NO131887B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO131887B NO131887B NO3034/71A NO303471A NO131887B NO 131887 B NO131887 B NO 131887B NO 3034/71 A NO3034/71 A NO 3034/71A NO 303471 A NO303471 A NO 303471A NO 131887 B NO131887 B NO 131887B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- azepine
- tetrahydro
- azepinone
- hexahydro
- Prior art date
Links
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 24
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 6
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 23
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 9
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 9
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- ZZDGQQSLBXLAHI-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-2-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC=CC=C1 ZZDGQQSLBXLAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 5
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- POXAIQSXNOEQGM-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylthiourea Chemical compound CC(C)NC(N)=S POXAIQSXNOEQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N N-ethylthiourea Chemical compound CCNC(N)=S GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONPQCAFYBLFOMG-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-1-propyl-2,3,6,7-tetrahydroazepine Chemical compound CCCN1CCC=C(OCC)CC1 ONPQCAFYBLFOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDEHEFQLNAXGKD-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methylphenyl)methyl]-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]oxazolo[4,5-d]azepin-2-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC=1OC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC=C(C=C1)C BDEHEFQLNAXGKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZNXRXDPYHWXAF-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]oxazolo[4,5-d]azepin-2-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC=1OC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC=CC=C1 QZNXRXDPYHWXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBLPYIOKPJVFQW-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]oxazolo[4,5-d]azepin-2-amine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CC)CCC2=C1OC(N)=N2 HBLPYIOKPJVFQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRFBYBDFQYKFKP-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CC)CCC2=C1SC(N)=N2 FRFBYBDFQYKFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBORZAVOKSPZHY-UHFFFAOYSA-N 6-propan-2-yl-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]oxazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound NC=1OC=2CCN(CCC2N1)C(C)C SBORZAVOKSPZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMVIOJYYCBEICH-UHFFFAOYSA-N C(C)NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC=CC=C1 YMVIOJYYCBEICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLLLWCJNDAJMBI-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NC=1OC=2CCN(CCC2N1)CC(C)C Chemical compound Cl.Cl.NC=1OC=2CCN(CCC2N1)CC(C)C DLLLWCJNDAJMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCRBOOJBPETMF-UHFFFAOYSA-N N-acetylthiourea Chemical compound CC(=O)NC(N)=S IPCRBOOJBPETMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHGKYJXJYJWDAM-UHFFFAOYSA-N Propylthiourea Chemical compound CCCNC(N)=S UHGKYJXJYJWDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJHKXESPJOFGOA-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1C=CC=CC=C1 PJHKXESPJOFGOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNHGSSSQCHAIEL-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine;hydrobromide Chemical compound Br.N1C=CC=CC=C1 GNHGSSSQCHAIEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJUMGSLQADLWKL-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C=CC=CC=C1 AJUMGSLQADLWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CC=CCNN1 ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMDVYJBWTSMCMH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-6-yl)ethanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCO)CCC2=C1N=C(N)S2 NMDVYJBWTSMCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEMQYHVGZVYHNP-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-4h-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCC2=C1N=C(N)S2 IEMQYHVGZVYHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUCVLQJAZKIJP-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methylpropyl)-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-2-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC(C)C CEUCVLQJAZKIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWXJHCIEEKARTG-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-bromophenyl)methyl]-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-2-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC(=CC=C1)Br VWXJHCIEEKARTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTTJIGYGBGMDKD-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-bromophenyl)methyl]-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-2-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC=C(C=C1)Br WTTJIGYGBGMDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJPGAKKPKZEVGZ-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)methyl]-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC=2SC(N)=NC=2CCN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 GJPGAKKPKZEVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXMZOYAZPOOVQC-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methylphenyl)methyl]-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-2-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC=C(C=C1)C KXMZOYAZPOOVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUXSAUXLYSCZLI-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F MUXSAUXLYSCZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMLGULYIHSPYOW-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-2-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F AMLGULYIHSPYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXYTWCOGVQEDAT-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CC=2SC(N)=NC=2CCN1CC1=CC=CC=C1 ZXYTWCOGVQEDAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYAVCPODANMGPD-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-N-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound CNC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC=CC=C1 DYAVCPODANMGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLYDCWRAWTYSPH-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-N-propyl-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C(CC)NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC=CC=C1 VLYDCWRAWTYSPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXNVRLIUJATYAB-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]oxazolo[4,5-d]azepin-2-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC=1OC=2CCN(CCC2N1)CCCC UXNVRLIUJATYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGQSUEFQXOKJMY-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CCCC AGQSUEFQXOKJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNXAJGZPUQOEDZ-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]oxazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCC2=C1OC(N)=N2 ZNXAJGZPUQOEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAARCUOIXKLMOK-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-N-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-2-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CNC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC DAARCUOIXKLMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLILJPUTYYQMM-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-2-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)C WDLILJPUTYYQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIFFPFKVDOQZPY-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-2-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)C1=CC=CC=C1 KIFFPFKVDOQZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECKWLWVOQPAKJ-UHFFFAOYSA-N 6-propyl-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CN(CCC)CCC2=C1SC(N)=N2 JECKWLWVOQPAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- CSDJVKBNDXZYLL-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(C)NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC Chemical compound Cl.Cl.C(C)NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC CSDJVKBNDXZYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNWQMLTIBKRPH-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl Chemical compound Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl AQNWQMLTIBKRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOQNNAZYPLZESC-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=C(C=CC=C1)Br Chemical compound Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=C(C=CC=C1)Br OOQNNAZYPLZESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXKDDQNEUCBBB-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC Chemical compound Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC YEXKDDQNEUCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAQXZHRUPKWERC-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC(=CC=C1)C Chemical compound Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC(=CC=C1)C OAQXZHRUPKWERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UACDEVWISPJYPZ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F UACDEVWISPJYPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMPFIUASXPPUCY-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC=C(C=C1)F RMPFIUASXPPUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBKKDQFRDZSSV-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC=C(C=C1)OC MXBKKDQFRDZSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHRGHEMLCOERLH-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CCCC Chemical compound Cl.Cl.NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CCCC YHRGHEMLCOERLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000006228 Dieckmann condensation reaction Methods 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100042676 Mus musculus Skap2 gene Proteins 0.000 description 1
- FQBRNHBOSXFTIU-UHFFFAOYSA-N N-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-2-yl)benzamide hydrobromide Chemical compound Br.C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC=2CCNCCC2N1 FQBRNHBOSXFTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- DEFQULRUMNNRKT-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-6-propyl-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C(C)NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CCC DEFQULRUMNNRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N N-phenylthiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC=C1 FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNLDSSYNIVAHDX-UHFFFAOYSA-N NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound NC=1SC=2CCN(CCC2N1)CC1=CC=C(C=C1)F SNLDSSYNIVAHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXDVEXJTVGRLNW-UHFFFAOYSA-N [Cr].[Cu] Chemical compound [Cr].[Cu] GXDVEXJTVGRLNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- HTKFORQRBXIQHD-UHFFFAOYSA-N allylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC=C HTKFORQRBXIQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002322 anti-exudative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- LEEHHPPLIOFGSC-UHFFFAOYSA-N cyclohexylthiourea Chemical compound NC(=S)NC1CCCCC1 LEEHHPPLIOFGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- DQMWMUMCNOJLSI-UHFFFAOYSA-N n-carbamothioylbenzamide Chemical compound NC(=S)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DQMWMUMCNOJLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIYXXKTUEPCNLC-UHFFFAOYSA-N pentylthiourea Chemical compound CCCCCNC(N)=S KIYXXKTUEPCNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye azepinderivater med den generelle formel I,
og deres syreaddisjonssalter med fysiologisk forlikelige, uorganiske eller organiske syrer.
I den ovenstående generelle formel I betyr
et hydrogenatom, en eventuelt med en hydroksylgruppe substituert, lineær eller forgrenet alkylrest med 1-4 karbonatomer, en allyl-, cykloalkyl-, heksahydrobenzyl-, fenyl-, fenyl-etyl- eller benzylrest, idet benzylresten kan være substituert
i kjernen med 1 eller 2 halogenatomer, med 1-3 metoksygrupper, med en trifluormetylgruppe eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, og når
X betyr et svovelatom, betyr
R-2 et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest med
1-5 karbonatomer, en allyl-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl- eller fenetylrest, eller når
X betyr et oksygenatom, betyr et hydrogenatom.
De nye forbindelser oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig er de i besittelse av en blodtrykksenkende, bedøvende, hostestillende og/eller antiflogistisk virkning, idet den ene eller annen virkning er fremtredende alt etter arten av substituenter.
De nye forbindelser med den generelle formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved følgende fremgangsmåter:
a) Omsetning av et hydrogenhalogenidsurt salt av et 5-halogen-azepinon-(4) med den generelle formel II,
hvor
er som ovenfor angitt, og
Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, med et urinstoff med den generelle formel III,
hvor
R2 og X er som ovenfor angitt.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i smelte og eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde av en syre, f.eks. av iseddik, men den kan imidlertid også utføres i et oppløsningsmiddel. Hvis X betyr et svovelatom, kan omsetningen også f.eks. utføres i en alifatisk alkohol, i dimetylformamid, iseddik, vann eller en oppløsningsmiddelblanding ved temperaturer mellom romtemperatur og det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, og hvis X betyr et oksygenatom, kan omsetningen likeledes utføres i et oppløsningsmiddel så som etanol, isopropanol, tert. butanol, iseddik, dioksan, dimetylformamid eller en blanding av de nevnte oppløsningsmidler ved temperaturer opp til det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur og eventuelt i nærvær av en syre så som iseddik. Som syrebindende middel kan anvendes uorganiske baser så som natriumkarbonat eller kalium-karbonat, eller tertiære organiske baser så som trietylamin eller pyridin, og sistnevnte kan, anvendt i overskudd, samtidig tjene som oppløsningsmiddel.
b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor X betyr et svovelatom, omsetning av et azepinon-(4)
med den generelle formel IV,
hvor
er som ovenfor angitt, med et formamidindisulfid med den generelle formel V,
hvor
R^ er som ovenfor angitt, og
Y~ betyr et anion av en uorganisk eller organisk syre.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i et polart oppløsnings-middel, f.eks. i iseddik, og hensiktsmessig ved temperaturer mellom 25°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur.
c) Omsetning av et azepinon-(4) med den generelle formel IV,
hvor
R^ er som ovenfor angitt, med et urinstoff med den generelle formel III,
hvor
R2 og X er som ovenfor angitt, i nærvær av klor, brom eller jod.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i smelte, og eventuelt
i et trykk-kar. Hvis X betyr et svovelatom, kan omsetningen også utføres i et oppløsningsmiddel, f.eks. også i iseddik ved temperaturer mellom 20°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur .
d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor X betyr et svovelatom, omsetning av et 4-alkoksy-azepin med den generelle formel VI,
hvor
R, er som ovenfor angitt, og
R^ betyr en alkylrest med 1-4 karbonatomer, med klor, brom eller jod og deretter omsetning med et tiourinstoff med den generelle formel Illa,
hvor
R2 er som ovenfor angitt.
Halogeneringen foretas fortrinnsvis med molforhold 1:1 og i et vannfritt, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i metylenklorid, ved lavere temperaturer, f.eks. mellom -50 og +20°C.
Til den erholdte reaksjonsblanding settes deretter tiourinstoffet med den generelle formel Illa, fortrinnsvis oppløst i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. i dimetylformamid. Omsetningen av det ikke-isolerte mellomprodukt med et tiourinstoff med den generelle formel Illa utføres deretter ved temperaturer mellom 0°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur.
e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor X betyr et svovelatom, reduksjon av et 6-acylazepin
med den generelle formel VII,
hvor
1*2 er som ovenfor angitt, og
' betyr en eventuelt med en hydroksylgruppe substituert, alifatisk acylrest med 1-4 karbonatomer, en heksahydrobenzoyl-, fenyleddiksyre- eller benzoylrest, idet benzoylresten kan være substituert i kjernen med 1 eller 2 halogenatomer, med 1-3 metoksygrupper, med en trifluormetylgruppe eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, eller av et 2-acyl-azepin med den generelle formel VIII,
hvor
R^ er som ovenfor angitt, og
R2' betyr en alifatisk acylrest med 1-5 karbonatomer eller en benzoyl- eller fenyleddiksyrerest.
Reduksjonen utføres fordelaktig med komplekse metall-
hydrider, fortrinnsvis med litiumaluminiumhydrid, i et vannfritt oppløsningsmiddel, f.eks. i eter, tetrahydrofuran eller dioksan,
ved temperaturer opp til det anvendte oppløsningsmiddels koke-
punkt, eller med hydrogen i nærvær av hydrogeneringskatalysatorer, f.eks. kobber-krom-katalysatorer (se "Neuere Methoden der prap.
org. Chemie", bind I, side 132).
f) For fremstilling av forbindelser med den generelle
formel I hvor R^ betyr en hydroksyalkylrest med 1-4 karbonatomer
og X betyr et svovelatom, omsetning av et 2-acylazepin-derivat med den generelle formel IX,
hvor
1*2 er som ovenfor angitt og
Ac betyr en acylrest, f.eks. en benzoylrest, med et alkylenoksyd med den generelle formel X,
hvor
R4 betyr et hydrogenatom eller en alkylrest med 1-2 karbonatomer, og deretter avspaltning av acylresten.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, 'f.eks. i metanol, og ved temperaturer mellom 0 og 25°C. Hvis omsetningen utføres ved høyere temperaturer, utføres den fordelaktig i et trykk-kar. Den påfølgende avspaltning av acylresten foretas fortrinnsvis hydrolytisk, f.eks. i nærvær av syrer,
ved temperaturer opp til det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt.
g) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor X betyr et svovelatom, entacylering av et 2-acyl-azepin med den generelle formel XI,
hvor
Rl' R2 °^ Ac er som ovenf°r angitt.
Avspaltningen av en acylrest Ac utføres fortrinnsvis hydrolytisk. Denne utføres fordelaktig i et oppløsningsmiddel og ved temperaturer opp til det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt.
De erholdte forbindelser kan eventuelt overføres ved
vanlige metoder til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med en uorganisk eller organisk syre. Som syrer kan f.eks. anvendes saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre,
vinsyre, ravsyre, sitronsyre, adipinsyre, embonsyre, fumarsyre eller maleinsyre.
De som utgangsmaterialer anvendte azepinoner-(4) med
den generelle formel IV er delvis kjent fra litteraturen
(Ak. Yokoo et al., Bull. Chem. Soc. Japan 29, 631 (1959)). De tidligere ikke beskrevne, i 1-stilling substituerte azepinoner-(4)
med den generelle formel IV får man ved Dieckmann-kondensasjon
(Organic Reactions, Volume 15, 1-203) av N-substituerte-N-[2-etoksy-karbonyletyl]-4-aminosmørsyre-etylestere, ved anvendelse av fortrinnsvis kalium-tert.-butylat eller natriumhydrid som
kondensasjonsmiddel, og påfølgende forsepning og dekarboksylering av de som mellomprodukt erholdte l-substituerte-heksahydro-4H-azepinon-(4)-3 resp. 5-karboksylsyre-etyl-ester-blandinger i nærvær av syrer. De infrarøde bånd for karbonylgruppene i disse forbindelser ligger ved 1695 - 1700 cm (metylenklorid) og for saltene ved 1720 cm<-1> (KBr).
De som utgangsmaterialer anvendte 5-halogen-azepinoner-(4) med den generelle formel II får man ved halogenering av de tilsvarende azepinoner-(4) med den generelle formel IV i iseddik med den ekvimolare mengde klor, brom eller jod. De således erholdte forbindelser med formel II trenger ikke å bli renset ytterligere.
Et 4-alkoksy-azepin med den generelle formel VI får man
ved omsetning av et tilsvarende substituert azepinon-(4) med den generelle formel IV med ortomaursyreester og påfølgende avspaltning av alkohol.
Utgangsforbindelsene med formel VII får man ved omsetning
av et l-acyl-5-brom-azepinon-(4) med et urinstoff med den generelle formel III, og en forbindelse med den generelle formel VIII ved omsetning av et 5-brom-azepinon-(4) med den generelle formel II
med et tilsvarende acyltiourinstoff.
Utgangsforbindelsene med de generelle formler IX og XI
får man ved omsetning av 5-brom-azepinon-(4) med et tilsvarende acylurinstoff 1 smelte eller i etanol ved koketemperatur.
Som angitt ovenfor oppviser de nye azepinderivater med
den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter verdifulle farmakologiske egenskaper, hvor den blodtrykksenkende, sedative, hostestillende og/eller antiflogistiske virkning er dominerende alt etter substitusjonen, og dessuten er de i besittelse av en liten toksisitet.
Således oppviser forbindelsene med den generelle formel I hvor X er et svovelatom, en alkyl-, allyl- eller en eventuelt substituert aralkylrest og R2 et hydrogenatom, særlig gode blodtrykksenkende egenskaper. Det er bemerkelsesverdig at de ovennevnte forbindelser med den generelle formel I hvor R-j^ betyr en eventuelt substituert aralkylrest, ikke fremkaller noen blodtrykkstigning i begynnelsen og bare oppviser meget svake bedøvende egenskaper. Blodtrykkforsøkene ble gjennomført på katter i a- D-(+)-gluko-kloralose-uretan-narkose, og de følgende forbindelser viste ved forsøkene en særlig god blodtrykksenkende virkning:
i
2-amino-6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-amino-6-(p-klorbenzyl)-4,5, 7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-amino-6-(m-brombenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-amino-6-(4-metylbenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-amino-6-(p-trifluormetylbenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo-[5,4-d]azepin
2-amino-6-(m-trifluormetylbenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo-t 5,4-d]azepin
2-amino-6-(p-fluorbenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin.
Forbindelsene med den generelle formel I hvor X er som
angitt først i beskrivelsen, R2 betyr et hydrogenatom og R, betyr en alkyl- eller allylrest, oppviser særlig gode antiflogistiske, sedative og hostestillende egenskaper, og forbindelser med den generelle formel I hvor X er et svovelatom og R^ og R2 betyr alkylrester, oppviser særlig gode sedative egenskaper.
Ved prøvning av den hostestillende virksomhet ved metoden ifølge Engelhorn og Puschmann (Arzneimittelforschung 13, 474
(1963)) oppviser følgende forbindelser en særlig god hostestillende
virkning:
2-amino-6-butyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-amino-6-allyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-amino-6-etyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oksazolo[5,4-d]azepin 2-amino-6-allyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oksazolo[5,4-d]azepin Ved prøvning av den bedøvende virkning ved metoden ifølge Friebel et. al. (Arzneimittelforschung 9, 126 (1959)) viser følgende forbindelser en særlig god sedativ virkning: 2-amino-6-allyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oksazolo[5,4-d]azepin 2-amino-6-etyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-amino-6-isopropyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-etylamino-6-etyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-etylamino-6-propyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin Den antiflogistiske virkning av de nye forbindelser ble prøvet som antieksudativ virkning overfor Carrageeninødem i rotte-bakpoter ved metoden ifølge Winter et al. (Proe. Soc. Exper. Biol. Med. 111, 544-547 (1962)) og overfor kaolinødem i rottebakpotene ved metoden ifølge Hillebrecht (Arzneimittelforschung 4, 607-614 (1954)). Ved disse prøver viste de følgende forbindelser en særlig god antiflogistisk virkning: 2-amino-6-allyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-amylamino-6-allyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin
2-allylamino-6-allyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin
De følgende eksempler beskriver fremstilling av noen utgangsforbindelser:
A) l- benzyl- 4- etoksy- 2, 3, 6, 7- tetrahydro- azepin
10,6 g (44,3 mmol) 1-benzyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 188-191°C), 13,1 g (88,6 mmol) ortomaursyre-etylester og 90 ml absolutt etanol oppvarmes i 20 minutter til kokning. Den avkjølte oppløsning helles i 10%ig natronlut.
Etter avdestillering av etanolen i vakuum ekstraheres 1-benzyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)-dietylketal fra den vandige fase med kloroform. Etter tørring og avdestillering av kloroformen settes 100 mg FeCl-, til det urensede ketal, det oppvarmes i 3 - 4 timer til 120-180 C, hvorved en alkoholavspaltning finner sted, og deretter destilleres i vakuum over en Vigreux-kolonne (60 cm). Blandingen av l-benzyl-4-etoksy-2,3,6,7-tetrahydro-azepin og l-benzyl-4-etoksy-2,5,6,7-tetrahydro-azepin destillerer over ved k.p.~ „0 TT : 98-102°C. Adskillelse av isomerene foretas på
* 0,08 mm Hg
en silikagelkolonne (diameter: 3 cm, høyde: 100 cm) (eluerings-middel: etylacetat).
Utbytte: 3 g, *.p.0f08 mm H*,8 98°C-
NMR (CDCl3): 1,3 ppm (3) t, 2,2 ppm (4) m, 2,6 ppm (4) m,
3,6 ppm (2) q, 3,7 ppm (2) s, 4,7 ppm (1) t,
7,3 ppm (5) s.
B) l- allyl- 4- n- butoksy- 2, 3, 6, 7- tetrahydro- azepin
Fremstilt i analogi med eksempel A fra 1-allyl-heksahydro-4H-azepinon-(4):
l-allyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)-di-n-butylketal:
k.p.„ , : 94-98°C (40% av det teoretiske).
c 0,1 mm Hg
Isomerblanding: l-allyl-4-n-butoksy-2,3,6,7-tetrahydro-azepin
og l-allyl-4-n-butoksy-2,5,6,7-tetrahydro-azepin, k.p.Q 12 ^ H<g:69>°C.
C) l- propyl- 4- etoksy- 2, 3, 6, 7- tetrahydro- azepin
Fremstilt i analogi med eksempel A fra 1-propyl-heksahydro-4H-azepinon-(4):
l-propyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)-di-etylketal,
k.p.,, mm „ : 110-115°C
r 11 mm Hg
Isomerblanding: l-propyl-4-etoksy-2,3,6,7-tetrahydro-azepin og l-propyl-4-etoksy-2,5,6,7-tetrahydro-azepin,
k.pM, mrn UrT: 102 - 10<8>°C
c 12-13 mm Hg Q l-propyl-4-etoksy-2 , 3 , 6, 7-tetrahydro-azepin, k.p.i;L ^ Hg : 100 C.
i
NMR (CDC13): 0,9 ppm (3) t, 1,3 ppm (3) t, 1,1-1,7 ppm (2) m,
2,1-2,8 ppm ao) m, 3,6 ppm (2) q, 4,7 ppm (1) t.
De følgende eksempler beskriver fremstillingen av de
nye forbindelser:
Eksempel 1 2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid 11 g (34,6 mmol) 1-benzyl-5-brom-heksahydro-lH-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 158°C, fremstilt fra 1-benzyl-heksahydro-lH-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 189°C) ved bromering med den ekvimolare mengde brom i iseddik) omrøres i 50 ml vann med 2,63 g (34,6 mmol) tiourinstoff ved romtemperatur i 12 timer. Opp-løsningen gjøres deretter alkalisk med natronlut til pH 12, tilsettes 20 ml metanol og utristes med kloroform. De over natrium-sulfat tørrede kloroformekstrakter inndampes i vakuum. Inndampnings-residuet oppløses varmt i etanol og surgjøres med isopropanolisk saltsyre. Ved avkjøling utkrystalliseres forbindelsen.
Utbytte: 6,2 g (51% av det teoretiske), sm.p.: 233°C (spaltn.) C, .H,-N.S . 2HC1 (332,30).
14 17 3
Eksempel 2
2- aminQ- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
77,5 g (208 mmol) l-benzyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid oppvarmes i 600 ml etanol med 15,8 g (208 mmol) tiourinstoff i 2 timer til kokning, hvorved reaksjonsproduktet utkrystalliseres som hydrobromid. Etter avkjøling avsuges krystallene. For overføring til hydrokloridet oppløses hydro-bromidet i vann, oppløsningen innstilles på pH 12 med natronlut, og basen ekstraheres med kloroform. Basen erholdt fra kloroform-ekstraktene oppløses under oppvarming i 100 ml etanol, tilsettes 50 ml mettet isopropanolisk saltsyre og 100 ml etylacetat. Ved avkjøling utkrystalliseres reaksjonsproduktet som dihydroklorid. Utbytte: 40 g (59% av det teoretiske), sm.p.: 233°C (spaltn.).
Eksempel 3
2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Støkiometriske mengder av 11 g (34,6 mmol) l-benzyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og 3,63 g (34,6 mmol) tiourinstoff blandes omhyggelig, og omsetningen gjennomføres i smelte ved 80-100°C i løpet av 10 minutter. Den avkjølte smelte oppløses i vann, oppløsningen gjøres alkalisk med natronlut og ekstraheres flere ganger med kloroform. De tørrede kloroformekstrakter inndampes til tørrhet, den urensede base oppløses varm i etanol, og oppløsningen tilsettes isopropanolisk saltsyre for overføring til dihydrokloridet. Etter tilsetning av eddiksyreetylester utkrystalliserer 3,1 g (25,5% av det teoretiske) med smeltepunkt 233°C (spaltn.).
Eksempel 4
2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
En oppløsning av 6,1 g (30 mmol) 1-benzyl-heksahydro-4H-azepinon-(4) (k.p._ , „ : 98-100°C) i 100 ml iseddik og 15 ml
u, jl mm rig
40%ig bromhydrogensyre i iseddik tilsettes ved romtemperatur 4,8 g brom (30 mmol), oppløst i 50 ml iseddik. Iseddik og hydrogenbromid avdestilleres i vakuum. Det gjenværende, olje-aktige l-benzyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid oppvarmes i 200 ml etanol med 2,28 g (30 mmol) tiourinstoff i 2 timer til kokning. Reaksjonsproduktet utkrystalliseres som hydrobromid ved avkjøling. For overføring til dihydrokloridet går man frem som i eksempel 2.
Utbytte: 6 g (60% av det teoretiske), sm.p.: 232°C.
<C>14<H>17N3S * 2HCl (332'3°)
Eksempel 5 2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
7 g (32,2 mmol) l-benzyl-4-etoksy-2,3,6,7-tetrahydro-
azepin oppløses i 150 ml karbontetraklorid og tilsettes ved romtemperatur 5,16 g (32,2 mmol) brom, oppløst i 100 ml karbontetraklorid. Etter avsluttet bromering tilsettes 2,42 g (32,2 mmol) tiourinstoff, og blandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur.
Etter påfølgende oppvarmning i 2 timer til kokning, avdestilleres karbontetrakloridet i vakuum, destillasjonsresiduet oppløses i vann og utrystes med kloroform. Den urensede base som erholdes fra de tørrede kloroformekstrakter, oppløses i 20 ml etanol under oppvarmning, overføres til dihydrokloridet med 5 ml isopropanolisk saltsyre og tilsettes 3 ml eddiksyreetylester. Etter avkjøling utkrystalliserer 2,4 g (22% av det teoretiske) med smeltepunkt 232°C.
<C>14<H>17<N>3<S><-> 2HC1 (332'30)
Eksempel 6 2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d) azepin-dihydroklorid Til en oppløsning av 22,0 g (70 mmol) formamidinsulfid-dihydrobromid i 100 ml iseddik settes dråpevis ved 70-80°C 14.2 g (70 mmol) l-benzyl-heksahydro-4H-azepinon-(4) oppløst i 50 ml iseddik. Etter fullført tilsetning oppvarmes videre i 2 timer til 100°C. Deretter avdestilleres iseddiken, residuet oppløses i vann, gjøres alkalisk med natronlut og ekstraheres med kloroform. Den urensede base erholdt fra de tørrede kloroformekstrakter oppløses varm i etanol, og tilsettes isopropanolisk saltsyre og etylacetat. Ved avkjøling utkrystalliseres 2,3 g (10% av det teoretiske) av dihydrokloridet med smeltepunkt 232°C (spaltn.).
Eksempel 7
2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Til en blanding av 10,2 g (50 mmol) 1-benzyl-heksahydro-4H-azepinon-(4) og 7,6 g (100 mmol) tiourinstoff settes 12,7 g jod. Reaksjonsblandingen varmer seg opp til 90°C og oppvarmes deretter videre i 2 timer på vannbad. Den avkjølte smelte oppløses i vann, filtreres, gjøres alkalisk med natronlut til pH 12 og ekstraheres med kloroform. Den urensede base som erholdes fra de tørrede kloroformekstrakter, oppløses varm i etanol, dihydrokloridet dannes ved hjelp av isopropanolisk saltsyre, og etter tilsetning av etylacetat utkrystalliserer 1,6 g (10% av det teoretiske) med smeltepunkt 232°C (spaltn.).
Eksempel 8
2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Til 3,78 g (100 mmol) litiumaluminiumhydrid i 100 ml
absolutt tetrahydrofuran settes ved romtemperatur porsjonsvis 27.3 g (100 mmol) 2-amino-6-benzoyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo-
[5,4-d]azepin (sm.p.: 186°C, fremstilt fra l-benzoyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4) (sm.p.: < 20°C) og tiourinstoff i etanol). Etter oppvarming i 5 timer til kokning spaltes overskudd av litiumaluminiumhydrid ved dråpevis tilsetning av vann, og filtratet av hydroksybunnfallet inndampes i vakuum. Avdampningsresiduet oppløses i etanol, surgjøres med isopropanolisk saltsyre og tilsettes etylacetat. Hvite krystaller med sm.p. 232°C utfelles. Utbytte: 70% av det teoretiske.
Eksempel 9
2- amino- 6- etyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra 2-amino-6-acetyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolot5,4-d]azepin (smeltepunkt for hydrokloridet: 210°C) og litiumaluminiumhydrid analogt med eksempel 8.
Utbytte: 45% av det teoretiske, sm.p.: 228°C.
CQH,CN,S . 2HC1 (270,22).
Eksempel 10
2-amino-6-( 4- fluorbenzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(4-fluorbenzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 208°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 55% av det teoretiske, sm.p.: 236°C (spaltn.).
C14H16<F>N3S ' 2HC1 (350<29)
Eksempel 11
2- amino- 6-( 4- klorbenzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(4-klorbenzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 210°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 53% av det teoretiske, sm.p.: 243°C.
C14*I16<C>lN3S ' 2HCl (366,74)
Eksempel 12
2- amino~ 6-( 3- klorbenzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(3-klorbenzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 212°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 46% av det teoretiske, sm.p.: 244°C.
Eksempel 13
2- amino- 6-( 3, 4- diklorbenzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(3,4-diklorbenzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (iR-spektrum i KBr: karbonylbånd 1720 cm-1) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 28% av det teoretiske, sm.p.: 246°C (spaltn.).
C14H15C12N3S " 2HC1 (401'19)
Eksempel 14
2- amino- 6-( 2, 6- diklorbenzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(2,6-diklorbenzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (IR-spektrum i KBr: karbonylbånd 1720 cm-''*) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 23% av det teoretiske, sm.p. 240°C (spaltn.)..
C14H15C12N3S ' 2HC1 (40l<19)
Eksempel 15
2- amino- 6-( 2, 4- diklorbenzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] - azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(2,4-diklorbenzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (IR-spektrum i KBr: karbonylbånd 1720,cm-1) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 56% av det teoretiske, sm.p.: 230°C (spaltn.).
C14H15C12N3S ' 2HC1 (401,19)
Eksempel 16
2- amino- 6-( 4- brombenzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5 , 4- d] - azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(4-brombenzyl)-heksahydro-4H-azepinon-
(4)-hydroklorid (sm.p.: 215°C) ifølge eksempel 4. Utbytte: 49% av det teoretiske, sm.p.: 251°C (spaltn.). <C>14<H>16BrN3S " 2HC1 (411'2°)
Eksempel 17
2- amino- 6-( 2- brombenzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(2-brombenzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 179°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 18% av det teoretiske, sm.p.: 233°C (spaltn.).
<C>14<H>16BrN3S * 2HC1 (411'2°)
Eksempel 18
2- amino- 6-( 3- brombenzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(3-brombenzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 192°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 21% av det teoretiske, sm.p.: 255°C (spaltn.).
C14H16<B>rN3S" 2HC1 (411<2°)
Eksempel 19
2- amino- 6-( 4- metylbenzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(4-metylbenzyl)-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid (sm.p.: 155-156°C ifølge eksempel 2. Utbytte: 20% av det teoretiske, sm.p. 239°C (spaltn.). C, cH1f.N,S . 2HC1 (346,32)
id ly J
Eksempel 20
2- amino- 6-( 2- metyl- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(2-metyl-benzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 165°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 36% av det teoretiske, sm.p.: 241°C (spaltn.).
i
<C>15H19<N>3<S> " 2HC1 <346'32)
Eksempel 21
2- amino- 6-( 3- metyl- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(3-metyl-benzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 169°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 30% av det teoretiske, sm.p.: 233°C (spaltn.).
<C>15<H>19<N>3<S> " 2HC1 (346'32)
Eksempel 22
2-amino-6-( 4- trifluormetyl- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo-[ 5, 4- d] azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(4-trifluormetyl-benzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4) (IR-spektrum: CO bånd ved 1700 cm """) ifølge eksempel 4. Utbytte: 30,0% av det teoretiske, sm.p.: 237-238°C.
C15H16F3N3S * 2HC1 (400'3°)
Eksempel 23
2- amino- 6-( 3- trifluormetyl- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo-[ 5, 4- d] azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(3-trifluor-benzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p..: 176-178°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 25,5% av det teoretiske, sm.p.: 246 C (spaltn.). C1CH1CF0N_S . 2HC1 (400,30)
15 16 3 3
Eksempel 24
2- amino- 6-( 4- metoksy- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(4-metoksy-benzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (I.R.-spektrum i KBr: karbonylbånd 1720 cm 1) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 31% av det teoretiske, sm.p.: 230°C (spaltn.). C15H19N3OS " 2HCl (362'32)
Eksempel 25
2- amino- 6-( 3, 4- dimetoksy- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo-[ 5, 4- d] azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(3,4-dimetoksy-benzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (I.R.-spektrum i KBr: karbonylbånd 1720 cm """) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 44% av det teoretiske, sm.p.: 238°C (spaltn.).
<C>16H21<N>3°2<S> ' 2HCl (392'35)
Eksempel 26
2- amino- 6-( 3, 5- dimetoksy- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo-[ 5, 4- d] azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(3,5-dimetoksy-benzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (I. R.-spektrum i KBr: karbonylbånd 1720 cm """) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 28%a v det teoretiske, sm.p.: 215°C (spaltn.).
C,,H„.N-0„S . 2HC1 (392,35).
lb 2.L i 2.
Eksempel 27
2- amino- 6-( 2, 3- dimetoksy- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo-[ 5, 4- d] azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(2,3-dimetoksy-benzyl)-heksahydro-4H-arepinon-(4)-hydroklorid (I.R.-spektrum i KBr: karbonylbånd 1720 cm """) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 37% av det teoretiske, sm.p.: 226°C (spaltn.). C, JHo,N,0-S . 2HC1 (392,35)
16 21 3 2
Eksempel 28
2- amino- 6-( 3, 4, 5- trimetoksy- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H-tiazolo[ 5, 4- d] azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(3,4,5-trimetoksy-benzyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (I.R.-spektrum i KBr: karbonylbånd 1720 cm """) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 53% av det teoretiske, sm.p.: 230°C (spaltn.).
I
<C>17<H>23<N>3<0>3<S>. 2 HC1 (422,38)
Eksempel 29
2- amino- 6- fenyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra 1-fenyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 144°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 14% av det teoretiske, sm.p.: 202°C (spaltn.).
<C>13<H>15<N>3<S><*> 2HC1 (318'27)
Eksempel 30
2-amino-6-( 2- fenyletyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(2-fenyletyl)-heksahydro-4H-azpinon-(4)
(k.p.04 m Hg: <1>30-134°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 17,5% av det teoretiske, sm.p.: 226°C (spaltn.).
<C>15<H>19<N>3<S> " 2I?C1 (346-32)
Eksempel 31
2- amino- 6-( 1- fenyletyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(1-fenyl-etyl)-heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p._ , mrrt „ : 105°C) ifølge eksempel 4.
u, x mm rig ^
Utbytte: 32% av det teoretiske, sm.p.: 204 C (spaltn.).
<C>15<H>19<N>3<S><*> 2HC1 (346-32)
Eksempel 32
2- amino- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p.: 177-178°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 18% av det teoretiske, sm.p.: 254°C (spaltn.)
C7<H>11<N>3<S> ' 2HC1 (242'17)
Eksempel 33
2- amino- 6- metyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-metyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid (sm.p.: 110°C) ifølge eksempel 1.
Utbytte: 52% av det teoretiske, sm.p.: 257°C (spaltn.).
<CflH,> N S . 2HC1 (256,20)
Eksempel 34
2- amino- 6- etyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-etyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid (sm.p.: 138°C) ifølge eksempel.1 og 2.
Utbytte: 52% av det teoretiske, sm.p.: 228°C (spaltn.) i C9H15<N>3<S> ' 2HC1 (270'23)
Eksempel 35
2- amino- 6- propyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin
Fremstilt fra l-propyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid (-sm.p.: 126°C) ifølge eksempel 1.
Utbytte: 56% av det teoretiske, sm.p.: 145°C.
C, H,7N S (211,32)
Eks empel 3 6 2- amino- 6- isopropyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d) azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-isopropyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid (sm.p.: 114°C) ifølge eksempel 1 og 2.
Utbytte: 35% av det teoretiske, sm.p.: 225°C (spaltn.).
C10H17N3S ' 2HCl (284'25)
Eksempel 37
2- amino- 6- n- butyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-n-butyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-i hydrobromid (sm.p.: 144°C) ifølge eksempel 1 og 2.
Utbytte: 59% av det teoretiske, sm.p.: 254-256°C (spaltn.).
<C>11H19<N>3<S><*> 2HC1 (298'28)
Eksempel 38
2- amino- 6- isobutyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-i'sobutyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid ifølge eksempel 1.
Utbytte: 41% av det teoretiske, sm.p.: 238°C (spaltn.).
<C>11<H>19<N>3<S> " 2HC1(298'28)
Eksempel 39
DL- 2- amino- 6- butyl-( 2)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra DL-l-butyl-(2)-heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p... , ^^ TT : 58-60°C) ifølge eksempel 4.
e O,1 mm Hg o
Utbytte: 17% av det teoretiske, sm.p.: 236 C (spaltn.).
C11H19N3S * 2HC1 (298<28)
Eksempel 40
2- amino- 6- tert.- butyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra 1-tert.-butyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid (sm.p.: 182°C) ifølge eksempel 1. Utbytte: 29% av det teoretiske, sm.p.: 224°C (spaltn.).
C11H19N3S ' 2HC1 (298'28)
Eksempel 41
2- amino- 6- allyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-allyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p._ „ „ : 52-54°C) ifølge eksempel 4.
u, &. mm rig ^
Utbytte: 67% av det teoretiske, sm.p.: 245 C (spaltn.).
<C>10H15<N>3<S><*> 2HC1 (282'24)
Eksempel 42
2- amino- 6- heksahydrobenzyl- 4< 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra l-heksahydrobenzyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid (sm.p-: 180°C) ifølge eksempel 4.
Utbytte: 40% av det teoretiske, sm.p.: 240°C (spaltn.).
<C>14<H>23<N>3<S><*> 2HC1(338'345)
Eksempel 43
2- metylamino- 6- etyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-etyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid (sm.p.: 138°C) og N-metyltiourinstoff ifølge eksempel 1.
Utbytte: 27% av det teoretiske, sm.p.: 206°C (spaltn.)
<C>10<H>17<N>3<S> " 2HC1 (284<31)
Eksempel 44 '
2- etylamino- 6- etyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]- azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-etyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid (sm.p.: 138°C) og N-etyltiourinstoff ifølge eksempel 1. Utbytte: 30% av det teoretiske, sm.p..: 231°C (spaltn.).
<C>11<H>19<N>3<S><*> 2HC1 <298'34)
Eksempel 45
2- propylamino- 6- etyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- dj azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-etyl-5-brom-~ieksahydro-4H-azepinon- (4) - hydrobromid (sm.p.: 138°C) og N-propyl-tiourinstoff ifølge eksempel 1.
Utbytte: 55% av det teoretiske, sm.p.: 228°C (spaltn.). <C>12<H>21<N>3<S><*> 2HC1(312'36)
Eksempel 46
2- isopropylamino- 6- etyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra l-etyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid (sm.p.: 138°C) og N-isopropyltiourinstoff ifølge eksempel 1.
Utbytte: 55% av det teoretiske, sm.p.: 244°C (spaltn.).
<C>12H21<N>3<S><*> 2HC1 (312'36)
Eksempel 47
2- etylamino- 6- aliyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin
Fremstilt fra l-allyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p.^ „ „ : 52-54°C) og N-etyl-tiourinstoff ifølge eksempel 4.
c 0,2 mm Hg
Utbytte: 2 6% av det teoretiske, sm.p.: 60 C.
<C>12<H>19N3S (237,35)
Eksempel 48
2- n- amyl- amino- 6- allyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin
Fremstilt fra l-allyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p.^ „ „ : 52-54°C) og N-amyl-tiourinstoff ifølge eksempel 4.
r 0,2 mm Hg o
Utbytte: 54% av det teoretiske, sm.p.: <20 C
<C>15<H>25N3S (279,43)
Eksempel 49
2- allylamino- 6- allyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin
Fremstilt fra l-allyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p._ 0 „ : 52-54°C) og N-allyl-tiourinstoff ifølge
o,x mm Hg
eksempel 4.
Utbytte: 48% av det teoretiske, sm.p.: < 20°C.
C,,H N S (249,36)
Eksempel 50
2- cykloheksylamino- 6- allyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin
Fremstilt fra l-allyl^heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p.Q 2 ^ Hg: <5>2-54°C) og N-cykloheksyl-tiourinstoff ifølge eksempel 4.
Utbytte: 30% av det teoretiske, sm.p.: 20°C.
<C>16H25N3<S> (291,44)
Eksempel 51
2- fenylamino- 6- allyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-allyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p.Q 2 mm Hg: 52_54<0>C) og N-fenyl-tiourinstoff ifølge eksempel 4. Utbytte: 52% av det teoretiske, sm.p.: 195°C.
C16<H>19<N>3<S> " 2HCl (358,39)
Eksempel 52
2- metylamino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin
Fremstilt fra 1-benzyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p.Q ^ Hg: 98-100°C) og N-metyltiourinstoff ifølge eksempel 4. Utbytte: 22% av det teoretiske, sm.p.: 117°C.
<C>15H19N3<S> (273'39)
Eksempel 53
2- etylamino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin
Fremstilt fra l-benzyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p.„ , mm TT : 98-100°C) og N-etyl-tiourinstoff ifølge eksempel 4.
r 0,1 mm Hg ' ^ -r
Som oppløsningsmiddel ved omsetningen av det under reaksjonen dannede 5-brom-azepinon-(4) anvendes isopropanol.
Utbytte: 44% av det teoretiske, sm.p.: 86°C.
<C>16<H>21N3S (287,42)
Eksempel 54
2- propylamino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin
Fremstilt fra 1-benzyl-heksahydro-azepinon-(4)
(k.p.0 ^ ^ Hg: <9>8-100°C) og N-propyl-tiourinstoff ifølge eksempel 53. Utbytte: 50% av det teoretiske, sm.p.: 80°C.
<C>17H23N3S (301,44)
Eksempel 55
2- isopropylamino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- dI-azepin
Fremstilt fra l-benzyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)
(k.p.Q^: 98-100°C) og N-isopropyl-tiourinstoff ifølge eksempel 53.
Utbytte: 60% av det teoretiske, sm.p.: 96°C.
<C>17<H>23N3<S> (301,44)
Eksempel 56
2- amino- 6- etyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
17 g (56,6 mmol) l-etyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid blandes godt med 10,5 g (175 mmol) urinstoff og til-
settes 1 ml iseddik. Ved oppvarmning inntrer smeltning ved 70-
90°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 5-8 timer til denne temperatur. Etter avkjøling oppløses smeiten i vann, innstilles på pH 12 med natronlut, og oppløsningen ekstraheres med kloroform.
Den urensede base som erholdes fra de tørrede kloroformekstrakter, omkrystalliseres fra etylacetat. Utbytte: 4,2 g (41% av det teoretiske), sm.p.: 152-153°C.
For overføring til dihydrokloridet oppløses den rensede base i
etanol, surgjøres med isopropanolisk saltsyre, og det dannede dihydroklorid utfelles med eter.
Smeltepunkt: 217-219°C (spaltn.).
C„H,cN-0 . 2HC1 (254,06)
y id j
Eksempel 57
2- amino- 6- propyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-propyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff analogt med eksempel 56. Utbytte: 42% av det teoretiske, sm.p.: 221°C (spaltn.).
Smeltepunkt for basen: 122°C (eter)
<C>10H17<N>3° <*><2>HC1 (268<19)
Eksempel 58
2- amino- 6- isopropyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- oksazolo[ 5, 4- d] azepin
Fremstilt fra l-isopropyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff analogt med eksempel 56. Utbytte: 38% av det teoretiske, sm.p.: 110°C.
<C>10H17N3° (195'25>
Eksempel 59
2- amino- 6- n- butyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- riH- oksazolo[ 5 , 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-n-butyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff analogt med eksempel 56.
Utbytte: 41% av det teoretiske, sm.p.: 210°C (spaltn.).
<C>11H19N3° ' 2liCl (282,28)
Eksempel 60
2- amino- 6- isobutyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-isobutyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff analogt med eksempel 56.
Utbytte: 43% av det teoretiske, sm.p.: 210°C (spaltn.).
<C>11<H>19<N>3° ' <2>HCl (282,28)
Eksempel 61
2- amino- 6- allyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-allyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff analogt med eksempel 56.
Utbytte: 12% av det teoretiske, sm.p.: 209°C (spaltn.).
<C>10<H>15<N>3° <*><2>HC1 (266-24)
Eksempel 62
2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d) azepin-dihydroklorid
Fremstilt fra l-benzyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff analogt med eksempel 56.
Utbytte: 48% av det teoretiske, sm.p.: 209°C (spaltn.).
C14H17<N>3<0>. 2HC1 (316,24)
Eksempel 63
2- åmino- 6- heksahydro- benzyl- 4, 5, 7, 8- tétrahydro- 6H- oksazolo[ 5,4-d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(heksahydro-benzyl)-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff analogt med eksempel 56. Utbytte: 18% av det teoretiske, sm.p.: 228-229°C (spaltn.).
<C>14<H>23N3° * 2HC1 (322'2?)
Eksempel 64
2- amino- 6-( 4- metyl- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 1-(4-metyl-benzyl)-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff analogt med eksempel 56. Utbytte: 23% av det teoretiske, sm.p.: 204°C (spaltn.).
C,cH1QN-0 . 2HC1 (330,24)
Eksempel 65
2- amino- 6-( 2- hydroksyetyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
20,5 g (137 mmol) heksahydro-4H-azepinon-(4) oppløses i
180 ml iseddik og 20 ml 40%ig hydrogenbromid i iseddik, og bromeres med 22 g brom, oppløst i 80 ml iseddik, ved romtemperatur.
Etter avdestillering av iseddiken og hydrogenbromidet bringes
det urensede 5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid i 250 ml etanol til kokning i 14 timer med 24,7 g N-benzoyltiourinstoff.
Det ved omsetningen utkrystalliserte 2-benzamido-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-hydrobromid (31 g = 64% av det teoretiske, sm.p.: 280°C) overføres til basen og omsettes i 200 ml metanol med 6 g etylenoksyd. Etter inndampning av metanolen, oppløsning i etanol og surgjøring med isopropanolisk saltsyre får man 42% av det teoretiske utbytte av 2-benzamido-6-(2-hydr.oksy-etyl)-4, 5 , 7 ,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-hydroklorid med smeltepunkt 146°C. Ved 8 timers forsepning i 20%ig saltsyre ved koketemperatur, deretter alkalisk ekstraksjon med kloroform og krystallisasjon av produktet fra etanol, isopropanolisk saltsyre og aceton får man reaksjonsproduktet som dihydroklorid.
Utbytte: 55% av det teoretiske, sm.p.: 192°C (spaltn.).
C9H15N3OS . 2HC1 (286,22)
Eksempel 66
2- amino- 6-( 2- hydroksy- propyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt fra 2-benzamido-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo-[5,4-d]azepin og propylenoksyd og påfølgende sur forsepning analogt med eksempel 65.
Utbytte: 43% av det teoretiske, sm.p.: 221°C (spaltn.).
C10<H>17<N>3°<S><*> 2HCl (300-25)
Eksempel 67
2- etylamino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahyc ro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin
9,0 g (30 mmol) 2-acetamido-6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-dIazepin (hydrokloridets sm.p.: 252-254°C, fremstilt fra l-benzyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og N-acetyltiourinstoff) settes porsjonsvis til IO,6 g
(280 mmol) litiumaluminiumhydrid i absolutt tetrahydrofuran ved romtemperatur. Deretter oppvarmes i 8 timer under tilbakeløps-kjøling. Etter avkjøling spaltes overskudd av litiumaluminiumhydrid med etylacetat, hydroksydene utfelles med vann, fra-filtreres, og avdampningsresiduet omkrystalliseres fra litt etanol.
Utbytte: 2 g (2 3% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 85-86°C.
<C>16<H>21<N>35 (<2>87'42>
Eksempel 68
2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
2,4 g (10 mmol) 1-benzyl-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydroklorid og 1,8 g (30 mmol) urinstoff blandes godt og tilsettes 0,5 ml iseddik. Ved porsjonsvis tilsetning av 1,6 g brom varmer reaksjonsblandingen seg opp til ca. 100°C og oppvarmes ved denne temperatur i 6-8 timer. Etter avkjøling oppløses smeiten i vann, innstilles på pH 12 med natronlut, og oppløsningen ekstraheres med kloroform. Den urensede base erholdt fra de tørrede kloroformekstrakter oppløses i etanol, surgjøres med isopropanolisk saltsyre,
og det dannede dihydroklorid utfelles med eter.
Utbytte: 300 mg (9,5% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 209°C.
Eksempel 69
2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
3,4 g (10 mmol) 2-acetamido-6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydro-tiazolot5,4-d]azepin-hydroklorid (sm.p.: 252-254°C, fremstilt fra 1- benzyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og N-acetyltiourinstoff) oppvarmes i 50 ml 10%ig saltsyre i 4-8 timer til koketemperatur, hvorved reaksjonsproduktet utkrystalliserer som dihydroklorid.
Utbytte: 3,0 g (90% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 233°C (spaltn,).
Eksempel 70
2- amino- 6- etyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid 9 g (30 mmol) l-etyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid (sm.p.: 142°C) og 9 g (150 mmol) urinstoff oppvarmes i 30 ml isopropanol i 2 timer til kokning, og i løpet av denne tid går den først dannede suspensjon over til en oppløsning.
Etter avdestillering av oppløsningsmidlet oppløses destillasjonsresiduet i vann, innstilles på pH 12 med natronlut og ekstraheres med kloroform. Den urensede base erholdt fra de tørrede kloroformekstrakter omkrystalliseres fra aceton.
Utbytte: 1,4 g (26% av det teoretiske), sm.p.: 152-153°C.
Eksempel 71
2- amino- 6- propyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 70 fra l-propyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff i tert. butanol. Utbytte: 18% av det teoretiske, sm.p.: 221°C (spaltn.).
Eksempel 72
2- amino- 6- isopropyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- oksazolo[ 5, 4- d] azepin
Fremstilt analogt med eksempel 70 fra l-isopropyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff i isopropanol/- iseddik (30:1).
Utbytte: 23% av det teoretiske, sm.p.: 110°C.
Eksempel 73
2- amino- 6- n- butyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 70 fra l-n-butyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid fra urinstoff i isopropanol. Utbytte: 25% av det teoretiske, sm.p.: 210°C (spaltn.).
Eksempel 74
2- amino- 6- isobutyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 70 fra l-isobutyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff i tert. butanol. Utbytte: 19% av det teoretiske, sm.p.: 210°C (spaltn.).
Eksempel 75
2- amino- 6- allyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6E- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 70 fra l-allyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff i isopropanol. Utbytte: 14% av det teoretiske, sm.p.: 209°C (spaltn.).
Eksempel 76
2- amino- 6- benzyl- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 70 fra l-benzyl-5-brom-heksahydrol5,4-d]azepin-hydrobromid og urinstoff i isopropanol/- iseddik.
Utbytte: 24% av det teoretiske, sm.p.: 209°C (spaltn.).
Eksempel 77
2- amino- 6- benzyl- 4t 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d] azepin-dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 70 fra 1-heksahydrobenzyl-5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff i isopropanol.
Utbytte: 12% av det teoretiske, sm.p.: 229°C (spaltn.).
Eksempel 78
2-amino-6-( 4- metyl- benzyl)- 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- oksazolo[ 5, 4- d]-azepin- dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 70 fra 1-(4-metyl-benzyl)- ' 5-brom-heksahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid og urinstoff i dimety1formamid.
Utbytte: 15% av det teoretiske, sm.p.: 204°C (spaltn.).
Forbindelsene med den generelle formel I kan anvendes i farmasøytiske preparater, eventuelt sammen med andre aktive stoffer. Den gjennomsnitlige enkeltdose er for voksne 0,2 - 10 mg, fortrinnsvis 0,2 - 5 mg, og den gjennomsnitlige dagsdose 0,2 - 20 mg, fortrinnsvis 0,2 - 10 mg.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive azepinderivater med den generelle formel I,hvor R^ betyr et hydrogenatom, en eventuelt med en hydroksylgruppe substituert, lineær eller forgrenet alkylrest med 1-4 karbonatomer, en allyl-, cykloalkyl-, heksahydrobenzyl-, fenyl-, fenyletyl-eller benzylrest, idet benzylresten i kjernen kan være substituert med 1 eller 2 halogenatomer, med 1-3 metoksygrupper, med en trifluormetylgruppe eller med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, og hvis X betyr et svovelatom, er R2 et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest med 1-5 karbonatomer, en allyl-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl- eller fenyletylrest, eller hvis X betyr et oksygenatom, er R2 et hydrogenatom, og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) et hydrogenhalogenidsurt salt av et 5-halogen-azepinon-(4) med den generelle formel II, hvor R^ er som angitt ovenfor, og Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, omsettes med et urinstoff med den generelle formel III, hvor R2 og X er som ovenfor angitt, i smelte eller i et oppløsningsmiddel, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor X betyr et svovelatom, omsettes et azepinon-(4) med den generelle formel IV, hvor R^ er som ovenfor angitt, med et formamidindisulfid med den generelle formel V hvor R2 er som ovenfor angitt, og Y er et anion av en uorganisk eller organisk syre, eller c) et azepinon-(4) med den generelle formel IV, hvor er som ovenfor angitt, omsettes med et urinstoff med den generelle formel III, hvor R2 og X er som ovenlor angitt, i nærvær av klor, brom eller jod i smelte eller, hvis X betyr et svovelatom, i et oppløsningsmiddel, eller, d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor X betyr et svovelatom, omsettes et alkoksy-azepin med den generelle formel VI, hvor R^ er som ovenfor angitt og R3 betyr en alkylrest med 1-4 karbonatomer, med klor, brom eller jod og deretter med et tiourinstoff med den generelle formel Illa hvor R^ er som ovenfor angitt, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor X betyr et svovelatom, reduseres et 6-acyl-azepin med den generelle formel VII, hvor R2 er som ovenfor angitt og ' er en eventuelt med en hydroksylgruppe substituert alifatisk acylrest med 1-4 karbonatomer, en heksahydrobenzoyl-, fenyleddiksyre- eller benzoylrest, idet benzoylresten i kjernen kan være substituert med 1 eller 2 halogenatomer, med 1-3 metoksygrupper, med en trifluormetylgruppe eller med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, eller et 2-acyl-azepin med den generelle formel VIII, hvor R^ er som ovenfor angitt og R2<1> er en alifatisk acylrest med 1-5 karbonatomer, en benzoyl-eller fenyleddiksyrerest, eller f) for' fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en hydroksyalkylrest med 1-4 karbonatomer og X betyr et svovelatom, omsettes et 2-acyl-azepin-derivat med den generelle formel IX hvor R2 er som ovenfor angitt, og Ac betyr en acylrest, med et alkylenoksyd med den generelle formel X, hvor R4 betyr et hydrogenatom eller en alkylrest med 1-2.karbonatomer,, og deretter avspaltes acylresten hydrolytisk, eller g) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor X betyr et svovelatom, avspaltes acylresten fra et 2-acyl-azepin med den generelle formel XI, hvor Rl' R2°^ Ac er SOm ovenf°r angitt, og eventuelt overføres den erholdte forbindelse til sitt salt med en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2040510A DE2040510C3 (de) | 1970-08-14 | 1970-08-14 | Oxazole- und Thiazole eckige Klammer auf 5,4-d] azepin- Derivate |
DE19712127267 DE2127267A1 (en) | 1971-06-02 | 1971-06-02 | 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6h-thiazolo-or oxazolo(5,4-d) - azepines - as hypotensive, antiphlogistic, sedative and bechic agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO131887B true NO131887B (no) | 1975-05-12 |
NO131887C NO131887C (no) | 1975-08-20 |
Family
ID=25759588
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO3034/71A NO131887C (no) | 1970-08-14 | 1971-08-13 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3804849A (no) |
JP (1) | JPS5246236B1 (no) |
AT (1) | AT310174B (no) |
AU (1) | AU462319B2 (no) |
BE (1) | BE771330A (no) |
BG (3) | BG17786A3 (no) |
CA (1) | CA965423A (no) |
CH (1) | CH571003A5 (no) |
CS (1) | CS178084B2 (no) |
DK (1) | DK136654C (no) |
ES (3) | ES393881A1 (no) |
FI (1) | FI54925C (no) |
FR (1) | FR2102192B1 (no) |
GB (1) | GB1321509A (no) |
HU (1) | HU162343B (no) |
IE (1) | IE35517B1 (no) |
IL (1) | IL37492A (no) |
NL (1) | NL168516C (no) |
NO (1) | NO131887C (no) |
PL (1) | PL85080B1 (no) |
RO (4) | RO59127A (no) |
SE (1) | SE380529B (no) |
YU (5) | YU35027B (no) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3907996A (en) * | 1970-08-14 | 1975-09-23 | Boehringer Sohn Ingelheim | Pharmaceutical composition containing a 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo or -oxazolo 5,4-D azepine and method of use |
BE795257A (fr) * | 1972-02-10 | 1973-08-09 | Thomae Gmbh Dr K | Nouveaux oxazols |
DE2820808A1 (de) * | 1978-05-12 | 1979-11-22 | Thomae Gmbh Dr K | Arzneimittel mit einer antanginoesen wirksamkeit |
US4400378A (en) * | 1981-11-02 | 1983-08-23 | Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Pharmaceutical composition for the treatment of glaucoma |
DE3680929D1 (de) | 1985-02-06 | 1991-09-26 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung des 2-amino-6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4h-thiazolo(4,5-d)azepins zur herstellung eines zur behandlung der parkinsonschen erkrankung bzw. des parkinsonismus geeigneten arzneimittels. |
US4826686A (en) * | 1985-12-14 | 1989-05-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Therapeutic system |
DE3820775A1 (de) * | 1988-06-20 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4,5,7,8-tetrahydro-6h-thiazolo(5,4,-d)azepine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
JP3054738B2 (ja) * | 1988-07-22 | 2000-06-19 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾロ[5,4―b]アゼピン誘導体 |
US5424431A (en) * | 1990-10-24 | 1995-06-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole derivatives |
US6369222B1 (en) * | 2000-07-18 | 2002-04-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | mGluR antagonists and a method for their synthesis |
PT1960346E (pt) * | 2005-12-08 | 2011-05-23 | Huntsman Int Llc | Processo para preparar diaminodifenilmetanos |
WO2009082268A2 (ru) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Alla Chem, Llc | ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
RU2374245C1 (ru) | 2008-08-22 | 2009-11-27 | Андрей Александрович Иващенко | Лиганд с широким спектром одновременной рецепторной активности, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство |
US20110230472A1 (en) * | 2008-08-29 | 2011-09-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Ring-fused azole derivative having pi3k-inhibiting activity |
TWI537274B (zh) | 2011-03-14 | 2016-06-11 | 橘生藥品工業股份有限公司 | 新穎之八氫噻吩并喹啉衍生物、含有其之醫藥組成物及該等之用途 |
US9585885B2 (en) | 2012-12-10 | 2017-03-07 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted pyrido[2,3-g]quinazolines as dopamine D2 receptor agonists |
CN104031072A (zh) * | 2014-06-24 | 2014-09-10 | 重庆植恩药业有限公司 | 一种盐酸他利克索的制备方法 |
-
1971
- 1971-07-30 BG BG19142A patent/BG17786A3/xx unknown
- 1971-07-30 BG BG19141A patent/BG17785A3/xx unknown
- 1971-07-30 BG BG18197A patent/BG17968A3/xx unknown
- 1971-08-04 RO RO70457A patent/RO59127A/ro unknown
- 1971-08-04 RO RO70469A patent/RO59925A/ro unknown
- 1971-08-04 RO RO67900A patent/RO60635A/ro unknown
- 1971-08-04 ES ES393881A patent/ES393881A1/es not_active Expired
- 1971-08-04 RO RO70468A patent/RO59129A/ro unknown
- 1971-08-04 US US00169065A patent/US3804849A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-08-11 CH CH1180571A patent/CH571003A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-08-12 HU HUTO858A patent/HU162343B/hu unknown
- 1971-08-12 CS CS5856A patent/CS178084B2/cs unknown
- 1971-08-12 DK DK394071A patent/DK136654C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-08-12 IL IL37492A patent/IL37492A/xx unknown
- 1971-08-13 GB GB3816071A patent/GB1321509A/en not_active Expired
- 1971-08-13 BE BE771330A patent/BE771330A/xx unknown
- 1971-08-13 FR FR7129692A patent/FR2102192B1/fr not_active Expired
- 1971-08-13 YU YU2084/71A patent/YU35027B/xx unknown
- 1971-08-13 SE SE7110347A patent/SE380529B/xx unknown
- 1971-08-13 NO NO3034/71A patent/NO131887C/no unknown
- 1971-08-13 IE IE1027/71A patent/IE35517B1/xx unknown
- 1971-08-13 JP JP46061588A patent/JPS5246236B1/ja active Pending
- 1971-08-13 PL PL1971150004D patent/PL85080B1/pl unknown
- 1971-08-13 CA CA120,522A patent/CA965423A/en not_active Expired
- 1971-08-13 NL NLAANVRAGE7111176,A patent/NL168516C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-08-13 AT AT711071A patent/AT310174B/de active
- 1971-08-13 FI FI2265/71A patent/FI54925C/fi active
- 1971-08-16 AU AU32411/71A patent/AU462319B2/en not_active Expired
- 1971-10-28 ES ES396454A patent/ES396454A1/es not_active Expired
- 1971-10-28 ES ES396453A patent/ES396453A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-12-06 YU YU2884/78A patent/YU42168B/xx unknown
- 1978-12-08 YU YU2881/78A patent/YU35028B/xx unknown
- 1978-12-08 YU YU2883/78A patent/YU35029B/xx unknown
- 1978-12-08 YU YU2882/78A patent/YU40542B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO131887B (no) | ||
FI63409B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,5-dihydro-imidazo(2,1-b)kinazolin-2(3h)-onderivat | |
NO163816B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater. | |
US4973695A (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
NO851862L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler | |
IE51507B1 (en) | Tricyclic imidazole derivatives | |
NO162176B (no) | Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav. | |
US4668786A (en) | P-fluorobenzoyl-piperidino alkyl theophylline derivatives | |
EP0104522B1 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
SU659081A3 (ru) | Способ получени фенилэтиламинов или их солей | |
JPS61155358A (ja) | ジアリール酪酸誘導体 | |
NO760054L (no) | ||
NO157503B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive azepinderivater. | |
US4254031A (en) | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds | |
CA1107729A (en) | Preparation of derivatives of fluorenes and fluoranthenes | |
NO135751B (no) | ||
US3864348A (en) | 1-Oxa-3,8-diaza spiro (4,5) decane compounds | |
JPS6036436B2 (ja) | 10‐〔ω‐(ベンゾイルピペリジニル)アルキル〕フエノチアジアジンおよびその酸付加塩ならびにそれらの製造法 | |
CS207619B2 (en) | Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on | |
EP0060610B1 (en) | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents | |
NO845169L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater | |
NO151387B (no) | Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator | |
KR910001135B1 (ko) | 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 제조방법 | |
US6043371A (en) | Organic compound synthesis | |
DE3132915A1 (de) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |