DD246111A5 - Verfahren zur herstellung von 2-halogennicergolinen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der teilweise bekannten 2-Halogen-nicergolinen der allgemeinen Formel (I), worin X fuer Chlor, Brom oder Jod steht, und ihre Saeureadditionssalze. Die Verbindungen werden hergestellt, indem man 1-Methyl-2-halogen-lumilysergole der allgemeinen Formel (II) oder deren Saeureadditionssalze verestert und gewuenschtenfalls aus den erhaltenen 2-Halogen-nicergolinen Saeureadditionssalze bildet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind pharmakologisch wirksam. Formeln I und II

Description

Hierzu 1 Seite Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung derteilweise bekannten 2-Halogen-nicergolinen derallgemeinen Formel (I), worin

X für Chlor, Brom oder Jod steht,

und ihrer Säureadditionssalze.

Genauer ausgedrückt, handelt es sich bei den oben genannten Verbindungen um 10a-Methoxy-2-halogen-i ,6-dimethyl-ergolin-8/3-methanol-5-bromnicotinate.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen '

Das Nicergolin (lOa-Methoxy-i^-dimethyl-ergolin-Sß-methanol-S-bromnicotinat) ist als peripher gefäßerweiternd wirkende Verbindung bekannt, die in der US-PS 3228943 und der DT-PS 2112273 zum ersten Mal beschrieben wurde. In der Literatur wurde nur das 2-Bromderivat der Verbindung beschrieben (Bernardi L. et al.: Il Farrhaco-Ed Sc 30 [10] 789-801 [1975]); dieses wirkt ebenfalls gefäßerweiternd und a-adrenerg-blockierend. Gemäß der genannten Literaturstelle wird das Nicergolin durch in Pyridin vorgenommene Veresterung mit 5-Brom-nicotinoylchlorid hergestellt und dann in einem essigsauren Medium zum 2-Brom-nicergolin bromiert.

Ziel der Erfindung ' - .

Mit der Erfindung sollen Wirkstoffe der vorgenannten Art mit verbesserter Wirkung bereitgestellt werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel (I), die als X Chlor oder Jod enthalten, wertvolle pharmakologische Wirkungen aufweisen. Insbesondere verbessern sie die kognitive Funktion des Gehirns und sind antihypoxisch sowie aadrenerg-blockierend und Ca-antagonistisch wirksam.

Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man die neuen 1-Methyl-2-halogen-lumilysergole (10a)-Methoxy-2-halogen-1,6-dimethyl-ergolin-8/3-methanole) derallgemeinen Formel (II), worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, oder deren Säureadditionssalze verestert und gewünschtenfalls aus den erhaltenen 2-Halogen-nicergolinen Säureadditionssalze bildet.

Von den erfindungsgemäß hergestellten 2-Halogen-nicergolinen der allgemeinen Formel (I) sind die an Stelle der Substituenten X Chlor oder Brom enthaltenden Verbindungen neu. Sie sind pharmakologisch aktiv.

Die antihypoxische und die die kognitiven Funktionen verbessernde Wirkung wird durch die folgenden pharmakologischen Versuche bestätigt.

Die Untersuchungen wurden an männlichen SHR-Ratten von 160-18Og Gewicht sowie an 18-21 g schweren CFLP-Mäusen (LATI) beiderlei Geschlechts vorgenommen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Ratten in einem Volumen von 5ml/kg, den Mäusen in einem Volumen von 10ml/kg oral, 60 Minuten vor Beginn der Versuche appliziert. Das Nicergolin wurde in 0,4%iger Weinsäure, die zu untersuchende Substanz in einer 5%igen Lösung von TWEEN 80 gelöst und die Lösung dann mit physiologischer Kochsalzlösung auf die gewünschte Konzentration verdünnt. Die Ergebnisse sind in Prozent angegeben.

Antihypoxische Wirkung

(Baumal, I., u.a.: Proc. Soc. Exp. Ther. Biol. N.Y. 132,629,1969) .

Ratten (n = 5) werden mit unterschiedlichen Dosen der Substanzen behandelt, und nach 60 Minuten wird unter hypobarhypoxischen Bedingungen (170 Torr) die Überlebensdauer gemessen. In der Tabelle ist die Überlebenszeit in Prozent der Kontrolle angegeben.

Beeinflussung der Lernfähigkeit

(Essmann, W.B., Alpern,H.: Psychol. Rep.41,731 1964)

Mäuse werden mit den zu untersuchenden Substanzen in einer Dosis von 5rng/kg behandelt und mittels der einmaligen Einwegmethode der passiven Abwehr einem Lernprozeß unterworfen. Die Tiere werden in den Vorraum der Untersuchungsbox gesetzt und erhalten, nachdem sie die dünkte Box betreten haben, einen Stromschlag (1,5 mA, 0,3s). Nach einer Woche werden die Tiere kontrolliert, von der latenten Abwehrzeit (die Zeit bis zum Eintritt in die Box) wird der Durchschnitt gebildet und in " Prozent der Kontrolle ausgedrückt).

Beeinflussung der hypoxischen Aquisitionshemmung · - S. .

Ratten (n = 4) werden täglich mit unterschiedlichen Dosen der zu untersuchenden Substanzen behandelt und dann in einer automatisierten shuttle box (VKI) (täglich 50 Zyklen, 15s Intersignalzeit, 15s Lichtreiz, 10sec Licht und elektrischer Reiz (0,8mA) 3 Tage lang unter normobar-hypoxischen Bedingungen einem Lernprozeß unterworfen (6% O2). Die Anzahl der bedingten Reaktionen am dritten Tag wird mit der der Kontrollgruppe verglichen, die Abweichung wird in Prozent ausgedrückt (CAR %). Als Referenzsubstanz wurde Nicergolin verwendet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt. ZurTabelle 1:

1. durchschnittliche Überlebensdauer der Kontrolltiere

(X+ SA): 3,3 +0,19min

2. latente Abwehrzeit der Kontrolle (x ± SA):

164,0 ± 34,4s (Nicergolin) 77,0 ± 16,4s (2-Chlor-nicergolin)

3. CAR der unter normoxischen Bedingungen gehaltenen Tiere:

92,0+1,2%

CAR der unter hypoxischen Bedingungen gehaltenen Tiere: 22,0 ± 5,0%

Tabelle I

Versuch	Dosis mg/kg ' p.o.	2-Chlor- nicer- golin	Nicer golin
1. Antihypoxische Wirkung; Überlebenszeit in % der Kontrolle	1,0 2,5	155 276	103 109
2. . Beeinflussung der Lernfähig keit; latente Abwehrzeit in % der Kontrolle	5,0	182	131
3. Beeinflussung der hypoxi schen Aquisitionshemmung ACAR(%)	' 2,5 10,0	150	' 150

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß unter hypobar-hypoxischen Bedingungen eine Dosis von 2,5mg/kg Nicergolin die durchschnittliche Überlebensdauer nicht beeinflußt, während das 2-Chlor-nicergoiin die Toleranz derTiere bereits in einer Dosis von 1,0mg/kg signifikant erhöht. Die schlechte Leistungsfähigkeit der unter normobar-hypoxischen Bedingungen einem Lernprozeß unterworfenen Tiere wird von 2,5mg/kg 2-Chlor-nicergolin normalisiert, während von der Referenzsubstanz die vierfache Dosis erforderlich ist. Die Verbesserung der Lernfähigkeit ist im Falle des 2-Chlor-nicergolins — gleiche Dosis vorausgesetzt — signifikant besser als die des Nicergolins.

In biochemischer Hinsicht wurden dje Verbindungen auf a-1-, a-2- und D-2-Rezeptor blockierende Eigenschaften sowie auf sinaptosomale Wirkung untersucht. ^

Bindung an a-1-Rezeptoren

Ratten (Hannover Wistar) werden dekapitiert, der Cortex wird präpariert und im zwanzigfachen Volumen Puffer (5OmMoI Tris-HCI,pH = 8,0) homogenisiert. Die Membranen werden mit.45000g Beschleunigung zweimal 15 Minuten lang abzentrifugiert und dann pro Gramm in 30ml Puffer suspendiert (Eiweißkonzentration 1,7-1,8mg/ml).

Zur Untersuchung der Bindung an a-1-Rezeptoren wurden die Membranpräparate, ein Ligand (0,5nMol³H-Prazosin) und die zu untersuchende Verbindung verwendet, das Gesamtvolumen betrug 1 ml. Die Proben'wurden 30 Minuten lang bei 23°C inkubiert, durch ein Whatman GR/B-Filter filtriert und mit 4ml Puffer noch viermal gewaschen. Zur Bestimmung der nichtspezifischen Bindung wurden 10μ.ΜοΙ Phentolamin verwendet.

Bindung an α-2-Rezeptoren

Ratten (Hannover Wistar) werden dekapitiert, der Cortex wird präpariert und im dreißigfachen Volumen Puffer (5OmMoI Tris-HCI, pH 7,4) homogenisiert. Die Membranen werden mit 45000 g Beschleunigung zweimal 15 Minuten lang zentrifugiert und dann pro Gramm in 50 ml Puffer suspendiert (Eiweißkonzentration 0,9-1,1 mg/ml).

Zur Untersuchung der Bindung an α-2-Rezeptoren wurden die Membranpräparate, ein Ligand (1,OnMoI³H Rx 781094 = ³H-I-dazoxan) und die zu untersuchende Verbindung verwendet, Gesamtvolumen = 1 ml. Die Proben werden bei 23⁰C 20 Minuten lang inkubiert, dann auf ein Whatman CF/B-Filter aufgebracht und mit 4ml kaltem Puffer zweimal gewaschen. Zur Bestimmung der nicht-spezifischen Bindung werden ΙΟμ,ΜοΙ Phentolamin verwendet.

Bindung an D-2-Rezeptoren

Ratten (Hannover Wistar) wurden dekapitiert, aus ihrem Gehirn werden Striatpräparate entnommen. Die Striate werden im zehnfachen Volumen kalten Puffers (5OmMoI Tris-HCI, 12OmMoI NaCI,2mMol KCI, 1 mlWal MgCl₂, 5mMol CaCI₂, pH = 7,4) homogenisiert und dann mit einer Beschleunigung von 40000g 15 Minuten lang zentrifugiert. Das erhaltene Sediment wird pro Gramm in 100ml Puffer suspendiert (Eiweißkonzentration 0,7-0,8mg/ml).

Zur Bestimmung der Bindung an D-2-Rezeptoren wurden die Membransuspensionen, ein Ligand (0,5 nMol ³H-Spiroperidol) und die zu untersuchende Verbindung mit der gegebenen Konzentration verwendet, das Gesamtvolumen betrug 2 ml. Die Proben wurden bei 37⁰C 15 Minuten lang inkubiert, auf ein Whatman GF/B-Filter gebracht und zweimal mit 5ml Puffer gewaschen. Zur Bestimmung der nicht-spezifischen Bindung wird 1 μ,ΜοΙ (+)-Butaclamol verwendet.

In allen drei der beschriebenen Rezeptorbindungsmethoden wurde auf das in der Küvette befindliche Filterpapier ein Scintillationscoctail gegeben und am nächsten Tag die Isotopenaktivität gemessen.

⁴⁵Ca⁺⁺-Aufnahme an Sinaptosomen

Die Sinaptosomenpräparate wurden nach der Methode von Wu u.a. (P. H. Wu, J.W.Phillis, D.L.Thierry: J. Neubrochem.39,700 [1982]) aus Rattencortex hergestellt. Der Eiweißgehalt betrug 20mg/ml.

Für die Untersuchung wurde ein bei 37⁰C mit Carbogen auf einen pH-Wert von 7 eingestellter Puffer (112 mMol NaCI, 5 mMol KCI, 1,3 mMol MgCI₂,1,2 mMol NaH₂PO₄,1,2 mM CaCI₂,10 mMol Glucose, 20 mMol Tris) verwendet. Das insgesamt ein Volumen von 1 ml aufweisende Gemisch (Puffer, zu untersuchende Substanz, 1 mg Sinaptosomen) wurde bei 37°C 20 Minuten lang inkubiert und dann die mit K⁺ (45mMol) induzierte ⁴⁵Ca⁺⁺-Aufnahme, als Kontrolle die mit Na⁺ (45mMol) induzierte ⁴⁶Ca⁺⁺-Aufnahme gemessen. Die Reaktion wurde mit 5ml Puffer (120 mMol NaCl, 5 mMol KCl, 5 mMol EGTA, 20 mMol Tris, pH = 7,4) zum Stillstand gebracht. Die Proben wurden auf einem Whatman GF/B-Filter zweimal mit 5 ml Waschpuffer (132 mMol NaCI, 5 mMol KCI, 1,3 mMol MgCI₂,1,2 mMol CaCI₂,2OmMoI Tris, pH = 7,4) gewaschen. Die auf dem Filter gebliebene Radioaktivität wird in 10 ml Scintillationscoctail gemessen. Die Meßergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

	2-Chlor-nicergolin	Nicergolin
IC50 (nM)
α-1	9,5	5,3
α-2	24,2	176
D-2	877	71,4
Selektivitätsverhältnisse
α-1
α-2	0,39	0,03
D-2
α-1	92,3	13,5
IC60(M)
45Ca++	7,0	26,7

Aus den Daten der Tabelle ist ersichtlich, daß die a-Adrenorezeptoraktivität der beiden Verbindungen größenordnungsmäßig praktisch die gleiche ist; die IC₅₀-Werte sind niedrig, d.h. beide Verbindungen sind sehr aktiv. Gleichzeitig ist jedoch diea-2-Rezeptoraktivität des 2-Chlor-nicergolins 13mal so groß wie die des Nicergolins. Diese ausgesprochene a-Adrenorezeptor-Selektivität des 2-Chlor-nicergolins ist aus dem Selektivitätsverhältnis D-2/a-1 gut ersichtlich.

Eine andere wichtige biochemische Wirkung des 2-Chlornicergolins besteht darin, daß es im Vergleich zu Nicergolin eine um das Vierfache größere Aktivität in der Hemmung der Sinaptosomalen ⁴⁵Ca⁺⁺-Aufnahme hat.

In Zusammenfassung der pharmakologischen und biochemischen Ergebnisse kann festgestellt werden, daß die 2-halogenierten Nicergolinderivate — auf ähnlichen Gebieten angewendet wie das Nicergolin — klinisch wirksamer erscheinen, ihre Wirkung jedoch viel stärker und selektiver ist. Die Ergebnisse der biochemischen Untersuchungen stehen in einem guten Verhältnis zu den auf Grund der pharmakologischen Untersuchungen nachweisbaren starken antihypoxischen und die kognitiven Gehimfunktionen verbessernden Wirkungen.

Bei der Herstellung der 2-Halogen-nicergolin-Derivate wird erfindungsgemäß das Halogenatom ganz zu Beginn des Syntheseweges in 2-Stellung des Ergolengerüstes eingebaut.

Bei der Ausarbeitung des Verfahrens wurde überraschenderweise festgestellt, daß diese Arbeitsweise — d. h. das Einbringen des Halogenatoms bei Beginn der Synthese, die Herstellung des 2-Halogenlysergols — zahlreiche nicht vorhersehbare Vorteile mit sich bringt; im weiteren Teil der Synthese verlaufen die Reaktionen innerhalb kürzester Zeit, einfacher und mit besserer Ausbeute ab, es entstehen weniger Nebenprodukte und Strukturisomere, als dies bei in 2-Stellung kein Halogenatom enthaltenden Zwischenprodukten der Fall ist.

Die Herstellung des den Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren bildende neue 1-Methyl-2-halogen-lumilysergol ist in einer eigenen, parallelen Anmeldung (HU-PA 2446/85) beschrieben. Gemäß dem dort geschilderten Verfahren wird 2-Halogenlysergol in einer photochemischen Reaktion zu 2-Halogen-lumilysergol umgesetzt (s. Beispiel 1) und dieses dann zu 1-Methyl-2-halogen-lumilysergol methyliert (s. Beispiel 2 und 3).

Erfindungsgemäß werden die neuen 1-Methyl-2-halogen-lumilysergole der allgemeinen Formel (II)—worin X für Chlor, Brom und Jod steht — oder ihre Säureadditionssalze verestert. Die Veresterung erfolgt in zwei Schritten. Im ersten Schritt wird ein aktiver Ester hergestellt, und im zweiten Schritt dann mit diesem aktiven Ester die Veresterung vorgenommen.

Der aktive Ester wird hergestellt, indem man N-Hydroxysuccinimid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,

Äthylacetat (vorzugsweise in diesem) auflöst und die Lösung mit einem Überschuß an 5-Bromnicotinsäure und dann mit einer (auf das N-Hydroxysuccinimid bezogen) moläquivalenten Menge Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt.

Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, dann wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der in Form einer weißen amorphen Substanz enstandene aktive Ester kann erforderlichenfalls aus Äthanol umkristallisiert werden. ν

Die Veresterung mit dem aktiven Ester, d.h. der zweite Schritt des Verfahrens erfolgt bei 20-60°C, vorzugsweise bei --RaumtemperaturinTetrahydrofuran.DieVeresterungwirdinGegenwarteinerorganiscrpenBaseiWieTriäthylaminoderPyridin (vorzugsweise Pyridin) vorgenommen. Die organische Base kann gleichzeitig als Lösungsmittel fungieren. Das 1-Methyl-2-halogen-lumiiysergol wird in dem entsprechenden Lösungsmittel oder der organischen Base gelöst und mit dem in der oben besch riebenen Art und Weise hergestellten aktiven Ester versetzt. Die Reaktion wirddünnschichtchromatographisch verfolgt. Nachdem die Veresterung abgeschlossen ist, wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. DasJ?rodukt wird durch Extrahieren von der organischen Base abgetrennt, und der Extrakt wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das entstandene Produkt wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Erforderlichenfalls kann das Produkt auch säulenchromatographiscb gereinigt werden. Die 2-Halogen-nicergolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) werden als Basen isoliert. Sie können gewünschtenfalls durch Umkristallisation gereinigt und/oder mit einer Säure in das Säureadditionssalz umgewandelt werden. Zum Umkristallisieren wird ein protisches oder aprotisches Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton oder Äther, verwendet. Die Salzbildung wird in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Alkohol, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Äther, vorzugsweise jedoch in Äthanol vorgenommen, indem man das 2-Halogen-nicergolin-Derivat der allgemeinen Formel (I) in einem der genannten Lösungsmittel auflöst und zu der entstandenen Lösung unter · ständigem Rühren die Lösung der entsprechenden Säure zufügt. Die Säure wird in moläquivalenter Menge eingesetzt. Um die Abscheidung des Salzes zu beschleunigen, wird der Ansatz auf 0-5⁰C gekühlt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert. Als Säuren kommen ein- oder mehrbasische, anorganische und organische Säuren in Frage, zum Beispiel Phosphorsäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Camphersulfonsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Maleinsäure, Weinsäure u.a. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit den in der Arzneimittelindustrie üblichen, zur parenteralen oder enteralen Applikation geeigneten, nichttoxischen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe finden zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum oder Pflanzenöle (Erdnußöl, Olivenöl usw.) Verwendung. Die Wirkstoffe werden zu den üblichen Darreichungsformen formuliert, insbesondere zu festen Präparaten (abgerundete oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, z. B. Hartgelatinekapseln, Pillen, Zäpfchen usw.). Die Menge des festen Trägerstoffes kann in einem weiten Bereich variieren, eine Darreichungseinheit enthält vorzugsweise etwa 25mg-1 g Trägerstoff. Die Präparate können gegebenenfalls die üblichen Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- und Emulgiermittel, Salze zum Einstellen des bsmotischen Druckes, Puffer, Geruchs- und Geschmacksstoffe usw. enthalten. Die Arzneimittelpräparate werden nach üblichen Verfahren hergestellt, zum Beispiel durch Sieben, Mischen, Granulieren und Pressen der Komponenten oder durch Auflösen. Die Präparate können ferner weiteren, in der Arzneimittelindustrie üblichen Arbeitsgängen unterzogen, zum Beispiel sterilisiert werden. .

Die Präparate werden dem Patienten in einer Menge zugeführt, die die zum Erreichen der gewünschten Wirkung erforderliche Wirkstoffdosis enthält. Diese Dosis hängt von der Schwere der Krankheit, dem Körpergewicht des Patienten und seiner Empfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, ferner von der Art der Verabreichung und der Anzahl der täglichen Behandlungen ab. Die jeweils einzusetzende Wirkstoffmenge kann der behandelnde Arzt auf Grund seiner Fachkenntnisse mit Sicherheit bestimmen. Die wirksame Dosis liegtim allgemeinen bei 0,1-10mg/kg Körpergewicht.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

2-Chlor-lumilysergol

2,0g (0,007 Mol) 2-Chlor-lysergol werden in 200ml eines im Verhältnis 40:75 hergestellten Gemisches aus Methanol und Schwefelsäure gelöst. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von 25-3O⁰C mit einer Quecksilberdampflampe (TUNGSRAM, 250W) bestrahlt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Kieselgel 60 F₂s4, Chloroform und Methanol 80:20). Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung mit 0,2g Aktivkohle geklärt, filtriert, in 300ml Eiswasser gegossen und der pH-Wert mit Ammoniak auf 8 eingestellt. Das Gemisch wird dreimal mit jeweils 70 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2,0 g (90%) der Titelverbindung, die bei 227°C schmilzt. ¹H-NMR (DMSOd₆ + CDCI₃) ppm: 2,50 (b., 3 H, N-CH₃), 2,85 (b.,3 H,-0-CH₃),3,55 (m, 2 H₁-CH₂-OH),7,13-7,24 '

(m, 3 H, arom. Wasserstoff) IR (KBr): 2910 (-OCH₃), 780 (arom. Halogen) cm"¹.

Beispiel 2

i-Methyl-2-chlor-lumilysergol

Ein Gemisch aus 1,54fein gepulvertem Kaliumhydroxyd und 12,7ml Dimethylsulfoxyd wird bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Bei 15-20⁰C werden dem Gemisch 2,0g 2-Chlor-lumilysergol zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 35 Minuten gerührt, mit 0,6g Methyljodid versetzt, weitere 10 Minuten lang gerührt und dann in 400ml Eiswasser gegossen. Der'ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1,77g (85%) der Titelverbindung, die bei 252°C schilzt.

¹H-NMR (DMSOd₆ + TFA) ppm: 2,50 (b.,3 H, N-CH₃), 2,85 b., 3 H,-0-CH₃), 3,55 (m, 2 H,-CH₂OH), 3,73 (b., 3 H, lndol-N-CH₃),

7,13-7,44 (m, 3 H, arom. Wasserstoff)

IR (KBr): 2910 (OCH₃), 2820 (Indol-CH₃),730 (arom. Halogen) cm"¹.

-5- 246 ΊΠ

Beispiel 3

1-Methyl-2-brom-lumilysergol

Man verwendet als Ausgangsstoff 1 ,Og (0,0027 Mol) 2-Brom-lumilysergol und arbeitet nach der im Beispiel 2 beschriebenen Art und Weise. Man erhält 0,78g (75%) der Titelverbindung, die bei 240-242⁰C schmilzt.

¹H-NMR (DMSO_d6): 2,49 (b., 3 H, NCH₃), 2,97 (b.,3 H, OCH₃), 3,55 (m, 2 H, CH₂OH), 3,75 (b., 3 H, Indol-N-CH₃), 7,17-7,41 (m, 3 H^ '

arom. Wasserstoff)

IR (KBR): 2910 (OCH₃), 2920 (Indol-HCH₃) cnT¹. . ·

Beispiel 4

N-Hydroxy-succinimid-S-brom-nicotinat (aktiver Ester)

1 g N-Hydroxy-succinimid und 5,2 g 5-Brom-nicotinat werden bei 50⁰C in 100 ml absolutem Äthylacetat gelöst und zu der Lösung 1,77 g NfN-Dicyclohexylcarbodiiniid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und dann auf 5⁰C gekühlt. Die ausgefallenen weißen Kristalle werden abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, und der Eindampfrückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.

Beispiel 5

2-Chlor-nicergolin

1g1-Methyl-2-chlor-lumilysergol wird in 100 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, worauf hin die Lösung mit 0,96g des nach Beispiel 4 hergestellten aktiven.Esters versetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, wobei der Ablauf der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt wird. Nach Beendigung der Veresterungsreaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, in 200 ml 10%ige Natriumcarbonatlösung gegossen und dann dreimal mit jeweils 30 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren unter vermindertem Drück eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert und erforderlichenfalls chromatographisch nochmals gereinigt. Man erhält 1,47 g (95%) der Titelverbindung. ¹H-NMR (CDCI₃): 2,48 (b., 3 H, N-CH₃),2,53 (b., 3 H, 0-CH₃), 3,74 (b„ 3 H, Indol-N-CH₃),7,0-7,28 (m, 3 H,arom. Wasserstoff, Indol), 8,45 (t, 1 H, arom. H), 8,9 (d, 1 H, arom. H), 9,2 (d, 1 H, arom. H) ppm.

Beispiel 6

2-Brom-nicergolin

Man geht von 1g 1-Methyl-2-brom-lumilysergol aus und stellt das 2-Brom-nicergolin nach der im Beispiel 5 beschriebenen Art und Weise her. Die Titelverbindung schmilzt bei 142-144⁰C.

Ausbeute: 1,4g (95%).

2U1 11

CH₃-N

CH₂-O-C

N-CH₃

Br

(D

CH₃O

CH₂OH

N-CH₃

j .-, O -7

Claims (3)

1. Patentansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-nicergolinen der allgemeinen Formel (I), worin X für Chlor, Brom oder Jod steht,

   und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Methyl-2-halogen-lumilysergole der allgemeinen Formel (II), worin X wie oben definiert ist, oder deren Säureadditionssalze verestert und gewünschtenfalls aus den erhaltenen 2-Halogen-nicergolinen Säureadditionssalze bildet.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung mit einem aktiven Ester vornimmt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den aktiven Ester aus N-Hydroxysuccinimid und 5-Bromnicotinsäure herstellt.