DE2624789C3

DE2624789C3 -

Info

Publication number: DE2624789C3
Application number: DE2624789A
Authority: DE
Inventors: Maria Bolyos; Karola Jovanovics; Egon Dr. Karpati; Csaba Lorincz; Eva Dr. Palosi; Kalman Szasz; Laszlo Dr. Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1975-06-10
Filing date: 1976-06-02
Publication date: 1980-11-27
Also published as: YU40141B; IL49681A0; ATA402776A; SE423390B; DK141627C; BE842811A; US4065458A; DE2624789A1; CS196311B2; AU1434876A; JPS527999A; JPS5713551B2; DE2624789B2; AU498285B2; SU634674A3; BG30778A3; CH621551A5; HU170888B; NL7606105A; PL101541B1

Description

10

RO

RO-CH₂

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkenylcarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil, eine Phenylalkylcarbonylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, 3 Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 2 Nitrogruppen substituierte Benzoylgruppe bedeutet, sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und die mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylhalogeniden gebildeten quaternären Salze dieser Verbindungen.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Apovincin der allgemeinen Formel II

C₂H₅

mit einem komplexen Metallhydrid oder einem organischen Aluminat reduziert, und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet mit einer organischen Carbonsäure der allgemeinen Formel III

ROH

worin R' eine der im Anspruch 1 für R genannten Gruppen bedeutet, oder mit einem Halogenid oder Anhydrid einer solchen Säure acyliert und/oder gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz oder mit einem 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylhalogenid in ein quaternäres Salz überführt.

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkenylcarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil, eine Phenylalkylcarbonylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine, gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trihalogenmethylgruppe, 3 Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 2 Nitrogruppen substituierte Benzoylgruppe bedeutet, sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und die mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthaltenden Alkylhalogeniden gebildeten quaternären Salze dieser Verbindungen.

Diese Eburnameninderivate der allgemeinen Formel I sind neue, therapeutisch wirksame Derivate des Apovincins. Das Apovincin selbst ist eine bekannte Verbindung; eine von (-)-ll-Methoxy-tabersonin ausgehende halbsynthetische Methode zur Herstellung von Apovincin, ohne Erwähnung von pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindung, ist in der belgischen Patentschrift 7 65 427 beschrieben.
In den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann der Substituent R außer einem Wasserstoffatom

z. B. eine Acetyl-, n-Propionyl-. Isopropionyl-, n-Butryl-, Isobutyiyl-, n-Valeryl-, Isovaleryl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Nonanoyl-, Decanoyl-, Un-

* ' decanoyl- oder Lauroylgruppe, eine Acryloyl-,

Methacryloyl-, Vinylacetyl- oder Crotonoylgruppe, eine Phenylacetyl- oder Phenylpropionylgruppe, ferner eine Benzoyl-, Chlor-, Brom- oder Fluorbenzoyl-, Trimethoxybenzoyl-, oder Dinitrobenzoylgruppe sein.

Die neuen Apovincinderivate der allgemeinen Formel I zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, besonders sind ihre Wirkungen auf das Herz und die Blutgefäße bedeutsam. Diese Wirkungen offenbaren sich in Gefäßerweiterungen in verschiedenen Blutgefäßgebieten, sowie in Veränderungen des Blutdrucks und der Pulsfrequenz.

Die pharmakologischen Untersuchungen der neuen Verbindungen wurden an mit Phenobarbital narkotisierten Hunden durchgeführt. Die Durchblutung der Extremitäten wurde an der Arteria femoralis und die Gehindurchbiutung an der Arteria carotis interna mit einem elektromagnetischen Strömungsmesser gemessen. Die untersuchten Verbindungen wurden intravenös, in Dosen von 1 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die Durchschnittswerte der an Gruppen von je 5 Tieren durchgeführten Messungen wurden in der nachstehenden Tabelle I zusammengefaßt. Die einzelnen Spalten der Tabelle I zeigen die Ergebnisse der folgenden Messungen:

1: Blutdruck, (mm Hg)

2: Pulsfrequenz (Zahl der Pulsschlage pro Minute)

3: Gehindurchbiutung, (ml/Minute)

4: Extremitätsdurchblutung, (ml/Minute)

(III)

Die angegebenen Werte zeigen die Unterschiede der nach der Verabreichung der Wirkstoffe gemessenen Werte gegenüber den vor der Verabreichung gemessenen Anfangswerten. Zum Vergleich wurden auch die mit dem bekannten und in der Therapie auf diesem Gebiet erfolgreich verwendeten Wirkstoff Vincamin erhaltenen entsprechenden Werte angegeben.

Tabelle I

Durchschnittswerte der durch i. v. Dosen von 1 mg/kg verursachten Veränderungen

I	2	3	4	5 LD₅₀*) mg/kg
-16	+ 22	+23	+ 25	250
-4	+ 7	+5	+5	245
-10	-1	+ 9	+ 7	281
-19	+ 7	+ 18	+ 15	220
		+4	+ 10	387
+ 1	-2	+4	-Ii	202
		+5	+ 5	450
-19	+ 4	+34	+ 11	342
0	-8	+3	+ 1	357
-12	+ 6	+ 22	+ 9	241
-32	+48	+ 47	+34	260
		+ 9	+ 6	471
-19	-17	+ 1	+ 19	180

3 (—)-l 1 -Methoxy-14-hydroxymethyl-

3-«,16oc-eburnamenin-natriumhydrog«nsulfat

5 (—)-l l-Methoxy-14-(3-trifluormethyl-benzoyl-oxymethyl)-3«,16cc-eburnamenin-tartarat

6 (—)-ll-Methoxy-14-(4'-chlorbenzoyf-oxymethyl)-3«,16«,-eburnamenin-tartarat

7 (—)-11 -Methoxy-14-acryloyloxy-methyl-3<x,l 6«-eburnamenin-tartarat

9 (— )-l 1 -Methoxy-14-lauroyl-oxymethyl

3oc,l 6a-eburnamenin-tartarat

10 ( — )-ll-Methoxy-14-octanoyl-ox>methyl-3λ,1 6«-eburnamenin-tartarat

11 (—)-11 -Methoxy-14-(2'-chlorbenzoyl-oxymethyl)-3a,16«-eburnamenin-tartarat

12 (-)-11 -Methoxy-14-propionyloxymethyl-3<x,l 6Ä-eburnamenin-tartarat

13 (-)-l l-Methoxy-H-p'^'.S'-trimethoxybenzoyl-oxymethyl)-3«,16oc-eburnamenin-tartarat

14 (-)-11 -Me thoxy- 14-phenyl-acetyloxymethyl-3λ,1 6«-eburnamenin-tartarat

16/17 (—)-11 -Methoxy- 14-acetoxy-mei;hyl-

3λ,1 6<%-eburnamenin-tartarat
19 (-)-11-Methoxy- 14-(3',5'-dinitro-benzoyI-oxymethyl)-

3a., 16a-eburnamenin-methojodid
Ver- Vincamin
gleich

*) Mäuse, intraperitoneal.

Wie die Daten der obigen Tabelle zeigen, ist die blutgefäßerweiternde Wirkung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen höher als diejenige des Vincamins. Besonders hervorragend ist die Wirksamkeit von (—)-l 1 -Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,l 6«-eburname-'nin-natrium-hydrogensulfat, sowie von den mit Essigsäure, Propionsäure und Phenylessigsäure gebildeten Estern des (—)-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3«,16«- eburnamenins.

Auf Grund ihrer oben beschriebenen pharmakolo- μ gischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als Arzneimittel für die Behandlung verschiedener, mit Gefäßverengung verbundener Krankheitsformen und der Arterienverkalkung, sowie zur ergänzenden Behandlung von hohem Blutdruck in der Therapie verwendet werden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß derart hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise Apovincin der Formel II

(H)

QH₅

mit einem komplexen Metallhydrid oder einem organischen Aluminat reduziert, und gegebenenfalls anschließend gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom ist, d.h. das ll-Methoxy-14-hydroxy-methyl-3(X,16«-

eburnamenin mit einer organischen Carbonsäure der allgemeinen Formel III

ROH

(III)

worin R eine der oben für R genannten Gruppen bedeutet, oder mit einem Halogenid oder Anhydrid einer solchen Säure acyliert und/oder gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz oder mit einem 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylhalogenid in ein quaternäres Salz überführt

Die Reduktion von Apovincin kann in einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig in einem Kohlenwasserstoff der Benzolreihe oder in Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel können als komplexe Metallhydride besonders Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid und als organische Aluminate Natrium-dihydro-bis-(methoxy-äthoxy)-aluminat eingesetzt werden. Die Reduktion wird bei Temperaturen zwischen — 10⁰C und 50⁰C, zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt Das Fortschreiten der Reduktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Nach Beendigung der Reduktion wird das nicht umgesetzte Reduktionsmittel mit einem dazu geeigneten Mittel, z. B. im Fall von komplexen Metallhydriden mit Äthylacetat, zersetzt und das als Reduktionsprodukt erhaltene ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16«-eburnamenin durch Eindampfen des Reaktionsgemisches, Lösen des Rückstandes in einer verdünnten Säure und Extrahieren der alkalisch gemachten Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, zweckmäßig mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. mit Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlormethan, isoliert.

Das auf diese Weise isolierte 11-Methoxy-14-acyloxymethyl-3«,16<x-eburnamenin kann durch Chromatographie gereinigt werden, wobei man zweckmäßig Silicagel als Adsorbent und Gemische von Benzol und 1—10% Alkohol als Lösungsmittel verwendet. Das Eluieren wird mit demselben Lösungsmittelgemisch begonnen, wobei zuerst das unveränderte Apovincin entfernt wird; das gewünschte Produkt kann dann mit etwa 10 bis 20% Alkohol enthaltendem Benzol eluiert werden.

Zur Herstellung von il-Methoxy-14-acyloxymethyl-3<%,16«-ebiirnameninen, d.h. von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche an der Stelle von R eine der genannten Acyloxygruppe enthalten, wird das in der obigen Weise erhaltene ll-Methoxy-14-hydroxy-3a,16tt-eburnamenin mit einem zur Einführung der gewünschten Acylgruppe geeigneten Acylierungsmittel behandelt Das ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3«,16«- eburnamenin wird zur Acylierung vo-teilhaft in der Form von freier Base eingesetzt. Man kann zwar auch die Säureadditionssalze dieser Verbindung acylieren, aber da die LösHchkeitsverhältnisse der freien Base günstiger sind, ist es im allgemeinen vorteilhafter die freie Base zu verwenden.

Die Acylierung kann nach den üblichen Methoden durchgeführt werdr"- ·=.. ^i als Acylierungsmittel die entsprechenden Carbonsäuren, Säurehalogenide, besonders Säurechloride, oder Säureanhydride verwendet werden. Die Acylierung mit Carbonsäuren wird in es einem organischen Lösungsmittel, vorteilhaft in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. in Dichlormethan oder Chloroform, zweckmäßig in Gegenwart von Saurebindemitteln, besonders von Diryclohexylcarbodiimid, bei Temperaturen zwischen etwa 0⁰C und 50⁰C durchgeführt Werden Säurehalogenide, besonders Säurechloride als Acylierungsmittel eingesetzt, dann wird als Lösungsmittel vorteilhaft Pyridin verwendet welches gleichzeitig auch als Säurebindungsmittel wirkt; man kann aber auch andere organische Lösungsmittel, z. B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Chloroform in Gegenwart von Säurebindemitteln, z. B. von Alkalihydroxyden oder Alkalicarbonaten verwenden. Die Acylierung mit Säurehalogeniden wird bei Temperaturen zwischen etwa — 30⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, besonders zwischen — 20⁰C und 25° C durchgeführt Die Säureanhydride werden ebenfalls in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, besonders von chlorierten Kohlenwasserstoffen, z. B. von Dichlormethan oder Chloroform eingesetzt, wobei man bei Temperaturen zwischen etwa 0⁰C und 50⁰C, zweckmäßig bei Raumtemperatur arbeitet

Das acylierte Reaktionsprodukt kann ebenfalls durch Chromatographie gereinigt werden; als Adsorbens wird Silicagel oder Aluminiumoxyd, als Lösungsmittel besonders Benzol verwendet. Gewünschtenfalls können auch andere Reinigungsmethoden, z. B. Umkristallisieren angewendet werden.

Sowohl das als Ausgangsstoff des erfindungsgemäßen Verfahrens dienende Apovincin, als auch die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in racemischer oder in optisch aktiven Formen existieren. Demgemäß erstreckt sich die Erfindung auch auf die Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei man entweder die in racemischer Form erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Forme! I nach an sich bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegt, oder schon das Apovincin in optisch aktiver Form als Ausgangsstoff einsetzt. Dazu ist zu bemerken, daß in letzterem Fall die Polarität der Verbindung sich bei der Reduktion in charakteristischer Weise ändert; so wird aus ( + )-Apovincin bei der Reduktion (-)-11 -Methoxy-14-hydroxymethyl-3ot,l6aeburnamenin gebildet; in den weiteren Schritten, also bei der Acylierung und Salzbildung bleibt diese Polarität dann unverändert.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Therapie als freie Basen oder in der Form von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen bzw. quaternären Salzen verwendet werden.

Als Beispiele der therapeutisch anwendbaren Salze können mit nicht toxischen anorganischen Säuren gebildete Salze, wie Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, besonders saure Sulfate, wie Natrium- oder Kaliumhydrogensulfat, ferner Säureadditionssalze mit organischen Säuren, wie Tartrate, Succinate, Citrate und Ascorbate sowie quaternäre Salze, wie Methojodide oder Äthojodide, erwähnt werden.

Die Herstellung dieser Salze kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Die Säureadditionssalze werden z. B. so hergestellt, daß man die Lösung der Base in einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig unmittelbar das bei der chromatographischen Reinigung erhaltene Eluat, mit einer gesättigten Lösung der Säure in Äther oder Aceton versetzt. Zur Herstellung von sauren Säureadditionssalzen stellt man vorteilhaft aus einem entsprechenden kristallinen sauren Salz, z. B. aus Natriumhydrogensulfat oder Kaliumhydrogensulfat, unter Zugabe eines inerten Lösungsmittels (z. B.

I, I

Benzol) eine Säule zur Salzbildung her. Dazu werden 50 g NaHSO₄ eingefüllt und 0,5 ml Wasser sowie 50 bis 100 ml Benzol zugeführt. Nun läßt man die in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Benzol, gelöste Base durch diese Säule, wobei die Base in der Form des entsprechenden sauren Säureadditionssalzes an der Säule gebunden wird und in dieser Form mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, eluiert werden kann.

Die quaternären Salze können in der üblichen Weise durch Umsetzen der in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Aceton gelösten Base mit einem entsprechenden Halogenid, z. B. mit Methyl-, Äthyl- oder isobutyljodid hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können zu den üblichen Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Die Präparate können eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Salze

davon in racemischer oder optisch aktiver Form enthalten. Die Formulierungen werden durch Vermischen der Wirkstoffe mit den zur Bereitung von parenteral oder enteral applizierbaren Präparaten üblichen, nicht toxischen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen hergestellt.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert. Die in den Beispielen angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Boetius-Apparat gemessen; die spezifischen Drehwerte wurden mit einem Perkin-Elmer 141 Polarimeter und die infraroten Spektren in einem Perkin-Elmer 257 Spektrameter bestimmt. Die durch Säulenchromatographie erhaltenen Eluatfraktionen wurden durch \-f Ul 1113ClIiL 11 ICl11 VJlIlU li/gl CipiilC iUWlit.lllZ.lUl I, UlC ivic33Ullg der Rf-Werte wurde an Silikagelplatten, mit den Lösungsmittelgemischen Äthylacetat-Eisessig-Pyridin-Wasser 60 : 6 : 20 :11 bzw. Chloroform-Äthylacetat-Methanol 8:2:1 ermittelt.

Beispiel 1 (-)-11 -Methoxy-H-hydroxymethyl-Sa.löa-eburnamenin

9,34 g (0,024 Mol) (-t-)-Apovincin werden in 50 ml Benzol gelöst und der Lösung 10 ml 7O°/oige benzolische Natriumdihydro-bis-(2-methoxy,äthoxy)-aluminat-Lösung (das entspricht 0,034 Mol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt. Das Fortschreiten der Reduktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Das nicht umgesetzte Reduktionsmitte! wird durch Zusatz von 10 ml Äthylacetat zersetzt, danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 200 ml 2%iger Schwefelsäure aufgenommen und der pH-Wert des Gemisches mit 10%iger wäßriger Natronlauge auf den Wert 8 bis 9 eingestellt. Die erhaltene basische wäßrige Lösung wird mit 4 χ 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

Der Eindampfrückstand wird in 10- 15 ml eines im Verhältnis 98 :2 bereiteten Benzol-Äthanol-Gemisches gelöst und die Lösung säulenchromathographisch aufgearbeitet, wobei als Adsorbens Kieselgel der Korngröße 0,05 — 0,02 mm Verwendung findet.

Das nicht umgesetzte (+ )-Apovincin wird von der Säule zuerst mit im Verhältnis 98 :2, dann mit im Verhältnis 95 :5 bereitetem Benzol-Äthanol-Gemisch heruntergewaschen. Anschließend wird das bei der Reaktion gebildete ( —)-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenin mit einem im Verhältnis 8 :2 bereiteten Benzol-Äthanol-Gemisch eluiert. Dabei werden Fraktionen von je 150 ml aufgefangen. Diese werden durch dünnschichtchromatographische Analyse identifiziert (Adsorbens: Kieselgel; Fließmittel: Chloro-

jo form) Äthylacetat (Methanol im Verhältnis 8:2:1). Diejenigen Fraktionen, die (-t-)-Apovincin enthalten (10.—13. Fraktion), werden von den ( —)-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,l6c*-eburnamenin-haltigen Fraktio-

. nen (15. bis 26. Fraktionen) getrennt aufgearbeitet.

Beide Fraktionsgruppen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Das auf diese Weise zurückgewonnene (-l-)-Apovincin kann erneut verwendet werden. Die erhaltenen 6,28 g rohes (-)-ll-Methoxyl4-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenin werden aus 20 ml Cyclohexan umkristallisiert. Dabei werden 6,08 g reines Produkt erhalten, das bei 162—164°C schmilzt. Das entspricht einer Ausbeute von 70,0%.

Rc 0,4; (α) = 110,3° (c= 1, Pyridin).
IR-Spektrum:

max. 3700, 3200 cm-¹ (OH), 3100. 300 cm-¹ (CH aromatisch), 3000, 2800 cm-¹ (CH₂, CH₃), 1650, 1612 cm¹ (C-C), 1570 cm"¹ (C = C), 1300 cm-¹ (J3-0H), 1025 cm -1 (C- 0(H)), 820 cm -' {γ CH).

50 Analyse für C₂IH₂₆O₂N₂:

Berechnet: C 74,6, H 7,7. N 8,2, O 9,4%:
gefunden: C 74,5, H 7,4, N 8,1 %.

Beispiel 2

(—)-11 -Methoxy-14-hydroxymethyl-3ecl 6ot-eburnamenin 0,65 g (0,0017MoI) (+ )-Apovincin werden in 20 ml bo unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.

peroxydfreiem Tetrahydrofuran gelöst Zu der Lösung werden bei 20-25⁰C. 0,15 g (0,0039 Mol) Lithiumaluminiumhydrid, in Tetrahydrofuran suspendiert, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gerührt. Das Fortschreiten der Reduktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt Das nicht umgesetzte Reduktionsmittel wird durch Zusatz von 7 ml Äthylacetat zersetzt und dann das Reaktionsgemisch Der Eindampfrückstand wird in 100 ml 2%iger Schwefelsäure aufgenommen und der pH-Wert des Gemisches mit 10%iger wäßriger Natronlauge auf 8 —9 eingestellt Das erhaltene wäßrig-alkalische Gemisch wird mit 4—5OmI Chloroform extrahiert Die Extrakte werden vereinigt, über Kalciumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf die im Beispiel 1

beschriebene Weise säulenchromatographisch aufgearbeitet. Man erhält 0,26 g (60%) (-)-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenin. Die physikalischen Daten des Produktes stimmen mit denen des gemäß Beispiel 1 erhaltenen überein.

IO

Beispiel 3

Säureadditionssalze und quaternäre Salze von
(- )-l 1 -Methoxy-14-hydroxymethyl-3«,16a-eburnamenin

a) (-)-11 -Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,l6<x-eburnameninnatriumhydrogensulfat

1 g ( — )-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3«,16a-eburnamenin wird in 20 ml Benzol gelöst. Auf eine Salzbildende Säule aus 50 g Natriumhydrogensulfat, die mit 0,5 ml Wasser und 50-100 ml Benzol getränkt ist, wird die oben hergestellte benzolische Lösung aufgebracht. Das gebildete saure Salz des ( —)-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16ix-eburnamenin wird mit 1400 ml Chloroform von der Säule eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Eindampfrückstand wird aus Äthyläther umkristallisiert. Man erhält 1,2 g (38,2%) (- I)-11 -Methoxy-14-hydroxy-

methyl-Sot.löoc-eburnamenin-natriumhydrogensulfat,
das bei 100- 105⁰C schmilzt,
(oc) =41,8° (c= l.Pyridin).

b) (- )-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,l 6*-eburnamenincitrat

Zu 0,2 g ( -)-1 l-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16<%-eburnamenin wird unter ständigem Rühren bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 4 mit Citronensäure gesättigter Äthyläther gegeben. Die bereits kristallisierende Lösung wird bei 0 — 2° C 8 Stunden stehen gelassen Danach wird das kristalline Produkt abfiltriert, 4« mit 7 —8 ml Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,18 g (57,0%) (-)-ll-Methoxy-H-hydroxymethyl-3Ä,16a-eburnamenin-citrat, das bei 109-114°C schmilzt
(«)' = -79,3° (c= 1, Pyridin). "^r>

c)(-)-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3«,16«-eburnamenin-succinat

Auf die in diesem Beispiel unter Punkt b) beschriebene Arbeitsweise wird das bernsteinsaure Salz hergestellt. Man erhält dieses in 58%iger Ausbeute. Das (-)-l 1-Methoxy-14-hydroxymethyl-3ix,16Ä-eburnamenin-succinat schmilzt bei 85 —90° C.
(«) >■■= -90,4° (c= 1, Pyridin). «

d) (—)-l l-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenin-methojodid

0,2 g (0,59 mMol) (-)-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16«-eburnamenin werden in 10 ml Aceton gelöst und zu der Lösung 0,2 g (0,014MoI) Methyljodid gegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur 12—24 Stunden stehen gelassen. Die Bildung des quaternären Salzes wird dünnschichtchromatogra- e>5 phisch verfolgt (adsorbierende Schicht: Kieselgel; Fließniittel: Chloroform; Äthylacetat: Methanol im Verhältnis 8 :2 :1). Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand in 5 ml Diäthyläther aufgenommen. Die Lösung wird bei 0 bis +2° C 12 Stunden stehen gelassen. Danach wird der kristalline Niederschlag abfiltriert, mit 3—4 ml kaltem Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet; Ausbeute: 0,23 g (82,0%) (-)-ll-Methoxy-14-iiydroxymethyl-3a,16«-eburnamenin-methojodid.

Rr=O₁O.

(_a)f 92° (c=l, Pyridin).

Analyse für C₂₂H₂₉O₂N₂J:

Berechnet: C 55,0. H 6,0, N 5,8, O 6,6, J 26,5%;
gefunden: C 55,1, H 6,0, N 5,7, O-, J 26,5%.

e) (-)-11 - Methoxy-14-hydroxymethyl-3«,l 6oc-eburnamenin-tartrat

0,2 g (0,59 mMol) (-)-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3«,16a-eburnamenin werden mit Weinsäure gesättigtem Diäthyläther versetzt bis der pH-Wert etwa 4 beträgt. Das Gemisch wird auf die unter Punkt b) beschriebene Weise aufgearbeitet Man erhält 0,22 g (76%) (-)-11 -Methoxy- 14-hydroxymethyl-3a,l 6<x-eburnamenintartrat, das bei 143 —148° C schmilzt.
(λ) =-96,rC (c= !,Pyridin).

Beispiel 4

(-)-11 - M ethoxy-14-benzoyloxymethyl-a,l 6a-eburnamenin-tartrat

1 g [0,0029 Mol] (-)-H-Methoxy-!4-hydroxymethyl-3a,16oc-eburnamenin wird in 5 ml Pyridin gelöst Der Lösung werden bei Zimmertemperatur 0,5 g [0,0035 Mol] Benzoylchlorid zugesetzt Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und dann bei 20-25° C 6 Stunden an einem dunklen Ort stehen gelassen. Danach werden 50 ml Wasser zugesetzt, anschließend wird der pH-Wert mit 10%iger wäßriger Natronlauge auf 8 —9 eingestellt. Das alkalische Reaktionsgemisch wird mit 3 —30 ml Methylenchlorid extrahiert Die das Reaktionsprodukt enthaltenden organischen Phasen werden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft

Der Eindampfrückstand wird in 5-10 ml Benzol gelöst Die benzolische Lösung wird säulenchromatographisch aufgearbeitet (Adsorbens : Aluminiumoxyd der Aktivität 111, Eluierflüssigkeit: Benzol). Es werden Fraktionen zu je 20 m! aufgefangen. Die die (-)-! 1 -Methoxy- 14-benzol-oxymethyl-3«,l 6«-eburnamenin-Base enthaltenden Fraktionen [4.-10. Fraktionen] werden mittels dünnschichtchromatographischer Analyse identifiziert (Adsorbensschicht: Kieselgel, Fließmittel: Äthylacetat, Eisessig, Pyridin und Wasser im Verhältnis 60:6:20:11). Die das (-)-ll-Methoxy-14-benzoyloxymethyl-3a,16ix-ebumamenin enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Als Eindampfrückstand werden 0,78g ( — )-ll-Methoxy-14-benzoyloxymethyl-3«,16a-eburnamenin erhalten. Zu dem Produkt wird mit Weinsäure gesättigter Athyläther gegeben, bis der pH-Wert 4 beträgt Das kristallisierende Gemisch wird bei 0 bis +5° C 12 Stunden stehen gelassen. Danach wird das Produkt abfiltriert, mit 8 ml Athyläther gewaschen und schließlich getrocknet Man erhält 0,85 g

IO

15

(48%) ( —)-1 l-Methoxy-14-benzoyloxy-methyl-3a,16«- eburnamenin-tartrat, das bei 98 —105⁰C schmilzt.
Rr=0,77.
(α)2'= -69,2° (c= 1, Pyridin).

IR-Spektrum:

3000, 2800 cm-¹ ()'CH₂, CH₃), 1720 cm-' (yCO Ester) 1620 cm-¹ (yC=C), 1280 cm-' (yCOC Ester), 818, 775 cm-' (yCH).

Analyse für C32H36O9N2:

Berechnet: C 64,8, H 6,1, N 4,7, 0 24,3%;
gefunden: C 64,7, H 6,2, N 4,7, O-%.

Beispiel 5

( — )-ll-Methoxy-14-(3'-trifluormethyi-benzoyl)-oxymethyl-3«,16ix-eburnamenin-tartrat

1 g (0,0029 Mol) (-)-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenin wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung wird Natriumcarbonat in einer Menge gegeben, die der bei der Esterbildung entstehenden Säure äquivalent ist. Dann werden bei 20-25⁰C 0,64 g (0,033 Mol) m-Trifluormethyl-benzoesäurechlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 20-25⁰C 2 Stunden gerührt, dann mit 20 ml Wasser versetzt und der pH-Wert mit wäßriger Natronlauge auf 8 — 9 eingestellt. Nach lOminütigem Rühren wird das Gemisch in einen Scheidetrichter gefüllt. Dann werden die Phasen voneinander getrennt, die Methylenchlorid-Phase wird vorläufig beiseite gestellt und die wäßrige Phase mit weiteren 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit der Methylenchlorid-Phase vereinigt und diese Lösung auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise aufgearbeitet mit dem Unterschied, daß das Eluat in Fraktionen zu je 50 ml aufgefangen wird. Die Base ist in den Fraktionen 1-3 enthalten. Man erhält 1,62g [82,2%] (-)-ll-

Methoxy-14-(3'-trifluormethyl-benzoyl)-oxymethyl-3«,16«-eburnamenin-tartrat, das bei 104—106⁰C schmilzt.
Rf=0,66.
(α) =-59,8° (c= 1, Pyridin).

IR-Spektrum:

3100, 300 cm ' (yCH aromatisch), 300, 2800cm-' (yCH₂, CH₃), 1729cm-' (yCO Ester), 1615 cm-' (yC=C), 1338 cm-' (γ C-F), 1250 cm-' {γ COC), 1135 cm-' (yC-F), 815, 760, 700cm-' (yCH).

Analyse für C
Berechnet:
gefunden:

45

50

C 6OA H 53.. N 4,2_: O 21.8. F 8.6%:
C 6C,0, H 5,2, N 4,4%.

B e i s ρ i e I 6

(—)-11 -M ethoxy-14-(4'-chlorbenzoyl)-oxymethyI-3ix,l 6a-ebumamenin-tartrat

Als Ausgangsstoffe werden (—)-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenin und p-Chlorbenzoesäurechlorid verwendet. Die Arbeitsweise entspricht der in Beispiel 5 beschriebenen. Die Base ist in den Eluatfraktionen 1-8 enthalten. Man erhält 1,48 g (80,0%) ( - )-11 -M ethoxy-14-(4'-chlorbenzoyl)-oxymethy!-3<x,16ix-eburnamenin-tartrat, das bei

105-110⁰C schmilzt; R_f=0,67; (Adsorbens Kieselgel, Fließmittel: Gemisch aus Chloroform, Äthylacetat und Methanol im Verhältnis 8:2:1).

((X);" =-62,3° (c=l, Pyridin).

IR-Spektrum:

3100, 3000cm-' (yCH aromatisch), 3000, 2800 cm-' (^CH₂, CH₃), 1720 cm-' (γ CO), 1615 cm-' (y C = C)₁ 1270 cm-' (y COC)₁ 1018Cm-O-C-CI)₁SSO₁Sl^ 760 cm-' (γ CH).

Analyse für C₃₂H₃₅N₂O₉CI:

Berechnet: C 61,2, H 5,5, N 4,4, 0 23,0, Cl 5,6%;
gefunden: C 61,2, H 5,6, N 4,4, O-, Cl 5,4%.

Beispiel 7

(—)-11 - M ethoxy-14-acryloyloxymethyl-3a,l 6a-eburnamenin-lartral

Als Ausgangsstoffe werden ( — )-l l-Methoxy-14-hydroxymethyl-3«,16a-eburnamenin und Acrylsäurechlorid verwendet. Man arbeitet auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise. Die Base ist in den Eluatfraktionen 2-7 enthalten. Es werden 1,11g (68,8%)

(—)-11 -Methoxy-14-acryloyIoxymethyl-3«,l 6a-eburnamenin-tartrat erhalten das bei 85 —90⁰C schmilzt; R[ = 0,74; (Adsorbensschicht: Kieselgel, Fließmittel: Gemisch aus Chloroform Äthylacetat und Methanol imVerhältnis8:2:l).

(_Ä) = -62,3° (c=l, Pyridin).

IR-Spektrum:

3100, 3000 cm-' (yCH aromatisch) 3000, 2800 cm' (7CH₂CHj), 1725 cm-1 (yCO Ester), 1615cm¹ (γ C = C), 1220 cm-' (γ COC), 810 cm-' (yCH).

Analyse für C₂₈Hj₄N₂Oq:

Berechnet: C 61,9, H 6,2, N 5,1, O 26,6%;
gefunden: C 62,0, H 6,3, N 5,0%.

Beispiel 8

(—)-11 -Methoxy-14-lauroyloxymethyl-3a,l 6«-eburnamenin-tartrat

Man verwendet als Ausgangsstoffe ( —)-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3 <x,16ot-eburnamenin und Laurinsäurechlorid und arbeitet auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise. Die Base ist in den Eluatfraktionen 1 und 2 enthalten. Es werden 0,99 g [52,5%] (-)-ll-Methoxy-14-lauroyloxymethyl-3«,16«-eburnamenin-tartrat erhalten, das bei 81-85°C schmilzt; Rr=0,79 [Adsorbens: Kieselgel; Fließmittel: Gemische aus Äthylacetat, Eisessig, Pyridin und Wasser im Verhältnis 60 :6 :20 :11]. («KI¹= -54,8° (c= !, Pyridin).

IR-Spektrum:

3000, 2800cm-¹ (j-CH₂, CH₃), 1740cm-' (yCO Ester), 1615 cm-¹ (}>C=C), 1220 cm-' (γ COC Ester), 812cm"¹ (y CH).

Analyse für C₂₈H₃₄N₂O₉:

Berechnet: C 62,0, H 6,2, N 5,1, O 26,6%;
gefunden: C 62,2, H 6_t6, N 5,1 °/o.

Beispiel 9

(—)-ll-Methoxy-14-capryloxymethyl-3«,16a-eburnamenin-tartrat

Ig (0,0029MoI) (-)-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3ßc,16a-eburnamenin wird in 10 ml Pyridin ge-

löst. Zu der Lösung werden bei 20-25°C (0,004 Mol) Caprylsäurechlorid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und dann zuerst mit 50 ml 2°/oiger wäßriger Natronlauge, dann mit 50 ml Chloroform versetzt. Dabei geht der bei der Reaktion gebildete Ester in die Chloroform-Phase über. Die wäßrige Phase wird mit weiteren 25 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Phasen werden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise aufgearbeitet. Chromatographisch wird festgestellt, daß der entstandene Caprylsäureester in den Eluatfraktionen 1 — 3 enthalten ist. Man erhält 1,06 g [58,0%] (-)-ll-Methoxy-H-capryloxymethyl-SaJöa-eburnamenin-tartrat, das bei 65-67°C schmilzt; R_f = 0,80 (Adsorbensschicht: Kieselgel, Fließmittel: Gemisch aus Chloroform, Äthylacetat und Methanol im Verhältnis 8:2:1).

IR-Spektrum:

3100, 3000 cm ' 0 CH aromatisch], 3000,
2800 cm¹ (yCH₂, CH₃), 1740 cm-' (j> CO Ester), 1613 (JC = C), 1220cm-¹ (yCOC). 810cm-¹ (yCH).

Analyse für C₃₃H₄₆N₂O):

Berechnet: C 64,5, H 7,5, N 4,5, O 23,4%;
gefunden: C 64,4, H 7,5, N 4,4%.

Beispiel 10

(—)-11 -Methoxy-14-(2'-chlorbenzoyi)-oxymethyl-3«,16a-eburnamenin-tartrat

Man verwendet als Ausgangsstoffe ( — )-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3«,16«-eburnamenin und 2-Chlorbenzoesäurechlorid und arbeitet auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise. Die Base ist in den Eluatfraktionen 1-6 enthalten. Man erhält 1,16g [62,5%] (-)-li-Methoxy-H-^'-chlorbenzoylJ-oxymethyl-Sa.iea-eburnamenin-tartrat, das bei 98-103⁰C schmilzt; Rt=0,81 (Adsorbensschicht: Kieselgel, Fließmittel: Gemisch aus Äthylacetat, Eisessig, Pyridin und Wasser im Verhältnis 60:6:20:11).
(α) =47,6° (c=l, Pyridin).

IR-Spektrum:

3100,300 cm -' (γ CH aromatisch), 3000,2800 cm -< (j>CH₂, CH₃), 1732 cm-¹ {γ CO Ester), 1612cm-¹ (y C = C), 1250 cm -' (y COC), 1050 cm -' (γ C - CI), 812, 750, 610 cm-¹ (y CH).

Analyse für C₃₂H₃₅N₂O₉Cl:

Bereehnei: C 61,2, H 5,5, N 4,4, 0 23,0, Ci 5,6%; gefunden: C 61,1, H 5,4, N 4,5, O -, Cl 5,7%.

Beispiel 11

( — )-ll-Methoxy-14-propionyIoxymethyl-3<x,l6<x-eburnamenin-tartrat

Man verwendet als Ausgangsstoffe (-)-l 1-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenin und Propionsäurechlorid und arbeitet auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise mit dem Unterschied, das die Extraktion zuerst mit 30 ml, dann mit 15 ml Chloroform vorgenommen wird. Die Base ist in den Eluatfraktionen 1—7 enthalten. Man erhält 1.1 g [69,0%] (-)-11 -Methoxy-]4-propionyloxymethyl-3ix,16«-eburnamenin-tartratilasbei 79-84°C schmilzt; R_r=0,74 [Adsorbensschicht: Kieselgel, Fließmittel: Gemisch aus Äthylacetat, Eisessig, Pyridin und Wasser im Verhältnis 60 :6 :20 :11].

IR-Spektrum:

3100, 2800 cm-¹ {γ CH aromatisch, CH₂, CH₃), 1740 cm-¹ (yCO Ester), 1612 cm-' (yC = C), 1218 cm-' (^COC Ester), 810, 760cm-¹ (yCH).

Analyse für C₂sH₃6N₂O9:

Berechnet: C 61,8, H 6,6, N 5,1, O 26,5%; gefunden: C 61,7, H 6,6, N 5,0%.

Beispiel 12

(—)-11 -Methoxy- 14-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-oxymethyl-3oc,l 6a-eburnamenin-tartrat

1 g (0,0029 Mol) (-)-ll-Methoxy-H-hydroxymethyl-3a,16<x-ebumamenin wird in 15 ml Pyridin gelöst und die Lösung mit 0,72 g (0,003 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-chlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 20 —25°C an einem dunklen Ort 16 Stunden stehen gelassen, dann werden 40 ml Chloroform zugegeben. Das chloroformhaltige Reaktionsgemisch wird dreimal mit je 40 ml 2%iger wäßriger Natronlauge ausgeschüttelt. Die den Ester enthaltende Chloroform-Phase wird abgetrennt, über Calciumcarbonat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise chromatographisch aufgearbeitet.

Die Base ist in den Eluatfraktionen 2 —9 enthalten. Man erhält 0,34 g [17%] (-)-11-Methoxy-14-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-oxymethyl-3«,16«-eburnamenin-tartrat, das bei 103- 107°C schmilzt; Rr = 0,7; (Adsorbensschicht: Kieselgel. Fließmittel: Gemisch aus Äthylacetat. Eisessig, Pyridin und Wasser im Verhältnis 60 :6 :20 :11).
(λ) = -44,3° (c=l, Pyridin).

IR-Spektrum:

3100. 3000 cm ' (/CH), 3000, 2800 cm ' (>-CH₂, CH 3) 1720 cm ' [γ CO Ester), 1650 cm -' (γ C = C). 1215cm-¹ (jvCOC Ester). 681, 765cm ' (yCH).

Beispiel 13

(- )-l 1 -Methoxy- i 4-phenylacetyloxymethyl-3«,16cc-eburnamenin-tartrat

1 g [0,0029MoI] (-)-11-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenin wird in 35 ml äthanolfreiem Chloroform gelöst. Zu der Lösung werden bei 20-25⁰C 0,8 g (0,005 Mol) Phenylessigsäurechlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -14°C gekühlt und bei dieser Temperatur eine Stunde gerührt Anschließend wird das Gemisch bei 20-25⁰C mit 30 mil 20%iger wäßriger Natronlauge versetzt um 10 Minuten lang gerührt. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die wäßrige Phase wird mit weiteren 20 ml Chloroform erneut extrahiert. Die den Ester enthaltenden Chloroform-Phasen werden vereinigt, über Kalium-

(,0 carbonat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise aufgearbeitet. Die Base ist in den Eluatfraktionen 1-5 enthalten. Man erhält 1,43 g (79,8%) (-)-ll-Methoxy-14-phe"vlacetyloxymethyl-3a,16a-eburnamenin-tartrat, das oei 87 -90°C schmilzt; R₍= 0,65 (Adsorbensschicht: Kieselgel, Fließmittel: Gemisch aus Äthylacetat, Pyridin, Eisessig und Wasser im Verhältnis 60 :20 :6 :11).

50

45

10

15

(α) =-49,6° (c=l, Pyridinl

IR-Spektrum:

3100, 3000 cm- ■ {γ CH aromatisch), 3000,
2800 cm-' (yCH₂, CH₃), 1740 cm-' (j>CO Ester), 1615cm-' (yC=C). 1220cm-' (y_asCOC Ester), 725, 700, 680 cm-1 (j-CH).

Analyse für C33H38O9N2:

Berechnet: C 65,2, H 6,2, N 4,6, O 23,8%;
gefunden: C 65,1, H 6,2, N 4,7%.

Beispiel 14

(—)-11 -Methoxy- 14-phenylacetyloxymethyl-3ä,1 6*-eburnamenin-tartrat

0,2 g (0,00059MoI) (-)-11-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenin, 0,092 g Phenylessigsäure und 0,14 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid werden bei 20 —25° C in 3,5 ml äthanolfreiem Chloroform gelöst. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur an einem dunklen Ort 12 Stunden stehen gelassen. Dann wird das ausgefallene Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbamid abfiltriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 3 ml Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung bei 0-5⁰C 5-6Stunden stehen gelassen. Dabei scheidet sich der Rest des Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbamats quantitativ aus, wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 3-4 ml Benzol gelöst und mit Aluminiumoxyd-Adsorbens der Aktivität 111 chromatographisch aufgearbeitet. Eluiert wird mit Benzol. Die Eluatfraktionen zu je 10 ml werden dünnschichtchromatographisch identifiziert;

(Adcorbensschicht: Kieselgel, Fließmittel: Gemisch aus Chloroform, Athylacetat und Methanol im Verhältnis 8 :2 :1). Die Base ist in den Fraktionen 2-4 enthalten. Man erhält 0.14 g [50,0%] der freien Base, die auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise zum weinsauren Salz umgesetzt wird; Ausbeute: 0,18 g (50,0%) (-)-ll-

Methoxy-14-phenylacetyloxymethyl-3a,16a-eburnamenin-tartrat.

Die physikalischen Konstanten des Produktes sind die gleichen wie die des gemäß Beispiel 13 erhaltenen Produktes.

Beispiel 15

(- )■ 11 - Methoxy-14-acetyloxy methyl-3a,l 6<x-eburnamenin-tartrat

Ig (0,0029MoI) (-)-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3«,16a-eburnamenin wird in 7 ml Pyridin gelöst. Zu der Lösung werden bei 20-25° C 0,45 g (0,0057 Mol) Acetylchlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde gerührt, dann der pH-Wert mit 10%iger ^ε wäßriger Natronlauge auf 8-9 eingestellt und die gebildete Verbindung mit 3 χ 30 Chloroform aus dem alkalischen Reaktionsgemisch extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Calciumcarbonat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Eindampfirückstand wird auf bo die in Beispiel 4 beschriebene Weise säulenchromatographisch aufgearbeitet mit dem Unterschied, daß das Eluat in Fraktionen zu je 40 ml aufgefangen wird. Die Base ist in den ersten fünf Fraktionen enthalten.

Ausbeute: 0,7 g (63,0%) (-)-l l-Methoxy-14-acetyloxymethyl-3a,16«-eburnamenin; Schmelzpunkt: 96 bis 102°C.

Rf=0,55 (Adsorbensschicht: Kieselgel, Fließmittel: Gemisch aus Äthylacetat, Eisessig, Pyridin und Wasser im Verhältnis 60 :6 :20 :11).
(λ) = -53,0° (c= -1, Pyridin).

IR-Spektrum:

3100, 3000 cm-' {γ CH aromatisch), 3000, 2800 cm-' (>'CH₂, CH₃), 1740cm-' ()>CO Ester), 1620 cm-1 (>'C = C), 1240 cm-' (y_as)m COC), 838, 778 cm-' (yCH).

Analyse für C27H34N2O9:

Berechnet: C 61,1, H 6,4, N 5,3, O 27,2%; gefunden: C 61,0, H 6,4, N 5,4%.

Beispiel 16

( — )-ll-Methoxy-14-acetyloxymethyl-

3a,l 6a-eburnamenin-tartrat

Zu der Lösung von 0,2 g (0,00059 Mol) (-)-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenin in 5 ml Methylenchlorid wird bei 20-25⁰C unter Rühren 0,1 ml Essigsäureanhydrid zugetropft Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde gerührt. Danach werden 10 ml 2%ige wäßrige Natronlauge zugegeben. Das Gemisch wird noch 5 Minuten gerührt und dann in einem Scheidetrichter in die Phasen aufgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit weiteren 5 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Phasen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 2-4 ml Benzol aufgenommen und die Lösung mittels. Kieselgel der Aktivität III Chromatographien. Eluiert wird mit Benzol, man fängt Eluatfraktionen von je 10 ml auf. Die Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch identifiziert, wobei als Adsorbensschicht Kieselgel. als Fließmittel ein Gemisch von Chloroform, Äthylacetat und Methanol im Verhältnis 8:2:1 Verwendung findet. Die Fraktionen 1 -4 werden zur Trockne eingedampft und auf diese Weise 0,21g (93%) (-)-ll-Methoxy-14-acetyloxymethyl-3a.l6«-eburnamenin eshalten. die auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise zum Tartrat umgesetzt werden. Man erhält 0,20 g [90,0%] (-)-ll-

Methoxy- H-acetyloxymethyl-Sa.l 6a-eburnameninlartrat. Die physikalischen Konstanten des Produktes stimmen mit denen des gemäß Beispiel 15 hergestellten überein.

Beispiel 17

(-)-11 -Methoxy-14-(3',5'-dinitrobenzoyl)-oxymethyl-3ix,16rx-eburnamenin und seine Säureadditionssalze

2 g (0,0059 Mol) (-)-U-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenin werden in 16 ml alkoholfreiem Chloroform gelöst. Zu der Lösung wird Natriumcarbonat in einer Menge gegeben, die der bei der Esterbildung entstehenden Säure äquivalent ist. Danach wird das Reaktionsgemisch bei 20-25° C mit 1,4 g (0,0061 Mol) 3,5-Dinitrobenzoesäurechllorid versetzt. Nach einstündigem Rühren gibt man 15 ml 2%ige wäßrige Natronlauge zu und rührt weitere 5 Minuten. Danach wird in einem Scheidetrichter die Chloroform-Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit weiteren 15 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt mit der vorher erhaltenen Chloroform-Phase vereinigt. Diese Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 10-15 ml eines Gemisches aus Benzol und Äthanol im Verhältnis 98 :2 gelöst und säulenchromatographisch aufgearbeitet

030 248/248

(Adsorbens: Kieselgel der Teilchengroße 0,05 — 0,2 mm, Eluiermittel: Gemisch aus Benzo! und Äthanol im Verhältnis 98 :2). Bei dem Chromatographieren werden Eluatfraktionen zu je 40 ml aufgefangen. Diese Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch identifiziert (Adsorbensschicht: Kieselgel, Fließmittel: Gemisch aus Chloroform, Äthyiacetat und Methanol im Verhältnis 8:2:1). Das Produkt ist in den Eluatfraktionen 3 — 7 enthalten. Diese Fraktionen werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die erhaltenen 1,39 g Rohprodukt werden aus 10 ml Cyclohexan umkristallisiert, wobei man das kristallisierende Gemisch bei 0-5⁰C 12 Stunden stehen läßt, die Kristalle dann abfiltriert, mit 10— 15 ml Cyclohexan wäscht und schließlich trocknet. Man erhält 1,23 g (39,0%) (-)-11 - M ethoxy-13-(3',5'-dinitrobenzoyl)-oxymethy]-3a,16ix-eburnamenin, das bei 160— 162°C schmilzt; Rt = 0,59.
(α) = -90,8° (C= - 1, Pyridin).

IR-Spektrum:

3100, 3000 cm-¹ (yCH aromatisch), 3000,
2800cm-¹ (yCH₂, CH₃), 1721cm-¹ (yC=O), 1545 cm-¹ (y_a!, NO₂), 1347 cm-' (y_s NO₂), 1275 cm-' (y_as COC), 1165cm-' (y_s COC), 807,732,721cm-¹ (yCH).

Analyse für C28H28N4O7:

Berechnet: C63,l, H 5,2, N 10,5, O21,l%;
gefunden: C 63,2, H 5,3, N 10,4%.

30

0,2 g (—)-l l-Methoxy-14-(3\5'-dinitrobenzoyl)-oxymethyl-3flc,16«-ebumamenin werden in Aceton gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit einer 90%igen Lösung von Ascorbinsäure in Aceton auf 4 eingestellt. Das sich ausscheidende ascorbinsäure Salz wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,15 g [56,0%] (-)-l l-Methoxy-14-(3',5'-di-

20

25 nitrobenzOj'lJ-oxymethyl-Sa.iea-eburnamenin-ascorbinat, das bei 153-157°C schmilzt

(oc)''-;'=-41,0° (c= 1, Pyridin).

Ausgehend von 0,2 g (-)-ll-Methoxy-14-(3',5'-dinitrobenzoyloxymethyl-3a,16ct-eburnamenm wird auf die beschriebene Weise auch das Hydrochlorid hergestellt; Ausbeute: 0,19 g (89%) (-)-ll-Methoxy-14(3',5'-dinitrobenzoyl)-oxymethyl-3<x,16<x-eburnamenin-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 190-196⁰Q

(α) =-104,2° (c=l, Pyridin).

Beispiel 18

(—)-ll-Methoxy-14-(3',5'-dinitrobenzoyl)-oxymet.hyl-3a, 1 6a-eburnamenin-methojodid

0,15 g (0,00028 Mol) (-)-11 -Methoxy-14-(3',5'-dinitrobenzoyl)-oxymethyl-3a,l 6*-eburnamenin werden in 6 ml Aceton gelöst und die Lösung mit 0,1 g (0,0007 Mol) Methyljodid versetzt.

Die Lösung wird bei 20-25° C 6 Stunden stehen gelassen; währenddessen wird die Salzbildung dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch bei 0—2° C 12 Stunden stehen gelassen, danach die kristalline Substanz abfiltriert, mit 3—4ml gekühltem Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,17 g (89%) (-)-l 1-Methoxy-14-(3',5'-dinitiObenzoyl)-oxymethyl-3ix,16aeburnamenin-methojodid; Rf=O₁O (Adsorbensschicht: Kieselgel, Fließmittel: Gemisch aus Chloroform, Äthylacetat und Methanol im Verhältnis 8:2:1).
(<x)- = -94,0° (c= 1, Pyridin).

Analyse für C29H31N4O7]:

Berechnet: C51,6, H 4,6, N 8,3, O 16,6, J 18,8%;
gefunden: C 51,6, H 4,6, N 8,3, O-, J 18,8%.

Claims

Patentansprüche:
1. Eburnameninderivate der allgemeinen Formel I Die Erfindung betrifft neue Eburnameninderivate der allgemeinen Formel I

CH₃O

(D

CH₃O