ES2272410T3 - Antibioticos macrolidos. - Google Patents

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ES2272410T3 ES01271381T ES01271381T ES2272410T3 ES 2272410 T3 ES2272410 T3 ES 2272410T3 ES 01271381 T ES01271381 T ES 01271381T ES 01271381 T ES01271381 T ES 01271381T ES 2272410 T3 ES2272410 T3 ES 2272410T3
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Stefano c/o GlaxoSmithKline SpA BIONDI
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en la cual R es hidrógeno, ciano ó NR4R5; R1 es XR6; R2 es hidrógeno o acilo; R3 es hidrógeno o halógeno; R6 está seleccionado de: fenilo opcionalmente sustituido; heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, en el cual el heteroarilo de 5 miembros contiene al menos un heteroátomo seleccio- nado de oxígeno, azufre o nitrógeno, y el grupo heteroarilo de 6 miem- bros contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, carbocíclico bicíclico fusionado, de 9 a 10 miembros, opcionalmente sustituido; o bien R6 es un heterocíclico bicíclico fusionado, de 9 o 10 miembros, que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cuando R6 es un grupo fenilo sustituido o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miem- bros, sustituido, hace referencia a un grupo fenilo o a un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está sustituido con 1 a 2 grupos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de grupo (CH2)rR7 en el cual r es cero o un número entero de 1 a 4 y R7 está seleccionado de: hidrógeno; halógeno; alcoxi C1-4; hidroxi; ciano; nitro; trifluorometilo; carboxi; NR4R5; CONR4R5; NHCOR8 en donde R8 es (alquil C1-4)-fenilo, heteroarilo de 5 miem- bros que contiene al menos 1 heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, o bien grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene al menos 1 átomo de nitrógeno; NR5CONR8R5; NHS(O2)R9 (en donde R9 es alquilo C1-4 o fenilo); S(O)nR8 (en donde n es 0 o un número entero de 1 a 2); (alcanoíl C1-4)-amino; fenilo (opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-4 ó NR4R5); fenoxi; heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos 1 heteroátomo selec- cionado de oxígeno, azufre o nitrógeno y un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene al menos 1 átomo de nitrógeno, y cuando R6 es un anillo carbocíclico bicíclico fusionado, de 9 a 10 miembros, opcionalmente sustituido, este grupo está opcionalmente sustituido con uno a 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados dealqui- lo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo y NR4R5; X es una cadena de alquileno C1-10, de alquenileno C3-10 o de alquinileno C3-10, estando dichas cadenas: i) interrumpidas opcionalmente por un grupo de radical bivalente selec- cionado de -N(R5)-, -C(O)-, -S(O)n-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, ii) opcionalmente sustituidas con uno o dos grupos seleccionados de: alquilo C1-4, oxo, alcoxi C1-4, halógeno, ciano, fenoxi, hidroxi, NR4R5; R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 ó C(O)R5; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4; n es 0 o un número entero de 1 a 2; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

Antibióticos macrólidos.
La presente invención se refiere a nuevos macrólidos semisintéticos que poseen actividad antibacteriana. Más en particular, esta invención se refiere a cetólidos de 11,12-\gamma-lactona, a procedimientos para prepararlos, a composiciones que los contienen, y a su empleo en medicina.
El documento EP 1114826 describe genéricamente, entre otros, compuestos macrólidos de fórmula (A) que poseen actividad antibacteriana
1
en los cuales R1 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; R4 es, entre otros, un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, X1 es, entre otros, oxígeno, X2 es, entre otros, CH2, Y es NH, O ó S, R5 es, entre otros, C(O) y R13 es hidrógeno o halo.
Los autores de la presente invención han hallado ahora nuevos cetólidos de 11,12-\gamma-lactona que poseen actividad antibacteriana.
Así, la presente invención proporciona compuestos de fórmula general (I)
2
en la cual
R es hidrógeno, ciano ó NR4R5;
R1 es XR6;
R2 es hidrógeno o acilo;
R3 es hidrógeno o halógeno;
R6 está seleccionado de:
fenilo opcionalmente sustituido;
heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, en el cual el heteroarilo de 5 miembros contiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, y el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno,
carbocíclico bicíclico fusionado, de 9 a 10 miembros, opcionalmente sustituido;
o bien
R6 es un heterocíclico bicíclico fusionado, de 9 ó 10 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, en el cual sustituyentes opcionales para fenilo o un grupo hetero-arilo de 5 ó 6 miembros son tales como se definen más adelante;
X es una cadena de alquileno C1-10, de alquenileno C3-10 o de alquinileno C3-10, estando dichas cadenas:
i)
interrumpidas opcionalmente por un grupo de radical bivalente seleccionado de -N(R5)-, -C(O)-, -S(O)n-, -N(R5)C(O)-, -C(O)NR5)-,
ii)
sustituidas opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de:
alquilo C1-4, oxo, alcoxi C1-4, halógeno, ciano, fenoxi, hidroxi, NR4R5;
R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 ó C(O)R5;
R5 es hidrógeno o alquilo C1-4;
n es 0 o un número entero de 1 a 2;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Otra realización de la invención proporciona compuestos de fórmula general (I) en la cual
R es hidrógeno, ciano ó NR4R5;
R1 es XR6;
R2 es hidrógeno o acilo;
R3 es hidrógeno o halógeno;
R6 está seleccionado de:
fenilo opcionalmente sustituido;
anillo carbocíclico bicíclico fusionado aromático, de 9 a 10 miembros, opcionalmente sustituido;
heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido en donde el heteroarilo de 5 miembros contiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno y el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno;
R6 es un grupo heteroarilo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido que contiene 9 ó 10 miembros en el anillo, que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, siendo los sustituyentes opcionales para R6 tales como se definen más adelante;
X es un grupo seleccionado de:
alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alcoxi C1-4, hidroxi, o con NR4R5;
grupo alquenilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alcoxi C1-4, un halógeno, un grupo hidroxi, o con un grupo NR4R5;
alquinilo C3-6;
(CH2)pY(CH2)q, en donde Y está seleccionado de CO, S(O)n, NR5, N(R5)C(O) ó C(O)N(R5);
R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 ó C(O)R5;
R5 es hidrógeno o alquilo C1-4;
p es 0 o un número entero de 1 a 4; q es 0 o un número entero de 1 a 5; con la condición de que la suma de p y q sea un número entero de 0 a 5; n sea 0 o un número entero de 1 a 2; con la condición de que cuando Y sea NR6, S(O)n ó N(R5)C(O), p no es 0 ó 1; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula general (I) incluyen sales por adición de ácido formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, alquilsulfonatos o arilsulfonatos (p. ej. metansulfonatos o p-toluen-sulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, tartratos, fumaratos y maleatos.
El compuesto de fórmula (I) y sus sales pueden formar solvatos, y la invención incluye todos estos solvatos. Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos.
En lo sucesivo, las referencias a un compuesto según la invención comprenden tanto los compuestos de fórmula (I) como sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de fórmula (I) y sus sales pueden formar solvatos (por ejemplo hidratos) y la invención incluye todos estos solvatos.
En la fórmula general (I) tal como se ha dibujado, el enlace con forma de cuña entera indica que el enlace está por encima del plano del papel. El enlace con trazo discontinuo indica que dicho enlace está por debajo del plano del papel.
Los expertos en la materia apreciarán que los compuestos de fórmula (I), cuando R no es hidrógeno, contienen otro centro quiral más (en concreto el átomo de carbono señalado como 21 en la fórmula (I), lo cual puede ser representado por las fórmulas (1a) y (1b).
La configuración del átomo de carbono señalado como 21 en la fórmula 1a se denomina en lo sucesivo configuración \beta, y la de la fórmula 1b configuración \alpha.
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Se entenderá que los dos diastereoisómeros (1a, 1b) y sus mezclas están comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
En general, los compuestos en los cuales R2 representa un grupo protector de hidroxilo son intermedios para la preparación de otros compuestos de fórmula (I).
En general, los compuestos en los cuales R2 representa un grupo protector de hidroxilo son intermedios para la preparación de otros compuestos de fórmula (I).
Cuando el grupo OR2 es un grupo hidroxilo protegido, éste es un grupo protector no tóxico, convenientemente OR2 es un grupo aciloxi (es decir acetoxi o benciloxi).
La expresión alquilo C1-4, tal como se utiliza en la presente memoria, como grupo o como parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y t-butilo.
La expresión cadena de alquileno C1-10 hace referencia a una cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono; los ejemplos de este grupo incluyen, pero sin quedar limitados a éstos: metileno, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, isobutileno, t-butileno, pentileno, n-heptileno, n-octileno, n-nonileno y n-decileno.
La expresión cadena de alquenileno C3-10 hace referencia a una cadena de alquileno lineal o ramificada que contiene de 3 a 12 átomos de carbono y que tiene al menos un enlace doble; los ejemplos de tales grupos incluyen 2-propenileno, 1-propenileno, isopropenileno, 2-butenileno, 2-pentenileno, 2-hexenileno y similares.
La expresión cadena de alquinileno C3-10 hace referencia a una cadena de alquileno lineal o ramificada que contiene de 3 a 12 átomos de carbono y que tiene al menos un enlace triple; los ejemplos de tales grupos incluyen 2-propinileno, 1-propinileno, isopropinileno, 2-butinileno, 2-pentinileno, 2-hexinileno y similares.
El término halógeno se refiere a un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo.
Los ejemplos de grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros según la invención incluyen furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-triazinilo ó 1,3,5-triazinilo, y similares.
La expresión grupo heterocíclico bicíclico fusionado, de 9 a 10 miembros, hace referencia a un sistema anular bicíclico 5,6/6,5 ó 6,6, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, y que puede ser saturado, insaturado o aromático. La expresión grupo heterocíclico bicíclico fusionado, de 9 a 10 miembros, hace referencia también a un fenilo fusionado a un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros. Los ejemplos de tales grupos incluyen: benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, benzoxazolilo, 3H-imidazo[4,5-c]piridinilo, dihidroftalazinilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-ilo, imidazo[4,5-b]piridilo, 1,3-benzo[1,3]dioxolilo, 2H-cromanilo, isocromanilo, 5-oxo-2,3-dihidro-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidilo, 1,3-benzotiazolilo, 1,4,5,6-tetrahidropiridazinilo, 1,2,3,4,7,8 hexahidropteridinilo, 2-tioxo-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-ilo, 3,7-dihidro-1H-purin-8-ilo, 3,4-dihidropirimidin-1-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2H-cromenilo, cromanilo, 3,4-dihidroftalazinilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropteridinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, 4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, 1,3-dimetil-6-oxo-2-tioxo-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo, 2-oxo-1,3-benzoxa-zolilo, 2,3-dihidro-5H-1,3-tiazolo[3,2-a]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinazolinilo, 4-oxocromanilo, 1,3-benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, furilpiridilo, tiofenilpirimidilo, tiofenilpiridilo, pirrolilpiridilo, oxazolilpiridilo, tiazolilpiridilo, 3,4-dihidropirimidin-1-ilo, imidazolilpiridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pirazolil[3.4]piridina, 1,2-dihidroisoquinolinilo, cinnolinilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenil-2-ilo, 1,8-naftiridi- nilo, 1,6-naftiridinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina, 4,8-dihidroxi-quinolinilo, 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolinilo ó 4-fenil-[1,2,3]tiadiazolilo, y similares.
La expresión grupo carbocíclico bicíclico fusionado, de 9 a 10 miembros, hace referencia a un sistema anular carbocíclico bicíclico 5,6/6,5 ó 6,6 que puede ser saturado, insaturado o aromático. También hace referencia a un fenilo fusionado a un grupo carbocíclico, saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos de tales grupos incluyen naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo, y similares.
Cuando R6 es un grupo fenilo sustituido o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, sustituido, hace referencia a un grupo fenilo o a un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que están sustituidos con 1 a 2 grupos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de grupo (CH2)rR7 en el cual r es cero o un número entero de 1 a 4 y R7 está seleccionado de:
hidrógeno;
halógeno;
alcoxi C1-4;
hidroxi;
ciano;
nitro;
trifluorometilo;
carboxi;
NR4R5;
CONR4R5;
NHCOR8 en donde R8 es (alquil C1-4)-fenilo, heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos 1 heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, o bien grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene al menos 1 átomo de nitrógeno;
NR5CONR8R5;
NHS(O2)R9 (en donde R9 es alquilo C1-4 o fenilo);
S(O)nR8 (en donde n es 0 o un número entero de 1 a 2);
(alcanoíl C1-4)-amino;
fenilo (opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-4 ó NR4R5);
fenoxi;
heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos 1 heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno y un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene al menos 1 átomo de nitrógeno.
Cuando R6 es un grupo heteroarilo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros, opcionalmente sustituido, o un anillo carbocíclico bicíclico fusionado, de 9 a 10 miembros, sustituido, estos grupos están opcionalmente sustituidos con uno a 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de alquilo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo y NR4R5.
Cuando X es una cadena de alquileno C1-10, de alquenileno C3-10, o de alquinileno C3-10, que está interrumpida por un grupo de radical bivalente seleccionado de -N(R5)-, -C(O)-, -S(O)n-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, hace referencia, por ejemplo, a -(alquilen C1-10)-N(R5)-, -(alquilen C1-10)-C(O)-, -(alquilen C1-10)-S(O)n-, -(alquilen C1-10)-N(R5)C(O)-, -(alquilen C1-10)-C(O)N(R5)-, -(alquenilen C3-10)-N(R5)-, -(alquenilen C3-10)-C(O)-, -(alquenilen
C3-10)-S(O)n-, -(alquenilen C3-10)-N(R5)C(O)-, -(alquenilen C3-10)- -C(O)N(R5)-, -(alquinilen C3-10)-N(R5)-,
-(alquinilen C3-10)-C(O)-, -(alquinilen C3-10)-S(O)n-, -(alquinilen C3-10)-N(R5)C(O)-, -(alquinilen C3-10)-C(O)N(R5),
o bien se refiere a una cadena de alquileno C1-10, una cadena de alquenileno C3-10 o una cadena de alquinileno C3-10 que contiene un grupo de radical bivalente seleccionado de:
-N(R5)-, -C(O)-, -S(O)n-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-.
Cuando X es un alquileno C1-10, alquenileno C3-10 o alquinileno C3-10 opcionalmente sustituido, interrumpido por un radical bivalente seleccionado de -N(R5)-, -S(O)n-, -N(R5)C(O)-, dichos radicales bivalentes están preferiblemente unidos al átomo de oxígeno a través de una cadena de alquileno opcionalmente sustituido que contiene al menos dos átomos de carbono.
Cuando X es un alquenileno C3-10 opcionalmente sustituido, preferiblemente esta cadena contiene un enlace doble en los dos átomos de carbono terminales de la cadena.
Cuando X es un alquenileno C3-10 opcionalmente sustituido que está interrumpido por un grupo de radical bivalente seleccionado de -N(R5)-, -C(O)-, -S(O)n-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, dichos radicales bivalentes están preferiblemente unidos al enlace doble a través de una cadena de alquileno opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de carbono.
Cuando X es un alquinileno C3-10 opcionalmente sustituido, preferiblemente esta cadena contiene un enlace triple en los dos átomos de carbono terminales de la cadena.
Cuando X es un alquinileno C3-10 opcionalmente sustituido que está interrumpido por un grupo de radical bivalente seleccionado de -N(R5)-, -C(O)-, -S(O)n-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, dichos radicales bivalentes están preferiblemente unidos al enlace triple a través de una cadena de alquileno opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de carbono.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los cuales el átomo de carbono señalado como 21 tiene la configuración \beta.
R2 es preferiblemente hidrógeno.
R3 es preferiblemente hidrógeno o flúor.
R4 y R5 son preferiblemente hidrógeno.
R6 es preferiblemente fenilo, quinolinilo, piridinil-imidazolilo o piridinil-4-tiazolilo.
X es preferiblemente una cadena de alquileno C1-6 o de alquenileno C3-6.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) es aquél en el cual X es una cadena de alquileno C1-6 o de alquenileno C3-6, R6 es un grupo seleccionado de fenilo, quinolinilo, piridil-imidazolilo, piridil-4-tiazolilo, y R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno.
Compuestos particularmente preferidos de la invención están seleccionados de:
(11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-[(quinolin-3-il)-propen-3-il]-3-oxo-12,11-[oxicarbonil- (ciano)-metilen]-eritromicina A;
(11S)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-[(quinolin-3-il)-propen-3-il]-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-metilen]-eritromicina A;
(11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-[(quinolin-5-il)-propen-3-il]-3-oxo-12,11-[oxicarbonil- (ciano)-metilen]-eritromicina A;
(11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-[(quinolin-6-il)-propen-3-il]-3-oxo-12,11-[oxicarbonil- (ciano)-metilen-eritromicina A;
(11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-[(quinolin-7-il)-propen-3-il]-3-oxo-12,11-[oxicarbonil- (ciano)-metilen]-eritromicina A;
(11S,21R)-3-decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-[(quinolin-5-il)propen-3-il]-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-meti- len]-eritromicina A;
(11S,21R)-3-decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-[(quinolin-6-il)-propen-3-il]-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-metilen]-eritromicina A.
Los compuestos de acuerdo con la invención presentan también un amplio espectro de actividad antibacteriana contra una amplia gama de microorganismos patógenos clínicos.
Por ejemplo, empleando un ensayo estándar de dilución de caldo de microvaloración, se ha hallado que los compuestos de la invención presentan útiles niveles de actividad contra una amplia gama de microorganismos patógenos, entre ellos cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae.
Por lo tanto, se pueden emplear los compuestos de la invención para tratar diversas enfermedades producidas por bacterias patógenas en seres humanos y en animales.
Así, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para uso en la terapia de un paciente humano o animal.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona el empleo de un compuesto de fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para fabricar un agente terapéutico para el tratamiento de infecciones bacterianas sistémicas o tópicas en el cuerpo de un ser humano o de un animal.
De acuerdo con otro aspecto adicional de la invención se proporciona un método de tratamiento del cuerpo de un ser humano o de un animal no humano para combatir infecciones bacterianas, el cual método comprende administrar al cuerpo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable del
mismo.
Se pretende que el término "tratamiento" incluya también la profilaxis.
Aunque es posible que, para el uso en terapia, un compuesto de la invención puede ser administrado como el producto químico en bruto, es preferible presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica.
Los compuestos de la invención pueden formularse para administración por cualquier vía conveniente para uso en medicina humana o veterinaria y, por lo tanto, la invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención adaptado para uso en medicina humana o veterinaria. Estas composiciones pueden presentarse para el empleo de manera convencional con la ayuda de uno o más vehículos o excipientes adecuados. Las composiciones de la invención incluyen las que están en una forma especialmente formulada para uso parenteral, oral, bucal, rectal, tópico, en implante, oftálmico, nasal o genitourinario.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse para uso en medicina humana o veterinaria por inyección (por ejemplo, por infusión o inyección intravenosa en embolada o por vía intramuscular, subcutánea o intratecal) y pueden presentarse en formas de dosificación unitarias, en ampollas o en otros recipientes de dosis unitaria, o en recipientes multidosis, si es necesario añadiendo un conservante. Las composiciones para inyección pueden estar en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones, en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes, solubilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo estéril destinado a ser reconstituido con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes del uso.
Los compuestos de la invención también pueden presentarse para uso humano o veterinario en una forma adecuada para administración por vía oral o bucal, por ejemplo en forma de soluciones, geles, jarabes, enjuagues bucales o suspensiones, o en forma de un polvo seco destinado a ser reconstituido con agua u otro vehículo adecuado antes del uso, opcionalmente con agentes aromatizantes y colorantes. También se pueden usar composiciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas, grageas, pastillas, píldoras, bolos, polvos, pastas, gránulos, balas o preparaciones en premezcla. Las composiciones sólidas y líquidas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Estas composiciones también pueden contener uno o más vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden estar en forma sólida o líquida.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía oral en medicina veterinaria en forma de una bebida líquida tal como una solución, suspensión o dispersión del ingrediente activo junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención también pueden ser formulados, por ejemplo, como supositorios que contienen, por ejemplo, bases de supositorio convencionales para uso en medicina humana o veterinaria o como supositorios vaginales que contienen, por ejemplo, bases convencionales para supositorios vaginales.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser formulados para administración tópica, para uso en medicina humana o veterinaria, en forma de pomadas, cremas, geles, lociones, champús, polvos (entre ellos polvos para nebulización), supositorios vaginales, tampones, nebulizaciones, baños, aerosoles, gotas (por ejemplo, gotas oftálmicas, óticas o nasales) o formulaciones epicutáneas.
Las nebulizaciones en aerosol son suministradas convenientemente desde envases a presión, utilizando un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado.
Para administración tópica por inhalación, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser suministrados para uso en medicina humana o veterinaria por medio de un nebulizador.
Las composiciones farmacéuticas para administración tópica pueden contener también otros ingredientes activos tales como corticosteroides o agentes antifúngicos, según convenga.
Las composiciones pueden contener de 0,01 a 99% del material activo. Para administración tópica, por ejemplo, la composición generalmente contendrá de 0,01 a 10%, más preferiblemente de 0,01 a 1% del material activo.
Para la administración sistémica, la dosis diaria empleada para el tratamiento de seres humanos adultos variará de 2 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 5 a 60 mg/kg de peso corporal, que puede administrarse en 1 a 4 dosis diarias, por ejemplo, dependiendo de la vía de administración y del estado del paciente. Cuando la composición comprende unidades de dosificación, cada unidad preferiblemente contendrá de 200 mg a 1 g de ingrediente
activo.
La duración del tratamiento vendrá dictada por el índice de respuesta en lugar de por un número arbitrario de días.
Los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales se pueden preparar por el método general esbozado a continuación. En la descripción que sigue, los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, q ó r y X tienen los significados definidos para los compuestos de fórmula (1), a menos que se indique otra cosa.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en la cual R es hidrógeno descarboxilando un compuesto de fórmula (II), en la cual R1a tiene el significado que se ha definido antes para R1 en la fórmula (I) o bien es un grupo convertible en éste, R10 es un derivado de cladinosa de fórmula (III) o hidroxi y R11 es hidrógeno, o bien R11 junto con R10 es un átomo de oxígeno, y a continuación, si es necesario, sometiendo el compuesto resultante a una o más de las siguientes operaciones: a) conversión del grupo R1a en el grupo R1; b) hidrólisis del derivado de cladinosa (III); c) conversión del grupo 3-hidroxi en grupo 3-oxo y d) eliminación del grupo protector R2.
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La descarboxilación se puede llevar a cabo en presencia de una sal de litio tal como cloruro de litio, preferiblemente en un disolvente orgánico tal como dimetilsulfóxido.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en la cual R es ciano, por ciclización de derivados clorados (IV) en los cuales R1a, R10 y R11 tienen los significados que se han definido para compuestos de fórmula (II)
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y después, en caso necesario, sometiendo al compuesto resultante a una o más de las siguientes operaciones: a) conversión del grupo R1a en el grupo R1; b) hidrólisis del derivado de cladinosa (III); c) conversión del grupo 3-hidroxi en el grupo 3-oxo y d) eliminación del grupo protector R2.
La ciclización de un compuesto de fórmula (IV) se lleva a cabo en presencia de cianuro potásico, y convenientemente en presencia de un disolvente tal como N,N-dimetilformamida. De manera alternativa, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en la cual R es hidrógeno, eliminando el grupo ciano por tratamiento con óxido de aluminio de compuestos de fórmula (IVa)
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en la cual R1a, R10 y R11 tienen el significado que se ha definido para compuestos de fórmula (II), y después, si es necesario, sometiendo el compuesto resultante a una o más de las siguientes operaciones: a) conversión del grupo R1a en el grupo R1; b) hidrólisis del derivado de cladinosa (III); c) conversión del grupo 3-hidroxi en grupo 3-oxo y d) eliminación del grupo protector R2.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en la cual R es NR4R5, R4 es alquilo C1-4 y R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, tratando aminocompuestos de fórmula (V) en la cual R1a, R10 y R11 tienen el significado que se ha definido en la fórmula (II)
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con un agente alquilante adecuado de fórmula L-R4 (VI) en la cual R4 es alquilo C1-4 y L es un grupo eliminable adecuado tal como un halógeno (por ejemplo cloro, bromo o yodo) o un sulfonilo (por ejemplo tosilo, metansulfonilo), en presencia de una base, y después, si es necesario, sometiendo el compuesto resultante a una o más de las siguientes operaciones: a) conversión del grupo R1a en el grupo R1; b) hidrólisis del derivado de cladinosa (III); c) conversión del grupo 3-hidroxi en grupo 3-oxo y d) eliminación del grupo protector R2.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I), en la cual R es NR4R5, R4 es C(O)R5, tratando aminocompuestos de fórmula (V) en la cual R10 y R11 tienen el significado que se ha definido en la fórmula (II), mediante una reacción de acilación con un derivado activado del ácido HO(O)CR5 (VI a), y después, en caso necesario, sometiendo el compuesto resultante a una o más de las siguientes operaciones: a) conversión del grupo R1a en el grupo R1; b) hidrólisis del derivado de cladinosa (III); c) conversión del grupo 3-hidroxi en grupo 3-oxo y d) eliminación del grupo protector R2.
Los derivados activados adecuados del grupo carboxilo o del grupo ácido sulfónico incluyen los correspondientes haluros de acilo, anhídridos mixtos o ésteres activados tales como un tioéster o un pentafluoroéster.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base tal como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina o piridina, en un disolvente tal como un halohidrocarburo, por ejemplo diclorometano, a una temperatura dentro del intervalo de 0° a 50°C.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en la cual R es NH2 mediante reacción de Michael intramolecular de compuestos de fórmula (VII) en la cual R12 es un grupo protector de nitrógeno adecuado, R1a, R10 y R11 tienen el significado definido en la fórmula (II), en presencia de una base orgánica tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, seguida, en caso necesario, por someter el compuesto resultante a una o más de las siguientes operaciones: a) conversión del grupo R1a en el grupo R1; b) hidrólisis del derivado de cladinosa (III); c) conversión del grupo 3-hidroxi en grupo 3-oxo y d) eliminación de los grupos protectores R2 y R12.
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La reacción tiene lugar convenientemente en un disolvente aprótico polar tal como acetonitrilo, dimetilformamida, o una mezcla acuosa de los mismos, seguida de la eliminación del grupo protector de nitrógeno R12.
Los grupos protectores de nitrógeno R12 adecuados para el uso en esta reacción incluyen diarilmetilideno, por ejemplo difenilmetilideno.
Cuando R1a es un grupo convertible en el grupo R1, éste es, convenientemente, alquilo C1-10, alquenilo C3-10 ó alquinilo C3-10.
El derivado de cladinosa de fórmula (III) puede ser eliminado por tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico. Un ejemplo de un ácido inorgánico adecuado es el clorhídrico. La reacción se lleva a cabo en presencia de agua o de un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano, diclorometano, o una mezcla de los mismos.
La conversión del grupo 3-hidroxi en el grupo 3-oxo se puede llevar a cabo mediante una reacción de oxidación, empleando un procedimiento de Moffatt-Pfitzner modificado.
Los agentes oxidantes adecuados incluyen N,N-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida-dimetilsulfóxido. La reacción se lleva convenientemente a cabo en presencia de trifluoroacetato de piridinio en un disolvente clorado tal como cloruro de metileno a una temperatura de -10°C a 25°C.
En otra realización, se puede llevar a cabo la oxidación empleando reactivo de peryodinano de Dess Martin.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual X es una cadena de alquileno C3-10 y R6 está seleccionado de fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocíclico aromático bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido, o bien carbocíclico bicíclico fusionado aromático de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido, pueden ser preparados mediante reacción de Heck de compuestos de fórmula (VIII),
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en la cual R10 y R11 tienen el significado definido en la fórmula (II), y p es un número entero de 1 a 8, con un compuesto ZR6 (IX) en el cual Z es un cloruro, bromuro o triflato.
En una realización de este proceso se puede llevar a cabo la reacción empleando una cantidad catalítica de un complejo de paladio (0) tal como tetraquis(triarilfosfina)paladio (por ejemplo tetraquis(tri-o-tolilfosfina)paladio o tetraquis(trifenilfosfina)paladio).
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico tal como acetonitrilo, dimetilformamida o tolueno, a una temperatura dentro del intervalo de 60°C a 150°C.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual X es una cadena de alquileno C3-10 y R6 está seleccionado de fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocíclico aromático bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido, o bien carbocíclico bicíclico fusionado aromático de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido, pueden ser preparados mediante reacción de Suzuki de los compuestos (X),
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en los cuales R10 y R11 tienen el significado definido en la fórmula (II) y p es un número entero de 1 a 8, con un derivado de ácido borónico R6B(OH)2(Xa), en el cual R6 tiene el significado definido en la fórmula (IX)
En una realización de este proceso se puede llevar a cabo la reacción empleando una cantidad catalítica de un complejo de paladio (0) tal como tetraquis(triarilfosfina)paladio (por ejemplo tetraquis(tri-o-tolilfosfina)paladio o tetraquis(trifenilfosfina)paladio).
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico tal como acetonitrilo, dimetilformamida o tolueno, a una temperatura dentro del intervalo de 60°C a 150°C.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en los cuales X es alquileno C3-10 opcionalmente sustituido tal como se ha definido en la fórmula (I), por reducción del compuesto de fórmula (I) en el cual X es alquenileno
C3-10.
La reducción se puede llevar a cabo empleando hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio sobre un soporte adecuado, por ejemplo carbono o alúmina.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) o compuestos de fórmulas (II), (IV), (IVa) o (V), en los cuales R1a es XR6, en donde X es (CH2)rC(O)(CH2)q, r es un número entero de 1 a 4 y q es un número entero de 6 a 9, mediante ozonólisis de un compuesto de fórmula (XI), seguida de tratamiento del aldehído (XII) correspondiente, con un derivado organometálico de fórmula (XIII) M(CH2)qR6 (XIII), en la cual M es un metal, y oxidación del alcohol (XIII) para dar el grupo ceto (XIV) de acuerdo con la siguiente secuencia de reacción.
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Los ejemplos de metal adecuado que se puede emplear en esta reacción incluyen litio, zinc o magnesio.
La reacción con el compuesto (XII) se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico tal como tolueno, tetrahidrofurano, a una temperatura dentro del intervalo de -70° a -20°C.
La reacción de oxidación se puede llevar a cabo empleando agentes oxidantes convencionales conocidos en la técnica para convertir un alcohol secundario en una cetona. Así, por ejemplo, se puede llevar a cabo la oxidación empleando clorocromato de piridinio o cloruro de oxalilo y dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente tal como cloruro de metileno.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) o compuestos de fórmulas (II), (IV), (IVa) o (V), en las cuales R1a es XR6, en donde X es (CH2)rC(O)N(R5)(CH2)q, siendo r un número entero de 1 a 4 y q un número entero de 6 a 9, mediante oxidación del aldehído (XII) al ácido carboxílico correspondiente (XV), seguida de reacción con la amina (XVI) en presencia de un agente activante.
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Un agente activante adecuado del grupo carboxilo es, por ejemplo, un haluro de acilo.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) o compuestos de fórmulas (II), (IV), (IVa) o (V), en las cuales R1a es XR6, en donde X es (CH2)rN(R5)(CH2)q, siendo r un número entero de 1 a 4, por reacción del aldehído (XII), en el cual q es 2 ó 3, con compuestos de amina NHR5(CH2)qR6(XVI).
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico tal como diclorometano, y en presencia de un agente reductor adecuado tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio.
Se pueden obtener compuestos de fórmula (I) o compuestos de fórmulas (II), (IV), (IVa), (V) o (VI) en las cuales R1a es XR6, en donde X es (CH2)rN(R5)C(O)(CH2)q, a partir de compuestos de fórmula (I) en la cual X es (CH2)rNHR5 en donde r es un número entero de 2 a 4 y q es un número entero de 6 a 9, con el ácido (XVII), HOC=O(CH2)qR6 (XVII) y en presencia de un agente activante tal como un haluro de acilo.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprótico adecuado tal como un halohidrocarburo (por ejemplo diclorometano) o N,N-dimetilformamida, opcionalmente en presencia de una base terciaria tal como piridina, dimetilaminopiridina o trietilamina, y a una temperatura dentro del intervalo de 0° a 120°C.
Un agente activante adecuado del grupo carboxilo es, por ejemplo, un haluro de acilo.
Los grupos protectores de hidroxilo pueden ser eliminados mediante procedimientos habituales bien conocidos tales como los descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis 2ª edición, John Wiley & Son, Inc. 1991. Por ejemplo, cuando R2a es un grupo trialquilsililo, éste se puede eliminar mediante tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio y ácido acético, o mediante reacción con una fuente de iones fluoruro tal como tris(hidrogenofluouro) de trietilamina, llevándose a cabo convenientemente este proceso en un disolvente tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo. De manera similar, si R2a es alcanoílo (por ejemplo acetilo o benzoílo) éste puede ser eliminado por tratamiento con un alcohol (por ejemplo metanol o etanol).
Se pueden preparar compuestos de fórmula (II) por ciclización de un éster malónico de fórmula (XVIII), en la cual R1a tiene el significado definido en la fórmula (II)
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en presencia de una base fuerte tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y similares.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (XVIII) mediante la reacción de compuestos de fórmula (XIX), en la cual R1a tiene el significado definido en la fórmula (II), con un cloruro de fórmula (XX) ClCOCH2COOMe (XX), en presencia de una base terciaria tal como piridina, dimetilaminopiridina o trietilamina, y a una temperatura dentro del intervalo de 0° a 30°.
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Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIX) con un derivado activado adecuado del ácido HOCOCH2Cl(XXI).
Así, por ejemplo, la esterificación se puede llevar a cabo por reacción con el anhídrido (ClCH2CO)2O (XXII) en un disolvente aprótico adecuado tal como un halohidrocarburo (por ejemplo diclorometano) o N,N-dimetilformamida y en presencia de una base terciaria tal como piridina, dimetilaminopiridina o trietilamina, y a una temperatura dentro del intervalo de 0°C a 120°C.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (VII) tratando un compuesto de fórmula (IV) con azida sódica, sometiendo el azidocompuesto resultante a las siguientes operaciones: a) reducción por medios convencionales para reducir el grupo azido a grupo amino, y b) conversión del grupo NH2 en el grupo protector de nitrógeno N=R12 en donde R12 tiene el significado que se ha definido antes y, en caso necesario, eliminación del grupo protector de hidroxi
R2.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (XIX), haciendo reaccionar derivados de eritromicina A-11,12-carbonato (XXIII), en donde R2a es un grupo protector de hidroxi adecuado, R10 y R11 tienen el significado definido en la fórmula (II) en donde R1a tiene el significado definido en la fórmula (II), con una base fuerte tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
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Se puede llevar a cabo la reacción de eliminación en un disolvente orgánico tal como tolueno, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida o una mezcla de los mismos, convenientemente calentando.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (XXIII) a partir de derivados de eritromicina A de fórmula (XXIV), en donde R1a tiene el significado definido en la fórmula (II),
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mediante conversión del grupo 2'-hidroxi en el grupo hidroxi protegido correspondiente y mediante conversión del 11,12-hidroxi en un grupo carbonato empleando trifosgeno en un disolvente adecuado tal como diclorometano, en presencia de piridina.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (XXIV), en la cual R1a es X ó XR6 en donde X es un alquileno C1-10 opcionalmente sustituido, un alquenileno C3-10 opcionalmente sustituido o un alquinileno C3-10 opcionalmente sustituido, mediante alquilación de una oxima de fórmula (XXV)
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en la cual R13 es un grupo protector de oxima y R2 y R2a son un grupo protector de hidroxilo, con un compuesto de fórmula (XXVI) L-R1a (XXVI) en la cual L es un grupo eliminable adecuado tal como un halógeno (por ejemplo cloro, bromo o yodo) o un sulfonilo (por ejemplo tosilo, metansulfonilo), en presencia de una base, seguida de hidrólisis del derivado de cladinosa y conversión del grupo 3-hidroxi en el grupo 3-oxo.
La reacción con el compuesto (XXV) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente tal como un halohidrocarburo (por ejemplo diclorometano), un éter (por ejemplo tetrahidrofurano, dimetoxietano), acetonitrilo y similares.
Los ejemplos de bases que se pueden utilizar incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, y similares, seguidos de la posterior eliminación del grupo protector de oxima.
Un grupo protector de oxima adecuado es R13, por ejemplo 1- isopropoxiciclohex-1-ilo.
Se pueden preparar compuestos de oxima (XXV) mediante reacción de un compuesto de fórmula (XXVI) en la cual R2 y R2a son hidrógeno, empleando métodos análogos a los descritos en la patente de EE.UU. 6110965.
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Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en la cual R3 es halógeno, a partir de compuestos de fórmula (I) en la cual R3 es hidrógeno y R2 es grupo protector de hidroxi, mediante reacción con un agente halogenante en presencia de una base orgánica o inorgánica.
Los agentes halogenantes adecuados incluyen N-fluorobencensulfonimida, SELECTFLUOR™ para la fluoración, tribromuro de piridinio o bromuro de cianógeno para la bromación, o hexacloroetano para la cloración.
Una base conveniente para la reacción está seleccionada de hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de sodio, hexametildisilaziduro de potasio, diisopropilamiduro de litio o piridina.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o N-metilpirrolidona o una mezcla de los mismos, convenientemente a una temperatura dentro del intervalo de -78° a 60°C.
De manera alternativa, se puede introducir el grupo halo en la posición 2 del anillo de macrólido en un paso más temprano de la síntesis de compuestos de fórmula (I). Así, por ejemplo, se puede introducir tratando un compuesto de fórmulas (II), (IV), (IVa), (V), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVIII), (XIX), (XXIII) o (XXIV), siempre que R10 junto con R11 sea un átomo de oxígeno, empleando el método que se ha descrito antes para obtener compuestos de fórmula (I) en la cual R3 es un grupo halo.
Se pueden preparar compuestos de fórmulas (VI), (VIa), (IX), (XVI), (XVII), (XX), (XXI) o (XXII) empleando métodos conocidos en la técnica.
La reacción de protección del nitrógeno se puede llevar a cabo con una imina apropiada tal como benzofenona-imina en un disolvente aprótico, por ejemplo diclorometano, preferiblemente a temperatura ambiente.
Cuando se desea aislar un compuesto de fórmula (I) como una de sus sales, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable, esto se puede conseguir haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) en forma de base libre con una cantidad apropiada del ácido adecuado y en un disolvente adecuado tal como un alcohol (por ejemplo etanol o metanol), un éster (por ejemplo acetato de etilo) o un éter (por ejemplo éter dietílico o tetrahidrofurano).
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse también a partir de otras sales, incluyendo otras sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I) utilizando métodos convencionales.
Son reactivos protectores de hidroxi adecuados los descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis 2ª edición, John Wiley & Son, Inc. 1991, que queda incorporado aquí por referencia. Los ejemplos de reactivos protectores de hidroxi adecuados incluyen anhídrido acético, anhídrido benzoico o un cloruro de trialquilsililo en un disolvente aprótico. Son ejemplos de disolventes apróticos el diclorometano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano y similares.
Los grupos protectores de hidroxilo pueden ser eliminados mediante procedimientos habituales bien conocidos. Por ejemplo, cuando R2a es un grupo trialquilsililo, éste se puede eliminar mediante tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio y ácido acético, o mediante reacción una fuente de iones fluoruro tal como tris(hidrogenofluouro) de trietilamina, llevándose a cabo convenientemente este proceso en un disolvente tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo. Si R2 ó R2a es alcanoílo (por ejemplo acetilo o benzoílo) éstos pueden ser eliminados por tratamiento con un alcohol (por ejemplo metanol o etanol).
El grupo protector de nitrógeno puede ser eliminado mediante métodos habituales bien conocidos tales como los descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis 2ª edición, John Wiley & Son, Inc. 1991. Así, por ejemplo, si R8 y R9 representan de manera independiente un grupo alcoxicarbonilo, éste puede ser eliminado mediante hidrólisis ácida.
En cualquiera de las fórmulas (I), (II), (IVa), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) ó (XV) antes mostradas, existe un átomo de carbono asimétrico, y si no se representa una configuración específica la fórmula incluye todas las configuraciones posibles.
Se pueden preparar estereoisómeros específicos de los compuestos de fórmula (I) tal como han sido definidos en la fórmula 1a y 1b, esencialmente exentos de los demás estereoisómeros, empleando los procedimientos generales antes descritos, y partiendo del estereoisómero apropiado de fórmula (IV).
El procedimiento descrito en lo que antecede para preparar compuestos de fórmula (I) proporcionará en general una mezcla de diastereoisómeros 1a y 1b.
Se pueden separar unos de otros los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) mediante técnicas convencionales tales como cristalización fraccionada o, más particularmente, mediante cromatografía en columna, empleando por ejemplo una columna de sílice.
En una realización preferida de la invención se puede preparar el estereoisómero individual de fórmula (1a) en la cual R es NH2, mediante la reacción de epimerización de un compuesto de fórmula (1b) o mezcla de (1a) y (1b) en las cuales R es NH2. La reacción se lleva a cabo en presencia de benzaldehído y DBU, seguida de hidrólisis del derivado de imina con un ácido inorgánico tal como el ácido clorhídrico. La reacción se realiza convenientemente en un disolvente aprótico tal como, por ejemplo, tolueno, N,N-dimetilformamida.
La asignación de la configuración R o S en la posición 21 se ha efectuado de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog, Experientia 1956, 12, 81.
Cuando los ejemplos se obtienen como una mezcla diastereoisómera de 21R y 21S, los espectros de 1H-NMR se refieren, salvo que se indique otra cosa, al espectro de 1H-NMR del diastereoisómero predominante (por ejemplo 21 S).
La invención está ilustrada además mediante los siguientes productos intermedios y los Ejemplos que no pretenden ser una limitación de la invención.
En los Intermedios y Ejemplos, salvo que se indique otra cosa:
Los espectros de resonancia magnética de protones (1H-NMR) se registraron a 500 MHz, los desplazamientos químicos se indican en ppm a campo bajo (\delta) desde Me4Si, usado como patrón interno y son asignados como singletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetes (c) o multipletes (m). Los espectros de masas se obtuvieron con un espectrómetro de masas Hewlett Packard 1100 MSD Mass Spectometer con ionización de electropulverización positiva.
La cromatografía en columna se realizó sobre gel de sílice 60 (230-400 mallas ASTM - Merck AG Darmstadt, Alemania). El control por CCF (cromatografía en capa fina) se realizó empleando Merck 60 F254 como placa de CCF.
Son abreviaturas que se utilizan en la descripción de los métodos de síntesis que figuran a continuación: DBU significa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DCM significa diclorometano, DIPEA significa N,N-diisopropiletilamina, DMAP significa 4-dimetilaminopiridina, DMF significa N,N-dimetilformamida, DMSO significa dimetilsulfóxido, EDC significa hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, Et2O significa dietiléter, EtOAc significa acetato de etilo, HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, MeOH significa metanol, TEA significa trietilamina y THF significa tetrahidrofurano, p/p significa en peso.
Intermedio 1
2',4''-O-Diacetil-6-O-alil-eritromicina A
A una solución de 6-O-alil-eritromicina A (1 g) en DCM anhidro (5 mL) enfriada a 0°C se añadieron, bajo atmósfera de nitrógeno, TEA (0,5 mL), DMAP (0,008 g) y anhídrido acético (0,31 mL). Se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante una noche. Después se diluyó la mezcla con una solución acuosa saturada de NH4Cl (30 mL) y se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Se neutralizó la fase acuosa con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo de nuevo con DCM (2 x 50 mL). Se secaron sobre Na2SO4 las fases orgánicas combinadas, y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1 g) como una espuma blanca.
m/z ([MH]+) = 858.
Intermedio 2
11,12-Carbonato-2',4''-O-diacetil-11,12-dideoxi-6-O-alil-eritromicina A
A una solución del intermedio 1 (4,13 g) en DCM anhidro (85 mL), enfriada a 0°C, se añadieron en atmósfera de nitrógeno piridina (0,8 mL) y después fosgeno (solución al 20% en tolueno, 2,55 mL). Se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se diluyó la mezcla de reacción con agua (150 mL) y se extrajo con DCM (2 x 200 mL). Se lavó con agua (3 x 100 mL) la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (4,02 g).
m/z ([MH]+) = 884.
Intermedio 3
11-Deoxi-2',4''-O-diacetil-10,11-didehidro-6-O-alil-eritromicina A
A una solución de intermedio 2 (4,02 g) en tolueno (45 mL) y EtOAc (23 mL), se añadió DBU (0,71 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante a 85 °C durante 6 horas. Después se diluyó la mezcla con salmuera (100 mL), se extrajo con EtOAc (2x200 mL) y se secó sobre Na2SO4. La evaporación del disolvente bajo presión reducida y la purificación mediante cromatografía relámpago (eluyendo con: DCM/MeOH/NH4OH 95/4/0,01) proporcionó el compuesto del título (1,70 g).
m/z ([MH]+) = 840.
Intermedio 4
12-Cloroetanoíl-11-deoxi-2',4''-O-diacetil-10,11-didehidro-6-O-alil-eritromicina A
A una solución de intermedio 3 (1,7 g) en DCM anhidro (50 mL) enfriada a 0°C, se añadieron bajo atmósfera de nitrógeno piridina (0,66 mL), DMAP (0,012 g) y anhídrido cloroacético (0,695 g). Se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos a 0°C, y después a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después se diluyó la mezcla con agua (50 mL), se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM (2 x 100 mL). Se lavó con agua (3 x 50 mL) la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,8 g).
m/z ([MH]+) = 916.
Intermedio 5
2'-O-Acetil-12-cloroetanoíl-3-decladinosil-11-deoxi-10,11-didehidro-6-O-alil-eritromicina A
A una solución de intermedio 4 (1,8 g) en THF (35 mL), se añadió 0°C una solución acuosa 6N de HCl (10 mL). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche, y después se diluyó con agua (50 ml). Se llevó el pH de la solución a 8-9 mediante la adición de NaHCO3 sólido y solución acuosa al 1% de NaOH, y después se extrajo con DCM (2x100 mL) la fase acuosa. La evaporación del disolvente bajo presión reducida y el tratamiento del material bruto con Et2O proporcionaron el compuesto del título (1,4 g).
m/z ([MH]+) = 716.
Intermedio 6
(11S,21R)-2'-O-Acetil-3-decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-alil-12,11-[oxicarbonil-(ciano)-metilen]-eritromicina A
A una solución de intermedio 5 (1,3 g) en DMF anhidra (40 mL) se añadió bajo atmósfera de nitrógeno cianuro de potasio (0,500 g). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, se desactivó con una solución acuosa de NaHCO3 al 5% (50 mL) y se extrajo con DCM (2 x 50 mL). La purificación del material bruto mediante cromatografía relámpago (eluyendo con: DCM/MeOH/NH4OH 95/4/0,01) proporcionó el compuesto del título (0,42 g).
m/z ([MH]+) = 707.
Intermedio 7
2'-O-Acetil-11,12-carbonato-3-decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-metil-3-oxo-eritromicina A
A una solución de 2'-O-acetil-3-decladinosil-6-O-metil-3-oxo-eritromicina A (0,500 g) en DCM anhidro (20 mL) se añadieron secuencialmente, bajo atmósfera de nitrógeno, piridina (1,5 mL) y fosgeno (solución al 20% en tolueno, 1 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, después se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 mL) y se lavó con agua (50 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación del material bruto mediante cromatografía relámpago (eluyendo con: DCM/MeOH 9/1) proporcionó el compuesto del título (0,360 g).
CCF: DCM/MeOH 9/1 (Rf=0,6).
Intermedio 8
2'-O-Acetil-3-decladinosil-11-deoxi-10,11-didehidro-6-O-metil-3-oxo-eritromicina A
A una solución de intermedio 7 (0,210 g) en una mezcla 2/1 de EtOAc y tolueno (6 mL) se añadió DBU (0,05 mL), y se calentó la mezcla a 85°C durante 6 horas. Se dejó que la solución alcanzase la temperatura ambiente y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. La purificación del material bruto mediante cromatografía relámpago (eluyendo con: DCM/MeOH 9/1) proporcionó el compuesto del título (0,150 g).
CCF: DCM/MeOH 9/1 (Rf=0,7).
Intermedio 9
2'-O-Acetil-12-cloroetanoíl-3-decladinosil-11-deoxi-10,11-didehidro-6-O-metil-3-oxo-eritromicina A
A una solución de intermedio 8 (0,150 g) en DCM anhidro (3 mL) enfriada a 0°C, se añadieron secuencialmente bajo atmósfera de nitrógeno piridina (0,05 mL), anhídrido cloroacético (0,065 g) y DMAP (5 mg). Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas y después se desactivó con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (2 x 10 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se concentró bajo presión reducida, y se purificó mediante cromatografía relámpago (eluyendo con: DCM/MeOH 8/2) para proporcionar el compuesto del título (0,060 g).
CCF: DCM/MeOH 9/1 (Rf=0,8).
Intermedio 10
2',4''-O-Diacetil-6-O-metil-eritromicina A
A una solución de 6-O-metil-eritromicina A (50 g) en DCM anhidro (240 mL) enfriada a 0°C se añadieron, bajo atmósfera de nitrógeno, TEA (26,1 mL), DMAP (0,392 g) y anhídrido acético (15,2 mL). Se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 45 minutos y a temperatura ambiente durante una noche. Después se diluyó la mezcla con una solución acuosa saturada de NH4Cl (200 mL) y se extrajo con DCM (2x200 mL). Se neutralizó la fase acuosa con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo de nuevo con DCM (2x200 mL). Se secaron sobre Na2SO4 las fases orgánicas combinadas, y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (50,7 g).
m/z ([MH]+) = 832.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 11
11,12-Carbonato-2',4''-O-diacetil-11,12-dideoxi-6-O-metil-eritromicina A
A una solución de intermedio 10 (25,4 g) en DCM anhidro (200 ml) enfriada a 0ºC se añadieron, bajo atmósfera de nitrógeno, piridina (15 ml) y una solución de trifosgeno (9 g) en DCM anhidro (50 mL). Se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante una noche. Después se diluyó con agua (200 mL) la mezcla y se extrajo con DCM (2 x 300 mL). Se lavó con agua (3 x 100 mL) la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (25,5 g).
m/z ([MH]+) = 858.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 12
11-Deoxi-2',4''-O-diacetil-10,11-didehidro-6-O-metil-eritromicina A
A una solución de intermedio 11 (50,5 g) en una mezcla 2/1 de tolueno y EtOAc (675 mL), se añadió a temperatura ambiente DBU (9,24 mL). Se calentó la mezcla resultante a 85°C durante 8 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después se diluyó con salmuera (200 mL) la mezcla y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. La cristalización en acetona/agua proporcionó el compuesto del título (46 g).
m/z ([MH]+) = 814.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 13
11-Deoxi-2',4''-O-diacetil-10,11-didehidro-12-metoxicarboniletanoíl-6-O-metil-eritromicina A
A una solución de intermedio 12 (0,500 g) en tolueno anhidro (100 mL) y piridina (0,250 mL), enfriada a 0°C, se añadió cloruro de metilmalonilo (0,158 mL). Se dejó que la temperatura alcanzase la ambiente y, tras agitar durante 1 hora, se añadió agua (50 mL). Se lavó con salmuera (50 mL) la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación del material bruto mediante filtración rápida a través de un filtro de gel de sílice proporcionó el compuesto del título (0,560 g).
m/z ([MH]+) = 914.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 14
2'-O-Acetil-3-decladinosil-11-deoxi-10,11-didehidro-12-metoxicarboniletanoíl-6-O-metil-eritromicina A
e
Intermedio 15
2'-O-Acetil-3-decladinosil-11-deoxi-10,11-didehidro-12-carboxietanoíl-6-O-metil-eritromicina A
Se agitó intermedio 13 (0,500 g) en una solución acuosa 2 N de HCl (50 mL) y 1N de HF (1 mL) a temperatura ambiente durante 6 horas. Después se enfrió la mezcla hasta 0°C y se añadió una solución acuosa saturada de K2CO3 hasta obtener pH=9. Se extrajo con DCM (2x50 mL) la fase acuosa, se lavó con salmuera (50 ml) la fase orgánica, se secó cobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía relámpago el material bruto (eluyendo con: DCM/MeOH = 95/5) para proporcionar el compuesto del título 14 (0,180 g) y el compuesto del título 15 (0,180 g).
m\z ([MH]+) (14) = 714.
m\z ([MH]+) (15) = 680.
\newpage
Intermedio 16
(10R,S,11S,21R,S)-2'-O-Acetil-3-decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-metil-12,11-[oxicarbonil-(metoxicarbonil)-meti- len]-eritromicina A
Se agitó a 40°C durante 6 horas una solución de intermedio 14 (0,150 g) en agua (1,5 mL), acetonitrilo (13,5 mL) y DBU (0,050 mL). Tras evaporar el disolvente bajo presión reducida, se disolvió en DCM (20 mL) el residuo y se lavó con agua (50 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía relámpago el material bruto (eluyendo con: DCM/MeOH 95/5) para proporcionar el compuesto del título (0,070 g).
m/z ([MH]+) = 714.
Intermedio 17
(10R,S,11R)-2'-O-Acetil-3-decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-metil-12,11-[oxicarbonilmetilen]-eritromicina A
Se hizo refluir durante 4 horas una mezcla agitada de intermedio 16 (0,050 g) y cloruro de litio (6 mg) en DMF (1 mL). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzase la temperatura ambiente, después se vertió sobre una solución helada de una solución acuosa de NaHCO3 al 3%, y se extrajo con DCM (2 x 15 mL) la fase acuosa. Se lavó con agua (2 x 10 mL) la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4, y se concentró bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía relámpago (DCM/MeOH: 95/5) el material bruto para proporcionar el compuesto del título (0,010 g)
m/z ([MH]+) = 656.
Intermedio 18
2'-O-Acetil-12-azidoetanoíl-3-decladinosil-11-deoxi-10,11-didehidro-6-O-alil-eritromicina A
A una solución de intermedio 5 (1,42 g) en DMF anhidra (110 mL) se añadió, bajo atmósfera de nitrógeno, azida sódica (0,211 g). Se calentó la mezcla a 80°C durante 10 minutos, después se desactivó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Se secó sobre Na2SO4 la fase orgánica y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (1,36 g).
m/z ([MH]+) = 723.
Intermedio 19
2'-O-Acetil-12-aminoetanoíl-3-decladinosil-11-deoxi-10,11-didehidro-6-O-alil-eritromicina A
A una solución de intermedio 18 (1,36 g) en THF (25 mL) se añadieron trifenilfosfina (0,985 g) y agua (0,034 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Tras evaporar el disolvente, se disolvió el material bruto en DCM (100 mL) y se lavó con agua (2 x 100 mL). Se secó sobre Na2SO4 la fase orgánica y se concentró en vacío para proporcionar el compuesto del título (1,3 g).
m/z ([MH]+) = 697.
Intermedio 20
2'-O-Acetil-12-(benzhidriliden)-aminoetanoíl-3-decladinosil-11-deoxi-10,11-didehidro-6-O-alil-eritromicina A
Se agitó a temperatura ambiente una solución de intermedio 19 (1,3 g) y benzofenona-imina (0,9 mL) en DCM anhidro (15 mL). Al cabo de 30 horas se desactivó con agua (50 mL) la reacción, y se extrajo con DCM (3 x 100 mL). Se secó sobre Na2SO4 la fase orgánica y se concentró en vacío para proporcionar el compuesto del título (1,6 g).
m/z ([MH]+) = 861.
Intermedio 21
(11S,21R,S)-2'-O-Acetil-3-decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-alil-12,11-[oxicarbonil-(benzhidrilidenamino)-metilen]- eritromicina A
Se agitó a temperatura ambiente una solución de intermedio 20 (1,6 g) y DBU (0,3 mL) en acetonitrilo (90 mL) y agua (9 mL). Tras evaporar el disolvente, se disolvió en DCM (100 mL) el material bruto. Se lavó la fase orgánica con agua (2 x 100 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró en vacío. Se purificó mediante cromatografía relámpago el material bruto (eluyendo con: DCM/MeOH/NH3 9,5/0,4/0,03) para proporcionar el compuesto del título (0,528 g).
m/z ([MH]+) = 861.
Intermedio 22
(11S,21R,S)-2'-O-Acetil-3-decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-alil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(benzhidrilidenamino)-metilen]-eritromicina A
A una solución de intermedio 21 (0,528 g) y EDC (0,70 g) en DCM anhidro (40 mL) enfriada a 0°C se añadió, bajo atmósfera de nitrógeno, DMSO (0,8 mL). Tras 10 minutos a 0°C, se añadió lentamente una solución de trifluoroacetato de piridinio (0,72 g) en DCM (2 mL). Después de 10 minutos se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se desactivó con agua (50 ml) la mezcla de reacción, y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Se secó sobre Na2SO4 la fase orgánica y se concentró en vacío para proporcionar el compuesto del título (0,520 g).
CCF: DCM/MeOH/NH3 20/2/0,2 (Rf=0,39).
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Intermedio 23
12-Cloroetanoíl-11-deoxi-2',4''-O-diacetil-10,11-didehidro-6-O-metil-eritromicina A
A una solución de intermedio 12 (20 g) en DCM anhidro (340 mL) enfriada a 0°C, se añadieron bajo atmósfera de nitrógeno piridina (6 mL) y anhídrido cloroacético (8,4 g), y se dejó que la reacción alcanzase la temperatura ambiente. Al cabo de 18 horas se desactivó la reacción con agua (300 mL), se lavó la fase orgánica con una solución acuosa saturada de NH4Cl (150 mL) y con salmuera (150 mL), y se extrajo de nuevo con DCM (2 x 300 mL) la fase acuosa. Se secaron sobre Na2SO4 las fases orgánicas reunidas, y se concentraron bajo presión reducida. La cristalización del material bruto en acetona/agua proporcionó el compuesto del título (20,4 g).
m/z ([MH]+) = 890.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 24
2'-O-Acetil-12-cloroetanoíl-3-decladinosil-11-deoxi-10,11-didehidro-6-O-metil-eritromicina A
A una solución de intermedio 23 (20,2 g) en THF (200 mL) enfriada a 0°C se añadió gota a gota una solución acuosa 3N de HCl (400 mL). Después se dejó que la reacción alcanzase la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se neutralizó la solución con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM (2 x 250 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El material bruto fue purificado mediante filtración rápida a través de un lecho de sílice, para proporcionar el compuesto del título
(15,4 g).
m/z ([MH]+) = 690.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 25
2'-O-Acetil-12-azidoetanoíl-3-decladinosil-11-deoxi-10,11-didehidro-6-O-metil-eritromicina A
A una solución de intermedio 24 (4,2 g) en DMF anhidra (170 mL) se añadió, bajo atmósfera de nitrógeno, azida sódica (0,600 g). Se calentó la mezcla a 80°C durante 1 hora, después se desactivó con agua (150 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 mL). Se secó sobre Na2SO4 la fase orgánica, se filtró y se concentró en vacío para proporcionar el compuesto del título (4,2 g).
m/z ([MH]+) = 697.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 26
2'-O-Acetil-12-aminoetanoíl-3-decladinosil-11-deoxi-10,11-didehidro-6-O-metil-eritromicina A
A una solución de Intermedio 25 (4,2 g) en THF (75 mL), se añadió trifenilfosfina (1,6 g). Tras agitar a temperatura ambiente durante una noche se añadió agua (3 mL) y se agitó la mezcla de reacción durante 6 horas. Tras evaporar el disolvente, se disolvió el material bruto en DCM (400 mL) y se lavó con agua (2 x 200 mL). Se secó sobre Na2SO4 la fase orgánica y se concentró en vacío para proporcionar el compuesto del título (4,0 g).
CCF: DCM/MeOH 10/1 (Rf=0,28).
\newpage
Intermedio 27
2'-O-Acetil-12-(benzhidriliden)-aminoetanoíl-3-decladinosil-11-deoxi-10,11-didehidro-6-O-metil-eritromicina A
Se agitó a temperatura ambiente una solución de intermedio 26 (4,0 g) y benzofenona-imina (2,6 mL) en DCM anhidro (40 mL). Al cabo de 36 horas se desactivó con agua (100 mL) la reacción, y se extrajo con DCM (3 x 300 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó mediante cromatografía relámpago el material bruto (eluyendo con: DCM/MeOH 95/5) para proporcionar el compuesto del título (3,5 g).
CCF: DCM /MeOH 10/1 (Rf=0,38).
Intermedio 28
(11S,21R,S)-2'-O-Acetil-3-decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-metil-12,11-[oxicarbonil-(benzhidrilidenamino)-metilen]-eritromicina A
Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas una solución de intermedio 27 (3,0 g) y DBU (0,540 mL) en acetonitrilo (135 mL) y agua (15 mL). Tras evaporar el disolvente, se disolvió el material bruto en DCM (300 mL) y se lavó con agua (100 mL). Se secó sobre Na2SO4 la fase orgánica y se concentró en vacío para proporcionar el compuesto del título (2,9 g).
CCF: DCM /MeOH 10/1 (Rf=0,38).
Intermedio 29
(11S,21R,S)-2'-O-Acetil-3-decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(benzhidrilidenamino)- metilen]-eritromicina A
A una solución de intermedio 28 (1,5 g) y EDC (3,10 g) en DCM (100 mL), enfriada a 0°C, se añadió DMSO (3,45 mL). Tras 10 minutos a 0°C, se añadió lentamente, bajo atmósfera de nitrógeno, una solución de trifluoroacetato de piridinio (3,12 g) en DCM (15 mL). Se retiró el baño de hielo cuando habían transcurrido 10 minutos. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas y después se desactivó con agua (150 mL) y se extrajo con DCM (3 x 250 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó mediante cromatografía relámpago el material bruto (eluyendo con: DCM/MeOH 95/5) para proporcionar el compuesto del título (1,2 g).
1H-NMR (CDCl3) \delta: 7,8-7,2 (m, 10H), 6,40 (dd, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,90 (q, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,94 (d, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,53 (s, -OCH3), 2,43 (m, 1H), 2,33 (s, N(CH3)2), 2,05 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,29 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 0,83 (t, 3H).
CCF: DCM/MeOH 10/1 (Rf=0,30).
Intermedio 30
Ester quinolin-5-ílico de ácido trifluorometansulfónico
A una suspensión de quinolin-5-ol (0,300 g) en DCM anhidro (12 ml), enfriada a -30°C, se añadieron secuencialmente 2,6-dimetilpiridina (0,257 g), DMAP (0,050 g) y anhídrido trifluorometansulfónico (0,670 g). Se dejó que la temperatura alcanzase la ambiente, y se agitó la mezcla de reacción durante una noche. Se vertió la mezcla sobre una solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía relámpago el material bruto (eluyendo con: ciclohexano/EtOAc desde 7/3 hasta 6/4) para proporcionar el compuesto del título
(0,197 g).
m/z ([MH]+) = 278.
Intermedio 31
Ester quinolin-6-ílico de ácido trifluorometansulfónico
A una suspensión de quinolin-6-ol (0,500 g) en DCM anhidro (20 ml), enfriada a -30°C, se añadieron secuencialmente 2,6-dimetilpiridina (0,46 ml), DMAP (0,084 g) y anhídrido trifluorometansulfónico (0,67 ml). Se dejó que la temperatura alcanzase la ambiente, y se agitó la mezcla de reacción durante una noche. Se diluyó la mezcla con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (35 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía relámpago el material bruto (eluyendo con: ciclohexano/EtOAc 8/2) para proporcionar el compuesto del título
(0,210 g).
CCF: ciclohexano/EtOAc 2/8 (Rf = 0,70)
m/z ([MH]+) = 278.
Intermedio 32
Ester quinolin-7-ílico de ácido trifluorometansulfónico
A una solución de quinolin-7-ol (0,500 g) en piridina anhidra (2,5 ml), enfriada a 0°C, se añadió anhídrido trifluorometansulfónico (0,64 ml), y se agitó la mezcla a 0°C durante 5 minutos. Se dejó que la temperatura llegase hasta la ambiente, y se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas. Se diluyó la mezcla con una solución acuosa 1 M de HCl (25 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 50 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía relámpago el material bruto (eluyendo con: ciclohexano/EtOAc 3/7) para proporcionar el compuesto del título (0,770 g).
m/z ([MH]+) = 278.
Intermedio 33
(11S,21R)-2'-O-Acetil-3-decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-alil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(ciano)-metilen]-eritromicina A
A una solución de intermedio 6 (0,33 g) en DCM (30 ml) se añadió en porciones, en el transcurso de 3 horas, peryodinano de Dess-Martin (0,300 g). Se añadió una solución de Na2S2O3 (al 5% en una solución acuosa saturada de NaHCO3, 20 mL), y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se extrajo con DCM (2 x 50 mL) la fase acuosa, se lavó con agua (50 ml) la fase orgánica, se secó cobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación del material bruto mediante cromatografía relámpago (eluyendo con: DCM/MeOH/NH3 9,6/0,3/0,09) proporcionó el compuesto del título (0,13 g).
1H-NMR (CDCl3) \delta: 5,69 (m, 1H), 5,43 (dd, 1H), 5,09 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,91 (q, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,20 (s, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,26 (s, N(CH3)2), 2,04 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,36 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,26 (d, 6H), 1,13 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,93 (t, 3H).
Intermedio 34
(11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-alil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(ciano)-metilen]-eritromicina A
Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una solución de intermedio 33 (0,005 g) en MeOH (0,5 mL). La evaporación del disolvente bajo presión reducida proporcionó el compuesto del título (0,003 g).
1H-NMR (CDCl3) \delta: 5,71 (m, 1H), 5,44 (dd, 1H), 5,08 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,94 (q, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,20 (m, 4H), 2,68 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,29 (s, N(CH3)2), 1,94 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,42 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,34 (d, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,93 (t, 3H).
Intermedio 35
(11S,21R)-2'-O-Acetil-3-decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(ciano)-metilen]-eritromicina A
A una solución de intermedio 9 (0,060 g) en DMF anhidra (16 mL) se añadió bajo atmósfera de nitrógeno cianuro de potasio (0,051 g). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se desactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (30 mL) y se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Después se lavó la fase orgánica con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, y se evaporó bajo presión reducida. La purificación del material bruto mediante cromatografía relámpago (eluyendo con: DCM/MeOH 95/5) proporcionó el compuesto del título
(0,017 g).
1H-NMR (CDCl3) \delta: 5,27(dd, 1H), 4,74 (dd, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,84 (q, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,10-3,0 (m, 2H), 2,77 (s, -OCH3), 2,68 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,25 (s, N(CH3)2), 2,05 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,92 (t, 3H).
CCF: DCM/MeOH 95/5 (Rf = 0,57).
\newpage
Intermedio 36
(11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(ciano)-metilen]-eritromicina A
Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas una solución de intermedio 35 (0,024g) en MeOH (1 mL). La evaporación del disolvente bajo presión reducida proporcionó el compuesto del título (0,020 g).
1H-NMR (CDCl3) \delta: 5,26 (dd, 1H), 4,61 (d, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,87 (q, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,15 (t, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,78 (s, -OCH3), 2,62 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,27 (s, N(CH3)2), 1,91 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,41 (d, 3H), 1,34 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,24 (m, 1H), 1,26 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 0,92 (t, 3H).
CCF: DCM/MeOH 9/1 (Rf = 0,38).
Intermedio 37
(11R,S,11R)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-metilen]-eritromicina A
A una solución de intermedio 17 (0,050 g) en DCM anhidro (25 mL) se añadieron, bajo atmósfera de nitrógeno, EDC (0,102 g) y DMSO (0,115 mL). Se enfrió a 0°C la mezcla y se añadió gota a gota una solución de trifluoroacetato de piridinio (0,102 g) en DCM (0,5 mL). Se dejó que la mezcla alcanzase la temperatura ambiente, y tras agitar durante 5 horas se añadió agua (10 mL) y se extrajo con DCM (2 x 20 mL) la mezcla. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el material bruto mediante TLC preparativa (eluyendo con: DCM/MeOH 95/5); se agitó en MeOH durante 18 horas la gel de sílice recuperada, y después se filtró. La evaporación del disolvente bajo presión reducida proporcionó el compuesto del título (0,025 g).
1H-NMR (CDCl3) \delta: 4,90 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,85 (q, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,32 (d, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,71 (dd, 1H), 2,63 (s, -OCH3), 2,55 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,27 (s, N(CH3)2), 1,87 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,30 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,22 (m, 1H), 1,14 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 0,86 (t, 3H).
Intermedio 38
(11S,21R,S)-2'-Acetoxi-3-decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-alil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una solución de intermedio 22 (0,52 g) en acetonitrilo (66 mL) y una solución acuosa 1,2 N de HCl (154 mL). Tras neutralizar la mezcla con Na2CO3 sólido y evaporar el disolvente en vacío, se extrajo la mezcla con DCM (2 x 100 mL). Se secó sobre Na2SO4 la fase orgánica y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,47 g).
1H-NMR (CDCl3) \delta: 5,88 (dd, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,91 (q, 1H), 3,75 (q, dd), 3,61 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,46 (s ancho, 1H), 2,26 (s, N(CH3)2), 2,18 (m, 6H), 1,60-1,4 (m, 5H), 1,40-1,2 (m, 13H), 1,15 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).
Intermedio 39
(11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-alil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A
Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una solución de intermedio 38 (0,002 g) en MeOH (0,3 mL). La evaporación del disolvente bajo presión reducida proporcionó el compuesto del título (0,002 g).
1H-NMR (CDCl3) \delta: 5,82 (dd, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,93 (q, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,28 (s, N(CH3)2), 1,95 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,80-0,80 (varios m, 27H).
m/z ([MH]+) = 653.
Intermedio 40
(11S,21R,S)-2'-O-Acetil-3-decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritro- micina A
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una solución de intermedio 29 (1,1 g) en acetonitrilo (30 mL) y una solución acuosa 1,2 N de HCl (70 mL). Tras neutralizar la mezcla con Na2CO3 sólido y evaporar el disolvente, se extrajo la mezcla con DCM (3 x 200 mL). Se secó sobre Na2SO4 la fase orgánica y se concentró en vacío para proporcionar el compuesto del título (0,9 g).
1H-NMR (CDCl3) \delta: 5,45 (dd, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 3,82 (q, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,68 (s, -OCH3), 2,58 (m, 1H), 2,41(m, 1H), 2,25 (s, N(CH3)2), 2,07 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,17 (d+d, 6H), 1,09 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).
CCF: DCM/MeOH 10/1 (Rf = 0,48).
Intermedio 41
(11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A
Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una solución de intermedio 40 (0,012 g) en MeOH (1 mL). Tras evaporar el disolvente, se purificó el material bruto mediante cromatografía relámpago (eluyendo con: DCM/MeOH 100:5) para proporcionar el compuesto del título (0,007 g).
1H-NMR (CDCl3) \delta: 5,41 (dd, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 3,83 (q, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,23 (d, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,69 (s, -OCH3), 2,60 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,40 (d, 1H), 2,33 (s, N(CH3)2), 1,95 (m, 1H), 1,9-1,50 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (m, 1H), 1,31 (d, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).
Ejemplo 1
(11S,21R)-2'-O-Acetil-3-decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-[(quinolin-3-il)-propen-3-il]-3-oxo-12,11-[oxicarbonil- (ciano)-metilen]-eritromicina A
Se barrió con nitrógeno una mezcla de intermedio 33 (0,065 g), acetato de paladio (II) (0,004 g) y tri-o-tolilfosfina (0,011 g) en DMF anhidra (2 mL). Se añadieron a esta solución 3-bromoquinolina (0,025 mL) y TEA (0,0026 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 50°C durante 30 minutos y se agitó 90°C durante 19 horas. Se diluyó con EtOAc (10 ml) la mezcla de reacción, y se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 al 5% (10 ml) y con salmuera (10 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación del material bruto mediante cromatografía relámpago (eluyendo con: DCM/MeOH/NH3 9,6/0,3/0,09) proporcionó el compuesto del título (0,010 g).
1H-NMR (CDCl3) \delta: 8,99 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,27 (m, 1H), 5,47 (dd, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,95 (q, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,28 (s, N(CH3)2), 2,09 (s, 3H), 1,97 (m, 1H), 1,77-1,70 (m, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,30 (m, 1H), 1,29 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 1,04 (d, 3H), 0,95 (t, 3H).
Ejemplo 2
(11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-[(quinolin-3-il)-propen-3-il]-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(ciano)metilen]-eritromicina A
Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una solución de ejemplo 1 (0,010 g) en MeOH (1 mL). La evaporación del disolvente bajo presión reducida proporcionó el compuesto del título (0,007 g).
1H-NMR (CDCl3) \delta: 9,00 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,99 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,28 (s, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,36 (s, N(CH3)2), 1,95 (m, 1H), 1,90-1,50 (m+s, 4H+3H), 1,43 (s, 3H), 1,42 (d, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,30 (m, 1H), 1,16 (d, 3H), 1,09 (d+d, 3H+3H), 0,94 (t, 3H).
Ejemplo 3
(11S)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-[(quinolin-3-il)-propen-3-il]-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-metilen]-eritromicina A
Se calentó a reflujo durante 4 días una suspensión de ejemplo 1 (0,020 g) y óxido de aluminio activado neutro (0,030 g) en una mezcla de THF/agua 97/3 (3 mL). Se filtró la mezcla, y se lavó con AcOEt (3 x 2 mL) el residuo sólido. Se secó sobre Na2SO4 el filtrado, y se evaporó bajo presión reducida. Se disolvió en MeOH (1 mL) el material bruto, y se agitó durante una noche. Tras evaporar el disolvente, la purificación mediante cromatografía relámpago (eluyendo con: DCM/MeOH 95:5) proporcionó el compuesto del título (0,014 g).
1H-NMR (CDCl3) \delta: 9,05 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,20 (m, 1H), 4,82 (dd, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,00 (q, 1H), 3,86-3,68 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,28 (s, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,38 (dd, 1H), 2,27 (s, N(CH3)2), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,22 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,04 (d, 3H), 0,83 (t, 3H).
Ejemplo 4
(11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-[(quinolin-5-il)-propen-3-il]-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(ciano)- metilen]-eritromicina A
Se barrió con nitrógeno una mezcla de intermedio 33 (0,150 g), acetato de paladio (II) (0,019 g) y tri-o-tolilfosfina (0,051 g) en DMF anhidra (2 mL). Se añadieron a esta solución TEA (0,120 mL) e intermedio 30 (0,233 g). Se agitó la mezcla de reacción a 90°C durante 48 horas. Se diluyó con EtOAc (10 mL) la mezcla de reacción, se lavó la fase orgánica con una solución acuosa al 5% de NaHCO3 (5 mL) y con salmuera (5 mL), se secó sobre Na2SO4, y se concentró bajo presión reducida. La purificación del material bruto mediante cromatografía relámpago (eluyendo con: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 96/4) proporcionó un compuesto que fue disuelto en MeOH (3 mL) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Tras evaporar el disolvente, se purificó el material bruto mediante cromatografía relámpago (eluyendo con: DCM/MeOH 94/6), que proporcionó el compuesto del título (0,010 g).
1H-NMR (CDCl3) \delta: 8,91 (m, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,16 (m, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,04 (d, 2H), 3,31 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
Ejemplo 5
(11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-[(quinolin-6-il)-propen-3-il]-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(ciano)- metilen]-eritromicina A
Se barrió con nitrógeno una mezcla de intermedio 33 (0,150 g), acetato de paladio (II) (0,019 g) y tri-o-tolilfosfina (0,051 g) en DMF anhidra (2 mL). Se añadieron a esta solución TEA (0,120 mL) e intermedio 31 (0,210 g). Se calentó la mezcla de reacción a 90°C durante 24 horas. Se diluyó con EtOAc (10 mL) la mezcla de reacción, se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 al 5% (5 mL) y con salmuera (5 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación del material bruto mediante cromatografía relámpago (eluyendo con: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 96/4) proporcionó un compuesto que fue disuelto en MeOH (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Tras evaporar el disolvente, se purificó el material bruto mediante cromatografía relámpago (eluyendo con: DCM/MeOH desde 98/2 hasta 96/4) para proporcionar el compuesto del título (0,015 g).
1H-NMR (CDCl3) \delta: 8,85 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,21 (m, 1H), 4,76 (d, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,30 (d, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,44 (s, 3H).
Ejemplo 6
(11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-[(quinolin-7-il)-propen-3-il]-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(ciano)- metilen]-eritromicina A
Se barrió con nitrógeno una mezcla de intermedio 33 (0,200 g), acetato de paladio (II) (0,025 g) y tri-o-tolilfosfina (0,068 g) en DMF anhidra (3 mL). Se añadieron a esta solución TEA (0,160 mL) e intermedio 32 (0,310 g). Se calentó la mezcla de reacción a 90°C durante 24 horas. Se diluyó con EtOAc (15 mL) la mezcla de reacción, se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 al 5% (10 mL) y con salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación del material bruto mediante cromatografía relámpago (eluyendo con: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 96/4) proporcionó un compuesto que fue disuelto en MeOH (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Tras evaporar el disolvente, se purificó el material bruto mediante cromatografía relámpago (eluyendo con: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 90/10) para proporcionar el compuesto del título (0,006 g).
1H-NMR (CDCl3) \delta: 8,88 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,27 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,44 (s, 3H).
Ejemplo 7
(11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-[(quinolin-7-il)-propil]-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(ciano)-metilen]-eritromicina A
A una solución de ejemplo 2 (0,015 g) en MeOH (1,5 mL), se añadió paladio (al 10% en peso sobre carbono en polvo, 0,015 g), y se agitó la mezcla bajo atmósfera de hidrógeno durante una noche. La filtración del catalizador a través de un lecho de Celite, eluyendo con DCM (5 mL) y MeOH (5 mL) y después la purificación mediante cromatografía relámpago (eluyendo con: DCM/MeOH 96/4) proporcionaron el compuesto del título (0,007 g).
1H-NMR (CDCl3) \delta: 8,80 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,28 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 8
(11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-[(quinolin-5-il)-propen-3-il]-3-oxo-12,11-[oxicarbonilmetilen]-eri- tromicina A
A una solución de ejemplo 4 (0,010 g) en una mezcla de THF/agua 97/3 (2 mL) se añadió óxido de aluminio activado neutro (0,040 g), y se agitó la mezcla de reacción a 65°C durante 10 días. Se filtró la mezcla, y se lavó el residuo sólido con EtOAc (3 x 5 mL) y DCM (3 x 5 mL). La evaporación del disolvente proporcionó un material bruto que fue purificado mediante cromatografía relámpago (eluyendo con: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2) para proporcionar el compuesto del título (0,0015 g).
1H-NMR (CDCl3) \delta: 8,92 (dd, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,05 (m, 1H), 3,96-3,65 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).
Ejemplo 9
(11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-[(quinolin-6-il)-propen-3-il]-3-oxo-12,11-[oxicarbonilmetilen]-eri- tromicina A.
A una solución de ejemplo 5 (0,010 g) en una mezcla de THF/agua 97/3 (2 mL) se añadió óxido de aluminio activado neutro (0,040 g), y se agitó la mezcla de reacción a 65°C durante 13 días. Se filtró la mezcla, y se lavó el residuo sólido con EtOAc (3 x 10 mL) y DCM (3 x 10 mL). La evaporación del disolvente proporcionó un material bruto que fue purificado mediante cromatografía relámpago (eluyendo con: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 95/5) para proporcionar el compuesto del título (0,0015 g).
1H-NMR (CDCl3) \delta: 8,92 (dd, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,05 (m, 1H), 3,96-3,65 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).
Ejemplos de farmacia Comprimidos
mg/comp.
Ingrediente activo 320
Lactosa 150
Etilcelulosa 20
Laurilsulfato sódico 7
Estearato de magnesio 3
Núcleo del comprimido 500
Se mezclaron el ingrediente activo y la lactosa, y después se granularon empleando agua como fluido granulante. Los gránulos secados fueron mezclados con etilcelulosa, laurilsulfato sódico y estearato de magnesio, y se formó el núcleo de comprimido empleando un punzón apropiado. Los comprimidos se pueden revestir usando técnicas y recubrimientos convencionales.
Inyección
Se llenaron viales estériles con el ingrediente activo estéril (500 mg). Se purgó el espacio de cabeza del vial con nitrógeno estéril; y se cerraron los viales con caucho y sobretapones metálicos. Se puede reconstituir el producto disolviéndolo en agua para inyección (10 mL) u otro vehículo estéril adecuado para inyección poco antes de la administración.
Datos de actividad
El valor de MIC (concentración de inhibición microbiana), obtenido de acuerdo con el NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards), de los compuestos preferidos de la invención, contra Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes susceptibles a eritromicina son inferiores o iguales a 0,06 \mug/ml.
En particular, los ejemplos 2, 3, 5 y 6 presentaron valores de MIC en el intervalo de 0,1 - 64 \mug/ml contra cepas de Streptococcus pneumoniae resistentes a eritromicina.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I)
19
en la cual
R es hidrógeno, ciano ó NR4R5;
R1 es XR6;
R2 es hidrógeno o acilo;
R3 es hidrógeno o halógeno;
R6 está seleccionado de:
fenilo opcionalmente sustituido;
heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, en el cual el heteroarilo de 5 miembros contiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, y el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno,
carbocíclico bicíclico fusionado, de 9 a 10 miembros, opcionalmente sustituido;
o bien
R6 es un heterocíclico bicíclico fusionado, de 9 o 10 miembros, que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno,
en donde
cuando R6 es un grupo fenilo sustituido o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, sustituido, hace referencia a un grupo fenilo o a un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está sustituido con 1 a 2 grupos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de grupo (CH2)rR7 en el cual r es cero o un número entero de 1 a 4 y R7 está seleccionado de:
hidrógeno;
halógeno;
alcoxi C1-4;
hidroxi;
ciano;
nitro;
trifluorometilo;
carboxi;
NR4R5;
CONR4R5;
NHCOR8 en donde R8 es (alquil C1-4)-fenilo, heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos 1 heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, o bien grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene al menos 1 átomo de nitrógeno;
NR5CONR8R5;
NHS(O2)R9 (en donde R9 es alquilo C1-4 o fenilo);
S(O)nR8 (en donde n es 0 o un número entero de 1 a 2);
(alcanoíl C1-4)-amino;
fenilo (opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-4 ó NR4R5);
fenoxi;
heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos 1 heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno y un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene al menos 1 átomo de nitrógeno, y
cuando R6 es un anillo carbocíclico bicíclico fusionado, de 9 a 10 miembros, opcionalmente sustituido, este grupo está opcionalmente sustituido con uno a 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de alquilo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo y NR4R5;
X es una cadena de alquileno C1-10, de alquenileno C3-10 o de alquinileno C3-10, estando dichas cadenas:
i)
interrumpidas opcionalmente por un grupo de radical bivalente seleccionado de -N(R5)-, -C(O)-, -S(O)n-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-,
ii)
opcionalmente sustituidas con uno o dos grupos seleccionados de:
alquilo C1-4, oxo, alcoxi C1-4, halógeno, ciano, fenoxi, hidroxi, NR4R5;
R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 ó C(O)R5;
R5 es hidrógeno o alquilo C1-4;
n es 0 o un número entero de 1 a 2;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el cual R2 es hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el cual R3 es hidrógeno o flúor.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el cual R6 es un grupo seleccionado de fenilo, quinolinilo, piridinil-imidazolilo o piridinil-4-tiazolilo.
5. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el cual X es una cadena de alquileno C1-6 o de alquenileno C3-6, R6 es un grupo seleccionado de fenilo, quinolinilo, piridil-imidazolilo, piridil-4-tiazolilo, y R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno.
6. Un compuesto seleccionado entre:
(11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-[(quinolin-3-il)-propen-3-il]-3-oxo-12,11-[oxicarbonil- (ciano)-metilen]-eritromicina A;
(11S)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-[(quinolin-3-il)-propen-3-il]-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-metilen]-eritromicina A;
(11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-[(quinolin-5-il)-propen-3-il]-3-oxo-12,11-[oxicarbonil- (ciano)-metilen]-eritromicina A;
(11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-[(quinolin-6-il)-propen-3-il]-3-oxo-12,11-[oxicarbonil- (ciano)-metilen-eritromicina A;
(11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-dideoxi-6-O-[(quinolin-7-il)-propen-3-il]-3-oxo-12,11-[oxicarbonil- (ciano)-metilen]-eritromicina A;
7. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:
a)
ciclizar derivados clorados (IV), en los cuales R1a tiene el significado definido en la reivindicación 1 para R1 o bien es un grupo convertible en el mismo, R2, R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, R10 es un derivado de cladinosa de fórmula (III) o hidroxi, R11 es hidrógeno o bien R11 junto con R10 es un átomo de oxígeno,
20
para producir un compuesto de fórmula (I) en la cual R es ciano;
b)
eliminar el grupo ciano de un compuesto de fórmula (II), en la cual R1a, R10 y R11 tienen el significado definido para compuestos de fórmula (IV), R2, R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
21
para producir un compuesto de fórmula (I) en la cual R es hidrógeno;
c)
hacer reaccionar aminocompuestos de fórmula (V) en la cual R1a, R10 y R1 tienen el significado definido para los compuestos de fórmula (IV), y R2, R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\newpage
con un agente alquilante adecuado, de fórmula L-R4 (VI), en la cual R4 es alquilo C1-4 y L es un grupo eliminable adecuado, para producir un compuesto de fórmula(I) en la cual R4 es alquilo C1-4 y R5 es hidrógeno o alquilo C1-4;
d)
hacer reaccionar aminocompuestos de fórmula (V) en la cual R1a, R10 y R1 tienen el significado definido para compuestos de fórmula (II), R2, R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con un derivado activado del ácido HO(O)CR5 (VI a) para producir un compuesto de fórmula (I) en la cual R es NHR4R5, R4 es C(O)R5;
e)
ciclizar compuestos de fórmula (VII) en la cual R12 es un grupo protector de nitrógeno adecuado, R2, R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, R1a, R10 y R11 tienen el significado definido en la fórmula (IV),
23
en presencia de una base orgánica, y después eliminar el grupo protector de nitrógeno, para producir un compuesto de fórmula (I) en la cual R es NH2;
f)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), en la cual R1a, R10 y R11 tienen el significado definido para compuestos de fórmula (II), R3 es hidrógeno y R2 es grupo protector de hidroxi, con un agente halogenante, para producir un compuesto de fórmula (I) en la cual R3 es halógeno; y después, en caso necesario, someter al compuesto resultante a una o más de las siguientes operaciones:
i)
conversión del grupo R1a en el grupo R1;
ii)
hidrólisis del derivado de cladinosa (III);
iii)
conversión del grupo 3-hidroxi en el grupo 3-oxo
iv)
eliminación del grupo protector R2 y
v)
conversión del compuesto de fórmula (I) resultante en
una sal farmacéuticamente aceptable y solvatos de la misma.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para empleo en terapia.
9. El empleo de un compuesto según cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para empleo en la terapia de infecciones bacterianas sistémicas o tópicas en un organismo humano o animal.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en mezcla con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
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