DE2040510B2

DE2040510B2 - Oxazole- und Thiazole eckige Klammer auf 5,4-t azepin- Derivate

Info

Publication number: DE2040510B2
Application number: DE2040510A
Authority: DE
Inventors: Helmut Ballhause; Wolfgang Dipl.-Chem. Dr. Grell; Gerhart Dipl.-Chem. Dr. Griss; Manfred Dipl.-Chem. Dr. Kleemann
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1970-08-14
Filing date: 1970-08-14
Publication date: 1979-07-05
Also published as: CH562830A5; SU442601A3; AT310181B; SU461508A3; CH562829A5; DE2040510A1; ZA715393B; AT310179B; AT310182B; DE2040510C3; CH561730A5; SU474151A3; PL92462B1; RO59322A; ES396452A1; AT310764B; PL92463B1; CH571009A5; AT310180B; SU503526A3

Description

R₁-N

Pil)

in der

Ri, R2 und Ac wie oben definiert sind, den Acylrest abspaltet

und gewflnschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Die Erfindung betrifft Oxazolo- und Thiazolo[5,4-d]-azepin-Derivate der allgemeinen Formel I,

in der R₂ wie im Anspruch 1 definiert ist und Ri' einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten aliphatischen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Hexahydrobenzoyl-, Phenylacetyl- oder Benzoylrest darstellt, wobei der Benzoylrest im Kern durch ein oder zwei Halogenatome, durch ein bis drei Methoxygruppen, durch eine Trifluormethyl- oder Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder ein 2-Acyiamino-thiazolo[5,4-d]azepin der allgemeinen Formel VIII,

NH-R4 (VIII)

in der Ri wie im Anspruch 1 definiert ist und R₂' einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Benzoyl- oder Phenylacetylrest darstellt, reduziert oder

f) zur Herstellung von Verbindungen d dllgemeinen Formel I, in der Ri einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein Schwefelatom darstellt, ein 2-Acy!amino-thiazolo[5,4-d]azepin-Derivat der allgemeinen Formel IX,

25

30

in der

R* ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt und anschließend den Acylrest hydrolytisch abspaltet oder g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt, von einem 2-Acylaminothiazolo[5,4-d]azepin der allgemeinen Formel XI,

in der R₂ wie im Anspruch 1 definiert ist und Ac einen Acylrest darstellt, mit einem Alkylenoxid der allgemeinen Formel X, O

deren Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, Vorfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese enthalten.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten Ri ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten geradkettigen oder is verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Allyl-, Cycloalkyl-, Hexahydrobenzyl-, Phenyl-, Phenyläthyl- oder Benzylrest, wobei der Benzylrest im Kern durch ein oder zwei Halogenatome, durch ein bis drei Methoxygruppen, durch eine Trifluormethyl- oder Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und entweder

X ein Sauerstoffatom und R₂ ein Wasserstoffatom oder X ein Schwefelatom und R₂ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Allyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Phenyläthylrest

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere besitzen sie eine blutdrucksenkende, sedierende, hustenstillende und/oder antiphlogistische Wirksamkeit, wobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:

a) Umsetzung eines halogenwasserstoffsauren Salzes eines 5-Halogen-azepinons-(4) der allgemeinen Formel II,

R₁-N

H—Hai

(H)

45 in der

Ri wie eingangs definiert ist und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einem Harnstoff der allgemeinen Formel III,

NH₂-C-NH-R₂

(IH)

in der

R₂ und X wie eingangs definiert sind.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in der Schmelze und gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure, z. B. von Eisessig. Bedeutet X ein

μ Schwefelatom, so kann die Umsetzung auch in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, durchgeführt werden. Als Lö- sungsmittel können beispielsweise aliphatische Alkohole, Dimethylformamid, Eisessig, Wasser oder ein Lösungsmittelgemisch verwendet werden, als säurebindende Mittel anorganische Basen wie Natriumcarbonat

oder Kaliumcarbonat oder tertiäre organische Basen wie Triäthylamin oder Pyridin; letztere können, im Oberschuß verwendet, gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt, Umsetzung eines Azepinons-(4) der allgemeinen Formel IV,

in der

Rt wie eingangs definiert ist und Ri einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohleastoffatomen darstellt, mit Chlor, Brom oder Jod und anschließender Umsetzung mit einem Thioharnstoff der allgemeinen Formel III,

R₁-N

ία

NH,-C—NH-R,

(HI)

(IV)

in der

Rt wie eingangs definiert ist, mit einem Formamidindi-

sulfid der allgemeinen Formel V,

R,—N

c—s—s—c

H₂N

NH₂

in der

R2 wie eingangs definiert ist und Y- ein Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellt

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise in Eisessig, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 25° C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

c) Umsetzung eines Azepinons-(4) der allgemeinen Formel IV,

in der

R2 wie eingangs definiert ist Die Halogenierung erfolgt vorzugsweise im Molver hältnis 1:1 und in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Methylenchlorid, bei niederen Temperaturen, beispielsweise zwischen -50⁰C und +20⁰C Anschließend wird zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch der Thioharnstoff der all- gemeinen Forme! III vorzugsweise gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethyl-Y (V) formamid, zugegeben. Die Umsetzung des nicht isolier

ten Zwischenproduktes mit einem Thioharnstoff der allgemeinen Formel III erfolgt dann bei Temperaturen zwischen 0⁰C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt. Reduktion eines 6-Acylamino-thiazolo[5,4-d]azepins der allgemeinen Formel VII,

NH-R₂ (VII)

R₁-N

in der

Ri wie eingangs definiert ist, mit einem Harnstoff der

allgemeinen Formel III,

in der

R2 wie eingangs definiert ist und Ri' einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten aliphatischen Acyl rest mit 1 bis 4 Kohlen-/jy\ Stoffatomen, einen Hexahydrobenzoyl-, Phenylacetyl-

.^der Benzoylrest darstellt, wobei der Benzoylrest im Kern durch ein oder zwei Halogenatome, durch 1 bis 3 Methoxygruppen, durch eine Trifluermethyl- oder Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eines 2-Acylamino- ihiazolc{5.4-d]aze pins der allgemeinen Formel VIII,

NH₂-C-NH-R₂

(III)

in der

R2 und X wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von Chlor, Brom oder Jod.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in der Schmelze und gegebenenfalls in einem Druckgefäß. Bedeutet X ein Schwefelatom, so kann die Umsetzung auch in einem Lösungsmittel, beispielsweise auch in Eisessig, bei Temperaturen zwischen 20⁰C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.

d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt, Umsetzung eines 4-Alkoxy-azepins der allgemeinen Formel VI,

50

V-NH-R₂

(VIII)

OR₃

(IV)

in der

Ri wie eingangs definiert ist und R₂' einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 5 Kohlen-

Stoffatomen, einen Benzoyl- oder Phenylacetylrest darstellt

Die Reduktion erfolgt vorteilhafterweise mit komplexen Metallhydriden, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem wasserfreien Lösungsmittel, z. B.

in Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, oder mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Kupfer-Chrom-Katalysa.oren (siehe »Neuere Methoden der präg. org. Chemie«, Band I, Seite 132).

f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Hydroxyalkylrcst mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein Schwefelatom dar-

stellen, Umsetzung eines 2-Acylamino-thiazolo[5,4-d]-azepin-Derivates der allgemeinen Formel IX,

Ac

-N

Η—Ν

(IX)

in der

R₂ wie eingangs definiert ist und
Ac einen Acylrest, beispielsweise den Benzoylrest, darstellt, mit einem Alkylenoxid der allgemeinen Formel X.

K₄ Cl

ClI

(X)

in der

Ri ein Wasserstoffstom oder einen A!k^w!rest ! bis 2 Kohlenstoffatomen darstellt, und anschließender Abspaltung des Acylrestes.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in Methanol, und bei Temperaturen zwischen O⁰C und 25°C durchgeführt. Führt man die Umsetzung bei höheren Temperaturen durch, so wird diese vorteilhafterweise in einem Druckgefäß durchgeführt. Die anschließende Abspaltung des Acylrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch, beispielsweise in Gegenwart von Säuren, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt, Entacylierung eines 2-Acylamino-thiazolo[5,4-d]azepins der allgemeinen Formel Xl,

säure-äthylester-Gemischen in Gegenwart von Säuren. Die IR-Bande der Carbonylgruppe dieser Verbindungen liegt bei 1965— 1700 cm-' (Methylenchlorid) und die ihrer Salze bei 1720 cm-' (KBr).
·, Die als Ausgangsstoffe verwendeten 5-Halogen-azepinone-(4) der allgemeinen Formel II erhält man durch Halogenierung der entsprechenden Azepinone-(4) der allgemeinen Formel IV in Eisessig mit der äquimolaren Menge Chlor, Brom oder Jod. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel 11 brauchen nicht weiter gereinigt zu werden.

Ein 4-Alkoxy-azepin der allgemeinen Formel Vl erhält man durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Azepinons-(4) der allgemeinen Formel IV

i) mit Orthoameisensäureester und anschließender Abspaltung von Alkohol.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen For-

mpl VlI prhält man Hitrrh I Imspl7iina ρίηρς l-Arvl-S-

R₁-N

(XI)

in der

Ri, R2 und Ac wie oben definiert sind.

Die Abspaltung eines Acylrestes Ac erfolgt vorzugsweise hydrolytisch, Diese wird vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt

Die erhaltenen Verbindungen können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureaddifionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure, Embonsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Azepinone-(4) der allgemeinen Forme! IV sind teilweise literaturbekannt (Ak. Y ο k ο ο et aL, Bull. Chem. Soc. Japan 29, 631 [1959]). Die bisher nicht beschriebenen in i-Stellung substituierten Azepinone-(4) der allgemeinen Formel rv erhält man durch Dieckmann-Kondensation (Organic Reactions, Volume 15,1 —203) von N-substituierten-

N-ß-Äthoxy-carbonvläthvfJ-^arninobuttersäureäthyiestem, wobei als Kondensationsmittel vorzugsweise Kaihim-tert--butyiat oder Natriumhydrid verwendet wird, und anschließender Verseifung und Decarboxylierung der als Zwischenprodukt erhaltenen 1-substituierten-Hexahydro-4H-azepinon-{4}-3 bzw. 5-carbonbrom-azepinons-(4) mit einem Harnstoff der allgemei-.'(i nen Formel III und eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII durch Llmsetzung eines 5-Brom-azepinons-(4) der allgemeinen Formel Il mit einem entsprechenden Acyl-fhioharnstoff.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln r, IX und Xl erhält man durch Umsetzung von 5-Bromazepinor >-(4) mit einem entsprechenden Acylharnstoff in der Schulze oder in Äthanol bei Siedetemperatur. Wie bereits eingangs erwähnt, weisen dk neuen Azepin-Derivate der allgemeinen Formel I und deren Säuiii readditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, wobei je nach ihrer Substitution die blutdrucksenkende, sedative, hustenstillende und/oder antiphlogistische Wirkung im Vordergrund steht, außerdem besitzen sie eine geringe Toxizität.

Versuchsbericht
Die Verbindungen

A = 2-Amino-6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thi-

azolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid (Beispiel 1),
4n B = 2-Amino-6-(4-fluorbenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-

thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochrorid (Beispiel 10), C = 2-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-4,5,7,8-teu-ahydro-6H-

thiazolo[5,4-d]azepin-dihydroch!orid (Beispiel 11), D = 2-Amino-6-(3-chlorbenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-

thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid (Beispiel 12), E = 2-Amino-6-(4-brombenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-

6H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid (Beispiel

16),
F = 2-Amino-6-(4-methylbenzyl)~4,5_I7,8-tetrahydro-

6H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochIorid (Beispiel

19),
G = 2-Amino-6-{4-methoxybenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-

6H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid (Beispiel 24),
H = 2-Amino-6-(3^-dimethoxybenzyl)-4Ä7^-tetra-

hydro-6H-thiazoIo[5,4-d]azepin-dihydrochiorid

(Beispiel 26),
I = 2-Amiπo-6-methyI-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thi-

azolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid (Beispiel 33), J = 2-Amino-6-n-propyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thi-

azolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid (Beispiel 35), K = 2-Ammo-6-n-buiyl-4,5,7,8-teti^rydro-5H-thiazo-

!c[5,4-d]azepin-dihydrochlorid (Beispiel 37),
L = 2-Amino-6-allyI-4Ä73-tetrahydΓO-6H-thiazoIo-

[5,4-djazepin-dihydrocMorid (Beispiel 41),
M = 2-Amino-6-(2-hydroxyäthyr)-4A73-tetrahydro-

6H- thiazolo[5,4-d]azepin-dinydrochlorid (Beispiel 65X

2-Amino-6-(2-hydroxy-propyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo|5,4-d]azepin-dihydrochlorid (Beispiel 66),

2-Äthylamino-6-allyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid (Beispiel 47),

(Beispiel 49), R = 2-lsopropylamino-6-benzyl-4,5,7,8-tetranydro-6H-tniazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid (Beispiel

55),
S = 2-Amino-6-äthyl-4,5,7.8-tetrahydro-6H-oxazolo-

[5,4-d]azepin-dihydrochlorid (Beispiel 56), T = 2-Amino-6-allyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo-

[5,4-d]azepin-dihydrochlorid (Beispiel 61), U = 2-Amino-6-n-propyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo[5,4-d]azepin-dihv <lrochlorid (Beispiel 57), und

V = ^-Amino-b-hexahydrobenzyi^.S/.ö-tetrahydro-

6H-oxazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid (Beispiel 63)

wurden hinsichtlich ihrer htistenstillenden Wirksamkeit im Vergleich zu

X = Codeinphosphat

und/oder hinsichtlich ihrer blutdrucksenkenden Wirksamkeit im Vergleich zu

Y = Guanethidin-sulfat.

= ^.-(Octahydro-1 -azocinylj-äthylj-guanidinsulfat

wie folgt untersucht:

I. Hustenstillende Wirkung

An Gruppen von je 10 wachen weißen Ratten, die jeweils 50 mg/kg p. o. der zu untersuchenden Substanzen verabreicht bekamen, wurden durch Einatmen eines 7,5%igen wäßrigen Zitronensäure-Sprays Hustenreize ausgelöst. Es wurde die durchschnittliche prozentuale Veränderung der Zahl der Hustenstöße 30 Minuten nach der Applikation der zu untersuchenden Substanzen gegenüber einer Kontrollgruppe von 10 Tieren gemessen (siehe Engelhorn und P ü s c h m a η η in Arzneimittelforschung 13, 474—480 [1963]):

Durchschnittliche prozentuale Veränderung der Zahl der Hustenstöße 30 Minuten nach Applikation von 50 mg/kg p. o.

Substanz

Codeinphosphat (X)

C - 45

D - 53

I - 51

J -55

K - 63

48 47 52 72 51 Substanz

Codeinphosphat (X)

L - 80

M - 45

■-> N - 62

O - 87

P - 73

Q - 53

S - 77^#)

in T - 70*)

U - 39

V - 59

51

60

46

40

30^#)

30*)

46

56

*) Dosis 25 mg/kg p. o.

2. Blutdruckwirkung

Die Wirkung auf den Blutdruck der zu untersuchenden Substanzen wurde an liaikuiisiciicn KäUcii geprüft. Hierzu wurden Katzen mit Urethan/a-D-(4)-Flucochloralose (250 mg/kg Urethan + 80 mg/kg ot-D-(4)-Flucochloralose) i. p. narkotisiert. Die Registrierung des Blutdpicks erfolgte blutig aus einer A. femoralis über ein Statham-Element auf einem Direktschreiber fortlaufend, die intravenöse Zufuhr der zu untersuchenden Substanzen erfolgte über einen in eine V. femoralis eingebundenen Katheter.

Substanz	Dosis mg/kg	3. Akute	Veränderung	in
	.V.	mm Hg	mbar
A	,0	-58	-773
B	,0	-49	-65,3
C	.0	-47	-62,7
D	,0	-41	-54,7
E	,0	-16	-21,3
F	,0	-45	-60,0
G	,0	-43	-57,3
H	.0	-35	-46,7
I	■0	-30	-40,0
]	,0	-33^J	-46,7
K	.0	-30	-40.0
L	,0	-38	-50,7
M	,0	-45	-60,0
Q	,0	-60	-80,0
R	,0	-16	-213
S	,0	-33	-44,0
T	,0	-46	-6U
Y	.0	-26	-34.7
	Toxizität

Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an einer Gruppe zu je 5 bzw. 6 weißen Mäusen orientierend nach einer einmaligen Dosis oder die LDm nach verschiedenen Dosen pro Tiergruppe bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Tage):

a) Perorale akute Toxizität

Substanz

LD₅₀ mg/kg p.o.

A	565
B
C	1570
E
F	1015

Orientierende Toxizität
mg/kg p. o.

-500 (2 von 5 Tieren gestorben) ~ 1000 (3 von 5 Tieren gestorben)

12

Substanz

LD₅₀
mg/kg ρ. ο.

Orientierende Toxizität mg/kg p. o.

T i	2010
J	1410
K
L
M
N
O
Q
S	2210
X	535

> 1000 (2 von 5 Tieren gestorben)

> 1000 (1 von 5 Tieren gestorben)

> 1000 (2 von 5 Tieren gestorben)

> 1500 (0 von 5 Tieren gestorben) >500 (2 von 5 Tieren gestorben) ~500 (3 von 5 Tieren gestorben)

b) Intravenöse akute Toxizität

Substanz	LD₅₀	Orientierende Toxizität
	mg/kg i. v.	mg/kg i. v.
A	45,0
C	89,5
E		> 100 (0 von 6 Tieren gestorben)
F		>50 (0 von 6 Tieren gestorben)
H		>50 (0 von 6 Tieren gesorben)
I	215,0
I	79,0
K		>50 (0 von 6 Tieren gestorben)
L		> 50 (0 von 6 Tieren gestorben)
N		> 100 (0 von 6 Tieren gestorben)
O		~50 (4 von 6 Tieren gestorben)
S		> 100 (0 von 6 Tieren gestorben)
T		> 50 (0 von 6 Tieren gestorben)
Y	22.0*)

*) Siehe Arch, int Pharmacodyn. 1968, 394-414.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger Ausgangsverbindungen:

A) l-BenzyI-4-äthoxy-23,6,7· tetrahydro-azepin

10,6 g (443 mMol) l-Benzyl-hexahydro^H-azepinon-(4)-hydrochlorid (Schmp.: 188-191°C), 13,1g (88,6 mMoi) ortho-Ameisensäure-äthylester und 9C ml absoluter Äthanol werden 20 Minuten lang zum Sieden erhitzt Die erkaltete Lösung wird in eine 10%ige Natronlauge eingegossen. Nach Abdestillieren des Äthanols im Vakuum wird aus der wäßrigen Phase das l-BenzyI-hexahydro-4H-azepinon-(4)-diäthylketal mit Chloroform extrahiert Nach Trocknung und Abdestillieren des Chloroforms wird das Rohketal mit 100 mg FeCI₃ versetzt 3—4 Stunden auf 120—180°C erhitzt, wobei Alkoholabspaltung erfolgt und im Vakuum über eine Vigreux-Kolonne (60 cm) destilliert. Das Gemisch von l-Benzyl-4-äthoxy-23,6,7-tetrahydro-azepin und 1 -BenzyM-äthoxy-TAe^-tetrahydro-azepin destilliert bei 98—102°C unter eimern Druck von 0,107 mbar (=0,08 mm Hg) über. Die Trennung der Isomeren erfolgt auf einer Kieselgelsäule (Durchmesser: 3 cm, Höhe: 100 cm) (Laufmittel: Essigester).

Ausbaute: 3 g, Kponormbar: 98° C

NMR (CDa₃):

13 ppm (3) t, 22 ppm {4) m, 2jB ppm (4) m, 3« ppm (2) q, 3J ppm (2) s, 4,7 ppm (1) t, 73 ppm (5) s.

B) 1 -AJlyM-n-butoxy-^e/- tetrahydro-azepin
Hergestellt analog Beispiel A ans 1-Allyl-hexahydro-4H-azepin-(4):
l-Allyl-hexahydro-4H-azepinon-(4)-di-n-butylkeU':

Kpo.133 mb.r (Kpo.1 mn, Hg): 94-98⁰C (40% d. Th.).

isomerengemisch: 1 - Allyl-4-n-butoxy-2,3,6,7-tetrahydro-azepin und l-Allyl-4-n-butoxy-23,6,7-tetrahydro-, Kpo.l6mbar (Kpo,l2mmHg): 69°C.

C) 1 -Fropv!-4-äihöxy-23,6.7-tetrahyuro-azepin

Hergestellt analog Beispiel A aus 1-Propyl-hexahydro-4H-azepinon-(4):
l-Propyl-hexahydro-4H-azepinon-(4)-di-äthylketal, Κρ,^πΛ*· (Kp₁, mm Hg): 110-115° C.

Isomerengemisch: l-Propyl-4-äthoxy-23,6,7-tetrahydro-azepin und l-Propyl-4-äthoxy-2A6,7-tetrahydroazepin, Kpi₂-i₃: 102—108⁰C
l-Propyl-l-äthoxy-^.ej-tetrahydro-azepin, Kp_IV „bar: 100⁰C.

NMR (CDCl₃):

0,9 ppm (3) t, 13 ppm (3) t, 1,1 —1,7 ppm (2) m, 2,1 -23 ppm (10) m, 3,6 ppm (2) q, 4,7 ppm (1) t

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:

Beispiel 1

2-Aniino-6-benzyMA7i-tetrahydro-6H-thiazoIo-[5,4-d]azepin-dihydroch Iorid

11 g (34,6 mMol) l-Benzyl-5-brom-hexahydro-lH-

azepinon-(4)-hydrochlorid (Schmp.: 158°C, hergestellt aus i-Benzylhexahydro-1H-azepinon-(4)-hydrochlorid (Schmp.: 189⁰C) durch Bromierung mit der äquimolaren Menge Brom in Eisessig) werden in 50 m". Wasser mit 2,63 g (34,6 mMol) Thioharnstoff bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Die Lösung wird anschließend mit Natronlauge bis pH 12 alkalisch gestellt, mit 20 ml Methanol versetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die über Natriumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Äthanol heiß gelöst und mit isopropanoüscher Salzsäure angesäuert. Beim Erkalten kristallisiert die Verbindung aus.

Ausbeute: 6,2g (51% d.Th.), Schmp.: 233°C (Zers.).

C₁₄H₁₇N₃S ■	2 HCl (332,30):	N	19.6¹V
Rprprhnpt	: Γ ¹SO 7(1 H ¹S 77	N	12m
gefunden:	C 5030! H 534!	1 2
	B e i s ρ i e

2-Amino-6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydro-6 H-thiazolo-[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

77,5 g (208 mMol) l-Benzyl-5-brom-hexahydro-4 H-azepinon-(4)-hydrobromid werden in 600 ml Äthanol mit 15,8 g (208 mMol) Thioharnstoff 2 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei das Reaktionsprodukt als Hydrobromid auskristallisiert. Nach dem Erkalten werden die Kristalle abgesaugt. Zur Überführung in das Hydrochlorid wird das Hydrobromid in Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge auf pH 12 gestellt und die Base mit Chloroform extrahiert. Die aus den Chloroformextrakten erhaltene Base wird unter Erwärmen in 110 ml Äthanol gelöst, mit 50 ml gesättigter isopropanolischer Salzsäure und 100 ml Essigsester versetzt. Beim Erkalten kristallisiert das Reaktionsprodukt als Dihydrochlorid aus.

Ausbeute: 40 g (59% d.Th.), Schmp.: 233°C (Zers.).

Beispiel 3

2-Amino-6-benzyl-4,5,7,8 tetrahydro-6 H-thiazolo-[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Stöchiometrische Mengen von i i g (34,6 mMoi) 1 -Benzyl-S-brom-hexahydnM H-azepinon-(4)-hydrobromid und 3,63 g (34,6 mMol) Thioharnstoff werden innig vermischt und die Reaktion in der Schmelze bei 80-100° C innerhalb von 10 Minuten durchgeführt. Die erkaltete Schmelze wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert Die getrockneten Chloroformextrakte werden zur Trockene eingedampft, die Rohbase in Äthanol heiß gelöst und die Lösung zur Oberführung in das Dihydrochlorid mit isopropanolischer Salzsäure versetzt Nach Zusatz von Essigsäureäthylester kristallisieren 3,1 g (253% dTh.) vom Schmelzpunkt 233° C (Zers.) aus.

Beispiel 4

2-Amino-6-benzyl-43,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo-[5,4-d]a.zepin-dihydrochIorid

Eine Lösung von 6,1g (3OmMoF) 1-Benzylhexahydro-4 H-azepinon-(4) (Κρα,ΐ» mbai-: 98 — 100° C) wird in 100 ml Eisessig und 15 ml 40%iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig mit 4,8 g Brom (30 mMol), gelöst in 50 ml Eisessig, bei Raumtemperatur versetzt Eisessig und Bromwasserstoff werden im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende ölige l-Benzyl-5-brom-hexahydro-4 H-azepinon-(4)-hydrobromid wird in 200 ml Äthanol mit 2,28 g (30 mMol) Thioharnstoff 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert beim Erkalten als Hydrobromid aus. Zur Überführung in das Dihydrochlorid wird wie in Beispiel 2 verfah. ?n.

Ausbeute: 6 g (60% d. Th.), Schm.: 232°C.
ChH₁₇N₃S · 2 HCI (332,30):

Berechnet: C 50,70, H 5,77, N 12,65;
gefunden: C 50,49, H 6,01, N 12,58.

Beispiel 5

2-Amino-6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydro-6 H-thiazolo-[5,4-djazepin-dihydrochiorid

7 g (32,2 mMol) l-Benzyl-4-äthoxy-23,6,7-tetrahydro-azepin werden in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und bei Raumtemperatur mit 5,16 g (32,2 mMol) Brom, gelöst in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff, versetzt. Nach beendeter Bromierung werden 2,42 g (32,2 mMol) Thioharnstoff zugesetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach anschließendem 2stündigem Erhitzen zum Sieden, wird der Tetrachlorkohlenstoff im Vakuum abdestilliert, der Destillationsrückstand in Wasser gelöst und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die aus den getrockneten Chloroformextrakten erhaltene Rohbase wird in 20 ml Äthanol unter Erwärmen gelöst, mit 5 ml isopropanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt und mit 3 ml Essigsäure-äthylester versetzt. Nach dem Erkalten kristallisieren 2,4 g (22% d. Th.) vom Schmelzpunkt 232^J C aus.

ChHi₇N₃S · 2 HCI (33230):

Berechnet: C 50,70 H 5,77, N 12,65;
gefunden: C 50,40, H 5,96, N 12,62.

Beispiel 6

2-Amino-6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydro-6 H thiazolo-[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Zu der Lösung von 22,0 g (70 mMol) Formarnidindisuifid-dihvdrobromid in 100 ml Eisessig werden bei 70-80° C 14,2 g (7OmMoI) 1-BenzyI-hexahydro-4 H-azepinon-(4) gelöst in 50 ml Eisessig tropfenweise zugefügt Nach erfolgter Zugabe wird noch zwe.

so Stunden auf 100° C erhitzt Anschließend wird der Eisessig abdestilliert der Rückstand in Wasser gelöst, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert Die aus den getrockneten Chloroformextrakten erhaltene Rohbase wird in Äthanol heiß gelöst, mit isopropanolischer Salzsäure und Essigester versetzt Beim Erkalten kristallisieren 23 g (10% d Th.) des Dihydrochlorids vom Schmelzpunkt 232° C (Zers.) aus.

Beispiel 7

2-Amino-6-benzyl-4,5,7,S-tetrahydro-6H-thiazolo-[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Zu einem Gemisch von 10,2 g (50 mMol) 1-BenzyI-hexahydro-4 H-azepinon-(4) und 7,6 g (100 mMol) Thioharnstoff werden 12,7 g Jod zugefügt Das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf 90° C und wird anschließend 2 Stunden am Wasserbad nacherhitzt Die erkaltete

Schmelze wird in Wasser gelöst, nitriert, mit Natronlauge auf pH 12 alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert Die aus den getrockneten Chloroformextrakten erhaltene Rohbase wird in Äthanol heiß gelört, mit isopropanolischer Salzsäure das Dihydirochlorid gebildet, und nach Zusatz von Essigester kristallisieren 1,6 g (10% d.Th.) vom Schmelzpunkt 232°C (Zers.) aus.

Beispiel 8

2-Amino-6-benzyl-4,5,73-tetrahydro-6 H-thiazolo-[5,4-d]azepin-dihydrochIorid

Zu 3,78 g (10OmMoI) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur portionsweise 27,3 g (10OmMoI) 2-Amino-6-benzoyI-4,5,73-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepin (Schmp.: 186° C hergestellt aus l-Benzoyl-5-brom-hexahydro-4 H-azepinon-(4) (Schmp.: <20°C) und Thioharnstoff in Äthanol) zugesetzt Nach 5stündigem Erhitzen iüm Sieden wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zutropfen von Wasser zerstört und das Filtrat des Hydroxydniederschlags im Vakuum eingedampft Der Abdampfrückstand wird in Äthanol gelöst mit isopropanolischer Salzsäure angesäuert und mit Essigester versetzt Es fallen weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 232° C aus.

Ausbeute: 70% d. Th.

Beispiel 9

2-Amino-6-äthyl-4,5,7,8-tetrahydro-6 H-thiazoIo-[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 2-Amino-6-acetyl-4,5,7,8-tetrahydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin (Schmelzpunkt des Hydrochloride: 210°C) und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 8.

Ausbeute: 45% d.Th, Schmelzpunkt: 228°C.

C₉H₁₅N₃S · 2 HCl (270,22):

Berechnet: C 39,95, H 6,35, N 15,54;
gefunden: C 40,00, H 6,45, N 15,32.

Bei

10

is ρ i e I

2-Amino-6-(4-fluorbenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1 -(4-Fluorbenzyl)-hexahydro-4 H-azepinon-(4)-hydrochlorid (Schmp.: 208° C) gemäß Beispiel 4.

Ausbeute: 55% d.Th, Schmelzpunkt: 236°C (Zers.).

C₁₄H₁₆FN₃S · 2 HCI (350,29):

Berechnet: C 48,00, H 5,17, N 12,00;
gefunden: C 48,00, H 5,10, N 12,20.

Beispiel 11

2-Amino-6-(4-chlorbenzy1)-4,5,73-tetrahydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-(4-Chlorbenzyl)-hexahydro-4 H-azcpinon-(4)-hydrochlorid (Schmp.: 210°C) gemäß Beispiel 4.

Ausbeute: 53% d.Th, Schmelzpunkt: 243°C.

C₁₄Hi₆CIN₃S · 2 HCI (366.74):

Berechnet: C 45,86, H 4,95, N 11,46;
gefunden: C 45,80, H 5,03, N 11,26.

Beispiel 12

2-Aminc^6-(3-chlorbenzylH.5.73-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepin*dihydrochlorid

Hergestellt aus l-(3-Chlorbenzyl)-hexahydro-4 H-azepinon-(4)-hydroch!orid (Schmp.: 212° C) gemäß Beispiel 4.

Ausbeute: 46% cLTh, Schmelzpunkt: 244°C

Berechnet: C 4536, H 4,95, N 11,46; gefunden: C 4530, H 5,09,, N IUO.

Beispiel 13

2-Amino-6-(3,4-dichIorbenzyl}-4,5,73-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]-azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-(3,4-DichlorbenzyI)-hexahydro-4 H-azepinon-(4)-hydrochlorid (IR-Spektrum in KBr: Carbonylbande 1720 cm-') gemäß Beispiel 4.

Ausbeute: 28% dTh, Schmelzpunkt: 246° C (Zers.).

C₁₄H₁₅CI₂N₃S · 2 HCl (401,19):
Berechnet: C 4131, H 4,27, N 10,47; gefunden: C 42,00, H 4,20, N 1032.

Beispiel 14

2-Amino-6-(2,6-dichlorbenzyI)~4_I5,73-tetrahydro-6 H-thiazolo[5,4-d]-azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-(2,6-Dichlorbenzyl)-hexahydro-H-azepinon-(4)-hydrochlorid (IR-Spektrum in KBr: j5 Carbonylbande 1720 cm-') gemäß Beispiel 4.

Ausbeute: 23% d.Th, Schmelzpunkt: 240°C (Zers.).

C₁₄H₁₅CI₂N₃S · 2 HCl (401,19):

Berechnet: C41.9I. H 4,27, N 10,47; gefunden: C 42,10, H 4,33, N 10,75.

Beispiel 15

2-Amino-6-(2,4-dichlorbenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-(2,4-Dichlorbenzyl)-hexahydro-H-azepinon-(4)-hydrochlorid (IR-Spektrum in KBr: Carbonylbande 1720 cm-') gemäß Beispiel 4. Ausbeute: 56% d. Th, Schmelzpunkt: 230°C (Zers.).

C₁₄H₁₅CIjNjS

Berechnet:
gefunden:

2 HCI (401,19):

C 41,91, H 4.27, N 10,47;

C 41,90, H 4,43, N 10,75.

Beispiel 16

2-Amino-6-(4-brombenzyl)-43,7,8-tetrahydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-(4-Brombenzyl)-hexahydro-4 H-azepinon-(4)-hydrochlorid (Schmp.: 215°) gemäß Beispiel 4.

Ausbeute: 49% d. Th, Schmelzpunkt: 25PC (Zers.).

C₁₄H₁₆BrN₃S · 2 HCI (411,20):

Berechnet: C 40,89. H 4,41, N 10.22; gefunden: C 40,85, H 4,56, N 9,95.

909 527/81

Beispiel 17

2-Amino-6-(2-brombenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

10

20

JO

Hergestellt aus l-(2-Brombenzyl)-hexahydro-4 H-azepinon-(4)-hydrochIorid iSchmp,: 179° C) gemäß Beispiel 4.

Ausbeute: 18% d. TIl, Schmelzpunkt: 233° C (Zers.). C₁₄H₁₆BrN₃S - 2 HQ (411,20):

Berechnet: C 40,89, H 4,41, N 10,22; gefunden: C 41,20, H 4,66, N 9,85.

Beispiel 18

2-Amino-6-(3-brombenzyI)-4Ä73-tetrahydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-(3-Bronibenzy!)-hexahydro-4H-azepinon-(4)-hydrochlorid (Schmp.: 192° C) gemäß Beispiel 4.

Ausbeute: 21% d.Th, Schmelzpunkt: 225°C (Zers.).

Q₄H₁₆BrN₃S-2 HCl (411,20): Berechnet: C 40,89, H 4,41, N 10,22; gefunden: C 40,85, H 437, N 10,08.

Beispie) 19

2-Amino-6-(4-methylbenzyl)-4A73-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Heigestellt aus l-(4-Methylbenzyl)-5-brom-hexahydro-4 H-azepinon-(4)-hydrobromid (Schmp.: 155— jj 156° C) gemäß Beispiele

Ausbeute: 20% d.Th, Schmelzpunkt: 239°C (Zers.). C₁₅Hi₉NjS · 2 HCl (34632):

Berechnet: C 52,02, H 6,11, N 12,13;

gefunden: C 5130. H 6,29, N 12,28.

Beispiel 20

2-Amino-6-(2-methylbenzyl)-43,7,8-tetrahydro-6 H- 4-, thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-(2-Methyl-benzyl)-hexahydro-4 H-azepinon-(4)-hydrochlorid (Schmp.: 165°C) gemäß Beispiel 4. V)

Ausbeute: 36% d.Th, Schmelzpunkt: 24TC (Zers.).

Ci₅Hi₉N₃S · 2 HCI (34632):

Berechnet: C 52,02, H 6,11, N 12,13;

gefunden: C 52,00. H 6,11, N 11.93. «

Beispiel 21

2-Amino-6-(3-methylbenzyl)-43,7,8-ietrahydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-(3-Methyl-benzyl)-hexahydro-4 H-azepinon-(4)-hydrochk>rid (Schmp.: I69°C) gemäß Beispiel 4.

Ausbeute: 30% d.Th, Schmelzpunkt: 233"C (Zers.).

CH₁₉NjS · 2 HCI (346,32):

Berechnet: C 52,02, H 6,11, N 12,13; Befunden: C 5230, H 630, N 12,35.

Beispiel 22 2-AmJno-6-{4-trifluormethyl-benzyl)-4Ä7₁8-tetrahydro-

6 H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid Hergestellt aus l-(4-Trifluormethyl-benzyl)-hexahydro-4 H-azepinon-{4) (IR-Spektrum: CO Bande bei 1700 cm-') gemäß Beispiel 4.

Ausbeute: 30,0% dTTu Schmelzpunkt: 237-238" C

hO C₁₅Hi₆F₃N₃S · 2 HCl (40030): Berechnet: C 45,01, H 4,54, N 10,50; gefunden: C 4430, H 4,74, N 10,41.

Beispiel 23

2-Amino-6-(3-trifluonnethyl-benzyl)-4A73-tetrahydro-6 H-thiazoIo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-(3-Trifluor-benzyI)-hexahydro-4 H-azepmon-(4)-hydrochlorid (Schmp.: 176— 178"C) gemäß Beispiel 4.

Ausbeute: 25,5% d. Th, Schmelzpunkt: 246° C (Zers.).

C₁₅H₁₆F₃N₃S · Ha (40030):

Berechnet: C 45,01, H 4,54, N 10,50; gefunden: C 44,80, H 4,74, N 10,41.

Beispiel 24

2-Amino-6-(4-methoxybenzyl)-4_I5,7,8-tetrahydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-(4-Methoxy-benzyl)-hexahydro-4 H-azepinon-(4)-hydrochlorid (I.R.-Speklrum in KBr: Carbonylbande 1720 cm-') gemäß Beispiel 4.

Ausbeute: 31% d.Th, Schmelzpunkt: 230°C (Zers.).

C₁₅H₁₉N₃OS · 2 HCI (36232):

Berechnet: C 49,72, H 5.84, N 1139; gefunden: C 49,70, H 5,96, N 1135.

Beispiel 25

2-Amino-6-(3,4-dimethoxy-benzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-(3,4-Dimethoxy-b'enzyl)-hexahydro-4 H-azepinon-(4)-hydrochlorid (I.R.-Spektrum in KBr: Carbonylbande 1720 cm¹) gemäß Beispiel 4.

Ausbeute: 44% d.Th., Schmelzpunkt: 238°C (Zers.).

Ct₆H₂₁N₃O₂S ■ 2 HCI (39235): Berechnet: C 48,99, H 5,91, N 10,72; gefunden: C 49,00, H 5,65, N 1033.

Beispiel 26

2-Amino-6-(3,5-dimethoxy-benzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolc{5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-(3,5-[)imethoxy-benzyl)-hexahydro-4H-azepinon-(4)-hydrochlorid (I.R.-Spektrum in KBr: Carbonylbande 1720 cm ') gemäß Beispiel 4.

Ausbeute: 28% d.Th, Schmelzpunkt: 215°C (Zers.).

C₁₆H₂IN₃O₂S · 2 HCI (392,35):

Berechnet: C48.99, H 5,91, N 10,72; gefunden: C 48,80, H 6,20, N 10,40.

Beispiel 27

2-Amino-6-(23-dimethoxy-benzyl)-4,5i7,8-tetrahydro-6H ihiü/:olo[5,4d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-(2,3-Dimethoxy-benzyl)-hexahydro-4H-azepinon-(4)-hydrochlorid (I.R.-Spektrum in KBr: Carbonylbande 1720 cm -' gemäß Beispiel 4.

20

Ausbeute: 37% dTh, Schmelzpunkt: 226°C (Zers.),

C₁₆H₂IN₃O₂S - 2 Ha (39235):

Berechnet: C 4839, H 531, N 10^2; gefunden: C 49,10, H 535, N 10,75.

Beispiel 28

2-Amino-6-(3,43-trimethoxy-benzyl)-4473-tetrahydro-6H-thiazolo(5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-{3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-hexa- io hydro-4H-azepinon-(4)-hydrochlorid (UL-Spektrum in KBr: Carbonylbande 1720 cm-') gemäß Beispiel 4.

Ausbeute: 53% dTh, Schmelzpunkt: 230°C (Zers.).

Ci₇H₂₃N₃O₃S · 2 HO (42238): 15

Berechnet: C 4834, H 537, N 935; gefunden: C 483), H 536, N 10,00.

Beispiel 31

2- Amino-6-( 1 -phenyläthyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazoIo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Beispiel 33

2-Amino-6-methyI-4A73-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-Methyl-5-brom-hexahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid (Schmp.: 110°Q gemäß Beispiel 1.

Ausbeute: 52% dTh, Schmelzpunkt: 257°C (Zers.).

CgH₅₃N₃S · 2 HCl (256,20): Berechnet: C 37,50, H 53», N 16,40; gefunden: C 37,45, H 6,27, N 1635.

Beispiel 34

20

Beispiel 29

2-Amin<n&-phenyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazoio[5,4-d]azepin-dihydrochiorid

Hergestellt aus l-Phenyl-hexahydrcMH-azepinon-(4)-hydrochlorid (Schmp.: 144°C) gemäß Beispiel 4.

Ausbeute: 14% d Th, Schmelzpunkt: 202° C (Zers.). ²⁵

C₁₃H₁₅N₃S-2 HCl (318,27):

Berechnet: C 49,05. H 53, N 133); gefunden: C 4930, H5pö, N 13,45.

30

Beispiel 30

2-Amino-6-(2-phenyläthylV-4A⁷^^t-^tetrahydro-6H-thiazoloJ5,4-d]a?!epin-dihyärochlorid

Hergestellt aus l-(2-PhenyIäthyl}-: 2xahydro-4H- 35 azepinon-(4) [Kpos»,*» (KpwmniHi): 130-134°q gemäß Beispiel 4.

Ausbeute: 17,5% dTh, Schmelzpunkt: 226° C (Zers.).

C₁₅H₁₉N₃S · 2 HCl (346,32): ₄₀

Berechnet: C 52,02, H 6,12, N 12,11; gefunden: C 52^0, H 6,21, N 12,17.

45

Hergestellt aus l-(1-Phenyl-äthyl)-hexahydro-4H-azepinon-(4) (K.po,u3mbir: 105° C) gemäß Beispiel 4. 50

Ausbeute: 32% dTh, Schmelzpunkt: 204⁰C (Zers.).

C₁₅H₁₉N₃S · 2 HCI (34632):

Berechnet: C 52,02, H 6,12, N 12,11;

gefunden: C 52,50, H 6,29, N 11,60. 55

Beispiel 32

2-Amino-4A7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus Hexahydro-4H-azepinon-(4)-iiydrochlorid (Schmp.: 177-178° Q gemäß Beispiel 4.

Ausbeute: 18% d.Th, Schmelzpunkt: 254°C (Zers.).

C₇H_nN₃S · 2 HCI (242,17):

Berechnet: C 34,72, H 5,41, N 1735; gefunden: C 35,00, H 5,45, N 17,50.

60

65 yy thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-Äthyl-S-brom-hexahydro^H-azepinon-(4)-hydrobromid (Schmp.: 138° C) gemäß Beispiel 1 und 2.

Ausbeute: 52% dTh, Schmelzpunkt: 228°C (Zers.).

C₉H₁₅N₃S · 2 HQ (270,23): Berechnet: C 40,01, H 634, N 15,55; gefunden: C 3930, H 6,28, N 1532

Beispiel 35

2-Amino-6-propyI-44,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepin

Hergestellt aus l-Propyl-S-brom-hexahydro^H-azepinon-(4)-hydrobromid (Schmp.: 126° C) gemäß Beispiel 1.

Ausbeute: 56% dTh, Schmelzpunkt: 145°C

C₁₀H₁₇N₃S (21132): Berechnet: C 56,57, H 8,11, N 19,88; gefunden: C 56,65, H 8,05, N 19,75.

Beispiel 36

2-Amino-6-isopropyl-4,5,7,8-tetrahydrc>-6H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-Isopropyl-S-brom-hexahydrcMH-azepinon-(4)-hydrobromid (Schmp.: 114°C) gemäß Beispiel 1 und 2.

Ausbeute: 35% d.Th, Schmelzpunkt: 225°C (Zers.).

C₁₀H₁₇N₃S · 2 HCI (2843): Berechnet: C 42,25, H 6,74, N 14,78; gefunden: C 41,90, H 7,05, N 14,40.

Beispiel 37

2-Amino-6-n-butyM,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-n-Butyl-S-brom-hexahydro^H-azepinon-(4)-hydrobromid (Schmp.: 144° C) gemäß Beispiel 1 und 2.

Ausbeute: 59% d.Th, Schmelzpunkt: 254-256°C (Zers.).

CnH₁₉N₃S -2 HCl (298,28): Berechnet: C 443, H 7,10, N 14,08; gefunden: C 44,20, H 6,88, N 13,86.

Beispiel 38 2-Amino-6-isobutyl-45,7,8-tetrahydro-6H-

thiazolo[5,4-d]azepin-diliydrochlorid Hergestellt aus l-Isobutyl-5-brom-hexahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid gemäß Beispiel

I	20 40	21	5	510	22
■I	Ausbeute: 41 % d. Th., Schmelzpunkt: 238°C (Zers.).		Beispiel 44
I	C₁₁H₁₉N₃S - 2 HCI (298,28):		2-Ätbylanuno-6-äthyI-4A7,8-tetrahydro-
I	Berechnet: C 4459, H 7,10, N 14,08;		6H-thiazoIo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid
	gefunden: C 44,50, H 7,10, N 13,96.	iu	Hergestellt aus l-Äthyl-S-brom-hexahydro^H-aze-
I			pinon-{4)-hydrobromid (Schmp.: 138°C) und N-Äthyl-
	Beispiel 39		thiohamstoff gemäß Beispiel 1.
Ty	DL-2- \mino-6-butyl-(2)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-		Ausbeute: 30% d.Tk, Schmelzpunkt: 231 "C (Zers.).
i	thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid	is	C₁₁H₁₉N₃S - 2 HCI (29834):
if	Hergestellt aus DL-l-ButyI-(2)-hexahydro-4H-aze-		Berechnet: C 4430, H 7,09, N 14,10;
-&■	pinon-(4) (Kp_al: 58-60⁰C) gemäß Beispiel 4.		gefunden: C 44,65, H 637. N 13,93.
	Ausbeute: 17% d.Th, Schmelzpunkt: 236° C (Zers.).
	C₁₁H₁₉N₃S · 2 HCI (238,28):	20	Beispiel 45
fii. j.'	Berechnet: C 44,29, H 7,10, N 14,08;		2-Propylamino-6-äthyl-4.5,7^-tetrahydro-
	gefunden: C 44,10, H 7,20, N 13,98.		6H-thiazoIo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid
i	Beispiel 40	25	Hergestellt aus l-Äthyl-5-brom-hexahydro-4H-aze
	2-Ämino-6-terL-butyi-4p,7,8-tetrahydro-6H- thiazolo[5,4-d]azepin-dihydroc«iiorid		pinon-(4)-hydrobromid (Schmp.. 138° C) und N-Propyl- thioharnstoff gemäß Beispiel 1.
r.T.	Hergestellt aus l-tert-Butyl-S-brom-hexahydro^H-		Ausbeute: 55% d. Th, Schmelzpunkt: 228° C (Zers.).
	azepinon-(4)-hydrobromid (Schmp.: 182° C) gemäß Bei		C₁₂H₂₁N₃S ■ 2 HCl (31236):
	spiel 1.	30	Serechnet: C 46,20, H 7,42, N 13,45;
	Ausbeute: 29% d.Th., Schmelzpunkt: 224°C (Zers.).		gefunden: C 46,40, H 7,42, N 13,68.
	C₁₁H₁₉N₃S-2 HCi (298,28):		Rf i <: η i p I ^fi
	Berechnet: C 443, H 7,10, N 14,08;	35
	gefunden: C 44,10, H 7,26, N 13,88.		2-IsopΓopylanlino-6-äthyl-4Ä73-tetrahydΓO-
			6H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochIorid
	Beispiel 41	40
	2-Amino-6-allyl-4^,7,8-tetrahydro-6H- thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid		Hergestellt aus i-Äthyl-S-brom-hexahydro^H-aze- pinon-(4)-hydrobromid (Schmp.: 138° C) und N-Isopro- pylthioharnstoff gemäß Beispiel 1.
	Hergestellt aus l-Allyl-hexahydro-4H-azepinon-(4) [Kpoj66tnbar (Kp₀J_mm Hg): 52-54°C] gemäß Beispiel 4.		Ausbeute: 55% dTk, Schmelzpunkt: 244°C (Zers.).
	Ausbeute: 67% d.Th., Schmelzpunkt: 245°C (Zers.).		C₁₂H₂₁N₃S · 2 HCl (31236): Berechnet: C 46,20, H 7,42, N 13,45;
	CoH₁₅N₃S · 2 HCI (282,24):	45	gefunden: C 46,15, H 7,41, N 13,60.
	Berechnet: C 42,51, H 6,07, N 14,88;
	gefunden: C 42,60, H 6,03, N i4,90.		Beispiel 47
	Beispiel 42		2-Äthylamino-6-allyl-4,5,7,8-tetrahydΓO-
	2-Amino-6-hexahydrobenzyM,5,7,8-tetrahydro-	50	6H-thiazolo[5,4-d]azepin
	6H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid		Hergestellt aus l-Allyl-hexahydro-4H-azepinon-(4)
	Hergestellt aus l-Hexahydrobenzyl-hexahydro^H-		(Kpo766mbar: 52-54°C) und N-Äthyl-thioharnstoff ge
	azepinon-(4)-hydro.-hlorid (Schmp.: 180°C) gemäß Bei		mäß Beispiel 4.
	spiel 4.	55	Ausbeute: 26% dTh., Schmelzpunkt: 60⁰C.
	Ausbeute: 40% d.Th., Schmelzpunkt: 240°C (Zers.).		C₁₂H₁₉N₃S (23735):
	C₁₄H₂₃N₃S · 2 HCI (338,345):	60	Berechnet: C 60,75, H 8,05; N 17,73;
	Berechnet: C 49,69, H 7,45, N 12,42;		gefunden: C 60,50, H 8,16, N 17,60.
	gefunden: C 49,40, H 736, N 12,40.
	Beispiel 43		Beispiel 48
	2-Methylamino-6-äthyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H- thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid	65	2-n-Amyl-amino-6-allyl-4,5,7,8-tetrahydro- 6H-thiazoIo[5,4-d]azepin
	Hergestellt aus l-Äthyl-S-broni-hexahydro^H-aze-		Hergestellt aus i-Allyl-hexahydro-iH-azepinon-^)
	pinon-(4)-hydrobromid (Schrnp.: 138° C) und N-Methyl-		(Kpoj66mb«r: 52—54°C) und N-Amyl-thioharnstofi ge
	thioharnstoff gemäß Beispiel 1.		mäß Beispiel 4.
	Ausbeute: 27% d.Th., Schmelzpunkt: 206⁰C (Zers.).	Ausbeute: 54% d.Th., Schmelzpunkt: <20°C.
	C₁₀Hi₇N₃S · 2 HCI (28431):	C₁₅H₂₅N₃S (279,43):
	Berechnet: C42,30, H 6,75, N 14,80;	Berechnet: C 64,50, H 9,03, N 15,04;
	gefunden: C 41,90, H 7,05, N 14,48.	gefunden: C 64,75, H 9,01, N 14,75.

Beispiel 49

2-Allylamino-6-allyl-4,5,7,8-tetrahydm-6H-thiazolo[5,4-d]azepin

Hergestellt aus l-Allyl-hexahydro-4H-azepinon-(4) (Kpo266mbar: 52 — 54°C) und N-Allyl-thioharnstoff gemitß Beispiel 4.

Ausbeute: 48% d. Th.. Schmelzpunkt: <20°C.

CiiH,₉N,S (249,36):

Berechnet: C62.62. H 7.68. N 16.85: gefunden: C 62.60. 117.64. N 16.60.

Beispiel 50

2-Cy clohexy la mino-6-al Iy I-4.5.7.8-tetrahydro 6ll-thinzolo[5.4-d]azepin

Hergestellt aus l-Allyl-hexahydro-4H-azepinon-(4) (Kpn.'hhmb.ir: 52 — 54'C) und N-Csclohexyl-thioharnstoff gemäß Beispiel 4.

Ausbeute: JO⁰Zo d.Th.. Schmelzpunkt: <- 20C.

S (291.44):
Berechnet: C 65,99. H 8.65, N 14.44; gefunden: C 66.20. 1(8,67. N 14.37.

Beispiel 51

2-Phenylamino-6-allvl-4.5.7.8-tetrahydro-6H-thiazolo[5.4-d]azepin -dihydrochlorid

Hergestellt aus l-A!lyl-hexahydro-4H azepinon (4) (Kpo.26ttrb.ir: 52—54"C) und N-Phenyl-thioharnstoif tremäß Beispiel 4.

Ausbeute: 52% d.Th.. Schmelzpunkt: 195^rC.

C₁₆HnN₁S ■ 2HCI (358.39):

Berechnet: C 53.60. H 5.91. N I 1.7 3: gefunden: C 53.40. H 6.13. N 11.47.

Beispiel 52

2-Methy!amino-6-benzyl-4.5,7.8-tetrahydro-6H-thiazoio[5.4-d]azepin

Hergestellt aus l-Benzyl-hexahydro-4H-azepinon-(4) (Kpo.i33n-.tar: 98-100"C) und N-Methylthioharnstoff gemäß Beispiel 4.

Ausbeute: 22% d.Th.. Schmelzpunkt: 117°C.

C₁₅H₁ON₃S (273.39):

Berechnet: C 65.95. H 7.05. N 15.35: gefunden: C 65.70. H 6.99. N 15.20.

Beispiel 53

2-Äthylamino-6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazo!o[5,4-d]azepin

Hergestellt aus t-Benzyl-hexahydro-4H-azepinon-(4) (Kpo.n3mbar: 98— 100⁰C) und N-Methyl-thioharnstoff gemäß Beispiel 4. Als Lösungsmittel bei der Reaktion des 5-Brom-azepinons-(4) wird Isopropanol verwendeL

Ausbeute: 44% d.Th, Schmelzpunkt: 86⁰C.

C₁₆H₂IN₃S (287,42):

Berechnet: C 6650, H 736, N 14,61; gefunden: C 66,70. H 7,15, N 1435.

Beispiel 54

2-Propylamino-6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepin

Hergestellt aus l-Benzyl-hexahydro-azepinon-{4)

imhjr: 98- 100 C) und N-Propyl-thioharnstoff gemäß Beispiel 53.
Ausbeute: 50% d.Th, Schmelzpunkt: 80X.

S (301,44):
Berechnet: C 67.74. 117,69. N 13.92: gefunden: C 67,90. H 7.67, N 13.90.

Beispiel 55

2 Isopropylamino-ö-benzy 1-4.5.7.8-tetrahydro-bl I-thiazolo[5.4-d]azepin

Hergestellt aus l-Benzyl-hcxah>dro-4H-azepinon-(4) (KpoinmKir: 98— 100 C) und N-lsopropyl-thioharnstoff gemäß Beispiel 53.

Ausbeute: 60'"<i cl.Th.. Schmelzpunkt: 96 C.

CrII₂)N)S (301.44):

Berechnet: C 67.74. 117.69. N 13,92: gefunden: C 67.70. H 7.64. N 13.78.

Beispiel 56

2-A mino-6-ät hy 1-4.5.7,8-tetrahydro-611-oxazolo-[ 5.4-d]a ze pi n-dihydrochlorid

17 g(56.6 mMol) 1 -Äthyl-5-brom-hexahydro-4 H-azepinon-(4)-hyiirobromid werden mit 10.5g (175 mMol) Harnstoff gut gemischt und mit 1 ml Eisessig versetzt. Beim Erwärmen tritt bei 70—90'C Schmelzen ein. Das Reaktionsgemisch wird 5 — 8 Stunden itif diese Temperatur erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Schmelze in Wasser gelöst, mit Natronlauge auf pH 12 gestellt und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die aus den getrockneten Chloroformextrakten erhaltene Rohbase wird aus Essigsester umkristallisiert.

Ausbeute: 4.2 g (41% d Th.). Schmelzpunkt: 152 bis !53= C.

Zur Überführung in das Dihydrochlorid wird die gereinigte Base in Äthanol gelöst, mit isopropanolischer Salzsäure angesäuert und das gebildete Dihydrochlorid mit Äther ausgefällt.

Schmelzpunkt: 217 —2I9"C (Zers.).

CaHi₅N₃O ■ 2 HCI (254.06):

Berechnet: C 42.56. H 6.74. N 16.54: gefunden: C 42.70. H 6.84. N 16.72.

Beispiel 57

2-Amino-6-propyl-4.5.7,8-tetΓahydro-oxazolo-[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-Propyl-S-brom-hexahydro^H-azepinon-(4)-hydrobromid und Harnstoff analog Beispiel 56. Ausbeute: 42% d-Th., Schmelzpunkt: 221⁰C (Zers.).

Schmelzpunkt der Base: 122°C (Äther).

C₁₀H₁₇N₃O ■ 2 HCl (268,19):

Berechnet: C 44,78, H 7,14, N 15,67; gefunden: C 44,90, H 7.26, N 15,62.

Beispiel 58

2-Amino-6-isopropyl-4^,7,8-tetrahydrooxazolo[5,4-d]azepin

Hergestellt aus l-Isopropyl-S-brom-hexahydro^H-

25

ii/epinon-(4)-hydrobromid und Harnstoff analog Beispiel Ϊ6.

Ausbeute: 38% d. Th.. Schmelzpunkt: I IO°C.

CoHuN₁O (195.25):

Berechnet: C 61,55. H 8,77. N 21.55; gefunden: C 61.75, H 8.9J. N 21.80.

Beispiel 59

2-Amino-6-n-butyl-4,5,7,8-tetrahvdro- '"

bH-oxazolo[5,4-d]azL'pin-dihydruv:hl< >rid

Hergestellt aus l-n-Butyl-5-brom-hexiihydro-4H-azepinon-(4)-hydrobiomid und Harnstoff analog Beispiel

56. ι -,

Ausbeute: 41% d. Th., Schmelzpunkt: 210"C (Zers.). 2HCI (282,28):

. Γ" AU 7") LJ 7 Ad Nl \λ QA-

gefunden: C 46.75. H 7.5J. N 14.87.

Beispiel 60

2- Amino-6-isobii ι \ 1-4.5.7,8- tet rahydro-6H-oxazolo[5.'t d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-lsobutyl-S-brom-hexahydro^H-azepinon-(4)-hydrobromid und Harnstoff analog Beispiel 56.

Ausbeute: 43% d. Th., Schmelzpunkt: 210°C (Zers.).

2HCI (282.28): Berechnet: C 46,72. H 7.49, N 14,86; gefunden: C 46,50. H 7,52. N 15,06.

B e i s ρ i e I 61

oxazolo[5.4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-Allyl-5-brom-hexahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid und Harnstoff analog Beispiel w 56.
Ausbeute: 12% d. Th., Schmelzpunkt: 209°C (Zers.). CnHnN₃O · 2 HCI (266.24): Berechnet: C45.10, H 6.43, N 15.80; gefunden: C 45,00, H 6.52, N 15.70.

Beispiel 62

2-Amino-6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo[5.4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-Benzyl-5-brom-hexahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid und Harnstoff analog Beispiel 56.

Ausbeute: 48% d.Th, Schmelzpunkt: 209⁰C (Zers.).

C₁₄H₁₇N₁O · 2 HCI (316,24): Berechnet: C 53,20, H 6,06, N 13,29; gefunden: C 53,25, H 6,25, N 13,15.

B e i s ρ i e I 63 w

2-Amino-6-hexahydrobenzyl-4^,7 8-tetrahydro-6H-oxazoio[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-(Hexahydro-benzyl)-5-brom-hexahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid und Harnstoff n analog Beispiel 56.

Ausbeute: 18%d. Th, Schmelzpunkt:228-229^rC(Zers.). CuH,,N₁O ■ 2 HCI (322,27):

Berechnet: C 52,18, H 7.85, N 13,04;
gefunden: C 51,90, H 7.65, N 12,90.

Beispiel 64

2-Amino-6-(4-methylbenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus l-(Hexahydro-benzyl)-5-brom-hexahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid und Harnstoff analog Beispiel 56.

Ausbeute: 2i% d.Th.. Schmelzpunkt: 204"C (Zers.).

C₅HhNiO · 2 HCI (330,24):

Berechnet: C 54,56, H 6,41, N 12,72;
gefunden: C 54.90, H 6.98, N 12.40.

Beispiel 65

2-Amino-6-(2-hydroxyäthyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

20,5 g (137 Mol) Hexahydro-4H-azepinon-(4) werden in 180 ml Eisessig und 20 ml 40%igem Bromwasserstoff in Eisessig gelöst, mit 22 g Brom, gelöst in 80 ml Eisessig, bei Raumtemperatur bromiert. Nach Abdestillation des Eisessigs und Bromwasserstoffs wird das nicht gereinigte 5-Brom-hexahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid in 250 ml Äthanol mit 24,7 g N-Denzoylthioharnstoff 14 Stunden zum Sieden erhitzt. Das bei der Reaktion auskristallisierte 2-Benzamido-4.5,7.8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepin-hydrobromid (31 g = 64% d.Th., Schmp.: 280°) wird in die Base überführt und in 200 ml Methanol mit 6 g Äthylenoxyd umgesetzt. Nach Eindampfen des Metrnnols, Lösen in Äthanol und Ansäuern mit isopropanolischer Salzsäure werden 42% d. Th. 2-Benzamido-6-(2-hydroxy-äthyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 146⁰C erhalten. Durch 8stündige Verseifung in 20%iger Salzsäure bei Siedetemperatur, anschließende alkalische Extraktion mit Chloroform und Kristallisation des Produktes aus Äthanol, isopropanolischer Salzsäure und Aceton wird das Reaktionsprodukt als Dihydrochlorid erhalten.

Ausbeute: 55% d.Th, Schmelzpunkt: 192°C (Zers.).

2 HCI (286.22):
Berechnet: C 37,81, H 5,99, N 14,68;
gefunden: C 37.65, H 5,83, N 14,67.

Beispiel 66

2-Amino-6-(2-hydroxypropyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 2/J-Benzamido-4,5,7,8-tetrahydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin- und Propylenoxyd und anschließende saure Verseifung analog Beispiel 65.

Ausbeute: 43% d.Th, Schmelzpunkt: 221°C (Zers.).

C₁₀H₁₇NjOS · 2 HCI (300,25):

Berechnet: C 39,95, H 638, N 1358;
gefunden: C 40,00, H 6,47, N 13,75.

Beispiel 67

2-Äthylamino-6-benzy!-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiäzoio[5,4-djazepiri

9,0 g (30 mMol) 2-Acetamido-6-benzyl-4,5,7,8-telrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepin (Schmelzpunkt des Hy-

drochlorids: 252—254°C, hergestellt aus l-Benzyl-5-brom-hexahydro-4H-azepinon-(4)-hydrobromid und N-Acethylthioharnstoff) werden portionsweise zu 10,6 g (280 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in absulutem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur eingetragen. Anschließend wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit Essigestftr zerstört, die Hydroxyde werden mit Wasser gefällt, abfillriert und der Abdampfrückstand aus wenig Äthanol umkristgllisiert.

Ausbeute: 2 g (23% d.Th.).
Schmelzpunkt: 85—86°C.

C₁₆H₂IN,, (287.42):

Berechnet: C 66,90. H 7,36, N 14,61;
gefunden: C 66,76, H 7,18, N 14,42.

Beispiel 58

2-Amino-6 benzyl-4,5,7,8-tetrahydro-6 H-oxazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

2,4g (IO mMol) l-Benzyl-hexahydro-4H-azepinon-(4)-hydrochlorid und 1,8 g (30 mMol) Harnstoff werden gut gemischt und mit 0,5 ml Eisessig versetzt. Beim portionsweisen Zusatz von 1,6 g Brom erwärmt sich das Reaktionsgemisch auf ca. 100⁰C und wird bei dieser Temperatur 6—8 Stunden erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Schmelze in Wasser gelöst, mit Natronlauge auf pH 12 gestellt und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die aus den getrockneten Chloroformextrakten erhaltene Rohbase wird in Äthanol gelöst, mit isopropanolischer Salzsäure angesäuert und das gebildete Dihydrochlorid mit Äther ausgefällt.

Ausbeute: 300 mg (9,5% d.Tk).
Schmelzpunkt: 209⁰C.

B e i s ρ : ο I 69

2-Amino-6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

3,4 g (iOmMoi) 2-Acetamido-6-benzyi-4,5,7,8-tetrahydro-thiazolo[5,4-d]azepin-hydrochlorid (Schmelzpunkt: 252 —254°C, hergesieiii aus i-BeiUyi-a-brumhexahydro-4 H-azepinon-(4)-hydrobromid und N-Acetyl-thioharnstoff) werden in 50 ml 10%iger Salzsäure 4—8 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt, wobei das Reaktionsprodukt als Dihydrochlorid auskristallisiert

Ausbeute: 3,0 g (90% d.Th.).
Schmelzpunkt: 233°C (Zers.).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Präparate einarbeiten. Die mittlere Einzeldosis beträgt für Erwachsene 0,2— 10 mg, vorzugsweise 0,2—5 mg, und die mittlere Tagesdosis 0,2 — 20 mg, vorzugsweise. 0,2-10 mg.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen.

3 e i s ρ i e I I

Drageekern mit 5 mg 2-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydro-

chlorid

Zusammensetzung	5,0 mg
1 Drageekern enthält:
2-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-4,5,7,8- tetra
hydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin-di-	33,5 mg
hydrochlorid	10,0 mg
Milchzucker	1,0 mg
Maisstärke	0,5 mg
Gelatine
Magnesiumstearat

50,0 mg

Herstellungsverfahren

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wäßrigen Gelatinelösung durch Sieb 1 mm granuliert, bei 40⁰C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Die Herstellung muß in abgedunkelten Räumen vorgenommen werden.

Kerngewicht
Stempel

50 mg
5 mm,
gewölbt

Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.

Drageegewicht 100 mg

Beispiel Il

Tropfen mit 5 mg 2-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochiorid

pro 1 ml

Zusammensetzung	0.035 g
iOOmi Tropflösung enthalten:	0,015 g
p-Oxybenzoesäuremethylester	0,05 g
p-Oxybenzoesäurepropylester	10,0 g
Anisol	0.06 g
Äthanol rein	0.5 g
Menthol
2-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-4,5,7,8-tetra-	0,7 g
hydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydro- *rhlnrirl**	03 g
CIIl(JI IU Zitronensäure	1,0 g
Natriumphosphat sek. · 2 H2O	15,0 g
Natriumcyclamat	100,0 ml
Glycerin
DesL Wasser ad

Herstellungsverfahren

Die p-Oxybenzoesäureester, Anisol sowie Menthol werden in Äthanol gelöst (Lösung Beispiel I).

Die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz und Natrium-

hi cydimat werden in dest Wasser gelöst und Glycerin zugefügt (Beispiel V). Lösung Beispiel I wird in Lösung Beispiel V eingerührt und die Mischung mit dest. Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Die

fertige Tropflösung wird durch ein geeignetes Filter filtriert. Die Herstellung und Abfüllung der Tropflösung muß unter Lichtschutz und unter Schutzbegasung erfolgen.

Beispiel III

Suppositorien mit 10 mg 2-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-4,5.7,8-tetrahydro-6 H-ihiazolo[5,4-d]azepin-dihydro-

chlorid
I Zäpfchen enthält:

2-Amino-6-(4-chlorben/yl) 4,5,7,8-tetra- 10,0 mg

hydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Zäpfchenmasse

1690,0 mg

1700,0 mg

Herstellungsverfahren

Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40^cC abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.

Zäpfchengewicht

1.7g

Beispiel IV

Ampullen mit 5 mg 2-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-4.5,7,8-tetrahydro-6 H-thiazolo[5, t-djazepin-dihydrochlorid

1 Ampulle enthält:

2-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-4,5,7,8-tetra- 5.0 mg

hydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Zitronensäure 7,0 mg

Natriumphosphat sek. · 2 H₂O 3,0 mg

Natriumpyrosulfh 1,0 mg

Dest. Wasser ad 1,0 ml

Herstellungsverfahren

In ausgekochtem und unter COvBegasung abgekühltem Wasser werden nacheinander die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz sowie Natriumpyrosulfit gelöst. Man füllt mit abgekochtem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert pyrogenfrei.

Abfüllung: in braune Ampuiienunter Schutzbegasung.
Sterilisation: 20 Minuten bei 120".

Die Herstellung und Abfüllung der Ampullenlösung muß in abgedunkelten Räumen vorgenommen werden.

Beispiel V

Dragees mit 1 mg 2-Amino-6-(4-chIorbenzyI)-4,5,7,8-tetrahydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

1 Drageekern enthält:

2-Amino-6-(4-chIorbenzyI)-4,5,7,8-tetrahydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Milchzucker

Maisstärke

Gelatine

Magnesiumstearat

1,0 mg

35,5 mg

12,0 mg

1,0 mg

0,5 mg

50,0 mg

Herstellungsverfahren Analog Beispiel I.

Kerngewicht
Stempel

Drageegewicht

50 mg 5 mm, gewölbt 100 mg

Beispiel Vl

Dragees mit 0,2 mg 2-Amino-6-(4-chlorbenzyi)-4,5,7,8-tetrahydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

1 Drageekern enthält:

2-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-4,5,7,8-tetra- 0,2 mg

hydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

2,6-bis-(Diäthanolamino)-4,8-dipiperidino- 25,0 mg pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Digoxin 0,25 mg

Milchzucker 66,55 mg

Kartoffelstärke 25,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

120.0 mg

Herstellungsverfahren

Die intensive Mischung der Wirksubstanzen mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 10%igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Äthanol durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 4O⁰C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.

Kerngewicht
Stempel

120 mg 7 mm. gewölbt

Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.

Drageegewicht

200 mg

Beispiel VlI

Gelatine-Steckkapsein mit 5 mg 2-Amino-6-(4-chiorbenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6 H-thiazolo[5.4-d]azepin-

dihydrochlorid

1 Kapsel enthält:

2-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6 H-thiazolo[5,4-d]azepin-dihydrochlorid

Codeinphosphat

Weinsäure

Maisstärke

5,0 mg

10,0 mg

1,0 mg

84,0 mg

100,0 mg

Herstellungsverfahren

Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Opak-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt.

Kapselfüllung

100 mg

Claims

Patentansprüche;

1. Oxazolo- und Thiazolo[5,4-d]azepin-Derivate der allgemeinen Formel I,

Rj-N I

(D

in de·

Ri ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten ge· radkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Allyl-, Cycloalkyl-, Hexahydrobenzyl-, Phenyl-, Phenyläthyl- oder Benzylrest, wobei der Benzylrest im Kern durch ein oder zwei Halogenatome, durch ein bis drei Methoxygruppen, durch eine Trifluormethyl- oder Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und entweder

X ein Sauerstoffatom und R₂ ein Wasserstoffatom oder

X ein Schwefelatom und R₂ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Allyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Phenyläthylrest bedeuten,

und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. 2-Amino-6-(4-chlorbenzyl)-4.⁵.⁷,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepin und dessen Säureadditionssalze.

3. 2-Amino-6-(4-methylbenzyI)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d]azepin und dessen Säureadditionssalze.

4. 2-Amino-6-allyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo-[5,4-d]azepin und dessen Säureadditionssalze.

5. 2-Amino-6-äthyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo[5,4-d]azepin und dessen Säureadditionssalze.

6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

7 Arzneimittel nach Anspruch 6 als Antihypertonikum und Antitussivum.

8. Verfahren zur Herstellung der Azepin-Derivate gemäß Anspruch 1 sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein halogenwasserstoffsaures Salz eines 5-Halogen-azepinons-(4) der allgemeinen Formel II,

R.

H-HaI

(Π)

NH₂-C-NH-R₂

(IM)

10

15

30

•to

60

in der Ri wie im Anspruch I definiert ist und

Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit

einem Harnstoff der allgemeinen Formel III,

in der R2 und X wie im Anspruch 1 definiert sind, in der Schmelze oder auch in einem Lösungsmittel falls X ein Schwefelatom darstellt, umsetzt oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt, ein Azepinon-{4) der allgemeinen Formel IV,

R₁-N

(IV)

in der

Ri wie eingangs definiert ist, mit einem Formamidin-

disulfid der allgemeinen Formel V,

i R₁-N

c—s—s—c

H,N

i N-R,

-NH,

2Y

in der R₂ wie im Anspruch 1 definiert ist und Y- ein Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellt, umsetzt oder c) ein Azepinon-(4) der allgemeinen Formel IV,

R₁-N

(IV)

in der Ri wie im Anspruch 1 definiert ist, mit einem Harnstoff der allgemeinen Formel III,

NH₂-C-NH-R₂

(III)

in der R₂ und X wie im Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart von Chlor, Brom oder Jod in der Schmelze oder auch in einem Lösungsmittel falls X ein Schwefelatom darstellt, umsetzt oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ in der X ein Schwefelatom darstellt, ein Alkoxyazepin der allgemeinen Formel Vl,

R₁-N

OR₃

(VI)

in der Ri wie im Anspruch 1 definiert ist und R] einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Chlor, Brom oder Jod und anschließend mit einem Thioharnstoff der allgemeinen Formel III,

NH₂-C-NH-R₂

(III)

in der R₂ wie im Anspruch I definiert ist, umsetzt oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom dar-

stellt, ein 6-Acyl-thiazolo[5,4-d]azepin der allgemeinen Formel VIII,

-R₂ (VII)

R,—N

(IX)

R4 CH CH R4.

(X)