ! ^ ! a ! Λ ~ : a I ) Λ-» t . O » “·

I I I s“'' * CM Csj I

I αθ » — I 1 O X i

I CO I — ro I f— 1 CM I LO

r— I CM 21 I VO I I * VO

! n » O I r- I I 1 CM

ί-i I I I o I I X I

• CJ> » © I I I vO O 1 1 f/)0 vo I o co ι I · *-> » co I HZ I VO I O' UJ I co ·— I CM ©I LO l CT» >_- I \o (til

I III

I iii

I III

I I I I

• III

p ! ! ! !

+-* I I I I

C »III

rtf ^ I I «3- I^CTVICO

^ LO I Γμ I LO I f— VO I ^

CO I I I I

I III

till ;m o ! ! 1 !

E C-. * » » I

• H c 1 * · ! : ::

Trt ·*Γ _ CO ICO I COICO^ICO

»ö U E r- 1,— I ,— I I r-

•ΓΊ C H I 1 I I

Φ w J ; J 1 « s ° i i I i

. . ,Η I I «I

ri CO I I * I

d X I I I I

fO CM O I I I I

Eh oc © i x i x i x i x

II I I I

LO I I I I

I I I I O

:::: r·

till M

! ! ! ! :td • I II T-i <— X I X » X I X I X Zj oc o i © » © » © I ©

I I I t I I 1 I I

cm i^ I I I ^ >i I I I I .2 :::: p

• I I x I E

I I to I O I

CM I CM I x I CM I «Η — » ^ I CM I X I .©^ v ro I ro I o I o I r S >

X IX 1 © I CM I fH

oc cj I o I o »X I l J

w I —' I o I © I Nz^ vrt

Z I Z > I I I I I

! i o iO i 1

• I I » *H

till (0

I I I I

H I ! ! ! -.- ,— I CM I ΓΟ I *3- ♦ LO r— CO ^1 ^1 «f I ^ · V ♦

•H I I I I

II

11 i : : i

>-* C I I I I

37 81 344

I I I

I I I « I I

j > I I I I

I ·· I» I * I » 1**1*

I I ^ * I t-v Ip» * I f-* IVO

CNJ CTi I N N I VO I Pv. LO I M ^ I lT) ΓΟ I «?· σ*> iro I cnj σ> I «3· o t ro «cj- ^ I r— r*^ lp» I t— rv. S Ψ— r— I p— tilli r·*-. I cnj I Ο ι^σϊ I cvj ^ i vO 00 P" p-> t r**. ICO » cO — i m i n r- *3·ο ι^-ο I I m o I r— i ^ o

I I Γ"ν I I I

* * I · p I «· I P P I · ·> I *> * co vo I 00 in if— * i ^ i cnj I co m O O I cn Ο lO^ I (\j I hs> O 110¾ a- cm j^j-cm i m o I «a ο i a- c\j i «a· o E «a r^*· i cnj co ι m © i r·*. r·*. i vo co i *r cnj u co co I oc co I co *3· i vo «3 i CT. m ισ>ρ» in cm ι m cm iioo »«a·»— i a· (μ ιλ i a· m

i_ I II * T— I

CO * * I * * I p * | * * I p I * · ^ vo co I «a- o I csj — I*— po ivOfri m in co ' vO p-» ι vo p-* ir^f—iooo ' CO fs. 5 « CO ^

φ (M I O CVJ I lO CNJ llOCNjCNJILD^jOimCSJ

D£ «— r— I f— f— I r— p» If— f— tnif— — COl^-'-"

*—I 1 I I VO I I

o^t i«y^· I Of— I φ a· * i m co Ο ι ιΟ σ-ν CO P- Ο i *3- VO VO I CO ^ I »J rO Ο i in O CM I vD Γ--

·— n CO I O' ^ ^ I Ρ— CM IlCCMiniiOmOllOCM

Π f~ νβ I (M r- N I P'") »— |p— P-«*l—·*->— l*-f—

I I I i I

I I I I I

iiii: : ja s ! ! : !

I C3- S, i I o I I

σ» ι _? © I O i in i m

(— I , I Cv t «— I O I

f— I <sj c I f— 1 I f— I *r

i to I III I

. I I , I I I III

-. l i I in I ii VO 1 , io 1 CO I · IPO 1

• O f— I I r— I I O I CNJ

COO ^ I vO t I p— I ON

°f : % ϋ ! : : :

Cl i i i i i

PO I I I I I

CNJ X Ill’ll

X /^v O I I I I I

sjQr ϊ ; ! i i ;

NX co I II I I

/ \ m I I I I I

H'^CC I I I I I

:i £ ! ! ! i !

r-t C I I » I I

<n I I I I I

- 43 . I II I I

me r-v * rs. r— · r-» 1 r>. f— I * r-.

^ If— CNjIp— I CNJ I r- I

C -H I I I I I

• - Φ ω I I I I I

·. . s φ ! ! ! ! I

I I I I I

«** Q. po I «a- I m I co t «3* i in q i j i : !

3 I I I I I

Ή I I I I I

H I I I I I

(d I t I I I

0H I I I I I

o: f— I i- I u I —· I i- I u

o I CD I CD to I CD I CD

I I I I I

f I I I I

I I I I I

ro I I I co I PO I PO

cr x I x: 1 ie I x: I 1 I x I I I o I C_J I o

I I I I I I I I

I I I I I

I I I I I I

n; * » I I I

Yn ! ! ! ! !

W I I I I I

H in I s I 00 Ί U ! O ] Γ- Ό O «· 1 «»· · w ! « [ ιλ · un iii i i

! I I I I I

38 81 344 I I * I · I *

I ! o i o I

I i -- 1 c-. » ^ j I ν~> I j rt j - I · » *

S · — 'CO

CO < «— I 1^0 r—

LD I LO CO I ^ VO

*— ' ♦— *T I f— P*·*

I r>- I

) I * I * *

I <sD I «J· + I VO

; *X> cn > cO O j O r-» vo * m ο I tr> *— —I —» r^. I _ co I *— «— 1 * * I * *> I » * £ OsJ «3- I CT> VO I r— Γ-.

<j c-* I O rv. » co ro O"1 CSJ 1 VO *— I U» CSi

L· I I

co * * I * · I ·> *

^ O uO I r^» o I vf> CO

> CNJ wo l VO LO 1 o P-*.

CO I VO CNJ I VO CSJ

CC CO Γ— » *— I— I F— r- «TO I GO U"> I PO ί-

Ο 00 I O VO I VO uD

CsJ ^ I <NJ ΓΟ I VO CO

co ,— I CO I— I r— r— j

I I I

=° ! S ·'

“ _ ! , ' S

' I C· I 1 I I

a: ! m § ! ^ 1 .

'cl wo LO ^ ! ra ! s —" j vo I CTi

fSJ I ' ' I

3: 1 I

Oil

III O I I

‘ It* [ O i !

S ^ [ «Τ r— I LTi ! O CO

To ® i «Τ «Τ ^ tO

I_)f m \ \ !

/ λ ro I I I

i/) cc I I

- ! ! I

5 ! !

J2 Q. CO I VO I CO

3 S i & i j

I I

Q£ *— I ·— ' *—

O I O I O

! : : : ! ! ! : n I ! in

Qi i X IX IX

I I <j>

I II

I I I

I I

I » I

! : : I ' ' I : ! .

5 I : :

. I I

Η I tM ! n ! £ 0 i Λ ^ Λ £ I. . : ' : : 39 81 344

<11 II I

III II I

• I» I ·* I*··. I» I»» I» 1 ro I uo ι cvj I co vo i «3- ι vo 1 vo * 1 vn I r·* I ro 1 tn π ι r·* 1 co *— 1 ir> σ co cm 1 ro 1 n i <3- 0 1 1 m cm 1 ro 0 ! r- . ~ 1 , *“ ~ ! ’ 1^"^ 1 CO j » I * I» I*» 1» {»« 1 » » 2

vo * 1 σ iro I »— ir— I <cy co 1 9 s J

^ ^ 1 n ι r*. 1 lo 0 10 1 s n 1 «3- ro ; «s-oi^cvji^· ι lo cm 1 m I lo cm 1 0 «—CO I »— lO I r— I *— If— I ,— I r— 2 I f-*» I I I I I 2 cr> co I <yv » 1 co 1 co ov 1 ro 1 0 co 1 s in 2 <— r-. lo 1 on cm 1 σ* 1 01 n ico · 0 r*. 1 in <r ! I «ί O I ^ O I *3" l ΙΛ fVJ I to ItDCM I *J- ΙΕ — «~ I f— CO I ί— I r— p— if— 1 CM r— σ^ΐ I *— 1—

u 1 I I I I σ> I

*»l»«|« I » » I· I * * ^ I » » 2 * σι co ι r** 1 cm 1 t— »— 1 r— lOcc 1 oo vo i- O' O I CO I 00 I n ιΛ ι r-. r-* ι lO * ι O' »— 2 CO ^ CM ΙίΛΟ (LOCO I LO CO ι vD ιΛ ι νθ n ^ i ^ N ! X —* I f— r- I If— I— I r— I CM f— LO I «— «— '—- ι ι rs. ι 1 ι r** i » *> I ► · I *· I ·> * I ««|#>#> I » *> 1 ql ο 1 in vo 1 ro * 1 0 ld i σ m 1 0 co » 1 m 0 ! ·— GO rt ivOO 1 10 f— 1 r-. ο*. 1 »— cvj 1 n n ιχι 1 co v

If) M I l£ CM I VO U"> I ^ CO U"> I Γ-* O I ^ 9 N I if) (\J ! r— f— I *— I r— Γ·** I CM ·— «— I f— I Π f- O) I i- >—

ι » ι r-» ι ι ι J

in vo ι or** ι <s- ι o vo - ι o m ι © o co · lo 10 ! r*. co ι oo co ι co co ι «— r** in ι μ η ι o o co ι m o — ; ©cm ι »— oj » coo i^r^o» cvj » ld o * © co «e ; f— — I CO <— I co I— I CO r— CO I CO r— ι co ι — r*-*

III II I

III II I 2 I I I I I u -—* I !

I I I I I Ol ·*-» I

I t I LO I I T3 LU I

I I I I I >—* Ο I

r*** ι r*<* ι ι r*** <—** ι · ο ι coiroi ι -*-> ι ι lo C ι „ —* ι —- ι β ι»— uji.i^r ι ez cz ^ X < +* I u_| I © · u_. * »— * 00 — °\ J ^ I Ο ι I UJ I T* ι » U I Ή I I ©

\ / · Ο Φ I OlM ι < I Μ ι I X l ι CVJ

V oGO © X <*o ο I Q ι © '—' ι Q I Ol *M

, ro -— * co C ι e ι «3- ι c ι r- ι cvj uj [ Q, »— I r— ' I Ö If— I Ö I CO LtJ ICO"—'[ * ι ι I ! ! ! 10* I .......

ι o : ! ! ι : : J_U .¾ r*. r*. ι on vo ι co ι ^ icor*wivnr^ir-c\j«j· f \ ^ V) ro vo t vo r*. ι lo ι σ ι m lo ι νο ι lo vo r-. j

J ! ! j ! I I

! ! ! ! ! ! I

ε ° ι ! ! :: : ι

'“l >-» III II I

* · · (DC III II I

. ‘ ; -P · III II I

d) E 1 1 1 1 1 ι ι ϊ~< ~Z co σν ι σν ο ι σν ι <τ\ ι σ»οι σο ιοοσνο!

r. — »— I r- (\J ι __ ι r- I f- CVJ I f Λ) I ^ ι- N

' a) to iii it ι 1 2 <D ι I ι ι ι ι ] v£> l!!!!!j π ! ι ί ! ! ι ! i

y I I I I co I ι I

’TO a. CO I CO I <3- I LO ι ι ι CO I

rX ι ι ι ι ro ι ι 2 ι 3 ι ι ι ι Z ι ι : rH iii ι co υ ι ι 1 i ^ I I I tt Ο ι I i

e · d 9 IΨ ! ¢3 ΓΦ I φ I C I

I I I I (VJ I O I

I I t I X I O I

I I I I ο ι ι ι

I I I III v'Nv I

ro ι co ι ro ι co ι ι Γ | « ro 0£ X IX IX IX icoiLJix

o »O I ο ι <-3 »X ι ^ ι LJ

ι ι ι ι ι I ι I Ο ι II, I I I ill I 2 ro ι ι ι ι · ι co ι x χιχιχιχιχιχιχ ; ι ι ι ι ι ι o !

I I I I I III

III II · 2 aj !!!!!!' -P ι ι»— ι cvj ι co ι ι ,

CO ' I * I + I * I * I I

. lo i vo ι r«v < coicvi θ< — ι 1

4J ^ ; lO I LO \ r> ILOIUOIVOIVO

^ p I I , , I I I

-C P ι ι ι ι ι ι ι ! > C \ I I I · I »

III! II I

4o 81344

' · I

I * * I

I « I I

III I

'll I

III I

ι-π I oo I ir> ι o r·** » ^ O I l£ I U*> I O r— I τη cnj I rr Ln I i lo cnj i

I 1 UO I *“ I

• I *> * I * I ·> · I „ I O' N I r— px- I W m I . — n I rn I co i co π i Z- CM I -CJ σ I LO » i in {\j I rvi

*— I — — I O i r- I II

I I lT> I I

"* I *1*1 « f**, < ·* » I

rsj I ^ co I m I 9 n I »w I co O I LO *> I N. I ' CNI «τ I LT> CNJ I uO P-. I UO CNJ 1 Vv, — P-O»'— — I — Olr-«— I 1_

I r*« I I oo I I

E * I p p I P Ip·., L) fO^iroCOlCNJ^iO^· I n\ tnrg ii^n io<^ ir-J) i - comivocxjih-mitnco i iv U »— fMI— I*— O^ICNJr- I 1

CO III I

iC PP,PP,P»|P·, , m lO ON I O un ι Ο <O lOcO I λ.

vo <*> ι to r-. i m m i ir> ^ i —: CC O i^Osi i uo O uo ^ o in ·— »— r— itNi»— iCMi— “ ro cm I o r·"· I <D m imroooi o un to icmuo ir*^o i cm r·— m ι Γ5

«o i n*· m i m c\j I ^ o I S

I— r—.im — If*-)r— ICOp— r-l

III I

I «—S. I I I o ίι ; !o ; j ^ ί 5 ifii i 5 ~ i i

^ · * I ^ o I oo S

I ur. I I cm I .X.

» I ltf->XI__

O I I— I I I I

cnj x » ο x · I i

. f— O I r— O I · I, I P-J

n -mi -M I M_| I X I io *— •o 1 ϋ j 1 ^ ! m ; ^ 2 : ^ ^

WO UO I O I j p- LU I ^ Q

0 !ti!

4-> I I I I

C I I I I

ro s? ! ! ! ! $ w S £ ; £ ; £ |S ; £ 5

id I I I I

•I-» ! 1 ! !

Ill I

vo :g p ! : ! !

C I I I I

Of—I C I * I I

<x> I I I I

2 tl c σι o ! oi ! on I o [cno 73 a> w I I I 1 3 s ^ ! ! ! ! &h ! ! ! !

Ill I

III I

o. m I I m I ^ t ^ ill 1

III I

“ φ i $ ! φ ! ^ ! b

1 I 1111 0 0 3 W

l I I O I O 3 3 M O

1 ' » o I o tn tn n it

mi mi m i Q 0 & S

“ 5 j 5 j S ; o ! O I I |! miroimimim *(3 m 3 m co x ix 1 X ix ix £ Π C ΰ

CC O l ί_> I O I O I O W ^ H H

I 11 11 I I I I Oi C -M g I I I I 2 5/ *H 3 i : ; ; ο Ά m g till » I I I »— c\j m «ct 0) 1 * 1 « * * * * 1 7oo i V i %r i V, i * h o 10 ; *> ; ·£> x: 0 1 ( * > c I ; ! ! «II « 4i 81344

i I I I I I

I I i I I I I

t * I* t ► I ·> I* 1*« I* I O I CNJ lf>w 100 I O I CO I CNj I uo I co I f·»- ir^. · — I in iooo I co ι«3· I I «3- i i_n * ro ildco

! I t I I I I

I * I ► I* I» I» |« I ♦> * in ir— ι co ι on ι ro i rr i co ^ I ir— I O I cO ^ I r-v ι © r*.

in % Lf> »torniin ι u*> l.o ι ι φ <-

LO I * Γ—. I I I I

CO ·- ι CO ι ro ·* ι ι vo cm ι O ι r-* --- r^. cm ico ι co σι ι co co ι © cnj » *— lo i ιΛ «j f- un uo ι lo ttncn ι ir> ^ ι lo © ι lt> lo ι lo cm ι r-*. ι *— ι *— r*^ » r— r^. ι r— p- ι r*% ι *— ι- Ε · ι ι ι ι ι u ##.|» I * *· 1 ~ | *· # I * * I » * © ro ι lo i O' od ι cd © ι lO ι cm © ι cm lo »· r·^ r-. ι r-* ro ι © r-v io^· ι lo ro ι co lo ι © m i. LO r— I \£) ^ I \£> t— I LO CM I LO ΓΜ I LT) O I C-. <Ό

^ I I I I I I

O ON I 00 UN »©CO 1 in σ' l CO CO ι 00 r*>. ι O c-- CC lo cnj ι «3- t r-s. «3- ι r·* on ic0«=r ι o r·^ ι f— lo — lO CM I CO CsJ I VO CM I LO CM I Ό 1 VO — I ^ ^

Csjf— I N f- I r— f— I «— f— I CNJ <— Ir— ι— I M ^ ^

I I f I I 1 VO

© ro ι © on icoco ι ^ co icnjlt. i un g 1©© * cm *3- ι © lo t © lo i r-. ι ro r-. ι vo *3" ι cm lo \ ^•csj »©ro ι cm ro ι o ro ι on ^ ι eg » ^ un «3· ro — 1 ro I CO r— | CO r— I C\J ι— I r— r— I Π ι— C— :

I I I I I I

I I I I I I 1 I I I I I I | UI I I u < U ι I , ι ι ι οι ι α; ι ι

_ **_ X3 1 1 LO I T3 I T3 I I

Ä· cc - | ro I · I *—' I --- I f- I LO

\ / I CO I CM <—* I » I©»· ' LO I f— —«. | n f) I ^ '—' I f— —- I *— -—- » O -—« ^ . ©—vi ι ι f— lu ι co x · x · ©i lo x ‘ ^ CNJ X I t O 1 ©If— ©I CNJOi I CNJ I .— O ,

Cl ul Oi 4Jiiu» 4-»i «-> i 4->i +j

^ I f> | O UJ I < I I UJ I I UJ I LO UJ I ι UJ

cnj e/30 lu ι ro —- ι p— <—> ι ·—«· t '—- ι —.· ι %— ;

31 CNJ »—!*— I ΓΟ I f— I CO I en I ON

UJ Oi ι·— ι CO ι co ι σ> ι > ^ CM I I I f— I CM I I f—

‘ I I I I ι I

o t I I I I . ι I

* , ! I I I I I ι ö ! s ! I ! I i I !

I e j l I » I l I

I // ^(70 j CO LO t LO I r- I LO I I ro r- | LO

/ N CO | I | | I I

y:—QC I I I I I I I

p. !!!!i! ι

li E is m I tn I σ' ! o ι o ι co o ι en W

- · C —I — «— I f- I — I C'J I c\j ,^CNJ| ^ M

QJ W I I I I I I VJ

s <» : ι ; ι : i %

ι > ι ι ι ι G

I I I I I I rH

I I I I I I V

^ i ί i ! | ! ^ Cl roiroiLOjroiroiroiro 1 f!φ !¢, 10 |ff If I ¢,

1 !!!?!©! ί I

ι ι ι ι ι cm ι ι rn ι ι ι /\ ι 3: ι ι «

coi roi roiiji oi mi ro V

till t 1 ι · W

- -· ι ι ι ι I J ι ι *H

I I I I ^ * I I (Π -- ro ι ι t ι ι ro ι ro |0

a χιχιχιχιχιχι^ H

I I I I I I

ι ι ι ι ι ι

2 !!!!!! T

V> r_ , , I - I N I I — ω * ι ι ι * ι * 1 ι « H V lOOiOliOl — I 'Γ^ , , vo , , . - . r- XI £h ι ι ι ι ι i >- C ι ι ι ι * ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι 42 81 344

( I

|>I II

ill ii ill I « *if ii • I I ii

* I * I * I » # I *» I

CO I 0> I r-* I I on ι uO uO

I CO » C-» I I

* I * I#· I · r | » » | ·> * , O ICO I ON ** I co if) I n£> CQ I ^ ^ 1 o ilo » I σι ro I αο ο ι co 'Ό i on — I Ilo ι *3- CO « UO i uO cv I m o i ««j- cnj *— 1 f— I *— CO I 1— r— I — ! .— «— I f*·». I } Il * I · I » ► | * r I *#.)·-·- i O * i o i m ro ι m r— i n o co t-- i o un ir*^^· i uo i^esj »corn un iLOr*»» i lT5 O i νβ (vj ι νθ *— i un cv I * - I •“'l * * I * * ! * » I · -

υ no cv i cc ro i i^. «— ι uo un co ι oQ **· ι no r-«.

roroirv.cvi«t3-roicocvOicvcvtcOLn O

Oi CsJf— l^-r— IC'JP—lf'J^— r— ICSJF— |f— r— tr> ΓΠ 1 1 1 1 ι q CV rr 1 O ON I © Is*. I (O N I ^ I © NO » Dj I— CV I »— I CV U*> I N φ (\J I o (β lO^r-'v di «3- ι «r ro ι *3 m ι «3· «3· o ι «3 *3 ι «3 (rt ΓΟί— lOOr— I ΓΟ f— I PO ι— r— \ ΓΟ r— I CV *— ON r* ι ι ι ι »

Iitti *H

I I I 1^1 C

I I I I . I ·Η 1 I I f O I .* I I I I OJ l ^ I * ι I I -Ό I Φ co * ι · ι ι ι *— ι Ή cv; U I O I I I I O (0 ι φ I 0) z I ι ι un ι cv jf 2C Ό f Ό CJ l oc »ro ι » <x \*

✓ S, - I —’ ΓΟ I *3 I r— I Γ-* .—. I N I

^21 S CO ·*— I CC » I 4J | I 4-> I 4_> I ι X

, CV X I -— ι I Lu I LUIIUJI O

V _n I Iin I

ϋ j^|-o S ; 2 ϋ ! j ! 2 ! ° jL? I i „ ! ! e i ! ! % / \ ro w on! KO |VD |in jr>i ii^COiuO 3 «0 5C — “ M ; ! ! j II 03 "o j s | ii I* (DC o I O ι O I© ] ON o i o 2

-p . CNJ I Cv 1 CV | CV ι I— CV I CNJ

Cl) e lii il [0 c -h ! ! ! ; | § <D w ii! ! ! 3 S (D ι ι I I I g

I I I I I I

l » I f I -rj CO I I I I I rrj a. ro ι ι ro ι ro ι ι | j ; ι ι 'J co ι ro ι ι co ι co ι A cox ro» cox co ι ι ro x ro ι ro x ro ι fd X O X IX O X . /k. I X o x tx o X .

k ^r^i?

t I I I CNJ I T I t I cv .--I

CV I CV ι X I CV I CNJ ι X n-J

X I X I <-> I X I X I o O

cv » CV ♦ I CV I CNJ I H

x ι x ι ι x ι x ι O

tilli O

ι ι I I I La il* Il ro » ι ι co ι co ι co fcf et X I X I X I X I x I x <1

I I I I I I I I

0) III II

Χ+|·»ι+ι+ι«|·» *

^ η N ι ^ ir*** , r- »rs» i ö S : i : i 43 81344 I I > i i » t

I I III

I I ill I I ill

CTN *—' I tD CC I O X) I sO I I*— I

r·'-*-' I ^ r- iOld i^j-O i ι m I

m rt5 » CM I lO <— I «J- ui I I (M I

I Cl I I > I

* ·—-* I » » I ^ I* cr' 1 go o I cc, m ι on ld ι cc i lt> «J- cm i r*- *9· I op p- I fs* ^ I r·- ι r-- ^ in I ^ fsj I lo cm i^j-O* r— »ro

I I III

I * * I · * ( » I «

© ι in cm I io N ι m cm ι r— i *9 I *> *· I ·“ ·*_>[* * I *· * I «I» B N N I in N (II I N Οι I SO O 1 CM I *9 o © «sj 1 oo o <u I r— on iso^i ο i i_n lo cm i ld m c ι c-- m m ι so cm i cm i so l- I I «9* I li CD · ► I ► * I * * I « #> I · I ► *c ¢0 r- I n m I o cm * I cm go · ^ ico --- ttv iiiNffiim^NimN i *— if— un CM liom^-lso^-r— 1 CO (M I C-. If-- cc f— i<— *— px-icMf—r-itM·— » *— ι —

►Η ι I III

*> *« I «> » » ) « ·> «I »*1 · I * co ^ ioloouiOp-oicocm i so i oo so

SO Γ-- Ι^*^Τ^ΙΓΜΓ--·9·Ι(ΜΓ-- 1 *— I CM O

SO CM lOl^Oltt^Ol Oin I ON I ON CM

I— P— 1 CM I ΓΠ p— ι— I CM I CM I CM

1 I III

I I III

I I U ι I I

ι I 0> ι » ι

ι ι Ό I I I

I I Ο ι I I

I I LT) CM I · · I · ι I -HI ι 4-t I M-l >i ! >ι ι £ , ! >1 ι M ! s< a : “ :qiq *? M-0° ö ! So ί . g: ö : g ; §

Q. I I QJ I I I

γΛ ° i i : ! i S

\ / « j vo jov r- vo t- [ as I f''- *— ! cm "M

Λ^Λ oo ^ ^ jvn vn vo co [ ro 1 ^ ^ ^ S

..O i s i · i i 1 I I I I Jj ' : :o3 ι ! ; : : ^ £ ο ι ι ι ι ι <n

.—ι c, · 1 III I

^ ί : S i i 3 V E cm ί im Ionien ! σι ! ο ττ ! σ>

(J\ C Ή CM * f— ♦— CM CM CM r- CM CM

^ « ! : : ι ι cm O S G) ι ι ill * ιΗ ι ι ι ι ι P ι ι ι ι ι A3 a. in i m ι m ι m ι m ι in E”1 ι ι ι » ι : : : ι ι «s : ί ι ι ! ο I I I I I p I I CM ι I CM I ffl ι ι .—. ι mi*— ι m o

- ι ι co i/M xi mi /m x X

CC. i- I ·— l X lixj O I X 1 [xl O y* “ ! ° ! ϋ !X / ! ϋ : X / j? I I Z I Z I Z I Z c* I I I I I I I I I 3 ι ι ι ι ι (rt I * III frt

I CM I CM ι I CM I rX

ι *— ι . ι m ι —' ι n w

ι m ι m ι /N xi mi x M

i I I I I I I I I ι U

I I III

(D ι t ι ι ι »— -p I I I I I * in ι ι _ ι * cm J cm ,H 1 ι * I ι « I * £ο§;£;£·3;5;α >4 c ; ; ; ; ;

I t III

I I III

44 8 1 344 i ii11! '

Il I I I

Il II

II II ' - ' * I . » I I .

'VO I N li ICO I ' c" I uo —- I r~~ r~~ I I 2? ? «3- 1 CO +-* I «3 f— 1«» 1¾ £: j f~~ I — |Q I _ _ I |-° |rn I οι I I I ~ : — • I » C I I I 1 Γ-- IkO^-IOvD I cn «3- I !—.

c~ 1 ^ Ir-«J· lOC'li'iS

«J-C'-ICOtCIlLnoJ I ID P- I n S S

— in I — «a· I _ i _ i ^ 1 Ό „ ; Γ^.1 VO I I I ‘ I I ’ \ * I . I·* I « ·. | I *3

O-IO - ins ir-i^i'* ! ' ^° I

— οι— ^-1001^ I C- CU I St ° .

lo o i ui lp i vr> cj i in co i S 2 2,. 1 —- r— i — c^ , _ I ,— j vc co i CD ^ j

ε Ο ο i in i co — i^o I , i-Γ . I

u — co i co co I o o ι Ο ο i 2 S o cn

CO * + I » » I » » 4J I * » | J

^ lOCT' lOinnairoLn ι * u-TrJ 1 vD cnj i^doj i vo ro c ι «»o I ,00^ >—t f I II *“ ^ 1 r“" **»·*!*· » * *> I . „ J Ä .

CLTi^rroivoun i co i . * -Γ M ^ I VO O I(0«3cnir-C0 i SP 2 cnro i m co ι σι *3 «· i c- «3 I STt

Co *— I ,— ,— I N ^ C I 1--- I 2 ^ 2^

II II ^ CVJ

II II !

It II

II II

II II 1

il ii I

CC I I I I 1 I I I i I * CL· VO I I ‘ · 1 · ! · 'To . ^ 1 >1 ! >1 : >w ! V 1 »« 5 ao ;,: p ; :7 ; g ; g ; g o MO O' J ·® J Ώ j TO 'to ö « s i ! ! ! ! s i

o 'a. c I ! ! ! I 9 I

I_n re 5¾ 1 I ii ?n / Λ -r^ 5 cc ! o I o [ in σι co' vo i c^ cn O i

J>^-5 W i' j n ; in j ω 3 ίο] ιλ icolti >V

Ö \ ! ! ! j f I

; ε o ! ! ! ! ! ; A

-Hi-» I I I I ra 1

<D c 1 ' * 1 , H

- - -P * csj ' cj I r- j co m o I σ> o 2 I

* 0 6 TJ I csj J CSI J ·— ro Cvj) c\j I r- N d 1 $ W · t I t J i ο s ^ :: :: : * ::::;? Λ I I I I * 9 i i ! i : 3 O- rolvoicojcoj^ ! vo iH iiiij 3 :::: E·* : : : co : t* «

I ' I — I CO _ iH

- : ^ : - : z ^ 10 f § o jo * o I — in/ ‘ / δ

» I I z I z -/ Q

I I 1 1 1 1 I I Q4 I I CM I CSJ I \ fcj II ^~rn I "~r-> l^s. π: * -P 5 - : - : 5 : δ :® « $ / 5 u : 0 \ z : z :^-7 n / -h

. ! =r : ? : =? ; == W

:::::3 i « i : i - :.- : ~ r -P * * 1 * I cn vo co o I — •tH — I 00 I CO I cc [ <τ» I cΤΊ I X5 C I 1 1 I ! 1 x: u « » I » ! > e : : : : : '1 : 45: ! 81 344 ! i ί : l I I ; ! i ί cr on i lo · *j- on ! — *— · ro r** o co σ>

*3- CNJ I lD <"·> Lfi * LT> CNJ

lo — i r-·». on ο ί n. cm co «3·^ I *3" p— CNJ I ΙΛ N n «3- cnj ι lo cnj i ld co o I ί

O' kt i KT r-. f— I CO CO CC

<0 I CO ^ «3 I

«ί N · LO CNJ I CO C fVJ

I * * I « » p ί · » » E O' I CNJ lO *3 I LO LO O'· u ^ ® ι π·> lo i »— m v csj ί «ί n i on cnj ·* F-f— I C\J r— «*— I C\j f— *—

L. I I

ca - * ί * » » ί « » » LO o I O CO rn I Q 00 «3- -— CO o O ICsjNCO « co r*- ld

m η ΙΛ I f*·) ^ N If— CNJ

o£ ί— »— i co .— ·— · co r— ·—

F F f | F F F f F F F

oo-oo ι lo on ο ί ^ co in IT N ΓΟ IF— O' O I CNJ o co X? r-) © l <y ro icoo-Csj r- r— I ro r— r- I CO ,— f— ! - ! I- ‘ cnj ί cSj to i C> no

£-J O I «X) x l X

Q£ · O r- I f— O I O

ί coo * O I lo o

Cl I I I O I LO O

.— co ί co ί co CNJ X CO I ON X I I X i

x /N. cj ί ir> i in ο ί C-J

10° B~ " Γ I 8 ” joo ί ί γΛ x~ 3 i i

1/) JC- <_> t- I I

\ / S \o cnj I f— in o ! co ^ V—/ ^ ^ co ! ω n co I ^ k Q i i ντώ' ! j j .' :nj ί ί ε o [ ! r-i dc ! !

rH -P · I I

D E ' ,_ Icoo^n! m in O C-H. c\j I I— w n r- rj y d w ί ! !

2 S 0> ! ί I

3 ; ! I m ί '' ' ί * i ! 8 i i 9j

ί ί (U

q. to ί ro ί co : : =2 I i h i : it ! ! 1

ί co ί co K

ce: f- ί x · x Λ,

o · c_> ί [xj O CM

: ¥ ! ·' 3

> I rH

! ! =« ! ! u)

ί I *H

ί I (/) « ! ; til •H I 1 * Ό O cnj J co J ^r JZ U o> on on >< c ! !

I I

„ 81344 46

! I ' I I II I

I I ^ ι^Ο I CO O i in n ! O' I cr\ ro !

I 1 o ^ DO I O t^· 1^-r^ »r-. I o I

«tr j ο π ^ I i£ η * *3- .— I ro ι lo cni i

} - 1 r - * I « *· I *· I * I * ·> I

ι •ΓΝΟ'ΐηι^σιιτ, icon i cc » cc lt> i

CC- iiT — NlLn^s.ifs^ I r·^ I Γ-*. CO I

ld^- j nc «3- — ΐιχ>τ3·,— i^j-cnj i^r iinr^j t

I OC CO I c-j «3· N I CO un I/! I g> O I f-. I vD VC I

loo I o N I Γ- «3· I O ,— I

--- 1 vo cnj iD'i'JfsjicOtjrvjii/jn 1 a"5 CO 1 vo ro 1 i I I 1 ! ^ » ! I E « *-|* r - I ·> .. * I *> * t * « < A «- ( I VJ 10 «trio CO LT I CNJ Ό I N CO I ^ 1 — «tr icc^nriNNvico^ 1 0 t lo r-s 1 , ^ vo <nj < ~ <y c j 1 0 ^ oj « lh ro ao 1 vo — 1 ro 1

] cc » I . 2: , I I

itC -+Ι+-+ΙΦ + +Ι»* I * + I · *· , I - I r^-Csj i^r 010 0 — ip-, o * I co ^ 1 vo vo 1 I ; vno icnocoicniocqioctncnji or ro 1 σ «j 1 > cc ien ininc^iromrvi^roioi 1 Ν«ί j

ί I Co CO i*trC\jChl«J'rOoi^tOvDI C\J n ! O CO O I

) ί σ·> vo icocccriioococT'iincNjffi 1 c\j r-. > I j ro n irouocNjiroLorNiivc^·— » «5- m 1 σι «3· — ι ι ; ro ι ~ο -- r~ ι ro .— \ ,— — ,— 1 ro 1— 1 00 .— — 1

1 l CNJ I «Ο I I O) I fÖ 1 f · χ » j5 — < s: ι r* '

I I -w* 00 I I vr I C2- I

I I I X > *— 1-11.-. I

Ο 1 co 1 0 1 c«j 1 cr 1 1 *· cn. 1 ro 1 vO O ' 1 vo ro 1 * χ 1 a ι » 3i ι «tr 0 1 1 — χ 1 ΓΓ 0 » I 1' llOli— ro 1 » 1 vj « ^° +-' 1

C. I · ι O « X I I t O » ’ LU I

id 0 i*toi 101 cc; 1 o·, — 1 cnj ι r Λ , ο 1 co 00 ι ·—- ι r— ι cc co ι 1 ι X . cn 1 1 X ' co . — 1 vC x 1 _ 1

<—> 1 ο I I I f— C_J I X I

^ . * '—' « «— « I _ I

I I I I I I ' I

O ; I I I I I I

1 0 I ! ! ' ! : ; ff"~V 1 » j ί ii ι

V j' , O 1 1 ι » I I

01 '03 ' * I · ι i

loo ώ , ^ J cr* cc ! vo cni ; T3- !i^o| tn J

_^ S; ud v£> ; o;o^; m j

/ Λ C\J I I I I II I

f ' x i ! ι 1 1 1 1 1 ιλ z: - cj j 1 1 1 1 1 1 V_y 1 .. : ! ! ! i /p~\\ .so 1 l ! ! ! ! \U/ o s '. · ! ι : : N-1 -u. — ! 0 lt \ a> in J p- ! x ui ! o ' r.j J c\j cm , (\ m J c-j J r— r\j J fsj j £ * ι 1 11 1 O V) ' ‘ 1 11 1

>: v ; j ; j j I

< I I I I I

' ι I I I I

I I I I I I

ι < I I I I

10 10 ICO ICOICO I

I ι ι I I I I

<n !!!!!!

r-ί Iitti I

9 i i i i ί Ö i

•fs ‘ I I I 1 1 I

I I I I I ο I

Zi ι CNJ I I 1 (NJ » O I

,—I I — ι CO I I I CNJ I

»4 - I ro I /^N, χι I CO I x I

z* cc — I X I !xj 0 » «— I X I o I

JO ο ι ο ι v .10101 ι ι E-* » ’—- · \ / * ι 'w' ι zz ι » X I X I I 2E I f > 1 » ι ι I I 1111

ί I I I » L J I

I I t I ι z I

I I I I lit

I I » I I I

I ι I I I I

I I I I I I

» ι I CNJ · CNJ I CNJ I

I ι I I CO I CO I CO I

l CNJI CNJ I CNJ I X ι X I X I

I CC XIXIXiOIOIO I

ir ιχ ι zr » -—- 1 ~—- 1 —· 1

1 ι ι ι I I Z I Z I Z I

' i I I I I I I I

ι ι ι ι ι ι

I I I I I

I I I I I I

«1111 I

It ! ' 1 ' ! ! !

'Λ ι ι ι ι Γ" ι I

Ί n -° I 1 ^ ! =0 ; ; 0 j ^ g. σ. ( 0 , ctn ; σ, ; σϊ ; o ;

^ £j I I I II I

II I f II I

47 81 344

1 I

vD «ro I CO I uO

f-** 1 ^ I ID CNJ I d\J

r~ 1 O « C\J

t I r~ r~ \ + i + ι » » I ψ.

u*) 1 O » m * co

«^· CTi I «— I vo r-. I OO

I «=?· «J· I lo * — I <3* « t *” » ^ * + I *. I » » I « r-* O · r·». » ro » *j- I ^ co ι r-*. I r·*·» c\i ι ^

<? O · uo I CNJ I

r— r— p— I f— I r— ,— I

ε **·ι*» I # *, I · Ο Ο o ' r^. lD I CTi CO t a> O — » o CO I o CO I o

^ m -— I <£> C‘J I lTi CNJ I uO

CO ι ι ι *” I

XtC **1···» I » » I » *— o*· uo I r·-. r*·». CO NO ι

O o- ι r-^ I O r-*. I ON

OC Ό ’— I v£> m I VO co » uo ► * I f * I r «> I * uo I o vo I in ο i co uo co I ο I uo ro i uo

vO cnj i ^ ^ ι vo ^j· I vO

: "" : ! U : : '7 · '

I 3 o·—*- j I

i^O» · i oj ι ι

t I LiO 3C I ID I

^ I 6 . ! ^

. H » O I I » U

r, π ' oj n: » 1 n ex e I o ' «=r 1 c

• o 5 I I I on I Q

mo i uj I » uJ

1 CO —- I I

I CO I I

1 ! 1

0 1 ‘ I

-P » I I

C (jv «?· I ON f— I CO If— VO

. CD r-v. I n in i co i co ud l> 03 »li +J M II! aj « *o [ ! j

I I I

:cD iii rvj ε o ; I ; M ^ ! ! !

Φ C \ I I

• -P · — ICOLO I I O VO

1—I CUE Csj If— CNJ I CNJ ICNJCVJ

3 c ·Η I I I

id ® «1

EH SO) I I I

I I I

ex ΓΟ I ro I CO I CO

I I I

I I I Li.

! ^ i ! 0

I OO I » O

OC I 3C I Γ— I o

vj « ♦ IP » I

i ί I I Φ ΛI

iii Q 8

III 3 W

I I ld ! in g Q

I I ςν I jm R E

! I I U I O 111 id

Ol 0_ I O I O fir jH

Hi? is I I

‘ j I C'i j C'3 - I

I I Lz/I a> u j j I I I g g

jb i i I

I ·Γ| I CNJ I I CNJ

I erj » + » I + * •i—l r— I CNJ I I ^ Ό O O I O I O I o > e I ] I j ill ! 48 81 344 1 ' ι ' ί li

l I I > I I

ί ί ί ί— » ί | i « I l Kf t « • I ί h**, t ί ' I * I I 11 ) * I I* | e » » | » I»·.

&· Irn I \D » I UD «3- I CO l iO

^ ί ~n co » r-. «3- ι on id ro r*» ιθ «J· ^ 1 ro or i in i^o ι *3- ro ο ι in ι id <3· » ) - + I f f 1 * I + I * *

!θ · O I— ir-.r^ I TO ON O ' N M I N CO

ί o to ί co «3- ·— ro ί cc eri oj ί o ro ι on | -n »3 ' <ό Ο ί ιθ O i m ro Cm i io cnj i iP ,

I ^ ^ I ' * ” I ' ' I I

, - - I l-* ι » » » ι « » ι » «· — i ·— > cr> co ί n m i®cc*— »r^ONJOONiOj • I CO O’ I (Nj I ΙΛ r- I TO p— «3 t CO O I O — E , ιθ Ο ι «3 — ι io cm ι to «3 cnj ‘ > co ι O m cm j

- I ‘ ί ♦ "”* **” ι ί I

rv rv * * r * * I * * 1***1

Vv i- cn co ί o m ι in i ^ ic ^ i o to ι *3 ro <3 : cc ίο — ί m #— ί on ro i ^ ^ i O·— i x co c ' TO CM I I/) fM I TO (SI I CT, *3 CNJ I h- ΓΟ I ·— LO cni I χ « ! -. ^ ί ^ ~ ~~ ί ~ ~ : jVn —. ·“- to co ι «3 o » o m i cnj CC1 cnj ι toto i cni·*- on c^> ° in ro ι to «3 » ro in ι to co ' ro r-- i— ocri

—- — cm cnj ι to cm » «3 ro i.— c\j i cr> co I CNI TO C\J

to co *- ι ι cnj r— irOf— *— ir\j»— ι ro r— » I I I I I ' <—) 1 *‘'‘1**1'·* 1***1 **!**« , ^ ι C O'. · *3 — ί O ro ι cm CO Cm ι CC i— ι O n- cr ££ , O in f id co ι CO on ο ι ro c-*· Ο ι TO co ι cnj in to o , -3 ΓΟ l ΓΌ CNj ir0«3TOir043C0lC0*3ir0TOC0,|

i / v ] — 1 co «— ι ro — ί ro r- n ί n ,— ί ro ,— i ro ,— I

v 8 j i i : i ί ;i T f Ξ ! : ! I : I j t^o \r -^cc: ^ “ ί ί to I -n c ! ! \ /" 43 ^ ! - ί s ~ ; s : : -V rrt ! LJI O I Ci o I Ci i t / -N \ vJ ro CNj I CO CNI I CNI I I I \ /<''·, cG . co ί ί co nr ί x ι i · » · v )/ ^ n LJ > I ΙΟ I ro I IW I 4-1 .¾ \S^V ^ .,-3 '-' · O · * · 1 Ip— ICNll_>l« *?\ ,

73 0 1 Xl X I .0 ί ϋ I U -*J

CNj X i O I I O I IO*C I C {J

TO O I CO 4-> l 4-) I roiffl i JR r*

1— 4-> I UJ I m UJ I CNJ X I I ni /W

UJ I —- I —- I O C_) I I _j ί '— * < «— ί CNJ -—- I I r-i ί ί ί ii o 0) ! ! ! ! ! §§ o ί : i : ! : & ; 1 ° ' ' ' ' ' i S >1

- 4-> I I I II ff C

~ rv- c sS ^ 1 s ' 00 « I 00 i.cc itsj Js ry “ I00 icnjco.^ I -» ; ® =¾ I I I I I d _Γ° U'j I I I II -_i - 5 § j ! ! ; : ; Zh -Ά 55 x" 2 ,¾ 'l 8 I ! 1 I : ! ro ^ άβτ S !o ; i i ; I V 3

b I > I I I .j ·Η rH

4J L. t l I J I ^ lfT i O

I _ 0 -tO« r^. ί r^. I n CO I r-- ir«- ipv. C

/τ' cl vL)E CsJ ί cnj ί oj cnj i cnj i cnj icnj ; ^ 1-K c. -H ' 1 » I I ·· .

J, Φ 1 a? « ί 1 ! ! ! cnj .p S ί ί ί ί » +:01 W -h : : : ! ! Ή

Λ-Λ ^ ro ί ro ‘ ί ro I ro ί ro -M

\i )) -C ro ί ro ί |/~VI · ro ί ro ί ro :frt \v-__J/ x ί x ί I'UJ « x ί x ί x tn >-' (_) · U) ί I <_> I o » o .Jlj C_J I U 1 O I O I (—Λ I o 0)

I I I I o I I I I I I

I » CNJ I I I (Ti ! ! O ! ! ! % J3

ί iii ί ί Q rH

: ! rzN ! ! : Is “ 1 i1 i^!1 i1 i1 8.8 I I I I I 0,4 : : ; : i :: a s* o ;§ |

I I I I ^ I C IQ

Ä ί · ί cnj ί ro ί cnj -H C

0 · 1 ί x ί x ί x -H 3

V CO iroiroizio»z U H

Ό ct X i X I X I O I — I ο ΓΊΓ*

h5 ιο ί c_j ί ο ί z ί o iH

H iiiiiCMiroiCNjp4J

H 1 1 ix ί ί x CO -H

H 1 · ί ο ί cnj ί o rn (0 ‘ 1 1 1 1 X 1 * PNI .

Λ} i » 1 » O I C4 *.

to iiii — i , \ *H

I I I III —I rH

« : : : : ; ί cm ί ί ro ί ....

S) I * I ♦ I 14 1 r-i uo ί m ί ί cX) i cr. ι o »— ro Ό Ο ο ι ο ι o * ο ι ο ι +* jT ί_, — ι - 1 *— I 1 r— Ir— > g ; : ; ::

II

« 81344

Farmakologinen aktiivisuus

Kalsiumin antagonisteilla eli vastustajilla ei ole ainoastaan potentiaalinen hyödyllinen vaikutus useiden sairauksien hoidossa, vaan ne toimivat myös arvokkaina tutkimusvälineinä selvitettäessä erilaisten lihastyyppien kiihotus-supistuskyt-kentää (A. Fleckens te in, Ann. Rev. Pharmacol., 11_, 149-166, 1977) . Tämän takia me tutkimme keksinnön mukaisten yhdisteiden kalsiumantagonistista vaikutusta.

Farmakologinen koe I

Aineiden vaikutuskyky kohdun, teania colin ja porttilaskimon sileään lihastoon riippuvat kalsiumjodista, ja tämän takia näiden sileiden lihasten valmisteita voidaan käyttää kalsium-antagonistien joukkotarkastukseen. Me tarkastimme yhdisteiden kalsiumantagonistista vaikutusta käyttäen menetelmää, jossa käytetään marsun teania coli-lihaksen valmisteita.

Eristettyä marsun teania coli-lihaksia suspendoitiin 20 ml:n orgaaniseen kylpyyn, jossa oli Krebs-1iuosta 32 °C:ssa ja liuokseen kuplittiin 5 %:ista hiilidioksidia hapessa. Kun tasapaino oli saavutettu, lihas pestiin Ca++-vapaalla Krebs-liuoksella, ja kun lihaksen jännitys oli lauennut perusase-maan, se suspendoitiin Ca++-vapaaseen-korkea-K Krebs-liuok-seen.

Lihas alistettiin koeyhdisteelle 5 minuutiksi, ennen kuin lisättiin CaCl2, ja konsentraatio, joka aikaansaatiin CaCl2“ (3x10“4m) merkittiin isotonisesti. Kalsiumantagonistinen aktiviteetti edusti sitä koeyhdisteen konsentraatiota, joka osoitti 50 % Ca++-aikaansaaman supistuman inhibiition (IC50)·

Kuten taulukosta 14 ilmenee, tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kalsium-antagonistinen aktiviteetti.

so 81344

Verihiutaleilla on tärkeä vaikutus verenvuodon tyrehdyttämi-sessä sekä myös verisuonen tukoksissa. Verihiutaleiden liika kasautuminen johtaa kiertävien verihiutalekasautumien lukumäärän nousuun, mikä voi edesauttaa sydämen rytmihäiriöiden, sydänpysähdyksien tai sydänlihaksen infarktin kehittymiseen. Nämä sydänverisuonen sairaudet voidaan estää estämällä verihiutaleiden kasautuminen. Tämän takia me tarkastimme koeyhdis-teiden vaikutusta verihiutaleiden kasautumiseen in vitro, ja totesimme, että niillä on verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus.

Farmakologinen koe II

Nukutetuista kaneista otettiin verta käyttäen 0,1 volyymiä 3,8 %:ista natriumsitraattia hyytymistä estävänä aineena. Verihiu-talerikasta plasmaa (PRP) eristettiin sentrifugoimalla nopeudella 650 kierrosta/min 10 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen PRP (0,25 ml) esiannostettiin koeyhdisteiden eri konsentraatioilla (14 1 minuutin ajaksi 37 °C:ssa, ja näytteisiin lisättiin kollageenia (3 ^/g/ml: lopull inen konsen-traatio) tai ADP:tä (3 ^: lopullinen konsentraatio) lisättiin kasautumisen aikaansaamiseksi ja kasautumi sprof i i le ja tarkkailtiin Rikadenki-6-kanavaisella kasautumismittarilla. Vertailukoe sisälsi suolaliuosta koeyhdisteen sijasta.

Yhdisteiden kasautumista estävä vaikutus määritettiin sinä koeyhdisteen konsentraationa , joka osoitti 50-prosenttisen estovaikutuksen vertailuyhdisteeseen verrattuna.

Kuten taulukossa 15 on esitetty, tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kasautumista vastustava vaikutus.

Il si 81344

Taulukko 14

Kalsiumia vastustava aktiviteetti

Yhdiste IC50 (M) 7 8,3 x 10"6 54 2,5 x 10"5 58 2,6 x 10~6 59 2,0 x 10“6 61 2,5 x 10“6 62 1,6 x 10~6 64 3,0 x 10"6 65 1,8 x 10~6 68 1,9 x 10~6 71 2,0 x 10“6 72 2,6 x 10~6 73 3,4 x 10~6 75 3,0 x 10“6 77 1,6 x 10"6 79 3,9 x 10~6 107 3,8 x 10~6

Taulukko 15

Kasautumista vastustava aktiviteetti

Yhdiste IC50 (M) 7 2,4 x ΙΟ"5 8 3,0 x 10-5 54 7,9 x 10"5 55 3,2 x 10“6 57 3,2 x 10“6 63 3,2 x ΙΟ-6 67 1,6 x 10"6 76 3,2 x 10-6 78 3,5 x 10"6 82 3,2 x ΙΟ"6 105 1,0 x 10~6 106 1,3 x 10”6 52 81 344

Myrkyllisyyskoe

Keksinnön mukaisten yhdisteiden akuutti myrkyllisyys on esitetty taulukossa 16.

(Eläin)

Urospuolisia ddy-SLC-hiiriä (4 viikon ikäisiä, paino 19---21 g) asetettiin kasvatushuoneeseen, jossa oli tasainen lämpötila ja kosteus (23+1 °C, 55+5%) ja niille syötettiin vapaasti pellettidieettiä ja vettä mielinmäärin viikon ajan. Ne hiiret, jotka osoittivat normaalia kasvua, valittiin koetta varten.

(Annostusmenetelmä)

Koeyhdisteet suspendoitiin 0,5 %:iseen tragakantti-suspensioon ja annettiin suun kautta, annoksen ollessa 0,5 ml/20 g ruumiinpainoa.

Taulukko 16

Yhdiste IC50 (rog/kg 73 500...1000 77 > 1280

Yhdisteet voidaan annostaa joko suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti. Annostusmuodot ovat tabletit, kapselit, rakeet, jauheet, suppositorit, ruiskeet, jne. Annoksen suuruutta säädetään riippuen symptomista, annostusmuodosta, jne, mutta tavallinen päivän annos on 1...5.000 mg, edullisesti 10 ... 1000 mg, yhdessä tai useampaan osaan jaetussa annoksessa.

Alla on esitetty valmistusesimerkkejä: 53 81 344

Valmistusesimerkki a) Tabletti yhdiste nro 55 30 mg laktoosi 150 mg kiteinen selluloosa 50 mg kalsiumkarboksimetyyliselluloosa 7 mg magnesiumstearaatti 3 mg kaikkiaan 240 mg yhdiste nro 62 50 mg laktoosi 120 mg kiteinen selluloosa 60 mg kalsiumkarboksimetyyliselluloosa 7 mg magnesiumstearaatti 3 mg kaikkiaan 240 mg yhdiste nro 65 60 mg laktoosi 120 mg kiteinen selluloosa 60 mg kalsiumkarboksimetyyliselluloosa 7 mg magnesiumstearaatti 3 mg kaikkiaan 250 mg yhdiste nro 67 40 mg laktoosi 150 mg kiteinen selluloosa 50 mg kalsiumkarboksimetvyliselluloosa 7 mg magnesiumstearaatti 3 mg kaikkiaan 250 mg yhdiste nro 68 70 mg laktoosi 110 mg kiteinen selluloosa 60 mg kalsiumkarboksimetyyliselluloosa 7 mg 54 81344 magnesiumstearaatti 3 mg kaikkiaan 250 mg

Tabletit voidaan käsitellä tavallisella filminpäällysteel-lä ja edelleen sokeripäällysteellä.

b) Rakeet yhdiste nro 73 30 mg polvvinyvlipyrrolidoni 25 mg laktoosi 385 mg hydroksipropyyliselluloosa 50 mg talkki 10 mg kaikkiaan 500 mg yhdiste nro 77 50 mg polyvinyylipyrrolidoni 25 mg laktoosi 365 mg hydroksipropyyliselluloosa 50 mg talkki 10 mg kaikkiaan 500 mg c) Jauhe yhdiste nro 82 30 mg laktoosi 500 mg tärkkelys 440 mg kolloidinen oiihappo 30 mg kaikkiaan 1000 mg yhdiste nro 105 50 mg laktoosi 480 mg tärkkelys 440 mg kolloidinen piihappo 30 mg kaikkiaan 1000 mg

II

55 81 344 d) Kapseli yhdiste nro 106 30 mg laktoosi 102 mg kiteinen selluloosa 56 mg kolloidinen piihaopo 2 mg kaikkiaan 190 mg yhdiste nro 107 50 mg glyseroli 329,8 mg butyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,02 mg kaikkiaan 380 mg

Claims

56 81 344
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, farmakologisesti vaikuttavien 2-fenyyli-3-okso-1,4-bentsotiätsiinijohdannaisten OCX®'- m l3 ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on vety, hydroksi, (Cj-Cg)alkoksi, (Cj-Cg)alkanoyylioksi, (Cj-Cg)alkoksikarbonyylioksi, tetrahydropyranyylioksi tai OH I „ -0-A-(CH)m-B-R4; R2 on vety, (Ci-Cg)alkyyli, halogeeni, nitro, hydroksi, amino, (Cj-Cg)alkoksi, (Ci-Cg)alkanoyylioksi, (Ci-Cg)alkyyliamino tai (Ci~Cg)alkoksikarbonyylioksi; R3 on vety, (Ci-Cg)alkyyli tai -Z-(C)n-R8 II o R4 ja R5 ovat samat tai erilaiset ja voivat olla hydroksi, halogeeni, (Cj-Cg)alkoksi, -N^ , , hTN-R8, -if~V-R8 ***- -ίΓ^Ο; nr7 v_y R8 ja R^ ovat samat tai erilaiset ja voivat olla vety, (C^-Cg)alkyyli, (C4-C7)sykloalkyyli tai fenyyli-(Cj-Cg)- alkyyli ja fenyyliydin voi olla substituoitu hydroksilla, (Ci-Cg)alkyylillä tai (Ci-Cg)alkoksilla R8 on vety, (C^-Cg)alkyyli, (C1 -Cg)alkoksikarbonyyli, karb- oksi, fenyylikarbonyyli, fenyyli-(Cj-Cg)alkyyli tai fenyy-likarbonyyli-(Cj-Cg)alkyyli, ja mainittu alkyyliryhmä voi olla substituoitu hydroksilla ja mainittu fenyyliydin voi olla substituoitu (C1-Cg)alkyylillä, hydroksilla, (Ci~Cg)-alkoksilla tai halogeenilla; A, B ja Z ovat samat tai erilaiset ja ovat (Ci-Cg)alkyleenejä; II 57 81 344 ja m ja n ovat 0 tai 1 edellyttäen, että kun R3 on vety tai (Ci-CgJalkyyli tai n on 0, R1 tarkoittaa ryhmää -O-A-(CH)m-B-R4 tai hydroksia, OH tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen halogenidi saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, occ · 00' - oo^: I 3 i 3 R R3 UI] [III) [I] jossa kaavassa X on halogeeni tai metaanisulfonyylioksi, jonka jälkeen tarvittaessa seuraa seuraavat reaktiot; kun Rl kaavassa (I) on hydroksi (kaava IV) yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen halogenidin kanssa kaavan (VI) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi OOP& · -&.-*· — R [V] [IV] OH i3 [VII jossa -OH-ryhmä ja R4 voivat olla yhdistetyt epoksirenkaaksi, ja kun R4 kaavassa (VI) tarkoittaa halogeenia (kaava (VII)) tarvittaessa edelleen saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen amiinijohdannaisen kanssa kaavan (IX) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 58 81 344 OH ociocr”* *" · ’-· - R3 [VII] (VIII] OH ocxcrr1”·-·-·· I 3 R [IX] R6 jossa R9 on V 7 f -jTVr8, ^3"*® *** -NJ3 ; R ja * on halogeeni tai tarkoittaa sitä, että B on yhdistetty OH-ryhmään ja muodostaa tämän kanssa epoksirenkaan; kun R3 kaavassa (I) on vety (kaava (X)), tarvittaessa yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (XI) mukaisen halogenidin kanssa kaavan (XII) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi OCX®*2 + —> H [X] χ [XI] Οφφ [xii] kun R1 ja/tai R2 on hydroksi, hydroksiryhmä(t) voidaan etukäteen suojata tetrahydropyranyylillä ja suojaryhmä(t) voidaan poistaa hydrolyysillä, kun R5 kaavassa (XII) on hydroksi, esteröinti voi seurata, ja jos R1 ja/tai R2 kaavassa (XII) on hydroksi, hydroksiryhmä(t), voidaan muuntaa alkoksiryhmäksi tai -ryhmiksi, ja tarvittaessa voidaan edelleen hydrolysoida, 59 81344 kun R5 kaavassa (XII) on hydroksi (kaava (XIII)) tarvittaessa saatetaan yhdiste edelleen reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen amiinijohdannaisen kanssa, jolloin saadaan kaavan (XIV) mukainen yhdiste ©ex®’* * >’·" -> e** I IVIII! z-(C) -E9 Z-(C)n-OH ön lxiii) 1χιν] kun R1 ja/tai R2 on hydroksi, hydroksiryhmä tai -ryhmät voidaan ennen reaktiota suojata (C^-Cg)-alkanoyylillä tai tetra-hydropyranyylillä ja suojaryhmä voidaan poistaa hydrolysoimalla, kun Rl kaavassa (XIV) on hydroksi (kaava (XV)), tarvittaessa seuraa edelleen yhdisteen saattaminen reagoimaan kaavan (V) mukaisen halogenidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (XVI) mukainen yhdiste [XVI], OH
0-A-(CH)m-B-R4 CCC®*2 —a-<S,b-b-e^^^-B2 4’n-*9 iv> ;-<g>n-*9 [xvl ίχνί] ja kun R4 kaavassa (XVI) on halogeeni (kaava (XVII)), tarvittaessa yhdiste saatetaan edelleen reagoimaan kaavan (XVIII) mukaisen amiinijohdannaisen kanssa, jolloin saadaan kaavan (XIX) mukainen yhdiste 60 81 344 ♦ R10-H -> Z-(C) -R9 [XVIII] ö n [XVII] Α/5Ή^ί! OH O-A-li^-B-R10 Z-(C) -R9 Ö n [XIX] r6 jossa RIO on X 7 * -*(")*-R8, O“r8 ***'O* *' R kun kaavassa (I) Rl on hydroksi, R^ on vety ja OH -A-(CH)m-B-R4 ja -Z-(C)n-R5 O tarkoittavat samaa rakennetta (kaava (XX)), tarvittaessa yhdiste saatetaan edelleen reagoimaan kaavan (XXI) mukaisen halogenidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (XXII) mukainen yhdiste nfill OCX®*2 + *u-*^0(,X®r2 > [XXI] ru ίχχ1 [xxii] OH 5 jossa _a-(ch) -b-R* tarkoittavat ryhmää rH m 0 ja kun R11 kaavassa (XXII) on (C1-Cg)-alkyyli, joka sisältää halogeenin (kaava (XXIII), tarvittaessa yhdiste saatetaan edelleen reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen amiinijohdannaisen kanssa, jolloin saadaan kaavan (XXIV) mukainen yhdiste 11 6i 81344 ooptr. I 1 9 Alk-X [VIII] Alk-R [XXIII] [XXIV] jossa Aik on (Cj-Cg)alkyleeni.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,4-dihydro-2-(2-(3-dimetyyliamino-propoksi)-5-metoksifenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,4-dihydro-2-(5-metoksi-2-(3-(N-metyylisykloheksyyliamino)-propoksi)-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,4-dihydro-2-(5-metoksi-2-(4-(N-metyylisykloheksyyliamino)-butoksi)fenyyli)-4-metyyli-3-okso-2H-1,4-bentsotiatsiinia.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2-(4-(4-bentsoyylipiperidino)but-oksi)-5-metoksifenyyli)-3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-2H-1,4-bentsotiatsiinia.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,4-dihydro-2-(4-(3-dimetyyliamino-propoksi)fenyyli)-3-okso-2H-1,4-bentsotiatsiinia.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,4-dihydro-2-(4-(3-(N-metyylisyklo-heksyyliamino)propoksi)fenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsii- nia. 62 81 344
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,4-dihydro-2-(5-metoksi-(2-(4-(4-(3,4,5-trimetoksifenyylietyyli)-piperatsino)-butoksi)fenyy- li)-4-metyyli-3-okso-2H-1,4-bentsotiatsiinia.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,4-dihydro-2-(2-(3-dimetyyliamino-propoks i)-5-metoksi fenyyli)-4-(3-dimetyyliaminopropyyli)- 3-okso-2H-l, 4-bentsot.iatsiinia.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n n e tt u siitä, että valmistetaan 2-(2-(3-tert-butyyliamino-2-hydroksi-propoks i)-5-metoksi fenyyli)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-bentsotiatsiinia .
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n n e tt u siitä, että valmistetaan 3,4-dihydro-2-(2-(2-hydroksi-3-(4-fenasyylipiperatsino)-propoksi)-5-metoksi-fenyyli)-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinia. 63 81 344