PL101541B1 - A method of producing new derivatives of eburnamenine - Google Patents
A method of producing new derivatives of eburnamenine Download PDFInfo
- Publication number
- PL101541B1 PL101541B1 PL1976190256A PL19025676A PL101541B1 PL 101541 B1 PL101541 B1 PL 101541B1 PL 1976190256 A PL1976190256 A PL 1976190256A PL 19025676 A PL19025676 A PL 19025676A PL 101541 B1 PL101541 B1 PL 101541B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methoxy
- tartrate
- eburnamenine
- hydroxymethyl
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 74
- VKTOXAGUZWAECL-RBUKOAKNSA-N eburnamenine Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@H]3[C@@]4(CC)C=CN5C2=C1 VKTOXAGUZWAECL-RBUKOAKNSA-N 0.000 title claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 33
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 18
- -1 methoxy- Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JAUFWTSSYRTLLB-UHFFFAOYSA-N (2-phenylacetyl) 2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)OC(=O)CC1=CC=CC=C1 JAUFWTSSYRTLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Natural products COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- HYGYSIDIKIGPJA-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O HYGYSIDIKIGPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000298800 Actinidia arguta Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 101150046236 CNR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005475 Vascular calcification Diseases 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000006332 fluoro benzoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010409 ironing Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000297 undecanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych ebuirnameniny o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, korzystnie alkilokarbonylowa o 1—15 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe alkenylokarbonylowa o 2^6 atomach wegla w czesci alkenylowej, grupe fenyloalkiiokarbonylowa lub grupe benzoilowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupe trójchlorowicometylowa, jedna lub kilkoma grupami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla lub grupe nitrowa, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami i soli czwar¬ torzedowych tych zwiazków.W nowych zwiazkach o ogólnym wzorze 1 pod¬ stawnik R oprócz wodoru; moze oznaczac grupe acylowa. Ta grupa acylowa moze byc grupa alki- lokarbcnylowa o 1—15 atomach wegla w czesci alkilowej, np. grupa acetylowa, n-propionylowa, izopropiionylowa, n-ibutyirylowa, izobutyrylowa, n-waleryIowa, i zowaleryIowa, hekisanoiloiwa, hep- tanoilowa, oktanoilowa, nonanoilowa, dekanoilo- wa, undekanoilowa, lauroilowa, itd., grupa alke¬ nylokaribonyIowa o 2—6 atomach wegla w czesci alkenylowej, np. grupa akryloilowa., metakryloilo- wa, winyloacetylowa lub krotonoilowa, grupa fe¬ nyloalkilokarbonylowa o 1—5 atomach wegla w czesci alkilowej, np. grupa fenyloacetyIowa lub fenylopropionylowa, grupa, benzoilowa, chloroben- zoilowa, bromojbenzoilowa luib fluorobenzoilowa, 2 grupa jedno-, dwu lub trójmetokisybenzoilowa. lub grupa dwunitrobenzoilowa.Pochodne eburnameniny o ogólnym wzorze 1 stanowia nowe, aktywne leczniczo pochodne apo¬ wincyny o wzorze 2, która jest znanym zwiazkiem.Z belgijskiego oipisu patentowego nr 765427 znany jest sposób wytwarzania apowincyny metoda pól- syntetyczna z /-/-11-metokisytabersoniny, nie ma jednak zadnej wzmianki na temat farmakologicz¬ nych wlasciwosci tego zwiazku.We francuskim opisie patentowym nr 2 117 796 opisano winiany wincyny i apowincyny jako srod¬ ków o miejscowym dzialaniu znieczulajacym, uspokajajacym oraz, wykrztusnym.Nowe pochodne apowincyny o ogólnym wzorze 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakolo¬ giczne, zwlaszcza dzialaja na serce i naczynia krwionoisne. Dzialania te ujawniaja sie w rozsze¬ rzeniach naczyn w róznych obszarach krwiolbiegu, zmianach cisnienia krwi i czestotliwosci pulsu.Dzialanie farmakologiczne nowych zwiazków sprawdzono na psach narkotyzowanych barbitura¬ nami. Ukrwienie konczyn mierzono na arteria fe- moiraliis, a ukrwienie mózgu na arteria carotis in¬ terna — za pomoca elektromagnetycznego mier¬ nika przeplywu. Badane zwiazki podawano do¬ zylnie w dawkach 1 mg/kg wagi ciala. Przecietne wyniki pomiarów w grupach po 5 zwierzat ze¬ stawiono w tablicy 1. Poszczególne kolumny ta¬ blicy 1 przedstawiaja wyniki pomiarów naistepu- 101 541101 541 jacych wielkosci: 1 — cisnienie krwi w mni Hg, 2 — czestotliwosc pulsu, w uderzeniach na minu¬ te, — ukrwienie mózgu, w ml/iminuite, 4 — ufcrwle- nie konczyn, w ml/minute. Podane wartosci wyka¬ zuja róznice w stosunku do wartosci poczatko¬ wych, mierzonych przed podaniem badanego srod¬ ka. Dla porównania przedstawiono odpowiednie wartosci uzyskane przy zastosowaniu uzywanego z. powodzeniem w tym zakresie srodka — Vinea- miny.Wartosci srednie Tablica 1 zmian wywolanych 1 mg/kg dawkami Srodek czynny sól sodowa wodoro¬ siarczanu /-/- kisy-14-(hydrokisy-(me- tylo-3a, 16a-e(bucnna- ¦menimy winian /-/-11-imeto- kisy-14-acetoksymety- lo-3a, lGa-eibuTna- meniiny winian, /-/-llnmeto- ksy-14-fenyloiacetylo- oksyimeltyllo-3a, 16a- -eburnamenimy winian /-/-11-meto- kisy-14-/3',4',5'^trójime- toiksyibenzonooksyme- tylo-Sa, 16a-e(buirna- meniny winian /-^-Id-meto- kisy-14-oktanooloolksy- metylo-3a, 16a-ebur- nameniny 1 —16 —32 —12 0 +1 2 +22 +48 +6 —8 —2 3 +23 +47 +22 +3 +4 4 +25 +34 +9 + 1 + 11 winian /-/-11-meto- • kisy-14-ipropionylokisy metylo-3a; nameniny 16a-ebur- winian /-/-l 1-meto- k(sy-14-/4'-cMoroben- zoloksy/metylO'/-3a, 16a-ebuirnameniny winian /-/-11-imeto- kisy - 14-akryloiilokisy- metylo-3a, 16a-ebur- riameininy —19 +4 +34 +11 —10 +1 +9 +7 —19 +7 +18 +15 winian 7-/-11-meto- ksy^l4V3'-trÓQtfl'UO metylobenzenooksy- metylo/-3a, 16a-ebiur- nameniny ^ Yincaimima —4 —19 +7 —17 +5 + 1 +5 + 19 45 55 60 Jak wykazuja dane powyzszej tablicy rozszeirza¬ jace naczynia krwionosne dzialanie nowych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wyna¬ lazku jest wieksze niz Vincaminy. Szczególnie in¬ tensywne jest dzialanie sali sodowej wodorosiar¬ czanu /-/ll-;metoksy-14-hydroiksymetylo.-3a, 16a- -eburnameniny oraz estrów /-/-ll-metoksy-14-hy- dro'kisymetylo-3a, 16a-eburnaimeniny z kwasami octowym, propionowym i fenylooctowym.Opisane * wyzej wlasciwosci farmakologiczne umozliwiaja stosowanie nowych zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1 jako srodków leczniczych do le¬ czenia chorób zwiazanych ze zwezeniem naczynio¬ wym i zwapnieniem arterii, oraz dodatkowego traktowania terapeutycznego! wysokiego ciisnienia.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych eburnameniny o ogólnym wzorze 1 polega na tym, ze poddaje sie redukcji apowin- cyne o wzorze 2 i ewentualnie otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1 z atomem wodoru w po¬ zycji R, to jest ll-imetOikisy-14-ihydroksymetylo-3a, 16a-eburna!menine przez traktowanie srodkiem acylujaeym przeprowadza sie w zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1, zawierajacy w pozycji R odpo¬ wiednia grupe acylowa i/lub ewentualnie otrzy¬ many zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeksztalca sie w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa.Redukcje apowincyny mozna wykonywac w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w weglo¬ wodorze szeregu benzenowego lub w czterowo- dorofuranie. Jako srodek redukujacy mozna stoso¬ wac np. kompleksowe wodorki metali, szczególnie wodorek litowo-glinowy lub sodowo-borowy, lub równiez organiczne gliniany, jak np. dwuwodofO'- -bis-/tmetoksyetoksy/glinian sodowy. Redukcje przeprowadza sie w temperaturze od —10 do 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Po¬ stepy redukcji mozna sledzic za pomoca chro¬ matografii cienkowarstwoweji.Po zakonczeniu redukcji nieprzereagowany sro¬ dek redukujacy rozklada sie odpowiednim srod¬ kiem, np, w przypadku kompleksowych wodor¬ ków metali — octanem etylu, a otrzymana jako produkt reakcji ll-metoksy^H-hydroksymetylo- -%, 16a-eburnamenine wydziela sie przez odpa¬ rowanie mieszaniny reakcyjnej, rozpuszczenie po¬ zostalosci w rozcienczonym kwasie i ekstrakcji zalkalizowanego roztworu w niemieiszajacym sie z woda rozpuszczalniku; organicznym, korzystnie w chlorowanym weglowodorze, np. dwuchlorome- tanie, chloroformie lub czterochloroimetanie.Wydzielona, w ten sposób ll-meltoksy-14-acylo- ksymetylo-3a, 16a-ebuirnamenine mozna oczysz¬ czac za pomoca chromatografii,, przy czym ko¬ rzystnie stosuje sie zel krzemionkowy jako ad¬ sorbent, a jako rozpuszczalnik mieszanine benze¬ nu i 1—10% alkoholu. Eluuje sie tym samym rozpuszczalnikiem, przy czym najpierw usuwa sie nieprzereagowana apowineyne. Produkt mozna eluowac benzenem zawierajacym okolo 10—20% alkoholu.Do wytwarzania lil-imetoikisy-14-iacyloksy(metylo- -'3a, 16a-eburnamemn o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe acylowa, otrzymana w wy-5 101 541 6 zej opisany sposójb llnmeitoksy-14-fliydirOkisy-3a, 16a-e(burnaimenline. traktuje sie srodkiem acyluja- cym, odpowiednim do uzyskania pozadanej grupy acylowej. ll-metc4ray-14-hydiroksymeitylo-3u, 16o -eibumanienine poddaje sie acyloweniu korzysitnie w postaci wolnej zasady. Mosna jednak acylowac równiez sole addycyjne z kwasami tego zwiazku, lecz anozpuszczailnoisc wolnej zasady jesit dogodniej¬ sza, co powoduje, ze ogólnie biorac, korzystniej jest stosowac wodna zasade.Acylowaniie mozna przeprowadzac znanymi spo¬ sobami pnzy czym jako sirodek acyliujacy mozma stosowac odpowiedni kwas karfbdksylawy, haloge¬ nek kiwasoiwy, zwlaszcza chlorek .luib bezwodnik kwasowy. Acylowanie kwasamii kairbokisylowymi przeprowadza sie w organicznym rozpuszczalniku, korzystnie w chlorowanym weglowodorze, np. dwucjMoirometanie lulb clifljoroformie, korzysitnie w obecnosci sirodków wiazacych kwas, zwlaszcza awucykloiheksylokairbcdwuiimid^ie, w tempe-ratiu- rze 0^50°C.Jezeli jako srodek acylujajcy stosuje sie halo¬ genki kwasowe, zwlaszcza chiloireki, to jako roz- pusiaoBalnik stosuje sie korzystnie pirydyne*, dzia¬ lajaca równoczesnie jako srodek wiajzacy kiwais, moizna jednak stosowac równiez inne rozpusz¬ czalniki r organiczne, np. chlorowane weglowodo¬ ry, takie jak dwuchlorome(tan lub chloroform, w obecnosci srodków wiazacych kwas, np. wodo¬ rotlenków metali aUkalicmych hub weglanów me¬ tali alkiaMcznych. Acylowanie halogenkami kwa¬ sowymi przeprowadza sie w przedziale tempera¬ tur w przyblizeniu od —30°C do temperaltury wrzenia mieszaniny /reakcyjnej, a zwlaszcza w te/mjperaitunze od —20 do 25°C.Bezwodniki kwasowe stosuje sie ewen/tualnie w obecnosci rozpuszczalników organicznych, zwla¬ szcza chlorowanych weglowodorów, np. dwuchlo- rometanu 1/ub oMoirofornrui, przy czym reakcje prowadzi sie w temperaturze w przyblizeniu 0— 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.Acylowany produkt reakcji mozna oczyscic równiez za pomoca chromatografii, przy czynu ja¬ ko adsorberut stosuje sie zel fcrzeimionkowy' luJb tlenek gl:nu, a jako rozpuszczalnik benzen. Moz¬ na równiez stosowac inne sposoby oczyszczania np. prizefcrysfcalizowanie.Zarówno apowincyna stanowiaca substancje wyj¬ sciowa w sposobie wedlug wynalazku, jak i wy¬ tworzone tym sposobem nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga wystepowac w postaci racemicz- nej lub w postaci czynnej optycznie. Wynalazek obejmuje wiec równiez sposób wytwarzania czyn¬ nych optycznie zwiazków o ogólnym wzorze 1, przy czym zwiazki o ogólnym wzorze 1, otrzyma¬ ne w postaci racemicznej rozdziela sie na antypo¬ dy optyczne, lub stosuje jako substancje wyjscio¬ wa apowincyne w postaci czynnej optycznie. Na¬ lezy przy tym zaznaczyc, ze w ostatnim przypad¬ ku polarnosc zwiazku zmienia sie w charaktery¬ styczny sposób przy redukcji. Z /+/-apowincyny tworzy sie przy redukcji /-/-ll-metoksy-14-hydro- ksymetylo-3a; 16a-eburnamenina. w dalszych eta¬ pach, a wiec przy acylowaniu, tworzeniu soli itd. ta polarnosc pozostaje niezmieniona.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna sto¬ sowac w lecznictwie w postaci wolnych zasad iub w postaci fizjologicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami, ewentualnie soli czwartorze¬ dowych. Jako przyklady soli nadajacych sie do zastosowania w lecznictwie moga sluzyc sole utwo¬ rzone z nietoksycznymi kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorki i bromowodorki, siarcza¬ ny, zwlaszcza kwasne siarczany, np. kwasny siar¬ czan sodu lub potasu, oprócz tego sole addycyjne z kwasami organicznymi, np. winiany, bursztynia- ny, cytryniany i askorbiniany, oraz sole czwarto¬ rzedowe, takie jak metylojodek, etylojodek itd.Wytwarzanie tych soli mozna prowadzic znanymi sposobami. Sole addycyjne wytwarza sie np. tak, ze roztwór zasady w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie eluat otrzymany przy oczyszczaniu chromatograficznym laczy sie z nasyconym roz¬ tworem kwasu w eterze lub acetonie.Do wytwarzania kwasnych soli addycyjnych z kwasami umieszcza sie korzystnie kwasna sól w postaci krystalicznej, np. wodorosiarczan sodo¬ wy z dodatkiem obojetnego rozpuszczalnika, np. benzenu do kolumny chromatograficznej i prze¬ puszcza sie obojetny rozpuszczalnik np. benzen przez te kolumne, przy czym odpowiednia sól addycyjna z kwasem powstaje w kolumnie i w tej postaci eluuje sie ja odpowiednim rozpuszczalni¬ kiem, np. chlorowanym weglowodorem.Czwartorzedowe sole mozna wytwarzac w zwyk¬ ly sposób, przez reakcje zasady w rozpuszczalniku organicznym, np. w acetonie z odpowiednim halo¬ genkiem, np. jodkiem metylu, etylu, izobutylu lub benzylu.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna przeksztalcac w zwykle preparaty leczni¬ cze. Preparaty moga zawierac jeden lub wiecej zwiazków o ogólnym wzorze 1 lub ich sole w po¬ staci racemicznej lub czynnej optycznie. Prepara¬ ty wytwarza sie przez zmieszanie substancji czyn¬ nej z uzywanymi do preparowania doustnego lub pozajelitowego, nietoksycznymi stalymi ]ub ciek¬ lymi nosnikami JUlub substancjami pomocniczymi.Jako nosniki mozna stosowac np. wode, zelatyne, laktoze, cukier mlekowy, skrobie, oleje roslinne, np. olej arachidowy, olej z oliwek itp., gume arab¬ ska,, glikole polialkilenowe, wazeline itd.Substancje czynne przerabia sie na zwykle pre¬ paraty, np. stale preparaty jak np. okragle lub kanciaste tabletki, drazetki, kapsulki i pigulki, pre¬ paraty ciekle, jak np. roztwory wodne i olejowe, zawiesiny v emulsje, syropy, miekkie kapsulki ze¬ latynowe, roztwory do wstrzykiwania wodne lub olejowe itd. Preparaty moga równiez zawierac stosowane w farmacji srodki pomocnicze jak np. srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace, emulgujace, sole i bufory do ustawiania cisnienia osmotycznego, Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga w preparatach leczniczych wystepowac ra¬ zem z innymi zwiazkami czynnymi farmakolo¬ gicznie. Preparaty przygotowuje sie korzystnie w dawkach jednostkowych, odpowiadajacych poza¬ danej postaci podawania. Zawartosc takich dawek 40 45 50 55 601015 7 jednostkowych moze wynosic okolo 1—50 mg, ko¬ rzystnie 5—20 mg.Wytwarzanie preparatów leczniczych odbywa sie w znany sposób i znanymi w farmacji meto¬ dami, jak np. sianie, mieszanie, granulowanie 5 i prasowanie lub rozpuszczanie. Preparaty moga byc poddawane dalszym procesom stosowanym w przemysle farmaceutycznym, np. sterylizacji.Dawka dzienna substancji czynnych otrzymanych sposobem wedlug wynalazku moze wynosic przy io podawaniu doustnym, doodbytniczym lub pozaje¬ litowym 10—20 mg, korzystnie w kilku dawkach czesciowych w czasie dnia.Wynalazek wyjasniono blizej w przykladach wykonania. Podane w przykladach temperatury 15 topnienia zostaly zmierzone aparatem Boetiusa, a skrecalnosci wlasciwie okreslono za pomoca po¬ larymetru Perkin-Elmer 141 i widma w podczer¬ wieni spektrometrem Perkin-Elmer 257. Frakcje eluatu otrzymane przez chromatografie kolumnowa 20 identyfikowano za pomoca chromatografii cienko¬ warstwowej, pomiar wartosci Rf przeprowadzono na plytkach zelu krzemionkowego mieszanina roz¬ puszczalników octan etylu — kwas octowy lodo¬ waty — pirydyna — woda w stosunku 60:6:20:11 25 ewentualnie chloroform — octan etylu — meta¬ nol w stosunku 8:2:1. ^ Przyklad I. Wytwarzanie /-/-l 1-metoksy-14- -hydroksymetylo-3a, 16a-eburnameniny. 9,34 g (0,024 mola) /+/-apowincyny rozpuszcza 30 sie w 50 ml benzenu i dodaje do roztworu 10 ml 70% roztworu dwuwodoro-bis-/2-metoksyetoksy/- glinianu sodowego (0,034 mola). Mieszanine reak¬ cyjna miesza sie przez 2 godziny. Postepy reduk¬ cji sledzi sie za pomoca chromatografii cienkowar- 35 stwowej. Nieprzereagowany srodek redukujacy rozklada sie przez dodanie 10 ml octanu etylu, a nastepnie mieszanine odparowuje sie do suchej pozostalosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc dodaje sie do 200 ml 2% ,kwasu siarko- 40 wego i ustawia wartosc pH mieszaniny na 8—9 za pomoca 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego.Otrzymany wodny roztwór zasadowy ekstrahuje sie 4 X 200 ml chlorku metylenu. Ekstrakty laczy 45 sie, suszy nad weglanem wapnia i odparowuje do suchej pozostalosci pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 10— ml mieszaniny benzen — etanol w stosunku 98:2 i roztwór poddaje chromatografii kolumnowej, 50 przy czym adsorbentem jest zel krzemionkowy (Merck) o ziarnistosci 0,05—0,02 mm.Nieprzereagowana /+ /-apowincyne wymywa sie z kolumny mieszanina benzen — etanol, najpierw 55 w stosunku 98:2, nastepnie w stosunku 95:5. Na¬ stepnie eluuje sie utworzona w czasie reakcji /-1/-11-metoksy-14-hydroksymetylo-3«, 16a-ebur- namenine za pomoca mieszaniny benzen — etanol w stosunku 8:2. Pobiera sie przy tym frakcje po 60 150 ml. Identyfikuje sie je za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej. Adsorbentem jest zel krzemionkowy, roztworem rozwijajacym — chlo¬ roform — octan etylu — metanol w stosunku 8 Frakcje zawierajace /+/-apowincyne (10—13 frakcja) przerabia sie oddzielnie od frakcji za¬ wierajacych /-/-metoksy-14-hydroksymetylo-3a, 16a-eburnamenine (frakcje 15—26). Obie grupy frakcji odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Odzyskana w ten sposób /+/-apowincyna moze byc stosowana ponownie.Otrzymane 6,28 g /-/-ll-metdksy-14-hydroksy- metylo-3a, 16a-eburnameniny przekrystalizowuje sie z 20 ml cykloheksanu. Otrzymuje sie przy tym 6,08 g czystego produktu o temperaturze topnienia 162—164°C: Odpowiada to wydajnosci 70%. Rf:0,4; (a)D = ^110,3° (C = 1, pirydyna) Widmo w podczerwieni: Vmax 3700, 3200 om-1 (OH) 3100, 300 cm-1 (CH aromatyczne), 3000, 2800 cnr1 (CH2, CH3), 1650, 1612 om-1 (C-C), 1570 cm-1 (C = C), 1300 cm-1 (p-OH), 1025 cm-1 (/C-O/H/), 820 cm-1 {y CH).Analiza dla C2iH2602N2: obliczono: C 74,6% H 7,7% N 8,2|% O 9,4% znaleziono: C 74,5% H 7,4% N 8,1%.Przyklad II. Wytwarzanie /-/-11-metoksy- -14-hydrolksymetylo-3a, 16a-eburnameniny. 0,65 g (0,0017 mola) /+/-apowincyny rozpuszcza sie w 20 ml wolnego od nadtlenku czterowodóro- furanu. Do roztworu dodaje sie w temperaturze —25°C 0,15 g (0,0039 mola) wodorku litowo-gli- nowego, zawieszonego w czterowodorofuranie.Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 2 godziny.Postepy redukcji sledzi sie za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej. Nieprzereagowany sro¬ dek redukujacy rozklada sie przez dodanie 7 ml octanu etylu i odparowuje mieszanine reakcyjna do suchej pozostalosci pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Pozostalosc dodaje sie do 100 ml 2% kwasu siarkowego i ustawia wartosc pH mieszaniny j^a 8—9 za pomoca 10% wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego. Otrzymana mieszanine wodno- alkaliczna ekstrahuje sie 4 X 50 ml chloroformu.Ekstrakty laczy sie, suszy nad weglanem wapnia i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do suchej pozostalosci.Pozostalosc przerabia sie w kolumnie chroma¬ tograficznej sposobem opisanym w przykladzie I.Otrzymuje sie 0,36 (60%) /-/-l 1-metoksy-14-hy- droksymetylo-3a, 16a-eburnameniny. Dane fizycz¬ ne produktu sa zgodne z otrzymanymi w przy¬ kladzie I.Przyklad III. Wytwarzanie soli addycyjnych z kwasami i soli czwartorzedowych /-/-l1-meto¬ ksy- 14-hydroksymetylo-3a, 16a-eburnameniny. a) Wodorosiarczan sodowy /-/-l1-metoksy-14- -hydToksymetylo-3a, 16a-eburnaimeniny. 1 g /-/-l1-metoksy-14-hydroksymetylo-3a, 16a- -eburnameniny rozpuszcza sie w 20 ml benzenu.Do kolumny chromatograficznej nasyconej roz¬ tworem 50 g wodorosiarczanu sodowego w 0,5 ml wody i 50—100 ml benzenu wprowadza sie wy¬ mieniony wyzej roztwór benzenowy. Utworzona kwasna sól /-/-ll-metoksy-14-hydroksymetylo-3a, 16a-eburnameniny eluuje sie z kolumny 1400 ml chloroformu. Eluat odparowuje sie do suchej po- •9 101 541 zostalosci pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc przekrystalizowuje z eteru etylowego.Otrzymuje sie 1,2 g (88,2%) wodorosiarczanu sodowego /-1/-11-metoksy-14-hydroksymetylo-3a, 16a-eburnameniny o temperaturze topnienia 100 -105°C. (a)D^41,8° (C = l, pirydyna). b) Cytrynian /-/-metoksy-14-hydroksymetylo- -3a, 16a-eburnaimeniny.Do 0,2 g /-/-n-metoksy-14-hydroksymetylo-3a, 16a-eburnameniny dodaje sie stale mieszajac eter etylowy nasycony kwasem cytrynowym, az do osiagniecia wartosci pH = 4. Krystalizujacy roz¬ twór odstawia sie w temperaturze 0—2°C na 8 godzin. Nastepnie krystaliczny produkt saczy sie, myje 7—8 ml eteru dwuetylowego i suszy.Otrzymuje sie 0,18 g (57,0%) cytrynianu /-/-ll- ^metoksy-14-hydroksymetylo-3a, 16a-eburname- —90°C. (a)D = —90,4°C (C = l, pirydyna). d) Metylojodek /-/-l 1-metoksy-14-hydroksyme- tylo-3a, 16a-eburnameniny. 0,2 g (0,59 mmola) /-/-ll-metaksy-14-hydro.ksy- metylo-3(x, 16a-eburnameniny rozpuszcza sie w ml acetonu i do roztworu dodaje sie 0,2 g (0,014 mola) jodku metylu. Roztwór odstawia sie w temperaturze pokojowej na 12—24 godzin.Tworzenie soli czwartorzedowej sledzi sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na ze¬ lu krzemionkowym, przy roztworze rozwijajacym chloroform — octan etylu — metanol w stosunku 8:2:1. Po zakonczeniu reakcji mieszanine odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do suchej pozostalosci i rozpuszcza ja w 5 ml eteru dwu¬ etylowego. Roztwór odstawia sie na 12 godzin do temperatury 0—2°C. Osad krystaliczny saczy sie, myje 3—4 ml zimnego eteru dwuetylowego i na¬ stepnie suszy. Wydajnosc: 0,23 g (82,0%) metylo- jodku /-/-ll-metoksy-14-hydroksymetylo-3a, 16a- -eburnameniny. Rf = 0,0 (a)D20 = —92,9° (C .= 1, pirydyna).Analiza dla C22H29O2N2J: obliczono: C 55,0 H 6,0 N 5,8 O 6,6 J 26,5% znaleziono: C 55*1 H 6,0 N 5,7 O — J 26,5%. e) Winian /-/-ll-metoksy-14-hydroksymetylo-3a, 16a-eburnameniny.Do 0,2 g (0,59 mmola) /-/-ll-metoksy-14-hydro- ksymetylo-3a, 16a-eburnameniny dodaje sie eteru dwuetylowegol nasyconego kwasem winowym, az do wartosci pH okolo 4. Mieszanine przerabia sie sposobem opisanym w punkcie b). Otrzymuje sie 0,22 g (76%) winianu /-/-l1-metoksy-14-hydroksy- metylo-3a, 16a-eburnameniny o temperaturze topnienia 143—14S°C. (cOd20 = —96,1°C (C = 1, pi¬ rydyna).Przyklad IV. Wytwarzanie winianu /-/-ll- -metoksy-14-banzoiloksymetylo-3a, 16a-eburna- meniny. 1 g (0,0029 mola) /-/-l1-metoksy-14-hydroksy- metylo-3a, 16a-eburnameniny rozpuszcza sie w 5 ml pirydyny.Do roztworu dodaje sie w temperaturze poko¬ jowej 0,5 g (0,0035 mola) chlorku benzoilu. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie przez 30 minut i nastepnie odstawia w ciemne miejsce w tempe¬ raturze 20—25°C na 6 godzin. Nastepnie dodaje sie 50 ml wody i ustawia wartosc pH na 8—9 za pomoca 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Alkaliczna mieszanine reakcyjna eks¬ trahuje sie 3 X 30 ml chlorku metylenu. Zawie¬ rajace produkt reakcji warstwy organiczne laczy sie, suszy nad weglanem wapnia i odparowuje do suchej pozostalosci pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 5—10 ml benzenu.Roztwór benzenowy poddaje sie chromatografii kolumnowej (adsorbent tlenek glinu aktywnosci III, ciecz eluujaca: benzen). Odbiera sie frakcje po 20 ml. Frakcje 4—10 zawierajace /-/-11-meto- ksy-14-benzoiloksymetylo-3 W postaci1 zasady identyfikuje sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej (warstwa ad- sorbentowa: zel okrzemkowy, roztwór rozwijaja¬ cy: octan etylu — kwas octowy lodowaty — pi¬ rydyna — woda w stosunku 60:6:20:11). Frakcje zawierajace /-/-11-metoksy- 14-benzoiloksymety- lo-3a, 16a-eburnamenine laczy sie i odparowuje do suchej pozostalosci pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc stanowi 0,78 g /-/-11-tmetoksy- -14-benzoiloksymetylo-3a, 16a-eburnamenine.Do produktu dodaje sie eteru etylowego nasy¬ conego kwasem winowym do wartosci pH = 4.Krystalizujaca mieszanine odstawia sie do tem¬ peratury 0—5°C na 12 godzin. Nastepnie produkt saczy sie, myje 8 ml eteru etylowego i suszy.Otrzymuje sie 0,85 g (48%) winianu /-/-l 1-meto¬ ksy- 14-benzoiloksymetylo-3a, 16a-eburnameniny o temperaturze topnienia 98—105°C. Rf = 0,77 (cx)d20 = —69,2° (C = 1, pirydyna).Widmo w podczerwieni: 3000, 2800 om-i (VCH2, CU3), 1720 cm-1 (VCO ester), 1620 cm-1 (VC = C), 1280 cm-1 (VCOC ester), 818, 775 om-1 (y CH).Analiza dla C32H3609N2: obliczono: C 64,8% H 6,1% N 4,7% O 24,3% znaleziono: C 64,7% H 6,;2% N 4,7% O —.Przyklad V. Wytwarzanie winianu /-/-ll- -metoksy-14-./3'-trójfluorometylobenzoilo/-oksy- metylo-3a, 16a-eburnameniny. 1 g (0,0029 mola) /-/-l1-metoksy-14-hydroksy- metylo-3a, 16a-eburnameniny rozpuszcza sie w ml chlorku metylenu. Do roztworu dodaje sie weglan sodowy w ilosci równowaznej do kwasu powstajacego przy tworzeniu sie estru. Nastepnie dodaje sie w temperaturze 20^25°C 0,64 (0,033 mola) chlorku kwasu m-trójfluorometylobenzoeso- wego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tempe¬ raturze 20—25°C przez 2 godziny, a nastepnie dodaje 20 ml wody i ustawia wartosc pH na 8—9 za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku so¬ dowego. niny o temperaturze topnienia 109—114°C. (aD 20 = —79,3° (C = 1, pirydyna). c) Bursztynian /-/-l1-metoksy-14-hydroksyme- tylo-3a, 16a-eburnameniny.Sposobem wedlug punktu b) wytwarza sie sól kwasu bursztynowego, z wydajnoscia 58%. Eur- 25 sztynian /-/-l1-metoksy- 14-hyd!roksymetylo-3a, 16a-eburnameniny ma temperature topnienia 85 40 45 50 55 60101 541 16 octanu etylowego, pirydyny, lodowatego kwasu octowego i wody, w stosunku 60:20:6:11). (a)D20 = —49,6° (c = 1, pirydyna).Widmo w podczerwieni: 3100, 3000 cm-1 (VCH aromatyczny), 3000, 2800 cm-i (VCH2 CHS), 1740 cm-1 (VCO ester), 1615 cm-1 (VC = C), 1220 cm-1 (VasCOC ester), 725, 700, 680 cm-1 ty CH). 10 Analiza dla C^HsaOg^: obliczono: C 65,2% H 6,2% N 4,6% O 23,8% znaleziono: C 65,1% H 6,2% N 4,7%.Przyklad XV. Wytwarzanie ** winianu /-/-ll- -metoksy-14-rfenyloacetylooksyimetylo-3a, 16cc- 15 -eburnameniny. 0,2 mola (0,00059 mola) /-/-ll-metoksy-14-hydro- ksymetylo-3a, 16a-eburnameniny, 0,092 g kwasu fenylooctowego i 0,14 g N,N'-dwucyk:loheksylo- karbodwuimidu rozpuszcza sie w temperaturze 20 —25°C w 3,5 ml chloroformu nie zawierajacego etanolu. Mieszanine reakcyjna odstawia sie w ciemne miejsce w temperaturze pokojowej na 12 godzin. Nastepnie odsacza sie wydzielony N,N'- -dwucykloheksylokarbamid i przesacz odpairowu- 25 je sie pod zmniejszonym cisnieniem do suchej pozostalosci.Pozostalosc rozpuszcza sie w 3 ml chlorku me¬ tylenu i odstawia roztwór do temperatury 0—5°C na 5—6 godzin. Wydziela sie przy tym ilosciowo 30 reszta N,N'-dwueyWoheksylokarbaminianu, który saczy sie, a przesacz odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 3—4 ml benzenu i przerabia chromatograficznie przy uzyciu tlenku glinowego o aktywnosci III 35 jako adsorbentu. Eluuje sie za pomoca benzenu.Frakcje eluatu po 10 ml identyfikuje sie za po¬ moca chromatografii cienkowarstwowej (war¬ stwa adsorbentu — zel okrzemkowy, roztwór roz¬ wijajacy — mieszanina chloroformu, octanu ety- 40 lowego i metanolu w stosunku 8:2:1). Zasada za¬ wiera sie we frakcjach 2—4.Otrzymuje sie 0,14 g (50,0%) wolnej zasady, która przeksztalca sie w sól kwasu winowego sposobem wedlug przykladu IV. Wydajnosc: 45 0,18 g (50,0%) winianu /-/-11-fenyloacetylooksy- metylo-3a, l£a-eburnameniny. Wlasnosci fizyczne produktu sa lidentyczne jak w przykladzie XIV.-¦Przykla d XVI. Wytwarzanie winianu /-/-ll- -rnetdksy-14-acetylooksymetylo-3a, 16a-eburna- 50 merainy. 1 g (0,0029 mola) /-/-ll-metoksy-14-hydroksy- metylo-3a, 16a-ebu!rnameniny rozpuszcza sie w 7 ml pirydyny. Do roztworu dodaje sie kroplami w temperaturze 20—25° 0,45 g (0,0057 mola) 55 chlorku acetylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez godzine, nastepnie ustawia wartosc pH na 8—9 za pomoca 10% wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i utworzony zwiazek ekstrahuje sie 3 X 30 ml chloroformu z alkalicznej miesza- 60 niny reakcyjnej. Polaczone ekstrakty suszy sie nad weglanem wapnia i nastepnie odparowuje. - Pozostalosc przerabia sie sposobem podanym w przykladzie IV metoda chromatografii kolum¬ nowej, z ta róznica, ze eluat pobiera sie porcjami 65 po 40 ml. Zasada zawiera sie w pierwszych pie¬ ciu frakcjach. Wydajnosc: 0,8 g (63,0%) A/-11- -metoksy-14-acetylooksymetylo-3a, 16a-eburna- meniny. Temperatura topnienia 96—102°C. Rf = = 0,55 (warstwa adsorbcyjna — zel okrzemkowy, roztwór rozwijajacy — mieszanina octanu etylu,, lodowatego kwasu octowego, pirydyny i wody w stosunku 60:6:20:11). (cOd20 -53,0° (c = 1, pirydyna).Widmo w podczerwieni: 3100, 3000 cm-1 (CH aromatyczny), 3000, 2800 cm-1 (VCHs, CH3), 1740 cm-1 (VCO ester), 1620 om-1 (VC = C), 1240 cm-1 (Vasym.COC), 838, 778 cm-i (^ CH).Analiza dla C27H34N2O9: obliczono: C 61,1% H 6,4% N 5,3% O 27,2% znaleziono: C 61,0% H 6,3% N 5,4%.Przyklad XVII. Wytwarzanie winianu /-/-ll-metoksy-14-aeety'loksymetylo-3a, lOa-ebwr- nameniny.Do roztworu 0,2 g (0,00059 mola) /-/-ill-metoksy- -14-hydroksymetylo-3a, 16a-eburnameniny w 5 ml chlorku metylenu dodaje sie kroplami w tempe¬ raturze 2M—Q5°C mieszajac 0,1 ml bezwodnika kwasu octowego. Mieszanine reakcyjna miesza sle przez godzine, nastepnie dodaje sie 10 ml 2% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mie¬ szanine miesza sie jeszcze przez 5 minut, i roz¬ dziela na fazy w rozdzielaczu laboratoryjnym.Warsitwe wodna ekstrahuje sie dalszymi 5 ml chlorku metylenu. Warstwy z chlorkiem metylenu laczy sie i odparowuje do suchej pozostalosci pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 2—4 ml benzenu i chromatografiije za pomoca zelu okrzemkowego o aktywnosci III. Eluuje sie benzenem odbierajac frakcje eluatu po 10 ml. Frakcje identyfikuje sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, przy czym warstwe adsorbentu stanowi zel okrzem¬ kowy, a roztwór rozwijajacy — mieszanina chlo¬ roformu, octanu etylu i metanolu w stosunku 8:2:1.Frakcje 1—4 odparowuje sie do suchej pozostalosci i w ten sposób uzyskuje sie 0,21 g (93%) /-/-11-me- toksy-14-acetylooksymetylo-3a, 16a-eburnameniny, która przeksztalca sie w winian sposobem opisa¬ nym w przykladzie IV.Otrzymuje sie 0,20 g (90,0%) winianu /-/-11-me- taksy-14-,aeetylooksy:metylo-3a, 16a-eburnameniny.Stale fizyczne produktu sa calkowicie zgodne z uzyskanymi w przykladzie XVI.Przyklad XVIII. /-/-ll-metoksy-14-/3',5'-dwu- nitrobenzoilo/-oksymetylo-3o:, 16a-eburnamenina i jej sole addycyjne z kwasem. 2 g (0,0059 mola) /-/-ll-imetoksy-14-hydroksyme- tylo-3a, 16a-eburnameniny rozpuszcza sie w 16 ml chloroformu nie zawierajacego alkoholu. Do roztworu dodaje sie weglanu sodu w ilosci równo¬ waznej do kwasu powstajacego przy tworzeniu sie es4ru. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie w temperaturze 20—25°C 1,4 g (0,0061 mola) chlorku kwasu 3,5-dwunitrobenzoesowegO'. Po jednogodzinnym mieszaniu dodaje sie 15 ml 2i% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i miesza przez dalsze 5 minut. Nastepnie faze101 541 17 18 chloroformowa oddziela sie w rozdzielaczu labo¬ ratoryjnym.Wodna faze ekstrahuje sie dalszymi 15 ml chlo¬ roformu i laczy ekstrakt z faza chloroformowa uzyskana uprzednio. Roztwór ten suszy sie nad 5 weglanem wapnia i nastepnie odparowuje do suchej pozostalosci pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie benzenu i etanolu w stosunku 98:2 i przerabia chromato¬ grafia kolumnowa (adsorbent — zel okrzemkowy io.Merck o ziarnistosci 0,05—0,2 mm, srodek eluujacy mieszanina benzenu i etanolu w stosunku 98:2).Przejmuje sie frakcje eluatu po 40 ml. Frakcje te identyfikuje sie chromatografia cienkowar¬ stwowa (warstwa adsorbentu — zel okrzemkowy, is roztwór rozwijajacy — mieszanina chloroformu, octanu etylu i metanolu w stosunku 8:ft:l).Produkt zawiera sie we frakcjach 3—7, które odparowuje sie pod zmniejiszonym cisnieniem.Otrzymane 1,39 g surowego produktu przekrysta- 20 lizowuje sie z 10 ml cykloheksanu, przy czym krystalizujaca mieszanine odstawia sda w tempe¬ raturze 0—6°C na 12 godzin, po czym odsacza krysztaly, myje je 10—15 ml cykloheksanu i suszy.Otrzymuje sie 1,23 g (39,0%) /-Ml-rcietoksy- 25 -14-/3',5'-dwuriitrolbenzoilo/-olksymetylo-3a, 16a- -eburnameniny o temperaturze topnienia 160— —162°C. Rf = 0,59. ( .¦ .= 30 Widmo w podczerwieni: 3100, 3000 cm-1 (VCH aromatyczny), 3000, 2800 cm-i (VCH2, CH3), 1721 cm-1 (VC = O), 1545 cm-1 (VaBN02), 1347 cm-1 (VgNO,), 1275 cm-1 (VasCOC), 1165 cm-1 (ysCOC), 807, 732, 721 cm-1 (y CH).Analiza dla C^H^^: obliczono: C 63,1% H 5;2%. N 10y5% O 21,1% znaleziono: C 63,2% H 5,3% N 1-0,4%. 0,2 g /-/-ll^metoksy-14-/3',5'-dwunitrobenzoilo/- ^ -oksymetylo-3a,, 16a-€burnameniny rozpuszcza sie w acetonie i ustawia wartosc pH roztworu na 4 za pomoca, 90% roztworu kwasu askorbinowego.Wydzielajaca, sie sól askorbinowa saczy sie, myje acetonem i suszy. Otrzymuje sie 0,15 g (56,0%; 45 askorbiniamu /-/-ll-metoksy^4-/3\5'-dwunitroben- zoilo/-oksymetylo-3a* 16a-eburnameniny o tempe¬ raturze topnienia 153—157°C. (a)D20 = —41,*0°- (c = 1, pirydyna).Wychodzac z 0,2 g /-/-ll-metoksy-14-/3',5'Hdwu- 50 nitrobenzoilo/-oksymetylo-3a, 16a-eburnamendny opisanym sposobem wytwarza sie równiez chloro¬ wodorek. Temperatura topnienia: 190—196°C. (a)D20 = —104,0° c = 1, pirydyna). 55 Przyklad XIX. Wytwarzanie metylojodku /-/-l 1-metoksy-14-/3'£'-dwunitrdbenzoilo/-oksyme- tylo-3a, 16a-€burnameniny. 1,5 g (0,00028 mola) /-/-ll^metoksy-14/8',5'-dwu- nitrobenzoilo/-oksymetylo-3ct, 16ia-ebuTnanieniny «o rozpuszcza sie w 6 ml acetonu i do t roztworu dodaje 0,1 g (0,0007 mola) jodku metylenu.Roztwór odstawia sie nai 6 godzin do tempe¬ ratury 20—25°C, podczas czego sledzi sie tworzenie soli chromatografia cienkowarstwowa. M Po zakonczeniu reakcji mieszanine odstawia sie na 12 godzin do temperatury 0—2°C po czym odsacza krystaliczna substancje, myje 3—4 ml ochlodzonego acetonu i suszy. Otrzymuje sie 0,17 g (89%) metylojodku /-/metofcsy-14-/3,5'^dwu- nitrobenzoilo/oksymetylo-3a, 16a-€lburnameniny.Rf=0,0 (warstwa adsortbcyjna — zel okrzemkowy, roztwór rozwijajacy — mieszania chloroformu, octanu etylu i .metanolu w stosunku 8:2:1). (cOd2* = —94,0° (c = 1, pirydyna).Analiza dla C2bH81N^OtJ: obliczono: C 51,6 H 4,6 N 8,3 O 16,6 J 18,8% znaleziono: C 51,6 H 4,6 N 8,3 J 18,8%. PL
Claims (30)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych eburnameniny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami i soli czwartorzedo¬ wych tych zwiazków, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji apowincyne o wzorze 2 a nastepnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentual¬ nie przeksztalca sie w dopuszczalna fizjologicznie sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w rozpuszczalniku orga¬ nicznym.
- 3. Sposób wedlug, zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek ^redukujacy stosuje sie kompleksowy wodorak metalu lub glinian organiczny.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w temperaturze od —10 do 50°C, zwlaszcza w temperaturze pokofowej.
- 5. Sposób Vedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 prze¬ ksztalca sie w winian.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w ceHu wytwarzania wodorosiarczanu /-/-11-me- toksy-14-hydroksyrnetylo-3a, 16ia-eburnamehiny redukuje sie apowincyne i produkt poddaje sie reakcji z wodorosiarczanem sodowym.
- 7. .Aposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia bursztynianu /-/-11-me- tofcsy-14-hydroksymetylo-3a, 16a-eburnameniny redukuje sie apownicyne i produkt reakcji pod¬ daje sie reakcji z kwasem bursztynowym.
- 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytwarzania cytrynianu /-/-li-me¬ toksy- 14-hydroksymetylo-3a, IGa^eburnameniny redukuje sie apowincyne i produkt poddaje sie reakcji z kwasem cytrynowym.
- 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia metylojodku /-/-11-me- toksy-14-hydroksymetylo-3ta, 16a^ebturnameniny redukuje sie apowincyne i produkt poddaje sie reakcji z jodkiem metylu.
- 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych eburnameniny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe acylowa, korzystnie alikilokar- bonylowa o 1—15 atomach wegla w czesci alki¬ lowej, grupe alkenylokaTbonylowa o 2—6 atomach wegla w czesci alkenylowej, grupe fenyloalkilo- karbonylowa lub grupe benzoilowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa trój-19 101 541 20 chlorowcometyHowa, jedna lufo kilkoma grupami alfcoksylowyimi o 1—4 atomach wegla lub grupe nitrowa, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami i soli czwartorzedowych tych zwiazków, znamienny tym, ze poddaje sie rediukcji apowin- cyne o wzorze 2, otrzymany zwiazek o wzorze 1 zawierajacy atom wodoru jako podstawnik R acyluje sie, a nastepnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w dopuszczalna fizjologicznie sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa.
- 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w rozpuszczalniku orga¬ nicznym.
- 12. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie komplekso¬ wy wodorek metalu lub glinian organiczny.
- 13. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w temperaturze od —10 do 50°C, zwlaszcza w temperaturze pokojowej.
- 14. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze otrzymana jako produkt przejsciowy lljmeto- ksy-14-hydroksymetylo-3a, 16a-eburnamenine lub jej sól addycyjnia z kwasem acyluje sie w wodzie, lub organicznym rozpuszczalniku, zwlaszcza chlo¬ rowanym weglowodorze lub pirydynie.
- 15. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie za pomoca kwasu kar- boksylowego lub jego halogenku lub jego bezwod¬ nika. •
- 16. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w temperaturze od —30°C do temperatury wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej, zwlaszcza w temperaturze od —20 do 25°C.
- 17. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 prze¬ ksztalca sie w winian.
- 18. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w celu wytworzenia winianu /-/-11-metoksy- -14-benzoiloksymetylo-3a, 16a-eburnameniny re¬ dukuje sie apowincyne i produkt acyluje sie chlorkiem kwasu benzoesowego a otrzymana po¬ chodna acylowa przeksztalca sie w sól winianowa.
- 19. < Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w celu wytworzenia winianu /-/-11-metoksy- -14-/3'-trójfluorom«tylo-benzoilo/-oksymetylo-3a, lSareburnameniny Redukuje sie apowincyne, otrzy¬ many produkt acyluje sie chlorkiem kwasu 3'- -trójflaiorometylobenzoesowego i otrzymana po¬ chodna acylowa przeksztalca sie w sól winianowa.
- 20. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w celu wytworzenia /-/-11-metoksy-14-/4/-chlo- robenzoilo/-oksymetylo-3a, 16a-eburnameniny i jej winianu redukuje sie apowincyne, a produkt acy¬ luje sie chlorkiem kwasu 4'-chlorobenzoesowego i ewentualnie otrzymana pochodna acylowa prze¬ ksztalca sie w sól winianowa.
- 21. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w celu wytworzenia /-/-11-metoksy-14-akrylo- iloksymetylo-3a, 16a-eburnameniny i jej winianu otrzymana w drodze redukcji apowincyny J-/-11- -metoksy-14-hydroksymetylo-3a, 16a-eburnameni- ne acyluje sie chlorkiem kwasu akrylowego i ewentualnie otrzymana pochodna acylowa prze¬ ksztalca sie w sól winianowa.
- 22. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w celu wytworzenia /-/-11-metoksy- 14-/4'-nitro- 5 benzoilo/-oksymetylo-3a, 16a-eburnameniny i jej winianu otrzymana w drodze redukcji apowincy¬ ny /-/-11-metoksy-14-hydroksymetylo-3a, 16a-ebur- namenine acyluje sie chlorkiem kwasu 4-nitroben- zoesowego i ewentualnie otrzymana pochodna acy- 10 Iowa przeksztalca w sól winianowa.
- 23. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w celu wytworzenia /-/-11-metoksy-14-lauroilo- ksymetylo-3a, 16a-eburnameniny i jej winianu otrzymana w drodze redukcji /-/-11-metoksy-14- 15 -hydroksymetylo-3a, 16a-eburnamenine acyluje sie chlorkiem kwasu laurynowego i ewentualnie otrzy¬ mana pochodna acylowa przeksztalca sie w sól winianowa.
- 24. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, 20 ze w celu wytworzenia /-/-11-metoksy-14-oktano- iloksymetylo-3ttv 16a-ebtijrnajmeniny i jej winianu otrzymana w drddze redakcji apowincyne /-/-ll- -metoksy-14-hydroksymetylo-3a, 16a-eburnameni- ne acyluje sie chlorkiem kwasu kaprylowego 25 i ewentualnie otrzymana pochodna acylowa prze¬ ksztalca w sól winianowa.
- 25. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w celu wytworzenia /-/-11-metoksy-14-/2'-chlo- robenzoilo/-oksymetylo-3a, 16a-eburnameniriy i jej 30 winianu otrzymana w drodze redukcji apowincy¬ ny 7-/-11-metoksy-14-hydroksymetylo-3a, 16a-e- burnamenine acyluje sie chlorkiem kwasu 2-chlo- robenzoesowego i ewentualnie otrzymana pochod¬ na acylowa przeksztalca w sól winianowa. 35
- 26. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w celu wytworzenia /-/-11-metoksy-14-propiony- loksymetylo-3a, 16a-eburnameniny i jej winianu otrzymana w drodze redukcji apowincyny /-/-ll- -metoksy- 14-hydroksymetylo-3a, 16a-eburnamenine 40 acyluje sie chlorkiem kwasu propionowego i ewen¬ tualnie otrzymana pochodna acylowa przeksztalca w sól winianowa.
- 27. Sposób wedlug zastrz. .10, znamienny tym, ze w celu wytworzenia /-/-ll-metoksy-14-(3', 4', 5'- 45 -trójmetoksybenzoilo/-oksymetylo-3a, 16a-eburna- meniny i jej winianu otrzymana w drodze re¬ dukcji apowincyny /-/-l1-metoksy-14-hydroksy-3c/, 16 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego i ewentualnie otrzy- 50 mana pochodna acylowa przeksztalca w sól -wi¬ nianowa.
- 28. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w celu wytworzenia /-/- 11-metoksy-14-fenylo- acetyloksymetylo-3 55 nianu otrzymana w drodze redukcji apowincyny /-/-11-metoksy-14-hydroksymetylo-3a, 16a-eburna- menine acyluje sie chlorkiem kwasu fenyloocto¬ wego lub bezwodnikiem kwasu fenylooctowego i ewentualnie otrzymana pochodna acylowa prze- 60 ksztalca w sól winianowa.
- 29. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w celu wytworzenia /-/-l1-metoksy-14-acetylo- ksymetylo-Sa, 16a-efbu!rnameniny i jej winianu 65 otrzymana w drodze redukcji apowincyny /-/-li-101 541 21 metoksy- 14-hydroksymetylo-3a, 16a-eburnamenine acyluje sie chlorkiem kwasu octowego lub bez¬ wodnikiem kwasu octowego i ewentualnie otrzy¬ mana pochodna acylowa przeksztalca w sól wi- nianowa.
- 30. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w celu wytworzenia /-/-ll-metoksy-14-/3',5'- 22 -dwunitrobenzoilo/-oksymetylo-3a, 16a-eburname- niny i jej soli poddaje sie reakcji /-/-11-metoksy- -14-hydroksymetylo-3a, 16a-eburnamenine z chlor¬ kiem kwasu 3,5-dwunitrobenzoesowego i ewentual¬ nie otrzymany produkt przez potraktowanie kwa¬ sem solnym albo askorbinowym przeksztalca w chlorowodorek lub askorbinian. ch.XK^ RO-CH 2 C2H5 Wzór '1 CH3O CHoO-C ó li 0 N OLU CoHi 2n5 Wzór 2 PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU75RI00000566A HU170888B (hu) | 1975-06-10 | 1975-06-10 | Sposob poluchenija novykh, opticheski aktivnykh proizvodnykh eburnameninov |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL101541B1 true PL101541B1 (pl) | 1979-01-31 |
Family
ID=11000975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1976190256A PL101541B1 (pl) | 1975-06-10 | 1976-06-09 | A method of producing new derivatives of eburnamenine |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4065458A (pl) |
| JP (1) | JPS527999A (pl) |
| AT (1) | AT350197B (pl) |
| AU (1) | AU498285B2 (pl) |
| BE (1) | BE842811A (pl) |
| BG (1) | BG30778A3 (pl) |
| CA (1) | CA1070692A (pl) |
| CH (1) | CH621551A5 (pl) |
| CS (1) | CS196311B2 (pl) |
| DD (1) | DD126396A5 (pl) |
| DE (1) | DE2624789B2 (pl) |
| DK (1) | DK141627B (pl) |
| FR (1) | FR2313930A1 (pl) |
| GB (1) | GB1526354A (pl) |
| HU (1) | HU170888B (pl) |
| IL (1) | IL49681A (pl) |
| NL (1) | NL7606105A (pl) |
| PL (1) | PL101541B1 (pl) |
| SE (1) | SE423390B (pl) |
| SU (1) | SU634674A3 (pl) |
| YU (1) | YU40141B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU171662B (hu) * | 1975-07-18 | 1978-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh, opticheski aktivnykh proizvodnykh apovinkaminola i ikh kislotnykh adduktov |
| HU177370B (en) * | 1977-07-27 | 1981-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new bracket-cross-bracket-vincaminol-esters |
| IL60613A (en) * | 1979-08-16 | 1983-12-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Dermatological compositions applicable directly to the skin comprising an eburnamenine derivative and process for their preparation |
| HU183323B (en) | 1981-02-11 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 17,18-dihydro-apovincaminol-3-comma down comma aaove-4-comma down comma above-5-comma down comma aaove-trimethoxy-benzoate and acid additional salts thereof |
| HU183324B (en) | 1981-02-11 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoate and acid addition salts thereof |
| HU183326B (en) * | 1981-02-11 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoates substituted in the a ring and acid addition salts thereof |
| HU183325B (en) * | 1981-02-11 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoates substituted with a nitro group |
| SE449863B (sv) * | 1981-02-11 | 1987-05-25 | Richter Gedeon Vegyeszet | Apovinkaminolderivat, framstellning och farmaceutisk beredning derav |
| EP0154756B2 (fr) * | 1984-02-29 | 1996-10-23 | Covex (S.A.) | Citrate de vinpocetine et son procédé de préparation |
| HU192013B (en) * | 1984-04-25 | 1987-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new aporincavinol esther derivatives |
| HU198207B (en) * | 1985-04-19 | 1989-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of eburnamenin and medical compositions containing them |
| BR112019002216A2 (pt) * | 2016-08-04 | 2019-05-14 | Harbin Pharmaceutical Group Co., Ltd. General Pharmaceutical Factory | sais e formas de cristal de compostos de diaza-benzofluorantreno |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2035784A1 (en) * | 1969-03-27 | 1970-12-24 | Olivier Louisette | Vincamine derivs with therapeutic propert- - ies |
-
1975
- 1975-06-10 HU HU75RI00000566A patent/HU170888B/hu unknown
-
1976
- 1976-05-27 AU AU14348/76A patent/AU498285B2/en not_active Expired
- 1976-05-30 IL IL49681A patent/IL49681A/xx unknown
- 1976-06-01 BG BG033336A patent/BG30778A3/xx unknown
- 1976-06-01 CH CH689276A patent/CH621551A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-02 AT AT402776A patent/AT350197B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-02 DE DE2624789A patent/DE2624789B2/de active Granted
- 1976-06-04 NL NL7606105A patent/NL7606105A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-07 CS CS763742A patent/CS196311B2/cs unknown
- 1976-06-08 FR FR7617226A patent/FR2313930A1/fr active Granted
- 1976-06-08 SE SE7606434-4A patent/SE423390B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-09 DD DD193265A patent/DD126396A5/xx unknown
- 1976-06-09 JP JP51066642A patent/JPS527999A/ja active Granted
- 1976-06-09 DK DK254076AA patent/DK141627B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-06-09 CA CA254,443A patent/CA1070692A/en not_active Expired
- 1976-06-09 US US05/694,204 patent/US4065458A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-09 GB GB23842/76A patent/GB1526354A/en not_active Expired
- 1976-06-09 PL PL1976190256A patent/PL101541B1/pl unknown
- 1976-06-10 SU SU762368808A patent/SU634674A3/ru active
- 1976-06-10 BE BE167809A patent/BE842811A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-07 YU YU1388/76A patent/YU40141B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL49681A (en) | 1979-09-30 |
| DE2624789C3 (pl) | 1980-11-27 |
| FR2313930B1 (pl) | 1979-01-19 |
| BE842811A (fr) | 1976-10-01 |
| AU1434876A (en) | 1977-12-01 |
| CA1070692A (en) | 1980-01-29 |
| YU138876A (en) | 1982-08-31 |
| YU40141B (en) | 1985-08-31 |
| NL7606105A (nl) | 1976-12-14 |
| SU634674A3 (ru) | 1978-11-25 |
| DE2624789B2 (de) | 1980-04-03 |
| ATA402776A (de) | 1978-10-15 |
| AT350197B (de) | 1979-05-10 |
| CS196311B2 (en) | 1980-03-31 |
| BG30778A3 (en) | 1981-08-14 |
| CH621551A5 (pl) | 1981-02-13 |
| US4065458A (en) | 1977-12-27 |
| JPS527999A (en) | 1977-01-21 |
| DE2624789A1 (de) | 1976-12-23 |
| SE423390B (sv) | 1982-05-03 |
| FR2313930A1 (fr) | 1977-01-07 |
| DK141627B (da) | 1980-05-12 |
| DK254076A (pl) | 1976-12-11 |
| JPS5713551B2 (pl) | 1982-03-17 |
| AU498285B2 (en) | 1979-03-01 |
| GB1526354A (en) | 1978-09-27 |
| IL49681A0 (en) | 1976-07-30 |
| DD126396A5 (pl) | 1977-07-13 |
| SE7606434L (sv) | 1976-12-11 |
| DK141627C (pl) | 1980-10-13 |
| HU170888B (hu) | 1977-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE468988B (sv) | Substituerade androsta-1,4-dien-3,17-dioner, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiska kompositioner | |
| PL101541B1 (pl) | A method of producing new derivatives of eburnamenine | |
| US4545938A (en) | Chemical synthesis | |
| RU2152391C1 (ru) | Производные бензофуранона, способ их получения, лекарственное и терапевтическое средство | |
| US5885992A (en) | Triterpene derivative and medicinal composition | |
| EP0096007B1 (en) | Pharmaceutical preparations containing (+)-cyanidan-3-ol derivatives, the use thereof, novel substituted (+)-cyanidan-3-ol derivatives, and processes for producing them | |
| JP3466527B2 (ja) | 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤 | |
| US4920216A (en) | Selective chlorination of steroids and other substrates directed by covalently linked pyridine derivatives acting as templates | |
| Ujvary et al. | Insecticidal activity of various 3-acyl and other derivatives of veracevine relative to the Veratrum alkaloids veratridine and cevadine | |
| US5679703A (en) | Tricyclic compounds having ACAT inhibiting activity | |
| JPH0660159B2 (ja) | 新規なδ―ブチロラクタム、その製法及びその製薬学的組成物 | |
| JP3153822B2 (ja) | 血行促進のために使用する医薬 | |
| US4794115A (en) | Method of treating hyperlipemia | |
| CA2134222A1 (en) | Antihypercholesterolemic compounds and related pharmaceutical compositions and methods of use | |
| US3852265A (en) | 2{40 ,3{40 -o-lower alkylidene or cyclohexylidene periplorhamnoside compounds | |
| JPS62209018A (ja) | 血液粘度低下剤 | |
| JPH08269064A (ja) | ピリピロペン誘導体 | |
| Roush et al. | Trichothecene degradation studies: synthesis of 12, 13-deoxyanguidine and 12, 13-deoxyverrucarol | |
| HU180931B (en) | Process for preparing 2-substituted 19-nor-steroids | |
| US4461763A (en) | Oximes of 3'"-dehydrocardenolide tridigitoxosides | |
| US4753949A (en) | 2-chloronicergoline having antihypoxic activity | |
| US3783149A (en) | {60 -l talomethylosides of certain genins of the cardenolide and bufadienolide series | |
| EP0072894A1 (en) | Cyano-steroid compound and preparation thereof | |
| EP0124327A2 (en) | Hydantoin derivatives | |
| MORI et al. | Studies on Cardiac Ingredients of Plants. V.: Chemical Transformation of Proscillaridin and Biological Activities of Derivaties |