FI84605B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-halogennicergolinderivat och deras syraadditionssalter. - Google Patents

Description

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-halo- geeninikergoliinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuo- lojen valmistamiseksi 1 84605 5 Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukais ten 2-halogeeninikergoliinin (1,6-dimetyyli-2-halogeeni-10a-metoksiergoliini-8ö-metanoli-5-brominikotinaattiesterin) johdannaisten tai niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa X tarkoittaa kloori- tai jodiatomia.

10 0 11 Γ~ N\ ch2-°-c^Q\ ΓΊ (i) CH30 (1> 15 /VX^ N-CH3 ιοζτ ch3n-kx 20 Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja valmistetaan esteröimällä uutta kaavan II mukaista 2-halogeeni-l-metyylilumilysergo-lia (1,6-dimetyyli-2-halogeeni-10a-metoksiergoliini-8B-metanolia)

CHo0H

25 I 2 Λ

CH~0/y I

CH--N-L

X

jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen happoaddi-35 tiosuolaa, ja mikäli halutaan, muuttamalla näin saatu kaa- 2 84605 van I mukainen halogeeninikergoliinijohdannainen happoad-ditiosuolaksi.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen kaavan II mukaisten 2-halogeeninikergoliinijohdannaisten 5 joukossa uusia ovat ne yhdisteet, joissa X tarkoittaa kloori- tai jodiatomia.

Nikergoliini (1,6-dimetyyli-10a-metoksiergoliini-86-metanoli-5-brominikotinaatti) tunnetaan ääreisverisuonia laajentavana aineena, joka ensimmäisen kerran kuvat-10 tiin US-patenttijulkaisussa 3 228 943 ja DE-patenttijul-kaisussa 2 112 273.

Tähän mennessä nikergoliinin 2-bromijohdannaista on kuvattu ainoastaan seuraavassa julkaisussa: L. Bernardi et ai.; Il Farmaco, Ed. Se. 30, s. 789 (1975); sillä on sekä 15 verisuonia laajentavaa että α-adrenergistä salpausvaiku-tusta. Tämän julkaisun mukaan 2-brominikergoliinia valmistetaan esteröimällä 5-brominikotiinikloridilla pyridiinin läsnäollessa ja täten saatava nikergoliini bromataan etik-kahapossa 2-brominikergoliiniksi.

20 Tutkimusten edistyessä on nyt havaittu, että kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä, joissa X tarkoittaa kloori- tai jodiatomia, on arvokas terapeuttinen vaikutus; erityisesti nämä yhdisteet parantavat aivojen havaintotoi-mintoja ja osoittavat antihypoksista, samoin kuin voima-25 kasta α-adrenergistä salpausvaikutusta ja kalsium-vasta-vaikutteista toimintoa.

Edulliset antihypoksisuutta ja havaintokykyä edistävät vaikutukset todistettiin farmaseuttisilla tutkimuksilla käyttäen seuraavia menetelmiä.

30 Tutkimukset suoritettiin SHR-urosrotilla, jotka painoivat 160 - 180 g, sekä kumpaakin sukupuolta olevilla CFLP-hiirillä, jotka painoivat 18 - 20 g.

Suun kautta 60 minuuttia ennen kokeen alkua annettujen yhdisteiden määrät olivat 5 ml/kg ruumiinpainosta 35 (rottien tapauksessa) tai 10 ml/kg ruumiinpainosta (hiirien tapauksessa).

3 84605

Nikergoliini liuotettiin 0,4-%:iseen viiniliuok-seen, kun taas tutkittavat yhdisteet liuotettiin 5-%:iseen TWEElJ® 80-liuokseen ja laimennettiin haluttuun konsentraa-tioon lisäämällä fysiologista suolaliuosta. Tulokset on 5 ilmoitettu prosentteina.

Antihypoksisen vaikutuksen tutkiminen [I. Baumel et ai.; Proc. Soc. Exp. Ther. Biol. NY 132, s. 629 (1969).]

Rottia (n on 5) käsiteltiin eri annoksilla tutkitit) tavia yhdisteitä ja 60 minuutin kuluttua mitattiin hengis-säpysymisaika hypobaarisissa (170 mmHg) hypoksisissa olosuhteissa. Taulukossa hengissäpysymisaika on ilmaistu prosentteina vertailuryhmän ajasta laskettuna.

Tutkimus oppimis-herkistys-vaikutuksesta 15 [W. B. Esmann ja H. Alpern; Psychol. Rep. 41, s.

731 (1964).]

Hiiriä (n on 10) käsiteltiin annoksilla 5 mg/kg tutkittavaa yhdistettä, jonka jälkeen eläimet konditioi-tiin yhdellä kokeellisella passiivisella välttelymenetel-20 mällä. Eläimet asetettiin koelaatikon lavalle, jonka jälkeen niiden siirryttyä pimeään laatikkoon, ne saivat sähköiskun jalkaan (1,5 mA, 0,3 sek.). Viikkoa myöhemmin eläimet testattiin uudelleen; oireettoman vaiheen keskiarvoa siirtymisestä (välttämisestä) verrattiin vertailuar-25 voon ja ilmaistiin prosentteina siitä.

Hypotoksisen hankitun-inhiboivan vaikutuksen vastavaikutus

Rottia (n on 4) käsiteltiin päivittäin eri annoksilla tutkittavia aineita, jonka jälkeen niitä pidettiin 30 automaattisissa 6-kanavaisissa ravistelulaatikoissa (VKI) 3 päivän ajan [seuraavien parametrien ollessa voimassa: 50 kierrosta/päivä; 15 sekuntia intersignaalista jaksoa; 15 sekuntia valostimulointia; 10 sekuntia valoa; ja sähköisiä jalkashokkeja (0,8 mA)] normobaarisissa hypoksisis-35 sa olosuhteissa (6 % 02). Vastaukset ehdollistetun vältte- 4 84605 lyn arvoista kolmantena päivänä ilmaistiin prosentteina vertailuarvon (CAR -Δ %) poikkeamasta.

Näissä kokeissa käytettiin vertailuaineena nikergo-liinia. Yhteenveto tuloksista annetaan taulukossa 1.

5

Taulukko 1

Antihypoksisen Herkistyminen Hypoksi-vaikutuksen ai- oppimis-vält- suuden 10 kaansaama eloon- tely-menette- hankitun jäämisaika lylle latens- inhiboi-

Yhdiste Annos %:eina vertai- siaikana van vai- (mg/kg) luryhmästä (1) %:eina ver- kutuksen p.o. tailuryhmästä vasta- 15 (2) vaikutus (3) CAR Δ. % 20 2-kloori- 1,0 155 nikergo- 2,5 276 150 liini 5,0 182 nikergo- 1,0 103 25 liini 2,5 109 5,0 131 10,0 150

Huomautukset: 30 (1) Vertailuryhmän eläinten keskimääräinen elinaika (x + SE) 3,3 ± 0,19 min (2) Latenssiajan keskimääräinen vertailuarvo (x ± SE) 164 ± 34,4 sek (nikergoliini) 77,0 ± 16,4 sek (2-kloo-rinikergoliini) 35 (3) Normaalihappisissa olosuhteissa pidettyjen eläinten CAR: 92,0 ± 1,2 %

Hypoksisissa olosuhteissa pidettyjen eläinten CAR: 22,0 ± 5,0 % 5 84605

Taulukon 1 tietojen mukaan on ilmeistä, että eläinten keskimääräiseen eloonjäämisaikaan ei vaikuta 2,5 mg/-kg:n annos nikergoliinia letaalisissa hypobaarisissa hyp-oksisissa olosuhteissa, kun taas hypoksinen sietokyky li-5 sääntyy merkittävästi annoksella 1,0 mg/kg 2-klooriniker-goliinia. Normobaarisissa hypoksisissa olosuhteissa pidettyjen eläinten huonontunut tila normalisoidaan antamalla niille 4 kertaa pienempi annos 2-kloorinikerogoliinia kuin nikergoliinia. Annettaessa samat annokset 2-kloorinikergo-10 liinin oppimis-herkistys-vaikutus on merkittävästi pienem pi kuin nikergoliinin.

Biokemiallisissa tutkimuksissa tutkittiin keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden a:- ja a2-adrenergis-tä reseptoria ja D-2-reseptorin sitoutumista ja yhdistei-15 den synaptosomista ottoa.

α,-ardenergisen reseptorin sitoutumisen tutkiminen Hannover Wistar-rotilta katkaistiin kaula ja niiden aivokuori (cortex) valmistettiin ja homogenisoitiin 20-kertaiseen tilavuuteen puskuriliuosta (50 mmoolia TRIS-20 HC1, pHtssa 8). Membraani sentrifugoitiin 45 000 g:ssä 2 x 15 minuutin ajan ja sen jälkeen suspendoitiin puskurissa konsentraatiossa 30 ml/g (1,7 - 1,8 mg/ml:n proteii-nikonsentraatiossa).

^-reseptorin sitoutumisen tutkimiseksi käytettiin 25 membraanivalmistetta, ligandia (0,5 nmoolia 3H-pratsosii- nia) ja tutkittavaa yhdistettä, joiden kokonaistilavuus oli 1 ml. Näytteet suodatettiin 23 °C:ssa tapahtuneen 30 minuutin inkubointiajan jälkeen Whatman GF/B-suodattimen läpi ja pestiin 4 kertaa käyttäen kulloinkin 4 ml puskuri-30 liuosta.

Epäspesifisen sitoutumisen määrittämiseksi käytettiin 10 pmoolia fentolamiinia.

α,-adrenergisen sitoutumisen tutkiminen Hannover Wistar-rotilta katkaistiin kaula ja niiden 35 aivokuori valmistettiin ja homogenisoitiin 30-kertaiseen 6 84605 tilavuuteen puskuriliuosta (50 pmoolia TRIS-HC1, pH:ssa 7,4). Membraani sentrifugoitiin 45 000 g:ssä 2 x 15 minuutin ajan ja sen jälkeen suspendoitiin puskurissa konsent-raatiossa 50 ml/g (0,9 - 1,0 mg/ml:n proteiinikonsentraa-5 tiossa).

a2-reseptorin sitoutumisen tutkimiseksi käytettiin membraanivalmistetta, ligandia (1,0 nmoolia 3H R x 781 094 = 3H-l-dioksaania) ja tutkittavaa yhdistettä, joiden kokonaistilavuus oli 1 ml. Näytteet suodatettiin 23 °C:ssa ta-10 pahtuneen 30 minuutin inkubointiajan jälkeen Whatman GF/B- suodattimen läpi ja pestiin 4 kertaa käyttäen kulloinkin 4 ml puskuriliuosta.

Epäspesifisen sitoutumisen määrittämiseksi käytettiin 10 pmoolia fentolamiinia.

15 D-2-reseptorin sitoutumisen tutkiminen

Hannover Wistar-rotilta katkaistiin kaula ja valmistettiin niiden aivokuoresta juovikas osa (striatum). Aivojuoviot homogenisoitiin 10-kertaiseen tilavuuteen kylmässä puskuriliuoksessa (50 mmoolia TRIS-HC1, 120 mmoolia 20 NaCl, 2 mmoolia KC1, 1 mmooli MgCl2 ja 5 mmoolia CaCl2, pH:ssa 7,4) ja sentrifugoitiin 45 000 g:ssä 15 minuutin ajan. Näin saatu sakka suspendoitiin puskurissa konsent-raatiossa 100 ml/g (0,7 - 0,8 mg/ml:n proteiinikonsentraa-tiossa).

25 Tutkittaessa D-2-reseptorin sitoutumista käytettiin membraanivalmistetta, ligandia (0, 5 mmoolia3H-spiroperido-lia) ja määrätyssä konsentraatiossa olevaa tutkittavaa yhdistettä, joiden kokonaistilavuus oli 2 ml. Näytteet suodatettiin 37 °C:ssa tapahtuneen 15 minuutin inkubointiajan 30 jälkeen Whatman GF/B-suodattimen läpi ja pestiin 2 kertaa käyttäen molemmilla kerroilla 5 ml puskuriliuosta.

Epäspesifisen sitoutumisen määrittämiseksi käytettiin 1 pmooli (+)-butaklominia.

7 84605 Käytettäessä kaikkia kolmea edellä mainittua sitou-tumismenetelmää, skintillaatioseosta johdettiin suodatinpaperin läpi kyvettiin, ja seuraavana päivänä mitattiin isotooppinen radioaktiivisuus.

5 Tutkimukset ^Ca^:n otosta synaptosomeihin

Synaptosominen fraktio valmistettiin rotan aivojen kuorikerroksesta, jossa proteiinipitoisuus oli 20 mg/ml, julkaisussa Wu et ai.; J. Neurochem. 39, s. 700 (1982) kuvatun menetelmän mukaan.

10 Koetta varten käytettiin puskuriliuosta (112 mmoo- lia NaCl, 5 mmoolia KC1, 1,3 mmoolia MgCl2, 1,2 mmoolia NaH2P04, 1,2 mmoolia CaCl2, 10 mmoolia glukoosia ja 20 mmoolia TRISriä, ja säädettiin pH arvoon 7 karbogeenillä lämpötilassa 37 °C). Puskuriliuosta, testattavaa yhdistettä ja 15 1 mg synaptosomeja, joiden kokonaistilavuus oli 1 ml, esi- inkuboitiin lämpötilassa 37 °C 20 minuutin ajan ja sen jälkeen mitattiin K*:n (45 mmoolia) indusoima 45Ca2*:n otto ja vertailun vuoksi Na*:n (45 mmoolia) indusoima 45Ca2*:n otto. Reaktio pysäytettiin lisäämällä 5 ml puskuriliuosta (120 20 mmoolia NaCl, 5 mmoolia KC1, 5 mmoolia EGTAra ja 20 mmoolia TRISziä, pH:ssa 7,4).

Näytteet suodatettiin Whatman GF/B-suodattimen läpi ja pestiin 2 kertaa käyttäen kummallakin kerralla 5 ml pesuun tarkoitettua puskuriliuosta (132 mmoolia NaCl, 5 25 mmoolia KC1, 1,3 mmoolia MgCl2, 1,2 mmoolia CaCl2 ja 20 mmoolia TRISiiä, pHrssa 7,4). Suodokseen jäänyt radioaktiivisuus määritettiin 10 mlrsta skintillaatioseosta.

Määrityksen tulokset on koottu taulukkoon 2.

β 84605

Taulukko 2 IC50 (nmol) aja2 Ώ-2-/αλ IC50 (μmol) α: α2 D-2 Selektiivisyys- 45Ca2+ 5 suhde 60 mM K 20μΜ nmol/nmol Verat- riini

Nikergoliini 5,3 17,6 71,4 0,03 13,5 26,7 1,0 10 2-kloori- nikergoliini 9,5 24,2 877 0,39 92,3 7,0 0,47 2-bromi- nikergoliini 25,9 - 1060 - 40,9 10,8 1,6 15

Taulukon 2 mukaan on ilmeistä, että 2-klooriniker-goliinin ja nikergoliinin α-adrenerginen reseptoriaktiivi-suus (adrenoseptoriaktiivisuus) ovat käytännössä identtiset; kummankin yhdisteen IC50-arvo on matala, mikä osoittaa 20 molempien yhdisteiden korkeaa aktiivisuutta. Samalla 2-kloorinikergoliinin adrenoseptoriaktiivisuus on noin 13 kertaa korkeampi kuin nikergoliinin. Toisaalta 2-kloori-nikergoliinin D-2-reseptoriaktiivisuus on 12 kertaa matalampi kuin nikergoliinin. Tämä selvä 2-kloorinikergoliinin 25 α-adrenoseptoriaktiivisuus tulee selvästi esille D-2/ax-selektiivisyyssuhteessa.

Toinen tärkeä 2-kloorinikergoliinin biokemiallinen vaikutus muodostuu siitä, että sen aktiivisuus synaptoso-misen 45Ca2*:n oton inhiboimiseen on noin 4 kertaa korkeampi 30 kuin nikergoliinin.

Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisten 2-halogee-ninikergoliinijohdannaisten valmistusvaiheessa halogeeni liitetään ergoleenirungon C2-atomiin aivan synteesin alkuvaiheessa, ts. 2-halogeenilysergolin valmistuksessa; syn-35 teesin seuraavassa osassa reaktiot jatkuvat yksinkertai- 9 84605 semmin. Lyhyessä ajassa saadaan korkeat saannot sekä vähemmän sivutuotteita ja rakenteellisia isomeerejä verrattaessa välituotteisiin, jotka eivät sisällä halogeenia ergoleenirungon C2-atomissa.

5 Unkarilaisessa rinnakkaispatenttihakemuksessa 2446/85 on kuvattu uuden l-metyyli-2-halogeenilumilysergo-lin valmistus, jota käytetään lähtöaineena keksinnön mukaisessa menetelmässä. Tämän patenttihakemuksen mukaan 2-halogeenilysergoli muutetaan 2-halogeenilumilysergoliksi 10 esimerkissä 1 kuvatulla fotokemiallisella reaktiolla, ja jälkimmäinen yhdiste metyloidaan l-metyyli-2-halogeenilu-milysergoliksi kuten on kuvattu esimerkeissä 2 ja 3.

Tämän keksinnön menetelmän mukaisesti kaavan II mukainen uusi l-metyyli-2-halogeenilumilysergoli, jossa X 15 on kloori- tai jodiatomi, tai sen happoadditiosuola este-röidään. Tämä esteröinti tapahtuu kahdessa vaiheessa. Ensimmäisessä vaiheessa valmistetaan reaktiivinen esteri ja näin saatua yhdistettä käytetään toisessa vaiheessa este-röintiin.

20 Reaktiivinen esteri valmistetaan siten, että N-hydroksisukkiini-imidiä liuotetaan aproottiseen liuotti-meen, kuten tetrahydrofuraaniin tai etyyliasetaattiin, edullisesti etyyliasetaattiin, ja tähän liuokseen lisätään ylimäärin 5-brominikotiinihappoa, samoin kuin ekvivalentit 25 määrät N,N-disykloheksyylikarbodi-imidiä ja N-hydroksisuk- kiini-imidiä. Huoneen lämmössä tapahtuneen sekoituksen jälkeen muodostunut sakka suodatetaan ja emäliuos haihdutetaan alipaineessa. Valkoisessa amorfisessa muodossa saatu reaktiivinen esteri kiteytetään haluttaessa uudelleen 30 etanolista.

Seuraavassa vaiheessa suoritetaan esteröinti reaktiivisella esterillä lämpötilassa 20 - 60 °C, edullisesti huoneen lämpötilassa aproottisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa orgaanisen emäksen, esim. trietyyli-35 amiinin tai pyridiinin, edullisesti pyridiinin läsnäolles- ίο 84 605 sa. Ylimäärää orgaanista emästä voidaan käyttää liuottimena esteröinnissä. l-metyyli-2-halogeenilumilysergoli liuotetaan sopivaan liuottimeen tai puhtaaseen orgaaniseen emäkseen ja lisätään edellä kuvatulla tavalla valmistettu 5 reaktiivinen esteri. Reaktiota seurataan ohutlevykromato-grafiällä (TLC).

Esteröintireaktion edettyä loppuun poistetaan liuotin alipaineessa, tuote erotetaan orgaanisesta faasista uuttamalla ja alipaineessa tapahtuneen haihdutuksen ja 10 kuivauksen jälkeen tuote kiteytetään uudelleen etyylieet-teristä. Tarpeen vaatiessa näin saatu aine puhdistetaan pylväskromatografiällä.

Kaavan I mukaiset 2-halogeeninikergoliinijohdannaiset eristetään emäksinä, jotka puhdistetaan haluttaessa 15 uudelleenkiteytyksellä tai muutetaan haluttaessa sopivaa happoa käyttäen happoadditiosuoloiksi.

Uudelleenkiteytys suoritetaan käyttämällä proottis-ta tai aproottista liuotinta, edullisesti asetonia tai esteriä.

20 Suolat muodostetaan käyttäen proottista tai aproot tista liuotinta, kuten alifaattista alkoholia, asetonia, asetonitriiliä, tetrahydrofuraania tai eetteriä, edullisesti etanolia, siten että kaavan I mukainen 2-halogeeninikergoliini johdannainen liuotetaan edellä mainittuun 25 liuottimeen ja lisätään huoneen lämpötilassa jatkuvasti sekoittaen liuosta, joka sisältää ekvivalentin määrän sopivaa happoa jossakin edellä mainitussa liuottimessa. Suolan muodostuminen alkaa jäähdyttämällä seos lämpötilaan 0-5 °C, jonka jälkeen saostunut suola suodatetaan pois. 30 Suolan muodostuksessa voidaan käyttää mono- tai polyva- lenttisia orgaanisia tai epäorgaanisia happoja, kuten fosfori-, etikka-, metaanisulfoni-, kamferisulfoni-, rikki-, perkloori-, maleiini- ja viinihappoja ja vastaavia.

Kaavan I mukaiset uudet 2-halogeeninikergoliinijoh-35 dannaiset voidaan muuttaa farmaseuttisiksi yhdisteiksi se- 11 84605 koittamalla niitä tavanomaisten myrkyttömien, inerttien, kiinteiden tai nestemäisten kantajien ja/tai apuaineiden kanssa, joita yleisesti käytetään entraalisesti tai paren-teraalisesti annettavissa lääkeyhdisteissä. Kantajina voi-5 daan käyttää esim. vettä, gelatiinia, laktoosia, tärkkelystä, pektiiniä, magnesiumstearaattia, steariinihappoa ja kasvisöljyjä, kuten maapähkinä- tai oliiviöljyä tai vastaavia.

Aktiivinen aineosa voidaan muotoilla tavallisiksi 10 farmaseuttisiksi tuotteiksi, osaksi kiinteisiin muotoihin, kuten pyöreiksi tai lieriömäisiksi tableteiksi; lääkera-keiksi; kapseleiksi, esim. gelatiinikapseleiksi; pillereiksi; peräpuikoiksi, tai vastaaviksi.

Kiinteän kantajan määrä voi vaihdella suuresti, 15 suositeltavat määrät niiden käytölle vaihtelevat välillä 25 mg - 1 g. Yhdisteet voivat lisäksi sisältää tavanomaisia farmaseuttisia lisäaineita, esim. säilöntäaineita, stabilisaattoreita, kosteuttavia aineita, emulgointiainei-ta tai vastaavia.

20 Nämä yhdisteet valmistetaan tunnetulla tavalla; esimerkiksi kiinteät yhdisteet valmistetaan seulomalla, sekoittamalla, granuloimalla ja puristamalla aineosia. Yhdisteille voidaan tehdä lisätoimenpiteitä, kuten sterilointi .

25 Farmaseuttista tuotetta annetaan potilaalle sellai nen määrä, että annos riittää aikaansaamaan toivotun vaikutuksen. Annos riippuu mm. taudin ankaruudesta, potilaan ruumiinpainosta ja herkkyydestä aktiiviselle aineosalle, samoin kuin myös antomuodosta ja päivittäisten hoitokerto-30 jen määrästä. Lääkäri määrää aktiivisen aineosan turvallisen annosmäärän kussakin tapauksessa. Yleensä tehokas annosmäärä on välillä 0,1 - 10 mg/kg ruumiinpainosta.

Keksintöä kuvaillaan yksityiskohtaisesti seuraa-vien, rajoittamattomien esimerkkien avulla.

12 84605

Esimerkki 1 2-kloorilumilysergolin valmistus

Liuotetaan 2,0 g (0,007 moolia) 2-kloorilysergolia 200 ml:aan metanolin ja rikkihapon seosta, joka on sekoi-5 tettu suhteessa 45:75. Reaktioseosta säteilytetään TUNGSRAM HgO 250 W-lampulla ja pidetään lämpötila välillä 25 -30 °C. Reaktiota seurataan ohutlevykromatografisesti (TLC) käyttäen Kieselgel 60 F254-levyä eluentin ollessa kloroformin ja metanolin seos, joka on sekoitettu suhteessa 80:20. 10 Reaktion edettyä loppuun metanolia ja rikkihappoa sisältävä liuos kirkastetaan 0,2 g:lla aktiivihiiltä, suodatetaan ja johdetaan 300 ml:n jäävesiliuokseen ja säädetään pH arvoon 8 lisäämällä veteen liuotettua ammoniakkia. Seos uutetaan 3 kertaa 70 ml:n kloroformiannoksilla ja yhdistetyt 15 orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä natriumsulfaatil-la, suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen otsikon mukaisen tuotteen saamiseksi, jonka saanto on 2,0 g (90 %); sp. 227 °C.

IR (KBr, cm'1): 2910 (0CH3), 780 (aromaattinen halogeeni); 20 1H-NMR (DMS0-d6 + CHC13) 6, ppm: 2,50 (s, 3H, N-CH3), 2,85 (S, 3H, -C-CH3), 3,55 (m, 2H, -CH2-0H), 7,13 - 7,24 (m, 3H, aromaattinen vety).

Esimerkki 2 2-kloori-l-metyylilumllysergolin valmistus 25 1,54 g hienoksi jauhettua kaliumhydroksidia lisä tään 12,7 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja sen jälkeen seosta sekoitetaan 10 minuuttia huoneen lämpötilassa ja lisätään 2,0 g 2-kloorilumilysergolia annoksittain, samalla kun reaktioseoksen lämpötila pidetään välillä 15 - 20 °C. 30 Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan samalla kun sitä sekoitetaan 35 minuuttia, lisätään 0,6 g metyyli jodidia ja seosta sekoitetaan jälleen 10 minuuttia, jonka jälkeen se pannaan 400 ml:aan jäävettä. Sakka suodatetaan pois ja suodosta haihdutetaan alipaineessa ja jään-35 nös kiteytetään uudelleen asetonista otsikon mukaisen i3 84605 tuotteen saamiseksi, jonka saanto on 1,77 g (85 %); sp. 252 °C.

IR (KBr, cm'1): 2910 (0CH3), 2820 (indometyyli), 730 (aromaattinen halogeeni); 5 1H-NMR (DMS0-d6 + TFA) 6, ppm: 2,50 (s, 3H, N-CH3), 2,85 (s, 3H, -0-CH3), 3,55 (m, 2H, -CH2OH), 3,73 (s, 3H, indoli N-CH3), 7,13 - 7,44 (m, 3H, aromaattiset vedyt).

Esimerkki 3 2-bromi-l-metyylilumilysergolin valmistus 10 Seurataan esimerkissä 2 kuvattua valmistusmenetel mää sillä poikkeuksella, että lähtöaineena on 1,0 g (0,0027 moolia) 2-bromilumilysergolia. Otsikon mukaista tuotetta saadaan 0,78 g (78 %); sp. 240 - 242 °C.

IR (KBr, cm'1): 2910 (0CH3), 2920 (indometyyli); 15 1H-NMR (DMS0-d6) 6, ppm: 2,49 (s, 3H, NCH3), 2,97 (s, 3H, 0CH3), 3,55 (m, 2H, CH20H), 3,75 (s, 3H, indoli N-CH3), 7,17 - 7,41 (m, 3H, aromaattiset vedyt).

Esimerkki 4 N-hydroksisukklinl-imidi-5-brominikotlnaattireak-20 tiivisen esterin valmistus 1,77 g N,N-disykloheksyylikarbodi-imidiä lisätään 1 g:aan N-hydroksisukkiini-imidiä ja 5,2 g 5-brominikotiini-happoa liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista etyyliasetaattia 50 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpöti-25 lassa 4 tuntia, jonka jälkeen se jäähdytetään 5 °C:seen ja saostuneet valkoiset kiteet suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan alipaineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista.

Esimerkki 5 30 2-kloorlnlkergollinin valmistus 0,96 g esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettua reaktiivista esteriä lisätään liuokseen, joka sisältää 1 g 2-kloori-l-metyylilumilysergolia 100 ml:ssa vedetöntä py-ridiiniä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 4 tun-35 tia, jona aikana reaktion kulkua seurataan TLC:llä. Este- i4 84605 röinnin tapahduttua loppuun reaktioseosta haihdutetaan alipaineessa, jäännös pannaan 200 mitään 10-%:ista nat-rlumkarbonaattllluosta ja uutetaan 3 kertaa 30 ml:n kloro-formiannoksllla. Kloroformifaasi pestään vedellä. Yhdis-5 tetty orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja suodatetaan sekä haihdutetaan alipaineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen eetteristä. Mikäli on tarpeen, puhdistetaan näin saatu tuote kromatografisesti otsikon mukaisen tuotteen saamiseksi, saannon ollessa 10 1,47 g (95 %).

1H-NMR (CDC13) 6, ppm: 2,48 (s, 3H, N-CH3), 2,53 (s, 3H, 0-CH3), 3,78 (s, 3H, indoli N-CH3), 7,0 - 7,28 (m, 3H, aromaattiset vedyt, indoli), 8,45 (t, 1H, aromaattinen H), 8,9 (d, 1H, aromaattinen H), 9,2 (d, 1H, aromaattinen H). 15 Esimerkki 6 2-bromlnlkergollinin valmistus

Seurataan esimerkissä 5 kuvattua valmistusmenetelmää, paitsi että lähtöaineena käytetään 1 g 2-bromimetyy-lilumilysergolia. Otsikon mukaista tuotetta saadaan 1,4 g 20 (95 %); sp. 142 - 144 °C.

Claims (7)

10 CH,0 ΓΊ Br 3 % 1 (I)

15 CH3N-l^x jossa X tarkoittaa kloori- tai jodiatomia, tunnettu siitä, että N-hydroksisukkiini-imidi saatetaan reagoimaan 5-brominikotiinihapon kanssa reaktiivi-20 sen esterin saamiseksi ja tämän jälkeen esteröidään kaavan II mukainen uusi 2-halogeeni-l-metyylilumilysergoli CH-OH A 25 ch30,, I err'·

30 CH3-N-\χ jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen happoaddi-tiosuola, reaktiivisella esterillä, ja haluttaessa muutetaan näin saatu kaavan I mukainen 2-halogeeninikergoliini-35 johdannainen happoadditiosuolaksi. 16 84605 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 2-halogennicergolinderivat och syraadditions-5 salter av dessa enligt formeln I O n cu2-o-c-/Q\ 10 ch30. Γ] Br (I) n-ch3

15 CH.N -k.

3. X väri X avser en klor- eller jodatom, kännetecknat därav, att N-hydroxisuccinamid bringas att reagera med 5-bromnikotinsyra för att erhälla 20 en reaktiv ester och därefter förestras det nya 2-halogen- 1-metyllumilysergolet enligt formeln II ch2oh

25. I N-CH. (οχΎ CH -N-1

30 X väri X avser samma som ovan, eller dess syraadditionssalt, med den reaktiva estern, och om sä önskas, omvandlas det sälunda erhällna 2-halogennicergolinderivatet med formeln 35 I tili ett syraadditionssalt.