CS196311B2 - Process for preparing new derivatives of eburnamenine - Google Patents
Process for preparing new derivatives of eburnamenine Download PDFInfo
- Publication number
- CS196311B2 CS196311B2 CS763742A CS374276A CS196311B2 CS 196311 B2 CS196311 B2 CS 196311B2 CS 763742 A CS763742 A CS 763742A CS 374276 A CS374276 A CS 374276A CS 196311 B2 CS196311 B2 CS 196311B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methoxy
- eburnamenine
- hydroxymethyl
- formula
- acid
- Prior art date
Links
- VKTOXAGUZWAECL-RBUKOAKNSA-N eburnamenine Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@H]3[C@@]4(CC)C=CN5C2=C1 VKTOXAGUZWAECL-RBUKOAKNSA-N 0.000 title abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- HONLKDDLTAZVQV-NZSAHSFTSA-N Eburnamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@H]3[C@@]4(CC)C[C@@H](O)N5C2=C1 HONLKDDLTAZVQV-NZSAHSFTSA-N 0.000 claims 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 23
- -1 isobutyryl Chemical group 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- HYGYSIDIKIGPJA-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O HYGYSIDIKIGPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADLJEAHDCMGZSZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate;pyridine;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCOC(C)=O.C1=CC=NC=C1 ADLJEAHDCMGZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 2
- JSLDLCGKZDUQSH-RTBUJCADSA-N 19-epivindolinine Natural products O=C(OC)[C@H]1[C@@]23[C@H](C)[C@]4([C@@H]5N(CC=C4)CC[C@]25c2c(N3)cccc2)C1 JSLDLCGKZDUQSH-RTBUJCADSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHHJRYDYRWSUDX-UHFFFAOYSA-N CO.ClC(=O)OCC Chemical compound CO.ClC(=O)OCC WHHJRYDYRWSUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- MCUPLASQAWQHIW-UHFFFAOYSA-N Vinkamin Natural products CCC12C3CCCN1CCc4c2n(c5ccccc45)C(O)(C3)C(=O)OC MCUPLASQAWQHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000006332 fluoro benzoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
LORINCZ CSABA, SZÁSZ KÁLMÁN, BOLYOS MARIA,
JOVÁNOVICS KAROLA, SZPORNY LÁSZLÓ dr.,
KÁRPÁTI EGON dr. a PÁLOSI ÉVA dr., BUDAPEŠŤ (MLR)
RICHTER GEDEON VEGYÉSZETI GYÁR R.T., BUDAPEŠŤ (MLR) (54) Způsob výroby nových derivátů eburnameninu
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů eburnameninu obecného vzorce I
ve kterém
R značí atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, akroyloylovou skupinu, fenylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzoylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, trihalogenmethylskupinou, jednou nebo více methoxy- nebo .nitroskupinami, jakož i adičních solí s kyselinami a kvartérech solí těchto sloučenin.
Deriváty eburnameninu obecného vzorce I jsou nové, terapeuticky účinné odvozeniny apovincinu. Apovincin je známá sloučenina;
v belgickém pat. spise č. 765427 je popsána poloisyntetická metoda přípravy apovincinu (beze zmínky o farmakologických vlastnostech této Sloučeniny], · vycházející z (-)-ll-methoxy-tabersoninu.
V nových sloučeninách obecného· vzorce I může substituent R kromě atomu vodíku značit též acylskupinu; touto· acylskupinou může být alkylkarbonylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové · části, například acetyl-, η-propinyl-, isopropionyl-, η-butyryl-, isobutyryl-, n-valeryl-, isoavleryl-, hexanoyl-, heptanoyl-, oktanoyl-, nonanoyl-, dekanoyl-, undekanoyl-, lauroylskupina atd., akryloylová skupina, fenylkarbonylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, například fenylacetyl- nebo fenylpropionylskupina, dále benzoyl-, chlorbenzoyl-, brombenzoyl- · nebo fluorbenzoylskupina, mono-, di- nebo trimcthoxybenzoyl- nebo dinitrobenzoylskupina.
Nové apovincinové deriváty obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména významné je jejich působení na srdce a cévy. Tyto účinky se projevují rozšiřováním cév v různých oblastech · cévního systému a změnami krevního· tlaku a tepové frekvence.
Farmakologické účinky nových sloučenin byly studovány na psech narkotizovaných
63 11 fenobarbítalem. Prokrvení končetin bylo měřeno na arteria femoralis a prokrvení mozku na arteria carottó interna pomocí elektromagnetického proudoměru. Zkoušené sloučeniny byly podávány intravenózně, v dávkách 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Průměrné hodnoty měření, provedené na skupinách po 5 zvířatech, jsou shrnuty v následující tabulce I. Jednotlivé sloupce v tabulce I udávají výsledky těchto· měření:
1: krevní tlak, kPa
2: tepová frekvence (počet tepů za minutu)
3: prokrvení mozku, ml/minuta
4: prokrvení končetin, ml/minuta
Z uvedených hodnot jsou patrny rozdíly mezi hodnotami změřenými po podání účinných látek a výchozími hodnotami změřenými před podáním. Pro srovnání jsou rovněž uvedeny i odpovídající hodnoty získané při teistování vinkaminu, známé a v této oblasti terapeuticky úspěšně používané účinné látky.
Tabulka I
Průměrné hodnoty změn způsobených i. v. podáním dávek v množství 1 mg/kg
| Účinná látka | 1 | 2 | 3 | 4 |
| (-) -ll-methoxy-14-hydr oxymethyl-3a,15a-eburnameninnatriumhydrogensulfát | —2,13 | 4-22 | + 23 | + 25 |
| (-) -ll-methoxy-14-acetoxymethyl-3ď,16a-e'burnamenintartarát | —4,27 | 4-48 | + 47 | + 34 |
| (-)-ll-methoxy-14-fenylacetyloxymethyl-3a,16a-’ -eburnamenintartarát | — 1,60 | 4- 6 | + 22 | + 9 |
| (-)-ll-methoxy-14-(3’,4’,5’-trimethoxybenzoyloxymethyl) -3a,16áf-eburnamenintartarát | 0 | — 8 | + 3 | + 1 |
| (-)-ll-methoxy-14-oktanoyloxymethyl-3a,16a-eburnainenintartarát | + 0,13 | — 2 | + 4 | + 11 |
| (-) -ll-methoxy-14-propiony loxymethyl-3a,16a-eburnamenintartarát | —2,54 | + 4 | + 34 | + 11 |
| (-) -ll-methoxy-14- (4‘-chlorbenzoyloxymethyl )-3α,16αeburnamenintartarát | — 1,33 | + 1 | + 9 | + 7 |
| (-)-ll-methoxy-14-akryloyloxymethyL-3o5,16a-eburnamenintartarát | —2,54 | + 7 | + 18 | : +15 . |
| (-) ll-methoxy-14- (3‘4rif luormethy lbenzoyloxymethyl) -3a,16a-eburnamenintartarát | —0,53 | + 7 | + 5 | + 5 |
| vinkamin | —2,54 | — 17 | + 1 | + 19 |
Jak je zřejmé z údajů v tabulce, je vasodilatační účinek nových sloučenin podle vynálezu vyšší než účinek vinkaminu. Zejména vyniká účinnost (-)-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3^,16^-eburnaineninu ve formě hydrosíranu sodného, jakož i esterů (-)-ll-methoxy-14-bydroxymethyl-3a,16a-eburnameninu s kyselinou octovou, propionovou a fenyloctovou.
Na základě výše popsaných farmakologických vlastností lze používat nových sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jako terapeutik při léčení různých chorobných stavů, které souvisí se zúžen m cév a arteriosklerózou a rovněž к doplňkové léčbě vysokého krevního tlaku.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu připravují tak, že se apovincin vzorce II
uu redukuje komplexním hydridem kovu nebo organickým aluminátem v rozmezí teplot od — 10 až do 59 °C a získaná sloučenina obecného vzorce I, která má na místě R atom vodíku, se popřípadě acyluje odpovídající organickou karboxylovou sloučeninou nebo jejím halogenidem nebo anhydridem při teplotách mezi —30 °C a teplotou varu reakční smě9i a získaná sloučenina obecného vzorce I, která má na lnístě R -acylskupmu, se popřípadě převádí na fyziologicky adiční sůl s kyselinou nebo kvartérní sůl.
Redukci apovincimu lze provádět v organickém rozpouštědle, účelně v uhlovodíku benzenové řady nebo v tetrahydrofuranu. Jako redukční činidla jsou vhodné například komplexní hydridy kovů, zejména hydrid lithnohlinitý nebo hydrid sodnoboritý, nebo též organické alumináty, jako je natriumdihydro-bis- (methoxyethoxy) -aluminát sodný. Redukce se provádí při teplotách od —10 do 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Postup redukce lze sledovat chromatografií na tenké vrstvě. Po ukončení redukce se nezreagované redukční činidlo rozloží vhodným způsobem, například v případě komplexních hydridů octanem ethylnatým, a jako produkt redukce získaný 11-methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenin se izoluje odpařením reakční směsi, rozpuštěním odparku ve zředěné kyselině a extrakcí zalkalizovaného roztoku organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, zejména chlorovaným uhlovodíkem, například dichlormethanem, chloroformem nebo tetrachlormethanem. .
Takto izolovaný ll-methoxy-14-acyloxymethyl-3a,16a-eburnamenin lze čistit chromatografií, při čemž se účelně používá silikagelu jako adsorbentu a směsí benzenu s 1 až 10 % obj. alkoholu jako rozpouštědla. Elu.ce se zahajuje toutéž směsí rozpouštědel, čímž ,se nejdříve odstraní nezreagovaný apovincin; žádaný produkt lze potom eluovat benzenem s obsahem asi 10 až 20 % obj. alkoholu.
Při přípravě ll-methoxy-14-acyloxymethyl-3a,16a-eburnameninů, tj. sloučenin obecného vzorce I, které mají na místě R acyloxyskupinu, se výše popsaným způsobem získaný ll-methoxy-14-hydroxy-3a,16o'-eburnamenin nechá reagovat s^ acylačním činidlem, vhodným к zavedení žádané acylskupiny. ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16cř-eburnamenin se к acylaci používá výhodně ve formě volné báze. Lze sice acylovat adiční soli s kyselinami uvedených sloučenin, poněvadž ‘však jsou volné báze rozpustnější, je obecně výhodnější používat volných bází.
Acylaci lze provádět obvyklými metodami, к čemuž lze jako acylačních činidel používat odpovídajících karboxylových kyselin, halogenidů kyselin, zejména chloridů kyselin, nebo anhydridů kyselin. Acylace s karboxylovými kyselinami se provádí v organickém rozpouštědle, s výhodou v chlorovaném uhlovodíku, například ‘v dichlormethanu nebo chloroformu, účelně v přítomnosti činidel poutajících kyseliny, zejména dicyklohexylkarbodiimidu, při teplotách asi od 0 do 50°C. Při použití halogenidů kyselin, zejména chloridů kyselin, jako acylačních činidel, se jako rozpouštědla užívá s výhodou pyridinu, který působí současně jako činidlo poutající kyselinu; lze ale též používat jiných organických rozpouštědel, například chlorovaných uhlovodíků, jako dichlormethanu nebo chloroformu v přítomnosti činidel poutajících, kyseliny, například hydroxidů nebo uhličitanů alkalických kovů. Acylace halogenidy kyselin se provádí při teplotách asi od — 30 °C do teploty varu reakční směsi, zejména v rozmezí —20 až 25 °C. Anhydridů kyselin se rovněž používá v přítomnosti organických rozpouštědel, zejména chlorovaných uhlovodíků, například dichlormethanu nebo chloroformu, přičemž se pracuje při teplotách asi od 0 do 50 °C, účelně při teplotě místnosti.
Acylovaný reakční produkt se rovněž čistí chromatografií; jako adsorbentu se používá silikagelu nebo kysličníku hlinitého, jako rozpouštědla a především benzenu. V případě potřeby lze využít i jiných čisticích metod, například krystalizace.
Nejen apovincin, který slouží při způsobu podle vynálezu jako výchozí látka, nýbrž i nové sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, mohou existovat v racemické formě nebo v opticky aktivních formách. V souvislosti .s tím se vynález vztahuje též na přípravu optický aktivních sloučenin obecného vzorce I, při19 6311 čemž se sloučeniny obecného vzorce I, získané v raoemické formě buď štěpí známými metodami v optické antipody, nebo se již výchozího apovincinu používá v opticky aktivní formě. K tomu je třeba poznamenat, že v druhém případě se polarita sloučeniny při redukci mění charakteristickým způsobem; tak se tvoří z ( + )-apovincinu při redukci ( — )-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3a, 16a-eburnamenin; v dalších stupních, tedy při acylaci, tvorbě -solí atd., -se již tato polarita nemění.
Nové .sloučeniny obecného vzorce I lze v terapii používat ve formě volných bází nebo ve formě fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinami, resp. kvartérních solí.
Jako příklady terapeuticky použitelných solí lze uvést soli vytvořené s netoxickými anorganickými - kyselinami, jako hydrochloridy a hydrobromidy, sírany, zejména hydrosírany, jako hydrosíran sodný nebo draselný, dále adiční soli s organickými kyselinami, jako vinany, jantarany, citrany a askorbany, a rovněž kvartérní soli, jako· methojodidy, ethojodidy atd.
Tyto · soli lze připravovat známými metodami. Adťční soli s- kyselinami se připravují například tak, že se roztok báze v organickém rozpouštědle, nejlépe přímo- eluát z : ’ skaný při chromatografickém čištění, neutralizuje nasyceným roztokem kyseliny v etheru nebo acetonu. Při přípravě kyselých adičních -solí s kyselinami -se výhodně z odpovídající -krystalické kyselé soli, například z hydrosíranu sodného- nebo draselného, s přídavkem netečného- rozpouštědla (například benzenu) upraví chromatografický sloupec, tímto sloupcem se nechá protékat báze, rozpuštěná - v netečném rozpouštědle, například benzenu, přičemž se báze ve formě příslušné kyselé adiční .soli s kyselinou váže na -sloupec a v této formě může být eluována vhodným rozpouštědlem, například chlorovaným uhlovodíkem.
Kvartérní -soli lze připravovat obvyklým způsobem, tj. -reakcí báze, rozpuštěné v organickém rozpouštědle, například acetonu, s odpovídajícím halogenidem, například methyl-, ethyl-, ilobutyl- nebo benzyljodidem.
Nové sloučeniny podle vynálezu lze zpracovávat do- obvyklých léčivých přípravků. Tyto přípravky mohou obsahovat jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I, popřípadě jejich soli v racemické nebo optické formě. Lze je vyrábět - mícháním účinných látek s netoxickými pevnými nebo- kapalnými nosiči a/nebo pomocnými látkami, obvyklými při přípravě preparátů pro paranterální nebo orální aplikaci. Jako nosičů lze používat například vody, želatiny, - laktosy, mléčnéhocukru, škrobu, pektinu, stearanu horečnatého, -stearové kyseliny, talku, rostliných olejů, jako například podzemnicového oleje, olivového oleje apod., - arabské - gumy, polyalkylenglykolů, vazelíny atd. - - - Účinné látky lze zpracovávat do- - obvyklých lékových fo rem, například pevnýclf, jako- jsou kulaté nebo hranaté tablety, dražé, tobolky nebo pilulky, nefbo- tekutých, jako například vodných nebo olejových roztoků, -suspenzí, emulzí, sirupů, měkkých - želatinových tobolek, injekčních roztoků vodných nebo olejových atd. Lékové formy mohou popřípadě obsahovat pomocné látky obvyklé ve farmacii, například -konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soli a pufry k nastavení osmotlckého tlaku, korigencia chuti a vůně. Sloučeniny podle vynálezu mohou -být v léčivých přípravcích společně s dalšími farmakologicky účinnými sloučeninami. Lékové formy -se účelně připravují v takových dávkách, které odpovídají žádané aplikační formě. Obsah účinné látky v jednotlivých dávkách může činit asi - 1 až 50 mg, s výhodou 5 až 20 mg.
Léčivé přípravky se vyrábějí o -sobě známým způsobem pomocí metod známých při výrobě léčiv, jako- například proséváním, smícháváním, granulací a lisováním nebo rozpouštěním. Získané výrobky mohou být potom podrobeny dalším pracovním úkonům, obvyklým ve farmaceutickém průmyslu (například sterilizaci).
Denní dávka účinných látek podle vynálezu při orálním, rektálním nebo parenterálním podávání může činit - 10 až 50 mg, podávaných účelně ve více dávkách' dílčích.
Vynález je následujícími příklady provedení blíže objasněn, aniž by tím byl pouze na ně omezen. Teploty tání udávané v příkladech byly měřeny Boetiovým přístrojem; hodnoty -specifických rotací byly -stanoveny na polarimetru Perkin-Elmer 141 a infračervená -spektra na spektrometru Perkin-Elmer 257. Sloupcovou chromatografií získané frakce eluátů byly identifikovány chromatografií na tenké vrstvě; hodnoty Rf byly zjišťovány na destičkách se silikagelem směsí rozpouštědel octan ethylnatý-octová kyselina-pyridin-voda 60 : 6 : 20 : 11, popřípadě chloroform-octan ethylnatý-methanol - 8:2:1.
Příklady provedení
Příklad 1 (-)-l--Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenin
9,34 -g (0,024 ml) ( + ) -apovinvínu se rozpustí v - 50 ml benzenu a k -roztoku- se přidá 10 ml - 70% benzenového roztoku natriumdihydro-bis- (2-methoxyethoxy) alumlnátu (odpovídá 0,034 ml). Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Postup redukce se -sleduje chromatografií na - tenké vrstvě. Nezreagované redukční činidlo- se rozloží přídavkem 10 ml octanu ethylnatého a potom se směs odpaří za sníženého- tlaku vzduchu k - suchu. Odparek se vyjme do 200 ml 2% kyseliny sírové a - pH směsi se nastaví 10% vodným roztokem - hydroxidu -sodného na hodnotu 8 až 9. Získaný alkalický vodný roztok se ex trahuje 4 X po 200 ml methylenchloridu. Extrakty se spojí, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku к suchu. Odparek ise rozpustí v 10 až 15 ml směsi benzenu ,s ethanolem, připravené v poměru 98 : 2 a roztok se zpracuje sloupcovou chromatografií, přičemž jako adsorbentu se použije silikagelu (Merck) zrnění 0,05 až 0,02 mm.
Nezreagovaný ( +) -apovincin se ze sloupce vymývá směsí benzenu s ethanolem, nejprve v poměru 98 : 2, potom 95 : 5. Nakonec se při reakci vzniklý (-J-ll^methoxy-H-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenin eíuuje směsí benzenu s ethanolem v poměru 8 : 2. Přitom se zachycují frakce po 150 ml, které se identifikují chromatografií na tenké vrstvě (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs chloroform-octan ethylnatý-methanol v poměru 8 : 2 : 1). Ty frakce, které obsahují (+ )-apovincin (10. až 13. frakce], se zpracují odděleně od frakcí, které obsahují (-)-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3«,16a-eburnamenin (15. až 26. frakce). Obě skupiny frakcí se odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný ( +)-apovincin může být opět použit. Ve výtěžku 6,28 g získaný surový (-)-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenln se překrystaluje z 20 ml cyklohexanu. Tím se získá 0,08 g čistého produktu, který taje při 162 až 164 °C. To odpovídá výtěžku 70,0 %.
R(: 0,4; («)20 D = -110,3° (c = 1, pyridin).
Infračervené spektrum:
у max. 3700, 3200 cm’1 (OH), 3100, 3000 cm1 (CH aromatický), 3000, 2800 cm1 (CH2, СНз), 1650, 1612 cm1 (C-C), 1570 cm1 (C=C), 1300 cm1 (:/ž-OH), 1025 cm1 (C-O)H), 820 cm1 ÍZ CH).
Analýza pro CžiHssOžNž:
Vypočteno: 74,6 % C, 7,7 % H, 0,2 % N; Nalezeno: 74,5 % C, 7,4 % H, 8,1 % N.
Příklad 2 (- )-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenin
0,65 g (0,0017 mol) ()-) -apovincinu se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu prostého peroxidů. К roztoku se přidá při 20 až 25°C 0,15 g (0,0039 mol) hydridu lithnohlinitého suspendovaného v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Nezreagované redukční činidlo se rozloží přídavkem 7 ml octanu ethylnatého a reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku к suchu. Odparek se vyjme do 100 ml 2% roztoku kyseliny sírové a lo hodnota pH směsi se nastaví 10% vodným roztokem hydroxidu sodného na 8 až 9. Z:h· kaná vodněalkalická směs se extrahuje 4 X po 50 ml chloroformu. Extrakty se ispojí, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku к suchu. Odparek se zpracuje sloupcovou chromatografií způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se 0,36 g (60 %) (-) -ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16«-eburnameninu. Fyzikální konstanty tohoto produktu souhlasí s konstantami produktu získaného podle příkladu 1.
Příklad 3
Adiční soli s kyselinami a kvartérní soli (-)-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16«-eburnameninu
a) (-)-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3«16aeburnameninhydrogensulfát g ( — )-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16« eburnameninu se rozpustí ve 20 ml benzenu. Chromatografícký sloupec, který je napojen roztokem 50 g hydrosíranu sodného v 0,5 ml vody a 50 až 100 ml benzenu, se nasytí výše připraveným benzenovým roztokem. Vzniklá kyselá sůl (— )-ll-methoxy-14hydroxymethyl-3a,16a-eburnameninu se ze sloupce eluuje 1400 ml chloroformu. Eluát se odpaří za sníženého tlaku к suchu, odparek se překrystaluje z ethyletheru. Získá se 1,2 gramu (88,2 % hmot.) ( —)-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnameninnatriumhydrogensulfátu, který taje při 100 až 1L5 stupních Celsia. (α)ϋ20 = —41,8° (c = 1, pyridin).
b) (— (-ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3«,16«-eburnamenincitrát
К 0,2 g (— )-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16«-eburnameni’nu se za stálého míchání přidává ethylether nasycený kyselinou citrónovou až do dosažení hodnoty pH 4. Roztok, který již začal krystalovat, se nechá stát po dobu 8 hodin při teplotě 0 až 2 °C. Potom se krystalický produkt odfiltruje, promyje 7 až 8 ml diethyletheru a vysuší. Získá se 0,18 g (57,0 %) ( — )-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16«-eburnamenincitrátu, který taje při 109 až 114 °C. (a)D 20 = —79,3° (c = 1, pyridin).
c) (—) -ll-Methoxy-14-hydroxymethy 1-3a,16a-eburnameninsukcinát
Postupem, který je popsán v tomto příkladu pod bodem b) se připraví sůl s kyselinou jantarovou. Získá se ve výtěžku 58 % (— )-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3«,16a-eburnameninsukcinát, taje při 85 až 90 °C. (a)D 20 = —94,4° (c - 1, pyridin).
d) (—) -ll-Methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnameninmethojodid
12
V 10 · ml acetonu · ' se · -rozpustí 0,2 ·g (0,59 ihmol) · ( — )-ll-methO'xy-14-hydroxymethyl-3a16a-eburnamenmu a k roztoku -se přidá 0,2 g ·· (0,014 mol) · methyljodidu. Roztok se nechá -stát při · teplotě místnosti po dobu · 12 až 24 hodin.
Vznik kvartérní -soli se sleduje chromatografií · na tenké vrstvě (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: · chloroformoctan ethylnatý-methanol v poměru 8:2:1). Po ukončení reakce se směs · odpaří za · sníženého tlaku k suchu a odparek se vyjme do· 5 ml diethyletheru. Roztok se nechá stát při teplotě 0 až 2 CC po dobu 12 hodin. Potom se krystalická sraženina odfiltruje, promyje 3 až 4 ml studeného' diethyletheru · a · vysuší. Výtěžek 0,23 g (82,0 %. (— )-ll-m^€ttt^c^x:y-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnameninmethojodidu.
R- = 0,0. (,)d20 = —92,9° (c = 1, pyridin).
Analýza pro C22H29O2N2J:
Vypočteno:
55,0 % C, 6,0 o/o h, 5,8 % N, 26,5 ·%J;
Nalezeno:
55,1 % C, 6,0 % H, 5,7 N, 26,5 % J.
e) ( — )-1l-MetOχyy-14-hydroxymethy--3a,16a-ebbrnamenintartarát
K · 0,2 g (0,59 mmol) (— )-1l-methoxy-14-hydroxymethyl-3α,16α-eburaambninu se přidává · ethylether nasycený kyselinou vinnou až se dosáhne hodnoty pH asi 4. Směs se zpracuje způsobem popsaným pod bodem b). Získá se 0,22 g (76 %) ( — )-1l-methoxy-14hydroxymethyl-3α,16α-eburnamenintaгtarátr, který taje při 143 až 148 °C.
(a)n20 - -96,1° (c = 1, pyridin).
Příklad 4 (—) -1l-Methoxy-14-benzoy1oxymethy1-3a,16α-eburnamenintartanát g (0,0029 mol) ( — )-1l-methoxy-14- hydnoxymethyl-3α,16α-eburnambainu se rozpustí v 5 ml pyridinu. K roztoku se přidá při teplotě místnosti 0.5 g · (0,0035 mol) benzoylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut a potom se při teplotě 20 až 25 °C nechá stát v temnu po· dobu 6 hodin. Potom se přidá 50 ml vody a pH se nastaví 10% vodným roztokem hydroxidu sodného na hodnotu 8 až 9. Alkalická ^akční směs se extrahuje 3X po 30 ml methylbnchlonidr. Organické fáze, které obsahují produkt, se spojí, vysuší uhličitanem draselným a potom odpaří za sníženého tlaku k suchu.
Odparek se rozpustí v · 5 až 10 ml benzenu. Benzenový roztok se zpracuje sloupcoovou chromatografii (adsorbens: kysličník hlinitý aktivity III, eluční činidlo: benzen).
Jímají · se frakce po 50 ml. Frakce, které obsahují · bázi ( — )-ll-methcxy-14-benzoyloxymethyl-3a,16>a-eburnameninu · (4. až 10. frakce), · Se identifikují pomocí analýzy chromatografií na tenké vrstvě (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: octan ethylnatý — kyselina octová — pyridin — voda v poměru 60· : ;· · 6 : 20 : 11). Frakce, které obsahují [ — )-ll-methoxy-14-bbnzoyloxymbthy--3α,16a-bburnamin, se spojí · a odpaří za sníženého tlaku k .suchu. Jako odparek se získá 0,78 g ( — )-ll-methoxy-14-benzoylmethyl-3α,16a-bbu.rnambainiu. K produktu se přidává ethyléther nasycený kyselinou vinnou tak dlouho, až pH dosáhne· hodnoty 4. Krystalizující směs se · nechá stát při teplotě 0 až 5 °C po dobu 12 hodin. Potom se produkt odfiltruje, promyje ethyletherem a nakonec usuší. Získá se 0,85 g (48 %) ( — )-11-теиюху-14-benzoyloxymethyl-3a,16«-eburnamenintartarátu, který · taje při 98 až 105 °C.
Rf = 0,77; (a)D 20 = —69,2° (c = 1, pyridin).
Infračervené spektrum:
3000, 2800 cm-1 (v CH2, CH3), . 1700 cm-1 (v CO ester) 1620 cm-1 (vC = C), 1280 cne1 (v COC ester], 8,8, 775 cm1 (y CH).
Analýza pro C32H5&O9N2-:
Vypočteno:
-64,8'0% c, 6,1 % H, 4,7 % N;
Nalezeno:
64,7 θ/o C, 6,2 o/o H, 4,7 0/0 N.
Příklad 5 (—) -ll-Methoxy-14- (3'-t r if luormethyl-beazoyl)-oxymethyl-3α,16(a-ebunnambnlntantanát g (0,0029 mol) ( — )-1.1-поНюху-И-Ьуdroxymethy1-3a,16ta-eburnameninu se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu. K roztoku se přidá uhličitan sodný v takovém množství, které je ekvivalentní kyselině vznikající při tvorbě esteru. Potom se při teplotě 20 až 25 °C přídá 0,64 g (0,033 mol) chloridu kyseliny m-tnfluormethylbenzoové. Reakční směs se míchá při teplotě 20 až 25 °C po dobu 2 hodin, potom se zředí 20 ml. vody a pH se nastaví vodným roztokem hydroxidu draselného na hodnotu 8 až 9. Po desetiminutovém míchání se směs dá do dělicí nálevky, fáze se od sebe oddělí; methylenchloridová vrstva se dočasně dá stranou a vodná vrstva se extrahuje dalšími 10 ml methylenchloridu. Extrakt se spojí s methy1bnch1orídovou vrstvou a tento roztok se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 4 s tím rozdílem, že se eluát jímá ve frakcích po 50 ml. Báze je obsažena ve frakci 1. · až 3. Získá se 1,62 g (82,2 %) ( — )-1l-methoxy-14-(3’-tníf 1uonmbthy1bbazoyl) -oxyieethyl^a^a-ebur196311 namenintai'tarátu, který taje při 104 až ’ 106 stupnfch Celsia.
Rf = 0,66; (α)η 20 = —59,8° [c = 1, pyridin).
Infračervené spektrum:
3100,, 300 cm’1 (vCH aromatický), 300, 2800 cm’1 (vCHž, CHí), 1729 cm1 (v CO ester), 1615 cm1’ (vC= C), 1338 cm-1 (vC-F), 1250 cm-1 (vCOC), 1135 cm’1 (v c-F), 815, 760, 700 cm-1 (/CH).
Analýza pro C33H35N2F3O9:
Vypočteno:
60,0 Ψο . C, 5,3 % H, 4,2 % N, 8,6 o/o F;
Nalezeno:
60,0 % . C, 5,2 % H, 4,4 % N.
Příklad 6 ( —) -ll-Met li oxy -14- (4’-chlorbezoyl) -oxymethyl-BaJOia-eburnamenintartarát
Jako výchozích látek se použije ( — )-ll-methoxy-14-hyd meninu a chloridu kyseliny p-chlorbenzoové. Pracuje se postupem popsaným v příkladu 5. Báze je obsažena ve frakcích eluátu 1 až 8. Získá se 1,48 g (80,0 %) ( — )-ll-methoxy-14- (4,-chlorbenzdyl) -oxymethyl-3.(a,116a-eburnamenmtartarátu, který taje při 105 až 110 °C. Rf = 0,67. (adsorbes: silikagel; rozpouštědlo: směs chloroformu, octanu ethylnatého a methanolu v poměru 8:2: :1).
(α)ρ02 — -—62,3° ( = 1, pyridin)..
Infračervené spektrum:
3100, 3000 пп-1 (vCH aromatický), 300, 2888 cm’1 (. CH2, CH3),
1720 cm-1 (v CO), 1615 cm1 (vC =C), 1270 cm“1 (vCOC), 1018 cm1 (vC-Cl), 850, 812, 760 cm (yCH).
Analýza pro C32H35N2O9CI:
Vypočteno:
61,2 % C, 5,5 ( o/q H, 4,4 % N, 5,6 % Cl;
Nalezeno:
61,2 % C, 5 . 6 % H, 4,4 % N, 5,4 % Cl.
Příklad 7 ( — ]-llMethoxy-14-akryloyloxymethyl-3a!,16<a-ebLlL’namcbantaгtaгát
Jako výchozích látek se použije ( — )-ll-methoxy-14-hydroxymbthy1-3a,16.a-eb□rliameninu a chloridu kyseliny akrylové. Pracuje se postupem popsaným v příkladu 4.
Báze je obsažena ve frakcích eluátu 2 až 7.
Získá se 1,11 g (68,8 i%) ( — pll-methcixy-14-aki71oyloxymethyl-3ca,16ft-eburnamenintartarátu, který taje · při 85 až . . 90 °C. · Rf · = = 0,74 (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs chloroformu, cctanu ethylnatého a methanolu v pomeréu 8:2:1].
(·α)ο20 = —65,0° (c = 1, pyridin).
Infračervené spektrum:
3100, 3000 cm1 [uCH aromatický), 300, 2800 шп-·1· (v CH2, CH3), 1725 cmi · (v CO ester), 1615 cm4 [vC = C), 1220 cm (vCOC), 810 cm (/CH).
Analýza pro C23H34N2O9: ·
Vypočteno:
61,9 % C, 6,2 «/o H, 5,1 % N;
Nalezeno:
62,0 % C, 6,3 % H, 5,0 % N.
Příklad 8 (—) -ll-Methoxy-14- ( 4’-ш1гоЬьп7ОУ1 ) -oxymethyl^cal Oa-- e игиаш nintartorát
Jako výchozích látek se použije ( — )-ll-metih ox y-11-h ydrox у те^Иа^!-3α·,16·α- eb urnameninu ( a chloridu kyseliny p-nitrobonzoové. Pracuje se postupem · popsaným v příkladu 4. Báze je obsažena ve frakcích eluátu 1 až 6. Získá se 0,47 g · (50 %) ( — )-ll-inethoxy-n-^^nitrobenzoylJ-oxymethyl^alGa-eburnamenintartarátu, který taje při 119 až 124 stupních Celsia. Rf = 0,67 (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs chloroformu, octanu ethylnatého a methanolu v poměru 8:2: :1).
(a)o20 = —60,2° (c = 1, pyridin).
Infračervené spektrum:
3100, 3000 cm4 (v CH aromatický], 3000, 2800 cm (v CHz, CH3), 1730 cmi (n CO ester), 1530 cm (vCOC ester), 721, 681, cm ((CH).
Analýza pro C32H35N3O11:
Vypočteno:
60,3 % C, 5,4 % H, 6,6 o/o N;
Nalezeno:
60,3 % C, 5,3 % H, 6,6 % N.
P ř í k 1 a d 9 ( — )-ll-Methoxy-14-lauroyloxymethy--3a,,16<a1гbuгrlaIIleniIltaгtarát
Jako výchozích látek .se použije ( — )-ll-metУoxy-14-hydroxdmethd1-3a,16a-eburltameninu . a chloridu kyseliny laurové a pracuje se postupem popsaným v příkladu 4.
Báze je obsažena ve · frakcích eluátu 1 a 2.
Získá -se 0,99 g (52,5 · %) ( -)-ll-methoxy-14-lauroylQxymethyl-3«,16a-eburnamenintartarátu, který taje při 81 až 85 °C. Rř = = 0,79 (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs octanu ethylnatého, kyseliny octové, pyridinu a vody v poměru 60 : 6 : 20 : 11).
(α)ΐ}20 = —54,8° (c = l, pyridin).
Infračervené spektrum:
3000, 2800 cm’1 (vCH2 СНз), 1740 cm1 (v CO ester), 1615 cm1 (nC = C), 1220 cm_1 (v COC ester), 812 cm_l (yCH).
Analýza pro C28H34N2O9:
Vypočteno:
62,0 % C, 6,2 % H, 5,1 % N;
Nalezeno:
62,2 % C, 6,6 % H, 5,1 · % N.
Příklad 10 ( — )-ll-Methoxy-14-oktanoyloxymethyl· -3a,16a-eburnamenintartarát g (0,0029 mol) ( — )-ll-mítthoxy-14-ttyl droxymethyl^ajeoa-eburnameninu se rozpustí v 10 ml pyridinu. K roztoku se přidá při teplotě 20 až 25 °C 0,7 g (0,004 mol) chloridu kyseliny kaprylové. Směs se míchá po dobu 2 hodin a potom . se přidá nejprve 50 mililitrů 2% vodného roztoku hydroxidu sodného· a potom 50 ml chloroformu. Při tom přejde ester vzniklý při reakci do chloroformové fáze. Vodná fáze se extrahuje dalšími 25 ml chloroformu. Chloroformová fáze se spojí, vysuší uhličitanem draselným a potom odpaří za sníženého tlaku k suchu. Odparek se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 4. Chromatograficky lze zjistit, že báze vzniklého esteru kyseliny kaprylové je obsažena ve frakcích eluátu 1 až 3. Získá se 1,06 g (58,0 %) ( — )-ll-m16^^^7-14-3^noyloxymethyl·3α,16íγ-eburnamemntartarátu, který taje při 65 až 67 °C. Rf = 0,80 (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs chloroformu, octanu ethylnatého a methanolu v poměru 8:2:1). («)d21) = —56,3° (c = 1, pyridin).
Infračervené spektrum:
3100, 3000 cm-1 (vCH aromatický), 3000, 2800 cm-1 (v CH2, CH3), 1740 cm“1 (vCO ester), 1613 (v C =C), 1220 cm-1 (v COC), 810 cm“1 (yCH).
Analýza pro· C33H46N2O3:
Vypočteno:
64,5 % C, 7,5 -0/0 H, 4,5 % N;
Nalezeno:
64,4 % C, 7,5 % H, 4,4 % N.
Přikladli (—) lll-Methoxyl14l (2’-chlorbenzoyl) -oxymethyll3α,16.α-ebш'namenintartarát
Jako výchozích látek se použije · ( — )-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3α,16αleburnal meninu a chloridu kyseliny 2-c'hlorbenzoové a pracuje se postupem popsaným v příkladu 10. Báze je obsažena ve frakcích eluátu 1 až 6. Získá se 1,16 g · (62,5 %) ( — ] -n-methoxy-14-(2‘-chlorben'Zoy)l-oxymethy--aα,lea'eburnamenintarátu, který taje při 98 až 103 stupních Celsia. Rf = 0,81 ' (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs octanu ethylnatého, kyseliny octové, pyridinu a vody v poměru 60 : 6 : 20' : 11). (a)D 20 = —47,6° (c = = 1, pyridin).
Infračervené spektrum:
3100, 300 cm-1 (u ch aromatický), 3000, 2800· cm1- (v CH2, CH3), 1732 cm“1 (uCO ester), 1612 cm“1 (vC = C), 1250 cm-1 ' (v COC), 1050 cm-1 (vC-Cl), 812, 750, 610 cm-1 (yCH).
Analýza pro C32H35N2O3CI:
Vypočteno:
61,2 '% C, 5,5 % H, 4,4 % N, 5,6 % Cl,
Nalezeno:
61,1 % C, 5,4 % H, 4,5 % N, 5,7' % Cl.
Příklad 12 (—) -ll-Methoxy-14-propionyloxymethyl· -3α,16α-ebbrnamnmntartarát
Jako výchozích látek 'se použije ( — J-lllImethoxy-14-hydroxymethyl-3a,16α-eburnaneminu a chloridu kyseliny propionové a pracuje se způsobem popsaným v příkladu 10 s tím rozdílem, že se extrakce provádí nejprve 30 ml, potom 15 ml chloroformu. Báze je obsažena ve frakcích eluátu 1 až 7. Získá se 1,1 g (69,0 °/o) ( — )-ll~methoxy-14-propionyloxyméthyl-SarlOa-sburnamenintartarátu, který taje při 79 až 84 °C. Rf = = 0,74 (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs octanu ethylnatého, kyseliny octové, pyridinu a vody v · poměru 60 : 6 : 20 : 11).
Infračervené spektrum:
3100, 2800 cm-1 (v CH aromatický, CH2, CH3), 1740 cm1- (v CO ester),
1612 cm-1 (vC = C), 1218 cm“1 (vas COC ester), 810, 760 cm“1 (yCH).
Analýza pro C2dH36N20a:
Vypočteno:
61,8 ю/o C, 6,6 % H, 5,1 % N;
Nalezeno:
61,8 % C, 6,6 % H, 5,1 %N.
(-)-ll-Met'hoxy-14- (3’,4’,5’-trimethoxybenzoyl)-oxymethyl-3a,16<reburnamemntartarát g (0,0029 mol) (-)-ll-methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnameninu se rozpustí v 15 ml pyridinu a k roztoku se přidá 0,72 g (0,003 mol) chloridu kyseliny 3,4,5--rimethoxybenzoové. Reakční směs se při teplotě 20 až 25 °C nechá stát v temnu po dobr 16 hodin, potom se přidá 40 ml chloroformu. Chloroformem zředěná reakční směs se vytřepe třikrát po· 40 ml 2°/oního vodného roztoku hydroxidu sodného. Chloroformová fáze, která obsahuje ester, se oddělí, vysuší uhličitanem draselným a potom odpaří za sníženého tlaku k suchu. Odparek se zpracuje chromatografií, způsobem popsaným v příkladu 4. Báze je obsažena ve frakcích eluátu 2 až 9. Získá se 0,34 g (17 % hmot.) (-)-ll-methoxy-14- (3’,4’,5’-trlmethoxybenzoyl) -oxymethyl-3α,16α-eburnamemntartarátu, který taje při 103 až 107 °C. Rf — 0,7 (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs octanu ethylnatého, kyseliny octové, pyridinu a vody v poměru 60 : 6 : 20 : 11).
(a)2°n = -44,3° ( c = 1, pyridin).
Infračervené spektrum:
3100, 3000 cm-1 (v CH), 3000, 2800 cm’1 (v CHz, CH3), 1720 cm-1 (v CO ester), 1650 cm-1 (v C = C), 1215 cm’1 (vas COC ester), 681, 765 cm’1 (v CH).
Příklad 14 (-)-ll-Methoxy-14-fenylacetoxymethyl-3a, 16iα-eebrnamenmtaatarát g (0,0029 mol) (-)-ll-m3thox.y-1.4-hydroxym'ethyl-3a,16a^--^t^i^n^<^]^i^ninu se rozpustí ve 35 ml chloroformu . prostého ethanolu. K roztoku se přidá při teplotě 20 až 25 °C 0,8 g (0,005 mol) chloridu kyseliny fenyloctové. Reakční směs se ochladí na —14 °C a při této teplotě !se míchá po dobu 1 hodiny. Poté se směs zředí při teplotě 20 až 25 °C 30 ml 20:% vodného· roztoku · hydroxidu sodného a míchá 10 minut. Fáze se od sebe oddělí a vodná fáze se opětně extrahuje dalšími . 20 ml chloroformu. Chloroformové fáze, které obsahují ester, se spojí, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku k suchu. Odparek se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 5. Báze je obsažena ve frakcích eluátu 1 až 5. Získá se 1,43 g (79,8 %) (-)-ll-methoxy-14-fenylacetoxymethyl-3a, 16α-eburnamenintartarátr, který taje při 87 až 90 °C. Rf = 0,65 (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs octanu ethylnatého, pyridinu, kyseliny octové a vody v poměru 60 : 20 : 6 : 11).
(a)o20 = —49,6° (c = 1, pyridin).
Infračervené · spektrum: .
3100, 3000 cm“1 (v CH aromatický), 3000, 2800 cm’1 (v CHz, CH3), 1740 cm’1 (v CO ester), 1615 cm“1 (v C = C), 1220 cm’1 (vas COC ester), 725, 700, 680 cm“1 (v CH).
Analýza pro C33H38O9N2:
Vypočteno:
65,2 % C, 6,2 % H, 4,6 % N;
Nalezeno:
65,1 o/ο C, 6,2 · % H, 4,7 % N.
Příklad 15 (-) -l 1-Methoxy-14-f enylacetoxymethyl-3a, a-3 burnam eninnartarát
0,2 g (0,00059 mol) (-) -ll-nιο1ιοχγ-14-!^άroxymethyl-3a,16.a-eburnameninu, 0,092 g kyseliny fenyloctové a 0,14 g N,N’-dicyklohexykarbodiimidu se při teplotě 20 až· 25 °C rozpustí ve 3,5 ml · chloroformu prostého ethanolu. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 12 hodin v temnu. Potom se odfiltruje vyloučená N,N’-dicyklohexylmočovina a filtrát se odpaří za sníženého tlaku k suchu. Odparek se· vyjme do 3 ml methylenchloridu a roztok se nechá stát při teplotě 0 až 5 °C po dobu 5 až 6 hodin. Při tom · se kvantitativně vyloučí zbytek N,N’-dicyklohexylmočoviny, · odfiltruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku k · suchu. Odparek se rozpustí ve 3 až 4 ml benzenu a zpracuje chromatografií na kysličníku hlinitém aktivity III. Eluuje se benzenem. Frakce· eluátu, zachycované po· 10 ml, se identifikují chromatografií · na tenké vrstvě · (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs chloroformu, octanu ethylnatého a methanolu v poměru 8':2: 1). Báze je obsažena · ve frakcích 2 až 4. Získá se 0,14 g (50,0 %) volné báze, která způsobem popsaným v příkladu 4 přemění na vinan. Výtěžek 0,18 g (50,0 %) (- )-ll-methoxy-14-fenylacetoxymethyl-3a,16a-eburnamenmtartarátu. Fyzikální konstanty získaného· produktu jsou totožné s konstantami produktu připraveného· podle příkladu 14.
Příklad 16 (-) -ll-Methoxy-14-acetoxymethy 1-3a , 16a-eburnamenmtartarát g (0.0029 mol) (-)-ll-methxxy1l4-hydгoxymethyl-3a,16a-eburnameninu se· rozpustí v 7 ml pyridinu. K roztoku se přidá při teplotě 20 až 25 °C 0,45 g (0,0057 mol) acetylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny, potom se pH nastaví pomocí 10/% vodného roztoku hydroxidu sodného na hodntu 8 až 9 a vytvořená sloučenina se z alkalické reakční směsi extrahuje 3X po 30 ml chloroformu. Spojené extrakty se vysuší uhličitanem ‘ draselným a potom odpaří za sníženého tlaku k suchu. Odparek se zpracuje sloupcovou chromatografií způsobem popsaným v příkladu 4 s tím rozdílem, ‘ ‘ že se eluát jímá po frakcích 40 ml. Báze je obsažena v prvních pěti frakcích. Výtěžek 0,7 g (63,0 %) [-]-ll-methoxy-14-acetoxymsthyl-3a,16a-eburnameninu, t. t. 96 až 120'C.
Rf — 0,55 (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs octanu ethylnatého, pyridinu a ‘vody v poměru 60 : 6 : 20 : ‘ 11).
(«)d20 = —53,0° (c = l, pyridin).
Infračervené spektrum:
3100, 3000 cm-1 .(v CH aromatický), 3000, 2800 cm-1 (v CHz, CH3), 1740 em'1 (v CO ster), 1620 cm1 (v C = C), 1240 cm1 (v asym. ‘ ‘COC), 838, ‘ 778 cm4 (v ‘CH).
Analýza . pro C27H34N2O9: . ‘ ....
Vypočteno:
61,:11% C, ‘ 6,4 % H, 5,3 % N;.
Nalezeno:
61,0. % C, 6,3 % H, 5,4 % ‘ N.Příklad 17 (- )-ll-Methoxy-14-acetoxymethyl-3a,16-a-·.
-eburnam-enintartarát · .. ... ......
K roztoku 0,2 .g ‘ (0,00059 ‘ mol) (-)-ll-methoxy-14-hydroxxmethyll3a,166aeburnameninu v ‘ 5 ml ..methylenchloridu se při . teplotě 20 až 25 °C . přikape za ‘ míchání . 0,1 ml anhydridu kyseliny . octové. . Reakční . směs se míchá po ‘ dobu ·. 1 hodiny. Potom se přidá 10 ml 2% vodného. roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá . ještě 5 minut a potom . ‘ se v dělicí . nálevce rozdělí ve fáze. Vodná ‘ fáze se extrahuje dalšími 5 ml methylenchloridu. Methylenchloridové fáze se spojí . ‘ a odpaří za sníženého tlaku k suchu. Odparek se vyjme do 2 až 4 ml benzenu a roztok se chromatografuje na siiikagelu aktivity III. Eluuje se benzenem, jímají se frakce po‘ 10 ml. Frakce se identifikují chromatografií na ‘ tenké vrstvě, přičemž se používá siiikagelu jako adsorbentu a jako rozpouštědla směsi chloroformu, octanu ethylnatého. a methanolu v poměru . 8:2:.1. Frakce 1 . až 4 .se odpaří k suchu, ‘čímž se získá 0,21 . g (93. %) (-)lll-methxxy1l4-acetoxymethy--3α,16a'-eburnameninu, ‘ který se ‘ převede ‘ způsobem popsaným v příkladu 4 na tartarát. Získá se 0,20 g (90,0 % hmot.) (^-П-теШоху-Н-acetoxymethyl·Зcal6a-ltblΓIIamenintaгtaгá tu. Fyzikální konstanty tohoto produktu souhlasí s konstantami ‘ produktu připraveného podle příkladu 16.
Příklad 18 (-) -ll-Methoxy-14- (3’,5’-dinitrobenzoy 1) -oxýmethyl-3a,16a-eburnamenin a jeho adiční soli s kyselinami g . (0,0059 mol) (—l)-ll-methoxy-.14-hydrol xymethyl-3a,16á-eburnameninu se rozpustí v 16 ml ‘ chloroformu prostého ethanolu. K roztoku se přidá uhličitan sodný v takovém množství, které je .ekvivalentní kyselině vznikající při tvorbě esteru. Potom se reakční směs nechá reagovat při teplotě 20 až 25 °C s 1,4 g ‘ (0,0061 mol) chloridu kyseliny 3,5ldinitrobtnzoové. Po 1 hodině míchání ‘ ‘ se přidá 15 ml 2% ‘ vodného roztoku hydroxidu sodného . a m^chá se dalších 5 minut. Potům se ‘ chloroformová fáze v dělicí nálevce oddělí. Vodná fáze se extrahuje dalšími 15 ml chloroformu a tento. extrakt se spojí s dříve získanou chloroformovou fází. Tento roztok se ‘vysuší uhličitanem draselným a potom odpaří za sníženého. tlaku k suchu. Odparek se rozpustí v 10 až 15 ml směsi benzenu s ethanolem v poměru 98 : 2 a zpracuje sloupcovou Chromatografií (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs benzenu s ethanolem v poměru. 98 : 2). Při chromatografií ‘ se jímají frakce eluátu po 40 ml. Tyto frakce ‘ se identifikují chromatografií na tenké vrstvě (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs chloroformu, octanu ethylnatého a ‘ methanolu v poměru 8:2:1). Produkt je obsažen ve frakcích eluátu 3 ‘ až 7, ‘ Tyto. frakce se odpaří za sníženého tlaku . k suchu. Získaný surový produkt (1,39 g) ‘se překrystaluje z 10' . ml ‘ . cyklohexanu, přičemž se krystalující směs . nechá stát po dobu 12 ‘ hodin při teplotě. 0 . až 5 °C. . Krystaly se ‘ potom odfiltrují, promyjí 10 . až 15 ml cyklohexanu a .posléze vysuší. ‘ Získá se . 1,23 g ‘ (39.0 %) (-j-Tl-methoxyl14-(3’,5’-dimtrobenzoyl) -oxymethyl· l3a,16a'-tburnameninu, který taje při 160 až 162 °C. Rf = 0,59.
(a)D20 = — 90,8° (c = 1, pyridin).
Infračervené spektrum:
3100, 3000 cm-1 (v . CH aromatický), 3000, 2800 cm1 (v CH2, CHs), 1721 cm“1 (v C = O), 1'545 cm-1 (vas NO2), 1347 cm-1 (v NO2), 1275 cm1 (vas COC), 1165 cm1 (vs COC), 807, ‘ 732, 721 cm-1 (v CH). .
0,2 g ‘ ( — )-ll-methoxy-14-(3‘,5‘-dimtrobenzoyl)-oxymethyl-3a,16a-eburnameninu se rozpustí . v acetonu. Hodnota pH tohoto . roztoku se 90% roztokem kyseliny askorbové v acetonu nastaví na 4. Vyloučená sůl s kyselinou askorbovou se odfiltruje, ‘ promyje a potom vysuší. Získá se 0,15 g (56,0 %). (— )-Hlmethoxy-14- ( 3‘,5‘^1пКг obenzoy 1) -oxyme196311 thyl-3^,16^-ebu.rnameninaskorbátu, který taje při 153 až 157 °C.
(a)D 20 = —41,0° (c = 1, pyridin).
S použitím 0,2 g [ — )-ll-methoxy-14-(3‘,5‘-dinitrobenzoyl) -oxymethyl-3a,16a-eburnameninu se popsaným způsobem připraví též hydrochlorid. Výtěžek je 0,19 g (89 %) (-)-ll-m'ethox.y-14-(3’,5’-dinitrobenzoyl)-oxymethyl-3a,16a-eburnamenihydrochloridu. T. t. 190 až 196 °C.
(a)rj20 = —104,2° (c = l, pyridin).
Příklad 19 (-) -ll-Methoxy-14- (3’,5’-dinitrobenzoy 1) -oxymethyl-3a,16^-eburnameninmethojodid
0,15 g (0,00028 mol) ( — )-l.l-methoxy-14- (3’,5’-dinitrobenzoyl)-oxymethyl-3a,16a-ebu.rnameninu se rozpustí v 6 ml acetonu а к roztoku se přidá 0,1 g (0,0007 mol) methyljodidu. Roztok se nechá stát při teplotě 20 až 25 °C po dobu 6 hodin, přičemž se postup tvorby soli sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Po ukončení reakce se směs nechá stát při teplotě 0 až 2°C po dobu 12 hodin, potom se krystalická látka odfiltruje, promyje 3 až 4 ml ochlazeného acetonu a potom vysuší. Získá se 0,17 g (89 o/o) (—)-ll-methoxy-14- (3’,5’-dinitrobenzoyl )-oxymethyl-3a,16a-eburnameninmethojodidu. Rf = 0,0 (adsorbens: silikagel; rozpouštědlo: směs chloroformu, octanu ethylnatého a methanolu v poměru 8:2:1).
(a)o20 = —94,0° (c = 1, pyridin).
Analýza pro C29H31N1O7J:
Vypočteno:
51,6 % C, 4,6 o/o H, 8,3 % N, 18,8 % j;
Nalezeno:
51,6 o/o c, 4,6 % H, 8 3 % N, 18,8 % j.
PŘEDMĚT VYNALEZU
Claims (5)
1. Způsob výroby nových derivátů eburnamcninu obecného vzorce I ve kterém
R značí atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu 3 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, akryloylovou skupinu, fenylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzoylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, fluormethylskupinou, jednou nebo více methoxy- nebo nitroskupinami, jakož i adičních solí s kyselinami a kvartérních solí těchto sloučenin, vvyznačující se tím, že se apovincin vzorce II redukuje komplexním hydridem kovu nebo organickým aluminátem v rozmezí teplot od —10 °C až do 50 °C a získaná sloučenina 0becného vzorce I, která má na místě R atom vodíku, se popřípadě acyluje odpovídající organickou karboxylovou sloučeninou nebo jejím halogenidem nebo anhydridem při teplotách mezi —30 °C a bodem varu reakční směsi a získaná sloučenina obecného vzorce I, která má na místě R acylskupinu, se popřípadě převádí na fyziologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou nebo kvartérní sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se redukce provádí při teplotě místnosti.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako produkt redukce získaný 11-methoxy-14-hydroxymethyl-3a,16a-eburnamenin nebo jeho adiční sůl s kyselinou acyluje ve vodě nebo v organickém rozpouštědle, zejména v chlorovaném uhlovodíku nebo v pyridinu.
4. Způsob podle bodu 1 nebo 3, vyznačující se tím, že se acylace provádí při teplotách od —20 °C do 25 °C.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se získaná sloučenina obecného vzorce I převádí v tartarát.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU75RI00000566A HU170888B (hu) | 1975-06-10 | 1975-06-10 | Sposob poluchenija novykh, opticheski aktivnykh proizvodnykh eburnameninov |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196311B2 true CS196311B2 (en) | 1980-03-31 |
Family
ID=11000975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS763742A CS196311B2 (en) | 1975-06-10 | 1976-06-07 | Process for preparing new derivatives of eburnamenine |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4065458A (cs) |
| JP (1) | JPS527999A (cs) |
| AT (1) | AT350197B (cs) |
| AU (1) | AU498285B2 (cs) |
| BE (1) | BE842811A (cs) |
| BG (1) | BG30778A3 (cs) |
| CA (1) | CA1070692A (cs) |
| CH (1) | CH621551A5 (cs) |
| CS (1) | CS196311B2 (cs) |
| DD (1) | DD126396A5 (cs) |
| DE (1) | DE2624789B2 (cs) |
| DK (1) | DK141627B (cs) |
| FR (1) | FR2313930A1 (cs) |
| GB (1) | GB1526354A (cs) |
| HU (1) | HU170888B (cs) |
| IL (1) | IL49681A (cs) |
| NL (1) | NL7606105A (cs) |
| PL (1) | PL101541B1 (cs) |
| SE (1) | SE423390B (cs) |
| SU (1) | SU634674A3 (cs) |
| YU (1) | YU40141B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU171662B (hu) * | 1975-07-18 | 1978-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh, opticheski aktivnykh proizvodnykh apovinkaminola i ikh kislotnykh adduktov |
| HU177370B (en) * | 1977-07-27 | 1981-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new bracket-cross-bracket-vincaminol-esters |
| IL60613A (en) * | 1979-08-16 | 1983-12-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Dermatological compositions applicable directly to the skin comprising an eburnamenine derivative and process for their preparation |
| HU183324B (en) | 1981-02-11 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoate and acid addition salts thereof |
| HU183323B (en) | 1981-02-11 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 17,18-dihydro-apovincaminol-3-comma down comma aaove-4-comma down comma above-5-comma down comma aaove-trimethoxy-benzoate and acid additional salts thereof |
| HU183325B (en) * | 1981-02-11 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoates substituted with a nitro group |
| SE449863B (sv) * | 1981-02-11 | 1987-05-25 | Richter Gedeon Vegyeszet | Apovinkaminolderivat, framstellning och farmaceutisk beredning derav |
| HU183326B (en) * | 1981-02-11 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoates substituted in the a ring and acid addition salts thereof |
| EP0154756B2 (fr) * | 1984-02-29 | 1996-10-23 | Covex (S.A.) | Citrate de vinpocetine et son procédé de préparation |
| HU192013B (en) * | 1984-04-25 | 1987-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new aporincavinol esther derivatives |
| HU198207B (en) * | 1985-04-19 | 1989-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of eburnamenin and medical compositions containing them |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2035784A1 (en) * | 1969-03-27 | 1970-12-24 | Olivier Louisette | Vincamine derivs with therapeutic propert- - ies |
-
1975
- 1975-06-10 HU HU75RI00000566A patent/HU170888B/hu unknown
-
1976
- 1976-05-27 AU AU14348/76A patent/AU498285B2/en not_active Expired
- 1976-05-30 IL IL49681A patent/IL49681A/xx unknown
- 1976-06-01 CH CH689276A patent/CH621551A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-01 BG BG033336A patent/BG30778A3/xx unknown
- 1976-06-02 AT AT402776A patent/AT350197B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-02 DE DE2624789A patent/DE2624789B2/de active Granted
- 1976-06-04 NL NL7606105A patent/NL7606105A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-07 CS CS763742A patent/CS196311B2/cs unknown
- 1976-06-08 FR FR7617226A patent/FR2313930A1/fr active Granted
- 1976-06-08 SE SE7606434-4A patent/SE423390B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-09 DD DD193265A patent/DD126396A5/xx unknown
- 1976-06-09 GB GB23842/76A patent/GB1526354A/en not_active Expired
- 1976-06-09 JP JP51066642A patent/JPS527999A/ja active Granted
- 1976-06-09 US US05/694,204 patent/US4065458A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-09 CA CA254,443A patent/CA1070692A/en not_active Expired
- 1976-06-09 DK DK254076AA patent/DK141627B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-06-09 PL PL1976190256A patent/PL101541B1/pl unknown
- 1976-06-10 BE BE167809A patent/BE842811A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-10 SU SU762368808A patent/SU634674A3/ru active
- 1976-07-07 YU YU1388/76A patent/YU40141B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD126396A5 (cs) | 1977-07-13 |
| SE7606434L (sv) | 1976-12-11 |
| IL49681A (en) | 1979-09-30 |
| YU40141B (en) | 1985-08-31 |
| ATA402776A (de) | 1978-10-15 |
| DE2624789A1 (de) | 1976-12-23 |
| DE2624789C3 (cs) | 1980-11-27 |
| IL49681A0 (en) | 1976-07-30 |
| DE2624789B2 (de) | 1980-04-03 |
| AU498285B2 (en) | 1979-03-01 |
| DK141627B (da) | 1980-05-12 |
| AT350197B (de) | 1979-05-10 |
| SU634674A3 (ru) | 1978-11-25 |
| GB1526354A (en) | 1978-09-27 |
| BE842811A (fr) | 1976-10-01 |
| DK254076A (cs) | 1976-12-11 |
| AU1434876A (en) | 1977-12-01 |
| HU170888B (hu) | 1977-09-28 |
| PL101541B1 (pl) | 1979-01-31 |
| NL7606105A (nl) | 1976-12-14 |
| SE423390B (sv) | 1982-05-03 |
| DK141627C (cs) | 1980-10-13 |
| FR2313930B1 (cs) | 1979-01-19 |
| BG30778A3 (en) | 1981-08-14 |
| CH621551A5 (cs) | 1981-02-13 |
| YU138876A (en) | 1982-08-31 |
| JPS5713551B2 (cs) | 1982-03-17 |
| JPS527999A (en) | 1977-01-21 |
| CA1070692A (en) | 1980-01-29 |
| US4065458A (en) | 1977-12-27 |
| FR2313930A1 (fr) | 1977-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69412322T2 (de) | Xanthin-Derivate | |
| DE69130869T2 (de) | Xanthinderivate | |
| CS196311B2 (en) | Process for preparing new derivatives of eburnamenine | |
| US20250066409A1 (en) | Derivative of pentacyclic triterpenoidal saponin and its preparation method and application | |
| JP2016145212A (ja) | Ｃｄｄｏエチルエステルの多形体及びその用途 | |
| JP2014534208A5 (cs) | ||
| JP5036557B2 (ja) | 抗炎症活性デクラジノシル−マクロライド | |
| JPS63303992A (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| WO2024216818A1 (zh) | 一种异海松烷型二萜类化合物及其制备方法和应用 | |
| DK160558B (da) | N6-substituerede adenosiner, fremstilling og anvendelse af disse, samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser | |
| JP3153822B2 (ja) | 血行促進のために使用する医薬 | |
| JPH0560478B2 (cs) | ||
| JPS62209070A (ja) | ネオリグナン誘導体 | |
| JPH01143877A (ja) | スタウロスポリン誘導体 | |
| CN102838652B (zh) | 一种具有抗恶性肿瘤作用的齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途 | |
| JPH0434541B2 (cs) | ||
| AU594686B2 (en) | Process for the preparation of 2-halonicergoline derivatives and their acid addition salts and new 2-halonicergolines | |
| EP0166439A2 (en) | 4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives | |
| JPS6368550A (ja) | 新規ド−パミン誘導体、該誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤および５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 | |
| US3872081A (en) | Digitoxigenin rhamnoside cyclocarbonates | |
| JP2907948B2 (ja) | 新規なステロイド化合物および制癌剤 | |
| JPH0665224A (ja) | リグナン誘導体 | |
| CH660359A5 (it) | Esteri dell'epinina, procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono. | |
| KR100248329B1 (ko) | 신규한 제니핀 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 간질환치료제조성물 | |
| CN119569811A (zh) | 吡唑并齐墩果酸还原醇衍生物，其制备方法及用途 |