JP2011518799A - 2’−o,3’−n−橋かけマクロライド - Google Patents
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Abstract
炎症性疾患の治療に有用な新規の2’−O,3’−N−橋かけマクロライド。より詳細には、本発明は、2’−O,3’−N−橋かけ14員マクロライドならびに好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および/または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療に有用な2’−O,3’−N−橋かけ15員アザライドマクロライド、それらを製造するための中間体、それらの製造方法、治療薬としてのそれらの使用、およびそれらの塩に関する。
Description
本発明は、炎症性疾患の治療に有用な新規の2’−O,3’−N−橋かけマクロライドに関する。より詳細には、本発明は、2’−O,3’−N−橋かけ14員マクロライドおよび好中球優位な炎症性疾患の治療、特に好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および/または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療に有用な2’−O,3’−N−橋かけ15員アザライドマクロライド、それらを調製するための中間体、それらの製造方法、治療薬としてのそれらの使用、およびそれらの塩に関する。
炎症は、感染、外傷、およびアレルギーなど、人体への種々の損傷の最終的な共通の経路である。炎症には、免疫系の活性化とともに免疫細胞の漸増および活性化ならびに炎症誘発性メディエーターの産生という特徴がある。
炎症性疾患のほとんどには、単球/マクロファージ、顆粒球、形質細胞、リンパ球、および血小板を含む、比率の異なる炎症細胞の蓄積増大という特徴がある。組織内皮細胞および線維芽細胞とともに、これらの炎症細胞は、脂質、成長因子、サイトカイン、および局所の組織損傷を起こす破壊酵素の複雑な組み合わせを放出する。
炎症応答の一形態は、好中性多形核白血球(PMN、すなわち好中球)による炎症組織の浸潤により特徴づけられる好中球性炎症であるが、これは宿主防御の主な要素である。好中球は非常に多種の刺激物により活性化され、好中球が重要な役割を果たす多くの臨床症状および疾患に関与している。そのような疾患は、主な好中球活性化事象により分類することができる(V. Witko-Sarsat et al., Laboratory Investigation (2000) 80(5), 617-653の638ページの表3)。細胞外細菌による組織感染は、この炎症応答の基本型である。他方で、種々の非感染性疾患に、好中球の血管外漸増という特徴がある。このような非感染性炎症性疾患は、根元的な免疫機能不全から発生する炎症シグナルの間欠的な再来(例えば、関節リウマチなどの自己免疫疾患における発赤)または連続的な生成(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD))の結果のことがある。非感染性炎症性疾患には、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維腫(CF)、びまん性汎呼吸細気管支炎(DPB)、閉塞性細気管支炎(BOS)、気管支炎、気管支拡張症、気腫、成人呼吸窮迫症候群(ARDS、急性呼吸窮迫症候群としても知られる)、ならびに糸球体腎炎、関節リウマチ、痛風関節炎、潰瘍性大腸炎、乾癬および血管炎などのある種の皮膚病がある。これらの病態において、好中球は、持続する場合には正常組織構造の不可逆的な破壊とその結果の器官機能不全につながりうる組織損傷の発生において、決定的な役割を果たしていると考えられる。したがって、少し例を挙げれば、痰または気管支肺胞洗浄液中の好中球数と疾患の重度および肺機能の低下との間の相関が、慢性閉塞性肺疾患の患者(Di Stefano et al., Am J Respir Crit Care Med. (1998), 158(4): 1277-1285)、嚢胞性線維腫の患者(Sagel SD et al., J Pediatr. (2002), 141(6): 811-817)、びまん性汎呼吸細気管支炎の患者(Yanagihara K et al., Int J Antimicrob Agents. (2001), 18 Suppl 1: S83-87)、閉塞性細気管支炎の患者(Devouassoux
G et al., Transpl Immunol. (2002), 10(4): 303-310)、気管支炎の患者(Thompson AB et al., Am Rev Respir Dis. (1989), 140(6): 1527-1537)、気管支拡張症の患者(Sepper R et al., Chest (1995), 107(6): 1641-1647)、成人(急性としても知られる)呼吸窮迫症候群の患者(Weiland JE et al., Am Rev Respir Dis. (1986), 133(2): 218-225)に示される。さらに、喘息患者で、特に重度の疾患がある患者または喫煙する患者において、好中球性炎症の証拠が増加している(Chalmers GW et al., Chest (2001), 120: 1917-1922)。いくつかの肺疾患における好中球の重要性の証拠により、肺への好中球浸潤およびその結果である炎症を阻害する薬剤の探索が刺激された(Barnes PJ, J Allergy Clin Immunol. (2007), 119(5): 1055-1062に概説されている)。
G et al., Transpl Immunol. (2002), 10(4): 303-310)、気管支炎の患者(Thompson AB et al., Am Rev Respir Dis. (1989), 140(6): 1527-1537)、気管支拡張症の患者(Sepper R et al., Chest (1995), 107(6): 1641-1647)、成人(急性としても知られる)呼吸窮迫症候群の患者(Weiland JE et al., Am Rev Respir Dis. (1986), 133(2): 218-225)に示される。さらに、喘息患者で、特に重度の疾患がある患者または喫煙する患者において、好中球性炎症の証拠が増加している(Chalmers GW et al., Chest (2001), 120: 1917-1922)。いくつかの肺疾患における好中球の重要性の証拠により、肺への好中球浸潤およびその結果である炎症を阻害する薬剤の探索が刺激された(Barnes PJ, J Allergy Clin Immunol. (2007), 119(5): 1055-1062に概説されている)。
本発明は、式(I)により示される、新規な2’−O,3’−N−橋かけマクロライド誘導体またはその塩に関する:
〔上式において、
Aは、−C(O)−、−N(R5)CH2−、−CH2N(R5)−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−CH(OH)−、および−C(=NOR6)−から選択される二価の基であり;
R1は、式(II)のα−L−クラジノシル基であり;
Aは、−C(O)−、−N(R5)CH2−、−CH2N(R5)−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−CH(OH)−、および−C(=NOR6)−から選択される二価の基であり;
R1は、式(II)のα−L−クラジノシル基であり;
R2は水素であり;
R3は水素またはC1−3アルキルであり;
R4は、
(i)ヒドロキシル、メトキシ、またはチオメチルにより置換されていてもよいC1−4アルキル;
(ii)N,N−ジ(C1−C3−アルキル)アミノ;
(iii)C1−3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−3アルキルオキシ、およびCF3から選択される1または2つの基により置換されていてもよいC6−10アリール;
(iv)酸素、窒素、および硫黄から選択される1または2つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である3−6員単環複素環または縮合した9−10員二環複素環;
(v)酸素、窒素、および硫黄から選択される1から2つのヘテロ原子を含む5−6員単環複素芳香環または縮合した9−10員二環複素芳香環
であり;
R5は、C1−3アルキルまたは水素であり;
R6は水素であり;
nは、R4がN,N−ジ(C1−C3−アルキル)アミノまたはヘテロ原子を介して結合している複素環もしくは複素芳香環である場合にnが零になりえないという条件で、零から3の整数である〕。
R3は水素またはC1−3アルキルであり;
R4は、
(i)ヒドロキシル、メトキシ、またはチオメチルにより置換されていてもよいC1−4アルキル;
(ii)N,N−ジ(C1−C3−アルキル)アミノ;
(iii)C1−3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−3アルキルオキシ、およびCF3から選択される1または2つの基により置換されていてもよいC6−10アリール;
(iv)酸素、窒素、および硫黄から選択される1または2つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である3−6員単環複素環または縮合した9−10員二環複素環;
(v)酸素、窒素、および硫黄から選択される1から2つのヘテロ原子を含む5−6員単環複素芳香環または縮合した9−10員二環複素芳香環
であり;
R5は、C1−3アルキルまたは水素であり;
R6は水素であり;
nは、R4がN,N−ジ(C1−C3−アルキル)アミノまたはヘテロ原子を介して結合している複素環もしくは複素芳香環である場合にnが零になりえないという条件で、零から3の整数である〕。
本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を含んでなる医薬組成物にも関する。
さらに、本発明は、好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および/または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を、その必要のある被験者に投与する工程を含んでなる方法にも関する。
他の態様によると、本発明は、ヒトまたは動物用の医薬療法に使用するための式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩に関する。
他の態様において、本発明は、好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および/または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療に使用するための式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩に関する。
他の態様において、本発明は、好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および/または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患を治療するための医薬の製造における式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用に関する。
ある特別な実施態様において、本発明は、式(I)により表される新規な2’−O,3’−N−橋かけ14員マクロライドおよび2’−O,3’−N−橋かけ15員アザライドマクロライドまたはその塩を対象とする:
〔上式において、
Aは、−C(O)−、−N(R5)CH2−、−CH2N(R5)−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−CH(OH)−、および−C(=NOR6)−から選択される二価の基であり;
R1は、式(II)のα−L−クラジノシル基であり;
Aは、−C(O)−、−N(R5)CH2−、−CH2N(R5)−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−CH(OH)−、および−C(=NOR6)−から選択される二価の基であり;
R1は、式(II)のα−L−クラジノシル基であり;
R2は水素であり;
R3は水素またはC1−3アルキルであり;
R4は、
(i)ヒドロキシル、メトキシ、またはチオメチルにより置換されていてもよいC1−4アルキル、
(ii)N,N−ジ(C1−C3−アルキル)アミノ;
(iii)C1−3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−3アルキルオキシ、およびCF3から選択される1または2つの基により置換されていてもよいC6−10アリール、
(iv)酸素、窒素、および硫黄から選択される1または2つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である3−6員単環複素環または縮合した9−10員二環複素環、
(v)酸素、窒素、および硫黄から選択される1から2つのヘテロ原子を含む5−6員単環複素芳香環または縮合した9−10員二環複素芳香環
であり;
R5は、C1−3アルキルまたは水素であり;
R6は水素であり;
nは、R4がN,N−ジ(C1−C3−アルキル)アミノまたはヘテロ原子を介して結合している複素環もしくは複素芳香環である場合にnが零になりえないという条件で、零から3の整数である〕。
R3は水素またはC1−3アルキルであり;
R4は、
(i)ヒドロキシル、メトキシ、またはチオメチルにより置換されていてもよいC1−4アルキル、
(ii)N,N−ジ(C1−C3−アルキル)アミノ;
(iii)C1−3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−3アルキルオキシ、およびCF3から選択される1または2つの基により置換されていてもよいC6−10アリール、
(iv)酸素、窒素、および硫黄から選択される1または2つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である3−6員単環複素環または縮合した9−10員二環複素環、
(v)酸素、窒素、および硫黄から選択される1から2つのヘテロ原子を含む5−6員単環複素芳香環または縮合した9−10員二環複素芳香環
であり;
R5は、C1−3アルキルまたは水素であり;
R6は水素であり;
nは、R4がN,N−ジ(C1−C3−アルキル)アミノまたはヘテロ原子を介して結合している複素環もしくは複素芳香環である場合にnが零になりえないという条件で、零から3の整数である〕。
本発明の化合物は、炎症を起こした肺組織への好中球の浸潤を阻害する(以下に示されるとおり)。したがって、これらの化合物は、炎症性の病状、特に肺組織への大規模な好中球の浸潤に関連する病状、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維腫(CF)、びまん性汎呼吸細気管支炎(DPB)、閉塞性細気管支炎(BOS)、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群(ARDS、急性呼吸窮迫症候群としても知られる)、重度またはステロイド抵抗性の喘息(Simpson JL et al. Am J Respir Crit Care Med. (2008), 177: 148-155)、気腫、または気道への大規模な好中球の浸潤に関連する病状、例えば慢性副鼻腔炎(鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある)(Wallwork B et al. Laryngoscope (2006), 116: 189-193)の急性および慢性の治療において、潜在的な効用を有する。さらに、本発明の化合物は、好中球の細胞機能の変化に関連する他の疾患、例えば関節リウマチ(Kitsis E and, Weissmann G, Clin Orthop Relat Res. (1991), 265: 63-72)、痛風関節炎、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病など)、糸球体腎炎(Heinzelmann M et al., Am J Kidney Dis. (1999), 34(2): 384-399)、虚血再還流による傷害(Kaminski KA et al., Int J Cardiol. (2002), 86(1): 41-59)、アテローム性動脈硬化症(Henriksen PA and Sallenave JM. Int J Biochem Cell (2008), 40: 1095-1100)、乾癬(Terui T et al., Exp Dermatol. (2000), 9(1): 1-10)および血管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群の治療にも使用できる。
細菌性リポ多糖(LPS)の局所塗布による齧歯動物の肺好中球浸潤の誘発は、肺炎症性疾患の間のヒトの肺の好中球浸潤の試験モデルとして広く使用されている。発明者らは、LPSにより鼻腔内を処理されたマウスの気管支肺洗浄液(BALF)への細胞浸潤に対する化合物の阻害活性とLPSに刺激されたマウスの脾細胞によるインビトロでのインターロイキン−6(IL−6)産生の阻害との相関を観察した(図1)。したがって、LPSに刺激されたネズミの脾細胞におけるIL−6の産生の阻害は、好中球浸潤から生じる炎症性疾患および/または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療における化合物のインビボ活性のための好適なインビトロモデル(バイオマーカー)であろう。
本明細書に定義されるバイオアッセイを利用して分析される化合物は、少なくとも1つの変数の40%以上の阻害、好適には少なくとも1つの変数の50%以上の阻害を示す場合に活性があると考えられる。
さらなる実施態様において、本発明は、式(I)の化合物の調製に有用な式(III):
〔上式において、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびnは、上記で式(I)に対して定義された意味を有する〕
の3’−N−チオカルバモイル中間体にも関する。
の3’−N−チオカルバモイル中間体にも関する。
一つの態様において、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容される塩であるその塩に関する。好適な塩の概説には、Berge et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66: 1-19を参照されたい。医薬的に許容される好適な塩は、酸または塩基付加塩を含みうる。
好適な付加塩は、非毒性の塩を形成する無機または有機の酸から形成され、例は、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、ピルビン酸塩、ヘキサン酸塩、シュウ酸塩、オキサル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩(例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはp−トルエンスルホン酸塩)、およびイセチオン酸塩である。例えば、塩酸塩または酢酸塩。
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、それらが反応する場である溶媒または沈殿もしくは結晶化する元の溶媒と錯体を形成できることを認識するであろう。このような錯体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。式(I)の化合物の塩は溶媒和物(例えば、水和物)を形成することがあり、本発明はそのような溶媒和物全ても含む。
一つの態様において、本発明の化合物は、医薬的に許容される塩でも、溶媒和物でも、塩の溶媒和物の形態でもよい。さらなる態様において、本発明の式(I)の化合物は、医薬的に許容される塩の形態でよい。
以下での「本発明による化合物」または「本発明の化合物」への言及は、式(I)の化合物(複数可)(溶媒和形態であろうと非溶媒和形態であろうと)およびその医薬的に許容される塩(溶媒和形態であろうと非溶媒和形態であろうと)の両方を含む。
立体異性体に関して、式(I)の化合物は、2つ以上の不斉炭素原子を有する。描かれた一般式(I)において、塗りつぶしたくさび型の結合は、結合が紙面の上にあることを示す。破線の結合は、結合が紙面の下にあることを示す。
マクロライド上の置換基も1つ以上の不斉炭素原子を有するであろうことが認識されるであろう。したがって、式(I)の化合物は、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物として存在するであろう。そのような異性体形態は全て、その混合物も含め本発明に含まれる。
ジアステレオ異性体の分離は、従来の技術、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー、またはHPLCにより達成できる。個々の立体異性体は、適宜、対応する光学的に純粋な中間体から調製してよく、好適なキラル担体を利用して対応する混合物のHPLCなどによる分割により調製してもよく、対応する混合物を好適な光学活性な酸または塩基と反応させて形成したジアステレオ異性体塩の分別結晶によって調製してもよい。
本発明の化合物が、幾何異性体(シス/トランスまたは(E)/(Z))として存在するであろうことが認識されるであろう。本発明は、本発明の化合物の個々の幾何異性体および、適切な場合、その混合物を含む。
式(I)の化合物は、結晶形態のこともアモルファス形態のこともある。さらに、式(I)の化合物の結晶形態の一部は多形体として存在することもあるが、これも本発明に含まれる。
本発明の一つの態様において、Aは、−N(R5)CH2−、−C(O)−、および−NHC(O)−から選択される二価の基である。
本発明の一つの態様において、Aは、−CH(OH)−、−C(O)NH−、および−CH2N(R5)−から選択される二価の基である。
本発明の一つの態様において、Aは、R5がC1−3アルキルである二価の基−N(R5)CH2−であり、R3は水素である。本発明のさらなる態様において、Aは、R5がメチルである二価の基−N(R5)CH2−であり、R3は水素である。
本発明の一つの態様において、Aは、R5がメチルである二価の基−N(R5)CH2−であり、R3は水素であり、R4はC1−4アルキルである。本発明のさらなる態様において、Aは、R5がメチルである二価の基−N(R5)CH2−であり、R3は水素であり、R4は、メチル、エチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。本発明のさらなる態様において、Aは、R5がメチルである二価の基−N(R5)CH2−であり、R3は水素であり、R4は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
本発明の一つの態様において、Aは、R5がメチルである二価の基−N(R5)CH2−であり、R3は水素であり、R4は、C6−10アリールである。本発明のさらなる態様において、Aは、R5がメチルである二価の基−N(R5)CH2−であり、R3は水素であり、R4は、フェニルおよびナフチルから選択されるC6−10アリールである。本発明のさらなる態様において、Aは、R5がメチルである二価の基−N(R5)CH2−であり、R3は水素であり、R4は、1つの−OCH3基により置換されたC6−10アリールである。
本発明の一つの態様において、Aは、R5がメチルである二価の基−N(R5)CH2−であり、R3は水素であり、R4は、酸素、窒素、および硫黄から選択される1または2つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である3−6員単環複素環または縮合した9−10員二環複素環である。本発明のさらなる態様において、Aは、R5がメチルである二価の基−N(R5)CH2−であり、R3は水素であり、R4は、酸素、窒素、および硫黄から選択される1または2つのヘテロ原子を含む、飽和の3−6員単環複素環である。本発明のさらなる態様において、Aは、R5がメチルである二価の基−N(R5)CH2−であり、R3は水素であり、R4は、酸素および窒素から選択される2つのヘテロ原子を含む、飽和の6員単環複素環である。
本発明の一つの態様において、Aは、R5がメチルである二価の基−N(R5)CH2−であり、R3は水素であり、R4は、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から2つのヘテロ原子を含む、5−6員単環複素芳香環または縮合した9−10員二環複素芳香環である。本発明のさらなる態様において、Aは、R5がメチルである二価の基−N(R5)CH2−であり、R3は水素であり、R4は、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から2つのヘテロ原子を含む、縮合した9−10員二環複素芳香環である。本発明のさらなる態様において、Aは、R5がメチルである二価の基−N(R5)CH2−であり、R3は水素であり、R4はキノリニルである。
本発明の一つの態様において、Aは、R5が水素である二価の基−N(R5)CH2−であり、R3は水素である。本発明のさらなる態様において、Aは、R5が水素である二価の基−N(R5)CH2−であり、R3は水素であり、R4はC1−4アルキルである。本発明のさらなる態様において、Aは、R5が水素である二価の基−N(R5)CH2−であり、R3は水素であり、R4はイソプロピルである。
本発明の一つの態様において、Aは、R5がメチルである二価の基−CH2N(R5)−であり、R3はメチルであり、R4はC1−4アルキルである。本発明のさらなる態様において、Aは、R5がメチルである二価の基−CH2N(R5)−であり、R3はメチルであり、R4はイソプロピルである。
本発明の一つの態様において、Aは二価の基−C(O)−であり、R3は水素またはC1−3アルキルである。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−C(O)−であり、R3は水素またはメチルである。
本発明の一つの態様において、Aは二価の基−C(O)−であり、R3はメチルであり、R4はC1−4アルキルである。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−C(O)−であり、R3はメチルであり、R4は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−C(O)−であり、R3はメチルであり、R4はエチルである。
本発明の一つの態様において、Aは二価の基−C(O)−であり、R3はメチルであり、R4はC6−10アリールである。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−C(O)−であり、R3はメチルであり、R4は、フェニルおよびナフチルから選択される非置換C6−10アリールである。
本発明の一つの態様において、Aは二価の基−C(O)−であり、R3は水素であり、R4はC6−10アリールである。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−C(O)−であり、R3は水素であり、R4は非置換C6−10アリールである。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−C(O)−であり、R3は水素であり、R4はフェニルである。
本発明の一つの態様において、Aは二価の基−CH(OH)−であり、R3は水素またはC1−3アルキルである。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−CH(OH)−であり、R3は水素またはメチルである。
本発明の一つの態様において、Aは二価の基−CH(OH)−であり、R3は水素またはメチルであり、R4はC1−4アルキルである。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−CH(OH)−であり、R3は水素またはメチルであり、R4はエチルまたはイソプロピルである。
本発明の一つの態様において、Aは二価の基−CH(OH)−であり、R3は水素またはメチルであり、R4はC6−10アリールである。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−CH(OH)−であり、R3は水素またはメチルであり、R4は非置換C6−10アリールである。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−CH(OH)−であり、R3は水素またはメチルであり、R4はフェニルである。
本発明の一つの態様において、Aは二価の基−NHC(O)−であり、R3は水素またはC1−3アルキルである。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−NHC(O)−であり、R3は水素またはメチルである。
本発明の一つの態様において、Aは二価の基−NHC(O)−であり、R3はメチルであり、R4はC1−4アルキルである。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−NHC(O)−であり、R3はメチルであり、R4は、メチル、エチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−NHC(O)−であり、R3はメチルであり、R4は、メチル、エチル、イソプロピルである。本発明のなおさらなる態様において、Aは二価の基−NHC(O)−であり、R3はメチルであり、R4はイソプロピルである。
本発明の一つの態様において、Aは二価の基−NHC(O)−であり、R3はメチルであり、R4はN,N−ジ(C1−C3アルキル)アミノであり、nは3である。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−NHC(O)−であり、R3はメチルであり、R4はN,N−ジエチルアミノであり、nは3である。
本発明の一つの態様において、Aは二価の基−NHC(O)−であり、R3はメチルであり、R4はC6−10アリール(好適にはフェニルまたはナフチル、具体的にはフェニルまたは1−ナフチル)である。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−NHC(O)−であり、R3はメチルであり、R4は非置換C6−10アリールである。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−NHC(O)−であり、R3はメチルであり、R4は、ハロゲン(好適にはフルオロ)または−OCH3基から選択される1または2つの置換基により置換されているC6−10アリールである。
本発明の一つの態様において、Aは二価の基−NHC(O)−であり、R3はメチルであり、R4は、酸素、窒素、および硫黄から選択される1または2つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である3−6員単環複素環または縮合した9−10員二環複素環である。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−NHC(O)−であり、R3はメチルであり、R4は、酸素、窒素、および硫黄から選択される1または2つのヘテロ原子を含む、飽和の3−6員単環複素環である。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−NHC(O)−であり、R3はメチルであり、R4は、酸素および窒素から選択された1または2つのヘテロ原子を含む、飽和の5−6員単環複素環である。
本発明の一つの態様において、Aは二価の基−NHC(O)−であり、R3はメチルであり、R4は、1から2つのヘテロ原子を含む、5−6員単環複素芳香環または縮合した9−10員二環複素芳香環である。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−NHC(O)−であり、R3はメチルであり、R4はフリルまたはキノリニルである。
本発明の一つの態様において、Aは二価の基−C(O)NH−であり、R3はメチルであり、R4はC1−4アルキルである。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−C(O)NH−であり、R3はメチルであり、R4はイソプロピルである。
本発明の一つの態様において、Aは二価の基−C(O)NH−であり、R3はメチルであり、R4はC6−10アリールである。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−C(O)NH−であり、R3はメチルであり、R4は非置換C6−10アリールである。本発明のさらなる態様において、Aは二価の基−C(O)NH−であり、R3はメチルであり、R4はフェニルである。
本発明の一つの態様において、R3は水素である。
本発明の一つの態様において、R3はメチルである。
本発明の一つの態様において、R4はC1−4アルキルであり、nは零である。本発明のさらなる態様において、R4は、メチル、エチル、イソプロピル、またはtert−ブチルであり、nは零である。本発明のさらなる態様において、R4はイソプロピルであり、nは零である。
本発明の一つの態様において、R4は、メトキシにより置換されているC1−4アルキルであり、nは零である。本発明のさらなる態様において、R4はメトキシにより置換されているプロピルであり、nは零である。
本発明の一つの態様において、R4は、N,N−ジ(C1−C3アルキル)アミノであり、nは3である。本発明のさらなる態様において、R4は、N,N−ジエチルアミノであり、nは3である。
本発明の一つの態様において、R4はC6−10アリールである。本発明のさらなる態様において、R4はフェニルまたはナフチルである。本発明のさらなる態様において、R4は1−ナフチルである。
本発明の一つの態様において、R4は、1または2つのハロゲンにより置換されているC6−10アリールである。本発明のさらなる態様において、R4は、2つのハロゲンにより置換されているフェニルである。本発明のさらなる態様において、R4は、2つのフッ素原子により置換されているフェニルである。本発明のなおさらなる態様において、R4は、2,6−ジフルオロフェニルである。
本発明の一つの態様において、R4は、1つの窒素原子を含む縮合した10員二環複素芳香環である。本発明のさらなる態様において、R4はキノリルである。本発明のさらなる態様において、R4は4−キノリルである。
本発明の一つの態様において、R4は、1つの酸素原子を含む5員単環複素芳香環である。本発明のさらなる態様において、R4はフリルである。本発明のさらなる態様において、R4は1−フリルである。
本発明の一つの態様において、R5はメチルである。
本発明の一つの態様において、R5は水素である。
本発明の一つの態様において、整数nは、零、1、または3である。
本発明の一つの態様において、整数nは零である。
本発明の一つの態様において、整数nは1である。
本発明の一つの態様において、整数nは2である。
本発明の一つの態様において、整数nは3である。
本発明が、本明細書に記載される態様の組み合わせ全て、好適で、便利で、好ましい基の組み合わせ全てを網羅することが理解されるであろう。
本明細書での「C1−4アルキル」という用語は、1から4つの炭素原子を含む、飽和した直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。「C1−4アルキル」基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびtert−ブチルがある。
「複素環」という用語は、酸素、窒素、または硫黄から選択される1から2つのヘテロ原子を含む、飽和でも部分的に不飽和でもよい3−6員単環または縮合した9−10員二環を意味する。そのような単環の例には、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどがある。そのような二環の例には、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、テトラヒドロイソキノリニルなどがある。
本明細書での「アリール」という用語は、少なくとも1つの環が芳香族であるC6−10単環または二環式の炭化水素環を意味する。そのような基の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニルなどがある。
本明細書での「複素芳香環」という用語は、酸素、窒素、および硫黄から選択される1から2つのヘテロ原子を含む5−6員単環芳香環または縮合した9−10員二環芳香環を意味する。そのような単環芳香環の例には、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラダジニル、ピラジニル、ピリジルなどがある。そのような縮合した芳香環の例には、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどがある。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
本明細書での「不活性溶媒」または「反応に不活性な溶媒」という用語は、溶解している化合物と反応できない溶媒を意味し、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、THF、ジクロロメタンなどの非極性溶媒;アセトニトリル、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンなどの極性非プロトン性溶媒、および低級アルコール、酢酸、ギ酸、および水などの極性プロトン性溶媒がある。
本明細書での「低級アルコール」という用語はC1−4アルコールを意味し、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、t−ブタノールなどがある。
一つの態様において、本発明は、以下から選択される式(I)の化合物またはその塩を含んでなる:
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−9a−メチル−N’−(1−ナフチル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−N’−イソプロピル−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−N’−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
N’−(ベンジル)−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−N’−(1−ナフチル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−N’−(1−ナフチル)−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−6−O−メチル−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−6−O−メチル−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−メチル−6−O−メチル−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−エチル−6−O−メチル−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−エチル−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−N’−(4−キノリル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−N’−(tert−ブチル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA。
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−9a−メチル−N’−(1−ナフチル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−N’−イソプロピル−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−N’−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
N’−(ベンジル)−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−N’−(1−ナフチル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−N’−(1−ナフチル)−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−6−O−メチル−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−6−O−メチル−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−メチル−6−O−メチル−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−エチル−6−O−メチル−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−エチル−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−N’−(4−キノリル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−N’−(tert−ブチル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA。
さらなる態様において、本発明は、以下から選択される式(I)の化合物またはその塩を含んでなる:
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−メチル−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−N’−[2−(4−モルホリニル)エチル]−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−[3−(メチルオキシ)プロピル]−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−[3−(メチルチオ)プロピル]−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−N’−[4−(メチルオキシ)フェニル]−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−N’−(テトラヒドロ−2−フラニルメチル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−(2−フラニルメチル)−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−(9S)−9−ジヒドロエリスロマイシンA;
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−(9S)−9−ジヒドロエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−エチル−6−O−メチル−(9S)−9−ジヒドロエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−6−O−メチル−(9S)−9−ジヒドロエリスロマイシンA;
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−(9S)−9−ジヒドロエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−エチル−エリスロマイシンA;
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−6−O−メチル−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシンA;
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシンA;
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−9−デオキソ−8a−メチル−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−6−O−メチル−9−デオキソ−8a−メチル−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−プロピル−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−メチル−9−デオキソ−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−エチル−9−デオキソ−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−[3−(メチルチオ)プロピル]−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−[4−(メトキシ)フェニル]−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−(tert−ブチル)−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9a−メチル−N’−(4−キノリニル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9a−メチル−N’−[2−(4−モルホリニル)エチル]−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;および
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−プロピル−9a−ホモエリスロマイシンA。
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−メチル−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−N’−[2−(4−モルホリニル)エチル]−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−[3−(メチルオキシ)プロピル]−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−[3−(メチルチオ)プロピル]−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−N’−[4−(メチルオキシ)フェニル]−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−N’−(テトラヒドロ−2−フラニルメチル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−(2−フラニルメチル)−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−(9S)−9−ジヒドロエリスロマイシンA;
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−(9S)−9−ジヒドロエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−エチル−6−O−メチル−(9S)−9−ジヒドロエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−6−O−メチル−(9S)−9−ジヒドロエリスロマイシンA;
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−(9S)−9−ジヒドロエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−エチル−エリスロマイシンA;
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−6−O−メチル−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシンA;
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシンA;
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−9−デオキソ−8a−メチル−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−6−O−メチル−9−デオキソ−8a−メチル−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−プロピル−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−メチル−9−デオキソ−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−エチル−9−デオキソ−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−[3−(メチルチオ)プロピル]−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−[4−(メトキシ)フェニル]−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−(tert−ブチル)−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9a−メチル−N’−(4−キノリニル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9a−メチル−N’−[2−(4−モルホリニル)エチル]−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;および
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−プロピル−9a−ホモエリスロマイシンA。
好中球優位な炎症性疾患を「治療する」またはその「治療」、特に好中球浸潤から生じる疾患および/または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患を「治療する」またはその「治療」は、症状の緩和および/または疾患の進行の遅延を意味する。
一つの態様において、好中球浸潤から生じる炎症性疾患および/または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患には、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維腫(CF)、びまん性汎呼吸細気管支炎(DPB)、閉塞性細気管支炎(BOS)、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎(鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある)、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および血管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群がある。
さらなる態様において、好中球浸潤から生じる炎症性疾患および/または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患には、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維腫(CF)、びまん性汎呼吸細気管支炎(DPB)、閉塞性細気管支炎(BOS)、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、重度の喘息、気腫、糸球体腎炎、関節リウマチ、痛風関節症、潰瘍性大腸炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、ならびに乾癬および血管炎などの皮膚病がある。
一つの態様において、本発明は、治療を必要とする被験者における、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維腫(CF)、びまん性汎呼吸細気管支炎(DPB)、閉塞性細気管支炎(BOS)、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎(鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある)、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および血管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群を治療する方法であって、治療上有効な量の式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含んでなる方法を提供する。
一つの態様において、本発明は、治療を必要とする被験者における、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎(鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある)を治療する方法であって、治療上有効な量の式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含んでなる方法を提供する。
一つの態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度の喘息、および気腫を治療する方法を提供する。
本発明の一つの態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、治療を必要とする被験者における閉塞性細気管支炎を治療する方法であって、治療上有効な量の式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、治療を必要とする被験者における重度またはステロイド抵抗性の喘息を治療する方法であって、治療上有効な量の式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、治療を必要とする被験者における嚢胞性線維腫を治療する方法であって、治療上有効な量の式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含む方法を提供する。
一つの態様において、本発明は、治療を必要とする被験者における慢性副鼻腔炎(鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある)を治療する方法であって、治療上有効な量の式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含む方法を提供する。
本発明の一つの態様において、本発明は乾癬を治療する方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、医薬療法に使用するための式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維腫(CF)、びまん性汎呼吸細気管支炎(DPB)、閉塞性細気管支炎(BOS)、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎(鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある)、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および血管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群を治療するための医薬の製造における、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎(鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある)を治療するための医薬の製造における、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度の喘息、および気腫を治療するための医薬の製造における、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患を治療するための医薬の製造における、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、閉塞性細気管支炎を治療するための医薬の製造における、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、重度またはステロイド抵抗性の喘息を治療するための医薬の製造における、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、嚢胞性線維腫を治療するための医薬の製造における、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、慢性副鼻腔炎(鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある)を治療するための医薬の製造における、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、乾癬を治療するための医薬の製造における、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
他の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維腫(CF)、びまん性汎呼吸細気管支炎(DPB)、閉塞性細気管支炎(BOS)、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎(鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある)、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および血管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群の治療に使用するための式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
他の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎(鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある)の治療に使用するための式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
他の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度の喘息、および気腫の治療に使用するための式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
他の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患の治療に使用するための式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、閉塞性細気管支炎の治療に使用するための式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、重度またはステロイド抵抗性の喘息の治療に使用するための式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、嚢胞性線維腫の治療に使用するための式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、慢性副鼻腔炎(鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある)の治療に使用するための式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
他の態様において、本発明は、乾癬の治療に使用するための式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
本発明は、そのような治療を必要とする被験者の慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維腫(CF)、びまん性汎呼吸細気管支炎(DPB)、閉塞性細気管支炎(BOS)、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎(鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある)、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および血管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群の治療的処理に有効な量の式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を含む組成物も対象とする。
他の態様において、本発明は、そのような治療が必要な被験者の慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎(鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある)の治療的処置に有効な量の式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を含んでなる組成物も対象とする。
本発明は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維腫(CF)、びまん性汎呼吸細気管支炎(DPB)、閉塞性細気管支炎(BOS)、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎(鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある)、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および血管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群を治療するための、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を含んでなる医薬組成物にもさらに関連する。
本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎(鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある)を治療するための、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を含んでなる医薬組成物にもさらに関連する。
治療される被験者が受ける利益は、統計的に有意であるか、少なくとも被験者もしくは医師に認知できる。
「被験者」は、動物、特に哺乳動物、さらに特にはヒトまたは家畜または疾患のモデルとして役に立つ動物(例えば、マウス、サルなど)を意味する。一つの態様において、被験者はヒトである。
「治療上有効な量」は、好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および/または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療のために被験者に投与される場合、そのような治療をもたらすための十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、疾患およびその重度、ならびに治療される被験者の年齢、体重、肉体的状態、および応答性により変動し、最終的には担当医の裁量で決まるであろう。
医薬組成物
本発明の方法に使用するために、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩をバルクの物質として投与することが可能であるが、例えば、薬剤が、意図される投与経路および標準的な薬務に関して選択される少なくとも1種の医薬的に許容される担体と混合されている医薬製剤中に活性成分を呈すことが好ましい。
本発明の方法に使用するために、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩をバルクの物質として投与することが可能であるが、例えば、薬剤が、意図される投与経路および標準的な薬務に関して選択される少なくとも1種の医薬的に許容される担体と混合されている医薬製剤中に活性成分を呈すことが好ましい。
したがって、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を、少なくとも1種の医薬的に許容される担体とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
「担体」という用語は、活性化合物が共に投与される希釈剤、賦形剤、および/またはビヒクルを意味する。本発明の医薬組成物は、2種以上の担体の組み合わせを含むことがある。そのような医薬担体は、水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液などの滅菌液体、および石油、動物、植物由来、または合成されたものを含む油、例えば、ピーナツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などがある。水または食塩水およびデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液が、特に注射用溶液には、担体として使用されることが好ましい。好適な医薬担体は、E.W.Martin著のRemington’s Pharmaceutical Science、第18版に記載されている。医薬担体の選択は、意図される投与経路および標準的な薬務に関して選択できる。医薬組成物は、担体として、任意の好適なバインダー(複数可)、潤滑剤(複数可)、懸濁剤(複数可)、コーティング剤(複数可)、および/または可溶化剤(複数可)をさらに含んでなっていてよい。
本明細書での「医薬的に許容される」という句は、哺乳動物(例えばヒト)に投与された場合、一般的に生理学的に許容され、不都合な反応を通常起こさない、塩、分子化合物、および組成物の他の成分を意味する。好適には、本明細書での「医薬的に許容される」という用語は、連邦政府または州政府の規制機関に認可されているか、哺乳動物に使用するための、より詳細にはヒトに使用するための米国薬局方または他の一般的に公認されている薬局方に載っていることを意味する。
「医薬的に許容される賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用で、一般的に安全で毒性がなく生物学的にも他の面でも有害でない賦形剤を意味し、獣医学的な用途ならびにヒトの医薬用途に許容できる賦形剤がある。本願で使用される「医薬的に許容される賦形剤」は、そのような賦形剤の1種および2種以上の両方を含む。
本発明は、好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および/または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療のための、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を含んでなる医薬組成物にさらに関連する。
本発明は、a)10から2000mgの式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩およびb)0.1から2gの1種以上の医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物にさらに関連する。
本発明により使用される医薬組成物が、経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、インプラント、鼻内、または腸溶性投与される(または他の粘膜投与される)懸濁液でも、カプセルでも、錠剤の形態でもよく、それらは1種以上の医薬的に許容される担体または賦形剤を利用して従来の方法で製剤できる。一つの態様において、医薬組成物は経口投与用に製剤される。
本発明の化合物は、即放性、遅放性、放出調節性、徐放性、パルス放出性、放出制御用途に投与できる。
一つの態様において、経口組成物は、徐放、遅延放出、またはポジション放出(例えば腸放出、特に結腸放出)の錠剤またはカプセルである。この放出プロファイルは、例えば、胃内の状態には耐性があるが、病変または炎症部位が特定される結腸または他の消化管の部分で内容物を放出するコーティングの使用により達成できる。或いは、遅延放出は、単純に崩壊するのが遅いコーティングにより達成できる。或いは、2つの(遅延放出およびポジション放出)プロファイルは1種以上の適切なコーティングと他の賦形剤の選択により単一の製剤中で組み合わせることもできる。そのような製剤は、本発明のさらなる将来とみなされる。
遅延放出もしくはポジション放出および/または腸溶性コーティングされた経口製剤用の好適な組成物には、耐水性で、pH感受性があり、腸液により消化または乳化されるか、湿らされた時にゆっくりだが一定の速度で脱落する材料でフィルムコートされた錠剤がある。好適なコーティング材料には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸とそのエステルのポリマー、およびこれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコール、ジブチルフタレート、トリアセチン、およびヒマシ油などがあるがこれらに限定されない可塑剤を使用してもよい。顔料を使用して、フィルムを着色してもよい。坐薬は、ココアバター、Suppocire CおよびSuppocire NA50 (Gattefosse Deutschland GmbH、デーヴァイルアムライン(D-Weil am Rhein)、ドイツにより供給)などの座薬基剤、および他のSuppocireタイプの賦形剤、例えば水添パーム油とパーム核油のエステル交換(C8−C18トリグリセリド)、グリセロールと特定の脂肪酸のエステル化により得られるもの、またはポリグリコシル化グリセリド、およびwhitepsol(添加剤を含む水添植物油誘導体)などの担体を使用して調製される。浣腸剤は、本発明の適切な活性化合物および懸濁液用の溶媒または賦形剤を利用して製剤される。懸濁液は、微粉化された化合物および懸濁液安定剤、増粘剤、および乳化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、ポリアクリル酸およびその塩、カルボキシビニルポリマーおよびその塩、アルギン酸およびその塩、プロピレングリコールアルギネート、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビリルアルコール、ポリビニルピロリドン、N−ビニルアセトアミドポリマー、ポリビニルメタクリレート、ポリエチレングリコール、プルロニック、ゼラチン、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマー、可溶性デンプン、プルランおよびメチルアクリレートと2−エチルヘキシルアクリレートのコポリマー、レシチン、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水和ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびプルロニック、pH範囲が6.5から8の適切な緩衝系を含む適切なビヒクルを使用して製剤される。防腐剤、マスキング剤の使用が好適である。微粉化された粒子の平均径は、1から20マイクロメートルでよく、1マイクロメートル未満でもよい。化合物を、その水溶性の塩の形態を利用して製剤に取り込んでもよい。
別法としては、材料を、錠剤のマトリックス、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースまたはアクリル酸とメタクリル酸のエステルのポリマーなどに取り込んでもよい。後者の材料は、圧縮コーティングにより錠剤に利用してもよい。
医薬組成物は、治療上有効な量の活性物質を、投与の方法により異なるであろう形態を持つ医薬的に許容される担体と混合して調製できる。医薬組成物は、従来の医薬賦形剤および調製方法を利用して調製できる。経口投与の形態は、カプセル、粉末、または錠剤があり、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、マンニトールを含む通常固体のビヒクルならびにエタノール、グリセロール、および水などがあるがこれらに限定されない通常液体の経口賦形剤を加えてよい。賦形剤は全て、崩壊剤、溶媒、造粒剤、保湿剤、およびバインダーと混合してよい。経口組成物の調製に固体の担体(例えば、デンプン、糖、カオリン、バインダー、崩壊剤)が使用される場合、調合物は、粉体、顆粒またはコーティングされた粒子を含むカプセル、錠剤、ハードゼラチンカプセル、または顆粒を含むがそれらに限定されない形態でよく、固体担体の量は変わりうる(1mgから1g)。錠剤およびカプセルが好ましい経口組成物形態である。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、例えば、溶液、懸濁液、またはエマルションを含む、意図される投与方法に好適な任意の形態でよい。溶液、懸濁液、およびエマルションの調製には、液体担体が通常使用される。本発明の実施における使用に企図される液体担体には、例えば、水、食塩水、医薬的に許容される有機溶媒(複数可)、医薬的に許容される油脂など、ならびにこれらの2種以上の混合物がある。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝剤、防腐剤、懸濁剤、増粘剤、粘度調整剤、安定剤などの他の好適な医薬的に許容される添加剤を含んでよい。好適な有機溶媒には、例えば、エタノールなどの一価アルコール、グリコールなどの多価アルコールがある。好適な油には、例えば、大豆油、ココナッツ油、オリーブ油、紅花油、綿実油などがある。非経口投与には、担体は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなどの油状のエステルでもよい。本発明の組成物は、微粒子、マイクロカプセル、リポソームカプセル(liposomal encapsulates)など、ならびにこれらの2種以上の組み合わせの形態でもよい。
本発明に有用な経口組成物のための医薬的に許容される崩壊剤の例には、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ミクロクリスタリンセルロース、アルギネート、樹脂、界面活性剤、発泡性組成物、水成アルミニウムシリケート、および架橋ポリビニルピロリドンがあるが、これらに限定されない。
本明細書で有用な経口組成物のための医薬的に許容されるバインダーの例には、アラビアゴム;メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体;ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、キタンタン樹脂、アルギネート、マグネシウム−アルミニウムシリケート、ポリエチレングリコール、またはベントナイトなどがあるが、これらに限定されない。
経口組成物のための医薬的に許容されるフィラーの例には、ラクトース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース(特にミクロクリスタリンセルロース)、リン酸カルシウム二水和物または無水物、炭酸カルシウム、および硫酸カルシウムがあるが、これらに限定されない。
本発明の組成物に有用な医薬的に許容される潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素があるが、これらに限定されない。
経口組成物のための医薬的に許容される好適な香料の例には、合成の芳香、および油、花、果物(例えば、バナナ、リンゴ、サワーチェリー、モモ)の抽出物など天然の芳香油、およびこれらの組み合わせ、ならびに類似の芳香があるが、これらに限定されない。これらの使用は多くの因子によって変わり、最も重要なものは医薬組成物を摂るであろう集団の官能的受容性である。
経口組成物のための医薬的に許容される好適な染料の例には、合成および天然の染料、例えば二酸化チタン、βカロテン、およびグレープフルーツの皮の抽出物があるが、これらに限定されない。
経口組成物のための医薬的に許容される甘味料の好適な例には、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、サッカリンシクラメート、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、およびスクロースがあるが、これらに限定されない。
医薬的に許容される緩衝剤の好適な例には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、および水酸化マグネシウムがあるが、これらに限定されない。
医薬的に許容される界面活性剤の好適な例には、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートがあるが、これらに限定されない。
医薬的に許容される防腐剤の好適な例には、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば溶媒、例えばエタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、四級アンモニウム塩、およびパラベン(メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど)があるが、これらに限定されない。
医薬的に許容される安定剤および酸化防止剤の好適な例には、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、チオウレア、トコフェノール、およびブチルヒドロキシアニソールがあるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、例えば、ヒトまたは動物用薬品に使用するための従来の坐薬基剤を含む坐薬としても、例えば、従来の膣坐薬基剤を含む膣坐薬としても製剤できる。
本発明による化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、シャンプー、パウダー(スプレーまたは粉剤を含む)、膣坐薬、タンポン、スプレー、ディップ、エアゾール、滴剤(例えば、点眼剤、点耳剤、点鼻剤)または、ポアオン(pour-on)の形態で、ヒトまたは動物用薬品に使用するための局所投与用に製剤できる。
皮膚への局所投与には、本発明の化合物は、活性化合物が例えば以下の1種以上の混合物に懸濁または溶解している好適な軟膏として製剤できる:鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水。そのような組成物は、ポリマー、油、液体担体、界面活性剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、保湿剤、柔軟剤、着色剤、および香料などの他の医薬的に許容される賦形剤も含んでよい。
そのような局所用組成物に好適な医薬的に許容されるポリマーの例には、アクリルポリマー;セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース;天然ポリマー、例えばアルギネート、トラガカント、ペクチン、キサンタン、およびシトサン(cytosan)があるが、これらに限定されない。
示されるとおり、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により投与でき、好適な高圧ガス、例えば1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA 134AT)もしくは1,1,1,2,3,3,3−へプタフルオロプロパン(HFA 227EA)またはこれらの混合物などのヒドロフルオロアルカンを使用して、加圧容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーからドライパウダー吸入器またはエアゾールスプレー提示(presentation)の形態で便利に送達される。加圧されたエアゾールの場合、投与単位(dosage unit)は、計量された量を送達するためのバルブを備えることにより決定できる。加圧容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーは、例えば、エタノールと高圧ガスの混合物を溶媒として使用して、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができ、潤滑剤、例えばソルビタントリオレアートをさらに含むことがある。
吸入器または吹き付け器に使用するためのカプセルおよびカートリッジ(例えばゼラチン製)は、化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適なパウダー基剤とのパウダーミックスを含むように製剤できる。
吸入による局所投与には、本発明の化合物は、ネブライザーによりヒトまたは動物用薬品に使用するために送達できる。
本発明の医薬組成物は、0.01から99重量/体積%の活性物質を含んでよい。局所投与には、例えば、組成物は、一般的には0.01−10%、より好ましくは0.01−1%の活性化合物を含むであろう。
治療上有効な量の本発明の化合物は、当分野に公知の方法により決められる。治療上有効な量は、被験者の年齢および全般的な生理学的状態、投与経路、および使用される医薬製剤によって決まる。治療量は、一般的に約10から2000mg/日であり、好適には約30から1500mg/日であろう。例えば、50−500mg/日、50−300mg/日、100−200mg/日などの他の範囲も利用できる。ヒトの急性の治療に利用される1日量は、0.01から40mg/体重kg、好適には2から20mg/体重kg、または好適には5から10mg/体重kgの範囲であり、例えば投与経路および被験者の状態により1回から4回の1日量で投与してよい。組成物が複数の投与単位を含んでなる場合、各単位は10mgから2gの活性成分、好適には200mgから1gの活性成分を含むであろう。
投与は、1日1回でも、1日2回でも、より多数回でもよく、疾患の治療の維持期の間に減らしてよく、例えば毎日または1日に2回の代わりに2日または3日に1回などでよい。投与量および投与の頻度は、当業者に公知の急性期の臨床兆候の少なくとも1つ以上、好ましくは2つ以上の低減または欠如とともに、臨床兆候によるだろう。本発明の一つの態様において、投与は、1日1回の経口投薬である。
製造方法
式(I)の化合物およびその塩は、以下に概説される一般的な方法でも、当分野に公知の任意の方法でも調製できるが、前記方法は本発明のさらなる態様を構成している。以下の記載において、基A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびnは、他に特記されない限り式(I)の化合物に対して定義された意味を有する。
式(I)の化合物およびその塩は、以下に概説される一般的な方法でも、当分野に公知の任意の方法でも調製できるが、前記方法は本発明のさらなる態様を構成している。以下の記載において、基A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびnは、他に特記されない限り式(I)の化合物に対して定義された意味を有する。
式(I)の化合物の調製に使用される中間体の保護された誘導体の使用が望ましいことが当業者により認識されるであろう。官能基の保護および脱保護は、当分野に公知の方法により実施できる。ヒドロキシルまたはアミノ基は、任意のヒドロキシル保護基またはアミノ保護基により保護できる(例えば、Green and Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, New York, 1999に記載されている)。保護基は、従来の技術により除去できる。例えば、アシル基(アルカノイル、アルコキシカルボニル、およびアリーロイル基など)は、加溶媒分解(例えば酸性または塩基性条件下での加水分解により)除去できる。アリールメトキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル)は、パラジウムカーボンなどの触媒の存在下で水素化分解により分裂できる。1,2−ジオール基は、N,N−ジメチルアセトアミドのジメチルアセタール(DMADMA)またはN,N−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタール(DMFDMA)との反応によりアセタールとして保護でき、還流下で水素化分解またはメタノール分解により除去できる(Tetrahedron Lett. 12 (1971), 813-816, Collection Czech. Chem. Commun. 32 (1967), 3159)。
目的とする化合物の合成は、標準的な技術を利用して最後から2番目の中間体に存在している保護基の除去により完了するが、これは当業者に周知である。次いで、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィー、シリカゲルのHPLCなどの標準技術を利用して、または再結晶により、最終生成物を精製する。
式(I)の化合物は、1−エチル−3(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)などのカルボジイミドなどの活性化剤を利用して、または2−クロロ−1−メチルピリジニウムアイオダイド(向山試薬、Shibanuma T et al Chem. Lett. (1977) 575-576)を利用して、式(III)の3’−N−チオウレア誘導体の分子内カップリング反応により調製できる。
例えば、1から5当量の1−エチル−3(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムアイオダイド(向山試薬)、塩化銅(II)(CuCl2)、またはp−トルエンスルホニルクロライド(TsCl)を使用し、任意にトリエチルアミンなど有機塩基の存在下で、アセトニトリルまたはハロ炭化水素(例えば、トリクロロメタン、ジクロロメタン)などの不活性な有機溶媒中で、0℃から80℃、好適には40℃から60℃の範囲の温度で、反応を実施できる。
式(III)の化合物は、式(V)のイソチオシアネートとの反応により、式(IV)の化合物から調製できる。
反応は、2から4当量(2〜3当量など)の式(V)のイソチオシアネートを利用して、アセトニトリル、ジクロロメタン、またはトルエンなどの不活性な有機溶媒中で、任意に有機塩基(トリエチルアミンなど)の存在下で、0℃から80℃、好適には40℃から60℃の範囲の温度で実施できる。
さらに他の実施態様において、式(I)の化合物は、式(V)のイソチオシアネートおよび1−エチル−3(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)または2−クロロ−1−メチルピリジニウムアイオダイド(向山試薬)を使用し、ワンポット反応で式(III)の3’−N−チオウレア誘導体の単離なしに、式(IV)の化合物から調製できる。
式(IV)の化合物は公知の化合物であるか、3’−NMe2基のモノ脱メチル化の従来技術により調製でき、例えば、UV照射下で(好ましくは500Wハロゲンランプにより)酢酸ナトリウム三水和物の存在下で式(VI)の化合物とヨウ素との反応により(米国特許第3,725,385号および国際公開第2004/013153号)、またはアミン(好適には2−アミノ−2(ヒドロキシルメチル)−1,3−プロパンジオール、Trizma(登録商標)塩基として知られる)の存在下で式(VI)の化合物とヨウ素との反応により(国際公開第2007/067281号およびTetrahedron Lett. (2008), 49: 598-600に記載)、またはアセトニトリル中での式(VI)の化合物とN−ヨードスクシンイミドとの室温での反応により(J. Org. Chem. (2000), 65: 3875-3876)、もしくは米国特許第5,250,518号に記載のとおりベンジルクロロホルメートと反応させ、次いで2’位および3’位のベンジルオキシカルボニル基を脱離させて調製できる。
Aが−C(O)−を表しR3がメチルである式(VI)の化合物は、J. Antibiotics (1984), 37: 187-189に従い調製できる。
Aが−C(=NOH)−を表しR3が水素またはメチルである式(VI)の化合物は、米国特許第3,478,014号またはJ. Antibiotics (1991), 44: 313-330に従い調製できる。
Aが−CH(OH)−を表す式(VI)の化合物は、J. Antibiotics (1990) 1334-1336に従い、還元剤、例えば水素化物(水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム)を使用し、Aが−C(O)−である式(VI)の化合物から調製できる。
Aが−NHC(O)−または−C(O)NH−を表しR3がメチルである式(VI)の化合物は公知の化合物であるか、国際公開第99/51616号に記載の手順に従い、Aが−C(=NOH)−である式VIの対応する6−O−メチル化合物からベックマン転移により調製できる。
Aが−C(O)NH−でありR3が水素である式(VI)の化合物は公知の化合物であるか、Bioorg. Med. Chem. Lett. (1993), 3: 1287-1292に記載の手順に従い、対応するエリスロマイシンA(9Z)−オキシムからベックマン転移により調製できる。
Aが−N(R5)CH2−または−NCH2(R5)−を表し、R5が水素である式(VI)の化合物は、J. Chem. Soc. Perkin Trans (1986) 1881-1890, J. Chem Res. S (1988) 152-153; (M) (1988) 1239-1261およびヨーロッパ特許第0508725号に記載の手順に従い、対応する9a−または8a−イミノエーテルの還元、それに次ぐ還元的Nアルキル化によるR5がC1−3アルキルであるアナログの生成により、得られる。
式Vの化合物は市販されているか、当分野に周知の方法により容易に調製できる。
医薬的に許容される酸付加塩は、やはり本発明の目的であるが、式(I)の化合物を、少なくとも等モル量の対応する無機または有機の酸、例えば、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラウリルスルホン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、シュウ酸、サリチル酸、および類似の酸と、反応に不活性な溶媒中で反応させて得られる。溶媒の蒸発により付加塩が単離されるが、別法としては、自然に起こる沈殿または非極性共溶媒の添加による沈殿の後の濾過による。
式(I)の化合物は、50μMまたは/および25μMの濃度の化合物により処理されたLPSに刺激された脾細胞において、インターロイキン−6(IL−6)産生の40%以上の阻害を示す。好適には、式(I)の化合物は、50μMまたは/および25μMの濃度の化合物により処理されたLPSに刺激された脾細胞において、インターロイキン−6(IL−6)産生の50%以上の阻害を示す。式(I)の化合物のいくつかは、50μMの濃度の化合物により処理されたLPSに刺激された脾細胞において、インターロイキン−6(IL−6)産生の50%を超える阻害を示す。
バイオアッセイ
例えば以下のアッセイを利用して、本発明の化合物が、好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および/または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療において治療効果を与えるための有利なプロファイルを有する潜在性を示すことができる。
例えば以下のアッセイを利用して、本発明の化合物が、好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および/または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療において治療効果を与えるための有利なプロファイルを有する潜在性を示すことができる。
本文中で以下の略語を使用する:DMSOはジメチルスルホキシド、DMEMはダルベッコの変法イーグル培地、LPSは細菌性リポ多糖、PBSはリン酸緩衝生理食塩水、BALFは気管支肺胞洗浄液。
インビトロスクリーニングプロトコル
化合物調製
インビトロアッセイに使用する被験物質および参照物質を、50mMの濃度でジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma Chemical Co.、アメリカ合衆国)に溶解させ、1%の熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)(BioWest、リングマー、英国)を補ったダルベッコの変法イーグル培地(DMEM)(Gibco、アメリカ合衆国)中で最終濃度50μM、25μM、12.5μM、6.3μM、および3.1μMにさらに希釈する。
化合物調製
インビトロアッセイに使用する被験物質および参照物質を、50mMの濃度でジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma Chemical Co.、アメリカ合衆国)に溶解させ、1%の熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)(BioWest、リングマー、英国)を補ったダルベッコの変法イーグル培地(DMEM)(Gibco、アメリカ合衆国)中で最終濃度50μM、25μM、12.5μM、6.3μM、および3.1μMにさらに希釈する。
インビトロでのLPSに刺激されたネズミ脾細胞におけるIL−6産生の阻害
頸椎脱臼の後、滅菌した解剖用具でマウスの脾臓を除いた。脾臓を、50mL滅菌コニカルチューブ中の予め湿らせたセルストレイナーに移し、軽くかき混ぜて細胞懸濁液を作った。細胞を遠心分離し(20分、300xg)、2mLの滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Sigma Chemical Co、アメリカ合衆国)に再懸濁した。3mLの滅菌水を加え、1分間時折軽く振盪して、赤血球を溶解した。その後、DMEM培地によりチューブを40mLまで満たし、遠心分離した(20分、300xg)。1%FBSを補ったDMEMに細胞を再懸濁し、培地のmLあたり1×106細胞で24ウェルプレートに播種した。細胞を、被験化合物と共に、5%CO2および湿度90%の雰囲気中で、3時間37℃でプレインキュベートした。その後、細胞を1μg/mLのリポ多糖(LPS, E. coli 0111:B4, Sigma Chemical Co.、アメリカ合衆国)により刺激し、一晩インキュベートした。製造業者の推奨に従い、捕捉抗体および検出抗体(R&D Systems、アメリカ合衆国)を利用するサンドイッチELISA法により、細胞上清中のIL−6の濃度を測定した。
阻害(パーセンテージとして)は、以下の式を利用して計算した:
阻害%=[1−(試料中のIL−6の濃度−ネガティブコントロール中のIL−6の濃度)/(ポジティブコントロール中のIL−6の濃度−ネガティブコントロール中のIL−6の濃度)]×100
ポジティブコントロールは、化合物と共にプレインキュベートされていないLPSに刺激された試料である。
ネガティブコントロールは、刺激も処理もされていない試料である。
頸椎脱臼の後、滅菌した解剖用具でマウスの脾臓を除いた。脾臓を、50mL滅菌コニカルチューブ中の予め湿らせたセルストレイナーに移し、軽くかき混ぜて細胞懸濁液を作った。細胞を遠心分離し(20分、300xg)、2mLの滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Sigma Chemical Co、アメリカ合衆国)に再懸濁した。3mLの滅菌水を加え、1分間時折軽く振盪して、赤血球を溶解した。その後、DMEM培地によりチューブを40mLまで満たし、遠心分離した(20分、300xg)。1%FBSを補ったDMEMに細胞を再懸濁し、培地のmLあたり1×106細胞で24ウェルプレートに播種した。細胞を、被験化合物と共に、5%CO2および湿度90%の雰囲気中で、3時間37℃でプレインキュベートした。その後、細胞を1μg/mLのリポ多糖(LPS, E. coli 0111:B4, Sigma Chemical Co.、アメリカ合衆国)により刺激し、一晩インキュベートした。製造業者の推奨に従い、捕捉抗体および検出抗体(R&D Systems、アメリカ合衆国)を利用するサンドイッチELISA法により、細胞上清中のIL−6の濃度を測定した。
阻害(パーセンテージとして)は、以下の式を利用して計算した:
阻害%=[1−(試料中のIL−6の濃度−ネガティブコントロール中のIL−6の濃度)/(ポジティブコントロール中のIL−6の濃度−ネガティブコントロール中のIL−6の濃度)]×100
ポジティブコントロールは、化合物と共にプレインキュベートされていないLPSに刺激された試料である。
ネガティブコントロールは、刺激も処理もされていない試料である。
インビボスクリーニングプロトコル
雄BALB/cJマウス中の細菌性リポ多糖(LPS)により誘起された肺好中球増加症
腹膜内投与(i.p.)用に、化合物を最終濃度10mg/mLで溶解する。化合物の必要量を、まずジメチルスルホキシド(DMSO、Sigma)に溶解し、次いで、最終DMSO濃度が5%(v/v)となるように0.5%(w/v)メチルセルロースで希釈する。得られた溶液を、動物10gあたり0.2mLの投与体積で与える。したがって、化合物投与量は200mg/kgである。
雄BALB/cJマウス中の細菌性リポ多糖(LPS)により誘起された肺好中球増加症
腹膜内投与(i.p.)用に、化合物を最終濃度10mg/mLで溶解する。化合物の必要量を、まずジメチルスルホキシド(DMSO、Sigma)に溶解し、次いで、最終DMSO濃度が5%(v/v)となるように0.5%(w/v)メチルセルロースで希釈する。得られた溶液を、動物10gあたり0.2mLの投与体積で与える。したがって、化合物投与量は200mg/kgである。
平均体重が約30gの雄BALB/cJマウス(Charles River、フランス)をランダムに割り付ける(試験群n=8、ポジティブコントロールn=10、ネガティブコントロールn=8)。200mg/kgの被験化合物の単回投与をマウスの腹腔内(i.p.)に与える。投与の2時間後、体積60μLの滅菌PBSに溶解させた2μgのLPS(Escherichia coli serotype 0111:B4、Sigma)をネガティブコントロール群以外の実験群全てに鼻腔内投与するが、ネガティブコントロール群には同体積のビヒクル(PBS)を与える。気管支肺胞洗浄液(BALF)を得るために、LPSを与えておよそ24時間後に動物を屠殺し、BALFを使用して細胞の絶対数および好中球のパーセンテージを測定する。ポジティブコントロール(LPSに曝露されたが、処理されていない動物)に比べて、処理された動物のBALF中の全細胞数および好中球数の減少パーセンテージとして結果を示す。
CD1マウスのホルボール12−ミリステート13−アセテートにより誘発される耳の浮腫
体重が30〜40gの雄CD1マウス(Charles River、フランス)をランダムに割り付ける(未処理の耳がネガティブコントロールとなる試験群n=8;それら自身のネガティブコントロール群としても働くポジティブコントロールn=8)。ホルボール12−ミリステート13−アセテート(PMA)(Sigma、アメリカ合衆国)の投与30分前に、被験化合物およびビヒクル(10%ベンジルアルコール、40%アセトン、および50%イソプロパノールを含むTrans-phase Delivery system)(全てKemika、クロアチアから)を左耳の内表面に局所投与する。被験化合物を、耳あたり15μL中の500μgの投与量で投与する。30分後、0.01%のPMAのアセトン溶液を、耳あたり12μLの体積で各動物の左耳の内表面に局所塗布する。処理および曝露の間、吸入により動物に麻酔をかける。曝露後6時間に、腹腔内へのチオペンタール注射(PLIVA、クロアチア)により動物を安楽死させる。耳介浮腫を評価するため、左右の耳介から8mmの平円を切り取り、秤量する。浮腫の程度は、処理されていない耳の8mmの平円の重量を処理された反対の耳の重量から引き算して計算する。処理された動物の浮腫の阻害は、コントロールマウスに比べたパーセンテージとして表される。
体重が30〜40gの雄CD1マウス(Charles River、フランス)をランダムに割り付ける(未処理の耳がネガティブコントロールとなる試験群n=8;それら自身のネガティブコントロール群としても働くポジティブコントロールn=8)。ホルボール12−ミリステート13−アセテート(PMA)(Sigma、アメリカ合衆国)の投与30分前に、被験化合物およびビヒクル(10%ベンジルアルコール、40%アセトン、および50%イソプロパノールを含むTrans-phase Delivery system)(全てKemika、クロアチアから)を左耳の内表面に局所投与する。被験化合物を、耳あたり15μL中の500μgの投与量で投与する。30分後、0.01%のPMAのアセトン溶液を、耳あたり12μLの体積で各動物の左耳の内表面に局所塗布する。処理および曝露の間、吸入により動物に麻酔をかける。曝露後6時間に、腹腔内へのチオペンタール注射(PLIVA、クロアチア)により動物を安楽死させる。耳介浮腫を評価するため、左右の耳介から8mmの平円を切り取り、秤量する。浮腫の程度は、処理されていない耳の8mmの平円の重量を処理された反対の耳の重量から引き算して計算する。処理された動物の浮腫の阻害は、コントロールマウスに比べたパーセンテージとして表される。
本文中で以下の略語を使用する:DMSOはジメチルスルホキシド、EtAcは酢酸エチル、MeOHはメタノール、DCMはジクロロメタン、TEAはトリエチルアミン、DEAはジエチルアミン、EDCは1−エチル−3(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、DIPEAはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、RTは室温。
本発明の化合物および方法は、以下の実施例に関連してより良く理解されるであろうが、実施例は説明としてのみであり本発明の範囲を限定するものではない。開示された実施態様の種々の変更および修飾は当業者には明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤、および/または方法に関するものなどを含むがこれらに限定されないそのような変更および修飾は、本発明の精神および添付される請求項の範囲を逸脱せずに行うことができる。
反応が、より完全に記載された前の反応と類似の方法で実施されたと記載される場合、利用される全般的な反応条件は基本的に同じである。利用されるワークアップの条件は当分野に標準的な種類であったが、反応によっては改変されたかもしれない。以下の手順では、説明または実施例の生成物を数によって通常言及する。これは、熟練した化学者が利用される出発物質を特定する助けにする目的のみである。出発物質は、必ずしも言及されるバッチから調製されなかったかもしれない。
9−デオキソ−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAは、J. Chem. Res. (S) 1988, page 152に記載の手順により調製できる。
6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA(10g、13.2mmol)および酢酸ナトリウム三水和物(3.7g、27.2mmol)をMeOH(250mL)に溶かした攪拌している溶液に、固体のヨウ素(3.9g、15.4mmol)を加えた。反応混合物に、500Wのハロゲンランプを5時間照射し、次いで室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、固形の残渣をEtOAc(250mL)に溶解させ、濾過し、濾液を飽和Na2SO3水溶液(3×100mL)およびNaCl(1×100mL)で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固すると、粗生成物(1.4g)を与えた。合わせたNa2SO3層(300mL)に、EtOAc(100mL)を加え(pH5.3)、pHを9に調整し、EtOAc(2×100mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させると、追加量の粗生成物(8.3g)が得られた。合わせた粗生成物をEtOAc/n−ヘキサンから結晶化すると、標題化合物が得られ(7.3g)、MS(ES+)m/z:749.3[M+H]+であった。
6−O−メチル−エリスロマイシンA(10g、13.4mmol)および酢酸ナトリウム三水和物(5.8g、42.6mmol)をMeOH(250mL)に溶かした攪拌している溶液に、固体のヨウ素(3.8g、15.0mmol)を加えた。反応混合物に、500Wのハロゲンランプを4時間照射し、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAc(500mL)および水(400mL)から沈殿させ、CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90:9:1.5)に再懸濁させ、不純物を濾過により除き、濾液を蒸発させると粗生成物(12.4g)が得られた。酢酸エチル層を蒸発させると、追加の量の粗生成物が得られた(4.5g)。合わせた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90:9:1.5))を使用して精製すると、標題化合物が得られ(9.35g)、MS(ES+)m/z:734.3[M+H]+であった。
9−デオキソ−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA(10g、13.3mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(7.5g、33.3mmol)をアセトニトリル(250mL)に溶かした溶液を、室温で1.5時間攪拌した。アセトニトリルを蒸発させ、固形の残渣をCH2Cl2(300mL)に溶解させ、飽和Na2SO3水溶液(5×70mL)および飽和NaHCO3水溶液(5×70mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させると、10.78gの黄色みを帯びた固体が得られた。固形の残渣を、水(50mL)とCH2Cl2(200mL)の混合物に溶解させ、pHを4.1に調整し、層を分けた。pH4.1での抽出を水で2回繰り返した(2×50mL)。合わせた水層に、CH2Cl2(200mL)を加え、pHを9.3に調整し、CH2Cl2(100mL)で抽出した。合わせたpH9.3の有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、蒸発させると、標題化合物(8.8g)が白色の固体として得られ、MS(ES+)m/z:735.2[M+H]+であった。
中間体1(0.33g、0.44mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶かした溶液に、TEA(61μL、0.44mmol)およびベンジルイソチオシアネート(116μL、0.88mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、グラジエント溶媒系(98−95%CH2Cl2/(MeOH/NH4OH=9/1.5)および流量10mL/分)を利用し、Flashmaster II固相抽出技術(SPE5g)で粗生成物を精製すると標題化合物(260mg)が得られ、MS(ES+)m/z:898.4[M+H]+であった。
中間体3(0.5g、0.68mmol)および1−ナフチルイソチオシアネート(0.126g、0.68mmol)を乾燥CH2Cl2(5mL)に加えた混合物を室温で30分間攪拌し、反応を完了させた。減圧下で溶媒を除去した。CH2Cl2/MeOH/NH4OH=90/9/1.5の溶媒系でシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより、純粋な化合物を単離すると、標題化合物(0.4g)が得られ、MS(ES+)m/z:920.7[M+H]+であった。
(9S)−9−ジヒドロエリスロマイシンA(5g、6.9mmol;J. Antibiotics (1990) 1334-1336に記載の手順によりエリスロマイシンAから得られる)および酢酸ナトリウム三水和物(1.85g、22.5mmol)をMeOH(125mL)に溶かした攪拌している溶液に、固体のヨウ素(1.95g、7.7mmol)を加えた。反応混合物に500Wハロゲンランプを6時間照射した。溶媒を蒸発させ、固形の残渣をEtOAc(100mL)に溶解させ、濾過した。濾液を、飽和Na2SO3水溶液(2×100mL)で洗浄した。合わせた水溶液に、新たなEtOAc(100mL)を加え、得られた混合物のpHを9に調整し、層を分離した。合わせた有機相を、無水Na2SO4で乾燥し、蒸発させると粗生成物(4g)が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2/NH4OH(9:90:0.5)を利用)により精製すると、標題化合物(2.4g)が得られ、MS(ES+)m/z:722.5[M+H]+であった。
中間体2(2.0g、2.73mmol)をエタノール(50mL)に溶かした溶液に、NaBH4(1.0g、27.3mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、水(50mL)を加え、得られた混合物のpHを2.5に調整し(1NのHCl)、次いで9.5に上げた(NH4OH水溶液)。層を分離し、水層をさらにCH2Cl2(4×30mL)で抽出した。合わせたpH9.5の有機層を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を利用)により精製すると、標題生成物(520mg)が得られ、MS(ES+)m/z:736.14[M+H]+であった。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]174.9,101.9,96.3,81.9,80.1,78.6,78.3,77.7,77.1,75.0,74.7,72.6,70.8,68.3,65.8,60.1,50.7,49.3,45.2,38.3,37.2,34.9,34.5,33.1,32.4,21.4,21.2,20.3,18.6,16.7,16.4,10.5,9.7。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]174.9,101.9,96.3,81.9,80.1,78.6,78.3,77.7,77.1,75.0,74.7,72.6,70.8,68.3,65.8,60.1,50.7,49.3,45.2,38.3,37.2,34.9,34.5,33.1,32.4,21.4,21.2,20.3,18.6,16.7,16.4,10.5,9.7。
エリスロマイシンA(10g、13.6mmol)および酢酸ナトリウム三水和物(5.9g、71.9mmol)をMeOH(50mL)に溶かした攪拌している溶液に、固体のヨウ素(3.8g、15.0mmol)を加えた。反応混合物に500Wハロゲンランプを2時間照射した。溶媒を蒸発させ、固形の残渣をEtOAc(250mL)に溶解させ、濾過した。濾液を、飽和Na2SO3水溶液(3×100mL)で洗浄し、蒸発させると粗生成物が得られ、次いで、溶媒系MeOH/CH2Cl2/NH4OH(9:90:0.5)を利用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物(10.1g)が得られ、MS(ES+)m/z:720.71[M+H]+であった。
6−O−メチル−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシンA(0.9g、1.2mmol;国際公開第99/51616号、実施例3に従い得られる)および酢酸ナトリウム三水和物(0.33g、4.0mmol)をMeOH(25mL)に溶かした攪拌している溶液に、固体のヨウ素(0.35g、1.3mmol)を加えた。反応混合物に500Wハロゲンランプを1.5時間照射した。溶媒を蒸発させ、固形の残渣をEtOAc(50mL)に溶解させ、濾過した。濾液を、飽和Na2SO3水溶液(2×50mL)およびNaCl(50mL)で洗浄し、K2CO3で乾燥し、蒸発させると粗生成物が得られ、次いで、EtOAc/n−ヘキサンの混合物から沈殿させた。沈殿をさらにCH2Cl2(50mL)に溶解させ、水(50mL)を加え、pHを4.0に調整した(1NのHCl)。層を分離し、水層に新たなCH2Cl2(50mL)を加え、pHを7.3に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×50mL)でさらに抽出した。合わせたpH7.3の有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。得られた残渣を、EtOAc/n−ヘキサンの混合物から沈殿させ、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90:9:1.5))を利用して精製すると、標題化合物(0.24g)が得られ、MS(ES+)m/z:749.57[M+H]+であった。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]174.2,177.3,177.2,102.3,95.1,80.0,78.8,77.9,77.0,74.7,74.2,72.8,70.3,68.5,65.4,60.3,51.8,49.3,45.6,42.8,42.4,42.2,41.0,37.2,34.6,33.1,23.8,21.5,21.1,20.9,18.3,16.1,15.1,11.0,9.6。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]174.2,177.3,177.2,102.3,95.1,80.0,78.8,77.9,77.0,74.7,74.2,72.8,70.3,68.5,65.4,60.3,51.8,49.3,45.6,42.8,42.4,42.2,41.0,37.2,34.6,33.1,23.8,21.5,21.1,20.9,18.3,16.1,15.1,11.0,9.6。
9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA(400g、0.54mol)およびTrizma(登録商標)塩基(326g、2.69mol;2−アミノ−2(ヒドロキシルメチル)−1,3−プロパンジオールとしても知られる)を、窒素下でアセトニトリル(6L)中で攪拌した。次いで、反応混合物の温度を25℃以下に保ちながら、ヨウ素(612g、2.42mol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、N−ヨードスクシンイミド(67.2g、0.30mol)を加え、攪拌を一晩続けた。次いで、アセトニトリルを真空下で除去し、茶色の固形残渣を酢酸エチル(3L)に溶解させ、1M炭酸カリウム水溶液(3L)および12.5%亜硫酸ナトリウム溶液(3L)とともに攪拌した。水層を分離し、1M炭酸カリウム水溶液(3L)を加えてpHを9から10に調整した。得られた混合物を1時間攪拌すると、白色の沈殿が形成したので、濾過により回収し、水(2L)で洗浄し、真空下で50℃で一晩乾燥した。この物質をジクロロメタン(700mL)に1時間スラリー化し、固体を濾過により回収し、ジクロロメタン(300mL)で洗浄し、真空下で50℃で一晩乾燥すると、標題化合物(150g)が白色固体として得られ、MS(ES+)m/z:721.5[M+H]+であった。
中間体10(3g、4.16mmol)をアセトニトリル(200mL)に溶かした溶液を60℃に加熱し、ベンジルイソチオシアネート(552μL、4.16mmol)を加え、反応混合物を2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(50gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75))を利用)により精製し、粗生成物を第2分画として得て、さらにアセトニトリルからの沈殿により精製し、標題化合物を得た(2.6g)。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C44H76N3O12S 870.5150、測定値870.5146[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]184.2,178.4,137.9,128.7,127.8,127.5,102.9,95.0,84.1,78.0,77.9,77.9,73.8,73.5,72.9,72.8,72.7,68.0,65.6,60.4,57.2,56.6,50.2,49.4,45.1,42.0,41.6,36.3,34.8,30.9,29.7,27.2,21.8,21.6,20.9,20.9,18.2,16.0,15.0,14.1,11.1,9.6。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C44H76N3O12S 870.5150、測定値870.5146[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]184.2,178.4,137.9,128.7,127.8,127.5,102.9,95.0,84.1,78.0,77.9,77.9,73.8,73.5,72.9,72.8,72.7,68.0,65.6,60.4,57.2,56.6,50.2,49.4,45.1,42.0,41.6,36.3,34.8,30.9,29.7,27.2,21.8,21.6,20.9,20.9,18.2,16.0,15.0,14.1,11.1,9.6。
中間体10(3g、4.16mmol)をアセトニトリル(150mL)に溶かした溶液を60℃に加熱し、イソプロピルイソチアシアネート(666μL、4.16mmol)を加え、反応混合物を2時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、白色の泡立つ残渣をBiotage SP1システム(50gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を利用)により精製し、アセトニトリルから沈殿させると、標題化合物が得られた(2g)。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C40H76N3O12S 822.5150、測定値822.5181[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]182.8,178.6,103.0,94.9,83.9,78.0,77.8,78.0,73.8,73.6,72.9,72.8,72.8,67.9,65.6,60.0,57.2,56.7,49.5,47.5,45.2,42.0,41.8,36.4,34.7,30.9,29.7,27.2,22.7,21.8,21.6,20.9,20.9,18.2,16.0,14.9,14.0,11.0,9.5。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C40H76N3O12S 822.5150、測定値822.5181[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]182.8,178.6,103.0,94.9,83.9,78.0,77.8,78.0,73.8,73.6,72.9,72.8,72.8,67.9,65.6,60.0,57.2,56.7,49.5,47.5,45.2,42.0,41.8,36.4,34.7,30.9,29.7,27.2,22.7,21.8,21.6,20.9,20.9,18.2,16.0,14.9,14.0,11.0,9.5。
(工程a)6−O−メチル−エリスロマイシンA9,12−イミノエーテル
p−トルエンスルホニルクロライド(14.99g、79mmol)をジエチルエーテル(30mL)に懸濁させた懸濁液を、乾燥ピリジン(150mL)に溶かした6−O−メチル−エリスロマイシンA9(Z)−オキシム(20g、26.2mmol)の氷冷溶液に迅速に加えた。得られた黄色みを帯びた溶液を、0℃で2時間攪拌し、次いでCH2Cl2(50mL)および水(100mL)で希釈し、pHを9.5に調整した(10NのNaOH使用)。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させると黄色の固体が得られ、EtOAc/n−ヘキサン(1:2)の混合物に溶解させた。溶媒を蒸発させると、標題化合物(18.5g)が黄色みを帯びた固体として得られ、さらに精製せずに次の工程で使用した。
p−トルエンスルホニルクロライド(14.99g、79mmol)をジエチルエーテル(30mL)に懸濁させた懸濁液を、乾燥ピリジン(150mL)に溶かした6−O−メチル−エリスロマイシンA9(Z)−オキシム(20g、26.2mmol)の氷冷溶液に迅速に加えた。得られた黄色みを帯びた溶液を、0℃で2時間攪拌し、次いでCH2Cl2(50mL)および水(100mL)で希釈し、pHを9.5に調整した(10NのNaOH使用)。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させると黄色の固体が得られ、EtOAc/n−ヘキサン(1:2)の混合物に溶解させた。溶媒を蒸発させると、標題化合物(18.5g)が黄色みを帯びた固体として得られ、さらに精製せずに次の工程で使用した。
(工程b)6−O−メチル−9−デオキソ−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシンA
工程aの6−O−メチル−エリスロマイシンA9,12−イミノエーテル(18.5g、24.83mmol)をエチレングリコール(150mL)に溶かした溶液を氷浴中で冷却し、窒素気流下で攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(2.349g、62.1mmol)を1時間以内に2回に分けて加えた。ホウ水素化物添加の後、得られた懸濁液を氷浴中で1.5時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(100mL)およびCH2Cl2(100mL)で希釈し、激しく攪拌し、層を分離した。水層をさらにCH2Cl2(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、2−プロパノール(100mL)とへキサン(40mL)の混合物に溶解させた。溶液を蒸発させると、標題生成物(15.2g)を白色の泡として得たが、さらに精製することなく次の工程に使用した;MS(ES+)m/z:749.70[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.9,103.1,95.2,79.8,79.0,78.2,78.0,75.8,75.1,72.6,70.9,68.7,68.2,65.4,51.6,50.8,49.4,44.8,42.9,42.2,40.3,34.6,33.8,28.9,22.0,21.5,21.4,21.1,20.9,18.4,16.2,15.0,12.3,11.2,9.1。
工程aの6−O−メチル−エリスロマイシンA9,12−イミノエーテル(18.5g、24.83mmol)をエチレングリコール(150mL)に溶かした溶液を氷浴中で冷却し、窒素気流下で攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(2.349g、62.1mmol)を1時間以内に2回に分けて加えた。ホウ水素化物添加の後、得られた懸濁液を氷浴中で1.5時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(100mL)およびCH2Cl2(100mL)で希釈し、激しく攪拌し、層を分離した。水層をさらにCH2Cl2(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、2−プロパノール(100mL)とへキサン(40mL)の混合物に溶解させた。溶液を蒸発させると、標題生成物(15.2g)を白色の泡として得たが、さらに精製することなく次の工程に使用した;MS(ES+)m/z:749.70[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.9,103.1,95.2,79.8,79.0,78.2,78.0,75.8,75.1,72.6,70.9,68.7,68.2,65.4,51.6,50.8,49.4,44.8,42.9,42.2,40.3,34.6,33.8,28.9,22.0,21.5,21.4,21.1,20.9,18.4,16.2,15.0,12.3,11.2,9.1。
(工程c)6−O−メチル−9−デオキソ−8a−メチル−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシンA
工程bの6−O−メチル−9−デオキソ−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシンA(10g、13.35mmol)をクロロホルム(60mL)に溶かした溶液に、ホルムアルデヒド(1.124mL、14.69mmol)およびギ酸(1.434mL、37.4mmol)を加えた。得られた溶液を還流温度で一晩攪拌し、CH2Cl2(150mL)および水(120mL)で希釈し、数分間激しく攪拌した。CH2Cl2層を捨て、新たなCH2Cl2(100mL)を加えた。得られた混合物のpHを9.5に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、水層をさらにCH2Cl2(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させると泡が得られ、温エタノール(24mL)および水(12mL)にさらに溶解させ、RTで5分間攪拌すると、白色の沈殿が得られた。混合物をさらに水(12mL)で希釈し、攪拌し、氷浴中で冷却し、次いで冷蔵庫中で一晩放置した。混合物を濾過し、回収した固体を、エタノール/水(12mL;3:1)の混合物ですすぎ、減圧下で乾燥すると、標題化合物(4.8g)を白色の固体として得た;MS(ES+)m/z:763.80[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]102.6,95.4,79.5,78.7,77.9,76.9,76.2,72.7,70.9,70.2,68.8,65.3,62.8,55.6,50.7,49.3,45.6,41.5,40.5,40.2,34.8,32.0,28.8,22.2,21.4,21.2,18.3,16.3,15.0,13.9,13.5,11.3,9.7。
工程bの6−O−メチル−9−デオキソ−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシンA(10g、13.35mmol)をクロロホルム(60mL)に溶かした溶液に、ホルムアルデヒド(1.124mL、14.69mmol)およびギ酸(1.434mL、37.4mmol)を加えた。得られた溶液を還流温度で一晩攪拌し、CH2Cl2(150mL)および水(120mL)で希釈し、数分間激しく攪拌した。CH2Cl2層を捨て、新たなCH2Cl2(100mL)を加えた。得られた混合物のpHを9.5に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、水層をさらにCH2Cl2(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させると泡が得られ、温エタノール(24mL)および水(12mL)にさらに溶解させ、RTで5分間攪拌すると、白色の沈殿が得られた。混合物をさらに水(12mL)で希釈し、攪拌し、氷浴中で冷却し、次いで冷蔵庫中で一晩放置した。混合物を濾過し、回収した固体を、エタノール/水(12mL;3:1)の混合物ですすぎ、減圧下で乾燥すると、標題化合物(4.8g)を白色の固体として得た;MS(ES+)m/z:763.80[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]102.6,95.4,79.5,78.7,77.9,76.9,76.2,72.7,70.9,70.2,68.8,65.3,62.8,55.6,50.7,49.3,45.6,41.5,40.5,40.2,34.8,32.0,28.8,22.2,21.4,21.2,18.3,16.3,15.0,13.9,13.5,11.3,9.7。
(工程d)3’−N−デメチル−6−O−メチル−9−デオキソ−8a−メチル−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシンA
工程cの6−O−メチル−9−デオキソ−8a−メチル−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシンA(2g、2.62mmol)および酢酸ナトリウム(1g、12.19mmol)をMeOH(100mL)に溶かした攪拌している溶液に、固体のヨウ素(0.8g、3.1mmol)を加えた。反応混合物に500Wハロゲンランプを30分間照射した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(50mL)および水(50mL)に溶解させた。混合物のpHを9.8に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、有機層を飽和Na2SO3水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(25gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を利用)により精製すると、標題生成物(120mg)が得られた;MS(ES+)m/z:749.79[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]95.6,79.5,77.9,77.1,76.7,74.9,72.7,68.7,65.6,60.2,55.5,50.4,49.3,45.5,40.7,40.6,37.4,34.8,33.3,32.0,21.5,21.1,18.3,16.2,13.7,11.3,10.0。
工程cの6−O−メチル−9−デオキソ−8a−メチル−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシンA(2g、2.62mmol)および酢酸ナトリウム(1g、12.19mmol)をMeOH(100mL)に溶かした攪拌している溶液に、固体のヨウ素(0.8g、3.1mmol)を加えた。反応混合物に500Wハロゲンランプを30分間照射した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(50mL)および水(50mL)に溶解させた。混合物のpHを9.8に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、有機層を飽和Na2SO3水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(25gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を利用)により精製すると、標題生成物(120mg)が得られた;MS(ES+)m/z:749.79[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]95.6,79.5,77.9,77.1,76.7,74.9,72.7,68.7,65.6,60.2,55.5,50.4,49.3,45.5,40.7,40.6,37.4,34.8,33.3,32.0,21.5,21.1,18.3,16.2,13.7,11.3,10.0。
(方法A)
中間体3(0.47g、0.64mmol)、ベンジルイソチオシアネート(0.34mL、2.0mmol)、TEA(0.3mL、4.0mmol)をアセトニトリル(25mL)に加えた混合物を、バイアル中で60℃で3時間振盪した。次いで、EDC(0.5g、2.6mmol)を加え、60℃で3日間振盪を続けた。追加の量のEDC(0.05g、0.26mmol)を加え、60℃で一晩振盪した。溶媒を蒸発させ、残渣をFlashmaster personal固相抽出技術(SPE30g、MeOH/CH2Cl2/NH4OH(4.5:90:0.25)を使用)で精製すると、標題生成物(250mg)を単一の異性体として得た。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C45H76N3O12 850.5429、測定値850.5444 [M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.7,157.0,141.6,128.1,127.5,126.4,99.8,95.2,84.8,80.6,78.8,74.1,73.3,78.0,77.6,73.1,74.2,70.1,70.0,65.8,62.9,62.4,49.8,49.4,45.1,42.0,41.2,36.4,36.4,34.8,32.1,27.3,26.7,21.9,21.6,21.1,20.8,18.1,15.1,16.2,11.2,8.7,7.4。
中間体3(0.47g、0.64mmol)、ベンジルイソチオシアネート(0.34mL、2.0mmol)、TEA(0.3mL、4.0mmol)をアセトニトリル(25mL)に加えた混合物を、バイアル中で60℃で3時間振盪した。次いで、EDC(0.5g、2.6mmol)を加え、60℃で3日間振盪を続けた。追加の量のEDC(0.05g、0.26mmol)を加え、60℃で一晩振盪した。溶媒を蒸発させ、残渣をFlashmaster personal固相抽出技術(SPE30g、MeOH/CH2Cl2/NH4OH(4.5:90:0.25)を使用)で精製すると、標題生成物(250mg)を単一の異性体として得た。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C45H76N3O12 850.5429、測定値850.5444 [M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.7,157.0,141.6,128.1,127.5,126.4,99.8,95.2,84.8,80.6,78.8,74.1,73.3,78.0,77.6,73.1,74.2,70.1,70.0,65.8,62.9,62.4,49.8,49.4,45.1,42.0,41.2,36.4,36.4,34.8,32.1,27.3,26.7,21.9,21.6,21.1,20.8,18.1,15.1,16.2,11.2,8.7,7.4。
(方法B)
中間体3(0.5g、0.68mmol)、ベンジルイソチオシアネート(0.27mL、1.6mmol)、TEA(0.3mL、4.0mmol)、およびP−向山試薬(0.85g、1.18mmol/g、1.0mmol)をアセトニトリル(25mL)に加えた混合物を、バイアル中で60℃で一晩振盪した。次いで、追加の量のP−向山試薬(0.16g、0.19mmol)を加え、バイアル中で60℃で4時間振盪した。溶媒を蒸発させ、残渣をFlashmaster personal固相抽出技術(SPE25g、MeOH/CH2Cl2/NH4OH(4.5:90:0.25)を使用)により精製して、標題生成物(380mg)を、方法Aの生成物と同一の分析データを持つ単一の異性体として得た。
中間体3(0.5g、0.68mmol)、ベンジルイソチオシアネート(0.27mL、1.6mmol)、TEA(0.3mL、4.0mmol)、およびP−向山試薬(0.85g、1.18mmol/g、1.0mmol)をアセトニトリル(25mL)に加えた混合物を、バイアル中で60℃で一晩振盪した。次いで、追加の量のP−向山試薬(0.16g、0.19mmol)を加え、バイアル中で60℃で4時間振盪した。溶媒を蒸発させ、残渣をFlashmaster personal固相抽出技術(SPE25g、MeOH/CH2Cl2/NH4OH(4.5:90:0.25)を使用)により精製して、標題生成物(380mg)を、方法Aの生成物と同一の分析データを持つ単一の異性体として得た。
中間体3(0.47g、0.64mmol)、1−ナフチルイソチオシアネート(0.37g、2.0mmol)、TEA(0.3mL、4.0mmol)をアセトニトリル(25mL)に加えた混合物を、バイアル中で60℃で1時間振盪した。次いで、EDC(0.6g、3.1mmol)を加え、60℃で一晩振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をFlashmaster personal固相抽出技術(SPE30g、MeOH/CH2Cl2/NH4OH(4.5:90:0.25)を使用)で精製すると、粗生成物(600mg)が得られ、Flashmaster personal固相抽出技術(SPE30g、1.5%MeOH/CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(3:90:0.17)を使用)によりさらに精製すると、標題生成物(245mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C48H76N3O12 886.5429、測定値886.5451[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.6,154.8,143.0,134.2,129.6,127.5,125.6,125.5,124.7,124.3,122.3,117.9,99.9,95.2,84.8,80.5,78.5,78.0,78.0,74.2,73.2,73.2,74.2,70.2,70.2,65.8,62.6,62.6,49.6,45.1,41.9,41.3,36.5,36.4,34.8,31.8,27.3,26.6,22.4,21.6,21.1,20.8,18.1,15.0,16.2,11.2,8.3,7.1。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C48H76N3O12 886.5429、測定値886.5451[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.6,154.8,143.0,134.2,129.6,127.5,125.6,125.5,124.7,124.3,122.3,117.9,99.9,95.2,84.8,80.5,78.5,78.0,78.0,74.2,73.2,73.2,74.2,70.2,70.2,65.8,62.6,62.6,49.6,45.1,41.9,41.3,36.5,36.4,34.8,31.8,27.3,26.6,22.4,21.6,21.1,20.8,18.1,15.0,16.2,11.2,8.3,7.1。
以下の実施例5に記載する方法と類似の方法で中間体5からでも標題化合物が調製可能であることを、当業者は認識するであろう。
中間体3(0.47g、0.64mmol)、イソプロピルイソチオシアネート(0.22mL、2.0mmol)、TEA(0.3mL、4.0mmol)をアセトニトリル(25mL)に加えた混合物を、バイアル中で60℃で1時間振盪した。次いで、EDC(0.6g、3.1mmol)を加え、60℃で2日間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をFlashmaster personal固相抽出技術(SPE25g、MeOH/CH2Cl2/NH4OH(4.5:90:0.25)を使用)で精製すると、標題化合物(290mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C41H76N3O12 802.5429、測定値802.5444[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.7,155.9,99.9,95.3,84.9,80.4,78.8,77.6,77.5,74.3,73.3,73.2,74.2,70.2,70.1,65.8,62.9,62.4,49.4,45.1,41.9,41.0,36.5,36.4,34.8,32.3,27.3,26.7,21.9,21.6,21.1,20.8,18.1,15.2,16.2,11.2,8.5,7.3。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C41H76N3O12 802.5429、測定値802.5444[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.7,155.9,99.9,95.3,84.9,80.4,78.8,77.6,77.5,74.3,73.3,73.2,74.2,70.2,70.1,65.8,62.9,62.4,49.4,45.1,41.9,41.0,36.5,36.4,34.8,32.3,27.3,26.7,21.9,21.6,21.1,20.8,18.1,15.2,16.2,11.2,8.5,7.3。
中間体3(0.47g、0.64mmol)、3−(ジエチルアミノ)プロピルイソチオシアネート(0.36mL、2.0mmol)、TEA(0.3mL、4.0mmol)をアセトニトリル(25mL)に加えた混合物を、バイアル中で60℃で2時間振盪した。次いで、EDC(0.6g、3.1mmol)を加え、60℃で一晩振盪を続けた。追加のEDC(0.1g、0.31mmol)を加え、60℃で一晩振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をFlashmaster personal固相抽出技術(SPE30g、1.5%MeOH/CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(4.5:90:0.25)を使用)で精製すると、標題生成物(90mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS (ES+)理論値[M+H]+C45H85N4O12 873.6164、測定値873.6198[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.3,157.0,100.1,95.4,84.8,80.9,78.8,78.3,78.0,74.2,73.7,73.6,74.5,70.5,70.4,66.2,63.2,62.9,49.9,49.9,47.1,45.6,43.7,41.9,41.9,36.8,36.6,35.1,32.3,27.7,27.1,25.6,22.3,21.9,21.1,21.1,18.4,16.6,15.2,11.5,9.6,8.7,7.5。
HRMS (ES+)理論値[M+H]+C45H85N4O12 873.6164、測定値873.6198[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.3,157.0,100.1,95.4,84.8,80.9,78.8,78.3,78.0,74.2,73.7,73.6,74.5,70.5,70.4,66.2,63.2,62.9,49.9,49.9,47.1,45.6,43.7,41.9,41.9,36.8,36.6,35.1,32.3,27.7,27.1,25.6,22.3,21.9,21.1,21.1,18.4,16.6,15.2,11.5,9.6,8.7,7.5。
中間体4(0.2g、0.22mmol)をCHCl3(6mL)に溶かした溶液に、EDC(85.4mg、0.44mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液(3×10mL)、塩水(2×10mL)、および水(2×10mL)で抽出し、K2CO3で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をFlashmaster II固相抽出技術(SPE10g、グラジエント溶媒系、97−96%DCM/(MeOH:NH4OH=9:1.5)および流量10mL/分を利用)により精製すると、標題生成物(140mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C45H74N3O13 864.5184、測定値864.5184[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.4,157.4,138.1,128.2,127.7,126.4,99.5,95.8,81.0,80.2,79.1,78.6,77.8,77.0,74.3,73.1,73.0,70.2,66.0,62.8,51.6,49.5,49.5,45.5,44.6,40.8,40.0,36.4,35.6,34.8,32.1,21.5,21.0,20.8,20.6,19.5,18.3,16.2,15.4,14.0,11.2,8.9。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C45H74N3O13 864.5184、測定値864.5184[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.4,157.4,138.1,128.2,127.7,126.4,99.5,95.8,81.0,80.2,79.1,78.6,77.8,77.0,74.3,73.1,73.0,70.2,66.0,62.8,51.6,49.5,49.5,45.5,44.6,40.8,40.0,36.4,35.6,34.8,32.1,21.5,21.0,20.8,20.6,19.5,18.3,16.2,15.4,14.0,11.2,8.9。
中間体1(0.48g、0.64mmol)、1−ナフチルイソチオシアネート(0.37g、2.0mmol)、TEA(0.3mL、4.0mmol)をアセトニトリル(25mL)に加えた混合物を、バイアル中で60℃で2時間振盪した。次いで、EDC(0.6g、3.1mmol)を加え、60℃で一晩振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をFlashmaster personal固相抽出技術(SPE30g、1.5%MeOH/CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(3:90:0.17)を使用)により精製すると、標題生成物(305mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C48H74N3O13 900.5222、測定値900.5248[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.4,176.9,154.5,141.8,133.9,129.4,127.3,125.4,124.9,124.3,123.7,122.3,117.8,99.4,95.4,80.2,79.9,78.7,78.2,77.5,76.6,73.8,72.7,72.5,69.9,65.5,62.0,51.1,49.2,44.9,44.2,40.4,39.6,36.1,35.2,34.4,31.5,21.2,20.4,20.5,20.0,19.0,17.8,15.8,14.9,13.6,10.8,8.1。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C48H74N3O13 900.5222、測定値900.5248[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.4,176.9,154.5,141.8,133.9,129.4,127.3,125.4,124.9,124.3,123.7,122.3,117.8,99.4,95.4,80.2,79.9,78.7,78.2,77.5,76.6,73.8,72.7,72.5,69.9,65.5,62.0,51.1,49.2,44.9,44.2,40.4,39.6,36.1,35.2,34.4,31.5,21.2,20.4,20.5,20.0,19.0,17.8,15.8,14.9,13.6,10.8,8.1。
中間体1(0.48g、0.64mmol)、イソプロピルイソチオシアネート(0.22mL、2.0mmol)、TEA(0.3mL、4.0mmol)をアセトニトリル(25mL)に加えた混合物を、バイアル中で60℃で2時間振盪した。次いで、EDC(0.6g、3.1mmol)を加え、60℃で24時間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をFlashmaster personal固相抽出技術(SPE25g、1.5%MeOH/CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(4.5:90:0.25)を使用)により精製すると、標題生成物(290mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C41H74N3O13 816.5222、測定値816.5231[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.3,177.0,154.6,99.5,95.4,79.6,79.8,78.8,78.2,77.5,76.7,73.8,72.6,72.6,69.8,65.5,62.4,51.2,49.0,46.3,45.0,44.2,40.3,39.6,36.0,35.1,34.4,31.9,24.1,24.1,21.1,20.4,20.5,19.9,19.0,17.8,15.7,15.1,13.7,10.8,8.2。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C41H74N3O13 816.5222、測定値816.5231[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.3,177.0,154.6,99.5,95.4,79.6,79.8,78.8,78.2,77.5,76.7,73.8,72.6,72.6,69.8,65.5,62.4,51.2,49.0,46.3,45.0,44.2,40.3,39.6,36.0,35.1,34.4,31.9,24.1,24.1,21.1,20.4,20.5,19.9,19.0,17.8,15.7,15.1,13.7,10.8,8.2。
中間体1(0.48g、0.64mmol)、3−(ジエチルアミノ)プロピルイソチオシアネート(0.37mL、2.0mmol)、TEA(0.3mL、4.0mmol)をアセトニトリル(25mL)に加えた混合物を、バイアル中で60℃で2時間振盪した。次いで、EDC(0.6g、3.1mmol)を加え、60℃で2日間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をFlashmaster personal固相抽出技術(SPE25g、1.5%MeOH/CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(9:90:0.5)を使用)により精製すると粗生成物が得られ、Biotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)でさらに精製すると、標題生成物(105mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C45H83N4O13 887.5957、測定値887.5925[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.3,155.7,99.8,95.6,79.9,79.8,79.0,78.4,77.8,76.7,74.1,72.9,72.8,70.0,65.8,62.6,51.4,50.5,49.4,46.8,45.4,44.8,44.5,40.7,39.9,36.4,35.5,34.7,32.0,28.3,21.4,20.8,20.6,20.3,19.3,18.1,16.0,15.2,13.9,11.6,11.1,8.5。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C45H83N4O13 887.5957、測定値887.5925[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.3,155.7,99.8,95.6,79.9,79.8,79.0,78.4,77.8,76.7,74.1,72.9,72.8,70.0,65.8,62.6,51.4,50.5,49.4,46.8,45.4,44.8,44.5,40.7,39.9,36.4,35.5,34.7,32.0,28.3,21.4,20.8,20.6,20.3,19.3,18.1,16.0,15.2,13.9,11.6,11.1,8.5。
中間体2(0.47g、0.64mmol)、ベンジルイソチオシアネート(0.34g、2.0mmol)、TEA(0.3mL、4.0mmol)をアセトニトリル(25mL)に加えた混合物を、バイアル中で60℃で2時間振盪した。次いで、EDC(0.6g、3.1mmol)を加え、60℃で2日間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をFlashmaster personal固相抽出技術(SPE25g、1.5%MeOH/CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(4.5:90:0.25)を使用)により精製すると、標題生成物(370mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C45H73N2O13 849.5113、測定値849.5133[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]221.2,176.0,156.9,142.2,128.5,127.8,126.6,100.0,96.7,82.1,80.9,79.2,78.4,78.2,77.1,74.6,73.2,70.6,69.5,66.3,63.0,51.1,50.4,49.8,45.7,45.3,39.4,38.8,37.7,36.8,35.3,32.5,21.8,21.4,20.0,21.3,18.7,18.4,16.5,16.3,12.7,10.9,9.1。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C45H73N2O13 849.5113、測定値849.5133[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]221.2,176.0,156.9,142.2,128.5,127.8,126.6,100.0,96.7,82.1,80.9,79.2,78.4,78.2,77.1,74.6,73.2,70.6,69.5,66.3,63.0,51.1,50.4,49.8,45.7,45.3,39.4,38.8,37.7,36.8,35.3,32.5,21.8,21.4,20.0,21.3,18.7,18.4,16.5,16.3,12.7,10.9,9.1。
中間体2(0.47g、0.64mmol)、1−ナフチルイソチオシアネート(0.37g、2.0mmol)、TEA(0.3mL、4.0mmol)をアセトニトリル(25mL)に加えた混合物を、バイアル中で60℃で2時間振盪した。次いで、EDC(0.6g、3.1mmol)を加え、60℃で一晩振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をFlashmaster personal固相抽出技術(SPE30g、1.5%MeOH/CH2Cl2−500ml MeOH/CH2Cl2/NH4OH(2.25:90:0.125)を使用)により精製すると、標題生成物(400mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C48H73N2O13 885.5113、理論値885.5147[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]220.9,175.7,154.8,142.4,134.2,129.7,127.6,125.6,125.6,124.8,124.2,122.6,118.1,99.7,96.4,81.9,80.7,78.9,78.0,77.8,76.7,74.2,73.0,70.3,69.1,65.9,62.4,50.6,49.6,45.3,44.9,39.1,38.5,36.4,36.4,34.9,31.8,21.5,21.1,20.9,19.6,18.3,17.9,16.0,15.9,12.3,10.6,8.5。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C48H73N2O13 885.5113、理論値885.5147[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]220.9,175.7,154.8,142.4,134.2,129.7,127.6,125.6,125.6,124.8,124.2,122.6,118.1,99.7,96.4,81.9,80.7,78.9,78.0,77.8,76.7,74.2,73.0,70.3,69.1,65.9,62.4,50.6,49.6,45.3,44.9,39.1,38.5,36.4,36.4,34.9,31.8,21.5,21.1,20.9,19.6,18.3,17.9,16.0,15.9,12.3,10.6,8.5。
中間体2(0.47g、0.64mmol)、イソプロピルイソチオシアネート(0.22mL、2.0mmol)、TEA(0.3mL、4.0mmol)をアセトニトリル(25mL)に加えた混合物を、バイアル中で60℃で2時間振盪した。次いで、EDC(0.6g、3.1mmol)を加え、60℃で24時間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をFlashmaster personal固相抽出技術(SPE25g、1.5%MeOH/CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(4.5:90:0.25)を使用)により精製すると、標題生成物(325mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C41H73N2O13 801.5113、測定値801.5138[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]220.4,175.2,155.7,99.2,96.0,81.7,80.6,78.6,77.6,77.3,76.4,73.9,72.6,69.96,68.7,65.7,62.3,50.3,49.1,46.7,44.9,44.5,38.6,38.0,36.9,35.8,34.6,32.1,23.7,23.6,21.1,20.7,20.5,19.2,17.9,17.6,15.7,15.5,12.7,10.2,8.2。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C41H73N2O13 801.5113、測定値801.5138[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]220.4,175.2,155.7,99.2,96.0,81.7,80.6,78.6,77.6,77.3,76.4,73.9,72.6,69.96,68.7,65.7,62.3,50.3,49.1,46.7,44.9,44.5,38.6,38.0,36.9,35.8,34.6,32.1,23.7,23.6,21.1,20.7,20.5,19.2,17.9,17.6,15.7,15.5,12.7,10.2,8.2。
中間体2(0.47g、0.64mmol)、3−(ジエチルアミノ)プロピルイソチオシアネート(0.37mL、2.0mmol)、TEA(0.3mL、4.0mmol)をアセトニトリル(25mL)に加えた混合物を、バイアル中で60℃で2時間振盪した。次いで、EDC(0.6g、3.1mmol)を加え、60℃で3日間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をFlashmaster personal固相抽出技術(SPE25g、1.5%MeOH/CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(9:90:0.5)を使用)により精製すると粗生成物が得られ、Biotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)でさらに精製すると、標題生成物(95mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C45H82N3O13 872.5848、測定値872.5856[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]220.8,175.5,155.6,99.7,96.3,81.6,79.9,78.8,77.9,77.7,76.7,74.1,72.8,70.1,69.0,65.8,62.6,50.6,50.6,49.4,46.8,45.5,44.7,44.7,38.9,38.4,37.1,36.3,34.8,32.0,28.4,21.4,20.9,20.8,19.5,18.3,17.9,15.9,15.8,12.2,11.6,10.5,8.5。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C45H82N3O13 872.5848、測定値872.5856[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]220.8,175.5,155.6,99.7,96.3,81.6,79.9,78.8,77.9,77.7,76.7,74.1,72.8,70.1,69.0,65.8,62.6,50.6,50.6,49.4,46.8,45.5,44.7,44.7,38.9,38.4,37.1,36.3,34.8,32.0,28.4,21.4,20.9,20.8,19.5,18.3,17.9,15.9,15.8,12.2,11.6,10.5,8.5。
中間体2(0.47g、0.64mmol)、メチルイソチオシアネート(140mg、2.0mmol)、TEA(0.3mL、4.0mmol)をアセトニトリル(25mL)に加えた混合物を、バイアル中で60℃で2時間振盪した。次いで、EDC(0.6g、3.1mmol)を加え、60℃で3日間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を、Biotage SP1システム(50gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると粗生成物が得られ、同システムおよび50gカートリッジを利用してさらに精製すると、標題生成物(145mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C39H69N2O13 773.4800、測定値773.4815[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]220.8,175.5,156.9,99.7,96.3,81.7,80.3,78.9,77.9,77.7,76.6,74.2,72.8,70.1,69.0,65.9,62.7,50.6,49.4,45.2,44.8,38.9,38.4,37.2,36.3,34.8,32.9,31.9,21.4,20.9,20.8,19.5,18.3,17.9,16.0,15.8,12.3,10.5,8.4。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C39H69N2O13 773.4800、測定値773.4815[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]220.8,175.5,156.9,99.7,96.3,81.7,80.3,78.9,77.9,77.7,76.6,74.2,72.8,70.1,69.0,65.9,62.7,50.6,49.4,45.2,44.8,38.9,38.4,37.2,36.3,34.8,32.9,31.9,21.4,20.9,20.8,19.5,18.3,17.9,16.0,15.8,12.3,10.5,8.4。
中間体2(0.47g、0.64mmol)、エチルイソチオシアネート(0.168mL、2.0mmol)、TEA(0.355mL、4.6mmol)をアセトニトリル(25mL)に加えた混合物を、バイアル中で60℃で2時間振盪した。次いで、EDC(0.613g、3.2mmol)を加え、60℃で2日間振盪を続けた。反応中に沈殿した粗生成物(260mg)を濾過して(260mg)、Biotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると、標題生成物(250mg)が単一の異性体として得られた。反応混合物を蒸発させ(780mg)アセトニトリルから結晶化させると(55mg)、追加の量の生成物を得た。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C40H71N2O13 787.4956、測定値787.4958[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]220.8,175.5,155.8,99.8,96.3,81.8,80.0,78.8,77.7,77.7,76.6,74.2,72.8,70.1,69.0,65.8,62.6,50.6,49.4,45.2,44.8,38.9,38.4,37.2,36.3,34.8,40.7,32.0,21.4,20.9,20.8,19.5,18.3,17.9,16.5,16.0,15.8,12.3,10.5,8.5。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C40H71N2O13 787.4956、測定値787.4958[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]220.8,175.5,155.8,99.8,96.3,81.8,80.0,78.8,77.7,77.7,76.6,74.2,72.8,70.1,69.0,65.8,62.6,50.6,49.4,45.2,44.8,38.9,38.4,37.2,36.3,34.8,40.7,32.0,21.4,20.9,20.8,19.5,18.3,17.9,16.5,16.0,15.8,12.3,10.5,8.5。
中間体1(0.9g、1.2mmol)、エチルイソチオシアネート(0.305mL、3.6mmol)、TEA(0.665mL、8.9mmol)をアセトニトリル(50mL)に加えた混合物を、バイアル中で60℃で2時間振盪した。次いで、EDC(1.1g、5.7mmol)を加え、60℃で一晩振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(50gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると粗生成物が得られ、同システムを利用してさらに精製すると、標題生成物(370mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C40H72N3O13 802.5065、測定値802.5071[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.3,156.8,99.5,95.8,80.7,80.1,79.0,78.5,77.7,76.9,74.1,73.0,72.9,70.1,65.9,62.6,51.5,49.4,40.4,45.3,44.5,40.5,39.9,36.2,35.4,34.7,32.0,21.4,20.6,20.8,20.2,19.3,18.1,16.2,16.0,15.4,14.0,11.1,8.5。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C40H72N3O13 802.5065、測定値802.5071[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.3,156.8,99.5,95.8,80.7,80.1,79.0,78.5,77.7,76.9,74.1,73.0,72.9,70.1,65.9,62.6,51.5,49.4,40.4,45.3,44.5,40.5,39.9,36.2,35.4,34.7,32.0,21.4,20.6,20.8,20.2,19.3,18.1,16.2,16.0,15.4,14.0,11.1,8.5。
中間体1(1g、1.33mmol)、4−キノリルイソチオシアネート(0.283g、1.52mmol)をDCM(50mL)に加えた混合物を、丸底フラスコ中で、室温で24時間攪拌した。次いで、EDC(0.768g、4.01mmol)を加え、室温で一晩攪拌を続けた。反応混合物を、飽和NaHCO3、塩水、および水で抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物(1.8g)が得られ、Flashmaster personal固相抽出技術(SPE20g、溶媒系グラジエント100−95%CH2Cl2/(MeOH:NH4OH=9:1.5)を使用)により精製すると、標題生成物(410mg)が得られた。得られた生成物400mgをCH2Cl2から沈殿させると、標題生成物(103mg)が単一の異性体として得られた。
MS(ES+)m/z:901.66[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.2,156.0,150.7,150.5,149.2,128.9,128.7,125.8,124.8,123.9,112.7,99.4,95.8,80.1,80.3,79.0,78.6,77.7,77.0,74.1,73.0,72.9,70.1,65.9,61.8,51.5,49.5,45.3,44.4,40.4,39.9,36.2,35.8,34.7,31.4,21.4,20.7,20.6,20.2,19.2,18.2,16.0,15.4,13.9,11.8,8.6。
MS(ES+)m/z:901.66[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.2,156.0,150.7,150.5,149.2,128.9,128.7,125.8,124.8,123.9,112.7,99.4,95.8,80.1,80.3,79.0,78.6,77.7,77.0,74.1,73.0,72.9,70.1,65.9,61.8,51.5,49.5,45.3,44.4,40.4,39.9,36.2,35.8,34.7,31.4,21.4,20.7,20.6,20.2,19.2,18.2,16.0,15.4,13.9,11.8,8.6。
(方法A)
中間体1(0.6g、0.8mmol)、2,6−ジフルオロフェニルイソチオシアネート(309μL、2.4mmol)およびTEA(444μL、3.2mmol)をアセトニトリル(30mL)に加えた混合物を、バイアル中で60℃で3時間振盪した。次いで、EDC(764mg、4.0mmol)を加え、60℃で2日間振盪を続けた。次いで、追加の量のEDC(382mg、2.0mmol)を加え、60℃で3日間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、水を加え(50mL)、得られた混合物のpHを、NH4OH水溶液を使用して6.0から6.5に調整した。有機層に水を加え(50mL)、1NのHClを使用して、pHを5.0に調整した。層を分離し、有機層に水(50mL)を加え、混合物のpHを6.0に調整し、層を分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られたが、Biotage SP1システム(50gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(15:90:1.5)を使用)により精製すると標題生成物が得られ、Biotage SP1システム(10gカートリッジ、2%DEA/EtOAc−ヘキサンを使用)によりさらに精製すると、標題生成物(50mg)が単一の異性体として得られた。
MS(ES+)m/z:886.5[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.2,157.0,156.8,155.1,124.8,122.2,110.7,99.5,95.7,80.5,80.2,78.9,78.4,77.8,77.2,74.1,73.9,72.8,70.1,65.7,62.6,51.4,49.4,45.2,44.4,40.6,39.8,36.3,35.5,34.7,31.5,21.4,20.8,20.6,20.2,19.3,18.1,16.0,15.4,13.9,11.1,8.0。
中間体1(0.6g、0.8mmol)、2,6−ジフルオロフェニルイソチオシアネート(309μL、2.4mmol)およびTEA(444μL、3.2mmol)をアセトニトリル(30mL)に加えた混合物を、バイアル中で60℃で3時間振盪した。次いで、EDC(764mg、4.0mmol)を加え、60℃で2日間振盪を続けた。次いで、追加の量のEDC(382mg、2.0mmol)を加え、60℃で3日間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、水を加え(50mL)、得られた混合物のpHを、NH4OH水溶液を使用して6.0から6.5に調整した。有機層に水を加え(50mL)、1NのHClを使用して、pHを5.0に調整した。層を分離し、有機層に水(50mL)を加え、混合物のpHを6.0に調整し、層を分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られたが、Biotage SP1システム(50gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(15:90:1.5)を使用)により精製すると標題生成物が得られ、Biotage SP1システム(10gカートリッジ、2%DEA/EtOAc−ヘキサンを使用)によりさらに精製すると、標題生成物(50mg)が単一の異性体として得られた。
MS(ES+)m/z:886.5[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.2,157.0,156.8,155.1,124.8,122.2,110.7,99.5,95.7,80.5,80.2,78.9,78.4,77.8,77.2,74.1,73.9,72.8,70.1,65.7,62.6,51.4,49.4,45.2,44.4,40.6,39.8,36.3,35.5,34.7,31.5,21.4,20.8,20.6,20.2,19.3,18.1,16.0,15.4,13.9,11.1,8.0。
(方法B)
中間体1(1.5g、2.0mmol)および2,6−ジフルオロフェニルイソチオシアネート(778μL、6.0mmol)をアセトニトリル(80mL)に加えた混合物を、60℃で2時間攪拌した。次いで、EDC(1.92g、10.0mmol)を加え、60℃で2日間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(80mL)に溶解させ、水(80mL)を加え、NH4OH水溶液を使用してpHを5.2に調整した。層を分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られたが、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると粗生成物が得られ、DEA/EtOAc/ヘキサン(1:5:10)を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製すると、方法Aの生成物と同一の分析データを持つ単一の異性体として、標題生成物(657mg)が得られた。
中間体1(1.5g、2.0mmol)および2,6−ジフルオロフェニルイソチオシアネート(778μL、6.0mmol)をアセトニトリル(80mL)に加えた混合物を、60℃で2時間攪拌した。次いで、EDC(1.92g、10.0mmol)を加え、60℃で2日間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(80mL)に溶解させ、水(80mL)を加え、NH4OH水溶液を使用してpHを5.2に調整した。層を分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られたが、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると粗生成物が得られ、DEA/EtOAc/ヘキサン(1:5:10)を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製すると、方法Aの生成物と同一の分析データを持つ単一の異性体として、標題生成物(657mg)が得られた。
中間体1(0.6g、0.8mmol)、tert−ブチルイソチオシアネート(1.5ml、12.2mmol)、およびTEA(444μL、3.2mmol)をアセトニトリル(30mL)に加えた混合物を、バイアル中で60℃で2時間振盪した。次いで、追加の量のtert−ブチルイソチオシアネート(1.2ml、9.7mmol)を加え、60℃で一晩振盪を続けた。次いで、EDC(768mg、4.0mmol)を加え、60℃で一晩振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、水(50mL)を加え、1NのHClを使用して、得られた混合物のpHを7.3から6.5に調整した。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をEtOAc(50mL)に溶解させ、水(50mL)を加え、混合物のpHを4.0に調整し、層を分離し、水層にCH2Cl2(50mL)を加え、得られた混合物のpHを7.6に調整した。層を分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、Biotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(15:90:1.5)を使用)により精製すると標題生成物が得られ、Biotage SP1システム(10gカートリッジ、2%DEA/EtOAc−ヘキサンを使用)によりさらに精製すると、標題生成物(200mg)が得られ、EtOAc(30mL)に溶解させ、水(30mL)を加え、1NのHClを使用して混合物のpHを4.0に調整した。層を分離し、水層にCH2Cl2(30mL)を加え、混合物のpHを8.4に調整した。層を分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させると、標題生成物(100mg)が単一の異性体として得られた。
MS(ES+)m/z:830.60[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.4,152.8,99.7,95.7,79.9,79.7,79.1,78.6,77.8,76.9,74.1,73.0,72.9,70.0,65.8,62.1,51.9,51.5,49.3,45.3,44.5,40.6,39.8,36.4,35.3,34.7,32.6,30.5,21.4,20.9,20.6,20.1,19.2,18.1,16.0,15.5,14.0,11.1,9.2。
MS(ES+)m/z:830.60[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.4,152.8,99.7,95.7,79.9,79.7,79.1,78.6,77.8,76.9,74.1,73.0,72.9,70.0,65.8,62.1,51.9,51.5,49.3,45.3,44.5,40.6,39.8,36.4,35.3,34.7,32.6,30.5,21.4,20.9,20.6,20.1,19.2,18.1,16.0,15.5,14.0,11.1,9.2。
中間体1(450mg、0.6mmol)、メチルイソチオシアネート(132mg、1.8mmol)、およびTEA(333μL、2.4mmol)をアセトニトリル(25mL)に加えた混合物を、60℃で2時間攪拌した。次いで、EDC(574mg、3.0mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、水を加え(50mL)、pHを4.1に調整した(1NのHCl)。層を分離し、水層をCH2Cl2(3×30mL)でさらに抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られたが、Waters XBridge C18、MSカラム(19×100mm、5mm)を流量17mL/分で使用(60%が10mMのNH4HCO3 pH=10.0で、40%がCH3CN)し、Waters質量分析計直結自動精製(Mass Directed Autopurification)システムにより精製すると、標題生成物(55mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C39H70N3O13 788.4909、測定値:788.4909[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.3,156.7,99.7,95.7,79.9,79.0,78.5,77.8,76.9,74.1,72.9,72.8,70.1,65.8,62.7,51.5,49.4,45.3,44.5,40.7,39.9,36.4,35.5,34.4,33.1,31.9,21.4,20.8,20.6,20.3,19.3,18.1,16.0,15.3,13.9,11.1,8.4。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C39H70N3O13 788.4909、測定値:788.4909[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.3,156.7,99.7,95.7,79.9,79.0,78.5,77.8,76.9,74.1,72.9,72.8,70.1,65.8,62.7,51.5,49.4,45.3,44.5,40.7,39.9,36.4,35.5,34.4,33.1,31.9,21.4,20.8,20.6,20.3,19.3,18.1,16.0,15.3,13.9,11.1,8.4。
中間体1(0.6g、0.8mmol)、2−(4−モルホリノ)エチルイソチオシアネート(376μL、2.4mmol)、およびTEA(725μL、3.2mmol)をアセトニトリル(30mL)に加えた混合物を、60℃で2時間攪拌した。次いで、EDC(768mg、4.01mmol)を加え、60℃で2日間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、水(50mL)を加え、pHを6.5に調整した(1NのHCl)。有機層に、水(50ml)を加え、pHを4.0に調整した(1NのHCl)。水層に、新たなCH2Cl2(50mL)を加え、pHを6.8に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、Biotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると、標題生成物(20mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C44H79N4O14:887.5593、測定値:887.5606[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.3,156.2,99.7,95.6,79.9,79.9,79.0,78.5,77.8,76.9,74.1,72.9,72.8,70.0,67.0,65.8,62.6,60.0,53.8,51.5,49.4,45.3,44.5,43.5,40.7,39.9,36.4,35.6,34.7,31.9,21.4,20.8,20.6,20.3,19.4,18.2,16.0,15.3,13.9,11.1,8.7。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C44H79N4O14:887.5593、測定値:887.5606[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.3,156.2,99.7,95.6,79.9,79.9,79.0,78.5,77.8,76.9,74.1,72.9,72.8,70.0,67.0,65.8,62.6,60.0,53.8,51.5,49.4,45.3,44.5,43.5,40.7,39.9,36.4,35.6,34.7,31.9,21.4,20.8,20.6,20.3,19.4,18.2,16.0,15.3,13.9,11.1,8.7。
中間体1(0.6g、0.8mmol)および3−メトキシプロピルイソチオシアネート(306μL、2.4mmol)をアセトニトリル(30mL)に加えた混合物を、60℃で2時間攪拌した。次いで、EDC(461mg、2.4mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(40mL)に溶解させ、水(40mL)を加え、得られた混合物のpHを6.5に調整した(1NのHCl)。有機層を蒸発させ、残渣をEtOAc(50mL)に溶解させ、水(50mL)を加え、得られた混合物のpHを4.0に調整した(1NのHCl)。層を分離し、水層をEtOAc(20mL)でさらに抽出した。水層にCH2Cl2(50mL)を加え、得られた混合物のpHを5.0に調整した(NH4OH水溶液)。次いで、水層をCH2Cl2(2×20mL)でさらに抽出した。合わせたpH5.0の有機層を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、Waters XBridge C18、MSカラム(19×100mm、5mm)を流量17mL/分で使用(20分かけて、70% 10mMのNH4HCO3 pH=10.0および30% CH3CNから50% 10mMのNH4HCO3 pH=10.0および50% CH3CNにするリニアグラジエント)してWaters質量分析計直結自動精製システムにより精製すると、標題生成物が単一の異性体として得られた(45mg)。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C42H76N3O14 846.5327、測定値846.5327[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.3,155.9,99.8,95.7,79.9,79.8,79.0,78.5,77.8,76.9,74.1,72.9,72.8,71.1,70.1,65.8,62.6,58.4,51.5,49.4,45.3,44.5,40.7,39.9,36.4,35.5,34.7,32.0,31.4,31.1,21.4,20.8,20.6,20.3,19.3,18.1,16.0,15.3,13.9,11.1,8.5。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C42H76N3O14 846.5327、測定値846.5327[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.3,155.9,99.8,95.7,79.9,79.8,79.0,78.5,77.8,76.9,74.1,72.9,72.8,71.1,70.1,65.8,62.6,58.4,51.5,49.4,45.3,44.5,40.7,39.9,36.4,35.5,34.7,32.0,31.4,31.1,21.4,20.8,20.6,20.3,19.3,18.1,16.0,15.3,13.9,11.1,8.5。
中間体1(0.7g、0.94mmol)および3−(メチルチオ)プロピルイソチオシアネート(375μL、2.8mmol)をアセトニトリル(35mL)に加えた混合物を、60℃で2時間攪拌した。次いで、EDC(538mg、2.8mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(40mL)に溶解させ、水(40mL)を加え、得られた混合物のpHを6.5に調整した(1NのHCl)。有機層を蒸発させ、残渣をEtOAc(40mL)に溶解させ、水(40mL)を加え、得られた混合物のpHを4.0(1NのHCl)に調整した。層を分離し、水層に新たなCH2Cl2(40mL)を加え、pHを5.0に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、Biotage SP1システム(10gカートリッジ、2%DEA/EtOAc−ヘキサンを使用)により精製すると生成物が得られ、ジエチルエーテルから沈殿させると標題生成物が単一の異性体として得られた(108mg)。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C42H76N3O13S 862.5099、測定値862.5081[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.3,155.9,99.8,95.7,79.8,80.0,79.0,78.5,77.8,76.9,74.1,72.9,72.8,70.1,65.8,62.7,51.5,49.4,45.5,45.3,44.5,40.7,39.9,36.4,35.5,34.7,32.0,32.0,31.1,21.4,20.8,20.6,20.3,19.4,18.1,16.0,15.4,15.3,13.9,11.1,8.6。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C42H76N3O13S 862.5099、測定値862.5081[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.3,155.9,99.8,95.7,79.8,80.0,79.0,78.5,77.8,76.9,74.1,72.9,72.8,70.1,65.8,62.7,51.5,49.4,45.5,45.3,44.5,40.7,39.9,36.4,35.5,34.7,32.0,32.0,31.1,21.4,20.8,20.6,20.3,19.4,18.1,16.0,15.4,15.3,13.9,11.1,8.6。
中間体1(0.7g、0.94mmol)および4−メトキシフェニルイソチオシアネート(392μL、2.8mmol)をアセトニトリル(35mL)に加えた混合物を、60℃で2時間攪拌した。次いで、EDC(538mg、2.8mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(50mL)を溶解させ、水(50mL)で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をEtOAc(50mL)に溶解させ、水(50mL)を加え、得られた混合物のpHを4.0に調整した(1NのHCl)。層を分離し、有機層を水(2×30mL)でさらに洗浄した。有機層を蒸発させた後、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、水(50mL)を加え、得られた混合物のpHを6.6に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、有機層を蒸発させると粗生成物が得られたが、まずBiotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製し、次いでアセトン/水の混合物から沈殿させると、標題生成物が単一の異性体として得られた(226mg)。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C45H74N3O14 880.5171、測定値880.5200[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.7,177.3,155.1,154.0,139.3,124.6,113.6,99.7,95.7,80.0,80.3,79.0,78.5,77.8,76.9,74.1,72.9,72.8,70.1,65.8,62.1,55.4,51.5,49.5,45.3,44.5,40.7,39.9,36.4,35.5,34.7,31.7,21.4,20.8,20.6,20.3,19.3,18.1,16.0,15.3,13.9,11.1,8.7。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C45H74N3O14 880.5171、測定値880.5200[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.7,177.3,155.1,154.0,139.3,124.6,113.6,99.7,95.7,80.0,80.3,79.0,78.5,77.8,76.9,74.1,72.9,72.8,70.1,65.8,62.1,55.4,51.5,49.5,45.3,44.5,40.7,39.9,36.4,35.5,34.7,31.7,21.4,20.8,20.6,20.3,19.3,18.1,16.0,15.3,13.9,11.1,8.7。
中間体1(0.7g、0.94mmol)および2−テトラヒドロフルフリルイソチオシアネート(359μL、2.8mmol)をアセトニトリル(35mL)に加えた混合物を、60℃で2時間攪拌した。次いで、EDC(538mg、2.8mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を継続した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、水(50mL)で洗浄した。有機層に、新たな水(50mL)を加え、得られた混合物のpHを4.0に調整した(1NのHCl)。層を分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、Biotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると、標題生成物(260mg)が、およそ1:1の比率のジアステレオマーの混合物として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C43H76N3O14 858.5319、測定値858.5327[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.3,156.1,99.7,95.7,79.9,79.8,79.6,79.1,78.5,77.8,76.8,74.1,72.6,72.8,70.1,68.0,65.8,62.6,51.5,51.0,49.4,45.3,44.5,40.8,39.9,36.3,35.4,34.7,31.9,29.2,21.4,20.8,20.6,20.3,19.3,18.2,16.0,15.4,13.9,11.1,8.5。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C43H76N3O14 858.5319、測定値858.5327[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.3,156.1,99.7,95.7,79.9,79.8,79.6,79.1,78.5,77.8,76.8,74.1,72.6,72.8,70.1,68.0,65.8,62.6,51.5,51.0,49.4,45.3,44.5,40.8,39.9,36.3,35.4,34.7,31.9,29.2,21.4,20.8,20.6,20.3,19.3,18.2,16.0,15.4,13.9,11.1,8.5。
中間体1(0.7g、0.94mmol)および2−フルフリルイソチオシアネート(281μL、2.8mmol)をアセトニトリル(35mL)に加えた混合物を、60℃で2時間攪拌した。次いで、EDC(538mg、2.8mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(40mL)に溶解させ、水(40mL)で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をEtOAc(40mL)に溶解させ、水(50mL)を加え、得られた混合物のpHを4.0に調整した(1NのHCl)。層を分離し、水層をEtOAc(2×30mL)でさらに抽出した。水層に、CH2Cl2(60mL)を加え、得られた混合物のpHを9.3に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、Biotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると、標題生成物(160mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C43H72N3O14 854.5014、測定値854.4996[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.3,156.7,155.1,141.1,109.9,105.5,99.7,95.7,80.0,80.1,79.1,78.5,77.8,77.1,74.1,72.9,72.9,70.1,65.8,62.6,51.5,49.4,45.3,44.5,43.5,40.6,39.9,36.3,35.5,34.7,31.8,21.4,20.8,20.6,20.3,19.3,18.1,16.0,15.4,13.9,11.1,8.6。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C43H72N3O14 854.5014、測定値854.4996[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]179.6,177.3,156.7,155.1,141.1,109.9,105.5,99.7,95.7,80.0,80.1,79.1,78.5,77.8,77.1,74.1,72.9,72.9,70.1,65.8,62.6,51.5,49.4,45.3,44.5,43.5,40.6,39.9,36.3,35.5,34.7,31.8,21.4,20.8,20.6,20.3,19.3,18.1,16.0,15.4,13.9,11.1,8.6。
中間体6(0.6g、0.83mmol)およびイソプロピルイソチオシアネート(266μL、2.49mmol)をアセトニトリル(30mL)に加えた混合物を、60℃で1時間攪拌した。次いで、EDC(478mg、2.49mmol)を加え、60℃で30時間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(40mL)に溶解させ、水(40mL)を加え、得られた混合物のpHを6.5に調整した(1NのHCl)。有機層を分離し、蒸発させた。得られた残渣をEtOAc(40mL)に溶解させ、水(40mL)を加え、得られた混合物のpHを4.0に調整した(1NのHCl)。水層に、CH2Cl2(40mL)を加え、pHを8.5に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥した。有機溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、Biotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると、標題生成物(350mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C40H73N2O13 789.5113、測定値789.5103[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]176.8,154.5,99.9,96.3,83.9,82.9,79.6,79.9, 77.7,77.5,75.2,74.5,72.8,70.5,65.9,62.6,49.2,46.5,44.7,39.9,36.3,35.5,34.9,34.3,32.2,31.7,25.9,24.6,24.4,21.8,21.4,20.8,20.2,17.9,16.4,15.6,14.9,10.9,8.6。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C40H73N2O13 789.5113、測定値789.5103[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]176.8,154.5,99.9,96.3,83.9,82.9,79.6,79.9, 77.7,77.5,75.2,74.5,72.8,70.5,65.9,62.6,49.2,46.5,44.7,39.9,36.3,35.5,34.9,34.3,32.2,31.7,25.9,24.6,24.4,21.8,21.4,20.8,20.2,17.9,16.4,15.6,14.9,10.9,8.6。
中間体6(0.6g、0.83mmol)およびベンジルイソチオシアネート(331μL、2.49mmol)をアセトニトリル(30mL)に加えた混合物を、60℃で3時間攪拌した。次いで、EDC(478mg、2.49mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(40mL)に溶解させ、水(40mL)で洗浄した。有機層に水を加え(40mL)、pHを6.5に調整した(1NのHCl)。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をEtOAc(40mL)に溶解させ、水(40mL)を加え、pHを4.0に調整した(1NのHCl)。層を分離し、水層をEtOAc(2×30mL)でさらに抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、Biotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると、標題生成物(100mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C44H73N2O13 837.5113、測定値837.5146[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]176.9,156.3,141.9,127.9,127.4,126.0,99.7,96.2,83.7,83.1,80.1,79.7,77.7,77.6,75.2,74.4,72.7,70.4,70.4,65.9,62.5,50.1,49.4,44.7,40.2,36.3,35.7,34.9,34.8,32.0,31.7,26.0,21.4,21.4,20.8,20.1,18.0,16.4,15.4,14.8,10.9,8.8。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C44H73N2O13 837.5113、測定値837.5146[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]176.9,156.3,141.9,127.9,127.4,126.0,99.7,96.2,83.7,83.1,80.1,79.7,77.7,77.6,75.2,74.4,72.7,70.4,70.4,65.9,62.5,50.1,49.4,44.7,40.2,36.3,35.7,34.9,34.8,32.0,31.7,26.0,21.4,21.4,20.8,20.1,18.0,16.4,15.4,14.8,10.9,8.8。
中間体7(0.2g、0.27mmol)およびエチルイソチオシアネート(71μL、0.82mmol)をアセトニトリル(10ml)に加えた混合物を、60℃で1時間攪拌した。次いで、EDC(156mg、0.82mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製した。粗生成物をCH2Cl2(10mL)に溶解させ、水(10mL)を加え、pHを6.5に調整した(1NのHCl)。層を分離し、有機層を蒸発させると、標題生成物(120mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C40H73N2O13 789.5113、測定値789.5131[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]175.0,157.7,99.6,96.7,81.9,79.8,79.8,79.4,79.4,77.6,77.5,74.8,72.8,70.9,70.1,65.9,62.6,50.7,49.3,45.0,40.8,37.9,36.3,35.0,34.7,34.4,32.5,32.0,21.3,21.3,16.6,16.6,10.5,8.7。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C40H73N2O13 789.5113、測定値789.5131[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]175.0,157.7,99.6,96.7,81.9,79.8,79.8,79.4,79.4,77.6,77.5,74.8,72.8,70.9,70.1,65.9,62.6,50.7,49.3,45.0,40.8,37.9,36.3,35.0,34.7,34.4,32.5,32.0,21.3,21.3,16.6,16.6,10.5,8.7。
中間体7(110mg、0.15mmol)およびイソプロピルイソチオシアネート(48μl、0.45mmol)をアセトニトリル(8mL)に加えた混合物を、60℃で1時間攪拌した。次いで、EDC(86mg、0.45mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると、標題生成物(70mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C41H75N2O13 803.5269、測定値803.5295[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]175.0,154.5,99.7,96.7,81.9,79.8,79.6,79.5,79.3,77.7,77.5,74.8,72.8,70.9,70.1,65.8,62.6,50.7,49.3,46.5,45.0,37.9,36.3,35.0,34.7,34.4,32.5,32.3,24.7,24.4,21.3,21.3,21.3,20.9,20.2,18.2,16.5,16.8,16.1,10.5,8.7。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C41H75N2O13 803.5269、測定値803.5295[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]175.0,154.5,99.7,96.7,81.9,79.8,79.6,79.5,79.3,77.7,77.5,74.8,72.8,70.9,70.1,65.8,62.6,50.7,49.3,46.5,45.0,37.9,36.3,35.0,34.7,34.4,32.5,32.3,24.7,24.4,21.3,21.3,21.3,20.9,20.2,18.2,16.5,16.8,16.1,10.5,8.7。
中間体7(150mg、0.20mmol)およびベンジルイソチオシアネート(81μL、0.61mmol)をアセトニトリル(8mL)に加えた混合物を、60℃で3時間攪拌した。次いで、EDC(117mg、0.61mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると、標題生成物(115mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C45H75N2O13 851.5269、測定値851.5289[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]175.0,156.2,141.9,127.4,127.9,126.0,99.5,96.7,81.9,80.1,79.8,79.3,79.4,77.6,77.5,74.8,72.7,70.9,70.1,65.9,62.5,50.8,50.0,49.3,45.0,37.9,36.3,34,34.7,34.4,32.4,32.0,21.3,21.3,21.3,20.9,20.2,18.3,16.5,16.7,16.1,10.5,8.8。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C45H75N2O13 851.5269、測定値851.5289[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]175.0,156.2,141.9,127.4,127.9,126.0,99.5,96.7,81.9,80.1,79.8,79.3,79.4,77.6,77.5,74.8,72.7,70.9,70.1,65.9,62.5,50.8,50.0,49.3,45.0,37.9,36.3,34,34.7,34.4,32.4,32.0,21.3,21.3,21.3,20.9,20.2,18.3,16.5,16.7,16.1,10.5,8.8。
中間体8(200mg、0.28mmol)およびイソプロピルイソチオシアネート(89μL、0.83mmol)をアセトニトリル(10mL)に加えた混合物を、60℃で1時間攪拌した。次いで、EDC(160mg、0.83mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると、標題生成物(65mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C40H71N2O13 787.4931、測定値787.4956[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]221.9,175.4,154.5,100.1,96.4,84.4,80.3,79.6,77.7,76.9,74.5,74.5,72.7,70.2,68.8,65.7,62.8,51.1,49.3,46.5,44.6,45.2,38.4,38.0,37.6,36.3,34.9,32.2,26.8,24.7,24.4,21.4,20.9,20.8,18.2,18.1,16.2,15.9,12.0,10.5,8.5。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C40H71N2O13 787.4931、測定値787.4956[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]221.9,175.4,154.5,100.1,96.4,84.4,80.3,79.6,77.7,76.9,74.5,74.5,72.7,70.2,68.8,65.7,62.8,51.1,49.3,46.5,44.6,45.2,38.4,38.0,37.6,36.3,34.9,32.2,26.8,24.7,24.4,21.4,20.9,20.8,18.2,18.1,16.2,15.9,12.0,10.5,8.5。
中間体8(400mg、0.56mmol)、TEA(774μL、5.56mmol)、およびエチルイソチオシアネート(146μL、1.67mmol)をアセトニトリル(50mL)に加えた混合物を、60℃で1時間攪拌した。次いで、EDC(320mg、1.67mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。次いで、追加の量のEDC(745mg、3.89mmol)を加え、60℃で20時間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(30mL)に溶解させ、水(30mL)を加え、pHを6.5に調整した(1NのHCl)。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をEtOAc(30mL)に溶解させ、水(30mL)を加え、得られた混合物のpHを4.0に調整した(1NのHCl)。層を分離し、水層に新たなCH2Cl2(30mL)を加え、pHを9.5に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、有機層に水(10mL)を加え、pHを5.1に調整した(1NのHCl)。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をBiotage SP1システム(10gカートリッジ、2%DEA/EtOAc−ヘキサンを使用)により精製すると、標題生成物(80mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C39H69N2O12 773.4800、測定値773.4825[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]221.9,175.4,155.8,99.9,96.4,84.4,80.3,79.9,77.7,76.9,74.6,74.4,72.7,70.2,68.8,65.7,62.7,51.1,49.4,44.7,44.6,45.1,38.3,38.0,37.7,36.3,34.9,32.0,26.8,21.4,21.0,20.8,18.2,18.2,16.6,16.2,15.9,12.0,10.5,8.5。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C39H69N2O12 773.4800、測定値773.4825[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]221.9,175.4,155.8,99.9,96.4,84.4,80.3,79.9,77.7,76.9,74.6,74.4,72.7,70.2,68.8,65.7,62.7,51.1,49.4,44.7,44.6,45.1,38.3,38.0,37.7,36.3,34.9,32.0,26.8,21.4,21.0,20.8,18.2,18.2,16.6,16.2,15.9,12.0,10.5,8.5。
中間体8(300mg、0.42mmol)およびベンジルイソチオシアネート(166μL、1.25mmol)をアセトニトリル(15mL)に加えた混合物を、60℃で2時間攪拌した。次いで、EDC(240mg、1.25mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると粗生成物が得られ、EtOAc/ヘキサンの混合物から沈殿させると、標題生成物(25mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C44H71N2O13 835.4956、測定値835.4968[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]221.7,175.5,156.3,141.9,127.9,127.4,126.0,99.8,96.4,84.2,80.3,80.2,77.6,76.9,74.6,74.4,72.7,70.2,68.8,65.6,62.6,51.1,50.0,49.4,44.6,45.1,38.4,38.0,37.7,36.3,34.9,31.9,26.7,21.4,21.0,20.8,18.2,16.3,15.9,12.0,10.5,8.6。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C44H71N2O13 835.4956、測定値835.4968[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]221.7,175.5,156.3,141.9,127.9,127.4,126.0,99.8,96.4,84.2,80.3,80.2,77.6,76.9,74.6,74.4,72.7,70.2,68.8,65.6,62.6,51.1,50.0,49.4,44.6,45.1,38.4,38.0,37.7,36.3,34.9,31.9,26.7,21.4,21.0,20.8,18.2,16.3,15.9,12.0,10.5,8.6。
中間体9(584mg、0.78mmol)およびイソプロピルイソチオシアネート(499μL、4.68mmol)をアセトニトリル(30mL)に加えた混合物を、60℃で3時間攪拌した。EDC(448mg、2.33mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(40mL)に溶解させ、水(40mL)を加え、pHを4.0に調整した(1NのHCl)。層を分離し、水層にCH2Cl2(10mL)を加え、得られた混合物のpHを6.5に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、有機層を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると、標題生成物(66mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C41H74N3O13 816.5222、測定値816.5250[M+H]+.
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]176.8,174.9,154.5,100.3,95.6,81.5,79.6,78.5,77.9,77.9,77.0,74.2,72.9,70.3,70.3,65.5,62.7,51.8,49.3,46.5,45.4,42.8,42.4,41.7,41.1,36.4,34.8,32.3,24.6,24.4,23.7,21.5,21.5,21.2,20.8,17.9,16.0,15.3,11.0,9.6,8.7。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C41H74N3O13 816.5222、測定値816.5250[M+H]+.
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]176.8,174.9,154.5,100.3,95.6,81.5,79.6,78.5,77.9,77.9,77.0,74.2,72.9,70.3,70.3,65.5,62.7,51.8,49.3,46.5,45.4,42.8,42.4,41.7,41.1,36.4,34.8,32.3,24.6,24.4,23.7,21.5,21.5,21.2,20.8,17.9,16.0,15.3,11.0,9.6,8.7。
中間体9(120mg、0.16mmol)およびベンジルイソチオシアネート(64μL、0.48mmol)をアセトニトリル(8mL)に加えた混合物を、60℃で3時間攪拌した。次いで、EDC(92mg、0.48mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解させ、水(10mL)を加え、pHを6.5に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離して、有機層を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(最初に10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用、次いで10gカートリッジ、2%DEA/EtOAc−ヘキサンを使用)により精製し、EtOAc/ヘキサンから沈殿させると、標題生成物(30mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C45H74N3O13 864.5222、測定値864.5223[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]177.3,174.1,156.4,141.9,127.9,127.3,126.0,100.0,95.3,81.0,80.0,78.5,77.9,77.0,77.0,74.2,72.9,70.3,70.2,65.5,62.7,51.9,50.0,49.3,45.4,42.9,42.4,41.9,40.9,36.4,34.6,32.0,23.8,21.5,21.4,20.7,20.6,18.0,16.1,15.1,11.1,9.5,8.7。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C45H74N3O13 864.5222、測定値864.5223[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]177.3,174.1,156.4,141.9,127.9,127.3,126.0,100.0,95.3,81.0,80.0,78.5,77.9,77.0,77.0,74.2,72.9,70.3,70.2,65.5,62.7,51.9,50.0,49.3,45.4,42.9,42.4,41.9,40.9,36.4,34.6,32.0,23.8,21.5,21.4,20.7,20.6,18.0,16.1,15.1,11.1,9.5,8.7。
中間体10(750mg、1.04mmol)およびベンジルイソチオシアネート(110μL、0.83mmol)をアセトニトリル(20mL)に加えた混合物を、60℃で2時間攪拌した。次いで、EDC(199mg、1.04mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(40mL)に溶解させ、水(40mL)で洗浄した。有機層に、水(40mL)を加え、得られた混合物のpHを4.0に調整した(1NのHCl)。層を分離し、水層にCH2Cl2(40mL)を加え、得られた混合物のpHを6.5に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、有機層を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(10gカートリッジ、まずCH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用、次いで2%DEA/EtOAc−ヘキサンを使用)により精製し、EtOAc/ヘキサンから沈殿させると、標題生成物(330mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C44H74N3O12 836.5273、測定値836.5265[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.5,156.5,142.1,127.9,127.4,125.9,99.9,95.4,84.6,80.2,78.8,77.9,77.9,73.7,73.3,73.3,73.0,70.0,65.6,62.9,57.0,56.7,50.1,49.3,45.0,41.7,41.1,36.4,34.8,32.0,29.6,27.1,21.8,21.5,20.8,20.8,18.0,15.9,15.3,13.9,11.0,8.7。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C44H74N3O12 836.5273、測定値836.5265[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.5,156.5,142.1,127.9,127.4,125.9,99.9,95.4,84.6,80.2,78.8,77.9,77.9,73.7,73.3,73.3,73.0,70.0,65.6,62.9,57.0,56.7,50.1,49.3,45.0,41.7,41.1,36.4,34.8,32.0,29.6,27.1,21.8,21.5,20.8,20.8,18.0,15.9,15.3,13.9,11.0,8.7。
上記の実施例5に記載された方法と類似の方法で中間体11からでも標題化合物を調製できることを、当業者は認識するであろう。
中間体10(500mg、0.69mmol)およびイソプロピルイソチオシアネート(0.222mL、2.08mmol)をアセトニトリル(30mL)に溶かした混合物を、40℃で24時間攪拌した。次いで、EDC(399mg、2.08mmol)を加え、反応混合物を60℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、水(50mL)を加え、得られた混合物のpHを6.5に調整した(1NのHCl)。水層を分離し、CH2Cl2(3×50mL)でさらに抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させると粗生成物が得られ、グラジエント溶媒系(100−90%ヘキサン−EtOAc/DEA(9:1))および流量8ml/分を利用するFlashmaster II固相抽出技術(SPE5g)を利用して精製すると、生成物が得られ、アセトニトリル−水(0.5%ギ酸)を利用する質量分析計直結自動分取HPLCによりさらに精製した。回収された分画をSAXカラムに通してギ酸を除去し、凍結乾燥すると標題生成物が(20mg)単一の異性体として得られた;MS(ES+)m/z:788.4[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.6,154.8,100.1,95.3,84.6,79.7,78.8,77.9,77.9,73.2,73.4,73.0,73.6,70.1,57.0,65.7,62.9,56.8,49.3,46.5,45.1,41.6,41.2,36.4,34.8,32.3,27.0,29.6,24.6,24.4,21.8,21.5,20.7,20.8,17.9,15.3,15.9,13.7,11.0,8.5。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.6,154.8,100.1,95.3,84.6,79.7,78.8,77.9,77.9,73.2,73.4,73.0,73.6,70.1,57.0,65.7,62.9,56.8,49.3,46.5,45.1,41.6,41.2,36.4,34.8,32.3,27.0,29.6,24.6,24.4,21.8,21.5,20.7,20.8,17.9,15.3,15.9,13.7,11.0,8.5。
上記の実施例5に記載された方法と類似の方法で中間体12からでも標題化合物を調製できることを、当業者は認識するであろう。
中間体13(120mg、0.16mmol)およびベンジルイソチオシアネート(21μL、0.16mmol)をアセトニトリル(10mL)に加えた混合物を、60℃で1時間攪拌した。次いで、EDC(31mg、0.16mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。追加の量のベンジルイソチオシアネート(42μL、0.32mmol)を加え、反応混合物を60℃で5時間さらに攪拌した。次いで、追加の量のEDC(62mg、0.32mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(40mL)に溶解させ、水(40mL)を加え、pHを4.0に調整した(1NのHCl)。層を分離し、水層にCH2Cl2(40mL)を加え、pHを5.2に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、有機層を水で再び抽出した(20mL)。合わせた水層に、CH2Cl2(40mL)を加え、pHを7.0に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、有機層を蒸発させた。得られた残渣を、Biotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると、標題生成物(40mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C46H78N3O12 864.5586、測定値864.5587[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]177.0,156.4,142.0,127.9,127.4,126.0,99.7,95.7,80.2,80.2,79.0,78.1,77.8,77.2,76.2,72.9,70.1,65.7,62.7,55.6,50.9,50.1,49.3,45.4,40.5,40.5,36.4,34.8,32.3,32.1,22.3,20.8,21.5,20.8,18.1,16.3,15.7,14.3,14.1,11.4,9.0。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C46H78N3O12 864.5586、測定値864.5587[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]177.0,156.4,142.0,127.9,127.4,126.0,99.7,95.7,80.2,80.2,79.0,78.1,77.8,77.2,76.2,72.9,70.1,65.7,62.7,55.6,50.9,50.1,49.3,45.4,40.5,40.5,36.4,34.8,32.3,32.1,22.3,20.8,21.5,20.8,18.1,16.3,15.7,14.3,14.1,11.4,9.0。
中間体13(130mg、0.17mmol)およびイソプロピルイソチオシアネート(19μL、0.17mmol)をアセトニトリル(8mL)に加えた混合物を、60℃で1時間攪拌した。次いで、EDC(67mg、0.35mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(40mL)に溶解させ、水(40mL)を加えた。層を分離し、有機層に水(50mL)を加え、pHを4.2に調整した(1NのHCl)。層を分離し、水層をCH2Cl2(20mL)でさらに抽出した。次いで、水層にCH2Cl2(40mL)を加え、pHを7.0に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をBiotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると、標題生成物が(30mg)単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C42H78N3O12 816.5586、測定値816.5607[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]177.0,156.4,99.9,95.7,80.3,79.7,79.0,78.1,77.8,77.3,76.1,72.9,70.1,65.6,62.8,50.9,49.3,46.5,45.4,40.5,40.2,36.4,34.8,32.3,24.7,24.4,22.3,21.5,20.8,18.0,16.2,14.1,11.4,8.8。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C42H78N3O12 816.5586、測定値816.5607[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]177.0,156.4,99.9,95.7,80.3,79.7,79.0,78.1,77.8,77.3,76.1,72.9,70.1,65.6,62.8,50.9,49.3,46.5,45.4,40.5,40.2,36.4,34.8,32.3,24.7,24.4,22.3,21.5,20.8,18.0,16.2,14.1,11.4,8.8。
(工程a)
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−(2−プロピン−1−イル)−9a−ホモエリスロマイシンA
実施例37の2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA(240mg、0.31mmol)、臭化プロパルギル(34μL、0.31mmol)、およびDIPEA(160μL、0.91mmol)をDMF(4mL)に溶かした溶液を、マイクロ波照射しながら、80℃で20分加熱した。追加の量の臭化プロパルギル(170μL、1.55mmol)を加え、反応混合物を、マイクロ波照射しながら80℃で10分間加熱した。次いで、追加の量の臭化プロパルギル(136μL、1.24mmol)およびDIPEA(107μL、1.55mmol)を加え、反応混合物を、マイクロ波照射しながら80℃で15分間加熱した。次いで、EtOAc(8mL)を加え、水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると、標題生成物(170mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C43H76N3O12 826.5429、測定値826.5452[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.4,154.7,100.0,95.1,84.6,80.0,79.7,78.5,77.9,77.6,74.2,74.2,73.7,73.0,70.2,65.7,63.9,62.9,62.0,49.3,46.5,44.9,42.3,41.2,37.2,36.3,34.7,32.3,26.9,26.2,24.6,22.0,21.5,21.2,20.8,17.9 16.2,15.0,11.1,10.0,8.5。
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−(2−プロピン−1−イル)−9a−ホモエリスロマイシンA
実施例37の2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA(240mg、0.31mmol)、臭化プロパルギル(34μL、0.31mmol)、およびDIPEA(160μL、0.91mmol)をDMF(4mL)に溶かした溶液を、マイクロ波照射しながら、80℃で20分加熱した。追加の量の臭化プロパルギル(170μL、1.55mmol)を加え、反応混合物を、マイクロ波照射しながら80℃で10分間加熱した。次いで、追加の量の臭化プロパルギル(136μL、1.24mmol)およびDIPEA(107μL、1.55mmol)を加え、反応混合物を、マイクロ波照射しながら80℃で15分間加熱した。次いで、EtOAc(8mL)を加え、水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると、標題生成物(170mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C43H76N3O12 826.5429、測定値826.5452[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.4,154.7,100.0,95.1,84.6,80.0,79.7,78.5,77.9,77.6,74.2,74.2,73.7,73.0,70.2,65.7,63.9,62.9,62.0,49.3,46.5,44.9,42.3,41.2,37.2,36.3,34.7,32.3,26.9,26.2,24.6,22.0,21.5,21.2,20.8,17.9 16.2,15.0,11.1,10.0,8.5。
(工程b)
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−プロピル−9a−ホモエリスロマイシンA
工程aの2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−(2−プロピン−1−イル)−9a−ホモエリスロマイシンA(140mg、0.17mmol)および5%Pd/C(20mg、9.4μmol)をエタノール(30mL)に懸濁させた懸濁液を、室温で40分間水素化した。次いで、濾過により触媒を除去し、溶媒を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると、標題生成物(30mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C43H80N3O12 830.5742、測定値830.5759[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.1,154.7,100.0,95.7,84.5,79.8,79.5,77.8,77.8,74.6,74.1,73.8,72.9,70.0,65.7,64.9,62.9,61.6,52.5,49.3,46.5,44.8,40.7,40.0,36.4,34.9,32.3,28.6,27.1,24.6,22.5,21.5,21.2,20.6,20.6,18.0,16.2,15.3,12.1,11.1,8.7。
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−プロピル−9a−ホモエリスロマイシンA
工程aの2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−(2−プロピン−1−イル)−9a−ホモエリスロマイシンA(140mg、0.17mmol)および5%Pd/C(20mg、9.4μmol)をエタノール(30mL)に懸濁させた懸濁液を、室温で40分間水素化した。次いで、濾過により触媒を除去し、溶媒を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると、標題生成物(30mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C43H80N3O12 830.5742、測定値830.5759[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.1,154.7,100.0,95.7,84.5,79.8,79.5,77.8,77.8,74.6,74.1,73.8,72.9,70.0,65.7,64.9,62.9,61.6,52.5,49.3,46.5,44.8,40.7,40.0,36.4,34.9,32.3,28.6,27.1,24.6,22.5,21.5,21.2,20.6,20.6,18.0,16.2,15.3,12.1,11.1,8.7。
中間体3(0.4g、0.54mmol)およびメチルイソチオシアネート(60mg、0.82mmol)をアセトニトリル(20mL)に加えた混合物を、60℃で2時間攪拌した。次いで、TEA(76μl、0.54mmol)およびCuCl2(73mg、0.54mmol)を加え、反応混合物を60℃で2時間さらに攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(40mL)に溶解させ、水(40mL)を加え、pHを8.0に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、有機層を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(10gカートリッジ、まずCH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用し、次いで10gカートリッジ、2%DEA/EtOAc−ヘキサンを使用)により精製すると、標題生成物(100mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C39H72N3O12 774.5116、測定値774.5126[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.6,156.8,99.9,95.2,84.6,80.0,78.8,77.9,77.5,74.6,74.2,73.2,73.0,70.0,70.0 65.7,62.9,62.2,49.3,45.0,41.9,40.9,36.3,36.3,34.8,33.1,31.9,28.6,27.2,22.5,21.5,21.0,20.7,18.0,16.2,15.3,11.1,7.3,8.4。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C39H72N3O12 774.5116、測定値774.5126[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.6,156.8,99.9,95.2,84.6,80.0,78.8,77.9,77.5,74.6,74.2,73.2,73.0,70.0,70.0 65.7,62.9,62.2,49.3,45.0,41.9,40.9,36.3,36.3,34.8,33.1,31.9,28.6,27.2,22.5,21.5,21.0,20.7,18.0,16.2,15.3,11.1,7.3,8.4。
中間体3(0.9g、1.23mmol)およびエチルイソチオシアネート(322μL、3.68mmol)をアセトニトリル(35mL)に加えた混合物を、60℃で2時間攪拌した。次いで、EDC(1.6g、8.57mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、水(50mL)を加え、pHを5.2に調整した(1NのHCl)。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×30mL)でさらに抽出した。次いで、水層にCH2Cl2(50mL)を加え、pHを6.1に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×20mL)でさらに抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、Biotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製し、次いでアセトン/水の混合物から沈殿させると、標題生成物(311mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C40H74N3O12 788.5277、測定値788.5301[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.5,155.9,99.9,95.6,84.8,80.0,79.0,77.9,77.6,74.2,74.5,73.3,73.2,70.1,70.1,65.7,62.8,62.1,49.3,44.9,41.9,40.7,40.6,36.4,36.4,35.3,32.1,28.6,26.6,21.9,21.5,21.0,20.8,18.0,16.6,16.1,15.3,11.1,7.3,8.5。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C40H74N3O12 788.5277、測定値788.5301[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.5,155.9,99.9,95.6,84.8,80.0,79.0,77.9,77.6,74.2,74.5,73.3,73.2,70.1,70.1,65.7,62.8,62.1,49.3,44.9,41.9,40.7,40.6,36.4,36.4,35.3,32.1,28.6,26.6,21.9,21.5,21.0,20.8,18.0,16.6,16.1,15.3,11.1,7.3,8.5。
中間体3(1g、1.361mmol)および3−(メチルチオ)プロピルイソチオシアネート(0.545mL、4.08mmol)をアセトニトリル(50mL)に加えた混合物を、60℃で1時間攪拌した。次いで、EDC(0.783g、4.08mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。追加の量のEDC(0.783g、4.08mmol)を加え、反応混合物を60℃で一晩攪拌した。沈殿を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、水を加え(50mL)、pHを6.5に調整した(1NのHCl)。層を分離し、有機層に水(50mL)を加え、pHを4.1に調整した。層を分離し、水層をCH2Cl2(50mL)でさらに抽出した。水層にCH2Cl2(50mL)を加え、pHを9.2に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、水層をCH2Cl2(3×50mL)でさらに抽出した。合わせたpH9.2の有機層を無水K2CO3で乾燥し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、ジエチルエーテルから沈殿させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90:5:0.5)を使用)により精製すると、標題生成物(214mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C42H78N3O12S 848.5306、測定値848.5292[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.7,159.1,99.9,94.9,84.6,79.9,78.5,77.9,77.5,74.1,73.9,73.3,73.0,70.1,70.0,65.7,62.9,62.3,49.4,45.4,45.1,41.9,41.3,36.3,36.2,34.7,32.1,32.1,31.1,27.3,26.7,21.9,21.5,21.1,20.7,17.9,16.1,15.4,14.9,11.1,8.4,7.1。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C42H78N3O12S 848.5306、測定値848.5292[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.7,159.1,99.9,94.9,84.6,79.9,78.5,77.9,77.5,74.1,73.9,73.3,73.0,70.1,70.0,65.7,62.9,62.3,49.4,45.4,45.1,41.9,41.3,36.3,36.2,34.7,32.1,32.1,31.1,27.3,26.7,21.9,21.5,21.1,20.7,17.9,16.1,15.4,14.9,11.1,8.4,7.1。
中間体3(1g、1.361mmol)および4−メトキシフェニルイソチオシアネート(0.570mL、4.08mmol)をアセトニトリル(50mL)に加えた混合物を、60℃で1時間攪拌した。次いで、EDC(0.783g、4.08mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。追加の量のEDC(0.783g、4.08mmol)を加え、反応混合物を60℃で一晩攪拌した。沈殿を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、水を加え(50mL)、pHを6.5に調整した(1NのHCl)。層を分離し、有機層に水(50mL)を加え、pHを4.1に調整した。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をEtOAc(50mL)に溶解し、水(50mL)で抽出した。水層にCH2Cl2(50mL)を加え、pHを9.2に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、水層をCH2Cl2(3×50mL)でさらに抽出した。合わせたpH9.2の有機層をK2CO3で乾燥し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90:5:0.5)を使用)により精製すると、標題生成物(363mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C45H76N3O13 866.5378、測定値866.5402[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.7,155.0,154.3,139.6,124.6,113.5,99.7,95.0,84.6,80.4,78.5,77.9,77.5,74.1,73.9,73.2,73.1,70.0,70.0,65.7,62.4,62.3,55.3,49.5,45.0,41.9,41.2,36.2,36.4,34.7,31.7,27.2,26.6,21.8,21.5,21.1,20.7,18.0,16.1,15.0,11.1,8.5,7.2。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C45H76N3O13 866.5378、測定値866.5402[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.7,155.0,154.3,139.6,124.6,113.5,99.7,95.0,84.6,80.4,78.5,77.9,77.5,74.1,73.9,73.2,73.1,70.0,70.0,65.7,62.4,62.3,55.3,49.5,45.0,41.9,41.2,36.2,36.4,34.7,31.7,27.2,26.6,21.8,21.5,21.1,20.7,18.0,16.1,15.0,11.1,8.5,7.2。
中間体3(1g、1.361mmol)およびtert−ブチルイソチオシアネート(1.036mL、8.16mmol)をアセトニトリル(50mL)に加えた混合物を、60℃で一晩攪拌した。追加の量のtert−ブチルイソチオシアネート(0.173mL、1.361mmol)を加え、攪拌を60℃で8時間続けた。次いで、EDC(0.783g、4.08mmol)を加え、反応混合物を60℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶解させ(50mL)、水を加え(50mL)、pHを6.5に調整した(1NのHCl)。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をEtOAc(50mL)に溶解させ、水を加え、pHを4.1に調整した(1NのHCl)。層を分離し、水層にCH2Cl2(50mL)を加え、pHを9.2に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×50mL)でさらに抽出した。合わせたpH9.2の有機層をK2CO3で乾燥し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、固相抽出技術(SPE20g、CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90:5:0.5)を使用)により精製すると、標題生成物(143mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C42H78N3O12 816.5586、測定値816.5581[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.7,152.8,100.0,95.0,84.6,79.8,78.6,77.9,77.5,74.1,73.9,73.3,73.0,70.1,70.0,65.6,62.3,62.3,51.7,49.3,45.1,41.8,41.3,36.2,36.4,34.7,32.7,30.5,27.2,26.6,21.8,21.5,21.0,20.8,17.9,16.1,15.1,11.1,8.9,7.2。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C42H78N3O12 816.5586、測定値816.5581[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.7,152.8,100.0,95.0,84.6,79.8,78.6,77.9,77.5,74.1,73.9,73.3,73.0,70.1,70.0,65.6,62.3,62.3,51.7,49.3,45.1,41.8,41.3,36.2,36.4,34.7,32.7,30.5,27.2,26.6,21.8,21.5,21.0,20.8,17.9,16.1,15.1,11.1,8.9,7.2。
中間体3(1g、1.361mmol)および4−キノリニルイソチオシアネート(0.760g、4.08mmol)をアセトニトリル(50mL)に加えた混合物を、60℃で2時間攪拌した。次いで、EDC(0.783g、4.08mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、水を加え(50mL)、pHを6.5に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をBiotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると、標題生成物(116mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C47H75N4O12 887.5381、測定値887.5362[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.6,156.1,151.2,150.4,149.2,128.9,128.8,125.7,124.9,124.6,124.1,112.9,99.4,95.2,84.9,81.1,78.8,77.8,77.5,74.2,74.1,73.1,73.2,70.1,70.0,65.7,62.2,62.1,49.5,44.9,41.8,40.8,36.3,36.3,34.8,31.3,27.1,26.6,21.8,21.5,20.9,20.7,18.0,16.0,15.2,11.1,8.4,7.2。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C47H75N4O12 887.5381、測定値887.5362[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.6,156.1,151.2,150.4,149.2,128.9,128.8,125.7,124.9,124.6,124.1,112.9,99.4,95.2,84.9,81.1,78.8,77.8,77.5,74.2,74.1,73.1,73.2,70.1,70.0,65.7,62.2,62.1,49.5,44.9,41.8,40.8,36.3,36.3,34.8,31.3,27.1,26.6,21.8,21.5,20.9,20.7,18.0,16.0,15.2,11.1,8.4,7.2。
中間体3(1g、1.361mmol)および2−(4−モルホリノ)エチルイソチオシアネート(0.703g、4.08mmol)をアセトニトリル(50mL)に加えた混合物を、60℃で1時間攪拌した。次いで、EDC(0.783g、4.08mmol)を加え、60℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、水を加え(50mL)、pHを6.5に調整した(1NのHCl)。層を分離し、有機層に水(50mL)を加え、pHを9.2に調整した(NH4OH水溶液)。層を分離し、水層をCH2Cl2(3×50mL)でさらに抽出した。合わせた有機層をK2CO3で乾燥し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90:5:0.5))により精製すると、標題生成物(63mg)が単一の異性体として得られた;MS(ES+)m/z:873.88[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.6,156.4,99.8,94.9,84.4,80.1,78.4,77.9,77.5,74.1,73.9,73.2,73.1,70.0,70.0,66.9,65.7,62.8,62.3,60.1,53.9,49.4,45.0,43.5,41.9,41.3,36.4,36.2,34.7,31.9,27.3,26.7,21.9,21.5,21.1,20.7,17.9,16.1,14.9,11.1,8.5,7.2。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.6,156.4,99.8,94.9,84.4,80.1,78.4,77.9,77.5,74.1,73.9,73.2,73.1,70.0,70.0,66.9,65.7,62.8,62.3,60.1,53.9,49.4,45.0,43.5,41.9,41.3,36.4,36.2,34.7,31.9,27.3,26.7,21.9,21.5,21.1,20.7,17.9,16.1,14.9,11.1,8.5,7.2。
(工程a)
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−(2−プロピン−1−イル)−9a−ホモエリスロマイシンA
実施例36のN’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA(260mg、0.31mmol)、臭化プロパルギル(346μL、3.11mmol)、およびDIPEA(272μL、1.56mmol)をDMF(4mL)に溶かした溶液を、マイクロ波照射しながら、20分間80℃で加熱した。次いで、EtOAc(8mL)を加え、水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると、標題生成物(64mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C47H76N3O12 874.5429、測定値874.5446[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.4,156.5,142.0,127.9,127.4,126.0,99.8,95.2,84.5,80.1,80.1,78.5,77.9,77.6,74.4,74.3,74.3,73.7,73.0,70.1,65.7,63.9,62.8,62.0,50.1,49.3,44.9,42.3,41.2,37.2,36.4,34.7,32.0,26.8,26.2,22.0,21.5,21.3,20.7,18.0,16.2,14.9,11.2,10.1,8.7。
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−(2−プロピン−1−イル)−9a−ホモエリスロマイシンA
実施例36のN’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA(260mg、0.31mmol)、臭化プロパルギル(346μL、3.11mmol)、およびDIPEA(272μL、1.56mmol)をDMF(4mL)に溶かした溶液を、マイクロ波照射しながら、20分間80℃で加熱した。次いで、EtOAc(8mL)を加え、水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると、標題生成物(64mg)が単一の異性体として得られた。
HRMS(ES+)理論値[M+H]+C47H76N3O12 874.5429、測定値874.5446[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.4,156.5,142.0,127.9,127.4,126.0,99.8,95.2,84.5,80.1,80.1,78.5,77.9,77.6,74.4,74.3,74.3,73.7,73.0,70.1,65.7,63.9,62.8,62.0,50.1,49.3,44.9,42.3,41.2,37.2,36.4,34.7,32.0,26.8,26.2,22.0,21.5,21.3,20.7,18.0,16.2,14.9,11.2,10.1,8.7。
(工程b)
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−プロピル−9a−ホモエリスロマイシンA
工程aのN’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−(2−プロピン−1−イル)−9a−ホモエリスロマイシンA(260mg、0.30mmol)および5%Pd/C(26mg、12.0μmol)をエタノール(30mL)に懸濁させた懸濁液を、室温で2時間水素化した。次いで、濾過により触媒を除き、溶媒を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると、標題生成物(25mg)が単一の異性体として得られた。
MS(ES+)m/z:878.75[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.0,156.5,142.0,127.9,127.4,126.0,99.8,95.7,84.6,80.2,79.5,77.8,74.6,74.1,73.9,72.9,70.0,65.7,65.0,62.8,61.6,52.4,50.0,49.3,44.8,40.9,40.0,36.4,34.9,31.8,28.5,27.1,22.5,21.5,21.2,20.8,20.6,18.0,16.2,15.2,12.0,11.1,9.1,8.8。
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−プロピル−9a−ホモエリスロマイシンA
工程aのN’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−(2−プロピン−1−イル)−9a−ホモエリスロマイシンA(260mg、0.30mmol)および5%Pd/C(26mg、12.0μmol)をエタノール(30mL)に懸濁させた懸濁液を、室温で2時間水素化した。次いで、濾過により触媒を除き、溶媒を蒸発させ、残渣をBiotage SP1システム(10gカートリッジ、CH2Cl2−MeOH/CH2Cl2/NH4OH(7.5:90:0.75)を使用)により精製すると、標題生成物(25mg)が単一の異性体として得られた。
MS(ES+)m/z:878.75[M+H]+。
13C NMR(125MHz、CDCl3)[δ/ppm]178.0,156.5,142.0,127.9,127.4,126.0,99.8,95.7,84.6,80.2,79.5,77.8,74.6,74.1,73.9,72.9,70.0,65.7,65.0,62.8,61.6,52.4,50.0,49.3,44.8,40.9,40.0,36.4,34.9,31.8,28.5,27.1,22.5,21.5,21.2,20.8,20.6,18.0,16.2,15.2,12.0,11.1,9.1,8.8。
インビトロアッセイ:
化合物のインビトロ効力を、インビトロのLPSに刺激されたネズミの脾細胞におけるIL−6産生の阻害のインビトロプロトコルに記載されている方法を利用して測定した。50μMまたは/および25μMの化合物濃度で、LPSに刺激された脾細胞において、実施例4、8、15、および24の化合物は、40%を超えるインターロイキン−6(IL−6)産生阻害を示し、実施例7、14、22、23、34、および47の化合物は、60%を超えるインターロイキン−6(IL−6)産生阻害を示し、実施例1から3、5、6、9から13、16、17、18、20、26から33、35から46、および48の化合物は、80%を超えるインターロイキン−6(IL−6)産生阻害を示した。
化合物のインビトロ効力を、インビトロのLPSに刺激されたネズミの脾細胞におけるIL−6産生の阻害のインビトロプロトコルに記載されている方法を利用して測定した。50μMまたは/および25μMの化合物濃度で、LPSに刺激された脾細胞において、実施例4、8、15、および24の化合物は、40%を超えるインターロイキン−6(IL−6)産生阻害を示し、実施例7、14、22、23、34、および47の化合物は、60%を超えるインターロイキン−6(IL−6)産生阻害を示し、実施例1から3、5、6、9から13、16、17、18、20、26から33、35から46、および48の化合物は、80%を超えるインターロイキン−6(IL−6)産生阻害を示した。
インビボアッセイ:
化合物のインビボ効力を、雄BALB/cJマウス中の細菌性リポ多糖により誘起された肺好中球増加症のインビボプロトコルに記載の方法および/またはCD1マウスのホルボール12−ミリステート13−アセテートにより誘発される耳の浮腫のインビボプロトコルに記載の方法を利用して測定した。実施例3、7、11、14、および24の化合物は、被験化合物の200mg/kg単回投与を腹腔内(i.p.)で受けた処理動物のBALFにおいて全細胞数および好中球数の70%を超える阻害を示し、実施例5、6、および9の化合物は50%を超える阻害を示した。実施例1から3、5から8、および11から15の化合物は、500μg/耳の用量で一回局所塗布された浮腫の50%を超える阻害を示した。
化合物のインビボ効力を、雄BALB/cJマウス中の細菌性リポ多糖により誘起された肺好中球増加症のインビボプロトコルに記載の方法および/またはCD1マウスのホルボール12−ミリステート13−アセテートにより誘発される耳の浮腫のインビボプロトコルに記載の方法を利用して測定した。実施例3、7、11、14、および24の化合物は、被験化合物の200mg/kg単回投与を腹腔内(i.p.)で受けた処理動物のBALFにおいて全細胞数および好中球数の70%を超える阻害を示し、実施例5、6、および9の化合物は50%を超える阻害を示した。実施例1から3、5から8、および11から15の化合物は、500μg/耳の用量で一回局所塗布された浮腫の50%を超える阻害を示した。
Claims (19)
- 式(I)の化合物またはその塩:
Aは、−C(O)−、−N(R5)CH2−、−CH2N(R5)−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−CH(OH)−、および−C(=NOR6)−から選択される二価の基であり;
R1は、式(II)のα−L−クラジノシル基であり;
R3は水素またはC1−3アルキルであり;
R4は、
(i)ヒドロキシル、メトキシ、またはチオメチルにより置換されていてもよいC1−4アルキル;
(ii)N,N−ジ(C1−C3−アルキル)アミノ;
(iii)C1−3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−3アルキルオキシ、およびCF3から選択される1または2つの基により置換されていてもよいC6−10アリール;
(iv)酸素、窒素、および硫黄から選択される1または2つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である3−6員単環複素環または縮合した9−10員二環複素環、
(v)酸素、窒素、および硫黄から選択される1から2つのヘテロ原子を含む5−6員単環複素芳香環または縮合した9−10員二環複素芳香環
であり;
R5は、C1−3アルキルまたは水素であり;
R6は水素であり;
nは、R4がN,N−ジ(C1−C3−アルキル)アミノまたはヘテロ原子を介して結合している複素環もしくは複素芳香環である場合にnが零になりえないという条件で、零から3の整数である〕。 - Aが、−N(R5)CH2−、−C(O)−、および−NHC(O)−から選択される二価の基である、請求項1に記載の化合物。
- Aが二価の基−N(R5)CH2−であり、R5がC1−3アルキルであり、R3が水素である、請求項1に記載の化合物。
- Aが二価の基−C(O)−であり、R3が水素またはC1−3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Aが二価の基−NHC(O)−であり、R3が水素またはC1−3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1または4に記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項1、4および5のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がC1−4アルキルであり、nが零である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がC6−10アリールである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩:
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−9a−メチル−N’−(1−ナフチル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−N’−イソプロピル−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−N’−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
N’−(ベンジル)−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−N’−(1−ナフチル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−N’−(1−ナフチル)−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−6−O−メチル−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−6−O−メチル−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−メチル−6−O−メチル−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−エチル−6−O−メチル−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−エチル−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−N’−(4−キノリル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−N’−(tert−ブチル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−メチル−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−N’−[2−(4−モルホリニル)エチル]−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−[3−(メチルオキシ)プロピル]−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−[3−(メチルチオ)プロピル]−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−N’−[4−(メチルオキシ)フェニル]−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−N’−(テトラヒドロ−2−フラニルメチル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−(2−フラニルメチル)−6−O−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−(9S)−9−ジヒドロエリスロマイシンA;
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−(9S)−9−ジヒドロエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−エチル−6−O−メチル−(9S)−9−ジヒドロエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−6−O−メチル−(9S)−9−ジヒドロエリスロマイシンA;
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−(9S)−9−ジヒドロエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−エチル−エリスロマイシンA;
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−エリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−6−O−メチル−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシンA;
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシンA;
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−6−O−メチル−9−デオキソ−8a−メチル−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−6−O−メチル−9−デオキソ−8a−メチル−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−イソプロピル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−プロピル−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−メチル−9−デオキソ−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−エチル−9−デオキソ−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−[3−(メチルチオ)プロピル]−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−[4−(メトキシ)フェニル]−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−N’−(tert−ブチル)−9a−メチル−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9a−メチル−N’−(4−キノリニル)−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;
2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9a−メチル−N’−[2−(4−モルホリニル)エチル]−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンA;および
N’−ベンジル−2’−O,3’−N−(カルボンイミドイル)−3’−N−デメチル−9−デオキソ−9a−アザ−9a−プロピル−9a−ホモエリスロマイシンA。 - 前記塩が医薬的に許容される塩である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその塩。
- 式(III)の化合物またはその塩:
Aは、−C(O)−、−N(R5)CH2−、−CH2N(R5)−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−CH(OH)−、および−C(=NOR6)−から選択される二価の基であり;
R1は、式(II)のα−L−クラジノシル基であり;
R3は水素またはC1−3アルキルであり;
R4は、
(i)ヒドロキシル、メトキシ、またはチオメチルにより置換されていてもよいC1−4アルキル;
(ii)N,N−ジ(C1−C3−アルキル)アミノ;
(iii)C1−3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−3アルキルオキシ、およびCF3から選択される1または2つの基により置換されていてもよいC6−10アリール、
(iv)酸素、窒素、および硫黄から選択される1または2つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である3−6員単環複素環または縮合した9−10員二環複素環、
(v)酸素、窒素、および硫黄から選択される1から2つのヘテロ原子を含む5−6員単環複素芳香環または縮合した9−10員二環複素芳香環
であり;
R5は、C1−3アルキルまたは水素であり;
R6は水素であり;
nは、R4がN,N−ジ(C1−C3−アルキル)アミノまたはヘテロ原子を介して結合している複素環もしくは複素芳香環である場合にnが零になりえないという条件で、零から3の整数である〕。 - 治療を必要とする被験者における、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血管炎、全身性エリテマトーデス、全身性炎症反応症候群、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群から選択される好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および/または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の、請求項1に記載の式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含んでなる、方法。
- 前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎から選択される、請求項14に記載の方法。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を、少なくとも1種の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、および/または担体とともに含んでなる、医薬組成物。
- 医薬療法に使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血管炎、全身性エリテマトーデス、全身性炎症反応症候群、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群から選択される好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および/または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎から選択される、請求項18に記載の使用。
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