CS255875B1

CS255875B1 - Process for preparing new derivatives of 2-halogennicergoline

Info

Publication number: CS255875B1
Application number: CS864584A
Authority: CS
Inventors: Gabor Megyeri; Tibor Keve; Bela Stefko; Erik Bogsch; Janos Galambos; Anna Kassai; Ferenc Trischler; Eva Palosi; Dora Groo; Egon Karpati; Zsolt Szombathelyi; Laszlo Szporny; Bela Kiss; Istvan Laszlovszky; Erzsebet Lapis
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1985-06-21
Filing date: 1986-06-20
Publication date: 1988-03-15
Also published as: FI862635A; DK292086A; AT390614B; SE8602737D0; JPS62485A; IL79179A0; IT1204865B; FR2583756A1; DK292086D0; SU1445557A3; CN86104086A; IN163116B; LU86485A1; SE8602737L; PH24732A; DE3620647A1; FI84605B; NO164099B; NO862493L; NO164099C

Description

Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy částečně nových derivátů 2-halogennicergolinu (ester 1,6-dimetyl-2-halogen-1Oa- metoxyergolin-8|i-metanolu s 5-bromnikotinovou kyselinou) obecného vzorce I

(I) kde je atom chloru, bromu nebo jodu, jakož i jejich solí s kyselinami.

Podle předloženého vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli s kyselinami připravují esterifikací nového 2-halogen-1-metyllumilysergolu (1,6-dimetyl-2-halogen-10a-metoxyergolin-8P-metanol) obecného vzorce II

(II) kde má výše uvedený význam, nebo jeho soli s kyselinami a popřípadě se převede takto získaný derivát 2-halogennicergolinu obecného vzorce I na sůl s kyselinou.

Z derivátů 2-halogennicergolinu obecného vzorce I připravených postupem podle vynálezu, jsou sloučeniny, kde X je atom chloru nebo jodu, nové. Tyto sloučeniny jsou teraupeuticky účinné. Předložený vynález také popisuje přípravu farmaceutických směsí obsahujících tyto sloučeniny nebo jejich sole s kyselinami jako účinné složky.

Nicergolin (ester 1,6-dimetyl-10«-metoxyergolin-8β-metanplu s 5-bromnikotinovou kyselinou) je známým periferním vasodilatačním činidlem, které bylo poprvé popsáno v americkém patentu č. 3 228 943 a v německém patentu č. 2 112 273. Až dosud byl popsán pouze 2-bromderivát nicergolinu (L. Bernardi aj. : II Farmaco, Ed. Sc. 30 , 789 (1975)); tato sloučenina má také vasodilatační účinek a účinek a -adrenergního blokátoru. Podle této publikace se

2-bromnicergolin připravuje esterifikací 5-bromnikotinchloridem v přítomnosti pyridinu a takto získaný nicergolin se brómuje v kyselině octové za vzniku 2-bromnicergolinu.

Našimi výzkumy bylo nyní zjištěno, že nové sloučeniny obecného vzorce I, kde X je atom chloru nebo jodu, mají cenný terapeutický účinek, zejména tyto sloučeniny zlepšují poznávací funkci mozku a vykazují antihypoxiální účinek, jakož i účinek silného a -adrenergního blokátoru a účinek antagonistu vápníku.

Užitečný antihypoxiální účinek a účinek zlepšení poznávací funkce mozku byly zkoušeny farmakologickými pokusy za použití následujících metod.

Pokusy byly prováděny na samcích SHR krys o hmotnosti 160 až 180 g, jakož i na CFLP myších obojího pohlaví o hmotnosti 18 až 21 g. Sloučeniny, které měly být testovány, byly aplikovány orálně v objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti (v případě krys) nebo v objemu 10 ml/kg tělesné hmotnosti (v případě myší), a to v 60. minutě před započetím pokusu.

Nicergolin se rozpouští v 0,4 % roztoku kyseliny vinné, zatímco sloučeniny, které mají být testovány, se rozpustí v 5% roztoku TWEENu 80 a zředí se na požadovanou koncentraci přidáním fyziologického roztoku.

Výsledky jsou vyjádřeny v procentech.

Stanovení antihypoxiálního účinku.(I. Baumel aj.: Proč. Soc. Exp, Ther. Biol. N. Y. 132, 629 (1969)) .

Krysy (n = 5) se ošetří různými dávkami sloučenin, které mají být testovány, a po 60 minutách se měří doba přežití za hypobarických hypoxiálních podmínek (22,66 kPa). V tabulce je doba přežití vyjádřena v procentech vzhledem ke kontrolní skupině.

Stanovení účinku na snadnost učení (W. B. Essmann a H. Alpern: Psychol. Rep. 41,

731 (1964)).

Myši (n = 10) byly ošetřeny dávkami 5 mg/kg a zvířata byla uvedena do stavu vhodného pro metodu pasivního se vyhnutí při jednom pokusu. Zvířata byla umístěna na dno testovacího boxu, kde po vstoupení do temného boxu dostávala elektrický šok na tlapky (1,5 mA, 0,3 s). Po týdnu byla zvířata testována znovu, průměr latenční doby před vstupem (vyhnutí) byl srovnáván s kontrolní hodnotou a vyjádřen jako jeho procenta.

Antagonismus inhibičního účinku na přírůstek hypoxie.

Krysám (n = 4) se denně aplikují různé dávky testovaných sloučenin a pak se umístí na tři dny do automatického šestikanálového přihrádkového boxu (VKI) (s následujícími parametry: 50 cyklů za den, 15 sekund mezi signály, 15 sekund světelného signálu, 10 sekund světla a elektrického šoku na tlapky (0,8 mA)) za normálních tlakových hypoxiálních podmínek, (6 % 0₂). Hodnoty odpovědí třetí den se vyjadřují jako procenta odchylky od hodnot kontrolních (CAR Δ %).

Při těchto pokusech byl jako referenční látka použit nicergolin. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.

Z údajů uvedených v tabulce 1 je patrné, že doba přežití zvířat není ovlivněna dávkou

2,5 mg/kg nicergolinu za lethálních hypobarických hypoxických podmínek, zatímco hypoxická tolerance je signifikantně zvýšená dávkou 1,0 mg/kg 2-chlornicergolinu. Zhoršující se výkon zvířat vystavených normobarickým hypoxiálním podmínkám se normalizuje 4x nižší dávkou

2-chlornicergolinu než nicergolinu. Aplikace stejných dávek vede к účinku usnadňujícím učení, který je u 2-chlornicergolinu signifikantně lepší než u nicergolinu.

Při biochemických studiích byly sledovány vazby na a a a ₂~adrenergní receptor a D-2 receptor a synaptosomální spotřeba sloučenin podle vynálezu.

Studium vazby na a -adrenergní receptor.

Krysám Hannover Wistar byly odstřiženy hlavy a /yjmutý vnější obal mozku byl homogenizován v 20 násobku pufru (50 mmol TRIS HC1, pH 8). M< -brány byly centrifugovány při 45 000 g dvakrát po 15 minutách a pak suspendovány v pufru na k-> centraci 30 mg/g (koncentrace · proteinu 1,7 až 1,8 mg/ml).

Pro studium a .-receptoru byly v celkovém objemu 1 ml použity membránový preparát,

3¹ liganda (0,5 mmol H-prazosinu) a testovaná sloučenina.

Po 30 minutové inkubaci při 23 °C se vzorky přefiltrují přes Whatman GF/B filtr a čtyřikrát promyjí 4 ml pufru.

Tabulkal

Sloučenina	Dávka mg/kg per os	Antihypoxiální účinek doba pře-r žití jako % kontroly 1)	Usnadňování učení doba latence jako % kontroly 2)	Antagonismus přírůstku inhibičního účinku na hypoxii CAR Д %
2-chlornicer- golin	1/0	155
	2,5	276		150
	5,0		182
Nicergolin	1,0	103
	2,5	109
	5,0		131
	10,0			150

Poznámky к tabulce 1: 1) Průměrná doba přežití kontrolních zvířat (x + SE) 3,3 ± 0,19 min

2) Průměrná kontrolní doba (x ± SE) 164,0 i 34,4 s (nicergolin)

77,0 ± 16,4 s (2-chlornicergolin)

3) CAR zvířat za normoxických podmínek: 92,0 i 1,2 %; CAR zvířat za hypoxických podmínek: 22,0 ± 5,0 %.

Po stanovení nespecifické vazby se použije 10 /umolů phentolaminu.

Studium vazby na nr^-adrenergní receptor.

Krysám Hannover-Wistar byly odstřiženy hlavy a vyjmutý vnější obal mozku byl homogenizován v 30 násobku opufru (50 /umol TRIS HC1 pH 7,4). Membrány byly centrifugovány při 45 000 g dvakrát po 15 minutách a pak suspendovány v pufru na koncentraci 50 ml/g (koncentrace proteinu 0,9-1,0 mg/ml).

Pro stanovení vazby a~-receptoru se použije v celkovém objemu 1 ml membránový preparát, 3 ² 3 liganda (1,0 nmol H Rx 781 094 = H-l dazoxan) a testovaná sloučenina. Po dvacetiminutové inkubaci při 23 °C se vzorky filtrují přes Whatman GF/B filtr a čtyřikrát promyjí 4 ml pufru.

Pro stanovení nespecifické vazby se použije 10 /umolů phentolaminu.

Studium vazby na D-2 receptor.

Krysám Hannover Wistar se odstřihnou hlavy a z vnějšího obalu mozku se připraví striatum. Striata se homogenizují v desetinásobku studeného pufru (50 mmol TRIS HC1, 120 mmol NaCl, 2 mmol KC1, 1 mmol MgCl₂ a 5 mmol CaCl₂, pH 7,4) a centrifugují 15 minut při 45 000 g.

Takto získaný sediment se suspenduje v pufru na koncentraci 100 ml/g (koncentrace proteinu 0,7 až 0,8 mg/ml).

Pro sledování vazby na D-2 receptor se použije v celkovém objemu 2 ml pufr, liganda (0,5 mmol ³H-spiroperidol) a testovaná sloučenina. Po 15 minutové inkubaci při 37 °C se vzorky přefiltrují přes Whatman GF/B filtr a 2x promyjí 5 ml pufru.

Pro stanovení nespecifické vazby se použije 1 /umol (i)-butaclamolu.

Při použití všech tří metod pro vazbu na rečeptory se na filtrační papír aplikuje směs v kývete a radioaktivita isotopu se měří následující den.

Studium absorpce ⁴⁵Ca²⁺ na synaptosomy.

Z vnějšího obalu mozku krys se připraví synaptosomální frakce metodou podle Wu aj.:

(J. Neurochem. 39, 700 (1982)) s obsahem proteinů 20 mg/ml. *

Pro.pokus se použije pufrový roztok (112 mmol NaCl, 'b mmol KC1, 1,3 mmol MgCl^r 1/2 mmol NaH₂PO^, 1,2 mmol CaCl₂, 10 mmol glukosy a 20 mmol TRIS, upravený na pH 7 při 37 °C) . Směs obsahující roztok pufru, testovanou sloučeninu a 1 mg synaptosomů v celkovém objemu 1 ml se předinkubuje 20 minut při 37 °C a pak se měří absorpce K⁺ (45 mmol) indukovaná 452+ + 452+

Ca a jako kontrola Na (45 mmol) indukovaná Ca . Reakce se přeruší přidáním 5 ml pufru (120 mmol NaCl, 5 mmol KC1, 5 mmol EGTA a 20 mmol TRIS pH 7,4). Vzorky se filtrují přes filtry Whatman GF/B a promyjí dvakrát 5 ml pufru (132 mmol NaCl, 5 mmol KC1, 1,3 mmol MgCl₂, 1,2 mmol CaCl₂ a 20 mmol TRIS pH 7,4). Radioaktivita zbylá na filtru se měří v 10 ml scintilačního roztoku. '

Výsledky stanovení jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2

	^IC50	«₂/<x₂	D-2/a₁	^IC50
1	a₂nmol	D-2	selektivní poměry nmol/nmol	⁴⁵Ca²⁺ /umol
2-chlornicergolin	9,5	24,2	877	0,39	92,3	7/0
nicergolin	5,3	. ¹⁷⁶	71,4	0,03	13,5	26,7

Z údajů uvedených v tabulce.2 vyplývá, že účinek a-adrenergního blokátoru (účinek adrenoceptoru) 2-chlornicergolinu a nicergolinu je prakticky identický: hodnota ICj-θ obou sloučenin je nízká a tento fakt ukazuje na vysokou aktivitu obou sloučenin. Přitom aktivita a ₂adrenoceptoru 2-chlornicergolinu je asi 13 krát vyšší než nicergolinu. Naopak aktivita D-2 receptoru 2-chlornicergolinu je 12 krát nižší než nicergolin. To ukazuje na a -adrenocepční selektivitu 2-chlornicergolinu, která je jasně prokazatelná selektivním poměrem D-2/б^.

Jiný důležitý biochemický účinek 2-chlornicergolinu spočívá v tom, že inhibuje sy- . - 45 2 + naptosomální Ca absorpci, která je asi 4 krát vyšší než u nicergolinu.

U výsledků farmakologických a biochemických studií lze vyvodit závěry, že deriváty

2-halogenovaných nicergolinů jsou účinné v klinické praxi obdobně jako nicergolin, avšak účinek halogenovaných derivátů je mnohem intenzivnější a selektivnější. Výsledky biochemických studií jsou v dobrém souhlasu se silným antihypoxiálním účinkem a účinkem zlepšujícím poznávací, funkci mozku, jak bylo prokázáno farmakologickými testy.

Při přípravě derivátů 2-halogennicergolinu vzorce I podle předloženého vynálezu se v prvém stupni syntézy zavádí atom halogenu na C₂ atom ergolenového skeletu.

S překvapením bylo při studiu tohoto syntetického postupu nalezeno, že zavedení atomu halogenu na C₂ atom ergolenového skeletu ihned na počátku syntézy má řadu neočekávaných výhod. Tak připravením 2-halogenlysergolu probíhá následující část syntézy jednodušeji, během kratší doby, získají se vyšší výtěžky ; menším počtem vedlejších produktů a strukturálních isomerů ve srovnání s meziprodukty, které neobsahují atom halogenu v poloze C₂ergolenového skeletu.

Příprava nového l-metyl-2-halogenl umí 1 ysergolu ' použ i t-ého jako výchozí látka při postupu podle vynálezu je popsána v čs. patentu č. 255 876.

Podle tohoto patentu se 2-halogenlysergol převede na 2-halogenlumilysergol fotochemickou reakcí popsanou v příkladu,1, načež se tato sloučenina metyluje postupem popsaným v příkladu 2 a 3*na l-metyl-2-halogenlumilysergol.

Postupem podle předloženého vynálezu se nový l-metyl-2-halogenlumilysergol vzorce II, kde X je atom chloru, bromu nebo jodu nebo jejich sůl s kyselinou, esterifikuje. Tato esterifikace se provádí ve dvou stupních, v prvém stupni se připraví reaktivní ester a takto získaná sloučenina se použije v druhém stupni pro esterifikaci.)

Reaktivní ester se připravuje tak, že se N-hydroxysukcinimid rozpustí v aprotickémrozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo etylacetát, s výhodou etylacetát, а к tomuto roztoku se přidá přebytek 5-bromnikotinové kyseliny a Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid v ekvivalentním množství na použitý N-hydroxysukcinimid. Po míchání při teplotě místnosti se vzniklá sraženina odfiltruje a matečné louhy se odpaří za sníženého tlaku. V případě potřeby se reaktivní ester, získaný jako bílý amorfní materiál, překrystaluje z etanolu.

V následujícím stupni se esterifikace reaktivním esterem provádí při teplotě mezi 20 a 60 °C, s výhodou při teplotě místnosti, v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydror furan, v přítomnosti organické báze, například trietylaminu nebo pyridinu, s výhodou pyridinu. Jako rozpouštědlo pro esterifikaci se může použít přebytek organické báze, l-metyl-2-halogenlumilysergol se rozpustí ve vhodném rozpouštědle nebo v čisté organické bázi a přidá se reaktivní ester připravený výše popsaným postupem. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě.

Po skončení esterifikace se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, produkt se extrahuje do organického rozpouštědla a po vysušení a odpaření za sníženého tlaku se překrystaluje z etyléteru. Takto získaná sloučenina se v případě potřeby čistí chromatografií na koloně. Deriváty 2-halogennicergolinu vzorce I se isolují jako báze, které se čistí a případně rekrystalují nebo se převedou na soli s kyselinami, použitím příslušné kyseliny.

Rekrystalizace se provádí v protickém nebo aprotickém rozpouštědle, s výhodou acetonu nebo éteru.

Sole se tvoří použitím protického nebo aprotického rozpouštědla, jako je alifatický alkohol, aceton, acetonitril, tetrahydrofuran, éter, s výhodou etanol tak, že se získaný derivát

2-halogennicergolinu vzorce I rozpustí ve výše uvedeném rozpouštědle a za stálého míchání se při teplotě místnosti přidává ekvivalentní množství roztoku obsahujícího příslušnou kyselinu v jednom z výše uvedených rozpouštědel. Vzniklá sůl se počne vylučovat ochlazením na 0 až 5 °C a vysrážená látka se pak odfiltruje. Pro přípravu solí se používají monovalentní nebo polyvalentní organické nebo anorganické kyseliny, jako je kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina metansulfonová, kyselina kafrsulfonová, kyselina sírová, kyselina chloristá, kyselina maleinová, kyselina vinná apód.

Nové deriváty 2-halogennicergolinu vzorce I se mohou převést na farmaceutické preparáty smíšením s běžnými netoxickými, inertními, pevnými nebo kapalnými nosiči a/nebo přísadami, které se běžně používají v prostředcích pro enterální nebo parenterální aplikace. Jako nosiče se mohou použít například voda, želatina, laktosa, škrob, pektin, stearát hořečnatý, kyselina stearová a jedlé oleje, jako je arašídový olej nebo olivový olej a pod. Aktivní složky se mohou upravovat na běžné farmaceutické preparáty, zejména na pevné formy, jako jsou kulaté tablety, dražé, kapsle, jako například želatinové kapsle, pilulky, čípky apod.

Množství pevného nosiče se může pohybovat v širokém rozmezí, s výhodou se používá množství od 25 mg do 1 g. Farmaceutické preparáty mohou případně obsahovat běžně známé farmaceutické přísady, například konservační činidla, stabilizátory, smáčedla, emulgační činidla a pod. Tyto preparáty se připravují běžně známým postupem, například pevné formy sítováním, mixováním, granulováním a lisováním složek. Preparáty se mohou dále vystavovat dalšímu zpracování, jako například sterilizaci.

Farmaceutické směsi se aplikují pacientům v množstvích obsahujících dávku nutnou pro dosažení požadovaného efektu. Tato dávka mimo jiné závisí na vážnosti onemocnění, tělesné hmotnosti a citlivosti pacienta vůči aktivním složkám, jakož i na způsobu aplikace a počtu denních dávek. Dávka aktivní složky pro aplikaci může být bezpečně určena lékařem. Obecně se účinná dávka pohybuje v rozmezí od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Vynález je blíže objasněn v příkladech, které jej však žádným způsobem neomezují.

Příklad 1

Příprava 2-chlorlumilysergolu

2,0 g (0,007 mol) 2-chlorlysergolu se rozpustí ve 200 ml směsi 45:75 metanolu a kyseliny sírové. Reakční směs se ozařuje 250 W TUNGSRAM HgO lampou, přičemž se teplota udržuje na teplotě mezi 25 °C a 30 °C, Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě za použití vrstvy silikagelu 60 F254 ^a 3^a^° eluční činidlo se použije směs 80:20 chloroformu a metanolu. Po skončení reakce se roztok obsahující metanol a kyselinu sírovou vyčeří přidáním 0,2 g aktivního uhlí, přefiltruje se, naleje do 300 ml ledové vody a hodnota pH směsi se upraví na 8 přidáním vodního amoniaku. Směs se extrahuje třikrát vždy 70 ml chloroformu, spojená organická fáze,se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z acetonu a získá se produkt uvedený v názvu ve výtěžku 2,0 g (90 %). T. t. 227 °C.

IČ (KBr, cm¹): 2 910 (OCH^), 780 (aromatický halogen);

¹H-NMR (DMSO-dg + CHC1₃) (5, ppm): 2,50 (s, 3H, N-CH₃)

2,85 (s, 3H, -O-CH₃) 3,55 (m, 2H, -CH₂-OH) 7,13-7,24 (m, 3H, aromatický vodík).

Příklad 2

Příprava 2-chlor-l-metyllumilysergólu

1,54 g jemně rozpráškovaného hydroxidu draselného se přidá do 12,7 ml dimetylsulfoxidu a směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti. Potom se počástech přidají 2 g 2-chlorlumilysergolu, přičemž se teplota reakční směsi udržuje mezi 15 °C a 20 °C. Potom se směs míchá 35 minut, přičemž se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti, přidá se 0,6 g metyljodidu, směs se míchá dalších 10 minut a potom se naleje do 400 ml ledové vody. Sraženina se odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z acetonu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 1,77 g (85 %), t.t. 252 °C.

IČ (KBr, cm”¹): 2 910 (OCH₃), 2 820 (indol-metyl),

730	(aromatický	halogen)
¹H-NMR (DMSO-d₆ t TFA)	( ό , ppm) :	: 2,50	(s,	3H, N-CH₃)
		2,85	(s,	3H, -o-ch₃)
		3,55	(m,	2H, -CH₂OH)
		3,73	(s,	3H, indol-N-CH₃

7,13-7,44 (m, 3H, aromatické vodíky).

Příklad 3

Příprava 2-brom-l-metyllumilysergolu.

Pracuje se postupem podle příkladu 2, avšak jako výchozí látka se ; užije 1,0 g (0,0027 mol) 2-bromlumilysergolu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve 'ýtěžku 0,78 g (75 %), t.t. 240 až 242 °C.

IC (KBr, cm'¹):	2 910	(indol-metyl)
^-NMR (DMSO-dg)	( δ ,	ppm): 2,49	(s,	3H,	NCH₃)
		2,97	(s,	3H,	осн₃)
		3,55	(m,	2H,	сн₂он)
		3,75	(s,	3H,	indol N-CHj

7,17-7,41 (m, 3h, aromatické vodíky).

Příklad 4

Příprava reaktivního esteru N-hydroxysukcinimid 5-bromnikotinátu

1,77 g N,N-dicyklohexylkarbodiimidu se přidá к 1 g N-hydroxysukcinimidu a

5,2 g 5-bromnikotinové kyseliny rozpuštěné ve 100 ml absolutního etylacetátu při 50 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny, potom se ochladí na 5 °C a vysrážené bílé krystaly se odfiltrují. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z etanolu.

Příklad 5

Příprava 2-chlornicergolinu

0,96 g reaktivního esteru připraveného podle příkladu 4 se přidá к roztoku obsahujícímu 1 g 2-chlor-rl-metyllumilysergolu ve 100 ml bezvodého pyridinu. Reakční směs se míchá při těplotě místnosti 4 hodiny, přičemž se průběh reakce sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Po skončení esterifikace se reakční směs odpaří za sníženého tlaku, zbytek se naleje do 200 ml 10% roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se třikrát vždy 30 ml chloroformu. Chloroformová fáze se promyje vodou. Spojená organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje, odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z éteru. Takto získaný produkt se popřípadě přečistí chromatograficky. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 1,47 g (95 %) .

^-NMR (CDC1₃) (δ, ppm): 2,48 (s, 3H, N-CH-j)

2,53 (s, 3H, O-CH₃)

3,74 (s, 3H, indol N-CH₃) 7,0-7,28 (m, 3H, aromatické vodíky, indol) 8,45 (t, 1H, aromatický H)

8,9 (d, 1H, aromatický H)

9,2 (d, 1H aromatický H).

Příklad 6

Příprava 2-bromnicergolinu

Provede se postup podle příkladu 5, avšak jako výchozí látka se použije 1 g 2-brom-l-metyllumilysergolu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 1,4 g (95 %), t.t. 142 až 144 °C.

kde

PŘEDMĚT

Claims

PŘEDMĚT

VYNÁLEZU

Způsob přípravy částečně nových derivátů 2-halogennicergolinu obecného vzorce I je atom chloru, bromu nebo jodu, j akož že se i jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí nechá reagovat nový 2-halogen-1-metyllumilysergol má výše uvedený význam, nebo jeho adiční s kyselinami, vyznačující se obecného vzorce II (II) , sůl s kyselinou, s reaktivním esterem tím, kde X reakcí N-hydroxysukcinimidu s 5-bromnikotinovou kyselinou a popřípadě se převede takto získaný derivát 2-halogennicergolinu obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.

vzniklých