PL85080B1

PL85080B1 -

Info

Publication number: PL85080B1
Application number: PL1971150004D
Authority: PL
Original assignee: Thomae Karl
Priority date: 1970-08-14
Filing date: 1971-08-13
Publication date: 1976-04-30
Also published as: NL168516B; RO60635A; IE35517B1; ES396454A1; US3804849A; DK136654C; YU208471A; AU3241171A; HU162343B; NL7111176A; RO59129A; BG17785A3; NL168516C; NO131887C; IE35517L; IL37492A; RO59127A; ES393881A1; CH571003A5; NO131887B

Description

* ***** jamt^m^i lh^| Twórcawynalazku: Uprawniony z patentu: Dr Karl Thomae GmbH, Biberach (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych azepiny i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych azepiny o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa zawierajaca 1—4 atomów wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym ewentualnie podstawio¬ na grupa hydroksylowa, grupe allilowa, cykloalki- lowa, szesciowodorobenzylowa, fenylowa, fenylo- etylowa lub benzylowa, przy czym grupa benzylo¬ wa moze byc podstawiona w pierscieniu jednym lub dwoma atomami chlorowca, 1—3 grupami me- toksylowymi, grupa trójfluorometylowa lub alki¬ lowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, X oznacza atom siarki, a R2 oznacza atom wodoru, grupe al¬ kilowa zawierajaca 1—5 atomów wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym, grupe alkilowa, cykloal- kilowa, fenylowa lub fenyloetylowa, lub w przy¬ padku gdy X oznacza atom tlenu R2 oznacza atom wodoru oraz ich soli addycyjnych z fizjologicznie dopuszczalnymi nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.Nowe zwiazki wykazuja wartosciowe wlasciwos¬ ci farmakologiczne, zwlaszcza posiadaja one dzia¬ lanie obnizajace cisnienie krwi, sedatywne, prze- ciwkaszlowe i/lub przeciwzapalne, przy czym za¬ leznie od ich podstawników przewaza takie lub in¬ ne dzialanie.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 wytwarza sie przez reakcje chlorowodorku -chlorowco-azepinonu-(4) o wzorze ogólnym 2, w którym R: ma podane wyzej znaczenie, a Hal ozna- cza atom chloru, bromu lub jodu, z mocznikiem o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i X maja poda¬ ne wyzej znaczenie. Reakcje korzystnie prowadzi sie w stanie stopionym, ewentualnie w obecnosci katalitycznej ilosci kwasu, np. kwasu octowego lo¬ dowatego, ale moze byc ona przeprowadzona rów¬ niez w rozpuszczalniku. W przypadku, gdy X ozna¬ cza atom siarki, reakcje prowadzi sie np. w ali¬ fatycznym alkanolu, w dwumetyloformamidzie, lo¬ dowatym kwasie octowym, wodzie lub w miesza¬ ninie rozpuszczalników, w temperaturze od tem¬ peratury pokojowej do temperatury wrzenia uzy¬ tego rozpuszczalnika, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwasy, a gdy X oznacza atom tlenu, wówczas stosuje sie rozpuszczalnik taki jak etanol, izopropanol, trzeciorzedowy butanol, lodo¬ waty kwas octowy, dioksan, dwumetyloformamid lub mieszanine wymienionych rozpuszczalników w temperaturze do temperatury wrzenia uzytego roz¬ puszczalnika i ewentualnie w obecnosci kwasu, ta¬ kiego jak lodowaty kwas octowy. Jako srodki wia¬ zace kwas moga byc brane pod uwage nieorga¬ niczne zasady, takie jak weglan sodowy lub we¬ glan potasowy, lub trzeciorzedowe zasady organicz¬ ne, takie jak trójetyloamina lub pirydyna, przy czym te ostatnie uzyte w nadmiarze moga równo¬ czesnie sluzyc jako rozpuszczalnik.Otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w znany sposób w ich fizjologicznie dopuszczal¬ ne sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicz- 85 08085 080 3 nymi kwasami. Jako kwasy wchodza w gre np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, winowy, bursztynowy, cytrynowy, adypinowy, em- bonowy, fumarowy lub maleinowy.Azepinony-(4) stosowane jako produkty wyjscio¬ we, sa czesciowo znane z literatury [Ak. Yokoo i inni, Buli, Chem. Soc. Japan 29, 631 (1959)]. Nie¬ opisane dotad azepinony-(4) podstawione w pozycji 1 otrzymuje sie w wyniku kondensacji Dickmanna (Organie Reations, tom 15, strony 1—203) z estrów etylowych N-podstawionego kwasu N-(2-etoksy- -karbonyloetylo)-4-aminomaslowego, przy czym ja¬ ko srodek kondensujacy stosuje sie korzystnie III- -rzed. butanolan potasowy lub wodorek sodowy, po czym zmydla i poddaje dekarboksylacji otrzymane jako produkt posredni mieszaniny estrów etylo¬ wych 1-podstawionych kwasów szesciowodoro-4H- -azepinono-(4)-3- lub 5-karboksylowych w obecno¬ sci kwasów. Widmo IR grupy karbonylowej tych ~ zViazków lezy w pasmie 1695—1700 cm-1 (chlorek metylenu), a ich soli w pasmie 1720 cm-1 (KBr). -chlorowco-azepinony-(4) o wzorze ogólnym 2, stosowane jako produkty wyjsciowe, otrzymuje sie przez chlorowcowanie odpowiednich azepinonów- -(4) w lodowatym kwasie octowym za pomoca rów¬ nowaznej ilosci chloru, bromu lub jodu. Otrzyma¬ ne w ten sposób zwiazki o wzorze 2 nie musza byc oczyszczane.Jak juz powyzej wspomniano nowe pochodne azepinowe o wzorze ogólnym 1 i ich sole addycyj¬ ne z kwasami wykazuja cenne farmakologiczne wlasciwosci, przy czym zaleznie od ich podstaw¬ ników przewaza dzialanie obnizajace cisnienie krwi, sedatywne, przeciwkaszlowe i/lub przeciwzapalne.Ponadto posiadaja one mala toksycznosc.Zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza atom siarki, Rj oznacza reszte alkilowa, allilowa lub ewentualnie podstawiona grupe aralkilowa, a R2 oznacza atom wodoru, wykazuja w szczególnosci silne wlasciwosci obnizania cisnienia krwi. Nalezy przy tym zwrócic uwage, ze wyzej wymienione zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza ewentualnie podstawiona grupe aralkilowa, nie wykazuja poczatkowego wzrostu cisnienia krwi i wykazuja tylko slabe sedatywne wlasciwosci. Do¬ swiadczenia z cisnieniem krwi prowadzono na ko¬ tach w narkozie a-D-( +)-glukochloralo-*uretanowej, przy czym nastepujace zwiazki wykazaly szczegól¬ nie dobre dzialanie obnizajace cisnienie krwi: 2-amino-6-benzylo- 4,5,7,8 -czterowodoro-6H-tiazolo- - [5,4-d]-azepina 2-amino-6 -(p-chlorobenzylo) - 4,5,7,8 - czterowodoro- -@H-tiazolo- [5,4-d]-azepina 2-amino-6 -(p-chlorobenzylo) - 4,5,7,8 - czterowodoro- -6H-tiazolo-[5,4-d]-azepina 2-amino-6-(m-bromobenzylo)- 4,5,7,8 - czterowodoro- -6H-tiazolo-[5,4-d] -azepina 2-amino-6-(4-metylobenzylo) - 4,5,7,8 - czterowodoro- -6H-tiazolo-[5,4-d]-azepina 2-amino-6-(p-trójfluorometylobenzylo)- 4,5,7,8 - czte¬ rowodoro-6H-tiazolo- [5,4-d]-azspina 2-amino-6-(m-trójfluorometylobenzylo)-4,5,7,8 - czte¬ rowodoro-6H-tiazolo-<[5,4-d] -azepina 2-amino-6 -(p-fluorobenzylo) - 4,5,7,8 - czterowodoro- -6H-tiazoloJ[5,4-d]-azepina 4 Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym X ma podane wyzej znaczenie, R2 oznacza atom wodoru, a Rj oznacza grupe alkilowa lub allilowa, w szcze¬ gólnosci wykazuja przeciwzapalne, sedatywne i przeciwkaszlowe wlasciwosci, a zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom siarki, a Ri i R2 oznaczaja grupy alkilowe, wykazuja w szcze¬ gólnosci wlasciwosci sedatywne.Przy badaniu na ich dzialanie przeciwkaszlowe wedlug metody Engelhorna i Piischmanna [Arznei¬ mittelforschung 13, 474(1963)] nastepujace substan¬ cje wykazaly szczególnie dobre dzialanie przeciw¬ kaszlowe: 2-amino-6-butylo-4,5,7,8-czterowodoro - 6H - tiazolo- -[5,4-d]-azepina 2-amino-6-allilo- 4,5,7,8 - czterowodoro - 6H - tiazolo- - [5,4-d]-azepina 2-amino-6-etylo-4,5,7,8-czterowodoro - 6H - oksazolo- -[5,4-d]-azepina 2-amino-6-allilo-4,5,7,8-czterowodoro- 6H - oksazolo- - [5,4-d]-azepina Przy badaniu na ich sedatywne dzialanie wedlug metody Fribel'a i innych [Arzneimittelforschung 9, 126 (1959)] nastepujace substancje wykazuja szcze¬ gólnie dobre dzialanie sedatywne: 2-amino-6-allilo-4,5,7,8-czterowodoro- 6H - oksazolo- -[5,4-d]-azepina 2-amino-6-etylo- 4,5,7,8 - czterowodoro - 6H - tiazolo- -[5,4-d]-azepina 2-amino-6-izopropylo-4,5,7,8-czterowodoro-6H-tiazo- lo-[5,4-d]-azepina 2-etyloamino-6-etylo-4,5,7,8-czterowodoro-6H -tiazo- kH[5,4-d]-azepina 2-etyloamino-6-propylo-4,5,7,8-czterowodoro-6H-tia- zolo-[5,4-d]-azepina Dzialanie przeciwzapalne nowych zwiazków zba¬ dano jako przeciwwysiekowe dzialanie wobec obrzeku karagenowego tylnej lapy u szczurów we¬ dlug metody Wintera i innych [Proc. Soc. exper.Biol. Med. 111, 544^547 (1962)], a wzgledem obrze¬ ku kaolinowego tylnej lapy u szczurów wedlug Hillebrechta [Arzneimittelforschung 4, 607—614 (1954)]. Przy tym nastepujace substancje wykaza¬ ly szczególnie dobre dzialanie przeciwzapalne: 2-amino-6-allilo- 4,5,7,8 - czterowodoro - 6H - tiazolo- - [5,4-d]-azepina 2-amyloamino-6-allilo-4,5,7,8-czterowodoro-6H - tia- zoloJ[5,4-d]-azepina 2-alliloamino-6-allilo-4,5,7,8-czterowodoro-6H-tiazo- lo-[5,4-d]-azepina Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1 do stosowania do celów farmaceutycznych przerabia sie, ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi, na znane preparaty farmaceutyczne. Srednia dawka jednostkowa wynosi dla doroslych 0,2—10 mg, zwlaszcza 0,2—5 mg, a srednia dawka dzienna wynosi 0,2—20 mg, zwlaszcza 0,2—10 mg.Przyklad I.Dwuchlorowodorek2-amino-6-ben- zylo-4,5,7,8-czterowodoro-6H-tiazolo-[5,4-d]-azepiny. 11 g (34,6 milimola) chlorowodorku l-benzylo-5- -bromoszesciowodoro-lH-azepinonu-(4) o tempera¬ turze topnienia 158°C, wytworzonego z chlorowo¬ dorku l-benzylo-szesciowodoro-lH-azepinonu-(4) o temperaturze topnienia 189°C przez bromowanie- 40 45 50 55 60** równowazna iloscia bromu w lodowatym kwasie octowym, miesza sie w 50 ml wody z 2,63 g <34,6 milimola) tiomocznika w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 12 godzin. Nastepnie roztwór alkalizuje sie za pomoca wodorotlenku sodowego 5 do wartosci pH 12, zadaje 20 ml metanolu i wy¬ trzasa z chloroformem. Ekstrakty chloroformowe osuszone ponad siarczanem sodowym odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie na goraco w etanolu j i zakwasza roztworem chlorowodoru w izopropa- nolu. Przy oziebianiu, wykrystalizowuje zwiazek koncowy. Wydajnosc: 6,2 g (51% teorii), tempera¬ tura topnienia: 233°C (rozklad).Analiza dla C14H17N3S • 2HC1 (332,30): obliczono: C 50,70 H 5,77 N 12,65 otrzymano: 50,30 5,64 12,80 Przyklad II. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- -benzylo - 4,5,7,8 - czterowodoro- 6H -tiazolo-[5,4-d]- -azepiny. 77,5 g (206 milimoli) bromowodorku 1- -benzylo-5-bromo-szesciowodoro - 4H- azepinonu-(4) ogrzewa sie do wrzenia w 600 ml etanolu z 15*8 g {208 milimoli) tiomocznika w ciagu 2 godzin, przy czym produkt reakcji wykrystalizowuje -jako bro¬ mowodorek. Po oziebieniu krysztaly odciaga sie.Dla przeprowadzenia w chlorowodorek otrzymany bromowodorek rozpuszcza sie w wodzie, roztwór doprowadza za pomoca wodorotlenku sodowego do wartosci pH 12 i zasade ekstrahuje chloroformem.Zasade otrzymana z ekstraktów chloroformowych rozpuszcza sie przy ogrzewaniu w 100 ml etanolu, zadaje 50 ml nasyconego roztworu chlorowodoru w izopropanolu i 100 ml octanu etylu. Przy ozie¬ bianiu wykrystalizowuje produkt reakcji w posta- 3S ci dwuchlorowodorku. Wydajnosc: 40 g (59% teorii), temperatura topnienia: 233°C (rozklad).P r z y k la d III. Dwuchlorowodorek ^-amino-6- -benzylo-4,5,7,8-6H-tiazolo-[5,4-d]-azepiny. Stechio- 40 metryczne ilosci 11 g (34,6 milimola) bromowodor¬ ku 1-benzylo-5-bromo-szesciowodoro-4H-azepino- nu-(4) i 3,63 g (34,6 milimola) tiomocznika miesza sie dokladnie i reakcje prowadzi przez stopienie w temperaturze 80—100°C w ciagu 10 minut. Ozie- 45 biony stop rozpuszcza sie w wodzie, roztwór alka¬ lizuje sie za pomoca wodorotlenku sodowego i wy¬ czerpujaco ekstrahuje chloroformem. Suche eks¬ trakty chloroformowe odparowuje sie do sucha, surowa zasade rozpuszcza na goraco w etanolu 50 i roztwór zadaje roztworem chlorowodoru w izo¬ propanolu dla przeprowadzenia w dwuchlorowo¬ dorek. Po dodaniu octanu etylu wykrystalizowuje 3,1 g (25,5% teorii) produktu o temperaturze top¬ nienia 233°C(rozklad). 55 Przyklad IV. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- -benzylo - 4,5,7,8 - czterowodoro- 6H - tiazolo-[5,4-d]- -azepiny. Roztwór 6,1 g (30 milimoli) 1-benzylo- -szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) o temperaturze 60 wrzenia 98—100°C przy 0,1 mm Hg w 100 ml kwa¬ su octowego lodowatego i 15 ml 40% bromowodo- ru w kwasie octowym lodowatym zadaje sie w temperaturze pokojowej 4,8 g bromu (30 milimoli) rozpuszczonego w 50 ml kwasu octowego lodowa- 65 6 tego. Lodowaty kwas octowy i bromowodór odde- stylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ staly oleisty bromowodorek l-benzylo-5-brómo- -szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin w 200 ml etanolu z 2,28 g (30 milimoli) tiomocznika. Produkt reakcji wykry¬ stalizowuje przy oziebieniu w postaci bromowo¬ dorku. Dla przeprowadzenia go w dwuchlorowo¬ dorek postepuje sie jak w przykladzie II. Wydaj¬ nosc: 6 g (60% teorii), temperatura topnienia: 232°C.Analiza dla C14H17N3S • 2HC1 (332,30): obliczono: C 50/?0 H 5,77 N 12,65 otrzymano: 50,49 6,01 12,58 Przyklad V. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- -(4-fluorobenzylo)-4,5,7,8-czterowodoro - 6H - tiazolo- -,[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu IV z chlorowodorku l-(4-fluorobenzylo)-szesciowo- doro-4H-azepinonu-(4) o temperaturze topnienia 208°C. Wydajnosc: 55% teorii, temperatura topnie¬ nia: 236°C (rozklad).Analiza dla C14H16FN3S • 2HC1 (350,29): obliczono: C 48,00 H 5,17 N 12,00 otrzymano: 48,00 5,10 i2,20 Przyklad VI. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- -(4-chlorobenzylo)-4,5,7,8-czterowodoro - 6H- tiazolo- -[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu IV z chlorowodorku l-(4-chlorobenzylo)-szesciowo- doro-4H-azepinonu-(4) o temperaturze topnienia 210°C. Wydajnosc: 53% teorii, temperatura top¬ nienia: 243°C.Analiza dla C14H16C1N3S • 2HC1 (366,74): obliczono: C 45,86 H 4,95 N 11,46 otrzymano: 45,80 5,03 11,26 Przyklad VII. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-(3-chlorobenzylo)-4,5,7,8-czterowodoro- 6H- tiazo- lo-[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przykla¬ du IV z chlorowodorku l-(3-chlorobenzylo)-szes- ciowodoro-4H-azepinonu-(4) o temperaturze top¬ nienia 212°C. Wydajnosc: 46% teorii, temperatura topnienia: 244°C.Analiza dla C14H16C1N3S • 2HC1 (366,74): obliczono: C 45,86 H4,95 N 11,46 otrzymano: 45,80 5,09 . 11,30 Przyklad VIII. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-(3,4-dwuchlorobenzylo)-4,5,7,8-czterowodoro - 6H- -tiazolo-[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu IV z chlorowodorku l-(3,4-dwuchloro- benzylo)-szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) o widmie IR w KBr: pasmo karbonylowe 1720 cm"1. Wy¬ dajnosc: 28% teorii, temperatura topnienia: 246°C (rozklad).Analiza dla C14H15C12N3S • 2HC1 (401,19): obliczono: C 41,91 H4,27 N 10,47 otrzymano: 42,00 4,20 10,32 Przyklad IX. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- -(2,6-dwuchlorobenzylo)-4,5,7;8-czterowodoro-6H-tia-85 080 s zolo-[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przy¬ kladu IV z chlorowodorku l-(2,6-dwuchlorobenzy- lo)-szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) o widmie IR w KBr: pasmo karbonylowe 1720 cm-1. Wydajnosc: 23% teorii, temperatura topnienia: 240°C (rozklad).Analiza dla C14H15C12N3S • 2HC1 (401,19): obliczono: C 41,91 H 4,27 N 10,47 otrzymano: 42,10 4,33 10,75 Przyklad X. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- -(2,4-dwuchlorobenzylo)-4,5,7,8-czterowodoro-6H-tia- zolo-i[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przy¬ kladu IV z chlorowodorku l-(2,4-dwuchlorobenzy- lo)-szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) o widmie IR w KBr: pasmo karbonylowe 1720 cm-1. Wydajnosc: 56% teorii, temperatura topnienia: 230°C (rozklad).Analiza dla C14H15C12N3S • 2HC1 (401,19): obliczono: C 41,91 H4,27 N 10,47 otrzymano: 41,90 4,43 10,75 Przyklad XI. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- -(4-bromobenzylo)-4,5,7,8-czterowodoro - 6H- tiazolo- -[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug' przykladu IV z chlorowodorku l-(4-bromobenzylo)-szesciowo- doro-4H-azepinonu-(4) o temperaturze topnienia 215°C. Wydajnosc: 49% teorii, temperatura topnie¬ nia: 251°C (rozklad).Analiza dla Ci4H16I obliczono: C 40,89 otrzymano: 40,85 N3S • 2HC1 (411,20): H 4,41 N 10,22 4,56 9,95' Przyklad XII. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- -(2-bromobenzylo)-4,5,7,8-czterowodoro - 6H- tiazolo- -[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie z chlorowodorku 1- -(2-bromobenzylo)-szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) o temperaturze topnienia 179°C wedlug przykladu IV. Wydajnosc: 18% teorii, temperatura topnienia: 233°C (rozklad).Analiza dla C14H16BrN3S • 2HC1 (411,20): obliczono: C 40,89 H4,41 N 10,22 otrzymano: 41,20 4,66 9,85 Przyklad XIII. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-(3-bromobenzylo)-4,5,7,8-czterowodoro- 6H-tiazo- lo-[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie z chlorowodorku l-(3-bromobenzylo)-szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) o temperaturze topnienia 192°C wedlug przykladu IV. Wydajnosc: 21% teorii, temperatura topnienia: 255°C (rozklad).Analiza dla C14H16BrN3S • 2HC1 (411,20): obliczono: C 40,89 H 4,41 N 10,22 otrzymano: 40,85 . 4,57 ' 10,08 Przyklad XIV. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-(4-metylobenzylo)-4,5,7,8-czterowodoro-6H- tiazo- lo-[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie z bromowodorku l-(4-metylobenzylo)-5-bromo-szesciowodoro-4H-aze- pinonu-(4) o temperaturze topnienia 155—156°C wedlug przykladu II. Wydajnosc: 20% teorii, tem¬ peratura topnienia: 239°C (rozklad).Analiza dla C15H19N3S • 2HC1 (346,32): obliczono: C 52,04 H6,ll N 12,13 X otrzymano: 51,90 6,29 12,28 40 45 50 55 Przyklad XV. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- -(2-metylobenzylo)-4,5,7,8-czterowodoro-6H - tiazolo- ^[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie z chlorowodorku l-(2-metylobenzylo)-szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) o temperaturze topnienia 165°C wedlug przykladu IV. Wydajnosc: 36% teorii, temperatura topnienia: 241°C (rozklad).Analiza dla C15H19N3S • 2HC1 (346,32):. obliczono: C 52,02 H6,ll , N 12,13 otrzymano: 52,00 6,11 11,93 Przyklad XVI. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-(3-metylobenzylo)-4,5,7,8-czterowodoro-6H - tiazo- lo-[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie z chlorowodorku l-(3-metylobenzylo)-szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) o temperaturze topnienia 169°C wedlug przykladu IV. Wydajnosc: 30% teorii, temperatura topnienia: 233°C (rozklad).Analiza dla C15H19N3S • 2HC1 (346,32): obliczono: C 52,02 H6,ll N 12,13 otrzymano: 52,30 6,30 12,35 Przyklad XVII. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6-(4-trójfluoro-metylobenzylo)- 4,5,7,8 - czterowo- doro-6H-tiazolo-[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie we¬ dlug przykladu IV z l-(4-trójfluorometylobenzylo)- -szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) o widmie IR pasmo CO przy 1700 cm-1. Wydajnosc: 30,0% teorii, temperatura topnienia: 237—238°C.Analiza dla obliczono: C 45,01 otrzymano: 44,80 2HC1 (400,30): H 4,54 N 10,50 4,74 . 10,41 Przyklad XVIII. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6-(3-trójfluorometylobenzylo)-4,5,7,8-czterowodo- ro-6H-tiazolo-[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie we¬ dlug przykladu IV z chlorowodorku l-(3-trójfluoro- metylobenzylo)-szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) o temperaturze topnienia 176—1789C. Wydajnosc: ,5% teorii, temperatura topnienia: 246°C (roz¬ klad).Analiza dla C15H16F3N3S • 2HCI (400,30): obliczono: C 45,01 H4,54 N 10,50 otrzymano: 44,80 4,74 10,41 Przyklad XIX. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-(4-metoksybenzylo)-4,5,7,8-czterowodoro - 6H-tia- zolo-[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przy¬ kladu IV z chlorowodorku l-(4-metoksybenzylo)- -szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) o widmie IR w l£fer: pasmo karbonylowe 1720 cm-1. Wydajnosc: 31% teorii, temperatura topnienia: 230°C (roz¬ klad).Analiza dla C15H19N3OS • 2HC1 (362,32): obliczono: C 49,72 H5,84 N 11,59 otrzymano: 49,70 5,96 11,85 Przyklad XX. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- -(3,4-dwumetoksybenzylo)-4,5,7,8-czterowodoro - 6H- -tiazolo-[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przy- 65 kladu IV z chlorowodorku l-(3,4-dwumetoksyben^85 0 9 zylo)-szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) o widmie IR w KBr: pasmo karbonylowe 1720 cm-1. Wydaj¬ nosc: 44°/o teorii, temperatura topnienia: 238PC (rozklad).Analiza dla C16H21N302S • 2HC1 (392,35): 5 obliczono: C 48,99 H 5,91 N 10,72 otrzymano: 49,00 5,65 10,53 Przyklad XXI. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-(3,5- dwumetoksybenzylo) - 4,5,7,8 - czterowodoro- io -6H-tiazolo-[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu IV z chlorowodorku l-(3,5-dwumetoksy- benzylo)-szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) o widmie IR w KBr: pasmo karbonylowe 1720 cm-1. Wy¬ dajnosc: 28% teorii, temperatura topnienia: 215°C 15 (rozklad).Analiza dla C16H21N302S • 2HC1 (392,35): obliczono: C 48,99 H 5,91 N 10,72 otrzymano: 48,80 6,20 10,40 Przyklad XXII. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-(2,3 - dwumetoksybenzylo) - 4,5,7,8 - czterowodoro- -6H-tiazolo-[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu IV z chlorowodorku l-(2,3-dwumetoksy- benzylo)-szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) o widmie 25 IR w KBr: pasmo karbonylowe 1720 cm-1. Wy¬ dajnosc: 37°/o teorii, temperatura topnienia: 226°C (rozklad).Analiza dla C16H21N302S • 2HC1 (392,35): obliczono: C 48,99 H5,91 N 10,72 80 otrzymano: 49,10 5,95 10,75 Przyklad XXIII. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6-(3,4,5-trójmetoksybenzylo)- 4,5,7,8 - czterowodo- ro-6H-tiazolo-[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie we- 35 dlug przykladu IV z chlorowodorku l-(3,4,5-trój- metoksybenzylo)-szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) o widmie IR w KBr: pasmo karbonylowe 1720 cm-1.Wydajnosc: 53°/o teorii, temperatura topnienia: 230°C (rozklad). 40 Analiza dla C17H23N303S • 2HC1 (422,38): obliczono: C 48,34 H 5,97 N 9,95 otrzymano: 48,20 5,96 10,00 Przyklad XXIV. Dwuchlorowodorek 2-amino- 45 -6-fenylo-4,5,7,8-czterowodoro - 6H - tiazolo - [5,4-d] - -azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu IV z chlorowodorku l-fenyloszesciowodoro-4H-azepino- nu-(4) o'temperaturze topnienia: 144°C. Wydajnosc: 14% teorii, temperatura topniania: 202°C (rozklad). 50 Analiza dla C13H15N3S • 2HC1' (318,27): obliczono: C 49,05 H 5,39 N13 20 otrzymano: 49,30 5,50 13,45 Przyklad XXV. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-(2-fenyloetylo)-4,5,7,8- czterowodoro - 6H - tiazolo- - [5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu IV z l-(2-fenyloetylo)-szesciowodoro-4H-azepinonu- -(4) o temperaturze wrzenia 130—134°C przy 0,4 mm Hg. Wydajnoss: 17,5% teorii, temperatura topnie¬ nia: 226°C (rozklad).Analiza dla C15H19N3S • 2HC1 (346,32): obliczono: C 52,02 H6,12 N 12,11 otrzymano: 52,20 6,21 12,17 65 Przyklad XXVI. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6-(l-fenyloetylo)-4,5,7,8-czterowodoro-6H-tiazolo- -[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu IV z l-(l-fenyloetylo)-szesciowodoro-4H-azepinonu- -(4) o temperaturze wrzenia 105°C przy 0,1 mm Hg. Wydajnosc:. 32% teorii, temperatura topnienia: 204°C (rozklad).Analiza dla C15H19N3S • 2HC1 (346,32): obliczono: C 52,02 H6,12 N 12,11 otrzymano: 52,50 6,29 11,60 Przyklad XXVII. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-4,5,7,8-czterowodoro-6H-tiazolo- [5,4-d] - azepiny.Wytwarza sie wedlug przykladu IV z chlorowodor¬ ku szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) o temperaturze topnienia 177—178°C. Wydajnosc: 18% teorii, tem¬ peratura topnienia: 254°C (rozklad).Analiza dla C7HnN3S • 2HC1 (242,17): obliczono: C 34,72 H 5,41 N 17,35 otrzymano: 35,00 5,43 17,50 Przyklad XXVIII. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6-metylo-4,5,7,8-czterowodoro-6H -tiazolo-i[5,4-d]- -azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu I z bro- mowodorku l-metylo-5-bromo-szesciowodoro- 4H- -azepinonu-(4) o temperaturze topnienia 110°C.Wydajnosc: 52% teorii, temperatura topnienia: 257°C (rozklad).Analiza dla C8H13N3S • 2HC1 (256,20): obliczono: C 37,50 H 5,90 N 16,40 otrzymano: 37,45 6,27 16,35 Przyklad XXIX. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6-etylo-4,5,7,8-czterowodoro - 6H - tiazolo-[5,4-d]- -azepiny. Wytwarza* sie wedlug przykladu I i II z bromowodorku l-etylo-5-bromo-szesciowodoro- -4H-azepinonu-(4) o temperaturze topnienia 138°C, Wydajnosc: 52% teorii, temperatura topnienia 228°C (rozklad).Analiza dla C9H15N3S • 2HC1 (270,23): obliczono: C 40,01 H 6,34 N 15,55 otrzymano: 39,90 6,28 . 15,32 Przyklad XXX. 2-amino-6-propylo-4,5,7,8- -czterowodoro-6H-tiazolo-[5,4-d]-azepina. Wytwarza sie wedlug przykladu I z bromowodorku 1-propy- lo-5-bromo-szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) o tem¬ peraturze topnienia 126°C. Wydajnosc: 56% teorii, temperatura topnienia: 145°C.Analiza dla C10H17N3S (211,32): obliczono: C 56,57 H 8,11 N 19,88 otrzymano: 56,65 8,05 19,75 Przyklad XXXI. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6-izopropylo - 4,5,7,8 - czterowodoro - 6H - tiazolo- -[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu I i II z bromowodorku l-izopropylo-5-bromo-szes- ciowodoro-4H-azepinonu-(4) o temperaturze topnie¬ nia 114°C. Wydajnosc: 35% teorii, temperatura topnienia: 225°C (rozklad).Analiza dla C10H17N3S • 2HC1 (284,25); obliczono: C 42,25 H6,74 N 14,78 otrzymano: 41,90 7,05 14,4085 080 li Przyklad XXXII. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6- n - butylo - 4,5,7,8 - czterowodoro -6H - tiazolo- -i[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu I i II z bromowodorku l-n-butylo-5-bromo-szescio- wodoro-4H-azepinonu-(4) o temperaturze topnienia 144°C. Wydajnosc: 59% teorii, temperatura topnie¬ nia: 254—256°C (rozklad).Analiza dla CnH19N3S • 2HC1 obliczono: C 44,29 H 7,10 otrzymano: 44,20 6,88 (298,28): N 14,08 13,86 Przyklad XXXIII. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6 - izobutylo - 4,5,7,8 - czterowodoro - 6H - tiazolo- [5,4-dl-azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu I z bromowodorku l-izobutylo-5-brómo-szesciowodo- ro-4H-azepinonu-(4). Wydajnosc: 41% teorii, tem¬ peratura topnienia: 238°C (rozklad).Analiza dla CnH19N3S • 2HC1 obliczono: C 44,29 H 7,10 otrzymano: 44,50 7,10 (298,28): N 14,08 13,96 Przyklad XXXIV. Dwuchlorowodorek DL-2- -amino-6-butylo-(2)-4,5,7,8-czterowodoro-6H-tiazolo- -[5,4-d]- azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu IV z DL-butylo-(2)-szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) o temperaturze wrzenia 58—60°C przy 0,1 mm Hg.Wydajnosc: 17% teorii, temperatura topnienia: 236°C (rozklad).Analiza dla CnH19N3S • 2HC1 (298,28): obliczono: C 44,29 H 7,10 . N 14,08 otrzymano: 44,10 7,20 13,98 V Przyklad XXXV. Dwuchlorowodorek 2-ami- na-6-tert-butylo-4,5,7,8 - czterowodoro - 6H - tiazolo- -l[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu I z bromowodorku l-III-rzed.-butylo-5-bromo-szes- ciowodoro-4H-azepinonu-(4) o temperaturze topnie¬ nia 182°C. Wydajnosc: 29% teorii, temperatura topnienia: 224°C (rozklad).Analiza dla CnH19N3S • 2HC1 (298,28): obliczono: C 44,29 H 7,10 N 14,08 otrzymano: 44,10 7,26 13,88 Przyklad XXXVI. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6-allilo-4,5,7,8-czterowodoro-6H -tiazolo - [5,4-d]- -azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu IV z 1- -allilo-szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) o tempera¬ turze wrzenia 52—54°C przy 0,2 mm Hg. Wydaj¬ nosc: 67% teorii, temperatura topnienia: 245°C (rozklad).Analiza dla obliczono: C 42,51 otrzymano: 42,60 • 2HC1 (282,24): 116,07. N 14,88 6,03 14,90 Przyklad XXXVII. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6-szesciowodorobenzylo-4,5,7,8-czterowo,doro-6H- -tiazolo-[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu IV z chlorowodorku 1-szesciowodoro- benzylo-szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) o tempe¬ raturze topnienia 180°C. Wydajnosc: 40% teorii, temperatura topnienia: 240°C (rozklad).Analiza dla C14H23N3S • 2HC1 (338,345): obliczono: C 49,69 H 7,45 N 12,42 otrzymano: 49,40 7,36 12,40 12 Przyklad XXXVIII. Dwuchlorowodorek 2- -metyloamino-6-etylo-4,5,7,8-czterowodoro- 6H - tia- zolo-[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przy¬ kladu I z bromowodorku l-etylo-5-bromo-szescio- wodoro-4H-azepinonu-(4) o temperaturze topnienia 138°C i N-metylotiomocznika. Wydajnosc: 27% teo¬ rii, temperatura topnienia: 206°C (rozklad).Analiza dla C10H17N3S • 2HC1 (284,31): obliczono: C 42,30 H 6,75 N 14,80 otrzymano: 41,90 7,05 14,48 Przyklad XXXIX. Dwuchlorowodorek 2-ety- loamino-6-etylo- 4,5,7,8 - czterowodoro- 6H - tiazolo- -[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przykla¬ du I z bromowodorku l-etylo-5-bromo-szesciowo- doro-4H-azepinonu-(4) o temperaturze topnienia 138°C i N-etylotiomocznika. Wydajnosc: 30% teo¬ rii, temperatura topnienia: 231°C (rozklad).Analiza dla CnH19N3S • 2HC1 (298,34): obliczono: C 44,30 H 7,09 N 14,10 otrzymano: 44,65 6,97 13,93 40 60 65 Przyklad XL. Dwuchlorowodorek 2-propylo- amino-6-etylo-4,5,7,8-czterowodoro - 4H-tiazolo-i5,4- -d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu I z bromowodorku l-etylo-5-bromo-szesciowodoro-4H- -azepinonu-(4) o temperaturze topnienia 138°C i N- -propylo-tiómocznika. Wydajnosc: 55% teorii, tem¬ peratura topnienia: 228°C (rozklad).Analiza dla C12H21N3S • 2HC1 (312,36): obliczono: C 46,20 H 7,42 N 13,45 otrzymano: 46,40 7,42 13,68 Przyklad XLI. Dwuchlorowodorek 2-izopro- pyloamino-6-etylo-4,5,7,8-czterowodoro-6H - tiazolo- -[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu I z bromowodorku l-etylo-5-bromo-szesciowodoro- -4H-azepinonu-(4) o temperaturze topnienia 138°C i N-izopropylotiomocznika. Wydajnosc: 55% teorii, temperatura topnienia: 244°C (rozklad).Analiza dla C12H21N3S • 2HC1 obliczono: C 46,20 H 7,42 otrzymano: 46,15 7,41 (312,36): N 13,45 13,60 Przyklad XLII. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-etylo-4,5,7,8-czterowodoro - 6H - oksazolo-[5,4-d]- -azepiny. 17 g (56,6 milimola) bromowodorku 1-ety- lo-5-bromo-szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) miesza sie dokladnie z 10,5 g (175 milimoli) mocznika i za¬ daje 1 ml kwasu octowego lodowatego. Przy ogrze¬ waniu nastepuje stopienie w temperaturze 70— 90°C. W tej temperaturze ogrzewa sie mieszanine reakcyjna w ciagu 5—8 godzin. Po oziebieniu stop rozpuszcza sie w wodzie, nastawia sie za pomoca wodorotlenku sodowego na wartosc pH 12 i roz¬ twór ekstrahuje sie chloroformem. Surowa zasade otrzymana z osuszonych ekstraktów chloroformo¬ wych przekrystalizowuje sie z octanu etylu. Wy¬ dajnosc: 4,2 g (41% teorii), temperatura topnienia: 152—153°C.W celu przeprowadzenia w dwuchlorowodorek oczyszczona zasade rozpuszcza sie w etanolu, za¬ kwasza roztworem chlorowodoru w izopropanolu85 080 13 14 i wytworzony dwuchlorowodorek wytraca za po¬ moca eteru. Temperatura topnienia: 217—219°C (rozklad).Analiza dla CgET^^O obliczono: C 42,56 otrzymano: 42,70 2HC1 (254,06): H 6,74 N 16,54 6,84 16,72 Przyklad XLVI. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6-izobutylo- 4,5,7,8 - czterowodoro - 6H - oksazolo- .^[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu XLII z bromowodorku l-izobutylo-5-bromo-szes- ciowodoro-4H-azepinonu-(4) i mocznika. Wydaj¬ nosc: 43% teorii, temperatura topnienia: 210°C (rozklad).Analiza dla CnH19N30 • 2HC1 (282,28): obliczono: C 46,72 H 7,49 N 14,86 otrzymano: 46,50 7,52 15,06* Przyklad XLIII. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6-propylo-4,5,7,8-czterowodoro-oksazolo - [5,4-d]- -azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu XLII z bromowodorku l-propylo-5-bromo-szesciowodo- ro-4H-azepinonu-(4) i mocznika. Wydajnosc: 42% teorii, temperatura topnienia: 221°C (rozklad).Temperatura topnienia zasady: 122°C (eter).Analiza dla C10H1TN3O • 2HC1 (268,19): obliczono: C 44,78 H 7,14 N 15,67 otrzymano: 44,90 7,26 15,62 Przyklad XLIV. 2-amino-6-izopropylo-4,5,7,8- 2o -czterowodoro-oksazolo-[5,4-d] -azepina. Wytwarza sie wedlug przykladu XLII z bromowodorku 1-izo- propylo-5-bromo-szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) i mocznika. Wydajnosc: 38% teorii, temperatura top¬ nienia:110°C. 25 Analiza dla C10H17N3O (195,25): obliczono: C 61,55 H 8,77 N 21,55 otrzymano: 61,75 8,93 21,80 Przyklad XLV. Dwuchlorowodorek 2-amino- 30 -6-n-butylo-4,5,7,8-czterowodoro-6H -oksazolo - [5,4- -d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu XLII z bromowodorku l-n-butylo-5-bromo-szesciowodo- ro-4H-azepinonu-(4) i mocznika. Wydajnosc: 41% teorii, temperatura topnienia: 210°C (rozklad). 35 Analiza dla CnH19N30 • 2HC1 (282,28): obliczono: C 46,72 H 7,49 N 14,86 otrzymano: 46,75 7,53 14,87 40 45 50 Przyklad XLVII. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6-allilo-4,5,7,8-czterowodoro-6H-oksazolo-i[5,4-d]- -azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu XLII z bromowodorku l-allilo-5-bromo-szesciowodoro-4H- 55 -azepinonu-(4) i mocznika. Wydajnosc: 12% teorii, temperatura topnienia: 209°C (rozklad).Analiza dla C10H15N3O • 2HC1 (266,24): obliczono: C 45,10 H6,43 N 15,80 otrzymano: 45,00 6,52 15,70 60 Pr z y k l a d XLVIII. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6-benzylo-4,5,7,8-czterowodoro-6H-oksazolo-I5,4- -d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu XLII z bromowodorku l-benzylo-5-bromo-szesciowodoro- 65 -4H-azepinonu-(4) i mocznika. Wydajnosc: 48% teorii, temperatura topnienia: 209°C (rozklad).Analiza dla C14H17N30 • 2HC1 (316,24): obliczono: C 53,20 H 6,06 N 13,29 otrzymano: 53,25 6,25 13,15 Przyklad XLIX. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6-szesciowodoro - benzylo - 4,5,7,8 - czterowodoro- -6H-oksazolo-[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przykladu XLII z bromowodorku l-(szesciowodoro- -benzylo)-5-bromo-szesciowodoro-4H-azepinonu - (4) i mocznika. Wydajnosc: 18% teorii, temperatura topnienia: 228—229°C (rozklad).Analiza dla C14H23N30 • 2HC1 (322,27): - obliczono: C 52,18 H 7,85 N 13,04 ' otrzymano: 51,90 ' 7,65 12,90 Przyklad L. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- -(4-metylobenzylo)-4,5,7,8-czterowodoro-6H -oksazo¬ lo-[5,4-d]-azepiny. Wytwarza sie wedlug przykla¬ du XLII z bromowodorku l-(4-metylo-benzylo)-5- -bromo-szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) i mocznika.Wydajnosc: 23% teorii, temperatura topnienia: 204°C (rozklad).Analiza dla C15H]9N30 • 2HC1 (330,24): obliczono: C 54,56 H 6,41 N 12,72 otrzymano: 54,90 6,98 12,40 Przyklad LI. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- -etylo-4,5,7,8-czterowodoro-6H-oksazolo-[5,4-d]-aze¬ piny. 9 g (30 milimoli) bromowodorku l-etylo-5- -bromo-szesciowodoro-4H-azepinonu-(4) o tempera¬ turze topnienia 142°C i 9 g (150 milimoli) moczni¬ ka ogrzewa sie w 30 ml izopropanolu w ciagu 2 go¬ dzin do wrzenia. W tym czasie utworzona zawie¬ sina rozpuszcza sie. Po oddestylowaniu rozpusz¬ czalnika pozostalosc podestylacyjna rozpuszcza sie w wodzie,-, doprowadza do wartosci pH 12 za po¬ moca wodorotlenku sodowego i ekstrahuje chlo¬ roformem. Surowa zasade, otrzymana z osuszo¬ nych ekstraktów chloroformowych, przekrystalizo- wuje sie z acetonem. Wydajnosc: 1,4 g (26% teorii), temperatura topnienia 152—153°C. Temperatura topnienia dwuchlorowodorku: 217—219°C. PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aze¬ piny o wzorze ogólnym 1, w którym Rr oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa prosta lub rozgaleziona grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alli- lowa, cykloalkilowa, heksahydrobenzylowa, feny- lowa, fenyloetylowa lub benzylowa, przy czym grupa benzylowa moze byc podstawiona w piers¬ cieniu 1 lub 2 atomami chlorowca, 1—3 grupami metoksylowymi, grupa trójfluorometylowa lub al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla, R2y oznacza atom wodoru, a X oznacza atom tlenu, znamienny tym, ze sól chlorowcowodorowa 5-chlorowco-azepinonu- -(4) o wzorze gólnym 2, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, bro¬ mu lub jodu, poddaje sie reakcji z mocznikiem o wzorze ogólnym 3, w którym X i R2 maja wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalniku i otrzymany85 080 15 zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przepro¬ wadza w sól z fizjologicznie dopuszczalnym nieor¬ ganicznym lub organicznym kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, takim, jak etanol, izopropanol, III-rzed. butanol, kwas octowy lodowaty, dioksan, dwumetyloformamid lub mie¬ szanina tych rozpuszczalników.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze, do tempera¬ tury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu, takiego jak kwas octowy lodowaty.

5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych az»- piny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ma zna¬ czenie podane w zastrz. 1, R2 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, 10 16 grupe allilowa, cykloalkilowa, fenylowa, benzylowa lub fenyloetylowa, a X oznacza atom siarki, zna¬ mienny tym, ze sól chlorowcowodorowa 5-chlorow- co-azepinonu-(4) o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i Hal maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z mocznikiem o wzorze 3, w którym R2 i X maja wyzej podane znaczenie, zwlaszcza w stopie.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze, do tempe¬ ratury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.

8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci katalitycznej ilos¬ ci kwasu.

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie kwas octowy lodowaty. Irrata lam: 12, wiersz 25 jest: amino-'6-etylo-4,5,7,8-czterowodoro-4H-tiazolo-[5,4- powinno byc: amino-6-etylo-4,5,7,8-czterowodoro-6H-tiazolo-[5,4- RrOcyNH-R; WZÓR 1 •H-Hal NH2-C-NH-R2 WZÓR 3 Lódzkie Zakl. Graf., Zakl. Nr 3 w Pab. Zam. nr 1176-76, nakl. 100+20 egz. Cena 10 zl PL PL PL