Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych azepiny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, ewen¬ tualnie podstawiona grupa hydroksylowa prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, allilowa, cykloalkilowa, heksahydrobenzylo- wa, fenylowa, fenyloetylowa lub benzylowa, przy czym grupa benzylowa moze byc podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, 1—3 grupami metoksy- lowymi, grupa trójfluorometylowa lub alkilowa o 1—3 atomach wegla i w przypadku gdy X ozna¬ cza atom siarki R2 oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe allilowa, cykloallilowa, fenylowa, benzylowa lub fenyloetylowa lub w przypadku, gdy X oznacza atom tlenu, R2 oznacza atom wodo¬ ru.Nowe zwiazki i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami wykazuja wartosciowe wlasciwosci far¬ makologiczne, w szczególnosci dzialanie obnizaja¬ ce cisnienie krwi, uspokajajace, usmierzajace ka¬ szel i/lub przeciwzapaleniowe, przy czym w zalez¬ nosci od ich podstawników wystepuje jedno lub drugie dzialanie.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje azepiinonu-M/ o wzorze ogólnym 2, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, z mocz¬ nikiem o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i X ma- 30 ja wyzej podane znaczenie, w obecnosci chloru, bromu lub jodu.Reakcje prowadzi sie zwlaszcza w stopie, ewen¬ tualnie w naczyniu cisnieniowym. Jezeli X ozna¬ cza atom siarki, to reakcje mozna prowadzic rów¬ niez w rozpuszczalniku, np. w kwasie octowym lodowatym, w temperaturze od 20°C do tempera¬ tury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Otrzymane zwiazki mozna przepr ny sposób w fizjologicznie dopuszczalne sole ad¬ dycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwa¬ sami. W tym celu stosuje sie, np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy,iwinowy, bur¬ sztynowy, cytrynowy, adypinowy, embomowy, fu¬ marowy lub maleinowy.Stosioiwane jako zwiazki wyjsciowe azepinony- -/4/ o wzorze ogólnym 2 sa czesciowo znane z literatury (Ak. Yokoo i inn. Buli. Chem. Soc. Japan 29, 631, 1959). Nie opisane dotychczas podstawione w (polozenihi 1 azepiinony -/4/ o wzorze ogólnym 2 otrzymuje isie aa (pomoca kondensacji Diedkmann'ia (Organie Reactions, tom 15, 1^203) z estrów eylo- wych N-podstawionego kwasu N-/2-etoksy-karbo- nyloetylo/-4-aminomaslowego, przy czym jako sro¬ dek kondensujacy stosuje sie zwlaszcza III-rzed. butanolan potasu lub wodorek sodowy. Otrzyma¬ na jako produkt posredni mieszanine estrów ety¬ lowych 1-podstawionego kwasu heksanydro-4H- -azepinono-/4/-3 wzglednie 5-karboksylowego od- karboksylowuje sie w obecnosci kwasu. Pasmo IR 92 462\ 3 grupy karbonylowej tych zwiazków znajduje sie w 1695—1700 cm"1 (chlorek metylenu), a ich soli w 1700 crn-i (KBt).Jak juz wyzej wspomniano, nowe pochodne aze- piny o wzorze ogólnym 1 i ich sole addycyjne z kwasami wykazuja wartosciowe wlasciwosci far¬ makologiczne, przy czym w zaleznosci od ich pod- podstawników maja dzialanie obnizajace cisnienie krwi, uspokajajace, usmierzajace kaszel i/lub przeciwzapaleniowe. Poza tym posiadaja one mala toksycznosc.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym X ozna¬ cza atom siarki, Rt oznacza grupe alkilowa, allilo- wa lub ewentualnie podstawiona grupe aralkilowa i R2 oznacza atom wodoru, wykazuja w szczegól¬ nosci silne dzialanie obnizajace cisnienie krwi.Godnym uwagi jest przy tym, ze te zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza ewentu¬ alnie podstawiona grupe aralkilowa nie wywoluja ipoozatikowego zwiekszenia oisoienia (krwi i wykazu¬ ja tylko male dzialanie uspokajajace. Badania na cisnienie krwi prowadzono na kotach pod a -D- -/+/-glukochloralozouretanowa narkoza, przy czym szczególnie dobre dzialanie obnizajace cisnienie krwi wykazywaly nastepujace zwiazki: 2-amino-6-benzylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d]azepina, 2-amino-6-/p-chlorobenzylo/-4,5,7,8-tetrahydro-6H- -tiazolo[5,4-d]azepina, 2-amino-6-/m-bromobenzylo/-4,5,7,8-tetrahydro-6H- -tiazolo[5,4-d]azepina, 2-amino-6-/4-metylobenzylo/-4,5,7,8-tetrahydro- -6H-tiazolo[5,4-d]azepina, 2-amino-6-/p-trójfluorometylobenzylo/-4,5,7,8-tetra- hydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepina, 2-amino-6-/m-trójfluorometylobenzylo/-4,5,7,8-tetra- hydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepina, 2-amino-6-/p-fluorobenzylo/-4,5,7,8-tetrahydro-6H- tiazolo[5,4-d]azepina, Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym X ma wyzej podane znaczenie R2 oznacza atom wodoru i Ri oznacza gonupe ailkiillowa lub allilowa* wykazu¬ ja w szczególnosci dzialanie przeciwzapaleniowe, uspokajajace i usmierzajace kaszel, a zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom siarki, Rj i R2 oznaczaja grupe alkilowa posiada¬ ja w szczególnosci dzialanie uspokajajace.W badaniu na dzialanie usmierzajace kaszel me¬ toda Engelhorn'a i Puschmann'a szczególnie dobra aktywnosc wykazuja nastepujace zwiazki: 2-amino-6-butylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d]azepina, 2-amino-6-allilo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d]azepina, 2-amino-6-etylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oksazolo [5,4-d]azepina, 2-amino-6-allilo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oksazolo [5,4-d]azepina, Przy badaniu na dzialanie uspokajajace metoda FiriebeTa ii amin. (Airzneimiljtelforisicliuinig 9 126 (1959)) szczególnie dobra aktywnosc wykazuja nastepuja¬ ce zwiazki: 2-amino-6-allil [5,4-d]azepina, 2 462 4 2-amino-6-etylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d]azepina, 2-amino-6-izopropylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo- [5,4-d]azepina, 2-eityl)aamdjno-6-ie(tyilio-4,5,7,8-tetoahyd[ro-6HHtia:ziolo- [5,4-d]azepina, 2-9tyloamino-6-prqpyk)-4.,5,7,8-(tetirichydiro-6H-tiiazo- /lo'[5,4-d]azie!pina.Przeciwzapaleniowe dzialanie nowych zwiazków badano jako dzialanie przeciwwysiekowe wobec obrzeków karagenowych na tylnej lapie szczura metoda Winter'a i inn. (Proc. Soc. exper. BioL Miad. Ul, 544—547 (1902)) i wobec oigrzeków kao¬ linowych na tylnej lapie szczura metoda Hille- brechfa (Arzneimittelforschung 4, 607—614 (1954)).Szczególnie dobre dzialanie przeciwzapaleniowe wykazywaly nastepujace zwiazki: 2-.amino-6-.alIiio-4,5,7,8-ite tahydcro-6H-tiiaizolo- [5,4-d]azepina, 2-amyloamino-6-allilo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tia- zolof5,4-d]azie!pinia, 2-alliloamino-6-allilo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tia- zo!lo[5,4-d]azepiinia.Otrzymywane isiposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przerabiac do uzytku farmaceutycznego ewentualnie w polaczeniu z in¬ nymi substancjami czynnymi na zwykle stosowane preparaty farmaceutyczne. Srednia dawka jedno¬ stkowa wynosi dla doroslych 0,2—10 mg, zwlaszcza o,2—5 mg, a srednia dawka dzienna wynosi 0,2— mg, zwlaszcza 0,2—10 mg.Przyklad I. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- benzylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiny.Do mieszaniny 1 0,2 g (50 mmoli) 1-benzylo- -heksahydirio-4H-lazep(ino(niu-(4) i 7,6 g (100 mmoli) tiomocznika dodaje sie 12,7 g jodu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 90°C, po czym ogrzewa dalej przez 2 godziny na lazni wod¬ nej. Oziebiony stop rozpuszcza sie w wodzie, sa¬ czy, alkalizuje do wartosci pH 12 i ekstrahuje chloroformem. Otrzymana z wysuszonych ekstrak¬ tów chloroformowych surowa zasade rozpuszcza sie na goraco w etanolu, wytwarza dwuchlorowo¬ dorek za pomoca izopropanolowego roztworu kwasu solnego, który wykrystalizowuje po doda¬ niu octanu etylu w ilosci 1,6 g (10% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 232°C (roz¬ klad). 50 Przyklad II. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- /4-fluorobenzylo/-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4- -djazepiny.Wytwarza sie z chlorowodorku l-/4-fluorobenzy- lo/-heksahydro-4H-azepinonu-(4) (temperatura top- 55 nienia: 208°C) i bromu analogicznie jak w przy¬ kladzie I. Wydajnosc: 55% wydajnosci teoretycz¬ nej, (temperatura topnienia 236°C (rozklad).Cl4Hi6FN3S • HC1 (350,29) Wyliczono: C 48,00 H5,17 N 12,00 60 Znaleziono: 48,00 5,10 12,20 Przyklad III; Dwuchlorowodorek 2-amino-6- /4-chlorobenzylo/-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4- -d]azepiny.Wytwarza sie z chlorowodorku l-/4-chloroben- 65 zylo/-heksahydro-4H-azepinonu-(4) (temperatura92 462 6 topnienia; 210°C) onialogioznie jiak w przykladzie r.Wydajnosc: 53% wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia: 243°C.Cl4Hi6ClN3S • 2HC1 (366,74) Wyliczono: C 45,86 H 4,95 N 11,46 5 Znaleziono: 45,80 5,03 11,26 Przyklad IV. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- /3-chlorobenzylo/-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4- -d]azepiny.Wytwarza sie z chlorowodorku l-/3-chlorobenzy- lo/-heksahydro-4H-azepinonu-(4) (temperatura top¬ nienia: 212°C) Wydajnosc: 46% wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia: 244°C.Wyliczono: C 45,86 H4,95 N 11,46 Znaleziono: 45,80 5,09 11,30 Przyklad V. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- /3,4-dwuchlorobenzylo/-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazo- lo[5,4-d]azepiny. 20 Wytwarza sie z chlorowodorku l-/3,4-dwuchlo- robenzylo/-heksahydro-4H-azepinonu-(4) (pasmo IR w KBr: pasmo karbonylowe 1720 cm"1) analogicz¬ nie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 28% wydaj¬ nosci teoretycznej, temperatura topnienia: 246°C 25 (rozklad).Cl4Hi5Cl2N3S • 2HC1 (401,19) Wyliczono: C 41,91 H4,27 N 10,47 Znaleziono: 42,00 4,20 10,32 Przyklad VI. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- 30 /2,6-dwuchlorobenzylo/-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazo- lo[5,4-d]azepiny.Wytwarza sie z chlorowodorku l-/2,6-dwuchlo- rdbenzylo/-hieikisahydro-4H-aizepi^ (widmo IR w-KBr: pasmo karbonylowe 1720 cm"1) analogicz- 35 nie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 23% wydaj¬ nosci teoretycznej, temperatura topnienia: 240°C ' (rozklad).Cl4Hi5Cl2N3S • 2HC1 (401,19) Wyliczono: C 41,91 H4,27 N 10,47 4o Znaleziono: 42,10 | 4,33 10,75 Przyklad VII. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- /2,4-dwuchlorobenzylo/-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazo- lo[5,4-d]azepiny.Wytwarza sie z chlorowodorku l-/2,4-dwuchlo- 45 robenzylo/-heksahydro-4H-azepinonu-(4) (widmo IR w KBr: pasmo karbonylowe 1720 cm-1), analogicz¬ nie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 56% wydaj¬ nosci teoretycznej, temperatura topnienia: 230°C (rozklad). 50 Cl4Hi5Cl2N3S • 2HC1 (401,19) Wyliczono: C 41,91 H4,27 N 10,47 Znaleziono: 41,90 4,43 10,75 Przyklad VIII. Dwuchlorowodorek 2-amino- 5g -6-/4-bromobenzylo/-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d]azepiny.Wytwarza sie z chlorowodorku l-/4-bromoben- zylo/-heksahydro-4H-azepinonu-(4) analogicznie jak w przykladzie I.. Wydajnosc: 49% wydajnosci teo- 60 retycznej, temperatura topnienia: 251°C (rozklad) Cl4Hi6BrN3S • 2HC1 (411,20) Wyliczono: C 40,89 H4,41 N 10,22 Znaleziono: 40,85 4,56 9,95 Przyklad IXf -Dwuchlorowodorek 2-amino- 65 -6-/2-br<)mofoenzylo/-4,5,7,8-teitaahydrO'-6H-*tiazoio [5,4-d]azepiny.Wytwarza sie z chlorowodorku l-/2-bromoben- zylo/-heksahydro-4H-azepinonu-(4) (temperatura topnienia: 179°C) analogicznie jak. w przykladzie I.Wydajnosc: 18% wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia: 233°C (rozklad) Cl4Hi6BrN3S • 2HC1 (411,20) Wyliczono: C 40,89 H4,41 N 10,22 Znaleziono: 41,20 4,66 9,85 Przyklad X. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- /3-bromobenzylo/-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4- -d]azepiny.Wytwarza sie z chlorowodorku l-/3-bromobenzy- lo/-heksahydro-4H-azepinonu-(4) (temperatura top¬ nienia: 192°C) analogicznie jak w przykladzie I.Wydajnosc: 21% wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia: 255°C (rozklad) Cl4HieBrN3S • 2HC1 (411,20) Wyliczono: C 40,89 H4,41 N 10,22 Znaleziono: 40,85 4,57 10,08 ^Przyklad XI. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- /4-metylobenzylo/-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4- -dl-azepiny.Wytwarza sie z bromowodorku l-/4-metyloben- zylo/-heksahydro-4H-azepinonu-(4) analogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 20% wydajnosci teo¬ retycznej, temperatura topnienia: 239°C (rozklad) Cl5Hi9N3S • HC1 (346,32) Wyliczono: C 52,02 H6,ll N 12,13 Z/malezitano: 51,90 6,29 12,28 Przyklad XII. Dwuphlorowodorek 2-amino- -6-/2-metylo-benzylo/-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo- [5,4-d]-iaize(piny.Wytwarza sie z chlorowodorku l-/2-metylo-ben- zylo/-heksahydro-4H-azepinonu-(4) temperatura topnienia: 165°C analogicznie jak w przykladzie I.Wydajnosc: 36% wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia: 241°C (rozklad) Ci5Hi9N3S • 2HC1 (346,32) Wyliczono: C 52,02* H6,ll N 12,13 ZnialezJonlo: C 52,00 H6,ll N 11,93 Przyklad XIII. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-/3-metylo-benzylo/-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo- [5,4-d]azepiny.Wytwarza sie z chlorowodorku l-/3-metylo-ben- zylo/-heksahydro-4H-azepinonu-(4) (temperatura topnienia: 169°C) analogicznie jak w przykladzie I.Wydajnosc: 3.0% wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia: 233°C (rozklad).Ci5Hi9N3S • 2HO. (346,32) Wyliczono: C 52,02 H6,ll N 12,13 Znaleziono: 52,30 6,30 12,35 Przyklad XIV. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-(trójfluorometylo-benzylo/-4,5,7,8-tetrahydro-6H- tiazolo[5,4-d]azepiny.Wytwarza sie z l-/4-trójfluorometylo-benzylo/- heksahydro-4H-azepinonu-(4) widmo IR: pasmo CO przy 1700 cm-*) analogicznie jak w przykladzie I.Wydajnosc: 30% wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia: 237—238°C.Ci5Hl6F3N3S • HC1 (400,30) Wyliczono: C 45,01 H4,54 N 10,50 Zniesiono; 44,80 4,74 10,4192 462 8 Przyklad XV. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-/3-trójfluorometylo-benzylo/-4,5,7,8-tetrahydro- -6H-tiazolo[5,4-d]azepiny.Wytwarza sie z chlorowodorku l-/3-trójfluoro- metylo-benzylo/-heksahydro-4H-azepinonu-(4) (tem¬ peratura topnienia: 176—178°C) analogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 25,5% wydajnosci teo¬ retycznej, temperatura topnienia: 246°C (rozklad) CisHi^NaS • 2HG1 K400,30) Wyliczono: C 45,01 H4,54 N 10,50 Zoalezoiano: 44,80 4,74 10,41 Przyklad XVI.. Dwuchlorowodorek 2-amino- 6-/4-metoksy-benzylo/-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo- [5,4-d]azepiny.Wytwarza sie z chlorowodorku l-/4-metoksy- -benzylo/-heksahydro-4H-azepinonu-(4) (widmo IR w KBr: pasmo 'kairboinyki 1720 om"1) analogicznie jak w przykladne I. Wydajnosc: 31*/e wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 230°C (roz¬ klad) C^5Hl9N3OS ? 2HC1 (362,32) Wyliczono: C 49;72 H 5,84 N 11,59 Znaleziono: 49,70 5,96 11,85 Przyklad XVII. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-/3,4-dwumetoksy-benzylo/-4,5,7j8-tetrahydro-6H- tiazolno[5,4-djazepiny.Wytwarza sie z chlorowodorku l-/3,4-dwumeto- ksy-benzylo/-heksahydró-4H-azepinenu-(4) (widmo IR w KBr: pasimo karbonylowe 1720 cm"1) analo¬ gicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 44*/o wy¬ dajnoscd teoretycHnej, temperatura topnienia: 238°C (rozklad) Cl6H2iN30jS • 2HC1 (392*35) Wyliczono: C 48,99 H5,91 N 10,72 Znaleziono: 49,00 5,85 10,53 Przyklad XVIII. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-/3,5-dwumetoksy-benzylo/-4,5,7,8-tetrahydro-6H- tdiaizolo[5,4-d]azie]piny.Wytwarza sie z chlorowodorku l-/3,5-dwumeto- ksy-benzylo/-heksahydro-4H-azepinonu-(4) (widmo IR w KBr:, pasmo kanbonylLowe 1720 cm"1) analo¬ gicznie jfak w przykladzie I. Wydajnosc: 28*/o wy¬ dajnosci teoretyczneij, temperatura topnienia: 215°C (rozklad) Cl6H2iN302S • 2HCI (392,35) Wyliczono: C 48,99 H5,91 N 10,72 Znaleziono: 48,80 6,20 10,40 Przyklad XIX. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-/2,3-dwumetoksy-benzylo/-4,5,7,8-tetrahydro-6H- tiiiazolo[5,4-d}aze(piiny.Wytwarza sie z chlorowodorku l-/2,3-dwumeto- kisybenzylo/-hieksiahydiro^4H-ia^pinonu-(4) (widmo IR w KBr; pasmo karbonylowe 1720 cm"1) analo¬ gicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 37°/o wy¬ dajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 226°C (rozklad) Cl8H2iN302S • 2HC1 (392,35)^ Wyliczono: C 48,99 H 5,91 N 10,72 Znaleziono: 49,10 , 5,95 10,75 Przyklad XX. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-/3,4,5-trójmetoksy-benzylo/-4,5,7,8-tetrahydro- -6H-tiazolo{5,4-d]azepiny.Wytwarza sie z chlorowodorku l-/3,4,5-trójme- toksy-benzylo/-heksahydro-4H-azepinonu-(4) (wid¬ mo IR w KBr: pasmo karbonylowe 17i20 cm-1).Wydajnosc: 5&h wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia: 230°C (rozklad) P17H23N3O3S • 2HC1 (422,38) Wyliczono: C 48,34 H 5,97 N 9,95 Znaleziono: 48,20 5,96 10,00 Przyklad XXI. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-fenylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]aze- w piny.Wytwarza sie z chlorowodorku 1-fenylo/heksa- hydro-4H-azepinonu-(4) (temperatura topnienia: 144°C) analogicznie jak w przykladzie I. Wydaj¬ nosc: 14°/o wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 202°C (rozklad) Cl3Hi5N3S • 2HC1 (318,27) Wyliczono:^ C 49,05 H5,39 N 13,20 Znaleziono: 49,30 5,50 13,45 Przyklad XXII. Dwuchlorowodorek 2-amino- ao -6-/2-fenyloetylo/-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo- [5,4-d]azepiny.Wytwarza sie z l-/2-fenyioetylo/-heksahydro-4H- azepinonu-(4) (temperatura wrzenia: 130—134°C) 0,4 mm Hg) analogicznie jak w przykladzie I. Wy- daijinosc: H7,5°/o (wydajnosci teoretyczoej, tempera¬ tura topnienia: 226°C (rozklad) Ci5Hl9N3S • 2HC1 (346,32) Wyliczono: C 52,02 H 6,12 N 12,11 Znaleziono: 52,20 6,21 12,17 3.0 Przyklad XXIII. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-/1-fenyloetylo/-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo- [5,4-d]-azepiny.Wytwarza sie z l-/l-fenyloetylo/-heksahydro-6H- azepinonu-(4) (temperatura wrzenia: 105°C/01 mm Hg) analogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 32*/o wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia: 204°C (rozklad) Ci5Hl9N3S • 2HC1 (346,32) Wyliczono: C 52,02 H6,12 N 12,11 Znaleziono: 52,50 6,29 11,60 Przyklad XXIV. Dwuchlorowodorek 2-amino- -4,5,7,8-tetrahydro-6H-iiazolo[5,4-d]azepIny.Wytwarza sie z chlorowodorku heksahydro-4H- -azepinonu-(4) (temperatura topnienia: 177—178°C) analogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 18§/e wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 254°C (rozklad) CtHhN3S • 2HC1 (242,17) WyOtoono: C 34,72 H5,41 N 17,35 Znaleziono: 35,00 5\45 17,50 Przyklad XXV. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-metylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]aze- piny. 55 Wytwarza sie z bromowodorku 1-metylo-hekaa- hydro-4H-azepinonu-(4) analogicznie jak w przy¬ kladzie I. Wydajnosc: 52% wydajnosci teoretycz¬ nej, temperatura topnienia: 257°C (rozklad) CsHuNaS^HOl (256,20) 60 Wyliczono: C 37,50 H5,90 N 16,40 Znaleziono: 37,45 6,27 16,35 Przyklad XXVI. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-etylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolof5,4-d}azepiny.Wytwarza sie z bromowodorku l-etylo-heksa- 65 hydro-4H-azepinonu-(4) analogicznie jak w. przy- 40 45 50M462 kladzie I. Wydajnosc: 52% wydajnosci teoretycz¬ nej, temperatura topnienia: 228°C (rozklad) C»Hi5N3S . 2HC1 (270,23) Wyliczono: C 40,01 H 6,34 N 15,55 Znaleziono: 39,90 6,28 15,32 Przyklad XXVII. 2-amino-6-propylo-4,5,7,8- 4«toahy Wytwarza sie z bromowodorku 1-propylo-heksa- hydfo-4H-azepinonu-(4) analogicznie jak w przy¬ kladzie I. Wydajnosc: 56% wydajnosci teoretycz¬ nej, temperatura topnienia: 145°C.Ci*Hl7N3S (211,32) Wyliczono: C 56,57 H8,ll N 19,88 Znaleziono: 56,65 8,05 19,75 Przyklad XXVIII. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6-izopropylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo{5,4-d]- azepiny.Wytwarza sie z bromowodorku 1-izopropylo-he- ksiaihydiro-4H-azefcinia^^ jak w ptrzy- kladzie I. Wydajnosc: 35% wydajnosci teoretycz¬ nej, temperatura topnienia: 225°C (rozklad) CigHi7N3S • 2HCI (284,25) Wyliczono: C 42,25 H6,74 N 14,78 Znaleziono: 41,90 7,05 14,40 Przyklad XXIX. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6-n-butyla-4,5,7,8-telrahydro-6H-tiazolo{5,4-d]- azepiny.Wytwarza sie z bromowodoruku 1-n-butylo-he- ksahydcp-4H-azepinonu-(4) analogicznie /jak w przykladzie I. Wydajnosc: 59% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: 254—256°C (roz¬ klad) C^HilNsS • 2HC1 (298,28) Wyliczono: C 44,29 H7,10 N 14,08 Znaleziono: 44,20 6,88 13,86 Przyklad XXX. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-izobutylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]- azepiny.Wyitweffizia sde z brfcmowodarfou l-daabwtylo-hs- ksahydfo-4H-azepinonu-(4) analogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 41% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: 238°C (rozklad) CnHiaNsS • 2HC1 (298,28) Wyliczono: C44,2* H7,10 N 14,08 Znaleziono: 44,50 7,10 13,96 Przyklad XXXI. Dwuchlorowodorek DL-2- amirio-6-butylo-(2)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo- [5,4-dJazepiny.Wytfcwawaa sde z DL-l-buftyfo-<2)-hiefc^ -azepinonu-(4) (temperatura wrzenia: 58—60°C/0,1 mmHg) analogicznie jak w przykladzie I. Wydaj¬ nosc: 17% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 236°C (inozklad) CnHwN3^r2HCl (298,28) Wyliczono: C 44,29 H 7,10 N 14,08 Znaleziono: 44,10 7,20 13,98 Przyklad' ixxil. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6-III-rzed.butylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo- [5,4-d]azepiny.Wytwarza sie z bromowodorku 1-III-rzecLbuty- loheksahydro-4H-azepinonu-(4) analogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 29% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: 224°C (rozklad) CnHI9N3S • 2HC1 (298,28) 16 Wyliczono: C 44,29 H7,10 N 14,08 Znaleziono: 44,10 7,26 13,88 Przyklad XXXIII. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6-allilo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo(5,4-d]a2e- 9 piny.Wytwarza sie z l-allilo-heksahydro-4H-&zepino- nu-(4) (temperatura wrzenia: 52-^54°C/0,2 mmHg).Wydajnosc: 676/t wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia: 245°C (rozklad) Ci0Hi5N3S • 2HC1 (282,24) Wyliczono: C 42,51 H6,07 N 14,88 Znaleziono: 42,60 6,03 14,90 Przyklad XXXIV. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6-heksahydrobenzylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tia- zolo(5,4-d]azepiny.Wytwarza sie z chlowodorku 1-heksahydrofoen- zyloheksahydro-4H-azepinonu-(4) analogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 40% wydajnosci teo¬ retycznej, temperatura topnienia: 240°C (rozklad) ChHjbNjjS • 2HC1 (338,345) Wyliczono: C 49,69 H 7,45 N 12,42 Znaleziono: 49,40 7,36 12,40 Przyklad XXXV. DwiKtolictfowoidoirelk 2-mety- loaimaoo-6-e4ylo^^,7^-,tettr^ 85 azepiny.Wyitwiairfca sde z brointtworifcu l-eftyiloftiefasahy- dro-4H-aaepiinoiniu-(4) i N^ntotyloittano analogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 27% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: *° 206°C (rozklad) Ci0Hi7N3S • 2HC1 (284,31) Wyliczono: C 42,30 H6,75 N 14,80 Znaleziono: 41,90 7,05 14,48 Przyklad XXXVI. Dwuicliil)Oax3(Wodoreac B-ety- loamjirio-6-ert;ylo^,^ azepiny.Wytwarza sie z bromowodorku 1-etylo-heksahy- dro-4H-azepinonu-(4) i N-etylotiomocznika analo¬ gicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 30%-wy- 40 dajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 231°C (rozklad) CnHiaNaS • 2HC1 (298,34) Wyliczono: C 44,30 H7,09 N 14,10 Znaleziono: 44,65 6,97 13,93 Przyklad XXXVII. Dwuchlowodorek 2-pro- pyitoaaiQiiino-6-eitylo^,4^,7,8-ft^^ [5,4-dlazepiny.Wytwarza sie z bromowodorku 1-etylo-heksahy- w dro-4H-azepinonu-(4) i N-propylo-tiomocznika ana¬ logicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 55% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 228°C (rozklad) Ci2H2iN3S • 2HC1 (312,36) K Wyliczono: C 46,20 H7,42 N 13,45 Znaleziono: 46,40 7,42 13,68 Przyklad XXXVIII. Dwuchlowodorek 2-izo- propyk)amino-6-etylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo- [5,4-d]azepiny. 60 Wytwarza sie z bromowodorku 1-etylo-heksa- hydro-4H-azepinonu-(4) i N-izopropylotiomocznika analogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 55% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 244°C (rozklad) W C12H21N8S • 2HC1 (312,36) 4511 92 462 12 Wyliczono: C 46,20 H7,42 N 13,45 Znaleziono: 46,15 7,41 ' 13,60 Przyklad XXXIX. 2-etyloamino-6-allilo-4,5,7,8- -tetrahydro-6H-tiazoloi[5,4-d]azepina.Wytwarza sie z l-allilo-heksahydro-4H-azepino- nu-(4) (temperatura wrzenia: 52—54°C/0,2 mm Hg) i N-etylo-tiomocznika analogicznie jak w przykla¬ dzie I. Wydajnosc: 26% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 60°C C12H19N3S (237,35) Wyliczono: C 60,75 H8,05 N 17,73 Znaleziono: 60,50 8,16 17,60 Przyklad XL. 2-n-amylo-amino-6-allilo-4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo![5,4-d]azepina.Wytwarza sie z l-allilo-heksahydro-4H-azepino- ou-(4) (itemperaibuna wrszemiia: 52—54°C) i N-aimylo- -tiomocznika analogicznie jak w przykladzie I.Wydajnosc: 54% wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia: 20°C C15H25N5S (279,43) Wyliczono: C 64,50 H 9,03 N 15,04 Znaleziono: 64,75 9,01 14,75 Przyklad XLI. 2-alliloamino-6-allilo-4,5,7,8- -tetrahydro-6H-tiazolol[5,4-d]azepina.Wytwairza sie z InaMilo-heiksahydiro^H-azeipino- nu-(4) (temperatura wrzenia: 52—54°C/0,2 mm Hg) i N-allilo-tiomocznika analogicznie jak w przykla¬ dzie I. Wydajnosc: 48% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 20°C C13H19N3S (249,36) Wyliczono: C 62,62 H 7,68 N 16,85 Znaleziono: 62,60 7,64 16,60 Przyklad XLII. 2-icykloheksyloaimfljnb-6-iaililo- -4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepina.Wytwarza sie z l-allilo-heksahydro-4H-azepino- inu-(4) (tempenaituna (wirzeriia: 512—54°C/0,,2 mm Hg) i N-cykloheksylo-tiomocznika analogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 30% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: 20°C C16IJ25N3S (291,44) Wyliczono: C 65,99 H 8,65 N 14,44 Znaleziono: 66,20 8,67 14,37 Przyklad XLIII. DwuicMoirioiwodorek 2-femylo- amino-6-allilo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolol[5,4-d]- azepiny.Wytwarza sie z l-allilo-heksahydro-4H-azepino- niu-(4) (iteimpeiriatuira wrzenia: 52—54°C/0,3) d N-fe- nyio-itiomioiazniika analogicznie jak w przykladzie I, Wydajnosc: 52% wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia: 195°C C16H19N3S • 2HC1 (3.58,39) Wyliczono: C 53,60 H5,91 N 11,73 Znaaiezdomo: 55.40 6,13 11,47 Przyklad XLIV. 2-metyloamino-6-benzylo- 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepina.Wytwarza sie z l-benzylo-heksahydro-4H-azepi- nonu-(4) (temperatura wrzenia: 98—100°C/0,1) i N- -metylotiomocznika analogicznie jak w przykla¬ dzie I. Wydajnosc: 22% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 117°C C15H19N3S (273,39) Wyliczono: C 65,95 H 7,05 N 15,35 Znaleziono: 65,70 6,99 15,20 Przyklad XLV.2-etyloamino-6-berizylo-4,5,7,8- -tetrahydro-6H-tiazolo![5,4-d]azepina.Wytwarza sie z l-benzylo-heksahydro-4H-azepi- nonu-(4) (temperatura wrzenia: 98—100°C/0,1 mm Hg). Wydajnosc: 44% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 86°C C16H21N3S (287,42) Wyliczono: C 66,90 H 7,36 N 14,61 Znaleziono: 66,70 7,15 14,35 Przyklad XLVI. 2-propyloamino-6-benzylo- -4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazoloi[5,4-d]azepina.Wytwarza sie z 1-benzylo-heksahydro-azepino- iniu-(4) (iteimipeiraltiuira wirzenia: 98—ilQ0o/0,l min Hg) i Nipmapylotiomiooziniika anafloigicznie jak w przykla¬ dzie I. Wydajnosc: 50% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 80°C 45 C17H23N2S (3,01,44) Wyliczono: C 67,74 H 7,69 N 13,92 Znaleziono: 67,90 7,67 13,90 Przyklad XLVII. 2-izopropyloamino-6-benzy- lo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazoloi[5,4-d]azepina.Wytwarza sie z l-benzylo-heksahydro-4H-azepi- nonu-(4) (temperatura wrzenia: 98—100°C/0,1 mm Hg). Wydajnosc: 60% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 96°C C17H25N3S (301,44) wyliczono: C 67,74 H 7,6 Znaleziono: 67,70 7,64 13,78 Przyklad XLVIII. Dwuchlorowodorek 2-ami- no-6-benzylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oksazolo[5,4-d]- azepiny. 'w ' 2,4 g (10 mmoli) chlorowodorku 1-benzylo-heksa- hydro-4H-azepinonu-(4) i 1,8 g (30 mmoli) mocz¬ nika miesza sie dobrze i zadaje 0,5 ml kwasu octo- wego lodowatego. Podczas zadawania porcjami 1,6 g bromu mieszanina reakcyjna ogrzewa sie do tem- rpeiriatuiry okolo lO0°C i w itej terniperartorze utrzy¬ muje islie ja iptrzez 6—8 gotdziin. Po oziebieniu stop rozpuszcza sie w wodzie, doprowadza lugiem sodo¬ wym do wartosci pH 12 i roztwór ekstrahuje chlo¬ roformem. Otrzymana z wysuszonych ekstraktów 40 chloroformowych surowa zasade rozpuszcza sie w etanolu, zakwasza t izopropanolowym roztworem kwasu solnego i utworzony dwuchlorowodorek wy¬ traca eterem. Wydajnosc: 300 mg (9,5% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: 209°C. 45 Przyklad XLIX. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-propylo-4,5,7,8-tetrahydro![5,4-d]azepiny.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z bromowodorku 1-propylo-heksahydro- BA -4H-azepinonu-(4) i mocznika w Ill-rzed.butanolu 50 * Wydajnosc: 18% wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia: 221°C (rozklad) Przyklad L. 2-amino-6-izopropylo-4,5,7,8-te- trahydro-oksajzolo[5,4-d]azepina. 55 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z bromowodorku 1-izopropylo-heksahydro- -4H-azepinonu-(4} i mocznika w ukladzie izopro- panol (kwas octowy lodowaty, £3fr:l); .Wydajnosc: 23% wydajnosci teoretycznej, temperatura top- 60 nienia: 110°C.Przyklad LI. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- -n-butylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oksazoloI5,4-d]aze- piny.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie 65 XLVIII z bromowodorku 1-n-butylo-heksahydro-92 13 -4H-azepinonu-(4) i mocznika w izopropanolu.Wydajnosc: 25% wydajnosci teoretycznej, tempe- ratora topnienia: 210°C (rozklad).Przyklad LII. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-izobutylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oksazolo[5,4-d]- azepiny.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z bromowodorku 1-izobutylo-heksahydro- -4H-azepinonu-(4) i mocznika w III-rzed.butanolu.Wydajnosc: 19% wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia: 210°C (rozklad).Przyklad LIII. Dwuchlorowodorek 2-amino- -6-alliio-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oksazolo{5,4-d]aze- piny.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z bromowodorku l-allilo-heksahydro-4H- azepinonu-(4) i mocznika w izopropanolu. Wydaj¬ nosc: 14% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 209°C (rozklad).Przyklad LIV. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- -etylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oksazolo[5,4-d]azupiny.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z bromoworiorlkiu l-etylo-helksahydiro-4H- -azepinonu-(4) i mocznika. Wydajnosc: 24% wydaj¬ nosci teoretycznej, temperatura topnienia: 152— 153°C, temperatura topnienia dwuchlorowodorku: 217—219°C.Przyklad LV. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- -heksahydro-benzylo-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oksazolo- [5,4-d]azepiny.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z bromowodorku 1-heksahydrobenzylo-he- ksahydro-4H-azepinonu-(4) i mocznika w izopro¬ panolu. Wydajnosc: 12% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 229°C (rozklad).Przyklad LVI. Dwuchlorowodorek 2-amino-6- /4nmeitylabeinzylo)-4,5,7,8-tetoahydro-6-H-oikstafflO'lo- -[5,4-d]azepi!ny. 462 14 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z bromowodorku l-/4-metylo-benzyilo/he- ksahydro-4H-azepinonu-(4) i mocznika w dwume- tylofoirmiamiiidzie. Wydajnosc: 1S% wydajnosci teo- retycznej, temperatura topnienia: 204°C (rozklad). ' PL