JP5036557B2 - 抗炎症活性デクラジノシル−マクロライド - Google Patents
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Description
Aは−C(O)−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−N(R7)CH2−、−CH2N(R7)−、−CH(OH)−または−C(=NOR7)−から選択される2価の基であり、
R1は−OC(O)(CH2)nNR8R9、−O−(CH2)nNR8R9、または−OC(O)CH=CH2であり、
R2は水素またはヒドロキシル保護基であり、
R3は水素、非置換C1〜4アルキル、末端炭素原子がCNもしくはNH2基で置換されているC1〜4アルキル、またはC1〜5アルカノイルであり、
R4は水素、C1〜4アルキルまたはC2〜6アルケニルであり、
R5はヒドロキシ、メトキシ、−OC(O)(CH2)nNR8R9または−O−(CH2)nNR8R9であり、
R6はヒドロキシであるか、または
R5とR6とが介在原子と一緒になって次の構造式:
iii)割り込まれていないか、あるいは−O−、−S−または−N(R7)−から選択される1ないし3個の2価の基により割り込まれており、および/または
iv)置換されていないか、あるいはハロゲン、OH、NH2、N−(C1〜C6)アルキルアミノ、N,N−ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、CN、NO2、OCH3、飽和もしくは不飽和のC3〜8員非芳香族環、2ないし6個の炭素原子を含み、飽和もしくは不飽和であり、酸素、硫黄または窒素から選択される1または2個のヘテロ原子を含む複素環式非芳香族環、アルキルカルボニルアルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノから選択される1ないし3個の基により置換されており、または
iii)飽和もしくは不飽和の、酸素、硫黄または窒素から選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子を含み、および/または
iv)置換されていないか、あるいはC1〜5アルカノイル;割り込まれていないか、あるいは−O−、−S−または−N(R7)−から選択される1ないし3個の2価の基により割り込まれており、および/または置換されていないか、あるいはOH、NH2、2ないし6個の炭素原子を含み、置換されていないか、あるいはC1〜4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1〜6アルコキシまたはC1〜4ヒドロキシアルキルから選択される基により置換されている非芳香族複素環、あるいは置換されていないか、またはC1〜4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1〜6アルコキシまたはC1〜4ヒドロキシアルキルから選択される基により置換されているC3〜7シクロアルキルから選択される1ないし2個の基により置換されているC1〜6アルキル;またはC1〜4ジアルキルアミノから選択される1ないし2個の基により置換されている
2ないし6個の炭素原子を含む非芳香族複素環を形成しており、
nは、1から8の整数である]
で示される化合物および式(I)の化合物の医薬上許容される誘導体、
(c)上記の障害および状態を治療するためにこれらの化合物を使用する方法
を対象とする。
(1)状況、疾患または状態に悩んでいるかまたはかかり易い可能性はあるが未だその状況、疾患または状態の臨床もしくは準臨床症状を経験または呈示していない哺乳動物で発生する状況、疾患または状態の臨床症状の出現を予防するかまたは遅延させること、
(2)状況、疾患または状態を抑制すること、すなわち、疾患またはその臨床もしくは準臨床症状の少なくとも1つの発生を止めるかまたは緩和すること、または
(3)疾患を軽減すること、すなわち、状況、疾患または状態またはその臨床もしくは準臨床症状の少なくとも1つの後退を起こさせること
を含む。
・ リウマチ様関節炎−患部関節の疼痛、腫脹、ほてり、および圧痛;全身性早朝硬直、
・ インスリン依存性真性糖尿病−膵島炎、この状態は、網膜症、神経障害、腎症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、および脳血管疾患を含む、炎症要素のある種々の合併症に至る可能性がある、
・ 自己免疫甲状腺炎−脱力感、便秘症、息切れ、顔、手および足のむくみ、末梢部浮腫、徐脈、
・ 多発性硬化症−痙縮性、目のかすみ、眩暈、四肢脱力、四肢知覚異常、
・ ブドウ膜網膜炎−夜間視力の低下、周辺視力の欠損、
・ エリテマトーデス−関節痛、発疹、光線過敏症、発熱、筋肉痛、手足の腫脹、尿検査異常(血尿、円柱尿、タンパク尿)、糸球体腎炎、認知機能不全、血管血栓症、心膜炎、
・ 強皮症−レイノー病;手、腕、脚および顔面の腫脹;皮膚肥厚;指および膝の疼痛、腫脹および硬直;胃腸不全、拘束性肺疾患;心膜炎;腎不全、
・ リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、敗血症性関節炎および多発関節炎などの炎症要素を有する他の関節状態−発熱、疼痛、腫脹、圧痛、
・ 髄膜炎、アルツハイマー病、AIDS認知症脳炎などの他の炎症性脳疾患−羞明、認知機能不全、記憶喪失、
・ 網膜炎など他の眼の炎症−視力低下、
・ 湿疹、他の皮膚炎(例えば、アトピー性、接触性)、乾癬、UV照射(日光および類似のUV源)により誘発された熱傷などの炎症性皮膚疾患−紅斑、疼痛、鱗屑、腫脹、圧痛、
・ クローン病、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患−疼痛、下痢、便秘症、直腸出血、発熱、関節炎、
・ 喘息−息切れ、喘鳴、
・ アレルギー性鼻炎など他のアレルギー疾患−くしゃみ、そう痒、鼻水、
・ 脳卒中に続く大脳損傷などの急性外傷に伴う状態−感覚喪失、運動能力喪失、認知障害、
・ 心筋虚血に起因する心組織損傷−疼痛、息切れ、
・ 成人呼吸窮迫症候群で出現するような肺損傷−息切れ、過呼吸、酸素化低下、肺浸潤、
・ 敗血症、敗血症ショック、中毒性ショック症候群などの感染を伴う炎症−発熱、呼吸不全、頻拍、低血圧、白血球増多症、骨髄炎、
・ 腎炎(例えば、糸球体腎炎)などの特定器官または組織に伴う他の炎症性状態−乏尿、検尿異常、
・ 虫垂炎−発熱、疼痛、圧痛、白血球増多症、
・ 痛風−疼痛、圧痛、患部関節の腫脹および紅斑、血清および/または尿中尿酸の上昇、
・ 胆嚢炎−腹痛および圧痛、発熱、悪心、白血球増多症、
・ 慢性閉塞性肺疾患(COPD)−息切れ、喘鳴、
・ 鬱血性心不全−息切れ、ラ音、末梢性浮腫、慢性副鼻腔炎、鼻茸;嚢胞性線維症;び慢性汎細気管支;気管支拡張症;閉塞性細気管支炎、
・ II型糖尿病−心臓血管、眼、腎、および末梢血管疾患を含む終末器官合併症、
・ 肺線維症−過呼吸、息切れ、酸素化低下
・ 冠動脈疾患、粥状動脈硬化、および再狭窄などの血管疾患−疼痛、感覚喪失、脈拍低下、機能喪失、および
・ 移植拒絶に至る同種免疫−疼痛、圧痛、発熱
を含む。
式(I)の化合物および医薬上許容されるその誘導体は、下で概略を説明する一般的な方法により調製することができ、前記方法は本発明のさらなる態様を構成する。次の説明において、R1ないしR9基、Aおよびnは、特に断らない限り、式(I)の化合物に対して定義した意味を有する。
と式HNR8aR9a(V)の化合物との反応により調製することができ、その際nは2ないし8の整数であり、かつLは式(IV)の化合物について記載した適当な離脱基である。反応は、好ましくは、ハロ炭化水素(例えばジクロロメタン)、エーテル(例えばテトラヒドロフランまたはジメトキシエタン)、アセトニトリルまたは酢酸エチル等、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミドまたは1−メチル−1−ピロリドンなどの溶媒中、塩基の存在で実施され、続いて、所望であれば、保護基R2の除去およびNR8aR9a基のNR8R9への変換が行われる。使用することができる塩基に例には、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデカ−7−エン(DBU)などの有機塩基、ならびに水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等などの無機塩基が挙げられる。この反応のための適当な離脱基は、ハロゲン化物(例えば塩化物、臭化物またはヨウ化物)である。
を形成している式(II)の化合物は、R5とR6とが一緒になって介在する原子と共に次の構造を有する環基
を形成している式(IIa)の化合物から出発して、例えば、国際特許出願公開第2004/039822号に記載されている手順による、当業者に知られている類似の方法と、それに続く、国際特許出願公開第99/51616号に記載されている手順によるクラジノース糖の酸触媒切断により調製することができる。
さらに、本発明は、本発明の化合物の有効量を含む医薬組成物ならびに担体または希釈剤などの医薬上許容される賦形剤に関する。
本発明の化合物の治療効果は、次のようなin vitroおよびin vivoの実験で測定した。
in vitro実験で使用される物質は、ジメチルスルホキシド(DMSO)(Kemika、Cratia)に50mMおよび10mMの濃度で溶解し、1%熱不活化胎児牛血清(FBS)、1%グルタマックス、50U/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシンおよび2.5μg/mLファンギゾン(アムホテリシンB)で補完した1mLのダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中に50μMおよび10μMの最終濃度にさらに希釈した。培地およびすべての培地補完剤は、Sigma(米国所在)からのFBSを例外として、Gibco(オーストラリア所在)から購入した。
末梢血白血球(PBL)は、健康な志願者の静脈血から、2%デキストランT−500(Amersham Biosciences、米国所在)での沈降およびそれに続く白血球濃縮血漿の遠心分離により得た。
上記のようにして分離された末梢血白血球(PBL)を、48ウェルのプレート中で、10%熱不活化胎児仔牛血清(FCS、Biowhittaker、米国所在)、100U/mlペニシリン(Gibco、オーストラリア所在)、100μg/mlストレプトマイシン(Gibco、オーストラリア所在)および2mM L−グルタミン(Gibco、オーストラリア所在)で補完したRPMI 1640培地(Institute of Immunology、クロアチア所在)からなる培養培地中に、1ウェル当たり3〜5×106細胞の濃度で接種して、試験化合物を加え、5%CO2の雰囲気、および湿度90%、37℃で2時間プレインキュベートした。その後、刺激剤(Sigma、米国所在)として、最終濃度2μg/mLのリポ多糖(LPS)、1μg/mLのホルボール12−ミリステート13−アセテート(PMA)または120μg/mLザイモサンを加えた。試料は上記の条件で一晩インキュベートした。インキュベート終了時に、上清をエッペンドルフチューブに移して、1500gで10分間遠心分離した。細胞上清で、捕捉および検出用抗体(R&D、米国所在)をメーカーの助言に従って使用して、ヒトTNF−α、IL−1β、IL−6およびIL−8の濃度をサンドイッチELISAにより測定した。
抑制率(%)=(1−試料中のサイトカイン濃度/陽性対照中のサイトカイン濃度)×100
式中、「陽性対照」は物質処理せずに刺激された試料のことである。
ヘパリン化末梢血を健康な提供者から得て、末梢血単核細胞(PBMC)を、400gで30分間のHistopaque1077(Sigma、米国所在)密度遠心分離により分離した。捕集したPBMCは、血漿中で400g/10分で遠心分離し、RPMI 1640(Institute of Immunology、クロアチア所在)中に再懸濁し、遠心分離により洗浄した。
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)の増殖に対して2つの異なった濃度(50μMおよび10μM)で物質の影響を評価した。
抑制率(%)=(1−試料中の1分当たりのカウント(cpm)で表される(3H)チミジン導入/陽性対照中のcpmで表される(3H)チミジン導入)×100
式中、「陽性対照」は物質処理せずに刺激された試料のことである。
化合物の抗炎症活性、すなわち、観察されたサイトカイン産生の抑制およびin vitroにおける増殖抑制は、それらの細胞障害性の結果ではない。
細胞生存率(%)=(1−OD490処理細胞/OD490非処理細胞)×100
(実施例)
(実施例1)
MS(ES+)m/z:[MH]+=659.4
(実施例2)
MS(ES+)m/z:[MH]+=732.62
13C−NMR(125MHz,CDCl3)δ:178.0、177.1、172.2、103.4、81.1、797、79.7、77.5、74.0、73.9、70.4、69.5、65.9、50.8、48.2、46.7(x2)、45.8、42.7、40.6、40.4、36.6、33.6、32.8、28.9、21.2、20.9、19.2、18.1、16.2、16.0、15.0、11.3(x2)、9.1
(実施例3)
(0.63g、1.0mmol)のトルエン(15ml)中の溶液に、TEA(0.42ml、3.0mmol)および塩化3−クロロプロピオニル(0.095ml、1.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌し、追加部分のTEA(0.42ml、3.0mmol)および塩化3−クロロプロピオニル(0.095ml、1.0mmol)を加えた。さらに15分間攪拌の後、トルエン(15ml)を加え、その溶液を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーを使用してシリカゲルで精製し(DCM/MeOH/NH4OH=90:5:0.5を溶離液として)、表記の生成物を得た(0.41g)。
(実施例4)
MS(ES+)m/z:[MH]+=644.3
(実施例5)
MS(ES+)m/z:[MH]+=717.4
(実施例6)
中間体:2’−O−アセチル−6−O−メチル−3−O−デクラジノシル−エリスロマイシンA11,12環状カルバメート
実施例6の中間体(0.657g、1.0mmol)から出発して、表記の化合物を、実施例3の手順に従って作製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーを使用してシリカゲルで精製し(EtOAc/ヘキサン/TEA=6:3:2を溶離液として)、表記の化合物を得た(0.533g)。
MS(ES+)m/z:[MH]+=711.1
(実施例7)
MS(ES+)m/z:[MH]+=669.1
(実施例8)
MS(ES+)m/z:[MH]+=742.5
(実施例9)
MS(ES+)m/z:[MH]+=645.5
(実施例10)
MS(ES+)m/z:[MH]+=718.3
(実施例11)
MS(ES+)m/z:[MH]+=645.4
(実施例12)
MS(ES+)m/z:[MH]+=718.3
(実施例13)
MS m/z:(ES):[MH]+=704.4
(実施例14)
MS m/z:(ES):[MH]+=718.3
(実施例15)
中間体:2’−O−アセチル−6−O−メチル−3−O−デクラジノシル−3−O−(2−シアノエチル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA11,12−環状カーボネート
MS(ES+)m/z:[MH]+=726.6
MS(ES+)m/z:[MH]+=730.4
(実施例16)
MS(ES+)m/z:[MH]+=662.4
(実施例17)
MS(ES+)m/z:[MH]+=718.3
(実施例18ないし26)
実施例1で形成された化合物のアセトニトリル(5ml)中の溶液に、対応するアミン化合物(3当量)を加えた。その混合物を60℃で48時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し(DCM/MeOH/NH4OH=90:9:0.5)、所望の生成物を得た。
Claims (24)
- 式(I):
[式中、
Aは−C(O)−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−N(R7)CH2−、−CH2N(R7)−、−CH(OH)−および−C(=NOR7)−から選択される2価の基であり、
R1は−OC(O)(CH2)nNR8R9、−O−(CH2)nNR8R9、または−OC(O)CH=CH2であり、
R2は水素またはヒドロキシル保護基であり、
R3は水素、非置換C1〜4アルキル、末端炭素原子がCNもしくはNH2基で置換されているC1〜4アルキル、またはC1〜5アルカノイルであり、
R4は水素、C1〜4アルキルまたはC2〜6アルケニルであり、
R5はヒドロキシ、メトキシ、−OC(O)(CH2)nNR8R9または−O−(CH2)nNR8R9であり、
R6はヒドロキシであるか、または
R5とR6とが介在原子と一緒になって次の構造式:
で示される環状基を形成し、
R7は水素またはC1〜6アルキルであり、
R8 は、C 3〜7 シクロアルキルまたはC 1〜18 アルキルであり、ここでC 1〜18 アルキルは
i)割り込まれていないか、あるいは−O−、−S−および−N(R 7 )−から選択される1〜3個の2価の基により割り込まれており、および/または
ii)置換されていないか、あるいはハロゲン、OH、NH 2 、N−(C 1 〜C 6 )アルキルアミノ、N,N−ジ(C 1 〜C 6 −アルキル)アミノ、CN、NO 2 、OCH 3 、飽和もしくは不飽和のC 3〜8 員非芳香族環、2〜6個の炭素原子を含み、飽和もしくは不飽和であり、酸素、硫黄および窒素から選択される1または2個のヘテロ原子を含む複素環式非芳香族環、アルキルカルボニルアルコキシおよびアルコキシカルボニルアミノから選択される1〜3個の基により置換されており、
R9は、水素、C3〜7シクロアルキルまたはC1〜18アルキルであり、ここでC1〜18アルキルは
i)割り込まれていないか、あるいは−O−、−S−および−N(R7)−から選択される1〜3個の2価の基により割り込まれており、および/または
ii)置換されていないか、あるいはハロゲン、OH、NH2、N−(C1〜C6)アルキルアミノ、N,N−ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、CN、NO2、OCH3、飽和もしくは不飽和のC3〜8員非芳香族環、2〜6個の炭素原子を含み、飽和もしくは不飽和であり、酸素、硫黄および窒素から選択される1または2個のヘテロ原子を含む複素環式非芳香族環、アルキルカルボニルアルコキシおよびアルコキシカルボニルアミノから選択される1〜3個の基により置換されており、または
R8とR9とは、それらが結合している窒素と一緒になって、
i)飽和もしくは不飽和であり、酸素、硫黄および窒素から選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子を含む、および/または
ii)置換されていないか、あるいはC1〜5アルカノイル;割り込まれていないか、あるいは−O−、−S−および−N(R7)−から選択される1〜3個の2価の基により割り込まれており、および/または置換されていないか、あるいはOH、NH2、2〜6個の炭素原子を含み、置換されていないか、あるいはC1〜4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1〜6アルコキシおよびC1〜4ヒドロキシアルキルから選択される基により置換されている非芳香族複素環、および置換されていないか、またはC1〜4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1〜6アルコキシおよびC1〜4ヒドロキシアルキルから選択される基により置換されているC3〜7シクロアルキルから選択される1〜2個の基により置換されているC1〜6アルキル;ならびにC1〜4ジアルキルアミノから選択される1〜2個の基により置換されている、
2〜6個の炭素原子を含む非芳香族複素環を形成しており、
nは、1〜8の整数である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - Aが−C(O)−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−N(R7)CH2−、−CH2N(R7)−、−CH(OH)−および−C(=NOR7)−から選択される2価の基であり、
R1が−OC(O)(CH2)nNR8R9、−O−(CH2)nNR8R9、または−OC(O)CH=CH2であり、
R2が水素またはヒドロキシル保護基であり、
R3が非置換C1〜4アルキル、末端炭素原子がCNもしくはNH2基で置換されているC1〜4アルキル、またはC1〜5アルカノイルであり、
R4が水素、C1〜4アルキルまたはC2〜6アルケニルであり、
R5がヒドロキシ、メトキシ、−OC(O)(CH2)nNR8R9または−O−(CH2)nNR8R9であり、
R6がヒドロキシであるか、または
R5とR6とが介在原子と一緒になって次の構造式:
で示される環状基を形成し、
R7が水素またはC1〜6アルキルであり、
R8 が、C 3〜7 シクロアルキルまたはC 1〜18 アルキルであり、ここでC 1〜18 アルキルは
i)割り込まれていないか、あるいは−O−、−S−および−N(R 7 )−から選択される1〜3個の2価の基により割り込まれており、および/または
ii)置換されていないか、あるいはハロゲン、OH、NH 2 、N−(C 1 〜C 6 )アルキルアミノ、N,N−ジ(C 1 〜C 6 −アルキル)アミノ、CN、NO 2 、OCH 3 、飽和もしくは不飽和のC 3〜8 員非芳香族環、2〜6個の炭素原子を含み、飽和もしくは不飽和であり、酸素、硫黄および窒素から選択される1または2個のヘテロ原子を含む複素環式非芳香族環、アルキルカルボニルアルコキシおよびアルコキシカルボニルアミノから選択される1〜3個の基により置換されており、
R9が、水素、C3〜7シクロアルキルまたはC1〜18アルキルであり、ここでC1〜18アルキルは
i)割り込まれていないか、あるいは−O−、−S−および−N(R7)−から選択される1〜3個の2価の基により割り込まれており、および/または
ii)置換されていないか、あるいはハロゲン、OH、NH2、N−(C1〜C6)アルキルアミノ、N,N−ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、CN、NO2、OCH3、飽和もしくは不飽和のC3〜8員非芳香族環、2〜6個の炭素原子を含み、飽和もしくは不飽和であり、酸素、硫黄および窒素から選択される1または2個のヘテロ原子を含む複素環式非芳香族環、アルキルカルボニルアルコキシおよびアルコキシカルボニルアミノから選択される1〜3個の基により置換されており、または
R8とR9とが、それらが結合している窒素と一緒になって、
i)飽和もしくは不飽和であり、酸素、硫黄および窒素から選択される0もしくは1個の追加のヘテロ原子を含む、および/または
ii)置換されていないか、あるいはC1〜5アルカノイル;割り込まれていないか、あるいは−O−、−S−および−N(R7)−から選択される1〜3個の2価の基により割り込まれており、および/または置換されていないか、あるいはOH、NH2、2〜6個の炭素原子を含み、置換されていないか、あるいはC1〜4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1〜6アルコキシおよびC1〜4ヒドロキシアルキルから選択される基により置換されている非芳香族複素環、および置換されていないか、またはC1〜4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1〜6アルコキシおよびC1〜4ヒドロキシアルキルから選択される基により置換されているC3〜7シクロアルキルから選択される1〜2個の基により置換されているC1〜6アルキルから選択される1〜2個の基により置換されている、
2〜6個の炭素原子を含む非芳香族複素環を形成しており、
nが1〜8の整数である、
請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - Aが−C(O)−および−NHC(O)−から選択される2価の基であり、
R1が−OC(O)(CH2)nNR8R9または−OC(O)CH=CH2であり、
R2がヒドロキシル保護基であり、
R3が非置換C1〜4アルキルであり、
R4が水素またはC1〜4アルキルであり、
R5がヒドロキシであり、
R6がヒドロキシであるか、または
R5とR6とが介在原子と一緒になって次の構造式:
で示される環状基を形成し、
R8 がC 1〜18 アルキルであり、
R9 が水素またはC1〜18アルキルであり、および
nが1〜8の整数である、
請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - Aが−NHC(O)−であり、
R1が−OC(O)CH=CH2または−OC(O)(CH2)nNR8R9であり、
R2がHであり、
R3が−CH3であり、
R4が−CH3であり、
R5がヒドロキシであり、
R6がヒドロキシであり、
R8およびR9が、各々、−CH2CH3であり、および
nが2である、
請求項3記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - Aが−C(O)−、−NHC(O)−、−N(R7)CH2−および−CH(OH)−から選択される2価の基であり、
R1が−OC(O)(CH2)nNR8R9、−O−(CH2)nNR8R9または−OC(O)CH=CH2であり、
R2が水素またはヒドロキシル保護基であり、
R3が水素または−CH3であり、
R4が水素または−CH3であり、
R5がヒドロキシであり、
R6がヒドロキシであるか、または
R5とR6とが介在原子と一緒になって次の構造式:
で示される環状基を形成し、
R7が水素、−CH3または−CH2CH3であり、
R8 がC 1〜6 アルキルであり、ここでC 1〜6 アルキルは
i)割り込まれていないか、あるいは2価の基−N(R 7 )−により割り込まれており、および/または
ii)置換されていないか、またはOHにより置換されており、
R9 が水素またはC1〜6アルキルであり、ここでC1〜6アルキルは
i)割り込まれていないか、あるいは2価の基−N(R7)−により割り込まれており、および/または
ii)置換されていないか、またはOHにより置換されているか、または
R8とR9とが、それらが結合している窒素と一緒になって、
i)飽和しており、1個の追加の窒素ヘテロ原子を含み、および
ii)1個のC1〜6アルキル(ここで該C1〜6アルキルは割り込まれていないか、あるいは1個の2価の−N(R7)−基により割り込まれており、該C1〜6アルキルは置換されていないか、あるいは2〜6個の炭素原子を含有する1個の非置換複素環により置換されている)、またはC1〜4ジアルキルアミノにより置換されている
2〜6個の炭素原子を含む非芳香族複素環を形成しており、
nが1〜3の整数である、
請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - R2が式−C(O)CH3 で示されるヒドロキシル保護基である、請求項5記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 3−O−プロペノイル−3−O−デクラジノシル−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
3−O−(3−ジエチルアミノ−プロピオニル)−3−O−デクラジノシル−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O−アセチル−3−O−プロペノイル−3−O−デクラジノシル−6−O−メチル−エリスロマイシンA;
3−O−プロペノイル−3−O−デクラジノシル−6−O−メチル−エリスロマイシンA;
3−O−(3−ジエチルアミノ−プロピオニル)−3−O−デクラジノシル−6−O−メチル−エリスロマイシンA;
2’−O−アセチル−6−O−メチル−3−O−プロペノイル−3−O−デクラジノシル−エリスロマイシンA11,12環状カルバメート;
6−O−メチル−3−O−プロペノイル−3−O−デクラジノシル−エリスロマイシンA11,12−環状カルバメート;
6−O−メチル−3−O−(3−ジエチルアミノ−プロピオニル)−3−O−デクラジノシル−エリスロマイシンA11,12−環状カルバメート;
3−O−プロペノイル−3−O−デクラジノシル−3’−N−デメチル−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
3−O−(3−ジエルアミノ−プロピオニル)−3−O−デクラジノシル−3’−N−デメチル−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
3−O−プロペノイル−3−O−デクラジノシル−アジスロマイシン;
3−O−(3−ジエチルアミノ−プロピオニル)−3−O−デクラジノシル−アジスロマイシン;
3−O−(2−ジエチルアミノ−アセチル)−3−O−デクラジノシル−アジスロマイシン;
3−O−(2−ジエチルアミノ−アセチル)−3−O−デクラジノシル−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O−アセチル−6−O−メチル−3−O−デクラジノシル−3−O−(3−アミノプロピル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA11,12−環状カーボネート;
6−O−メチル−3−O−デクラジノシル−3−O−(3−アミノプロピル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
6−O−メチル−3−O−デクラジノシル−3−O−(3−ジエチルアミノプロピル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
6−O−メチル−3−O−デクラジノシル−3−O−{3−[4−(2−ジエチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロピオニル}−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
6−O−メチル−3−O−デクラジノシル−3−O−{3−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロピオニル}−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
6−O−メチル−3−O−デクラジノシル−3−O−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−プロピオニル]−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
6−O−メチル−3−O−デクラジノシル−3−O−[3−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−プロピオニル]−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
6−O−メチル−3−O−デクラジノシル−3−O−{3−[4−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−プロピオニル}−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
6−O−メチル−3−O−デクラジノシル−3−O−{3−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−プロピオニル}−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
6−O−メチル−3−O−デクラジノシル−3−O−{3−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−[1,4]ジアゼピン−1−イル]−プロピオニル}−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
6−O−メチル−3−O−デクラジノシル−3−O−[3−(3−ジエチルアミノ−プロピルアミノ)−プロピオニル]−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
6−O−メチル−3−O−デクラジノシル−3−O−[3−(2−ジエチルアミノ−エチルアミノ)−プロピオニル]−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;および
3−O−(3−ジエチルアミノ−プロピオニル)−3−O−デクラジノシル−6−O−メチル−9−デオキシ−9−ジヒドロ−9−ヒドロキシ−エリスロマイシンA
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 式(I):
の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、
式(II):
の化合物を、式(III):
HOC(O)(CH2)nNR8aR9a (III)
のカルボン酸またはその活性化誘導体と反応させ(ここで、R2はヒドロキシル保護基であり、R8aおよびR9aは請求項1に記載のR8およびR9であるか、あるいは請求項1に記載のR8およびR9に変換可能な基である)、R1が−OC(O)(CH2)nNR8R9であり、nが1〜8の整数である、式(I)の化合物を生成する工程を含み、
その後、要すれば、その得られた化合物を以下の1つまたは複数の工程:
i)保護基R2を除去する工程;
ii)R8aおよびR9aをR8およびR9に変換する工程;または
iii)式(I)の化合物をその医薬上許容される塩に変換する工程
に付す、方法。 - 請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- 望ましくない炎症性免疫応答により特徴づけられるか、またはかかる応答に伴う、あるいはTNF−α、IL−1、IL−6、IL−8、IL−2またはIL−5の過度の分泌により誘発されるか、またはかかる分泌に伴う、炎症性疾患、障害、または状態を治療するための医薬であって、請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、医薬。
- 白血球の炎症組織への浸潤に伴う炎症性状態、あるいは免疫またはアナフィラキシー障害を治療するための医薬であって、請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、医薬。
- 炎症性疾患、障害または状態が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、びまん性汎細気管支炎、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、気管支炎および嚢胞性線維症からなる群より選択される、請求項10記載の医薬。
- 炎症性疾患、障害または状態が、肺、関節、眼、腸、皮膚または心臓の炎症性疾患、障害または状態である、請求項10記載の医薬。
- 炎症性疾患、障害または状態が、喘息、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、びまん性汎細気管支炎、嚢胞性線維症、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、骨髄炎、静脈洞炎、鼻ポリープ、痛風性関節炎、ブドウ膜炎、結膜炎、炎症性腸症状、クローン病、潰瘍性大腸炎、遠位直腸炎、座瘡、乾癬、湿疹、皮膚炎、心筋梗塞損傷、冠動脈疾患、慢性炎症、内毒素性ショックおよび平滑筋増殖障害からなる群より選択される、請求項10記載の医薬。
- サイトカインまたは炎症性メディエーターの過度の無秩序な産生により特徴付けられるか、あるいはかかる産生に伴う炎症性疾患、障害または状態を治療するための医薬であって、請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、医薬。
- 炎症性サイトカイン産生およびリンパ球増殖からなる群より選択される1つまたは複数の炎症プロセスを阻害するための医薬であって、請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、医薬。
- TNF−α、IL−1、IL−6、IL−8、IL−2またはIL−5のうち少なくとも1つの産生が対照となる白血球と比較して減少する、炎症性サイトカイン産生を阻害するための医薬であって、請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、医薬。
- ヒトT−細胞増殖を阻害するための医薬であって、請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、医薬。
- TNF−αの産生が軽減される、請求項17記載の医薬。
- IL−1αおよび/またはIL−1βの産生が軽減される、請求項17記載の医薬。
- IL−2および/またはIL−5の産生が軽減される、請求項17記載の医薬。
- 炎症プロセスが白血球の増殖を含む、請求項16記載の医薬。
- 抗原に対する免疫応答が阻害される、請求項16記載の医薬。
- 炎症プロセスの阻害がサイトカインの産生またはリンパ球の増殖を少なくとも50%まで阻害することを含む、請求項16記載の医薬。
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