JPS62485A - ２―クロロニセルゴリン及びその酸付加塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、次の式（Ｉ）： 人 〔式中、Ｘは塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表わす
〕の部分的に新規の２−ハロニセルゴリン（１，６−シ
メチルー２−ハロー１０α−メトキシエルゴリン−８β
−メタノール−５−ブロモ窺ニコチネートエステル）誘
導体類、及びそれらの酸付加塩類の製造のための新規方
法に関する。

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物類及びそれらの酸付
加塩類は、次の式（■）： 入 〔式中、Ｘは上に定義されたのと同じである〕の［規２
−ハロー１−メチルルミリゼルゴール（１゜６−シメチ
ルー２−ハロー１０α−メトキシエルゴリン−８β−メ
タノール）、又はその酸付加塩をエステル化し、そして
場合によっては、このようにして得られた式（１）の２
−ハロニセルゴリン誘導体を酸付加塩に転換することに
よって製造される。

本発明の方法を用いることによって製造された一般式（
１）の２−ハロニセルゴリン誘導体類の中で、Ｘが塩素
原子又は沃素原子を表わす場合、それらの化合物は新規
である。これらの化合物は医薬的に活性であり；従って
、本発明はまた、活性成分としてこれらの化合物又はそ
の酸付加塩を含む医薬組成物の調製にも関する。

ニセルゴリン（１，６−シメチルー１０α−メトキシエ
ルゴリン−８β−メタノール　５−ブロモニコチネート
）は、アメリカ特許第３．２２８．９４３号明細書及び
ドイツ特許第２，１１２．２７３号明細書に最初に記載
されている既知の末梢血管拡張剤である。

今までに、ニセルゴリンの２−ブロモ誘導体が記載され
たに過ぎない（Ｌ、Ｂｅｒｎａｒｃｌｉなど：■ＩＦａ
ｒｍａｃｏ、Ｅｄ、Ｓｃ、３０，７８９（１９７５））
　、それはまた、血管拡張効果及びα−アドレナリン遮
断効果を有する。この論文によれば、２−プロモニセル
ゴリンは、ピリジンの存在下で５−ブロモニコチノイル
クロリドによりエステル化し、そしてこのようにして得
られたニコセルゴリンを酢酸中で臭素化することによっ
て、２−プロモニセルゴリンを得る方法によって製造さ
れる。

式（Ｉ）ｃ式中、Ｘは塩素原子又は沃素原子を表わす〕
の新規化合物は、有益な医薬的活性を有し：特に、これ
らの化合物は脳の認識機能を増進し、そして抗低酸素作
用及び強いα−アドレナリン遮断作用並びにカルシウム
拮抗作用を示すことが本発明者の研究の過程で見出され
た。

を益な抗低酸素機能及び認識機能の増進効果は、次の方
法を用いる薬理学的研究によって証明された。

その研究は、１６０〜１８０ｇの重さの雄性ＳＨＲラッ
ト及び１８〜２１ｇの重さの両性のＣＦＬＰマウスに対
して行なわれた。試験されるべき化合物は、実験の始ま
る６０分前に体重１ｋｇ当り５ｍｌの体積（ラットの場
合）又は体重１ｋｇ当り１０ｍｊ＋の体積（マウスの場
合）で経口投与された。

ニセルゴリンは０．４％の酒石酸溶液中に溶解され、他
方試験されるべき化合物は、５％のＴＷＥＥＮ８０溶液
中に溶解され、そして生理食塩水を添加することによっ
て目的とする濃度に希釈された。

結果は百分率で表わされている。

、六〇六 （１，Ｂａｕｍｅｌなど、：Ｐｒｏｃ＋Ｓｏｃ、Ｂｘｐ
＋Ｔｈｅｒ、Ｂｉｏｌ、　ニューヨーク、」井、　６２
９（１９６９）　）ラット（ｎ＝５）を種々投与量の試
験されるべき化合物により処理し、そして６０分後、生
存時間を低圧性低酸素条件（１７０ｍｍＨｇ）下で測定
した。

表においては、生存時間は、対照グループの生存時間の
百分率として表わされている。

羽゛ｔの力 （Ｗ、Ｂ、Ｅｓｓ＋ｗａｎｎ及びＨ，Ａｌｐｅｒｎ：Ｐ
ｓｙｃｈｏｌ、Ｒｅｐ、　４１＋マウス（ｎ＝１０）を
５ｍｇ／ｋｇの試験されるべき化合物により処理し、次
にその動物をワン−トライアル　パッジイブ　アボイダ
ンス　メソド（ｏｎｅ−ｔｒｉａｌ　ｐａｓｓｉｖｅ　
ａｖｏｉｄａｎｃｅ　ｍｅｔｈｏｄ）によって条件付け
した。その動物をテストボックスのプラントフオーム上
に置き、そこでダークボックス中に入った後、それらは
電気により足にショック（１，５ｍＡ、０．３秒）を受
けた。１週間後、その動物を再試験した二人場（回避）
の潜在期間の平均値を対照の値と比較し、そしてその百
分率として表わした。

以下余白 、の・　ｔの　ヒ ラット（ｎ＝４）を種々の投与量の試験されるべき化合
物により毎日処理し、次に正常気圧の低酸素条件（６％
酸素）下で〔次のパラメーター：すなわち、５０サイク
ル／１日、１５秒のシグナル間の期間１５秒の光の刺激
、１０秒の光及び電気による足へのショック（０，８ｍ
Ａ））により３日間、オートマチック　シックスーチャ
ネル　シャトル　ボックス（ａｕｔｏｍａｔｉｃ　５ｉ
ｘ−ｃｈａｎｎｅｌｓｈｕｔｔｌｅ　ｂｏｘ（ＶＫＩ）
）において条件付けした。３日目に、条件付けされた回
避反応の値を、対照の値からの偏差の百分率（ＣＡＲΔ
％）として表わした。

ニセルゴリンをこれらの実験において対照薬剤として使
用した。その結果を第１表に要約する。

以下余白 第１表 ５．Ｑ　　　　　　　１８２ ５．０　　　　　　１３１ １０．０　　　　　　　　　　１５０ 第１表に関する注：（１）対照動物の平均慣憐ｉ＆　（
又＋ＳＥ）、’３．３±０．１９分（２）対照肋吻平１
ジ嫡９郁森　（又±ＳＥ）　、　１６４．０±３４５４
秒にセルボリン） 看、０±１６．彬 （２−クロロニセルゴリン） （３）正勢制寸けされた動物のＣＡＲ：９２．０±１．
２％イｍｙ−ｇ８Ｆ４寸けさｔＵビυ用γＤＣＡＲ：２
２．０＋５．０％以下余白 動物の平均生存時間は、致死の低圧性低酸素条件下で２
．５ｍｇ／ｋｇの投与量のニセルゴリンによって影響さ
れないが、他方低酸素耐性は１．Ｏｍｇ／ｋｇの投与量
の２−クロロニセルゴリンによって有意に増大されるこ
とが第１表のデータから明らかである。正常気圧性低酸
素状況下で条件付された動物の劣化した性能は、ニセル
ゴリンの投与量によってよりも２−クロロニセルゴリン
の４倍低い投与量によって正常化される。同じ投与量の
投与後、２−クロロニセルゴリンの学習促進効果は、ニ
セルゴリンの効果よりも有意に一層良好である。

生化学的研究の範囲内で、α、−アドレナリン受容体結
合及びα２−アドレナリン受容体結合並びにＤ−２受容
体結合、及び本発明の化合物のシナブトシーム取込みを
研究した。

α１−アドレナリン　六　′士人〇　六Ｈａｎｎｏｖｅ
ｒ消５ｔａｒラットを断頭し、それらの皮質を用意し、
そして２０倍の体積の緩衝液（ｐＨ８でＴＲｌ５　）Ｉ
Ｃｊ！　５０ｍモル）中に均質化した。その膜を４５０
００ｇで１５分間２度にわたって遠心分離し１、そして
次に３０　ｍｌ　／　ｇの濃度（１，７〜１．８ｍｇ／
ｍ１のタンパク質濃度）で緩衝液中に懸濁した。

α１−受容体結合を調べるために、脱調製物、リガンド
（ｆｆＨ−パラデシン０．５ｎされるべき化合物の溶液
（合計体積１ｍｆｆ１）を使用した。２３℃で３０分間
インキュベーションした後、サンプルをーｈａｔｍａｎ
　ＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過し、そしてそれぞれ
４ｍｌの緩衝液により４回洗浄した。

非特異的結合の測定のために、フェントラミンＩＯμモ
ルを用いた。

α　−アドレ　リン　六　七人の　空 Ｈａｎｎｏｖｅｒ　Ｗｉｓ　ｔａｒラットを断頭し、そ
れらの皮質を用意し、そして３０倍の体積の緩衝液（ｐ
！（７、４でＴＲｌ５　ＨＣｊ！　５　０μミル）中に
均質化した。

その膜を４５０００ｇで１５分間２度にわたって遠心分
離し、そして次に５０ｍｇ／ｇの濃度（０．９〜１．０
ｍｇ　／　ｍ　ｌのタンパク質濃度を有する）で緩衝液
中に懸濁した。

α２−受容体結合を調べるために、脱調製物、リガンド
（３Ｈ　Ｒｘ　７８１０９４＝　３Ｈ　−　１ダシキサ
ン１、０ｎモル）及び試験されるべき化合物の溶液（合
計体積１ｍ１）を使用した。２３℃で２０分間のインキ
ュベーションの後、サンプルをＷｈａ　ｔｍａｎＧＦ／
Ｂフィルターを通して濾過し、そしてそれぞれ４ｍｌの
緩衝液により４度洗浄した。

非特異的結合の測定のために、フェントラミソ１０８モ
ルを用いた。

Ｄ−２　　六　１４：人の　六 Ｈａｎｎｏｖｅｒ　Ｗｉｓｔａｒラットを断頭し、そし
てそれらの皮質から線条体を用意した。その線条体を１
０倍体積の冷緩衝液（ｐＨ＝　７．　４でＴＲｌ５　Ｈ
（Ｖ！５０ｍモル、ＮａＣｊ２　１２０　ｍモル、ＫＣ
４２ｍモル、ＭｇＣ４２２１ｍモル及びＣａＣｆｆ２５
ｍモル）中に均質化し、そして４５０００ｇで１５分間
遠心分離した。

そのようにして得られた沈殿物を１００ｍ＃　７ｇの濃
度（０．　７　〜０．　８　ｍｇ／　ｍｌｌのタンパク
質濃度）で緩衝液中に懸濁した。

Ｄ−２受容体結合を調べるために、脱調製物、緩衝液、
リガンド（３Ｈ−スピロペリドール０．５ｎモル）及び
定義された濃度の試験されるべき化合物を合計体積２ｍ
Ｊで使用した。３７℃で１５分間インキュベーションし
た後、サンプルをＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィルターを
通して濾過し、そしてそれぞれ５ｍｌの緩衝液により２
度洗浄した。

非特異的結合の測定のために、（＋）−ブタクラモール
１μモルを用いた。

上の３通りの受容体結合方法のすべてを用いて、シンチ
レーションカクテルをキュベント中の濾紙上に適用し、
そして次の日同位体放射能を測定した。

シナブトシーム　への４ＳＣａ２１　大の　７２０ｍｇ
／ｍｊ２のタンパク質含有のシナブトシーム画分をラッ
トの脳の皮質から、Ｗｕなど、（Ｊ　、　Ｎｅｕｒｏｃ
ｈｅｍ、　３９．７００　（１９８２）　）の方法に従
って調製した。

この実験のために、緩衝液（３７℃でカルボゲンにより
ｐＨ＝７に調製された、ＮａＣ１１１２ｍモル、Ｋ（４
５ｍモル、ＭｇＣ４２１３ｍモル、ＮａＨ，Ｐｏ。

１．２ｍモル、ＣａＣＡ２１．２ｍモル、グルコース１
０ｍモル及びＴＲｌ５２０ｍモル）を用いた。この緩衝
液を含む混合物、試験されるべき化合物及びシナブトシ
ーム１ｍｇの溶液（合計体積１ｍ／りを３７℃で２０分
間ブリーインキュベーションし、そして次にＫ”　　（
４５ｍモル）誘導性４ＳＣａ２＋取込み及び対照につい
ては、Ｎａ”　　（４５ｍモル）誘導性４５　Ｃａ　２
　＋取込みを測定した。緩衝液（ＮａＣｊ２１２０ｍモ
ル、ＫＣ／！５ｍモル、ＥＧＴＡ　５　ｍモル及びＴＲ
ｌ５２０ｍモルｐＨ＝　７．４　）　５　ｍｊ！を添加
することによってζ前記反応を停止した。サンプルをＷ
ｈａｔｍａｎ　ＧＰ／Ｂフィルターを通して濾過し、そ
してそれぞれ洗浄緩衝液（ＮａＣｊ！　１３２　ｍモル
、ＫＣｌ５ｍモル、ＭｇＣｌ１ｔ　１．３ｍモル、Ｃａ
Ｃ１，１，２ｍモル及びＴＲ１５２９ｍモル、ｐ）ｌ＝
７．４）５ｍｌにより２度洗浄した。フィルター上に残
る放射能をシンチレーションカクテル１０ｒｒｌ中にお
いて測定した。

その測定の結果は第２表に要約されている。

以１：分〈白 」」シ表 α１　α２　Ｄ−２選択比　　　４５ＣａＮ。

（ｎモル）　　　　　（ｎモル／ｎモル）　（μモル）
２−クロロニセルゴリン及びニセルゴリンのα−アドレ
ナリン受容体活性〔アドレノセプター活性（ａｄｒｅｎ
ｏｃｅｐｔｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）　）は、実際上同
一であり、すなわち両化合物のｒｃｓｏ値は低いことが
第２表から明らかであり、そしてこの事実は両化合物の
高い活性を示す。同時に、２−クロロニセルゴリンのα
２−アドレノセブター活性は、ニセルゴリンの該活性よ
りも約１３倍高い。他方、２−クロロニセルゴリンのＤ
−２受容体活性は、ニセルゴリンの該活性よりも工２倍
低い。２−クロロニセルゴリンのこの明白なα−アドレ
ノセブター選択性がＤ−２／α、の選択比によって明ら
かに示されている。

２−クロロニセルゴリンの他の重要な生化学的効果は、
シナブトシームの”Ｃａ”取組の阻害に対するその活性
がニセルゴリンの該活性の約４倍高いことにある。

薬理学的及び生化学的研究の結果を要約すれば、２−ハ
ロゲン化されたニセルゴリン誘導体は、ニセルゴリンの
臨床的使用に類似する該使用に有効であると思われるが
、しかしながら、ハロゲン化された誘導体の効果はより
一層強くそして選択的である。生化学的研究の結果は、
薬理学的研究によって立証された、強い抗低酸素効果及
び脳の認識機能−促進効果の良好な相互関係にある。

本発明の式（１）の２−へロニセルゴリン誘導体の製造
の間、ハロゲンは合成路の第１段階においてエルゴレン
骨格の０２原子に導入される。

意外なことには、多くの予期しない利点が、合成のひじ
ょうに始めでエルゴレン骨格の０２原子にハロゲンを導
入することによって、すなわち２−ハロリセルゴールの
調製により提供され、該合成の続く部分において、反応
が短時間内に一層簡単に進行し、そしてエルゴレン骨格
のＣ２原子でハロゲンを含まない中間生成物と比較する
場合、高い収量及び少ない副生成物並びに少ない構造異
性体を与えたことが本発明者による研究の間に認識され
た。

本発明の方法において出発物質として使用される新規１
−メチル−２−ハロルミリセルゴールの製造法は、平行
して提出されたハンガソー特許出願第２４４６／８５号
に記載されている。この特許出願によれば、２−ハロリ
セルゴールは、例１に記載されているように、光化学反
応により２−ハロルミリセルゴールに転換され、そして
後者の化合物は、例２及び３に記載されているようにメ
チル化され、１−メチル−２−ハロルミリセルゴールを
与える。

本発明の方法によれば、式（■）〔式中、Ｘは塩素原子
又は沃素原子を表わす〕の新規１−メチル−２−ハロル
ミリセルゴール、又はその酸付加塩がエステル化される
。このエステル化は２つの段階において行なわれる。第
１段階においては、反応性エステルを製造し、そしてこ
のようにして得られた化合物はエステル化のために第２
段階において用いられる。

その反応性エステルは次のような方法により製造される
。すなわち該方法においては、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドを非極性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン又は
酢酸エチル、好ましくは酢酸エチル中に溶解し、そして
この溶液中に過剰量の５−ブロモニコチン酸及びＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミドと等量のＮ、Ｎ−ジシクロへキ
シルカルボジイミドを添加する。室温で攪拌した後、形
成される沈殿物を濾過し、そして減圧下で母液を蒸発せ
しめる。所望により、白色の非晶質物質として得られた
反応性エステルをエタノールから再結晶化する。

次の段階において、反応性エステルによるエステル化が
有機塩基、たとえばトリエチルアミン又はピリジン、好
ましくばピリジンの存在下で、非極性溶媒、たとえばテ
トラヒドロフラン中において２０℃〜６０℃の間の温度
、好ましくは室温で行なわれる。過剰の有機塩基をエス
テル化のために溶媒として用いることができる。■−メ
チルー２−ハロルミリセルゴールを適切な溶媒又は純粋
な有機塩基中に溶解し、そして上記のようにして製造さ
れた反応性エステルを添加する。その反応を薄層クロマ
トグラフィー（Ｔ　Ｌ　Ｃ）によって追跡する。

エステル反応の完結後、溶媒を減圧下で除去し、生成物
を抽出によって有機相から分離し、そして減圧下で乾燥
そして蒸発せしめた後、その生成物をエチルエーテルか
ら再結晶化する。必要ならば、このようにして得られた
物質を、カラムクロマトグラフィーによって精製する。

式（Ｉ）の２−へロニセルゴリン誘導体を、所望により
、再結晶化により、精製される塩基とに単離し、又は所
望により、適切な酸を用いて酸付加塩に転換する。

その再結晶化は、極性又は非極性溶媒、好ましくはアセ
トン又はエーテルを用いて行なわれる。

その塩は、極性又は非極性溶媒、たとえば脂肪族アルコ
ール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
、エーテル、好ましくはエタノールを用いることによっ
て、次のような方法により形成される。すなわち、得ら
れた式（Ｉ）の２−へロニセルゴリン誘導体を上記溶媒
中に溶解し、そして上記溶媒の１つの中に適切な酸の等
量を含む溶液を、一定に攪拌しながら室温で添加する。

塩形成を０℃〜５℃に冷却することによって開始し、そ
してこの後、沈降塩を濾取する。−価又は多価の有機酸
又は無機酸、たとえばリン酸、酢酸、メタンスルホン酸
、樟脳スルホン酸、スルホン酸、過塩素酸、マレイン酸
、酒石酸及び同様のものを塩形成のために使用すること
ができる。

式（１）の新規２−ハロニセルゴリン誘導体は、腸内又
は非経口投与のために組成物中に一般的に使用される、
普通の非毒性で、不活性の固形又は液体の担体及び／又
は補助剤とそれらとを混合することによって医薬組成物
に転換され得る。担体として・たとえば水、ゼラチン、
ラクトース、澱粉、ペクチン、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸及び植物油、たとえばビーナツツ油も
しくはオリーブ油又は同様のものを使用することができ
る。活性成分は、普通の医薬組成物、特に固形、たとえ
ば丸状又は角ばった錠剤；糖剤；カプセル、たとえばゼ
ラチンカプセル；丸剤；坐剤；又は同様のものに製剤さ
れ得る。固形担体の量は広い範囲内で変化することがで
き、好ましくは、それらは約２５ｍｇ〜１ｇの間の量で
使用される。

組成物は、場合によっては、普通に使用される医薬添加
剤、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤又は同様
のものを含むことができる。これらの組成物は既知の方
法により製造される。たとえば、固形組成物は、成分を
篩分け、混合し、粗砕しそして加圧することによって製
造される。その組成物を殺菌法のような追加処理にゆだ
ねることができる。

医薬組成物は、目的とする効果を達成するのに必要な用
量を含む量により患者に投与される。この投与量は、特
に病気の重症度、体重及び患者の活性成分に対する感受
性並びに投与の経路及び毎日の処置の回数に依存する。

一定の患者に投与さされるべき活性成分の用量は、医師
によって安全に決定され得る。一般的に、存効投与量は
１ｋｇ体重当り０．１〜１０ｍｇの間にある。

本発明は次の非制限的な例によって詳しく例示される。

２−クロロルミ１セルゴールの１′６ ２−クロロリセルゴール２．０　ｇ　（０，００７モル
）をメタノール：硫酸の４５　：　７５混合液２００　
ｍ　ｌ中に溶解する。その反応混合物を、２５℃〜３０
℃の間に温度を保ちながら、ＴＵＮＧＳＲＡＭ　Ｈｇ０
２５０−ランプを用いることによって照射する。溶離液
としてクロロホルム：メタノールの８０　：　２０混合
液を含む、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０　Ｆｚｓａ　シー
トを用いることによる薄層クロマトグラフィーによって
、その反応を追跡する。反応の完結後、メタノール及び
硫酸を含む溶液を活性炭０．２ｇによって透明にし、濾
過し、氷水３００　ｍ　ｊ！中に注ぎ、そしてその混合
物のｐＨ値をアンモニア水を添加することによってｐＨ
＝８に調整する。その混合物を、それぞれクロロホルム
７０ｍｊ２により３度抽出し、その集められた有機相を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、濾過しそして減圧
下で蒸発する。残渣をアセトンから再結晶化し、２．０
ｇ（９０％）の収量の標記生成物（融点＝２２７℃）を
得る。ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）：２９１０（ＯＣＴ
ｏ）　、７８０（芳香族ハロゲン）；’）ｌ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄｉ　＋　ＣＨＣｊ！　３）　（δ、ｐｐｍ
）　：２．５０（Ｓ、３Ｈ，Ｎ−Ｃ８４）、　　２．８
５（Ｓ；３Ｈ；−０−ＣＨｉ）。

３．５５（ｍ；２Ｈ；−ＣＨｚ−ＯＨ）及び７．１３〜
７．４２（ＩＩｌ；３１１；芳香族水素）。

■又 ２−クロロ−１−メチルルミリセルゴールの１細かく微
粉砕された水酸化カリウム１．５４ｇをジメチルスルホ
キシド１２．７ｍｊ！中に添加し、そして室温で１０分
間その混合物を攪拌した後、２−クロロルミ１セルゴー
ル２．０ｇを、その反応混合物の温度を１５℃〜２０℃
の間に保持しながら、少しづつ添加する。その反応混合
物を室温に暖めながら、３５分間攪拌した後、沃化メチ
ル０．６ｇを添加し、その混合物をさらに１０分間撹拌
し、次に氷水４００ｍ’ｆ中に注ぐ。沈澱物を濾去し、
濾液を減圧下で蒸発し、そして残渣をアセトンから再結
晶し、１．７７ｇ（８５％）の収量の標記生成物（融点
＝２５２℃）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）：２９１０（ＯＣＨ：＋）
、２８２０　（インドール−メチル）　、７３０（芳香
族ハロゲン）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ　＋ＴＦＡ
）　（δ、ｐｐｍ）　：２．５０（Ｓ；３１１．Ｎ−Ｃ
８４）、　　２．８５（Ｓ；３Ｈニー０−ＣＨｉ）。

３．５５（ｍ；２８；−ＣＨｚＯ）１）、　３．７３（
Ｓ；３Ｈ：インドールーＮ−ＣＨ，）及び７．１３〜７
．４４（ｍ；３ＨＨ芳香族水素）。

■１ ２−ブロモ−１−メチルルミリセルゴールの１「遣 例２に記載した方法に従かう（但し、２−ブロモルミリ
セルゴール１．０　ｇ　（０，００２７モル）を開始物
質として使用する）。０．７８ｇ（７５％）の収量、融
点＝２４０〜２４２℃の標記化合物を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）：２９１０（ＯＣＨｚ）、
２９２０　（インドール−メチル） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　（δ、ｐｐｍ）　：
２．４９（Ｓ；３Ｈ；ＮＣ）Ｉ：＋）　、　２．９７（
Ｓ；３１１；０ＣＨｚ）　。

３．５５（ｍ；２Ｈ；−ＣＨｚＯＨ）、　３．７５（Ｓ
；３Ｈ；インドールＮ−ＣＨ５）、　　７．１７〜７．
４１（ＩＩＩ；３Ｈ；芳香族水素）。

炭土 Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド１．７７ｇを
５０℃で無水酢酸エチル１００ｍ１中に溶解されている
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１ｇ及び５−ブロモニコ
チン酸５．２ｇ中に添加する。その反応混合物を室温で
４時間攪拌し、次に５℃に冷却し、そして沈降した白色
の結晶を濾去する。濾液を減圧下で蒸発し、そして残渣
をエタノールから再結晶する。

以下ポ白 劃ｊ− ２−クロロホルゴリンの１１′１ 例４に記載しているようにして製造された反応性エステ
ル０．９６ｇを、無水ピリジン１００ｒｒｌ中２−クロ
ロ−１−メチルルミリセルゴール１ｇを含む溶液に添加
する。反応の間、ＴＬＣによって追跡しながら、その混
合物を室温で４時間攪拌する。エステル化の完結後、そ
の反応混合物を減圧下で蒸発せしめ、その残渣を１０％
炭酸ナトリウム溶液２００ｒｒｌ中に注ぎ、そしてそれ
ぞれクロロホルム３０ｍｆｆ１により３度抽出する。ク
ロロホルム相を水により洗浄する。集められた有機相を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、減圧下
で蒸発せしめ、そして残渣をエーテルから再結晶する。

必要により、このようにして得られた生成物をクロマト
グラフィー処理によって精製し、１゜４７ｇ（９５％）
の標記化合物を得る。

’Ｉ（−ＮＭＲ（ＣＤ（１３）　（δ、ｐｐｍ）　：　
２．４８（Ｓ；３Ｈ；Ｎ−Ｃ）Ｉ：ｌ）。

２；５３（Ｓ；３Ｈ；Ｇ−ＣＩ：＋）　、　　３．７４
（Ｓｓ３Ｈ；インドールＮ−ＣＨ５）、　　７．Ｑ　〜
？。２８（ｍ；３ＨＨ芳香族水素、インドール）、　８
．４５（ｔｒｉｌｌ；芳香族水素）＋　８．９（ｄ：１
８；芳香族水素）及び９．２（ｄ：ＩＨ：芳香族水素）
。

肛 ２−プロモニセルゴリンの１゛１ 例５に記載されている方法に従う（但し、２−ブロモー
１−メチルルミリセルゴール１ｇを出発物質として使用
する）。１．４ｇ（９５％）の収量、融点＝１４２〜１
４４℃の標記化合物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘは塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表わす
   〕の２−ハロニセルゴリン誘導体類及びそれらの酸付加
   塩類の製造方法であって、 次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｘは上に定義されたのと同じである〕の２−ハ
   ロ−１−メチルルミリセルゴール、又はその酸付加塩を
   エステル化し、そして所望により、このようにして得ら
   れた式（ I ）の２−ハロニセルゴリン誘導体を酸付加
   塩に転換することを特徴とする方法。 ２、反応性エステルを用いることを特徴とする特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ３、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと５−ブロモニコチ
   ン酸とを反応せしめ、前記反応性エステルを得ることを
   特徴とする特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘは塩素原子又は沃素原子を表わす〕の２−ハ
   ロニセルゴリン誘導体類、及びそれらの酸付加塩類。 ５、特許請求の範囲第４項記載の２−クロロニセルゴリ
   ン及びその酸付加塩。 ６、医薬組成物の製造方法であって、次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｘは上に定義されたのと同じである〕の２−ハ
   ロ−１−メチルルミリセルゴール、又はその酸付加塩を
   エステル化し、そして所望により、このようにして得ら
   れた式（ I ）の２−ハロニセルゴリン誘導体を酸付加
   塩に転換することによって製造された次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘは塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表わす
   〕の２−ハロニセルゴリン誘導体又は医薬的に許容でき
   るその酸付加塩と、医薬産業において通常使用される担
   体及び／又は添加剤とを混合し、そしてこのようにして
   得られた混合物をそれ自体既知の方法によって医薬組成
   物に転換することを含んで成る方法。 ７、脳の認識機能を改良し、そして抗低酸素作用、α−
   アドレナリン遮断作用及びカルシウム−拮抗作用に影響
   を及ぼす方法であって、治療上有効量の式（ I ）〔式
   中、Ｘは特許請求の第１項に記載したとおりである〕の
   化合物又は医薬的に許容できるその酸付加塩を投与する
   ことを特徴とする方法。