SU442601A1 - Способ получени производных азепина - Google Patents

Description

Изобретение отиоситса к способу получени  новых нронзводных азепина, которые обладают лекарстБенны1 1и свойствами и могут найти 1фименение в фармацевтической промышленности. Известен способ получени  конденсированных амииотиазольных или аминооксазоль : Hbix соединений циклизацией соответствую- шёго кетосоединени  с мочевиной или тио- мочеьиной. Основанный на известной реакции пред- лагаемый способ получени  производных азенина обшей формулы /-NH-Rj В.-К v. где R - водород, незамешенный mivi замещенный на гидроксил С -С .-алкил с или разветвленной цепью, аллил, алкил, цик/юалкил, гексагидробензил, фенил фенилэтил или бензил, причем бензил може быть замещен в  дрена один или два атома галог ;на, одну- три метоксигруапы, трифторметил или С,-С -алкил, и, если Z - сера, R - водород, неразветвленный или разветвленный С -С -алкил, аллил, циклоалкил, фенил, бензил или фенилэтил, или, если 2. - кислород, Ro водород, или их кислотно-аддитивных солей заключаетс  в том, что мочевину обшей формул1 1 . I : -, H O- H-R2 где Rg. 2. имеют вышеуказанное зиа.чение , обрабатывают гапоидводородной солью 5-галоидазепинона-4 общей формулы RrN H-X /, как указано выш«; X - хлор. бром или йод, в расплаве или в растворителе или подвергают взаимодействию с азепиноном-4 общей формулы гО где RI имеет указанное выше значение, в присутствии хлора, брома или йода в расплаве или растворителе, если 2 - сера, с последуюШмм выделением целевых соединений известньими приемами в свободном виде или в виде солей с неорганическими или органическими кислотами. Обычно реакцию проводит в присутствии каталитич€ско1о количества кислоты., например лед ной уксусной кислоты, предпоч тительно в штервале температур между О°С и темп« ратурой кипени  примен емого растворител .... . . В качестве растьорител  можно исполь зовать диметиЛ11)ормамид, ледйную уксусную кислоту, воду, этанол, изопропанол, трет-бутанол , диоксан или Их смеси. В некоторых случа х использутют акцеп торы 1Сислоты, например неорганические ос нований, такие как карбонат натри  или ка бонат кали  третичные органические осно вани , такие, как триэтиламин или пиридин Органические основани  могут быть вз ты Б Избытке в качестве растворител  Из гюлучейных соеди11ений рбьшными 1етодами можно син-.-езировать KHCJJOTHP- .-аддитивные соли с неорганическими и орг ническими кислотами, такими, как срл на  бромисто.БОдбродна , серна , фосфорна , винна ,  нтарна , лимоннй , аднйиноваа, эмбс 1ова  фумарова  или малёиноВа . Исходные азепиноны-4, замёШёНные в полокейми 1, получают при конденсации Дикмшша этиловых эфиров: N -замещенно N-2 {-этйксикарбонилэ-гил )-4--ам .хНомасл ной . Кислоты: в lipHcy-iCTBiiM в качестве к.онде1юирующего средства Грет- утилата кали  НИИ Гидрида натри  с последующим амылйннеы: и дёкйрбоксилированием. вромежуточиого продукта, состо июго Из 1цен«ого 1ексаг Вдро-4Н-аэепинона-4 Или этнловоГо эфира 5-карбоновой кислоты, в присутствии кислот ИК-спектры. этиго со единени  содержат полосу поглощений;, ха: )актерную карбонильной грушгы, при 1вЭ5-17ОО ., а МК-споктры их соleil-  рИ 1720 См (бромид кали ). .Исходный 5-1алоидаз1бпиноны-4 получает при гапоидировании соОтвеа ствующих 1зенинбнов-4 в лед ной уксусн й кислоте эквимол рным количеством хлора, брома или йода. Пример 1. Дигидрохлорид 2-амино-6-бензил-4 , S ,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло- б , 4-4 Т-азепииа. 11 г (36,6 ммо ь) гидрохлорида 1-бензил-5-бромгексаРидро-4Н-ааешшона-4 , т. йл. 158 С, полученного при бромировании гидрохлорида 1- нзилгексагидро-1Н зепинона-4 , т. пл. 189°С, эквимоП рнь1М количеством брома в лед ной уксусной кислоте, в SO мл Воды в течение 12 час размешивают с 2,63 г (34,6 ммоль) тиоЫочевины при комнатной тем: пературе, подщелачивают едким натром до рН 12, смешивают с 20 мл метанола и экстрагируют хлороформом. Высушенный над сульф Уом натри  экстракт упаривают в вакууме, гор чий о СтатОк раство з ют в этаноле, подкисл ют йзодропанольным растворсем сол ной кислоты, охлаждают и вы .делают 6,2 г- (51%) целевого продукта, т. пл. 233°G (разл,),; . Вычислено,; %:j С 50,70; Н N12,65, C...V-2HCl (332,30).; Найдено, %: С 50,30; М 5.84; N 12,8О. П р и м е р 2. ДйгидрохлОрид-2-амино-6-бензИл-4 ,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло- 5,4- 4 -азепина. 77,5 г (208 ммоль) пщробромида 1-бёнзИл-5-бромгексагидро-4Н-азен1шона- , -4 в 600 мл этанола Ки1шт т 2 час с ; 15i 8 г (203 ммоль) т:иомочевины, охлаж- дакзт, отсасьшают кристаллы гидробромида, раствор ют его в воде, подщелачивают раствор едким натром до рН 12 и экстрагируют основание хлороформом. Полученное из экстракта основание при нагревании раствор ют в 100 мл этанола, с:Мещивают с 50 .мл насыщонного изОпропанольного раствора сол ной кислоты и 100 мл уксусНого , охлаждйю - и выдел ют 4О г (69%) целевого дшидрохлорида, т. пл. 233°е (разл).I Пример 3. Дщ-идрохлорид 2-амино-в-бензил-4 ,5,7,8-тб1рагидро-6Н-тИазоло-- S ,4-dl- эе ина. 11 г (. ммопь) гмд1Х)бромида 1-бензил-5 ром .гбксагидро-4Н-азбпинона-4 и 2,63 г (34j6 ммоль) тйомочевипы тиютельно смеи1ивают и провод т реакцию в расплаве 8О-100°С в течешге 10 М .н. Остывший ;плаВ раствор ют Б Воде, подщелачивают едким натром и вкх траги- . руют хлороформом. Высушенный экстракт упаривают досуха, гор чий остаток раствор ют в этаноле, смешивают с иоопропанольным раствором сол но.й кислоты, до- 1

бавл ют зтллацетат и выдел ют г

(25,5%)  елевого продукта, т. пл. 233°С (разл.). .

Пример 4. Дигидрохлорид 2-ами- но-6-бензил-4,5,7,&-тетрагидро-бН-тиаэоло- 5 ,4-43 -азёйина.

Раствор 6,1 г (ЗО. ммоаь) 1-бензилгексагидро-4Н-аэешшо а 4 , т. кип. 981OO°G/O ,1 мм, в ЮО мл лед ной уксусной кислоты и 15 мл 4О%-ного раствора бромистрводородной кислоты в лед ной уксусной кислоте смешивают с 4,8 г (3d ммоль) брсина, растворенного в бОмд лед ной уксусной кислоты japH комнат ной температуре Лед ную уксусную кислоту и бромистый водород отгон ют в вакууме , оставшийс  масл нистый гидроброМИД 1-бензил-5г рок гвксагидро-4Н-азепинона-4 в 20О мл этанола и 2,28 г (30 ммоль) тиомочевины кип т т 2 час, охлаждак т, выдел ют гидробром-л, которы перевод т в дигидрозшорид, как в примере 2. Выход 6 г (60%), Т; пл. 232°С.

Пример 5. Дигидрохлорид 2-амино-6-бензкл-4 ,5,7,8-тетрагидро-6Н -тиазоло- 5,4- (jj -азепина.

К смеси 1О,2 г (5О ммоль ) 1-бензилгексагидро-4Н-азепинона-4 и 7,6 г

,(1ОО ммоль) тиомочевины добавл ют 12,7 г йода, ногревшуюс  до смесь нагревают 2 час в вод ной бане, охлаждают, раствор вЬт плав в воде, фильтруют, подщелачивают едким натром до рН 12 и экстрагируют хл9рофо.мом. Полученное из высушенного экстракта сырое основание в гор чем состо ни  раствор ют в этаноле, добавл ют изопропанольный раствор сол j ной кислоты и уксусный эфир и получают

1,6 г (10%) целевого продукта, т. пл. 232 С (разл).

Пример 6. Аналогично примеру 4, исход  из г|цдрохлоридов 1- f -гексагидро-4Н-азешшона-4 , получают дигндрохлориды 2-амино-6- Я j - 4,5,7,8-тетраг1адро-6Н-тиазоло- 5,4-d3 эепина, перечисленные в табл. 1. гт гл

Таблица 1

.yf-- - ИК-спектр (KBt ) исходного VKap6oHim).

Вещество плавитс  без разложени . :.....- . . .. .....-..-.-- - соединени  содержит полосу поглощени  при 172О см

П р и м е р 7. Как в примере 4, из 1 g -1-е1ссагидро-4Н-азе11Инона-.4 полу

Вещество плавитс  без разложени .

Пример 8. Провод  опыт, как в примере 2, из гидробрюмйда l-R -S-брамгексагидро- 4 4-азё1шнона-4 пблучдют

л

155-156

110

13S

114

144

182

. Опыт провод т аналогично примеру i.

Опыт провод т, как в примерах 1 и 2.

П р им ер 9. Использу  гидробромид 1- пропил-5-бром1е КсагВдрсх-4 И-аз.епйнона-4 , т. пл. 126°G, аналогично примеру 1 получают 2-амйно-в-пропил-4,5,7, б тетрагйд рЬ-6Н-тиазоло- 5,4- d 1 -азепин, выход 5б%,.т. im, .

При мер 10. Дигидрохлорид- DU. -2-а1у1Ино-6-бутил- 2)-4,5,7,8-тетрагйдро-GI 1-тиазоло- о, 4-ДЗ - зепина получают из DL -1-бутил-(2)-гексагидро-4Н-азечают дйгидрохпориды 2 -амнно-6- R -4,5,7.8-тетрагидро-6Н-Гиаэоло- б,4- d азепина, пбречисльнные в табл. 2,

Т а б л и Ц а 2

дигидрохлориды 2-амиио-6- ,5,7,8 тетрагвдро-6Н-тйазоло 5,4-- -азепина,; свойства которых приведены в табл. 3.

Т а б л и ц а 3

239

257

228

225

251-256

.238

224

пинона-4, т. кип. 58-6О°С/0,1 мм, при проведении опыта, как в примере 4. Выход 17%, т. пл, (раз/и).

Пример 11. Аналогично прилеру 1 Из гадробромида 1.этил-5-бромгексагидро 4Н-азб«инона-4 , т. пл. 138°С, и соответствуюшёй N -алкилтиомочевины | поиучают дигидрохлориды 2-алкшшмино-6-этил-4 ,5,7,8-тетрагидро-аН-тиазоло- 5 ,4-dJ-азепина, перечисленные в табл. 4.

9

Пример 12. Исход  на 1-аллилгёкт15-б-алпил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиаэолосагидро-4Н-азепинона-4; т. кип. 52-54С/ ..Гд 4-Л-лзепины, свойства которых ука/0 ,2 мм, и N -алкилтиомочевины, анало-

гичио примеру 4 получают 2-алкиламиног заны в табл. 5.

Алкил или арил

Этил н-Амил

Аллкп Циклогексил Пример 13. Как в примере 4, дигидрохпорид-2-фениламино-6-аллкп 4 ,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло- 5,4- (Ц-азепина получают из 1-маллилгексагидро-4Н-азепи- ; нона-4, т. кип. 52 -54°С/0,2 мм, и N -фенилтиомочевины . Выход 52%, т. пл. 195,

Пример 15. Дигидрохлорид 2-амино-6-этил-4 ,5,7,8-:тетрагидро-6Н-оксаэоло- fi .-l-d -азепииа.

10 Таблица 4

Таблицаб

Получаемое вещество

выход, %

т. пл., С

60 2О

20 20 35 : 40

Таблица 6

17 г (56,6 ммоль) гидробромида 1-этил-5-бромгексагидро-4П-аз ПИ1нина-4 хорошо размешивают с 10,5 г (175 м...оль) Пример 14. Исход  из 1-беизилгексагидро-4Н-азепинона-4 , т. кип. 981ОО С/О,1 мм, и N .-алкилтиомочевиыы аналогично примеру 4 получают 2-алкиламин6-6-бензил-4 ,5,7,8-тетраг1здро-6Н-ти азоло-| 5,4-(1 -азепины, перечисленные в табл. 6,

11

мочешшы и смешивают с-1 мл хлед ной

уксусной кислоты, расплавл ют при 70ЭО-С , нагревают 5-8 час при этой температуре , охлаждают, раствор ют плав в воде, подшелачивают едким натром до рН 12 и

экстрагируют хлороформом. Полученное из высушенных экстрактов сьфое основание перекристаллизовьшают из уксусного эфира и получают 4,2 г (41%) продукта, т. пл. 132-153 С. Очищенное основание раст вор Т . пл. основани  122 С (эфир). Приведены, выход и т, пл. основани , П р и м е р 17. Дигидрохлорнд 2-амн ао в-бензил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-оксазоло- 5,4-d,3-азепина. 2,4 г (10 ммоль) гидрохлорида 1-бен .зилгексагидро-4Н-азеш1Нона-4 и 1,8 г (30 ) мочев1шы хорошо размешиваю и смешивают с 0,5 мл лед ной уксусной кислоты., добавл ют порци ми 1,6 г брома наблюда  разогрев смеси до. v 100 С, Нагревают при этой температуре 6-8 час, охлаждаю-г, раствор ют плав в воде, подщелачивают едким натром до рН 12 и экстрагируют . хлороформом. Полученное из высушенных экстрактов сырое основание раствор ют в этаноле, подкисл ют изо иропапольным раствором сол5шой кислоты и образовавишйс  дигидрохлирид осажда мг (9,5%), т. ют эфиром. Выход 300 Ш1. 2О9°С. 11 р им е р 18. Дигидрохлорид 2-амино-5-этил-4 ,5,7,8-тетрагидро-6Н-оксазоло- 5 ,4-4 зепина. 9 г (ЗО ммоль) гидробромида 1-Э1 ил-5-бром1ексагиДро-411-азепинона-4,

12

ют Б этс.ноле, подкисл ют изопропанольным раствором сол ной кислоты, и добавлжот простой эфир, вьодел   целевой продукт, т. пл. 217 219°С (разл).

Приме р 16. Провод т опыт, как в примере 15, из гидробромида 1- R -5-бромгексагндро-4Н-аае11инона-4 и мочевины получают дигидрохлориды 2-амино-6- RI -4,5,7,8-тетрагидрооксазолр- 5, -азепина, указанные в табл. 7.

Т а б л и ц а 7 плав щегос  без разложени  т. пл. 142°С, и 9 г (150 ммоль) Мочевины в 30. мл. изопропанола в течение 2 час нагревают до кипени , наблюда  переход суспензии в раствор. После отгонки растворител  раствор ют остаток в воде , подщелачивают едким натром до рН 12 и экстрагируют хлороформом. Высушенные экстракты упаривают, перекристаллИзовывают остаток из ацетона и получают 1,4 г (26%) осиовани , т. пл. 152-153 С. Дл  перевода в дигидрюхлорид суспендиру.ют основание в 4 мл смеси метанол-аде-тон (1:3), насьидают сол ной кислотой и охлаждают раствор. Выход 96%, т. пл. i 217-219°С (разл). Пример 19. Аналогично примеру 18 получают дигидрохлориды 2-аминс.)-6 PI-4,5,7,8-тетрагидрооксазоло- 5,4- 1-азепина при использовании гидрибромида 1- R, 5-бром-гексагйдро-4Н-азепинона-4 и мочевины, и проведении реакции в различных растворител х. Свойства полученных соединений приведены в табл. 8.

13

14

Т а 6л и ц а 8