NO159090B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridoindol-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridoindol-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO159090B
NO159090B NO820112A NO820112A NO159090B NO 159090 B NO159090 B NO 159090B NO 820112 A NO820112 A NO 820112A NO 820112 A NO820112 A NO 820112A NO 159090 B NO159090 B NO 159090B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
evaporated
mmol
hexahydro
formula
trans
Prior art date
Application number
NO820112A
Other languages
English (en)
Other versions
NO159090C (no
NO820112L (no
Inventor
Willard Mckowan Welch
Charles Armon Harbert
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO820112L publication Critical patent/NO820112L/no
Priority to NO871349A priority Critical patent/NO160443C/no
Publication of NO159090B publication Critical patent/NO159090B/no
Publication of NO159090C publication Critical patent/NO159090C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vellykket behandling av schizofren adferd med antipsyko-
tiske tranquillizers som klorpromazin, har stimulert forskning,
for å finne frem til andre neuroleptiske midler med forbedrede biologiske profiler. En slik klasse av forbindelser er 2,3,4, 4a,5, 9a-heksahydro-1H-pyrido[4,3-b]-indoler. Deres basiske ringstrukturer er
De stereokjemiske forhold i 4a- og 9b-stillingene kan være cis
eller trans, hvor hver av disse kan eksistere i racemiske (±)
eller enantiomere (+ eller -) former. Eksempler på heksahydro-pyridoindoler som er nyttige som tranquillizers, neuroleptiske midler, analgetika, sedativer, muskelrelakserende midler og hypotensive midler er gitt i følgende U.S. patenter: 3,687,961; U.S. 3,983,239; U.S. 3,991,199; U.S. 4,001,263;
U.S. 4,141,980; U.S. 4,224,329.
Potent neuroleptisk aktivitet er nå oppdaget i nye 2,3,4, 4a,5,9b-heksahydro-4a,9b- trans-lH-pyrido f4 ,3-b] indoler substituert i 5-stillingen og i 2-stillingen som angitt nedenfor.
De neuroleptiske forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er (+) enantiomere eller it)•racemiske 2,3-4-4a,5,9b-heksahydro-4a,9b- trans-lH-pyridoC4,3-b3 indolderivater med formel:
hvor
n er 2-6;
R er 2-piperidon-l-yl-, 2-oksazolidinon-3-yl-, 2,3-dihydro-2-benz[d]oksazolon-3-yl-, 2,3-indolindion-l-yl-, 2,4-imidazolidindion-3-yl-, 3-benzyl-2,4-imidazolidindion-l-yl-, 1,l-diokso-3(2H)-benz[d]isotiazolon-2-yl-, 2,3-dihydro(1H)isoindoldion-2-yl- eller 2,4-tiazolidindion-3-yl-gruppe;
eller
hvor
R<4> er hydrogen, Ci-C<-alkanoyl eller benzyl; eller farmasøytisk akseptable salter av disse. De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at
a) en forbindelse med formel II
omsettes med en forbindelse med formel III
hvor X er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, eller
b) en forbindelse med formel IV
hvor A er
1) (CH2)«CO(CHz)p hvor m og p hver er 0-5 og m+p er 1-5, eller
2) en lineær alkenylen- eller alkynylengruppe med
2-6 karbonatomer,
hydrogeneres, fortrinnsvis ved hjelp av en katalysator, eller
c) når R i formel I er en benzylsubstituert piperazingruppe, debenzyleres denne for å oppnå forbindelser med formel I hvor R<*>
er hydrogen, eller
d) når R i formel I er piperazinyl hvor R<4> er hydrogen, alkano-; yleres denne for å oppnå en forbindelse med formel I hvor R<4> er
Ci-C4-alkanoyl,
og, om ønsket omdannes en oppnådd forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
De farmasøytisk akseptable saltene av derivatene kan fremstilles ved omsetning enten med 1 eller ca. 2 molare ekvivalenter av en organisk eller uorganisk syre i vandig eller ikke-vandig løsning. Siden forbindelsene i henhold til oppfinnelsen i alminnelighet er dibasiske, kan det dannes enten monosalter eller disalter avhengig av de molare ekvivalenter syre. De forbindelsene som er tribasiske kan selvsagt danne trisalter når tre molare ekvivalenter syre benyttes. Egnede saltdannende syrer omfatter saltsyre, hydrobrom, hydrojod, svovel, fosfor, metansulfon, p-toluensulfon, melke, sitron, vin, rav, malein og glukon-syre. Saltene kan isoleres ved å fjerne løsningsmidlet i vakuum eller eventuelt ved utfelling.
Derivatene er nyttige som neuroleptiske midler ved behandling av mentale forstyrrelser og sykdommer inkludert schizofreni, psykoser og nevroser. Symptomer som tilsier slik behandling innbefatter angst, aggresjon, agitasjon, depresjon, hallusinasjoner, stress og emosjonell eller sosial mistilpasning. Generelt oppviser derivatene betydelig beroligende aktivitet
med færre bivirkninger enn de midler som nå er i bruk.
Den beroligende virkning av derivatene kan bestemmes ved
å benytte den velkjente standardprosedyre - antagonisme av amfetamin-induserte symptomer i rotter. Denne metode korrelerer utmerket med human-effekten og er beskrevet av A. Weissman,
et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 151, s. 339 (1966) og av Quinton, et al., Nature 200, s. 178, (1963), og mer spesielt av Harbert et al., Molecular Pharmacology 17, s. 38-41 (1980)..
Mer konkret, ble neuroleptiske in vivo effekter bestemt ved blokkering av amfetamin-stereotypi. Rotter ble anbrakt individu-elt i lukkede plastrom. Etter en kort akklimatiseringsperiode i burene ble grupper å fem rotter behandlet intraperitonealt med testforbindelsen i doser med 0,5 log enhets-intervaller (dvs...1, 3,2, 10, 32,...mg/kg). De ble deretter behandlet 1,5 og 24 timer senere med 5 mg/kg i.p. d-amfetaminsulfat. En time etter hver amfetaminpåvirkning ble hver rotte vurdert med henblikk på de mest karakteristiske former for bevegelse i buret etter en 6-punkts skala Weissman et al., J. Pharmacol.Exp. Ther. 151, s. 339-352 (1966). Denne gradering representerer økende grad av medikamentetfekt [Quinton og Halliwell, Nature (London) 200, s. 178-179 (1963)] og den valgte degraderingstid faller sammen med maksimumseffekten av amfetamin [ Weissman, Psychopharma-cologia 12, s. 142-157 (1968)] . Poengene ble dikotomisert
(konf. Weissman et al., loe. eit.) og tilnærmede ED^g-verdier ble bestemt på basis av de kvantitative data. Dosene er uttrykt på basis av de respektive hydrokloridsaltér. Som det fremgår av resultatene i tabell I, viser denne metoden at forbindelsen i henhold til oppfinnelsen har utmerket tranquilliserende aktivitet sammenlignet med standardmedikamentet, klorpromazin.
Den såkalte "intrinsike" tranquilliserende neuroleptiske aktivitet av derivatene ble bestemt ved bruk av H-spiroperidol-bindingen til dopaminreseptorer etter metoden til Leysen et al., Biochem. Pharmacol. 27, s. 307 (1978) og ble adaptert fra den metode som er beskrevet av Burt et al., Mol. Pharmacol. 12,
s. 800-812 (1976).
Hannrotter (Sprague-Dawley CD,250-300 g, Charles River Laboratories, Wilmington, Mass.) ble dekapitert og hjernene om-gående dissekert for å frigjøre corpus striatum. Sistnevnte ble homogenisert i 40 volumer iskald 50 mM Tris (tris [hydroksy-metyl]-aminometan)'HC1 buffer, pH 7,7 med en Brinkmann Polytron PT-10. Homogenatet ble sentrifugert to ganger ved 50.000g i
10 minutter ved 0-4° med omhomogenisering av den intermediære sedimentplugg i frisk Tris-buffer (samme volum) i Polytron-mikseren. Sluttsedimentet ble forsiktig resuspendert i 90 volumer kald 50 mM Tris'HCl-buffer, pH 7,6, inneholdende 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2> 1 mM MgCl2, 0,1% askorbinsyre og 10^uM pargylin. Vevsuspensjonen ble plassert i et vannbad ved 37° i 5 minutter og deretter holdt iskaldt inntil bruk. Inkuberings-blandingen besto av 0,02 ml inhibitorløsning eller bærer, 1,0 ml vevsuspensjon og 0,10 ml ^H-spiroperidol (New England Nuclear, 23,6 Ci/mM) fremstillet slik at den inneholdt 0,5 nM slutt-konsentrasjon. Grupper på tre rør ble inkubert etter hverandre i 10 minutter ved 37°, hvorpå 0,9 ml fra hvert rør ble filtrert ved hjelp av vakuum gjennom Whatman GF/B. Etter to gangers vask med 5 ml kald Tris HCl-buffer, pH 7,7, ble hvert filter anbrakt i et scintillasjonsrør med 10 ml Aquasol-2 (New England Nuclear) og hvert enkelt rør vibrert. Prøvene ble opp-bevart ved romtemperatur til neste dag før bestemmelse av radioaktiviteten i en væskescintillasjonsteller. Bindingen ble beregnet som fmol <3>H-spiroperidol bundet pr mg protein. Kontroller (bærer eller 10 ^ M 1-butaclamol), blindprøve (10 M d-butaclamol) og inhibitorløsninger (fire konsentra-sjoner) ble kjørt som trippel-undersøkelse. Den konsentrasjon som reduserte bindingen med 50% (IC^Q) ble avlest på semi-logaritmisk papir. IC^g-verdien i tabell I utgjør gjennomsnittet av to eller tre undersøkelser. Uløselige medikamenter ble løst i etanol (1-2% etanol i den endelige inkubasjonsblanding). Som illustrert i tabell I, viser denne intrinsike metode at forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse har frem-ragende neuroleptisk aktivitet.
Eksempel 1
a) 1-( 4- klor- 1- butyl)- 2- piperidon
Natriumhydrid (3,87 g 50% oljedispersjon, 0,0807 mol) ble
suspendert og omrørt i 80 ml tørr dimetylformamid. En løsning av 1,4-diklorbutan (44 ml, 0,404 mol) og 2-piperidon (8 g, 0,0807 mol) i 100 ml dimetylformamid ble dråpevis tilsatt i løpet av en time, mens temperaturen ble holdt ved 25-30°C ved hjelp av vannbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, salt-biproduktet fjernet ved filtrering og morluten inndampet i vakuum til 1/10 av det opprinnelige volum. Det resulterende konsentrat ble fordelt mellom 100 ml vann og 100 ml heksan. Den nederste av de tre oljeaktige faser ble fraskilt, fortynnet med 50 ml metylenklorid, tørket over magnesiumsulfat og filtrert, hvorpå det ble oppnådd 1-(4-klor-1-butyl)-2-piperidon i form av en olje [14,3 g; pnmr CDCl^) delta 1,4-1,83 (4H, m), 3,03-3,72 (6H, m), 4,10-4,43 (2H, t, J=7)] .
b)(-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[4-(2-piperidon-1-yl)-1-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b- trans-1H-pyrido [4,3-b]indol hydroklorid
( Metode a )
1-(4-klor-1-butyl)-2-piperidon (496 mg, 2,62 mmol), (-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b- trans-1H-pyrido [4,3-b]indol (500 mg, 1,75 mmol), vannfri natriumkarbonat (1,1 g, 10,4 mmol) og kaliumjodid (5 mg) ble blandet i 3-metyl-2-butanon (20 ml) og oppslemmingen tilbakeløpsbe-handlet i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til tørrhet i vakuum og residuet fordelt mellom 50 ml metylenklorid og 50 ml vann. Den vandige fase ble vasket, med 50 ml ny metylenklorid. De organiske lag ble kombinert, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til en gummiaktig masse. Denne ble kromatografert på kiselgel med 1:10 metanol:etylacetat som elueringsmiddel og under tlc-kontroll. Rene fraksjoner inneholdende produktet ble kombinert og inn-
dampet til en ny gummiaktig masse. Denne ble tatt opp i metylenklorid, omdannet til hydrokloridsaltet ved tilsetning av eterisk hydrogenklorid og blandingen inndampet på ny til et skum. Skummet ble oppslemmet med 50 ml eter og filtrert, hvorved tittelproduktet ble oppnådd [532 mg, Rf 0,4 (1:4 metanol: etyl acetat); ir(KBr) 1215, 1468, 1503, 1605, 2924, 3394 cm"<1>].
Eksempel 2
a) (-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[4-(2-piperidon-1-yl)-2-butyn-1-yl]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b- trans-1 H- pyrido [ 4 , 3- b ] indol
Natriumhydrid (5,76 g 50% oljedispersjon, 0,12 mol) ble vasket tre ganger med heksan og suspendert i 645 ml toluen. 2-piperidon (11,88 g, 0,12 mol) i 100 ml toluen ble tilsatt til den godt omrørte natriumhydridsuspensjon og oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 15°C og 2-propynylbromid (14,28 g, 0,12 mol) i toluen tilsatt i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 19 timer, filtrert og inndampet slik at det ble oppnådd en førstefraksjon av 1-(2-propynyl)-2-piperidon i form av en olje (7,87 g med ca. 55% renhet iflg. pnmr).
I en annen omgang ble nivået av natriumhydriddispersjon økt til 7,2 g, suspendert i 500 ml tetrahydrofuran i stedet for toluen. For isolering, ble reaksjonsblandingen tømt forsiktig over i en blanding av konsentrert saltsyre (17 ml, 0,20 mol) og 300 ml is. Den nedkjølte reaksjonsblanding ble ekstrahert med tre porsjoner etylacetat. De organiske ekstrakter ble kombinert, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved det ble oppnådd en annen fraksjon av 1-(2-propynyl)-2-piperidon (13 g med ca. 50% renhet iflg. pnmr).
(+)-8-fluor-5-(3-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a, 9b-trans-1H-pyrido [4,3-b]indol-hydroklorid (11,0 g, 34,2 mmol) ble omdannet til den fri base ved fordeling mellom etylacetat og et overskudd av fortynnet natriumhydroksyd. Etylacetatlaget ble fraskilt, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet i vakuum. Det resulterende gummiaktige residuum ble løst i 4 50 ml absolutt etanol. Formaldehyd (3,41 ml
30% i vann, 34,2 mmol) ble tilsatt og den omrørte løsning varmet opp til 35°C. Kobber(I)klorid (5,1 g) og deretter en blanding av første og annen fraksjonene av 1-(2-propynyl)-2-piperidon (4,67 g, 34,2 mmol) ble tilsatt. Den resulterende suspensjon ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble klarnet ved filtrering, fulgt av etanolvask, hvorpå de kombinerte filtrater ble inndampet til en gummiaktig masse. Denne ble løst i minimalvolumet av 9:1 etylacetat:metanol og kromatografert på 650 g kiselgel med etylacetat og deretter 9:1 etylacetat:metanol som elueringsmiddel under kontroll ved tic.Rene middelfraksjoner ble kombinert og inndampet til tørr-het hvorved tittelproduktet ble oppnådd [12,5 g; Rf 0,75 (1:10 etylacetat:metanol)] i form av den fri base. En del av denne fri base (0,5 g) ble løst opp i 50 ml eter. Den omrørte løsning ble mettet med hydrogenklorid og satt tilside i to døgn. Tittelproduktet ble oppnådd som krystallinsk fast stoff ved filtrering [247 mg, smp. 123-125°C,[alfa]^<5>= + 13,78° (metanol, c=0,73)].
Analyse: Beregnet for C2gH27ON3F2'HC1' 1,5*H20:
C, 62,57; H, 6,26; N, 8,42.
Funnet: C, 62,37; H, 6,25; N, 8,20.
b) (+)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[4-(2-piperidon-1-yl)-1-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b- trans-1H-pyrido[4,3-b]indol
Den frie baseform av forbindelsen fra foregående eksempel (12,4 g) ble løst i 270 ml absolutt etanol. Katalysator (5% Pd/C, 3 g) ble tilsatt og blandingen hydrogenert ved romtemperatur i 90 minutter da hydrogenopptaket var fullstendig. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet til en gummiaktig masse. Denne ble kromatografert på
250 g kiselgel med 9:1 etylacetat:metanol som elueringsmiddel og tlc-kontroll. Fraksjoner inneholdende renproduktet ble inndampet hvorved tittelproduktet ble oppnådd i form av den fri base [8,6 g, Rf 0,3 (9:1 etylacetat:metanol);[alfa] = +15,8
(metanol, c=0,5)]som den fri base. Fri base (87 mg) og benzen-sulfonsyre (35 mg) ga benzensulfonatSaltet av tittelproduktet (84 mg, smpl38-141°C). Fri base (85 mg) og benzoesyre (26 mg)
ga på lignende måte benzoatsaltet (smp. 42-44°C) og maleinsyre ga maleatsaltet (smp. ca. 80°C).
Eksempel 3
( + )-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2- [4-(2-piperidon-1-yl)-1-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido [4,3-b]indol bis(dihydrogenfosfat)
Den fri baseform av tittelforbindelsen (7,2 g, 16,4 mmol) ble løst i 200 ml etylacetat. Under sterk omrøring ble fosfor-syre (3,76 g, 85,5%, 32,8 mmol) i 20 ml etylacetat tilsatt dråpevis, hvorved det ønskede salt presipitertes i rå form (12g). Råproduktet ble løst i 50 ml kokende metanol. Etylacetat (50 ml) ble tilsatt og blandingen langsomt avkjølt til romtemperatur. Renset tittelprodukt ble isolert ved filtrering og tørket over fosforpentoksyd i vakuum (8,49 g, smp. 197-8°C;[alfa]^3= +16,61°). Analyse: Beregnet for C2{.H31ON3F2*(H3PC>4) 2: C, 49,14; H, 5,87; N, 6,62.
Funnet: C, 48,93; H, 5,84; N, 6,68.
Eksempel 4
a) 1-( 6- brom- 1- heksyl)- 2- piperidon
Ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 1, ble natriumhydrid (3,63 g 50% oljedispersjon, 0,15 mol), 1,6-dibromheksan (23,07 ml, 0,15 mol) og 2-piperidon (7,5 g, 0,076 mol) omsatt i dimetylformamid. Den filtrerte, konsentrerte reaksjonsblanding ble tatt opp i 200 ml vann og 200 ml heksan. Heksanlaget ble fraskilt og inndampet til en olje. Oljen ble kromatografert på kiselgel med etylacetat som elueringsmiddel under tlc-kontroll. Renprodukt-holdige fraksjoner ble kombinert og inndampet til 1-(6-brom-1-heksyl)-2-piperidon i form av en olje (3,66 g) .
b) (-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2- [6-(2-piperidon-1-yl)-1-heksyl] -2,3,4 , 4a , 5 , 9b-heksahydro-4a, 9b-t_rans-1H-pyrido [4,3-b]indol hydroklorid
( Metode å)
Den fri base av tittelproduktet ble fremstillet i rå form fra 1-(6-brom-1-heksyl)-2-piperidon etter fremgangsmåten i eksempel la,men i dobbelt skala. Rensing ble oppnådd ved kromatografi på kiselgel med 1:9 metanol:etylacetat som elueringsmiddel. Produktfraksjonene ble kombinert, vasket med et overskudd av eterisk hydrogenklorid og inndampet, hvorved tittelproduktet ble oppnådd i form av fast stoff (1,4 g). Analyse: Beregnet for c28H35ON3F2'HC1*0'75 H20: C, 64,97; H, 7,34; N, 8,11.
Funnet: C, 64 ,84 ; H, 7 ,04; N, 7 ,96.
Eksempel 5
a) 3-( 4- klor- 1- butyl)- 2- oksazolidinon
Ved å benytte fremgangsmåten til Piper et al. [J. Het.
Chem. 4, s. 298 (1967)], ble natriumhydrid (4,8 g 50% oljedispersjon, 0,1 mol) vasket med pentan og suspendert i 20 ml dimetylformamid. En løsning av 2-oksazolidinon (8,7 g, 0,10 mol) og 1,4-diklor-butan (66 g, 0,52 mol) i 100 ml dimetylformamid ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter, idet reaksjonstempera-turen ble holdt ved 25-30°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur, deretter avkjølt til en olje og oljen tatt opp i etylacetat, behandlet med aktivert kull, filtrert over kiselgur og igjen inndampet i vakuum, hvorved tittelproduktet ble oppnådd i form av en olje [16,5 g, foruren-set med mineralolje fra ufullstendig vasket natriumhydrid, pnmr/CDCl3/delta: 0,67-1,0 og 1,03-1,4 (mineralolje), 1,4-1,83 (m, 4H), 3,03-3,72 (m, 6H), 4,10-4,43 (t, 2H)] .
b) (-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[4-(2-oksazolidinon-3-yl)-1 -butyl ] -2 , 3,4 ,'4a, 5 , 9b-heksahydro-4a, 9b- trans-1H-pyrido [ 4, 3- bjindol hydroklorid
Etter fremgangsmåten i eksempel lb, ble 1-(4-klor-1-butyl)-2-oksazolidinon (0,93 g, 5,2 mmol) og (-)-8-fluor-5-(4-fluor-fenyl) -2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido 14, 3-b]-indol (1,0 g, 3,5 mmol) omsatt i 40 ml 3-metyl-2-butanon i nærvær av natriumkarbonat (1,46 g, 13,8 mmol), hvorved den fri base av tittelproduktet i form av en gummiaktig masse ble oppnådd uten kromatografi. Det gummiaktige produkt ble tatt opp i en blanding av 10 ml 2-propanol og 10 ml aceton og omdannet til hydrokloridsaltet ved tilsetning av overskudd eterisk hydrogenklorid. Tittelproduktet utkrystalliserte langsomt og ble isolert ved filtrering [1,02 g, Rf 0,65 (7:1 etylacetat:metanol), ir(KBr) 1181, 1219, 1258, 1477, 1513, 1760 cm"<1>].
Eksempel 6
a) 3-( 6- bromheksyl)- 2- oksazolidinon
Etter fremgangsmåten i eksempel 1 a ble natriumhydrid
(3,85 g, 50% oljedispersjon, 0,0804 mol), 1,6-dibromheksan (24,5 ml, 0,16 mol) og 2-oksazolidinon (7,0 g, 0,0804 mol) i dimetylformamid (180 ml totalt) omsatt og reaksjonsblandingen konsentrert til 1/10 av volumet. Heksan (200 ml) ble tilsatt, saltene fjernet ved filtrering og det tunge oljeaktige lag fraskilt fra filtratet. Dette tunge lag ble kromatografert på kiselgel med etylacetat som elueringsmiddel under tlc-kontroll. Renprodukt-holdige fraksjoner ble kombinert og inndampet hvorved tittelproduktet ble oppnådd i form av en olje[1,59 g, Rf 0>5 (etylacetat)].
b) (<*>)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[4-(2-oksazolidinon-3-yl)-1-butyl ]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b- trans-1H-pyrido [ 4, 3- b ] indol hydroklorid
Etter fremgangsmåten i eksempel lb ble 3-(6-brom-1-heksyl)-2-oksazolidinon (1,59 g, 63,5 mmol) og pyridoindolet (0,91 g, 31,8 mmol) omdannet, uten kromatografering, til den fri baseform av tittelproduktet isolert som et gummiaktig produkt. Dette ble tatt opp i 30 ml aceton, hvorpå et overskudd av eterisk hydrogenklorid ble tilsatt og blandingen inndampet til tørrhet. Det faste residuum ble tatt opp igjen i en blanding av 30 ml etylacetat og 5 ml aceton, hvorved tittelproduktet ble oppnådd i renset form (0,90 g) .
Analyse: Beregnet for C26H31°2N3F2*HC1*0'75 H20:
C, 61 ,77; H, 6,72; N, 8, 31.
Funnet: C, 61,72; H, 6,44; N, 8,02.
Eksempel 7
a) 3-( 4- klor- 1- butyl)- 2, 3- dihydro- 2- benz [ d] oksazolon
Etter fremgangsmåten i eksempel 1a ble 2,3-dihydro-2-benz [d]-oksazolon ("2-benzoksazolinon", Aldrich Chemical Co., 5 g, 0,037 mol) omdannet til tittelproduktet. Produktet ble isolert ved filtrering av reaksjonsblandingen for å fjerne salter, og inndampet i vakuum til en olje. Oljen ble ekstrahert med heksan og tørket videre ved vakuum-inndamping (0,8 g).
b) (-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2- [4-(2,3-dihydro-2-benz[d]-oksazolon-3-yl)-1-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido [4,3-b]indol hydroklorid
Etter fremgangsmåten i eksempel lb ble klorbutylfor-bindelsen fra foregående eksempel (0,79 g, 3,5 mmol) omsatt med (-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5, 9b-heksahydro-4a,9b-trans-1H-pyridoindol (500 mg, 1,75 mmol). Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet til en første fraksjon gummiaktig masse. Denne ble kromatografert på kiselgel med etylacetat som elueringsmiddel og tlc-kontroll. Fraksjoner av renproduktet ble kombinert og den fri baseform av tittelproduktet isolert som en annen fraksjon gummiaktig masse ved inndamping i vakuum. Denne annen fraksjon ble løst opp i eter og tilsatt et overskudd av eterisk hydrogenklorid. Den resulterende oppslemming ble inndampet, hvorved tittelproduktet ble oppnådd i form av fast stoff [0,72 g, Rf 0,6 (etylacetat)] . Analyse: Beregnet for <C>23<H>27°2N3F2*HC1*0'5 H20: C, 64,55; H, 5,56; N, 8,06. Funnet: C, 64,20; H, 5,02; N, 8,03.
Eksempel 8
a) 2- ( 4- acetylpiperazino) etanol
2-piperazinoetanol (7,81 g, 60 mmol) og trietylåmin
(8,36 ml, 66 mmol) ble løst i 100 ml metylenklorid og avkjølt til 0-5°C. Acetylklorid (4,28 ml, 60 mmol) i 20 ml metylenklorid ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur, holdt ved denne temperatur i 2 timer og deretter inndampet til tørrhet i vakuum. Det tørre residuum ble omrørt med 4 porsjoner varm eter. Eterløsningene ble kombinert, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til 2-(4-acetylpiperazino)etanol som ble oppnådd i form av en olje [7,5 g, som iflg. pnmr undersøkelser viste seg fri for trietylåmin og trietylaminhydroklorid; Rf 0,3 (metanol/10% eddik-syre)].
b) 2-( 4- acetylpiperazino) etyl- klorid
2-(4-acetylpiperazino)etanol (3,0 g) ble løst i 30 ml
metylenklorid og avkjølt til 0-5°C. Overskudd av tionylklorid (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Presipitering av noe gummiaktig produkt og fast stoff ble registrert. Reaksjonsblandingen ble deretter tilbakeløpsbehandlet i 90 minutter, hvorved det
utfelte materiale gikk i oppløsning igjen. Blandingen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Den resulterende gummiaktige masse ble tatt opp i 100 ml aceton og uløselige komponenter frafiltrert. Acetonfiltratet ble inndampet til en olje som ble omkrystallisert fra 1:2 etanol:etylacetat og eter, hvorved det rensede 2-(4-acetylpiperazino)etyl-klorid ble oppnådd.
c) (-)-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[2-(4-acetylpiperazino)-etyl]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido
[ 4, 3- b]- indol
(-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b- trans-1H-pyrido-[4,3-b]indol (1,00 g, 3,50 mmol), 2-(4-acetylpiperazino)etylklorid (0,885 g, 3,90 mmol) og trietylamin (1,09 ml, 7,80 mmol) ble blandet i 75 ml absolutt etanol og kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann og eter og vannlaget ekstrahert med to porsjoner ny eter. De kombinerte eterlag ble
tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved en førstefraksjon av produktet ble oppnådd.Den tid-ligere vandige fase ble gjort basisk med 10% natriumhydroksyd og ekstrahert med 2 porsjoner ny eter. De kombinerte, tørkede eterekstrakter ble likeledes inndampet til tørrhet til en annen produktfraksjon, avdampet under høyvakuum for å fjerne over-skytende trietylamin. De to produktfraksjoner ble kombinert og kromatografert på 30 g kiselgel med 1:1 etylacetat:metanol som elueringsmiddel.
Fraksjoner av renprodukt ble kombinert og inndampet og førte til tittelproduktet i form av den fri base (gummi).
Den fri base ble tatt opp i aceton og tilsatt et overskudd av maleinsyre. Tittelproduktet krystalliserte ut i to fraksjoner som ble kombinert og omkrystallisert fra acetonitril/metanol. Utbytte: 428 mg (smp. 203,5-204,5°C; m/e 440).
Analyse: Beregnet for C25H30ON4F2"2C4H4°4:
C,58,92; H, 5,69; N, 8,33 Funnet: C,5Q,,32; H,. 5,60; N, .8,16.
Eksempel 9
(+)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[-2(4-acetylpiperazino)-etyl]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-1K-pyrido [ 4, 3- b ]- indol- bis- hydrogen maleat
(+)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-pyridot 4,3-b]indol hydroklorid (526 mg, 1,63 mmol) ble omdannet til fri base etter fremgangsmåten i eksempel 3 og kombinert med 2-(4-acetyl-piperazino)-etyl-klorid (407 mg,
1,80 mmol) og trietylamin (0,50 ml. 3,6 mmol) i 40 ml absolutt etanol. Etter 3 timers tilbakeløpsbehandling ble tittelproduktet gjenvunnet, renset, omdannet til saltformen og omkrystallisert etter fremgangsmåten i foregående eksempel.
Utbytte: 340 mg [smp. 195-196°C, [alfa]25 = + 10,6 (c= 0,5, metanol) , ra/e 440 ].
Analyse: Beregnet for C25H30N4OF2'2C4H404:
C, 58,92; H, 5,69; N, 8,33. Funnet: C, 58,47; H, 5,44; N, 8,20.
Eksempel 10
a) 1- benzyl- 4-( 4- klorbutyryl) piperazin
N-benzylpiperazin (1,0 g, 5,7 mmol) og trietylamin (1,17 ml
8,5 mmol) ble kombinert i 20 ml metylenklorid. 4-klorvaleryl-klorid (0,945 ml, 8,5 mmol) i 10 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter og reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Vann (20 ml) ble deretter tilsatt og det organiske lag tørket (vannfri magnesiumsulfat) og inndampet i vakuum til en gummiaktig masse. Denne ble kromat-grafert på kiselgel med etylacetat som elueringsmiddel under tlc-kontroll. Renprodukt-fraksjonene ble kombinert og inndampet, hvorved tittelproduktet ble oppnådd i form av en gummiaktig masse [920 mg, Rf 0,5 (etylacetat)] .
b) (-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2- [3-(4-benzylpiperazino-karbonyl)-1-propyl]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b- trans-1H- pyrido [ 4, 3- b] indol bis- hydroklorid
Etter fremgangsmåten i eksempel lb ble (- J-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b- trans-1H-pyrido [4,3-b]indol (625 mg, 2,2mmol) omsatt med 1-benzyl-4-(4-klorbutyryl)piperazin resulterende i den kromatograferte fri baseform av tittelproduktet. Basen ble tatt opp i aceton, omdannet til bis-hydrokloridet med overskudd av eterisk hydrogenklorid og tittelproduktet isolert ved inndampning til tørrhet og gjentatt behandling med eter [ 0,485 g, m/e 530] .
Analyse: Beregnet for C32H36ON4F2*2HC1'2'25 H20:
C, 59,67; H, 6,52; N, 8,69. Funnet: C, 59,55; H, 6,53; N, 8,68.
c) (-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2- [4-(4-benzyl-piperazino) -1-butyl)]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans- 1H- pyrido- [ 4, 3- b] indol tris- hydroklorid
(-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2- [3-(4-benzyl-piperazinokarbonyl)-1-propyl] -2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b- trans-1H-pyrido [4,3-b]-indol bis-hydroklorid(1 g) ble tatt opp i 30 ml tetrahydrofuran. Litiumaluminiumhydrid (ca. 9 ekvivalenter) ble tilsatt porsjonsvis, hvorunder hydrogenutvikling ble registrert under mesteparten av tilsetningen. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur, ble et overskudd av Glauber-salt (natriumsulfat natriumsulfat dekahydrat) tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert, vasket med tetrahydrofuran og filtrat og vask inndampet til tørrhet. Det resulterende gummiaktige produkt ble tatt opp i aceton og omdannet til hydrokloridsaltet ved tilsetning av eterisk hydrogenklorid. Den resulterende oppslemming ble inndampet til tørrhet, behandlet med en blanding ay 30 ml aceton og 10 ml metanol og filtrert, hvorved tittelproduktet ble oppnådd [120 mg, Rf 0,2 (metanol); m/e 516]
Analyse: Beregnet for C32H38N4F2 '3IIC1
C, 61,39; H, 6,59; N, 8,95.
Funnet: C, 61,26; H, 6,68; N, 8,78.
d) (-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-(4-piperazino-1-butyl)-2,3 ,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido[4,3-b]-indol- tris- hydroklorid
Hele porsjonen av (-<+>)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[4-
( 4-benzylpiperazino)-1-butyl]-2,3,4,4a,5, 9b-heksahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido[4,3-b]indol-tris-hydroklorid fra eks. 10c ble tatt opp i 10 ml etanol inneholdende 3 dråper konsentrert saltsyre. Hydrogeneringskatalysator (10% Pd/C, 250 mg) ble tilsatt og blandingen hydrogenert i 6 timer ved 50 psi og 40°C. Katalysatoren ble gjenvunnet ved filtrering og
vasket med etanol. Filtrat og vask ble sammen inndampet til en gummiaktig masse. Denne ble løst i et minimum metanol og krystallisert ved tilsetning av 100 ml aceton og omrøring i 30 minutter. Utbyttet av tittelproduktet som trihydrat var 0,3 g (smp.229-232°C).
Eksempel 11 (-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[4-(4-acetyl-piperazino) - 1-butyl3-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b- trans-1 H- pyrido [ 4 , 3- b lindol- bis- hydroklorid (-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-(4-piperazino-1-butyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b- trans-1H-pyrido [4,3-b] indol tris-hydroklorid-trihydrat (377 mg, 0,64 mmol) og trietylamin (0,68 ml, 4,92 mmol) ble tatt opp i 8 ml metylenklorid. Acetylklorid (0,055 ml, 0,77 mmol) i 4 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter og blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Vann (12 ml) ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen. bet organiske lag ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til en gummiaktig masse. Denne ble tatt opp i eter, omdannet til hydrokloridsaltet ved tilsetning av eterisk hydrogenklorid. Blandingen ble inndampet til tørrhet og residuet behandlet med aceton, hvorved tittelproduktet ble oppnådd som et hygroskopisk faststoff (150 mg). Analyse: Beregnet for C2?H34N4OF2•2HC1•2H20: C, 56,15; H, 6,92; N, 9,69.
Funnet: C, 56,31; H, 7,24; N, 9,75.
Eksempel 12
a) 1 -( 4- klor- 1- butyl)- 2, 3- indolindion
Natriumhydrid (50% oljedispersjon, 1,63 g, 34 mmol)
under tørr nitrogen ble vasket med 50 ml eter for å fjerne oljen. Eteren ble fraskilt ved dekantering. Dimetylformamid (25 ml) ble tilsatt til det eter-fuktede natriumhydrid. En løsning av 2,3-indolindion (isatin, 5 g, 34 mmol) og 1,4-diklorbutan (21,6 g, 18,6 ml, 0,17 mmol) i 200 ml dimetylformamid ble dråpevis tilsatt i løpet av en time mens temperaturen ble holdt ved 25-28°C. Den resulterende løsning ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet inndampet til 30 ml og fortynnet med 50 ml metylenklorid. Den resulterende blanding ble filtrert igjen, filtratet inndampet til tørrhet og residuet oppslemmet i 200 ml eter. Eteren ble fradekantert og inndampet til tittelproduktet [830 mg, Rf 0,55 1:1 etylacetat:heksan] .
b) (<i>)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[4-(2,3-indolindion-1-yl)-1-butyl]2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b- trans-1H-pyrido [ 4 , 3- b lindol- hydroklorid
1-(4-klor-1-butyl)-2,3-indolindion (830 mg, 3,5 mmol),
(-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido [4,3-b ]indol (500 mg, 1,75 mmol), vannfri natriumkarbonat (1,1 g, 10,4 mmol) og kaliumjodid (5 mg) ble blandet i 3-metyl-2-butanon (20 ml) og kokt under tilbakeløps-
kjøling i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og residuet fordelt mellom 50 ml metylenklorid og 50 ml vann. Den vandige fase ble vasket med 50 ml metylenklorid. De organiske lag ble samlet, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til en gummiaktig masse. Denne ble kromatografert på kiselgel ved bruk av etylacetat og tlc-kontroll. Fraksjoner inneholdende renprodukt ble kombinert og inndampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med eterisk hydrogenklorid, hvorved tittelproduktet ble oppnåddt226 mg;
ir (KBr) 1477, 1520, 1623, 1724, 3390 cm"<1>].
Eksempel 13
a) 3- benzyl- 2, 4- imidazolidindion
Hydantoin (2,4-imidazolidindion; 25 g, 0,25 mol) ble løst
i 1 liter 90% etanol. Kaliumhydroksyd (15 g, 0,27 mol) i 125 ml etanol ble tilsatt og blandingen omrørt i 16 timer. Kaliumsaltet ble frafiltrert og vasket ved 80°C under redusert trykk[25,2 g smp. 271-2°C. (dekomp)].
Kaliumsalt (5,5 g, 0,04 mol) og benzylbromid (17,1 g,
11,9 ml, 0,10 mol) ble blandet ned 4 0 ml dimetylformamid og omrørt i 16 timer ved romtemperatur og deretter tilbakeløpsbe-handlet i 4 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert og filtratet inndampet til en olje. Oljen ble løst i kloroform. Kloroformløsningen ble vasket med vann og deretter med mettet saltlake, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Behandling av faststoffet med eter ga tittelproduktet (3,0 g, smp. 139-140°C, m/e 190).
b) 3- benzyl- 1-( 4- brom- 1- butyl)- 2, 4- imidazolidindion
Benzylimidazolin fra eksempel 13a (1,9 g, 10 mmol)
i 5 ml dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til en oppslemming av natriumhydrid (528 mg 50% oljedispersjon, 11 mmol) og blandingen deretter omrørt i 1 time ved romtemperatur. Den resulterende løsning ble dråpevis tilsatt til 1,4-dibrombutan
(2,37 g, 11 mmol) i 10 ml dimetylformamid. Etter 16 timers om-røring ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen tømt over i is og vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til en olje. Oljen ble kromatografert på kiselgel med kloroform som elueringsmiddel. Renprodukt-fraksjonene ble kombinert og inndampet, hvorved tittelproduktet ble oppnådd i form av en olje [1,4 g, pnmr(CDC13)delta 1,6-2,0 (m, 4H) , 3,2-3,6 (m, 4H), 3,8 (s, 2H) , 4,6 (s, 2H) , 7,2-7,5 (m, 5H)].
c) (-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2- [4-(3-benzyl-2,4-imidazolidindion-1-yl) -1-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a, 9b- trans- 1H- pyrido [ 4, 3- b] indol- hydroklorid (-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido [4,3-b]indol (573 mg, 2 mmol) ,brombutyl-imidazolidindion fra eksempel 13b (1,3 g, 4 mmol), kaliumkarbonat (1,3 g, 10 mmol) og kaliumjodid (10 mg) ble blandet med 4-metyl-2-pentanon (25 ml). Blandingen ble omrørt i 4 dager ved romtemperatur og deretter inndampet til en olje. Oljen ble løst i kloroform, vasket med mettet saltlake, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet igjen til en annen olje. Denne olje ble kromatografert på 150 ml kiselgel. Et mindre polært biprodukt ble fjernet ved eluering med kloroform. Produktet ble deretter eluert fra kolonnen med 99:1 kloroform :metanol. Renprodukt-fraksjoner ble kombinert og inndampet, hvorved den fri baseform ble oppnådd (880 mg). Den fri base ble løst i eter og utfelt som et hygroskopisk hydrokloridsalt (560 mg) ved tilsetning av eterisk hydrogenklorid. Omkrystallisering fra etylacetat og deretter fra kloroform/etylacetat ga tittelproduktet i ikke-hygroskopisk form [250 mg, smp. 191-194°C (dekomp.)].
Analyse: Beregnet for <C>31<H>32<N>4°2F2*HC1:
C, 65,66; H, 5,86; N, 9,88. Funnet: C, 65,34; H, 5,73; N, 10,09.
Eksempel 14
a) 2-( 4- klor- 1- butyl)- 3( 2H)- benz [ dj isotiazolon- 1, 1- dioksyd
Natriumsakkarin (5,6 g, 0,07 mol) og 1,4-diklorbutan
(14,9 ml, 0,135 mol) ble tilsatt til 100 ml dimetylformamid og oppvarmet på et vannbad i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum til en olje som ble ekstrahert med 100 ml heksan. Heksan-rester ble fjernet fra den gjenværende olje ved vakuumfordampning, hvorved tittelproduktet ble oppnådd (956 mg).
b) (-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[[4-[1,1-diokso-3(2H)-benz[d]isotiazolon-2-yl]-1-butyl]]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro- 4a, 9b- trans- lH- pyrido[ 4, 3- b] indol- hydroklorid
Tittelforbindelsen fra eksempel 14a (956 mg,
3,5 mmol), (-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b- trans-1H-pyrido[4,3-b]indol (500 mg, 1,75 mmol), vannfri natriumkarbonat (1,1 g, 10,5 mmol) og kaliumjodid (5 mg) ble omsatt i 3-metyl-2-butanon (20 ml) etter fremgangsmåten i eksempel Lb . Etter 16 timers tilbakeløpsbehandling, ble reaksjonsblandingen inndampet til en gummiaktig masse som ble kromatografert på kiselgel med 1:1 metylenklorid:etylacetat som elueringsmiddel. Søylen ble kontrollert ved tic og enkelt-komponent-produktfraksjoner ble kombinert og inndampet til en ny gummiaktig masse. Denne ble løst i eter, surgjort med eterisk hydrogenklorid, hvorpå den resulterende suspensjon ble inndampet til tittelproduktet [339 mg; Rf 0,45 (1:1 metylenklorid:-etylacetat)].
Analyse: Beregnet for C^H^N-jC^SF^ HC1*H20:
C, 58,18; H, 5,23; N, 7,26.
Funnet: C, 57,90; H, 5,21; N, 7,07.
Eksempel 15
(-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[4-(2,3-dihydro-2,3(1H)-isoindoldion-2-yl)-1-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a- 9b- trans- 1H- pyrido [ 4 , 3- b lindol- hydroklorid
Etter fremgangsmåten i eksempel lb ble N-(4-brom-1-butyl)-ftalimid (0,985 g, 3,5 mmol) omdannet til tittelproduktet. Det rå produkt ble isolert ved fordeling mellom vann/metylenklorid, kromatografert på kiselgel med 1:1 etylacetat:metylenklorid som elueringsmiddel og med tlc-kontroll. Renprodukt-fraksjoner ble kombinert og inndampet til en gummiaktig masse. Denne ble løst i eter og omdannet til hydrokloridsaltet ved tilsetning av eterisk hydrogenklorid. Den resulterende suspensjon ble inndampet til tørrhet og residuet krystallisert fra aceton til tittelproduktet [425 mg, smp. 169-171°C, Rf 0,55 (1:1 etylacetat:
metylenklorid)] .
Analyse: Beregnet for C29H27N3°2F2"HC1" H2°'•
C, 64,26; H, 5,57; N, 7,75.
Funnet: C, 64 ,01; H, 5 ,14 ; N, 7 ,64 .
Eksempel 16
a) 3-( 4- klor- 1- butyl)- 2, 4- tiazolidindion
Etter fremgangsmåten i eksempel la ble 2,4-tiazolidindion
(8 g, 0,068 mol) omdannet til tittelproduktet. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet til en olje. Oljen ble behandlet med metylenklorid, faststoff fjernet ved filtrering og filtratet inndampet igjen, hvorved det ønskede produkt ble oppnådd som en olje [Rf 0,2 (4:1 etylacetat:metanol)].
b) (<i>)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[4-(2,4-tiazolidindion-3-yl)-1- butyl]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b- trans-1H-pyrido[ 4, 3- b] indolhydroklorid
Etter fremgangsmåten i eksempel lb ble klorbutyltiazolidin fra eksempel 16a (543 mg, 2,62 mmol) omdannet til rå-
produktet av tittelforbindelsens baseform.
Råproduktet ble kromatografert på kiselgel med etanol som elueringsmiddel, under tlc-kontroll. Renprodukt-fraksjoner ble kombinert og inndampet til en gummiaktig masse-Denne ble løst
i eter og surgjort med eterisk hydrogenklorid. Inndampning til faststoff og oppslemming igjen i heksan ga tittelproduktet (479 mg, hygroskopisk).
Analyse: Beregnet for C24H25F2°2N3S "HC1'1'2 H20:
C, 55,9 0; H, 5,51; N, 8,15. Funnet: C, 55 ,57; H, 4 , 96 ; n, 8 ,01 .
Eksempel 17
(i)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[ 2-(2,4-imidazolidindion-3-yl)etyl]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido[4,3-b]indol
Etter fremgangsmåten i eksempel lb ble [ + )-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b- trans-1H-pyrido-[4,3-b]indol (573 mg, 2 mmol) omsatt med 3-(2-brometyl)-2,4-imidazolidindion (828 mg, 4 mmol) under dannelse av tittelproduktet. Reaksjonsblandingen ble filtrert, vasket med kloroform og de kombinerte filtrater og vaskeløsninger inndampet til tørrhet. Det faste residuum ble kromatografert på 100 ml kiselgel med etylacetat som elueringsmiddel, under tlc-kontroll. Renprodukt-f raks joner ble kombinert, inndampet til tørrhet og residuet omkrystallisert fra kloroform/heksan, hvorved tittelproduktet ble oppnådd [444 mg, smp. 195-197°C (dekomp)].
Til analyse ble 200 mg videre omkrystallisert fra metanol
[180 mg, smp. 191-193°C (dekomp)].
Analyse: Beregnet for C^H^F^^G^ :
C, 64,07; H, 5,38; N, 13^58. Funnet: C, 63.72; H, 5, 47; N, 13,45.
Eksempel 18
a) 3-( 3- brom- 1- propyl)- 2, 4- imidazolidindion
Kaliumsaltet av 2,4-imidazolidindion (hydantoin; 5,5 g,
0,04 mol; fremstillet som i eksempel 13a ble omsatt med 1,3-dibrompropan (14,3 ml, 0,14 mol) i 50 ml dimetylformamid i 16 timer ved romtemperatur og deretter 2 timer under tilbakeløps-betingelser. Reaksjonsblandingen ble filtrert, inndampet til tørrhet og residuet omkrystallisert fra isopropylalkohol (950 mg, smp. 103-106°C, m/e 22/220).
b) (-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2- [3-(2,4-imidazolidindion-3-yl)-1-propyl]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b- trans-1H- pyrido [ 4, 3- b] indol- metansulfonat (-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b- trans-1H-pyrido[4,3-b]indol (573 mg, 2mmol) og 3-(3-brom-1-propyl)-2,4-imidazolidindion (884 mg, 4 mmol), natriumkarbonat (1,06 g, 10 mmol), kaliumjodid (10 mg) og 10 ml 4-metyl-2-pentanon ble blandet og blandingen oppvarmet til 80-90°C i 5 timer. På dette tidspunkt indikerte tic (9:1 kloroform: metanol) fullstendig forbruk av pyridoindol-utgangsmaterialet. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble løst i etanol og eter tilsatt til blakk-ingspunktet. Etter 16 timer ble blandingen filtert og filtratet inndampet til tørrhet, hvorved den fri base av tittelproduktet (900 mg) ble oppnådd. Den fri base ble løst i etanol. To ekvivalenter metanosulfonsyre ble tilsatt. Tittelproduktet (mesylatsalt) utkrystalliserte ved henstand og ble frafiltrert [530 mg, smp. 246-249°C (dekomp); m/e 426].
Analyse: Beregnet for C23<H>24N4°2F2"CH4S03*0'33 H20:
C, 54,54; H, 5,47; N, 10,60. Funnet: C, 54,48; H, 5,33; N, 10,66.
Eksempel 19
a) 3-( 6- brom- 1- heksyl)- 2, 4- imidazolidindion
Etter fremgangsmåten i eksempel 18a ble 1,6-dibromheksan
(24,2 g, 0,10 mol) omsatt til tittelproduktet. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet inndampet til en olje og oljen løst i kloroform. Kloroformløsningen ble vasket med vann
og deretter med mettet saltlake, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til en annen olje, som utkrystalliserte fra eter/heksan (3,7 g, smp. 84-86°C, m/e 264/262).
b) (-)-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[6-(2,4-imidazolidindion-3-yl)-1-heksyl]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b- trans-1H- pyrido [ 4, 3- b ] indol- hydroklorid
Etter fremgangsmåten i eksempel 17 ble 3-(6-brom-1-heksyl)-2,4-imidazolidindion (1,05 g, 0,04 mol) omsatt til tittelproduktet, bortsett fra at elueringsmidlet ved kromato-graf eringen var 19:1 kloroform:metanol. Den fri base ble isolert som en olje fra de rene søylefraksjonene. Basen ble løst i etanol og etanolisk hydrogenklorid tilsatt for utfelling av hydrokloridet. To omkrystalliseringer fra etanol ga tittelproduktet i renset form (220 mg, smp. 168-171°C).
Analyse: Beregnet for C26C30F2N4°2*HC1*0'5 H20:
C,60,75; H, 6,28; N, 10,90. Funnet: C,60,47; H, 5,90; N, 10,82.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt (+) enantiomer eller (-) racemisk 4a,9b- trans-heksahvdro-lH-pyridoindol-derivat med formel I
    hvor n er 2-6;
    R er 2-piperidon-l-yl-, 2-oksazolidinon-3-yl-, 2,3-dihydro-2-benz[d]oksazolon-3-yl-, 2,3-indolindion-l-yl-, 2,4-imidazolidindion-3-yl-, 3-benzyl-2,4-imidazolidindion-l-yl-, 1,l-diokso-3(2H)-benz[d]isotiazolon-2-yl-, 2,3-dihydro(1H)isoindoldion-2-yl- eller 2,4-tiazolidindion-3-yl-gruppe;
    eller
    hvor
    R4 er hydrogen, Ci-C«-alkanoyl eller benzyl; eller farmasøytisk akseptable salter av disse,
    karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II
    omsettes med en forbindelse med formel III
    hvor X er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, eller b) en forbindelse med formel IV
    hvor A er 1) (CH2)»C0(CH2)P hvor m og p hver er 0-5 og m+p ér 1-5, eller 2) en lineær alkenylen- eller alkynylengruppe med 2-6 karbonatomer,
    hydrogeneres, fortrinnsvis ved hjelp av en katalysator, eller c) når R i formel I er en benzylsubstituert piperazingruppe, debenzyleres denne for å oppnå forbindelser med formel I hvor R<4 >er hydrogen, eller d) når R i formel I er piperazinyl hvor R4 er hydrogen, alkano-yleres denne for å oppnå en forbindelse med formel I hvor R<4> er Ci-C4-alkanoyl,
    og, om ønsket omdannes en oppnådd forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
NO820112A 1981-01-16 1982-01-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridoindol-derivater. NO159090C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO871349A NO160443C (no) 1981-01-16 1987-03-31 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridoindol-derivater.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/225,569 US4337250A (en) 1979-07-30 1981-01-16 Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO820112L NO820112L (no) 1982-07-19
NO159090B true NO159090B (no) 1988-08-22
NO159090C NO159090C (no) 1988-11-30

Family

ID=22845384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO820112A NO159090C (no) 1981-01-16 1982-01-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridoindol-derivater.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4337250A (no)
EP (1) EP0060610B1 (no)
JP (2) JPS57139078A (no)
KR (1) KR860001819B1 (no)
AR (1) AR230283A1 (no)
AT (1) ATE15372T1 (no)
AU (1) AU528710B2 (no)
CA (1) CA1177830A (no)
CS (1) CS248020B2 (no)
DD (3) DD211348A5 (no)
DE (1) DE3265922D1 (no)
DK (1) DK15282A (no)
EG (1) EG15796A (no)
ES (11) ES8304966A1 (no)
FI (1) FI71936C (no)
GR (1) GR74757B (no)
HU (1) HU189090B (no)
IE (1) IE51954B1 (no)
IL (1) IL64774A (no)
NO (1) NO159090C (no)
NZ (1) NZ199473A (no)
PH (1) PH19614A (no)
PL (2) PL137682B1 (no)
PT (1) PT74283A (no)
SU (2) SU1179930A3 (no)
YU (1) YU45854B (no)
ZA (1) ZA82264B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4636563A (en) * 1985-09-16 1987-01-13 American Home Products Corporation Antipsychotic γ-carbolines
US4672117A (en) * 1985-09-16 1987-06-09 American Home Products Corporation Antipsychotic gamma-carbolines
US4732984A (en) * 1985-10-17 1988-03-22 American Home Products Corporation Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity
US4748182A (en) * 1986-03-05 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
JPH01140486A (ja) * 1987-11-27 1989-06-01 Hitachi Ltd ブロッホラインメモリ駆動回路
FR2661177A1 (fr) * 1990-04-23 1991-10-25 Rhone Poulenc Sante Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant.
TW470745B (en) * 1996-05-23 2002-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-pyrido[4,3-b]indole derivatives
US5879444A (en) * 1997-09-02 1999-03-09 Bayer Corporation Organic pigment compositions
ES2250689T3 (es) 2001-08-08 2006-04-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY LLC 1h-pirido(4,3-b)indoles terapeuticos.
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3687961A (en) * 1971-05-03 1972-08-29 Abbott Lab 8-fluoro-2-{8 3-(4-fluorophenylanilinopropyl{9 -gamma-carboline
AR205452A1 (es) * 1973-12-06 1976-05-07 Endo Lab Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles
JPS50126699A (no) * 1974-03-20 1975-10-04
US4001263A (en) * 1974-04-01 1977-01-04 Pfizer Inc. 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines
SE7702301L (sv) * 1976-04-08 1977-10-09 Endo Lab Trans-hexahydro-pyrido-indoler
US4224329A (en) * 1979-01-23 1980-09-23 Pfizer Inc. 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles
US4252811A (en) * 1979-07-30 1981-02-24 Pfizer Inc. Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP0060610B1 (en) 1985-09-04
ES518289A0 (es) 1984-05-16
ES518292A0 (es) 1984-01-01
ES518288A0 (es) 1984-01-01
PH19614A (en) 1986-05-30
ES8401964A1 (es) 1984-01-01
NO159090C (no) 1988-11-30
ES8405002A1 (es) 1984-05-16
ES508809A0 (es) 1983-03-16
ES8404851A1 (es) 1984-05-16
PL138924B1 (en) 1986-11-29
YU9882A (en) 1986-04-30
PL235180A1 (en) 1983-11-21
EG15796A (en) 1986-12-30
ES8304966A1 (es) 1983-03-16
ATE15372T1 (de) 1985-09-15
ES518290A0 (es) 1984-05-16
FI820138L (fi) 1982-07-17
NO820112L (no) 1982-07-19
IL64774A (en) 1985-06-30
PT74283A (pt) 1982-02-01
CS248020B2 (en) 1987-01-15
DE3265922D1 (en) 1985-10-10
ES8405617A1 (es) 1984-06-16
EP0060610A1 (en) 1982-09-22
JPS60185780A (ja) 1985-09-21
KR860001819B1 (ko) 1986-10-24
DD208980A5 (de) 1984-04-18
HU189090B (en) 1986-06-30
IE51954B1 (en) 1987-04-29
JPS57139078A (en) 1982-08-27
DK15282A (da) 1982-08-27
SU1152522A3 (en) 1985-04-23
CA1177830A (en) 1984-11-13
SU1179930A3 (ru) 1985-09-15
AU7955282A (en) 1982-07-22
IE820061L (en) 1982-07-16
AR230283A1 (es) 1984-03-01
YU45854B (sh) 1992-09-07
ES518293A0 (es) 1984-06-16
US4337250A (en) 1982-06-29
ES518294A0 (es) 1984-05-16
ES8405785A1 (es) 1984-06-16
KR830009095A (ko) 1983-12-17
JPS6130674B2 (no) 1986-07-15
ES518291A0 (es) 1984-06-16
ES8401962A1 (es) 1984-01-01
DD222027A5 (de) 1985-05-08
ES8405003A1 (es) 1984-05-16
ES518295A0 (es) 1984-01-01
ES518296A0 (es) 1984-01-01
DD211348A5 (de) 1984-07-11
ES518297A0 (es) 1984-06-01
AU528710B2 (en) 1983-05-12
GR74757B (no) 1984-07-11
ES8401965A1 (es) 1984-01-01
NZ199473A (en) 1985-10-11
IL64774A0 (en) 1982-03-31
PL137682B1 (en) 1986-07-31
PL241179A1 (en) 1984-03-26
ES8405391A1 (es) 1984-06-01
FI71936C (fi) 1987-03-09
ZA82264B (en) 1982-12-29
ES8401963A1 (es) 1984-01-01
FI71936B (fi) 1986-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Anzini et al. Novel, potent, and selective 5-HT3 receptor antagonists based on the arylpiperazine skeleton: synthesis, structure, biological activity, and comparative molecular field analysis studies
US3192204A (en) Trifluoromethylthiaxanthene and -xanthene derivatives
NO159090B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridoindol-derivater.
US4983607A (en) Quinolinone derivatives and their preparation in therapy
NO311515B1 (no) Tetrahydrobenzindolforbindelser, og farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser
NO131887B (no)
NO146359B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater
US4213984A (en) 11-(Piperazino-acetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ones and salts thereof
CA1079277A (en) 10(.omega.-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL) PHENOTHIAZINES
US4338444A (en) Phenyl-hexahydro-2H-quinolizines
HU180998B (en) Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11
NO831562L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinolinderivater
NO136713B (no)
IE55312B1 (en) Piperazine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
NO162421B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylinderivater og syreaddisjonssalter derav.
MXPA02006699A (es) Nuevos compuestos de octahidro-2h-pirod[1,2-a]pirazina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JPS60158170A (ja) エテニルフェノールインドール誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法並びにこれらを含有する薬剤
NO160203B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme fenotiazin-forbindelser.
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
NO141121B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive morfolinderivater
KR830001667B1 (ko) 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법
JPS6357433B2 (no)
DE1933599A1 (de) Chinolinderivate
CA1187079A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b] indole derivatives and their preparation
NO812963L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye pyraziner