NO131887B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO131887B
NO131887B NO3034/71A NO303471A NO131887B NO 131887 B NO131887 B NO 131887B NO 3034/71 A NO3034/71 A NO 3034/71A NO 303471 A NO303471 A NO 303471A NO 131887 B NO131887 B NO 131887B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
azepine
tetrahydro
azepinone
hexahydro
Prior art date
Application number
NO3034/71A
Other languages
English (en)
Other versions
NO131887C (no
Inventor
G Griss
W Grell
M Kleemann
H Ballhause
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2040510A external-priority patent/DE2040510C3/de
Priority claimed from DE19712127267 external-priority patent/DE2127267A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO131887B publication Critical patent/NO131887B/no
Publication of NO131887C publication Critical patent/NO131887C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye azepinderivater med den generelle formel I,
og deres syreaddisjonssalter med fysiologisk forlikelige, uorganiske eller organiske syrer.
I den ovenstående generelle formel I betyr
et hydrogenatom, en eventuelt med en hydroksylgruppe substituert, lineær eller forgrenet alkylrest med 1-4 karbonatomer, en allyl-, cykloalkyl-, heksahydrobenzyl-, fenyl-, fenyl-etyl- eller benzylrest, idet benzylresten kan være substituert
i kjernen med 1 eller 2 halogenatomer, med 1-3 metoksygrupper, med en trifluormetylgruppe eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, og når
X betyr et svovelatom, betyr
R-2 et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest med
1-5 karbonatomer, en allyl-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl- eller fenetylrest, eller når
X betyr et oksygenatom, betyr et hydrogenatom.
De nye forbindelser oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig er de i besittelse av en blodtrykksenkende, bedøvende, hostestillende og/eller antiflogistisk virkning, idet den ene eller annen virkning er fremtredende alt etter arten av substituenter.
De nye forbindelser med den generelle formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved følgende fremgangsmåter:
a) Omsetning av et hydrogenhalogenidsurt salt av et 5-halogen-azepinon-(4) med den generelle formel II,
hvor
er som ovenfor angitt, og
Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, med et urinstoff med den generelle formel III,
hvor
R2 og X er som ovenfor angitt.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i smelte og eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde av en syre, f.eks. av iseddik, men den kan imidlertid også utføres i et oppløsningsmiddel. Hvis X betyr et svovelatom, kan omsetningen også f.eks. utføres i en alifatisk alkohol, i dimetylformamid, iseddik, vann eller en oppløsningsmiddelblanding ved temperaturer mellom romtemperatur og det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, og hvis X betyr et oksygenatom, kan omsetningen likeledes utføres i et oppløsningsmiddel så som etanol, isopropanol, tert. butanol, iseddik, dioksan, dimetylformamid eller en blanding av de nevnte oppløsningsmidler ved temperaturer opp til det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur og eventuelt i nærvær av en syre så som iseddik. Som syrebindende middel kan anvendes uorganiske baser så som natriumkarbonat eller kalium-karbonat, eller tertiære organiske baser så som trietylamin eller pyridin, og sistnevnte kan, anvendt i overskudd, samtidig tjene som oppløsningsmiddel.
b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor X betyr et svovelatom, omsetning av et azepinon-(4)
med den generelle formel IV,
hvor
er som ovenfor angitt, med et formamidindisulfid med den generelle formel V,
hvor
R^ er som ovenfor angitt, og
Y~ betyr et anion av en uorganisk eller organisk syre.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i et polart oppløsnings-middel, f.eks. i iseddik, og hensiktsmessig ved temperaturer mellom 25°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur.
c) Omsetning av et azepinon-(4) med den generelle formel IV,
hvor
R^ er som ovenfor angitt, med et urinstoff med den generelle formel III,
hvor
R2 og X er som ovenfor angitt, i nærvær av klor, brom eller jod.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i smelte, og eventuelt
i et trykk-kar. Hvis X betyr et svovelatom, kan omsetningen også utføres i et oppløsningsmiddel, f.eks. også i iseddik ved temperaturer mellom 20°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur .
d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor X betyr et svovelatom, omsetning av et 4-alkoksy-azepin med den generelle formel VI,
hvor
R, er som ovenfor angitt, og
R^ betyr en alkylrest med 1-4 karbonatomer, med klor, brom eller jod og deretter omsetning med et tiourinstoff med den generelle formel Illa,
hvor
R2 er som ovenfor angitt.
Halogeneringen foretas fortrinnsvis med molforhold 1:1 og i et vannfritt, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i metylenklorid, ved lavere temperaturer, f.eks. mellom -50 og +20°C.
Til den erholdte reaksjonsblanding settes deretter tiourinstoffet med den generelle formel Illa, fortrinnsvis oppløst i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. i dimetylformamid. Omsetningen av det ikke-isolerte mellomprodukt med et tiourinstoff med den generelle formel Illa utføres deretter ved temperaturer mellom 0°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur.
e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor X betyr et svovelatom, reduksjon av et 6-acylazepin
med den generelle formel VII,
hvor
1*2 er som ovenfor angitt, og
' betyr en eventuelt med en hydroksylgruppe substituert, alifatisk acylrest med 1-4 karbonatomer, en heksahydrobenzoyl-, fenyleddiksyre- eller benzoylrest, idet benzoylresten kan være substituert i kjernen med 1 eller 2 halogenatomer, med 1-3 metoksygrupper, med en trifluormetylgruppe eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, eller av et 2-acyl-azepin med den generelle formel VIII,
hvor
R^ er som ovenfor angitt, og
R2' betyr en alifatisk acylrest med 1-5 karbonatomer eller en benzoyl- eller fenyleddiksyrerest.
Reduksjonen utføres fordelaktig med komplekse metall-
hydrider, fortrinnsvis med litiumaluminiumhydrid, i et vannfritt oppløsningsmiddel, f.eks. i eter, tetrahydrofuran eller dioksan,
ved temperaturer opp til det anvendte oppløsningsmiddels koke-
punkt, eller med hydrogen i nærvær av hydrogeneringskatalysatorer, f.eks. kobber-krom-katalysatorer (se "Neuere Methoden der prap.
org. Chemie", bind I, side 132).
f) For fremstilling av forbindelser med den generelle
formel I hvor R^ betyr en hydroksyalkylrest med 1-4 karbonatomer
og X betyr et svovelatom, omsetning av et 2-acylazepin-derivat med den generelle formel IX,
hvor
1*2 er som ovenfor angitt og
Ac betyr en acylrest, f.eks. en benzoylrest, med et alkylenoksyd med den generelle formel X,
hvor
R4 betyr et hydrogenatom eller en alkylrest med 1-2 karbonatomer, og deretter avspaltning av acylresten.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, 'f.eks. i metanol, og ved temperaturer mellom 0 og 25°C. Hvis omsetningen utføres ved høyere temperaturer, utføres den fordelaktig i et trykk-kar. Den påfølgende avspaltning av acylresten foretas fortrinnsvis hydrolytisk, f.eks. i nærvær av syrer,
ved temperaturer opp til det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt.
g) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor X betyr et svovelatom, entacylering av et 2-acyl-azepin med den generelle formel XI,
hvor
Rl' R2 °^ Ac er som ovenf°r angitt.
Avspaltningen av en acylrest Ac utføres fortrinnsvis hydrolytisk. Denne utføres fordelaktig i et oppløsningsmiddel og ved temperaturer opp til det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt.
De erholdte forbindelser kan eventuelt overføres ved
vanlige metoder til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med en uorganisk eller organisk syre. Som syrer kan f.eks. anvendes saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre,
vinsyre, ravsyre, sitronsyre, adipinsyre, embonsyre, fumarsyre eller maleinsyre.
De som utgangsmaterialer anvendte azepinoner-(4) med
den generelle formel IV er delvis kjent fra litteraturen
(Ak. Yokoo et al., Bull. Chem. Soc. Japan 29, 631 (1959)). De tidligere ikke beskrevne, i 1-stilling substituerte azepinoner-(4)
med den generelle formel IV får man ved Dieckmann-kondensasjon
(Organic Reactions, Volume 15, 1-203) av N-substituerte-N-[2-etoksy-karbonyletyl]-4-aminosmørsyre-etylestere, ved anvendelse av fortrinnsvis kalium-tert.-butylat eller natriumhydrid som
kondensasjonsmiddel, og påfølgende forsepning og dekarboksylering av de som mellomprodukt erholdte l-substituerte-heksahydro-4H-azepinon-(4)-3 resp. 5-karboksylsyre-etyl-ester-blandinger i nærvær av syrer. De infrarøde bånd for karbonylgruppene i disse forbindelser ligger ved 1695 - 1700 cm (metylenklorid) og for saltene ved 1720 cm<-1> (KBr).
De som utgangsmaterialer anvendte 5-halogen-azepinoner-(4) med den generelle formel II får man ved halogenering av de tilsvarende azepinoner-(4) med den generelle formel IV i iseddik med den ekvimolare mengde klor, brom eller jod. De således erholdte forbindelser med formel II trenger ikke å bli renset ytterligere.
Et 4-alkoksy-azepin med den generelle formel VI får man
ved omsetning av et tilsvarende substituert azepinon-(4) med den generelle formel IV med ortomaursyreester og påfølgende avspaltning av alkohol.
Utgangsforbindelsene med formel VII får man ved omsetning
av et l-acyl-5-brom-azepinon-(4) med et urinstoff med den generelle formel III, og en forbindelse med den generelle formel VIII ved omsetning av et 5-brom-azepinon-(4) med den generelle formel II
med et tilsvarende acyltiourinstoff.
Utgangsforbindelsene med de generelle formler IX og XI
får man ved omsetning av 5-brom-azepinon-(4) med et tilsvarende acylurinstoff 1 smelte eller i etanol ved koketemperatur.
Som angitt ovenfor oppviser de nye azepinderivater med
den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter verdifulle farmakologiske egenskaper, hvor den blodtrykksenkende, sedative, hostestillende og/eller antiflogistiske virkning er dominerende alt etter substitusjonen, og dessuten er de i besittelse av en liten toksisitet.
Således oppviser forbindelsene med den generelle formel I hvor X er et svovelatom, en alkyl-, allyl- eller en eventuelt substituert aralkylrest og R2 et hydrogenatom, særlig gode blodtrykksenkende egenskaper. Det er bemerkelsesverdig at de ovennevnte forbindelser med den generelle formel I hvor R-j^ betyr en eventuelt substituert aralkylrest, ikke fremkaller noen blodtrykkstigning i begynnelsen og bare oppviser meget svake bedøvende egenskaper. Blodtrykkforsøkene ble gjennomført på katter i a- D-(+)-gluko-kloralose-uretan-narkose, og de følgende forbindelser viste ved forsøkene en særlig god blodtrykksenkende virkning:
i
2-amino-6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-amino-6-(p-klorbenzyl)-4,5, 7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-amino-6-(m-brombenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-amino-6-(4-metylbenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-amino-6-(p-trifluormetylbenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo-[5,4-d]azepin
2-amino-6-(m-trifluormetylbenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo-t 5,4-d]azepin
2-amino-6-(p-fluorbenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin.
Forbindelsene med den generelle formel I hvor X er som
angitt først i beskrivelsen, R2 betyr et hydrogenatom og R, betyr en alkyl- eller allylrest, oppviser særlig gode antiflogistiske, sedative og hostestillende egenskaper, og forbindelser med den generelle formel I hvor X er et svovelatom og R^ og R2 betyr alkylrester, oppviser særlig gode sedative egenskaper.
Ved prøvning av den hostestillende virksomhet ved metoden ifølge Engelhorn og Puschmann (Arzneimittelforschung 13, 474
(1963)) oppviser følgende forbindelser en særlig god hostestillende
virkning:
2-amino-6-butyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-amino-6-allyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-amino-6-etyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oksazolo[5,4-d]azepin 2-amino-6-allyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oksazolo[5,4-d]azepin Ved prøvning av den bedøvende virkning ved metoden ifølge Friebel et. al. (Arzneimittelforschung 9, 126 (1959)) viser følgende forbindelser en særlig god sedativ virkning: 2-amino-6-allyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oksazolo[5,4-d]azepin 2-amino-6-etyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-amino-6-isopropyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-etylamino-6-etyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-etylamino-6-propyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin Den antiflogistiske virkning av de nye forbindelser ble prøvet som antieksudativ virkning overfor Carrageeninødem i rotte-bakpoter ved metoden ifølge Winter et al. (Proe. Soc. Exper. Biol. Med. 111, 544-547 (1962)) og overfor kaolinødem i rottebakpotene ved metoden ifølge Hillebrecht (Arzneimittelforschung 4, 607-614 (1954)). Ved disse prøver viste de følgende forbindelser en særlig god antiflogistisk virkning: 2-amino-6-allyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-amylamino-6-allyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin
2-allylamino-6-allyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin
De følgende eksempler beskriver fremstilling av noen utgangsforbindelser:
A) l- benzyl- 4- etoksy- 2, 3, 6, 7- tetrahydro- azepin
10,6 g (44,3 mmol) 1-benzyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 188-191°C), 13,1 g (88,6 mmol) ortomaursyre-etylester og 90 ml absolutt etanol oppvarmes i 20 minutter til kokning. Den avkjølte oppløsning helles i 10%ig natronlut.
Etter avdestillering av etanolen i vakuum ekstraheres 1-benzyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)-dietylketal fra den vandige fase med kloroform. Etter tørring og avdestillering av kloroformen settes 100 mg FeCl-, til det urensede ketal, det oppvarmes i 3 - 4 timer til 120-180 C, hvorved en alkoholavspaltning finner sted, og deretter destilleres i vakuum over en Vigreux-kolonne (60 cm). Blandingen av l-benzyl-4-etoksy-2,3,6,7-tetrahydro-azepin og l-benzyl-4-etoksy-2,5,6,7-tetrahydro-azepin destillerer over ved k.p.~ „0 TT : 98-102°C. Adskillelse av isomerene foretas på
* 0,08 mm Hg
en silikagelkolonne (diameter: 3 cm, høyde: 100 cm) (eluerings-middel: etylacetat).
Utbytte: 3 g, *.p.0f08 mm H*,8 98°C-
NMR (CDCl3): 1,3 ppm (3) t, 2,2 ppm (4) m, 2,6 ppm (4) m,
3,6 ppm (2) q, 3,7 ppm (2) s, 4,7 ppm (1) t,
7,3 ppm (5) s.
B) l- allyl- 4- n- butoksy- 2, 3, 6, 7- tetrahydro- azepin
Fremstilt i analogi med eksempel A fra 1-allyl-heksahydro-4H-azepinon-(4):
l-allyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)-di-n-butylketal:
k.p.„ , : 94-98°C (40% av det teoretiske).
c 0,1 mm Hg
Isomerblanding: l-allyl-4-n-butoksy-2,3,6,7-tetrahydro-azepin
og l-allyl-4-n-butoksy-2,5,6,7-tetrahydro-azepin, k.p.Q 12 ^ H<g:69>°C.
C) l- propyl- 4- etoksy- 2, 3, 6, 7- tetrahydro- azepin
Fremstilt i analogi med eksempel A fra 1-propyl-heksahydro-4H-azepinon-(4):
l-propyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)-di-etylketal,
k.p.,, mm „ : 110-115°C
r 11 mm Hg
Isomerblanding: l-propyl-4-etoksy-2,3,6,7-tetrahydro-azepin og l-propyl-4-etoksy-2,5,6,7-tetrahydro-azepin,
k.pM, mrn UrT: 102 - 10<8>°C
c 12-13 mm Hg Q l-propyl-4-etoksy-2 , 3 , 6, 7-tetrahydro-azepin, k.p.i;L ^ Hg : 100 C.
i
NMR (CDC13): 0,9 ppm (3) t, 1,3 ppm (3) t, 1,1-1,7 ppm (2) m,
2,1-2,8 ppm ao) m, 3,6 ppm (2) q, 4,7 ppm (1) t.
De følgende eksempler beskriver fremstillingen av de
nye forbindelser:
Eksempel 1 2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid 11 g (34,6 mmol) 1-benzyl-5-brom-heksahydro-lH-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 158°C, fremstilt fra 1-benzyl-heksahydro-lH-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 189°C) ved bromering med den ekvimolare mengde brom i iseddik) omrøres i 50 ml vann med 2,63 g (34,6 mmol) tiourinstoff ved romtemperatur i 12 timer. Opp-løsningen gjøres deretter alkalisk med natronlut til pH 12, tilsettes 20 ml metanol og utristes med kloroform. De over natrium-sulfat tørrede kloroformekstrakter inndampes i vakuum. Inndampnings-residuet oppløses varmt i etanol og surgjøres med isopropanolisk saltsyre. Ved avkjøling utkrystalliseres forbindelsen.
Utbytte: 6,2 g (51% av det teoretiske), sm.p.: 233°C (spaltn.) C, .H,-N.S . 2HC1 (332,30).
14 17 3
Eksempel 2
2- aminQ- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
77,5 g (208 mmol) l-benzyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid oppvarmes i 600 ml etanol med 15,8 g (208 mmol) tiourinstoff i 2 timer til kokning, hvorved reaksjonsproduktet utkrystalliseres som hydrobromid. Etter avkjøling avsuges krystallene. For overføring til hydrokloridet oppløses hydro-bromidet i vann, oppløsningen innstilles på pH 12 med natronlut, og basen ekstraheres med kloroform. Basen erholdt fra kloroform-ekstraktene oppløses under oppvarming i 100 ml etanol, tilsettes 50 ml mettet isopropanolisk saltsyre og 100 ml etylacetat. Ved avkjøling utkrystalliseres reaksjonsproduktet som dihydroklorid. Utbytte: 40 g (59% av det teoretiske), sm.p.: 233°C (spaltn.).
Eksempel 3
2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Støkiometriske mengder av 11 g (34,6 mmol) l-benzyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og 3,63 g (34,6 mmol) tiourinstoff blandes omhyggelig, og omsetningen gjennomføres i smelte ved 80-100°C i løpet av 10 minutter. Den avkjølte smelte oppløses i vann, oppløsningen gjøres alkalisk med natronlut og ekstraheres flere ganger med kloroform. De tørrede kloroformekstrakter inndampes til tørrhet, den urensede base oppløses varm i etanol, og oppløsningen tilsettes isopropanolisk saltsyre for overføring til dihydrokloridet. Etter tilsetning av eddiksyreetylester utkrystalliserer 3,1 g (25,5% av det teoretiske) med smeltepunkt 233°C (spaltn.).
Eksempel 4
2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
En oppløsning av 6,1 g (30 mmol) 1-benzyl-heksahydro-4H-azepinon-(4) (k.p._ , „ : 98-100°C) i 100 ml iseddik og 15 ml
u, jl mm rig
40%ig bromhydrogensyre i iseddik tilsettes ved romtemperatur 4,8 g brom (30 mmol), oppløst i 50 ml iseddik. Iseddik og hydrogenbromid avdestilleres i vakuum. Det gjenværende, olje-aktige l-benzyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid oppvarmes i 200 ml etanol med 2,28 g (30 mmol) tiourinstoff i 2 timer til kokning. Reaksjonsproduktet utkrystalliseres som hydrobromid ved avkjøling. For overføring til dihydrokloridet går man frem som i eksempel 2.
Utbytte: 6 g (60% av det teoretiske), sm.p.: 232°C.
<C>14<H>17N3S * 2HCl (332'3°)
Eksempel 5 2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
7 g (32,2 mmol) l-benzyl-4-etoksy-2,3,6,7-tetrahydro-
azepin oppløses i 150 ml karbontetraklorid og tilsettes ved romtemperatur 5,16 g (32,2 mmol) brom, oppløst i 100 ml karbontetraklorid. Etter avsluttet bromering tilsettes 2,42 g (32,2 mmol) tiourinstoff, og blandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur.
Etter påfølgende oppvarmning i 2 timer til kokning, avdestilleres karbontetrakloridet i vakuum, destillasjonsresiduet oppløses i vann og utrystes med kloroform. Den urensede base som erholdes fra de tørrede kloroformekstrakter, oppløses i 20 ml etanol under oppvarmning, overføres til dihydrokloridet med 5 ml isopropanolisk saltsyre og tilsettes 3 ml eddiksyreetylester. Etter avkjøling utkrystalliserer 2,4 g (22% av det teoretiske) med smeltepunkt 232°C.
<C>14<H>17<N>3<S><-> 2HC1 (332'30)
Eksempel 6 2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d) azepin-dihydroklorid Til en oppløsning av 22,0 g (70 mmol) formamidinsulfid-dihydrobromid i 100 ml iseddik settes dråpevis ved 70-80°C 14.2 g (70 mmol) l-benzyl-heksahydro-4H-azepinon-(4) oppløst i 50 ml iseddik. Etter fullført tilsetning oppvarmes videre i 2 timer til 100°C. Deretter avdestilleres iseddiken, residuet oppløses i vann, gjøres alkalisk med natronlut og ekstraheres med kloroform. Den urensede base erholdt fra de tørrede kloroformekstrakter oppløses varm i etanol, og tilsettes isopropanolisk saltsyre og etylacetat. Ved avkjøling utkrystalliseres 2,3 g (10% av det teoretiske) av dihydrokloridet med smeltepunkt 232°C (spaltn.).
Eksempel 7
2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Til en blanding av 10,2 g (50 mmol) 1-benzyl-heksahydro-4H-azepinon-(4) og 7,6 g (100 mmol) tiourinstoff settes 12,7 g jod. Reaksjonsblandingen varmer seg opp til 90°C og oppvarmes deretter videre i 2 timer på vannbad. Den avkjølte smelte oppløses i vann, filtreres, gjøres alkalisk med natronlut til pH 12 og ekstraheres med kloroform. Den urensede base som erholdes fra de tørrede kloroformekstrakter, oppløses varm i etanol, dihydrokloridet dannes ved hjelp av isopropanolisk saltsyre, og etter tilsetning av etylacetat utkrystalliserer 1,6 g (10% av det teoretiske) med smeltepunkt 232°C (spaltn.).
Eksempel 8
2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Til 3,78 g (100 mmol) litiumaluminiumhydrid i 100 ml
absolutt tetrahydrofuran settes ved romtemperatur porsjonsvis 27.3 g (100 mmol) 2-amino-6-benzoyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo-
[5,4-d]azepin (sm.p.: 186°C, fremstilt fra l-benzoyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4) (sm.p.: < 20°C) og tiourinstoff i etanol). Etter oppvarming i 5 timer til kokning spaltes overskudd av litiumaluminiumhydrid ved dråpevis tilsetning av vann, og filtratet av hydroksybunnfallet inndampes i vakuum. Avdampningsresiduet oppløses i etanol, surgjøres med isopropanolisk saltsyre og tilsettes etylacetat. Hvite krystaller med sm.p. 232°C utfelles. Utbytte: 70% av det teoretiske.
Eksempel 9
2- amino- 6- etyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra 2-amino-6-acetyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolot5,4-d]azepin (smeltepunkt for hydrokloridet: 210°C) og litiumaluminiumhydrid analogt med eksempel 8.
Utbytte: 45% av det teoretiske, sm.p.: 228°C.
CQH,CN,S . 2HC1 (270,22).
Eksempel 10
2-amino-6-( 4- fluorbenzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(4-fluorbenzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 208°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 55% av det teoretiske, sm.p.: 236°C (spaltn.).
C14H16<F>N3S ' 2HC1 (350<29)
Eksempel 11
2- amino- 6-( 4- klorbenzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(4-klorbenzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 210°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 53% av det teoretiske, sm.p.: 243°C.
C14*I16<C>lN3S ' 2HCl (366,74)
Eksempel 12
2- amino~ 6-( 3- klorbenzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(3-klorbenzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 212°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 46% av det teoretiske, sm.p.: 244°C.
Eksempel 13
2- amino- 6-( 3, 4- diklorbenzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(3,4-diklorbenzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (iR-spektrum i KBr: karbonylbånd 1720 cm-1) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 28% av det teoretiske, sm.p.: 246°C (spaltn.).
C14H15C12N3S " 2HC1 (401'19)
Eksempel 14
2- amino- 6-( 2, 6- diklorbenzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(2,6-diklorbenzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (IR-spektrum i KBr: karbonylbånd 1720 cm-''*) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 23% av det teoretiske, sm.p. 240°C (spaltn.)..
C14H15C12N3S ' 2HC1 (40l<19)
Eksempel 15
2- amino- 6-( 2, 4- diklorbenzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] - azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(2,4-diklorbenzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (IR-spektrum i KBr: karbonylbånd 1720,cm-1) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 56% av det teoretiske, sm.p.: 230°C (spaltn.).
C14H15C12N3S ' 2HC1 (401,19)
Eksempel 16
2- amino- 6-( 4- brombenzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5 , 4- d] - azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(4-brombenzyl)-heksahydro-4H-azepinon-
(4)-hydroklorid (sm.p.: 215°C) ifølge eksempel 4. Utbytte: 49% av det teoretiske, sm.p.: 251°C (spaltn.). <C>14<H>16BrN3S " 2HC1 (411'2°)
Eksempel 17
2- amino- 6-( 2- brombenzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(2-brombenzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 179°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 18% av det teoretiske, sm.p.: 233°C (spaltn.).
<C>14<H>16BrN3S * 2HC1 (411'2°)
Eksempel 18
2- amino- 6-( 3- brombenzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(3-brombenzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 192°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 21% av det teoretiske, sm.p.: 255°C (spaltn.).
C14H16<B>rN3S" 2HC1 (411<2°)
Eksempel 19
2- amino- 6-( 4- metylbenzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(4-metylbenzyl)-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid (sm.p.: 155-156°C ifølge eksempel 2. Utbytte: 20% av det teoretiske, sm.p. 239°C (spaltn.). C, cH1f.N,S . 2HC1 (346,32)
id ly J
Eksempel 20
2- amino- 6-( 2- metyl- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(2-metyl-benzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 165°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 36% av det teoretiske, sm.p.: 241°C (spaltn.).
i
<C>15H19<N>3<S> " 2HC1 <346'32)
Eksempel 21
2- amino- 6-( 3- metyl- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(3-metyl-benzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 169°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 30% av det teoretiske, sm.p.: 233°C (spaltn.).
<C>15<H>19<N>3<S> " 2HC1 (346'32)
Eksempel 22
2-amino-6-( 4- trifluormetyl- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo-[ 5, 4- d] azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(4-trifluormetyl-benzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4) (IR-spektrum: CO bånd ved 1700 cm """) ifølge eksempel 4. Utbytte: 30,0% av det teoretiske, sm.p.: 237-238°C.
C15H16F3N3S * 2HC1 (400'3°)
Eksempel 23
2- amino- 6-( 3- trifluormetyl- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo-[ 5, 4- d] azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(3-trifluor-benzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p..: 176-178°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 25,5% av det teoretiske, sm.p.: 246 C (spaltn.). C1CH1CF0N_S . 2HC1 (400,30)
15 16 3 3
Eksempel 24
2- amino- 6-( 4- metoksy- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(4-metoksy-benzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (I.R.-spektrum i KBr: karbonylbånd 1720 cm 1) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 31% av det teoretiske, sm.p.: 230°C (spaltn.). C15H19N3OS " 2HCl (362'32)
Eksempel 25
2- amino- 6-( 3, 4- dimetoksy- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo-[ 5, 4- d] azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(3,4-dimetoksy-benzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (I.R.-spektrum i KBr: karbonylbånd 1720 cm """) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 44% av det teoretiske, sm.p.: 238°C (spaltn.).
<C>16H21<N>3°2<S> ' 2HCl (392'35)
Eksempel 26
2- amino- 6-( 3, 5- dimetoksy- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo-[ 5, 4- d] azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(3,5-dimetoksy-benzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (I. R.-spektrum i KBr: karbonylbånd 1720 cm """) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 28%a v det teoretiske, sm.p.: 215°C (spaltn.).
C,,H„.N-0„S . 2HC1 (392,35).
lb 2.L i 2.
Eksempel 27
2- amino- 6-( 2, 3- dimetoksy- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo-[ 5, 4- d] azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(2,3-dimetoksy-benzyl)-heksahydro-4H-arepinon-(4)-hydroklorid (I.R.-spektrum i KBr: karbonylbånd 1720 cm """) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 37% av det teoretiske, sm.p.: 226°C (spaltn.). C, JHo,N,0-S . 2HC1 (392,35)
16 21 3 2
Eksempel 28
2- amino- 6-( 3, 4, 5- trimetoksy- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H-tiazolo[ 5, 4- d] azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(3,4,5-trimetoksy-benzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (I.R.-spektrum i KBr: karbonylbånd 1720 cm """) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 53% av det teoretiske, sm.p.: 230°C (spaltn.).
I
<C>17<H>23<N>3<0>3<S>. 2 HC1 (422,38)
Eksempel 29
2- amino- 6- fenyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra 1-fenyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 144°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 14% av det teoretiske, sm.p.: 202°C (spaltn.).
<C>13<H>15<N>3<S><*> 2HC1 (318'27)
Eksempel 30
2-amino-6-( 2- fenyletyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(2-fenyletyl)-heksahydro-4H-azpinon-(4)
(k.p.04 m Hg: <1>30-134°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 17,5% av det teoretiske, sm.p.: 226°C (spaltn.).
<C>15<H>19<N>3<S> " 2I?C1 (346-32)
Eksempel 31
2- amino- 6-( 1- fenyletyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(1-fenyl-etyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p._ , mrrt „ : 105°C) ifølge eksempel 4.
u, x mm rig ^
Utbytte: 32% av det teoretiske, sm.p.: 204 C (spaltn.).
<C>15<H>19<N>3<S><*> 2HC1 (346-32)
Eksempel 32
2- amino- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 177-178°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 18% av det teoretiske, sm.p.: 254°C (spaltn.)
C7<H>11<N>3<S> ' 2HC1 (242'17)
Eksempel 33
2- amino- 6- metyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-metyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid (sm.p.: 110°C) ifølge eksempel 1.
Utbytte: 52% av det teoretiske, sm.p.: 257°C (spaltn.).
<CflH,> N S . 2HC1 (256,20)
Eksempel 34
2- amino- 6- etyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-etyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid (sm.p.: 138°C) ifølge eksempel.1 og 2.
Utbytte: 52% av det teoretiske, sm.p.: 228°C (spaltn.) i C9H15<N>3<S> ' 2HC1 (270'23)
Eksempel 35
2- amino- 6- propyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin
Fremstilt fra l-propyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid (-sm.p.: 126°C) ifølge eksempel 1.
Utbytte: 56% av det teoretiske, sm.p.: 145°C.
C, H,7N S (211,32)
Eks empel 3 6 2- amino- 6- isopropyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d) azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-isopropyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid (sm.p.: 114°C) ifølge eksempel 1 og 2.
Utbytte: 35% av det teoretiske, sm.p.: 225°C (spaltn.).
C10H17N3S ' 2HCl (284'25)
Eksempel 37
2- amino- 6- n- butyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-n-butyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-i hydrobromid (sm.p.: 144°C) ifølge eksempel 1 og 2.
Utbytte: 59% av det teoretiske, sm.p.: 254-256°C (spaltn.).
<C>11H19<N>3<S><*> 2HC1 (298'28)
Eksempel 38
2- amino- 6- isobutyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-i'sobutyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid ifølge eksempel 1.
Utbytte: 41% av det teoretiske, sm.p.: 238°C (spaltn.).
<C>11<H>19<N>3<S> " 2HC1(298'28)
Eksempel 39
DL- 2- amino- 6- butyl-( 2)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra DL-l-butyl-(2)-heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p... , ^^ TT : 58-60°C) ifølge eksempel 4.
e O,1 mm Hg o
Utbytte: 17% av det teoretiske, sm.p.: 236 C (spaltn.).
C11H19N3S * 2HC1 (298<28)
Eksempel 40
2- amino- 6- tert.- butyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra 1-tert.-butyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid (sm.p.: 182°C) ifølge eksempel 1. Utbytte: 29% av det teoretiske, sm.p.: 224°C (spaltn.).
C11H19N3S ' 2HC1 (298'28)
Eksempel 41
2- amino- 6- allyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-allyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p._ „ „ : 52-54°C) ifølge eksempel 4.
u, &. mm rig ^
Utbytte: 67% av det teoretiske, sm.p.: 245 C (spaltn.).
<C>10H15<N>3<S><*> 2HC1 (282'24)
Eksempel 42
2- amino- 6- heksahydrobenzyl- 4< 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra l-heksahydrobenzyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p-: 180°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 40% av det teoretiske, sm.p.: 240°C (spaltn.).
<C>14<H>23<N>3<S><*> 2HC1(338'345)
Eksempel 43
2- metylamino- 6- etyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-etyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid (sm.p.: 138°C) og N-metyltiourinstoff ifølge eksempel 1.
Utbytte: 27% av det teoretiske, sm.p.: 206°C (spaltn.)
<C>10<H>17<N>3<S> " 2HC1 (284<31)
Eksempel 44 '
2- etylamino- 6- etyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]- azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-etyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid (sm.p.: 138°C) og N-etyltiourinstoff ifølge eksempel 1. Utbytte: 30% av det teoretiske, sm.p..: 231°C (spaltn.).
<C>11<H>19<N>3<S><*> 2HC1 <298'34)
Eksempel 45
2- propylamino- 6- etyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- dj azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-etyl-5-brom-~ieksahydro-4H-azepinon- (4) - hydrobromid (sm.p.: 138°C) og N-propyl-tiourinstoff ifølge eksempel 1.
Utbytte: 55% av det teoretiske, sm.p.: 228°C (spaltn.). <C>12<H>21<N>3<S><*> 2HC1(312'36)
Eksempel 46
2- isopropylamino- 6- etyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra l-etyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid (sm.p.: 138°C) og N-isopropyltiourinstoff ifølge eksempel 1.
Utbytte: 55% av det teoretiske, sm.p.: 244°C (spaltn.).
<C>12H21<N>3<S><*> 2HC1 (312'36)
Eksempel 47
2- etylamino- 6- aliyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin
Fremstilt fra l-allyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p.^ „ „ : 52-54°C) og N-etyl-tiourinstoff ifølge eksempel 4.
c 0,2 mm Hg
Utbytte: 2 6% av det teoretiske, sm.p.: 60 C.
<C>12<H>19N3S (237,35)
Eksempel 48
2- n- amyl- amino- 6- allyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin
Fremstilt fra l-allyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p.^ „ „ : 52-54°C) og N-amyl-tiourinstoff ifølge eksempel 4.
r 0,2 mm Hg o
Utbytte: 54% av det teoretiske, sm.p.: <20 C
<C>15<H>25N3S (279,43)
Eksempel 49
2- allylamino- 6- allyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin
Fremstilt fra l-allyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p._ 0 „ : 52-54°C) og N-allyl-tiourinstoff ifølge
o,x mm Hg
eksempel 4.
Utbytte: 48% av det teoretiske, sm.p.: < 20°C.
C,,H N S (249,36)
Eksempel 50
2- cykloheksylamino- 6- allyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin
Fremstilt fra l-allyl^heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p.Q 2 ^ Hg: <5>2-54°C) og N-cykloheksyl-tiourinstoff ifølge eksempel 4.
Utbytte: 30% av det teoretiske, sm.p.: 20°C.
<C>16H25N3<S> (291,44)
Eksempel 51
2- fenylamino- 6- allyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-allyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p.Q 2 mm Hg: 52_54<0>C) og N-fenyl-tiourinstoff ifølge eksempel 4. Utbytte: 52% av det teoretiske, sm.p.: 195°C.
C16<H>19<N>3<S> " 2HCl (358,39)
Eksempel 52
2- metylamino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin
Fremstilt fra 1-benzyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p.Q ^ Hg: 98-100°C) og N-metyltiourinstoff ifølge eksempel 4. Utbytte: 22% av det teoretiske, sm.p.: 117°C.
<C>15H19N3<S> (273'39)
Eksempel 53
2- etylamino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin
Fremstilt fra l-benzyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p.„ , mm TT : 98-100°C) og N-etyl-tiourinstoff ifølge eksempel 4.
r 0,1 mm Hg ' ^ -r
Som oppløsningsmiddel ved omsetningen av det under reaksjonen dannede 5-brom-azepinon-(4) anvendes isopropanol.
Utbytte: 44% av det teoretiske, sm.p.: 86°C.
<C>16<H>21N3S (287,42)
Eksempel 54
2- propylamino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin
Fremstilt fra 1-benzyl-heksahydro-azepinon-(4)
(k.p.0 ^ ^ Hg: <9>8-100°C) og N-propyl-tiourinstoff ifølge eksempel 53. Utbytte: 50% av det teoretiske, sm.p.: 80°C.
<C>17H23N3S (301,44)
Eksempel 55
2- isopropylamino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- dI-azepin
Fremstilt fra l-benzyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p.Q^: 98-100°C) og N-isopropyl-tiourinstoff ifølge eksempel 53.
Utbytte: 60% av det teoretiske, sm.p.: 96°C.
<C>17<H>23N3<S> (301,44)
Eksempel 56
2- amino- 6- etyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
17 g (56,6 mmol) l-etyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid blandes godt med 10,5 g (175 mmol) urinstoff og til-
settes 1 ml iseddik. Ved oppvarmning inntrer smeltning ved 70-
90°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 5-8 timer til denne temperatur. Etter avkjøling oppløses smeiten i vann, innstilles på pH 12 med natronlut, og oppløsningen ekstraheres med kloroform.
Den urensede base som erholdes fra de tørrede kloroformekstrakter, omkrystalliseres fra etylacetat. Utbytte: 4,2 g (41% av det teoretiske), sm.p.: 152-153°C.
For overføring til dihydrokloridet oppløses den rensede base i
etanol, surgjøres med isopropanolisk saltsyre, og det dannede dihydroklorid utfelles med eter.
Smeltepunkt: 217-219°C (spaltn.).
C„H,cN-0 . 2HC1 (254,06)
y id j
Eksempel 57
2- amino- 6- propyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-propyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff analogt med eksempel 56. Utbytte: 42% av det teoretiske, sm.p.: 221°C (spaltn.).
Smeltepunkt for basen: 122°C (eter)
<C>10H17<N>3° <*><2>HC1 (268<19)
Eksempel 58
2- amino- 6- isopropyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- oksazolo[ 5, 4- d] azepin
Fremstilt fra l-isopropyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff analogt med eksempel 56. Utbytte: 38% av det teoretiske, sm.p.: 110°C.
<C>10H17N3° (195'25>
Eksempel 59
2- amino- 6- n- butyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- riH- oksazolo[ 5 , 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-n-butyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff analogt med eksempel 56.
Utbytte: 41% av det teoretiske, sm.p.: 210°C (spaltn.).
<C>11H19N3° ' 2liCl (282,28)
Eksempel 60
2- amino- 6- isobutyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-isobutyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff analogt med eksempel 56.
Utbytte: 43% av det teoretiske, sm.p.: 210°C (spaltn.).
<C>11<H>19<N>3° ' <2>HCl (282,28)
Eksempel 61
2- amino- 6- allyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-allyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff analogt med eksempel 56.
Utbytte: 12% av det teoretiske, sm.p.: 209°C (spaltn.).
<C>10<H>15<N>3° <*><2>HC1 (266-24)
Eksempel 62
2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d) azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-benzyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff analogt med eksempel 56.
Utbytte: 48% av det teoretiske, sm.p.: 209°C (spaltn.).
C14H17<N>3<0>. 2HC1 (316,24)
Eksempel 63
2- åmino- 6- heksahydro- benzyl- 4, 5, 7, 8- tétrahydro- 6H- oksazolo[ 5,4-d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(heksahydro-benzyl)-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff analogt med eksempel 56. Utbytte: 18% av det teoretiske, sm.p.: 228-229°C (spaltn.).
<C>14<H>23N3° * 2HC1 (322'2?)
Eksempel 64
2- amino- 6-( 4- metyl- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(4-metyl-benzyl)-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff analogt med eksempel 56. Utbytte: 23% av det teoretiske, sm.p.: 204°C (spaltn.).
C,cH1QN-0 . 2HC1 (330,24)
Eksempel 65
2- amino- 6-( 2- hydroksyetyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
20,5 g (137 mmol) heksahydro-4H-azepinon-(4) oppløses i
180 ml iseddik og 20 ml 40%ig hydrogenbromid i iseddik, og bromeres med 22 g brom, oppløst i 80 ml iseddik, ved romtemperatur.
Etter avdestillering av iseddiken og hydrogenbromidet bringes
det urensede 5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid i 250 ml etanol til kokning i 14 timer med 24,7 g N-benzoyltiourinstoff.
Det ved omsetningen utkrystalliserte 2-benzamido-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-hydrobromid (31 g = 64% av det teoretiske, sm.p.: 280°C) overføres til basen og omsettes i 200 ml metanol med 6 g etylenoksyd. Etter inndampning av metanolen, oppløsning i etanol og surgjøring med isopropanolisk saltsyre får man 42% av det teoretiske utbytte av 2-benzamido-6-(2-hydr.oksy-etyl)-4, 5 , 7 ,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-hydroklorid med smeltepunkt 146°C. Ved 8 timers forsepning i 20%ig saltsyre ved koketemperatur, deretter alkalisk ekstraksjon med kloroform og krystallisasjon av produktet fra etanol, isopropanolisk saltsyre og aceton får man reaksjonsproduktet som dihydroklorid.
Utbytte: 55% av det teoretiske, sm.p.: 192°C (spaltn.).
C9H15N3OS . 2HC1 (286,22)
Eksempel 66
2- amino- 6-( 2- hydroksy- propyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 2-benzamido-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo-[5,4-d]azepin og propylenoksyd og påfølgende sur forsepning analogt med eksempel 65.
Utbytte: 43% av det teoretiske, sm.p.: 221°C (spaltn.).
C10<H>17<N>3°<S><*> 2HCl (300-25)
Eksempel 67
2- etylamino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahyc ro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin
9,0 g (30 mmol) 2-acetamido-6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-dIazepin (hydrokloridets sm.p.: 252-254°C, fremstilt fra l-benzyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og N-acetyltiourinstoff) settes porsjonsvis til IO,6 g
(280 mmol) litiumaluminiumhydrid i absolutt tetrahydrofuran ved romtemperatur. Deretter oppvarmes i 8 timer under tilbakeløps-kjøling. Etter avkjøling spaltes overskudd av litiumaluminiumhydrid med etylacetat, hydroksydene utfelles med vann, fra-filtreres, og avdampningsresiduet omkrystalliseres fra litt etanol.
Utbytte: 2 g (2 3% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 85-86°C.
<C>16<H>21<N>35 (<2>87'42>
Eksempel 68
2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
2,4 g (10 mmol) 1-benzyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid og 1,8 g (30 mmol) urinstoff blandes godt og tilsettes 0,5 ml iseddik. Ved porsjonsvis tilsetning av 1,6 g brom varmer reaksjonsblandingen seg opp til ca. 100°C og oppvarmes ved denne temperatur i 6-8 timer. Etter avkjøling oppløses smeiten i vann, innstilles på pH 12 med natronlut, og oppløsningen ekstraheres med kloroform. Den urensede base erholdt fra de tørrede kloroformekstrakter oppløses i etanol, surgjøres med isopropanolisk saltsyre,
og det dannede dihydroklorid utfelles med eter.
Utbytte: 300 mg (9,5% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 209°C.
Eksempel 69
2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
3,4 g (10 mmol) 2-acetamido-6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydro-tiazolot5,4-d]azepin-hydroklorid (sm.p.: 252-254°C, fremstilt fra 1- benzyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og N-acetyltiourinstoff) oppvarmes i 50 ml 10%ig saltsyre i 4-8 timer til koketemperatur, hvorved reaksjonsproduktet utkrystalliserer som dihydroklorid.
Utbytte: 3,0 g (90% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 233°C (spaltn,).
Eksempel 70
2- amino- 6- etyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid 9 g (30 mmol) l-etyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid (sm.p.: 142°C) og 9 g (150 mmol) urinstoff oppvarmes i 30 ml isopropanol i 2 timer til kokning, og i løpet av denne tid går den først dannede suspensjon over til en oppløsning.
Etter avdestillering av oppløsningsmidlet oppløses destillasjonsresiduet i vann, innstilles på pH 12 med natronlut og ekstraheres med kloroform. Den urensede base erholdt fra de tørrede kloroformekstrakter omkrystalliseres fra aceton.
Utbytte: 1,4 g (26% av det teoretiske), sm.p.: 152-153°C.
Eksempel 71
2- amino- 6- propyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 70 fra l-propyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff i tert. butanol. Utbytte: 18% av det teoretiske, sm.p.: 221°C (spaltn.).
Eksempel 72
2- amino- 6- isopropyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- oksazolo[ 5, 4- d] azepin
Fremstilt analogt med eksempel 70 fra l-isopropyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff i isopropanol/- iseddik (30:1).
Utbytte: 23% av det teoretiske, sm.p.: 110°C.
Eksempel 73
2- amino- 6- n- butyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 70 fra l-n-butyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid fra urinstoff i isopropanol. Utbytte: 25% av det teoretiske, sm.p.: 210°C (spaltn.).
Eksempel 74
2- amino- 6- isobutyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 70 fra l-isobutyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff i tert. butanol. Utbytte: 19% av det teoretiske, sm.p.: 210°C (spaltn.).
Eksempel 75
2- amino- 6- allyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6E- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 70 fra l-allyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff i isopropanol. Utbytte: 14% av det teoretiske, sm.p.: 209°C (spaltn.).
Eksempel 76
2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 70 fra l-benzyl-5-brom-heksahydrol5,4-d]azepin-hydrobromid og urinstoff i isopropanol/- iseddik.
Utbytte: 24% av det teoretiske, sm.p.: 209°C (spaltn.).
Eksempel 77
2- amino- 6- benzyl- 4t 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 70 fra 1-heksahydrobenzyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff i isopropanol.
Utbytte: 12% av det teoretiske, sm.p.: 229°C (spaltn.).
Eksempel 78
2-amino-6-( 4- metyl- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 70 fra 1-(4-metyl-benzyl)- ' 5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff i dimety1formamid.
Utbytte: 15% av det teoretiske, sm.p.: 204°C (spaltn.).
Forbindelsene med den generelle formel I kan anvendes i farmasøytiske preparater, eventuelt sammen med andre aktive stoffer. Den gjennomsnitlige enkeltdose er for voksne 0,2 - 10 mg, fortrinnsvis 0,2 - 5 mg, og den gjennomsnitlige dagsdose 0,2 - 20 mg, fortrinnsvis 0,2 - 10 mg.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive azepinderivater med den generelle formel I,
    hvor R^ betyr et hydrogenatom, en eventuelt med en hydroksylgruppe substituert, lineær eller forgrenet alkylrest med 1-4 karbonatomer, en allyl-, cykloalkyl-, heksahydrobenzyl-, fenyl-, fenyletyl-eller benzylrest, idet benzylresten i kjernen kan være substituert med 1 eller 2 halogenatomer, med 1-3 metoksygrupper, med en trifluormetylgruppe eller med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, og hvis X betyr et svovelatom, er R2 et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest med 1-5 karbonatomer, en allyl-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl- eller fenyletylrest, eller hvis X betyr et oksygenatom, er R2 et hydrogenatom, og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) et hydrogenhalogenidsurt salt av et 5-halogen-azepinon-(4) med den generelle formel II, hvor R^ er som angitt ovenfor, og Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, omsettes med et urinstoff med den generelle formel III, hvor R2 og X er som ovenfor angitt, i smelte eller i et oppløsningsmiddel, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor X betyr et svovelatom, omsettes et azepinon-(4) med den generelle formel IV, hvor R^ er som ovenfor angitt, med et formamidindisulfid med den generelle formel V hvor R2 er som ovenfor angitt, og Y er et anion av en uorganisk eller organisk syre, eller c) et azepinon-(4) med den generelle formel IV, hvor er som ovenfor angitt, omsettes med et urinstoff med den generelle formel III, hvor R2 og X er som ovenlor angitt, i nærvær av klor, brom eller jod i smelte eller, hvis X betyr et svovelatom, i et oppløsningsmiddel, eller, d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor X betyr et svovelatom, omsettes et alkoksy-azepin med den generelle formel VI, hvor R^ er som ovenfor angitt og R3 betyr en alkylrest med 1-4 karbonatomer, med klor, brom eller jod og deretter med et tiourinstoff med den generelle formel Illa hvor R^ er som ovenfor angitt, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor X betyr et svovelatom, reduseres et 6-acyl-azepin med den generelle formel VII, hvor R2 er som ovenfor angitt og ' er en eventuelt med en hydroksylgruppe substituert alifatisk acylrest med 1-4 karbonatomer, en heksahydrobenzoyl-, fenyleddiksyre- eller benzoylrest, idet benzoylresten i kjernen kan være substituert med 1 eller 2 halogenatomer, med 1-3 metoksygrupper, med en trifluormetylgruppe eller med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, eller et 2-acyl-azepin med den generelle formel VIII, hvor R^ er som ovenfor angitt og R2<1> er en alifatisk acylrest med 1-5 karbonatomer, en benzoyl-eller fenyleddiksyrerest, eller f) for' fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en hydroksyalkylrest med 1-4 karbonatomer og X betyr et svovelatom, omsettes et 2-acyl-azepin-derivat med den generelle formel IX hvor R2 er som ovenfor angitt, og Ac betyr en acylrest, med et alkylenoksyd med den generelle formel X, hvor R4 betyr et hydrogenatom eller en alkylrest med 1-2.karbonatomer,, og deretter avspaltes acylresten hydrolytisk, eller g) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor X betyr et svovelatom, avspaltes acylresten fra et 2-acyl-azepin med den generelle formel XI, hvor Rl' R2°^ Ac er SOm ovenf°r angitt, og eventuelt overføres den erholdte forbindelse til sitt salt med en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre.
NO3034/71A 1970-08-14 1971-08-13 NO131887C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2040510A DE2040510C3 (de) 1970-08-14 1970-08-14 Oxazole- und Thiazole eckige Klammer auf 5,4-d] azepin- Derivate
DE19712127267 DE2127267A1 (en) 1971-06-02 1971-06-02 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6h-thiazolo-or oxazolo(5,4-d) - azepines - as hypotensive, antiphlogistic, sedative and bechic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO131887B true NO131887B (no) 1975-05-12
NO131887C NO131887C (no) 1975-08-20

Family

ID=25759588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO3034/71A NO131887C (no) 1970-08-14 1971-08-13

Country Status (23)

Country Link
US (1) US3804849A (no)
JP (1) JPS5246236B1 (no)
AT (1) AT310174B (no)
AU (1) AU462319B2 (no)
BE (1) BE771330A (no)
BG (3) BG17786A3 (no)
CA (1) CA965423A (no)
CH (1) CH571003A5 (no)
CS (1) CS178084B2 (no)
DK (1) DK136654C (no)
ES (3) ES393881A1 (no)
FI (1) FI54925C (no)
FR (1) FR2102192B1 (no)
GB (1) GB1321509A (no)
HU (1) HU162343B (no)
IE (1) IE35517B1 (no)
IL (1) IL37492A (no)
NL (1) NL168516C (no)
NO (1) NO131887C (no)
PL (1) PL85080B1 (no)
RO (4) RO59127A (no)
SE (1) SE380529B (no)
YU (5) YU35027B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3907996A (en) * 1970-08-14 1975-09-23 Boehringer Sohn Ingelheim Pharmaceutical composition containing a 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo or -oxazolo 5,4-D azepine and method of use
BE795257A (fr) * 1972-02-10 1973-08-09 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux oxazols
DE2820808A1 (de) * 1978-05-12 1979-11-22 Thomae Gmbh Dr K Arzneimittel mit einer antanginoesen wirksamkeit
US4400378A (en) * 1981-11-02 1983-08-23 Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Pharmaceutical composition for the treatment of glaucoma
DE3680929D1 (de) 1985-02-06 1991-09-26 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung des 2-amino-6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4h-thiazolo(4,5-d)azepins zur herstellung eines zur behandlung der parkinsonschen erkrankung bzw. des parkinsonismus geeigneten arzneimittels.
US4826686A (en) * 1985-12-14 1989-05-02 Boehringer Ingelheim Kg Therapeutic system
DE3820775A1 (de) * 1988-06-20 1989-12-21 Thomae Gmbh Dr K Neue 4,5,7,8-tetrahydro-6h-thiazolo(5,4,-d)azepine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JP3054738B2 (ja) * 1988-07-22 2000-06-19 武田薬品工業株式会社 チアゾロ[5,4―b]アゼピン誘導体
US5424431A (en) * 1990-10-24 1995-06-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
US6369222B1 (en) * 2000-07-18 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. mGluR antagonists and a method for their synthesis
PT1960346E (pt) * 2005-12-08 2011-05-23 Huntsman Int Llc Processo para preparar diaminodifenilmetanos
WO2009082268A2 (ru) 2007-12-21 2009-07-02 Alla Chem, Llc ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
RU2374245C1 (ru) 2008-08-22 2009-11-27 Андрей Александрович Иващенко Лиганд с широким спектром одновременной рецепторной активности, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
US20110230472A1 (en) * 2008-08-29 2011-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Ring-fused azole derivative having pi3k-inhibiting activity
TWI537274B (zh) 2011-03-14 2016-06-11 橘生藥品工業股份有限公司 新穎之八氫噻吩并喹啉衍生物、含有其之醫藥組成物及該等之用途
US9585885B2 (en) 2012-12-10 2017-03-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyrido[2,3-g]quinazolines as dopamine D2 receptor agonists
CN104031072A (zh) * 2014-06-24 2014-09-10 重庆植恩药业有限公司 一种盐酸他利克索的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5246236B1 (no) 1977-11-22
IE35517L (en) 1972-02-14
SE380529B (sv) 1975-11-10
IE35517B1 (en) 1976-03-03
YU42168B (en) 1988-06-30
AU462319B2 (en) 1975-06-19
BG17785A3 (no) 1973-12-25
YU208471A (en) 1979-12-31
CH571003A5 (no) 1975-12-31
NO131887C (no) 1975-08-20
IL37492A (en) 1974-03-14
YU288178A (en) 1979-12-31
YU35028B (en) 1980-06-30
YU35027B (en) 1980-06-30
DK136654B (da) 1977-11-07
HU162343B (no) 1973-01-29
AU3241171A (en) 1973-02-22
BG17968A3 (no) 1974-03-05
RO59129A (no) 1976-01-15
FR2102192A1 (no) 1972-04-07
US3804849A (en) 1974-04-16
BE771330A (no) 1972-02-14
YU288378A (en) 1979-12-31
AT310174B (de) 1973-09-25
RO60635A (no) 1976-10-15
CS178084B2 (no) 1977-08-31
YU288478A (en) 1982-06-30
PL85080B1 (no) 1976-04-30
DK136654C (da) 1978-04-10
FI54925C (fi) 1979-04-10
YU288278A (en) 1982-06-30
RO59925A (no) 1976-08-15
CA965423A (en) 1975-04-01
FI54925B (fi) 1978-12-29
YU40542B (en) 1986-02-28
GB1321509A (en) 1973-06-27
NL7111176A (no) 1972-02-16
IL37492A0 (en) 1971-11-29
ES393881A1 (es) 1973-09-16
FR2102192B1 (no) 1974-11-15
ES396454A1 (es) 1974-05-16
NL168516C (nl) 1982-04-16
RO59127A (no) 1976-02-15
YU35029B (en) 1980-06-30
BG17786A3 (no) 1973-12-25
NL168516B (nl) 1981-11-16
ES396453A1 (es) 1974-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO131887B (no)
FI63409B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,5-dihydro-imidazo(2,1-b)kinazolin-2(3h)-onderivat
NO163816B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater.
US4973695A (en) Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds
NO851862L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler
IE51507B1 (en) Tricyclic imidazole derivatives
NO162176B (no) Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav.
US4668786A (en) P-fluorobenzoyl-piperidino alkyl theophylline derivatives
EP0104522B1 (en) New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them
SU659081A3 (ru) Способ получени фенилэтиламинов или их солей
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
NO760054L (no)
NO157503B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive azepinderivater.
US4254031A (en) Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds
CA1107729A (en) Preparation of derivatives of fluorenes and fluoranthenes
NO135751B (no)
US3864348A (en) 1-Oxa-3,8-diaza spiro (4,5) decane compounds
JPS6036436B2 (ja) 10‐〔ω‐(ベンゾイルピペリジニル)アルキル〕フエノチアジアジンおよびその酸付加塩ならびにそれらの製造法
CS207619B2 (en) Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on
EP0060610B1 (en) Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
NO151387B (no) Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator
KR910001135B1 (ko) 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 제조방법
US6043371A (en) Organic compound synthesis
DE3132915A1 (de) 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel