RU2285001C2 - Деслоратадин-полусульфат, способ его получения, фармацевтическая композиция, его содержащая, и способ получения исходного продукта - Google Patents
Деслоратадин-полусульфат, способ его получения, фармацевтическая композиция, его содержащая, и способ получения исходного продукта Download PDFInfo
- Publication number
- RU2285001C2 RU2285001C2 RU2003118425/04A RU2003118425A RU2285001C2 RU 2285001 C2 RU2285001 C2 RU 2285001C2 RU 2003118425/04 A RU2003118425/04 A RU 2003118425/04A RU 2003118425 A RU2003118425 A RU 2003118425A RU 2285001 C2 RU2285001 C2 RU 2285001C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- desloratadine
- preparing
- pharmaceutical composition
- semisulfate
- formula
- Prior art date
Links
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 title abstract description 7
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 9
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 claims description 16
- BFUKZAZVGNXTDM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-piperidin-4-ylidene-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1.C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 BFUKZAZVGNXTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- -1 8-chloro-6,11-dihydro-11- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidylidene) -5H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b ] piperidine Chemical compound 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDSZWBCJXDRQDU-UHFFFAOYSA-N [N].C1CCNCC1 Chemical group [N].C1CCNCC1 DDSZWBCJXDRQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLXSCTINYKDTKR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 VLXSCTINYKDTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=NC=C1 Chemical group [N].C1=CC=NC=C1 CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Описывается новая соль деслоратадина - деслоратадин-полусульфат формулы
способ ее получения, способ получения исходного соединения - дисульфата деслоратадина для получения полусульфата и фармацевтическая композиция, содержащая новую соль. Деслоратадин-полусульфат обладает лучшей растворимостью, что обеспечивает преимущество при получении фармацевтической композиции. 4 н.п. ф-лы.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым солям деслоратадина, способу их получения, а также к новым антиаллергическим фармацевтическим композициям, содержащим эти соли.
Известно, что деслоратадин (химическое название: 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин) является активным метаболитом эффективного антиаллергического лекарственного вещества, лоратадина. Согласно литературным данным деслоратадин в 2,5-4 раз более активен при оральном применении, чем лоратадин, и его антигистаминная активность сохраняется в течение 24 ч (Arzneim. Forsch./Drug Res. т.50 (I), №4 с.345-352, 2000).
Из патента Венгрии №194864 известно, что основание деслоратадина может быть получено из лоратадина (химическое название: 8-хлор-6,11-дигидро-11-(1-этоксикарбонил-4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин) двумя способами, которые описаны ниже:
а) 8-хлор-6,11-дигидро-11-(1-этоксикарбонил-4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин (лоратадин) подвергают декарбоксилированию путем кипячения в водно-этанольном растворе гидроксида натрия в течение 24 ч, затем, после нейтрализации раствора уксусной кислотой, выделяют ацетат деслоратадина. Полученный сырой продукт необходимо дополнительно очищать; ацетат деслоратадина получается с выходом 70% после перекристаллизации из смеси бензол-гексан. Деслоратадин в виде основания получают путем обработки ацетата деслоратадина основанием с последующей очисткой путем перекристаллизации из гексана.
б) 8-хлор-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b] пиридин подвергают деметилированию в две стадии: сначала синтезируют его 1-циано-производное из цианогенбромида, которое гидролизуют концентрированным раствором хлористого водорода в уксусной кислоте в течение 20 ч, затем, после выпаривания растворителей, остаток нейтрализуют раствором гидроксида аммония, для получения деслоратадина, который имеет температуру плавления 149-151°С.
В указанном выше патенте Венгрии упомянута возможность образования соли из деслоратадина с фармацевтически приемлемыми кислотами: хлористоводородной кислотой, метансульфокислотой, серной кислотой, уксусной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, фосфорной кислотой, однако, не приведены формулы, отсутствуют физические и физико-химические данные и не указаны сведения о способе синтеза солей, за исключением указанной выше ацетатной соли.
Упомянутые выше способы синтеза деслоратадина обладают несколькими недостатками. При осуществлении способа а) происходит существенное разложение вещества, поэтому в конечном продукте имеется ряд примесей. Деслоратадиновое основание требуемой чистоты можно получить путем перекристаллизации, но при этом происходят значительные потери материала. При получении композиции, содержащей активный компонент, существенным недостатком является то, что деслоратадиновое основание не растворяется в воде.
Способ б) является невыгодным в связи с использованием ядовитого реагента цианогенбромида и ядовитого бромистого метила, образующегося в двухстадийном процессе. Кроме того, деслоратадиновое основание, полученное в этом способе, имеет те же самые недостатки, что и основание, полученное по способу а).
Сущность изобретения
В ходе исследований заявитель неожиданно обнаружил, что кислые аддитивные соли формулы I
где Х означает атом галогена, предпочтительно хлора или брома, или кислотный остаток, значение n равно 1 или 2, могут быть получены путем обработки/нагревания лоратадинового основания формулы III с определенными кислотами.
Полученные таким образом кислые аддитивные соли являются новыми, причем особенно предпочтительной солью является деслоратадин-полусульфат, поскольку он может быть получен в одну стадию с высокой степенью чистоты и стабильности. Другие свойства новых кислых аддитивных солей также являются благоприятными, например, их хорошая растворимость является выгодной с точки зрения получения композиции лекарственного вещества.
В соответствии с указанными выше фактами настоящее изобретение относится к кислым аддитивным солям формулы I, в которых Х означает кислотный остаток, а значение n равно 1 или 2, а также к кислым аддитивным солям формулы II
где Х означает остаток кислоты, имеющей значение рК меньше 3,5.
Изобретение также относится к синтезу кислых аддитивных солей формулы II путем взаимодействия лоратадина формулы III (химическое название: 8-хлор-6,11-дигидро-11-(1-этоксикарбонил-4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин) с концентрированной минеральной кислотой.
Дополнительным объектом изобретения является способ синтеза кислых аддитивных солей формулы I, где Х означает кислотный остаток, а значение n равно 1 или 2, путем обработки кислой аддитивной соли формулы II, где Х означает остаток кислоты, имеющей значение рК меньше 3,5, или ее водного раствора, с раствором основания до установления значения рН 6,5-7, с последующим выделением продукта.
Изобретение также относится к антиаллергической фармацевтической композиции, содержащей 0,1-99,9% активного компонента формулы I или формулы II и 0,1-99,9% фармацевтически приемлемых носителей и добавок.
Подробное описание способа
В способе согласно изобретению лоратадин нагревают с концентрированной минеральной кислотой, при этом уретан гидролизуется за несколько часов, и образующаяся соль деслоратадина с двумя молями кислоты (см. формулу II, в которой значение Х приведено выше) может быть выделена с хорошим выходом.
В соответствии с предпочтительным вариантом воплощения изобретения лоратадин нагревают с 60-80 вес.% раствором серной кислоты при 110-120°С, в этом случае для гидролиза уретана требуется 3-6 ч. Дисульфат деслоратадина может быть выделен из реакционной смеси с хорошим выходом (80-95%).
В соответствии с другим предпочтительным вариантом воплощения изобретения лоратадин нагревают с концентрированной соляной кислотой при 115°С, в этом случае для гидролиза уретана требуется 6 ч. Деслоратадиндигидрохлорид может быть выделен из реакционной смеси с хорошим выходом (90-95%).
В соответствии с другим вариантом воплощения изобретения лоратадин нагревают с 48% раствором бромистого водорода при 110°С. В этом случае для гидролиза уретана требуется 6 ч, причем деслоратадиндигидробромид может быть выделен с хорошим выходом (более 95%).
Двойные соли деслоратадина могут быть выделены не только с хорошим выходом, но также и с высокой степенью чистоты.
Согласно настоящему изобретению двойные соли деслоратадина могут быть превращены в простые соли путем обработки сильным основанием.
Особенно предпочтительным является получение полусульфата деслоратадина из дисульфата деслоратадина путем добавления сильного основания, например, 25%-ного раствора гидроксида тетраметиламмония, до достижения значения рН, равного 6,8, и выделения полусульфата деслоратадина.
Новый полусульфат деслоратадина может быть активным компонентом новой неседативной H1-антагонистической фармацевтической композиции.
Исходным материалом для соединений изобретения является лоратадин (химическое название: 8-хлор-6,11-дигидро-11-(1-этоксикарбонил-4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]-циклогепта[1,2-b]пиридин. Синтез лоратадина подробно описан в патенте США 4282233, эквивалентом которого является патент Венгрии №186774.
Изобретение иллюстрируется следующими ниже, не ограничивающими его примерами.
Пример 1. Дисульфат деслоратадина
Смесь 19,5 г (50 ммоль) лоратадина и 40 г 72 мас.% серной кислоты перемешивают при 115°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 100 мл метанола, охлаждают до 0°С и перемешивают при этой температуре 3 ч. Осажденный кристаллический продукт отфильтровывают, промывают метанолом, охлажденным льдом. После высушивания получают 20,95 г (84%) указанного в заголовке соединения с температурой плавления 244-246°С. По данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) чистота продукта выше 99,5%.
Определение методом титрометрии
Дисульфат деслоратадина растворяют в 80%-ном ацетоне и подвергают потенциометрическому титрованию 0,1 н. раствором гидроксида натрия. На кривой титрования имеются две точки перегиба; два бисульфатных аниона и протон при атоме азота пиридина титруются до первой точки перегиба, а протон при атоме азота пиперидина титруется между двумя точками перегиба. Отношение этих двух площадей под кривой титрования равно 3/1.
Пример 2. Дигидрохлорид деслоратадина
Смесь 5.0 г (13 ммоль) лоратадина (в твердом виде) и 50 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают при 115°С в течение 6 ч. Выпаривают избыток соляной кислоты, и остаток кристаллизуют в 30 мл ацетона. Кристаллическую суспензию перемешивают при 0°С в течение 5 ч, отфильтровывают и промывают ацетоном, получая 4,7 г (94%) указанного в заголовке соединения с температурой плавления 210-220°С.
Пример 3. Дигидробромид деслоратадина
Смесь 3,83 г (10 ммоль) лоратадина и 30 мл 48%-ного раствора бромистого водорода перемешивают при 115°С в течение 6 ч. Избыток бромистого водорода выпаривают, и остаток растворяют в 20 мл горячего этанола. Указанное в заголовке соединение осаждается в кристаллическом виде после охлаждения. Кристаллическую суспензию перемешивают при 0°С, в течение 3 ч, отфильтровывают и промывают охлажденным льдом этанолом, получая 4,7 г (99%) указанного в заголовке соединения с температурой плавления 247-250°С.
Пример 4. Полусульфат деслоратадина
Дисульфат деслоратадина (3,04 г; 6 ммоль), полученный в соответствии с Примером 1, растворяют в смеси 5 мл воды и 2 мл этанола, затем охлаждают до 0°С и доводят значение рН до 6,8, добавляя 25%-ный раствор гидроксида тетраметиламмония. Растворитель выпаривают, и остаток перемешивают с 50 мл этанола при 0°С, в течение 5 ч, отфильтровывают и промывают охлажденным льдом этанолом, получая 1,64 г (76%) указанного в заголовке соединения с температурой плавления 279-280°С.
Определение методом титрометрии
Полусульфат деслоратадина растворяют в 80%-ном ацетоне и подвергают потенциометрическому титрованию 0,1 н. раствором гидроксида натрия. Наблюдается только одна точка перегиба; соответствующая титрованию протона при атоме азота пиперидина.
Пример 5. Общая методика получения солей формулы I
Дисульфат деслоратадина (5,07 г; 10 ммоль), суспендируют в 50 мл дихлорметана и добавляют 10 мл 4 н. раствора гидроксида натрия (рН 6,5-7,0). После интенсивного перемешивания раствор становится прозрачным. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия (10 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. К дихлорметановому раствору добавляют 10 ммоль кислоты формулы НХ. Продукт осаждается в кристаллическом виде после охлаждения раствора.
Получены следующие ниже соли формулы I:
| N | X | Температура плавления, °С | Значение рН 1%-ного раствора | Н2O | Выход, % |
| 1 | С6Н5SO3 | 212-214 | 5,6 | 0 | 91 |
| 1 |
 |
63-114 | 4,5 | 2 | 95 |
| 1 |
 |
183 | 4,2 | 2 | 99 |
| 1 | СН3SO3 | 242-247 | 5,2 | 0 | 95 |
| 1 | HSO4 | 237-247 | 3,0 | 0 | 88 |
| 1 | Cl | 271-273 | 4,8 | 0 | 77 |
| 1 |
 |
169-171 | 5,0 | 0 | 94 |
Пример 6. Получение фармацевтической композиции
Для приготовления таблеток весом 100 мг требуются следующие компоненты (на 1 таблетку):
| Полусульфат деслоратадина | |
| (получен согласно примеру 4) | 5,0 мг |
| Лактоза | 47,0 мг |
| Кукурузный крахмал | 47,0 мг |
| Стеарат магния | 1,0 мг |
Смесь этих порошков прессуют в таблетки непосредственно после гомогенизации.
Пример 7. Получение фармацевтической композиции
Для приготовления таблеток весом 100 мг требуются следующие компоненты (на 1 таблетку):
| Полусульфат деслоратадина (получен согласно примеру 4) | 5,0 мг |
| Лактоза | 25,0 мг |
| Кукурузный крахмал | 69,0 мг |
| Стеарат магния | 1,0 мг |
Смесь этих порошков прессуют в таблетки непосредственно после гомогенизации.
Пример 8. Получение фармацевтической композиции
Для приготовления таблеток весом 100 мг требуются следующие компоненты (на 1 таблетку):
| Полусульфат деслоратадина | |
| (получен согласно примеру 4) | 5,0 мг |
| Лактоза | 69,0 мг |
| Кукурузный крахмал | 25,0 мг |
| Стеарат магния | 1,0 мг |
Смесь этих порошков прессуют в таблетки непосредственно после гомогенизации.
Claims (4)
1. Деслоратадин-полусульфат формулы (IV),
2. Способ получения дисульфата деслоратадина, отличающийся тем, что лоратадин (8-хлор-6,11-дигидро-11-(1-этоксикарбонил-4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиперидин) формулы
подвергают взаимодействию с концентрированной серной кислотой при температуре 110-120°С.
3. Способ получения полусульфата деслоратадина общей формулы (IV), как указано в п.1, отличающийся тем, что дисульфат деслоратадина или его водный раствор обрабатывают раствором основания до достижения рН 6,5-7,0 с последующим выделением целевого продукта.
4. Антиаллергическая фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит 0,1-99,9% активного компонента формулы IV и 0,1-99,9% фармацевтически приемлемых носителей и добавок.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP0004701 | 2000-11-23 | ||
| HU0004701A HU226998B1 (en) | 2000-11-23 | 2000-11-23 | Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003118425A RU2003118425A (ru) | 2004-12-20 |
| RU2285001C2 true RU2285001C2 (ru) | 2006-10-10 |
Family
ID=89978790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003118425/04A RU2285001C2 (ru) | 2000-11-23 | 2001-11-14 | Деслоратадин-полусульфат, способ его получения, фармацевтическая композиция, его содержащая, и способ получения исходного продукта |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7196195B2 (ru) |
| EP (1) | EP1347965B1 (ru) |
| JP (1) | JP4427249B2 (ru) |
| CN (1) | CN1199968C (ru) |
| AT (1) | ATE316525T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002218422A1 (ru) |
| CA (1) | CA2425422C (ru) |
| CY (1) | CY1105595T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ304694B6 (ru) |
| DE (1) | DE60116902T2 (ru) |
| DK (1) | DK1347965T3 (ru) |
| ES (1) | ES2257467T3 (ru) |
| HU (1) | HU226998B1 (ru) |
| NO (1) | NO325155B1 (ru) |
| PL (1) | PL206973B1 (ru) |
| RU (1) | RU2285001C2 (ru) |
| SK (1) | SK285715B6 (ru) |
| UA (1) | UA74858C2 (ru) |
| WO (1) | WO2002042290A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003262141A1 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Preperation of desloratatine |
| CN1674901A (zh) * | 2002-08-05 | 2005-09-28 | 桑多斯股份公司 | 新的地氯雷他定半富马酸盐及其多晶型物 |
| JP4501015B2 (ja) | 2004-03-17 | 2010-07-14 | 味の素株式会社 | アミノピリミジン化合物の製造方法 |
| RS20070008A (en) * | 2004-07-07 | 2008-11-28 | Egis Gyogyszergyar Rt., | New pseudopolymorph of desloratidine formed with carbon dioxide |
| CA2541045A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-09-24 | Pharmascience Inc. | A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition |
| EP2837631A1 (en) * | 2013-08-14 | 2015-02-18 | Merck & Cie | New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid |
| KR102567448B1 (ko) * | 2019-10-31 | 2023-08-17 | (주)제이디바이오사이언스 | 삼환식 화합물 및 이의 약학적 용도 |
| CN115785065A (zh) * | 2022-12-02 | 2023-03-14 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种地氯雷他定共晶及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4282233B1 (en) * | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| WO1985003707A1 (en) * | 1984-02-15 | 1985-08-29 | Schering Corporation | 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| DE3677842D1 (de) * | 1985-05-13 | 1991-04-11 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von piperidyliden-dihydrodibenzo(a,d)zykloheptenen und deren azoderivate, so hergestellte verbindungen und ihre anwendung zur vorbereitung von heilmitteln. |
| EP0656348B1 (de) * | 1993-12-03 | 2000-05-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Essigsäurederivate als Arzneimittel |
| GB9709945D0 (en) * | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Glaxo Group Ltd | A novel salt |
-
2000
- 2000-11-23 HU HU0004701A patent/HU226998B1/hu unknown
-
2001
- 2001-11-14 UA UA2003065756A patent/UA74858C2/uk unknown
- 2001-11-14 CZ CZ2003-1321A patent/CZ304694B6/cs unknown
- 2001-11-14 EP EP01997485A patent/EP1347965B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 AU AU2002218422A patent/AU2002218422A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-14 DE DE60116902T patent/DE60116902T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 JP JP2002544424A patent/JP4427249B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 WO PCT/HU2001/000111 patent/WO2002042290A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-14 AT AT01997485T patent/ATE316525T1/de active
- 2001-11-14 SK SK566-2003A patent/SK285715B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-14 DK DK01997485T patent/DK1347965T3/da active
- 2001-11-14 CN CNB018193382A patent/CN1199968C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 RU RU2003118425/04A patent/RU2285001C2/ru active
- 2001-11-14 PL PL362126A patent/PL206973B1/pl unknown
- 2001-11-14 US US10/432,387 patent/US7196195B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 CA CA002425422A patent/CA2425422C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 ES ES01997485T patent/ES2257467T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-22 NO NO20032314A patent/NO325155B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-29 CY CY20061100435T patent/CY1105595T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20032314D0 (no) | 2003-05-22 |
| UA74858C2 (en) | 2006-02-15 |
| JP4427249B2 (ja) | 2010-03-03 |
| SK5662003A3 (en) | 2003-10-07 |
| CZ20031321A3 (cs) | 2003-08-13 |
| EP1347965A1 (en) | 2003-10-01 |
| AU2002218422A1 (en) | 2002-06-03 |
| CN1476443A (zh) | 2004-02-18 |
| CA2425422C (en) | 2009-11-10 |
| PL206973B1 (pl) | 2010-10-29 |
| CN1199968C (zh) | 2005-05-04 |
| ATE316525T1 (de) | 2006-02-15 |
| JP2004514675A (ja) | 2004-05-20 |
| US7196195B2 (en) | 2007-03-27 |
| NO325155B1 (no) | 2008-02-11 |
| WO2002042290A1 (en) | 2002-05-30 |
| PL362126A1 (en) | 2004-10-18 |
| HU0004701D0 (ru) | 2001-02-28 |
| DE60116902D1 (de) | 2006-04-13 |
| DE60116902T2 (de) | 2006-08-24 |
| DK1347965T3 (da) | 2006-06-06 |
| CZ304694B6 (cs) | 2014-09-03 |
| CY1105595T1 (el) | 2010-07-28 |
| US20050203116A1 (en) | 2005-09-15 |
| NO20032314L (no) | 2003-07-18 |
| SK285715B6 (sk) | 2007-06-07 |
| ES2257467T3 (es) | 2006-08-01 |
| EP1347965B1 (en) | 2006-01-25 |
| CA2425422A1 (en) | 2002-05-30 |
| HUP0004701A2 (hu) | 2002-11-28 |
| HU226998B1 (en) | 2010-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4789678A (en) | Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds | |
| DE29724281U1 (de) | 4-Phenylpiperidin-Verbindungen | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| EP2631234A1 (en) | Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation | |
| RU2285001C2 (ru) | Деслоратадин-полусульфат, способ его получения, фармацевтическая композиция, его содержащая, и способ получения исходного продукта | |
| WO2000078729A1 (en) | Crystalline forms of lansoprazole | |
| JPH0377867A (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| US5037830A (en) | Novel thiouracyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| Messmer et al. | Linearly fused isoquinolines. 3. Positional effect of substitution on equilibrium of tetrazole-azide systems. Anomalous behavior in trifluoroacetic acid | |
| US3201406A (en) | Pyridylcoumarins | |
| US4840972A (en) | Relief from memory dysfunction with α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds | |
| KR930003611B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법 | |
| JP3077046B2 (ja) | 新規なキナゾリン誘導体 | |
| EP0221541A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| KR890001241B1 (ko) | 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법 | |
| JPS6351374A (ja) | イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| JPS5810387B2 (ja) | ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 | |
| AU627609B2 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| WO1991001315A1 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| CH594667A5 (en) | Hexahydro-2H-pyrazolo(4,3-C) pyridine derivs | |
| KR100267059B1 (ko) | 3-비닐퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염 | |
| KR880001280B1 (ko) | 2-할로니세르골린 유도체와 그 산부가염의 제조방법 | |
| WO2011004200A1 (en) | Novel pyrrole derivatives | |
| HU191498B (en) | Process for producing acridinone derivatives | |
| JPS62485A (ja) | ２―クロロニセルゴリン及びその酸付加塩 |