UA67744C2 - Похідні с-4"-заміщеного-9-деоксо-9а-а3а-9а-гомоеритроміцину а, спосіб їх одержання, проміжні сполуки, фармацевтична композиція та спосіб лікування бактеріальної інфекції або протозойної інфекції - Google Patents

Abstract

Цей винахід стосується сполук формули (1) і їх фармацевтично прийнятних солей. Сполуки формули (1) є антибактеріальними агентами, що можуть бути використані при лікуванні різноманітних бактеріальних і протозойних інфекцій. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули (1) і способів лікування бактеріальних інфекцій, шляхом призначення сполук формули (1). Цей винахід також стосується способів одержання сполук формули (1) і проміжних сполук, що використовуються при їх одержанні. 1

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується нових С-4"-заміщених похідних 9-оксо-да-аза-За-гомоеритроміцину А, що 2 використовуються в якості антибіотичних і антипротозойних агентів для ссавців, включаючи людину, а також для риб і птахів. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять нові сполуки і способів лікування бактеріальних і протозойних інфекцій у ссавців, риб і птахів, шляхом призначення нових сполук ссавцям, рибам і птахам, що потребують такого лікування.

Відомо використання макролідних антибіотиків при лікуванні широкого спектру бактеріальних і протозойних 70 інфекцій у ссавців, риб і птахів. Такі антибіотики представляють собою різноманітні похідні еритроміцину А, такі як, азитроміцин, який є комерційно досяжним і описаний у патентах 05 4474768 і 4517359, обидва з яких включені в цей опис в якості посилань. Подібні азитроміцини і інші макролідні антибіотики є новими макролідними сполуками представленого винаходу проявляючи потенційну активність проти різноманітних 18 бактеріальних і протозойних інфекцій, як описано нижче. Представлений винахід стосується сполук формули: дв м(сну» нка й в ко, т - нс 2 ко і г, о є ь сн, « 5 20. НО и тро о сн, 12 4 но 7 а з сн, не, г: 70,0. СН,

Ол м СИР» с сн, сн, С Ге) 1 о ХХ нео сн, і їх фармацевтично прийнятних солей, в яких: З в! представляє собою Н, гідрокси або метокси; чІ в2 представляє собою гідрокси; їм

ВЗ представляє собою С 1-Сіралкіл, Со-Сіралкеніл, Со-Сзоралкініл, ціано, -«СНоЗ(О)08З, в якій п лежить в інтервалі від 0 до 2, -«СН»ОВУ, -«СНоМ(СОВ ве, «СНоМАевВ8, «(СНо)т(Св-Сзіоарил) або ««СНо)т(5-10 членний Ме

Зз5 гетероарил), в якій т лежить в інтервалі від 0 до 4, і в якому раніше загадані 3 групи, необов'язково, заміщені (Се) від 1 до З груп В 5; або 22 і ЕЗ узяті разом утворюють оксазолінове кільце, яке показано нижче: « га - с 5

Із ;» 4 9 9 9р10 : !

К" представляє собою Н, -Ф(О)КУ, -С(О)ОКУ, -С(О)МАКУК 7 або гідрокси захищаєму групу;

В? представляє собою -5Б 8, -«СНо)С(О)КЗ, в якій п дорівнює 0 або 1, С 4-Сзрапкіл, Со-С-ралкеніл,

С.-С.ралкініл, «СНо)п(Сев-Сіоарил) або ««СН»)т(5-10 членний гетероарил), в якій т лежить в інтервалі від 0 до

Ф 4, і в якому раніше загадані во групи, необов'язково, заміщені від 1 до З груп ВВ. -і кожний Кб Її В' незалежно один від одного Н, гідрокси, С.--Свалкокси, С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, -1 С.-Свалкініл, «СНо)пт(Сев-Сіоарил) або «(СН»)т(5-10 членний гетероарил), в якій т лежить в інтервалі від 0 до 4; ї» 50 кожний ЕК? незалежно С.-Сідалкіл, Со-Сіралкеніл, Со-Сдалкініл, «снаг)дсВ' в'я(СНо) МА Зв, в якій д і г кожний незалежно лежать в інтервалі від 0 до 3, при умові, що

ЧТ» 4 і г одночасно обидва не дорівнюють 0, -«СНо)п(Св-Сіоарил) або -(СНо)/(5-10 членний гетероарил), в якій т лежить в інтервалі від 0 до 4, і в якому раніше загадані 8 групи, за виключенням Н, необов'язково, заміщені від 1 до З груп В 5; 29 або в якій КЗ представляє собою -СН ОМА», ВЗ і К8 можуть бути узяті разом утворюючи 4-10 членне

ГФ) моноциклічне або поліциклічне насичене кільце або 5-10 членне гетероарильне кільце, необов'язково, містить юю крім атому азоту до якого приєднані В З ії 2/7 1 або 2 гетероатоми, що вибрані О, 5 і -Щ(29)-, вищезгадане насичене кільце, необов'язково, включає 1 або 2 вуглець-вуглецеві подвійні або потрійні зв'язки, і бр вищезгадане насичене і гетероарильне кільце, необов'язково, заміщені від 1 до З груп Б 18; кожний ЕЗ і ВО незалежно Н або С.-Свалкіл; кожний В", 2, ВЗ Її В/Я незалежно вибирають з Н, Сі-Сіралкил, -«СНо)т(Св-Счоарил) і. ««СНо)т(5-10 членний гетероарил), в якій т лежить в інтервалі від 0 до 4, і в якому раніше загадані Б", 12,31. групи, за виключенням Н, необов'язково, заміщені від 1 до З груп Є. бо або В! і КЗ узяті разом утворюють -(СН 2)р-, В якій Р лежить в інтервалі від 0 до З, так що 4-7 членне насичене кільце, що вони утворюють, необов'язково, включає 1 або 2 вуглець-вуглецеві подвійні або потрійні зв'язки; або ВЗ ії В узяті разом утворюють 4-10 членне моноциклічне або поліциклічне насичене кільце або 5-10 членне гетероарильне кільце, в якому насичене і гетероарильне кільце, необов'язково, містить крім атому азоту до якого приєднані КЗ ії 2/7, 1 або 2 гетероатоми, що вибрані О, 5 і -МЩ(28)-, вищезгадане насичене кільце, необов'язково, включає 1 або 2 вуглець-вуглецеві подвійні або потрійні зв'язки, і вищезгадане насичене і гетероарильне кільце, необов'язково, заміщені від 1 до З груп К 15;

В'5 представляє собою Н, С 1-Сзралкіл, Со-Сіралкеніл, Со-Сіралкініл, в якому раніше згадані групи В "5, необов'язково, заміщені від 1 до З замісників, незалежно вибраних з галогену і -ов9; то кожний КЗ незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметил, азидо, -С(О)В17, -С(О)ОВ, -КФОв'", -ос()ов'ї, -мвбо(0)в', -с(О)МеУВ", -МА9В", огідрокси, С.-Свалкіл, С.-Свалкокси, -(СНО)(Св-С.рарил) ії «(«СНо)т(5-10 членний гетероарил), в якій т лежить в інтервалі від 0 до 4, і в яких згадані арильні і гетероарильні замісники, необов'язково, заміщені від 1 до 2 замісників незалежно вибраних з 7/5 галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -С(О)В!7, -С(ФО)ОВ", -с(о0)0вТ, -ос(ФдОвВ т, -МмаУС(ОВ 7, -с(о)мв в 7, -МЕ9В 7, гідрокси, Сі-Свалкіл і Сі-Свалкокси; кожний ВК!" незалежно вибирають з Н, а-Сюалкіл, Со-Сідралкеніл, Со-Сздалкініл, -"СНо)п(Св-Сірарил) або -(«СнНо)т(5-10 членний гетероарил), в якій т лежить в інтервалі від 0 до 4; при умові, що КЗ не є Н, коли ВЗ представляє собою -СНЬБ(О) В.

Переважними сполуками формули 1 є сполуки, в яких КЕ є гідрокси, Б? є гідрокси, БЕЗ є -«СНОМВЗВ!5 або -сн,ЗАВів" єн.

Іншими переважними сполуками формули І є сполуки, в яких В є гідрокси, В? гідрокси, ВЗ є -«СНОМАЗВ», Ви є Н, ВУ ії КУ кожний незалежно вибирають з Н, С.і-СіралкілСо-Сдалкеніл і Со-Суралкініл, в яких згаданігрупи КУ су і В, за винятком Н, необов'язково, заміщені від 1 до 2 замісників незалежно вибраних з гідрокси, галогену і о 4-Сбалкокси. Особливо переважні сполуки мають перераховані основні структури в яких ВЗ є Н або вибирають з наступних груп в яких К З, також незалежно вибирають з метилу, етилу, алілу, н-бутилу, ізобутилу, 2-метоксиетилу, циклопентилу, З-метоксипропілу, З-етоксипропілу, н-пропілу, ізопропілу, 2-гідроксиетилу, циклопропілу, 2,2,2-трифторетилу, 2-пропінілу, втор-бутилу, терт-бутилу і н-гексилу. -

Іншими переважними сполуками формули 1 є сполуки, в яких К' є гідрокси, В? є гідрокси, КЗ є-СНоМНАЯ В? с «р є Н, і ВУ є «СНо)т(Св-Сзоарил), в якій т лежить в інтервалі від О до 4. Особливо переважні сполуки мають м згадану основну структурну формулу, в якій З є фенілом або бензилом.

Іншими переважними сполуками формули і є ті сполуки, в яких БК! є гідрокси, Б? є гідрокси, ВЗ є ї- з5 СНОМ ВВ, ви є НКИ 8 узяті разом утворюють насичене кільце. Особливо переважні сполуки мають «о згадану основну структурну формулу, в якій В 152 і 28 узяті разом утворюють піперидинове, триметиленімінове або морфолінове кільце.

Іншими переважними сполуками формули 1 є ті сполуки, в яких БК! є гідрокси, Б? є гідрокси, БО є « -сн.Мв'яв8, в" є Н ї "9 і 8 узяті разом утворюють гетероарильне кільце, необов'язково, заміщене 1 або 2 З с 70 С.-Свалкільними групами. Особливо переважні сполуки мають згадану основну структурну формулу, в якій в'я ц і 28 узяті разом утворюють піролідинове, триазольне або імідазольне кільце, в якому згадана гетероарильна "» група, необов'язково, заміщена 1 або 2 метильними групами.

Іншими переважними сполуками формули і є ті сполуки, в яких В є гідрокси, 2 є гідрокси, КЗ є -СНоЗЕЗ, ви є Н і ВЗ вибирають з С.-Сідалкілу, Со-Сідалкенілу і Со-Сідалкінілу, в яких згадана група ВК 8, необов'язково, (2) заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену і С--Свалкокси. Особливо переважні -І сполуки мають згадану основну структурну формулу, в якій КЗ є метилом, етилом або 2-гідроксиетилом.

Іншими переважними сполуками формули і є ті сполуки, в яких Б є гідрокси, Б? є гідрокси, Е7 є Ні ВЗ їм вибирають з С.і-С-ралкілу, Со-С-ралкенілу і Со-С.ралкінілу, в яких згадана група КЗ, необов'язково, заміщена 1 т. 50 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, -«(оВ 1, -Ме9В, галогену, ціано, азидо, 5-10 членного ї» гетероарилу і Сі-Свалкокси. Особливо переважні сполуки мають згадану основну структурну формулу, в якій КЗ є метилом, алілом, вінілом, етінілом, 1-метил-1-препенілом, З-метокси-1-пропінілом,

З-диметиламіно-1-пропінілом, 2-піридилетинілом, 1-пропінілом, З-гідрокси-1-пропінілом,

З-гідрокси-1-пропенілом, З-гідроксипропілом, З-метокси-1-пропенілом, З-метоксипропілом, 1-пропінілом, н-бутилом, етилом, пропілом, 2-гідроксиетилом, формілметилом, б-ціано-1-пентинілом, (Ф) З-диметиламіно-1-пропенілом або З-диметиламінопропілом. ко Іншими переважними сполуками формули і є ті сполуки, в яких В є гідрокси, К2 є гідрокси, ЕК є Ні в є -(СН.)т(5-10 членний гетероарил), в якому т лежить в інтервалі від 0 до 4. Особливо переважні сполуки мають 60 згадану основну структурну формулу, в якій В З є 2-тієнілом, 2-піридилом, 1-метил-2-імідазолілом, 2-фурилом або 1-метил-2-піролілом.

Іншими переважними сполуками формули і є ті сполуки, в яких Б є гідрокси, К2 є гідрокси, ВЕ" є Н і З є -(СНо)т(Св-Сіоарил), в якому т лежить в інтервалі від О до 4. Особливо переважні сполуки мають згадану в основну структурну формулу, в якій КЗ є фенілом.

Особливо переважними сполуками формули 1 є ті сполуки, в яких БК 2 і КЗ узяті разом утворюють оксазолінове кільце, яке показано нижче що р в в який В? такий як зазначено вище.

Особливі сполуки формули І включають сполуки, в яких ЕЗ вибирають із наступних: т ит ов" кЕ в якій Х є О, 5 або -М(В15)-, і в якій -ОЕЗ група може бути приєднана до будь якого атому вуглецю фенільної групи.

Винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування бактеріальних інфекцій або протозойних інфекцій у ссавців, риби або птиці, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки формули і або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій.

Винахід також стосується способу лікування бактеріальних інфекцій або протозойних інфекцій у ссавців, риб або птиць, що полягає у призначенні згаданому ссавцю, рибі або птиці терапевтично ефективної кількості сполуки формули і або її фармацевтично прийнятної солі

Під терміном "лікування", що використовується тут, якщо не вказано інше, розуміють лікування або попередження бактеріальних інфекцій або протозойних інфекцій, як передбачено способом представленого сч ов ВИиНаходу.

Як зазначено тут, якщо не вказано інше, термін "бактеріальна інфекція" або "протозойна інфекція" (о) включають бактеріальні інфекції або протозойні інфекції, що властиві ссавцям, рибі і птиці, а також захворювання викликані цими бактеріальними інфекціями або протозойними інфекціями, можуть лікуватись або попереджуватись призначенням антибіотиків, таких як, сполуки представленого винаходу. Такими « бактеріальними інфекціями і протозойними інфекціями і захворюваннями викликаними цими інфекціями є наступний перелік: пневмонія, отити середньої оболонки стінки кровоносної судини, синусити, бронхіти, « тонзиліти і мастоїдити, що викликані інфекціями Зігеріососсив рпеитопіае, Наеторпіиз іпїцепгае, Могахейа їч- сайагттаїйв, Зіарпіососсиз ацгеиз або Реріозігеріососсивз взрр.: фарингіти, ревматоїдна лихоманка і гломерулонефрити, що викликані інфекцією Зігеріососсиз руодепез, стрептококами Групи С і С, СіІовіпаїт її діріпегіде або Асіїіпорасійи85 Ппаетоїйісут; респіраторні захворювання, що викликані інфекціями Мусоріазта «со рпешйтопіає, Іедіопейа рпешторпйа, Зігеріососсиз рпептопіае, Наеторпййз іпйцеплгае або СпПіатуа|іа рпешйтопіає; нескладні інфекції шкіри і м'яких тканин, гнійні і остеомієліти, і пологова лихоманка, що викликана інфекціями З(арпіососсив ацйгейв, зкоогульовані-позитивні стафілококи (наприклад, 5. ерідептіаїв,

З. Ппетоїйісив, та і), Зігеріососсиз руодепе5з, Зігеріососсиз адаіасіае, стрептококальні групи С-Е « 20 (мілкі-колонії стрептококів), віридансні стрептококи, Согуперасіегішт тіпиіззітит, Сіовіпаішт в8рр., або ш-в

Вапопегйїа Ппепзеїае; нескладні гострі інфекції сечовивідних шляхів, що викликані ебгарпіососсив заргорпйісив с або Епіегососсиз зрр.: уретрити і цервецити; і захворювання, що передаються статевим шляхом, що викликані :з» інфекціями СПіатуаїйа (гаспотаїйіз, Наеторпйиз адисгеуі, Тгтеропета раїїйдит, Огеаріазта игеауйсит або

Меїізегіа допоггпеае; захворювання викликані токсинами наступних інфекцій 5. ашгеивз (харчове отруєння і биндром токсичного отруєння), або стрептококами Групи А, В ії С; виразковикликаємі інфекції Неїїсобасіег б ріогі; синдром постійної лихоманки, викликаний інфекцією Вогтгеїйа гесипгепіїв; хвороба Ліма, що викликана інфекцією Воітеїйа Бигдаопетгі; кон'юнктивіт, кератити і дакроцистіти, що викликані інфекціями Спіатуаіа - ігаспотаїіз, Меїіззега допогпоеае, 5. ацгеиз5, З. рпептопіае, 5. руодепе5, Н. іпПйцепгае або Овіегіа врр.: - захворювання розсіяння Мусобрасіегішт амішт комплексу (МАС), що викликані інфекцією Мусобасіегішт амхічт або Мусобрасіегішт іпігасеїШіаге; гастроентерити, що викликані інфекцією Сатріорасіег |і|е|шпі; кишкові ї- протозоа викликані інфекцією Стгуріозрогідішт врр.; одонтогенні інфекції, що викликані інфекцією вірідансних

Т» стрептококів; постійний кашель, що викликаний інфекцією ВогаейейНа регпиззів; газова гангрена, що викликана інфекцією Сіовігідіпт регптгіпдепз або Васіегоіїдез зрр.; і атеросклероз, що викликаний інфекцією Неїїсобасіег ріюгі або Спіатуадіа рпештопіаеє. Бактеріальні інфекції і протозойні інфекції і захворювання, що викликаються вв Такими інфекціями, можуть бути вилікувані або попереджені у тварин і такими захворюваннями є: бичачі респіраторні захворювання, що викликані інфекціями Р. пает., Р. тийосіда, Мусоріазта ромуз або ВогаеїйейПа (Ф) врр.; захворювання на брюшний тиф самиць, що викликані інфекціями Е. соїї або протозойними (наприклад,

ГІ кокадія, криптоспорідія, та і); мастити молочних залоз, що викликані інфекціями еїари. ацйгейв, Зггор, ирегіз, Зігор, адаіасіаеє, Зігер, ауздаїасіає, Кіерзіеійа озрр. Согуперасіегіцт або Епіегососсиз зврр.; во респіраторні захворювання свиней, що викликані Л. ріеиго., Р. Мийосіда або Мусоріазта зрр.; захворювання брюшини свиней, що викликані інфекцією Е соїї, Іамзопіа іпігасеїІшШіагіз, ЗаЇІтопеМПйа або Зегриїпа

Нуодуїізіпіегіае; гноїння копит, що викликане інфекцією ГРизобрасіегішт зрр.; метрити самиць, що викликані інфекцією Е соїї; волосяні нарости, що викликані інфекцією ЕРизорасіегішт песгорпогит або Васіегоїдез подозив; почервоніння очей, що викликано інфекцією Могахейа ромів; передчасні пологи, що викликані протозойними 65 (наприклад, неоспоріум); інфекції сечовивідних шляхів у собак і котів, що викликані інфекцією І! соїї; інфікування шкіри і м'яких тканин у собак і котів, що викликані інфекцією (ар. ерідегтіаів, е(арр.

Міегтеаіив, соадціазе пед. біарпй або Р. тийосіда і інфекції зубів і ротової порожнини у собак і котів, що викликані інфекцією АІсаїдепез зрр., Васіегоїдез зрр., Сіовіпдішт врр., Епіегорасіег взрр., Еибасіегішт,

Реріозігеріососсиз, Рогрпуттопаз або РгемоїеМйа. Інші бактеріальні інфекції і протозойні інфекції і захворювання, що викликаються такими інфекціями, можуть виліковуватись або попереджатись згідно із способом представленого винаходу відповідно до описаного У. Р. Запіога ей ай, "Те БЗаптога Сціде То

Апіітісгоріа! Тнегару", 26(п Едібоп, (Апіітісгобріа! Тнегару, Іпс., 1996).

Представлений винахід також стосується способу одержання вищезгаданої сполуки формули і або її фармацевтично прийнятної солі, в якій ВЗ є -«СНЬВ(О)пе8, «СНО або -СНоМАЗВ У, в яких п, ЕК"? і 8 такі як 70. зазначено вище, при умові, що З не є Н, коли ВЕ? є -СН25(О) 188, який полягає у взаємодії сполуки формули:

Схема 2 - | Как м(сн,), а 4

НК в' ко,

Не, г,сН -

Й но 4ча а

До о--тнн я |) сн, 1 но 7 сн, н.с о о с

То тя, Н, сн, сн, 5 о Хо сч

І нео сн, (8) 2 «

Й сн « с м(сну, - же) не в! ще - не, Її

Н ; си, со св) 134 а . о сен, но нин Р 0. 20 исВ « о І ші 1 в х ч» Ї он - я но сн, 15 в якій В! і ВЗ такі, як зазначено вище, з сполукою формули НЗЕЗ, НОВУ або НМЕЗВ "У, в яких п, ВЗ і 8

Ге» такі, як зазначено вище, необов'язково, надалі окислюють, у випадку -3К 8 замісника, для одержання -(О)К 8 або -5(0)5К8. 7 Ще в одному аспекті вищезгаданого способу одержання сполуки формули і або її фармацевтично прийнятної -І солі, вищезгадану сполуку формули 5 одержують взаємодією сполуки формули:

СН т т м(сну), їз» У 8 Ге е)

НМ а т В те 7 У «г

НС, є Ї сн т 5

НО. в о 1 5 - Го! сн

Ге) З

Ножі 1 ко ї 13 з сн, нс 2 о, 0. сн, 60 От "й" кЕ сн, "СН. |г в 4 о) з о , н.сб сн, бо в якій В! і ВЕ" такі як зазначено вище, з (СНз3)35(О)0Х, в якій Н дорівнює 0 або 1 і Х? є галогеном, -ВЕ, або

-РЕв, переважно йодом або -ВЕ;, в присутності основи, такої як: трет-бутоксид калію, трет-бутоксид натрію, етоксид натрію, гідрид натрію, 1,1,3,3-тетраметилгуанідину, 1,8-діазобіциклої|5.4.Фундец-7-ен, 1,5-діазобіцикло(4.3.О|нон-5-ен, гексаметилдисилазид калію (КГМДС), етоксид калію або метоксид натрію, переважно, КПМДС або натрій вмістна основа, така як, гідрид натрію.

Представлений винахід також стосується сполук формул 4 і 5, формули яких вказані вище, що використовуються для одержання вищезгаданих сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей.

Під терміном "гідроксизахисна група", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти ацетильну, бензилоксикарбонільну і різноманітні гідрокси захисні групи, що добре відомі спеціалістам в цій /о Галузі, включаючи групи, що вказані Т. МУ. Огеепе, Р. б. М. МУців, "Ргоіесіме Сгоирв Іп Огдапіс Зупіпевів," (У. ММіеу 5 Бопв, 1991).

Під термін "галоген", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти хлор, фтор, бром та йод.

Під терміном "алкіл", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти насичені моновалентні вуглеводневі радикали, які мають лінійний, розгалужений або циклічний ланцюги або їх комбінацію. Зрозуміло, /5 що- у випадку циклічних замісників, згадана алкільна група, має принаймні три атоми вуглецю. Такими циклічними замісниками є циклопропіл, циклобутил і циклопентил.

Під терміном "алкокси", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти -О-алкільну групу, в якій алкіл такий, як зазначено вище.

Під терміном "арил", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти органічний радикал, похідне від ароматичних вуглеводнів у якому відсутній один водень, такі як, феніл або нафтіл.

Під терміном "5-10 членний гетероцикл", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти ароматичну гетероциклічну групу, що містить один або більшу кількість гетероатомів, що вибрані з групи, що містить О, 5 і М, в якій кожна гетероциклічна група має містити 5-10 атомів в цій циклічній системі.

Прикладами придатних 5-10 членних гетероарильних груп є піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, сч (1,2,3)- і (1,2,4)-триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, оксазоліл, піроліл і тіазоліл.

Під фразою "фармацевтично прийнятна сіль(солі)"», що використовується тут, якщо не вказано інше, слід і) розуміти солі кислотних або основних груп, що можуть бути присутні в сполуках представленого винаходу.

Сполуки представленого винаходу основної природи здатні до утворення широкого переліку солей з різноманітними неорганічними і органічними кислотами. Кислоти можуть використовуватись для одержання «Е зо Фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей основних сполук з утворенням не токсичних кислотноадитивних солей, наприклад, солей, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлоридні, « гідробромідні, гідройодидні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, кисло-фосфатні, ізонікотинатні, М ацетатні, лактатні, саліцилатні, цитратні, кисло-цитратні, тартратні, пантотенатні бітартратні, аскорбатні, сукцинатні, малеатні, гентисинатні, фумаратні, глюконатні, глукоранатні, сахаратні, форміатні, бензоатні, ї- глутаматні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні та памоатні «о (наприклад, 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-З-нафтоат)) солі. Сполуки представленого винаходу, що містять зміно замісники можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з різноманітними амінокислотами, на додаток з кислотами вказаними вище.

Деякі сполуки представленого винаходу кислої природи здатні утворювати основні солі з різноманітними « фармацевтично прийнятними катіонами. Прикладами таких солей є солі лужних і лужноземельних металів і з с особливо, кальцієві, магнієві, натрієві і калієві солі сполук представленого винаходу.

Деякі сполуки представленого винаходу можуть мати асиметричний центр і існувати в різноманітних ;» енантіомерних формах. Цей винахід стосується використання всіх оптичних ізомерів і стеріоїізомерів сполук представленого винаходу і їх сумішей, і всіх фармацевтичних композицій і способів лікування, в яких вони

Можуть використовуватись або міститись.

Ге» Представлений винахід включає сполуки представленого винаходу і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких один або більша кількість атомів водню, вуглецю або інших атомів замінена їх ізотопом. Такі сполуки можуть

Ш- використовуватись для дослідження і в якості діагностичного інструментарію при дослідженні фармакокінетики -І метаболізму і в дослідженнях по зв'язуванню.

Сполуки представленого винаходу можуть бути одержані згідно до Схем 1-3, що показані нижче і описаних пи далі. с»

Ф) іме) 60 б5

Схема 7 сн, міс, й НМ 1 НО, в Я ок р. сесН, н їв - о сн, 70 но ю | сн, не о. 0 и о І : ї сн, сн, ц 2 о ї он но сн, 1 он, МІсн,) ; сч 1 Ко, нм е о, р. Не, 2 сн, но, 5) о сн, ю я то. і нс 0. 20 сн, « в) " Кк сн, сн, Й з о ке їч- необ сн, (г) « т с ;з»

Ф

-І -І їз 50 ї» (Ф, о 60 б5

Схема 1 продовження он, мсн,, 4 4 , н 1 Ко,

І Кк нс т т, с но 14. Но о сн, 3 -я-- 70 2 нон сн, не 4 0, 0. СН, сн. Ден, 4 о ї о необ сн,

З сть к(сн,), ко, сч й в - - НС, гесн, о но їв . - Ге) сн, нон . сн, « - не б 0. о сн, - сн, що - -

Ще 1 У он в. носо сн, (Се) « - с з (е)) -І -І 1» 50 «г» (Ф. ко 60 65

Схемаг ш | Мак щ(сн,),

НМ во

НС, 2 сн й ' но віче го 4 ш--оліт в) сн, 1 70 тв рі сн, о. 0 ,с

То - Н, сн, ся,

У о хо « нео сн, г , та місну, 4 д; шт ко, сч 7 но. у, «сн, о 14 -О о Ге . Н, но с «І з в 1. 0. и. исН, 4 сн, сн, 1 о х й - оо сн, й - (се) « - с з

Ф

-І -І їз 50

І»

Ф) о) бо 65

Схема З й дно м(сН) й НК 1 Ко, .

Кк 7 з до. у, сн, й» Ме) о сн, 1 че сн, о, о (о. -о о. н, сн, сн, ' 5 о їх он, необ сн, 2 дона жену, н і Ко, сч но, В о т, й сн но, ке,

Й а, з Ге сн, но ко ій : . о, со) с | 6 .. Н, - сн, сн, їм щ ж щоб б пе ГТ (Се) « - с з

Ге) -І -І їз

Їх»

Ф) ко во 65

Схема З продовження г, м(сну, й

НМ в! ко, ;

НІС, г сн, но г. -0) о сн но " 70 Н Ку сн,

З В. 0, 0 сн, сн, сн,

Ге) .ї У он М, н.со сн,

Є дв існу, "Н в ко, с не т, Е сн, ге) но... - ще Ге) сн, но 7 | сн, нс оре, 0. сн, ч 3о | о що - сн, сн, в; з М т 1 о со сн, їм ху (Се) « - с з

Ге») -І -І їз 50

Я» (Ф. ко 60 65

Схема З продовження е | дв м(сну, вої н ке Шо не, г '

А -но.,., СН, У о сн, її --- нон сн, ї не і о. 0 сн, вресс

Я 20008 зн, ог о- о-Ц : 5 5н м с де місну, о кодові

НМ еЕ І ". - ню, г

НО... Я СН, у 07 "он, « ос «сн, « н. у ОК 20. СН, . ща сн, сн, . о хІ й 1 необ о. (се)

Сполуки представленого винаходу досить легко одержуються. Звернемося до Схем, що показані вище, « вихідна сполука формули 2 може бути одержана згідно з одним або більшою кількістю методів, що відомі спеціалістам в цій галузі, включаючи методи описані в патентах 05 4474768 і 4517359, згаданих вище. - с На стадії 1 Схеми 1, С-2' гідрокси група може бути вибірково захищена, обробкою сполуки формули 2 одним а еквівалентом оцтового ангідриду в дихлорметані у відсутності зовнішньої основи, для одержання відповідної ни сполуки формули 3, в якій КБ? є ацетилом. Ацетильна захисна група може бути видалена, обробкою сполуки формули З метанолом при температурі 23-657"С протягом 10-48 годин. С-2" гідрокси група може також бути захищена іншою захисною групою, що відома спеціалістам в цій галузі, такої як, бензилоксикарбонільна (Сбз) (2) група. С-9 аміно група може також вимагати захисту, коли потрібно виконати подальші синтетичні модифікації. - Відповідні захисні групи для амінозамісників - Їбутилоксикарбонільна (Вос) група і Сб. Для захисту С-9 аміно групи, макролід може бути оброблений бікарбонатом і-бутилу в безводному тетрагідрофурані (ТГФ), або - бензилоксикарбоніл естером М-гідроксисукциніміду, або бензилхлорформіатом, щоб захистити аміногрупу у їз 50 вигляді її іїбутилу або бензилкарбамату. С-9 аміно і С-2" гідрокси групи можуть бути вибірково захищені групою Ср: в одну стадію, обробкою сполуки формули 2 бензилхлорформіатом у ТГФ і воді. Група Вос може їз» бути знята додаванням кислоти і група Ср: може бути знята звичайним каталітичним гідруванням. У наступному описі, приймається, С-9 амінозамісник, також як і С-2' гідрокси група були захищені і потім з них був знятий захист, як вважав би за потрібне кваліфікований спеціаліст у цій галузі. 22 На стадії 2 Схеми 1, С-4" гідрокси групу сполуки формули З окислювали до відповідного кетону, за

Ге! методиками добре відомими для спеціалістів в цій галузі, включаючи одну або більшу кількість методик описаних в Щдошгпа! ої Апіїріоїісв, 1988, стор.1029-1047. Наприклад, кетон формули 4 може бути одержаний з ДМСО і де придатного активуючого агенту. Типові умови реакції окислення наступними: (а) окислення Моффатта в якому використовують /М-етил-М'-(М,М-диметиламінопропіл)карбодімід і ДМСО в присутності трифторацетату 60 піридинію; або (б) окислення Схема в якому використовують оксалілхлорид і ДМСО в СН 5Сі» з наступним додаванням триетиламіну або трифтороцтовий ангідрид і ДМСО в СН 5СІі» з наступним додаванням триетиламіну. На стадії З Схеми 1, сполука формули 4 взаємодіяла з В ЗМоХ! або ВКЗ-Іі і Мо(Х 7)», в якій Х! є галоїдом, таким як, хлор або бром, в розчиннику, такому як, ТГФ, диметиловий етер етиленгліколю (ДМЕ), діізопропіловий етер, толуол, діетиловий етер або тетраметилетилендіамін (ТМЕДА), гексан або суміш двох або бо більшої кількості згаданих розчинників, переважно в ефірному розчиннику, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно -787С до приблизно кімнатної температури (20-25"С), одержуючи сполуку формули 1, в якій В2 є гідроксигрупою і В", ВЗ і В" такі, як зазначено вище.

Схема 2 ілюструє одержання сполук формули 1 через використання проміжного епоксиду. На стадії 1 Схеми 2, сполука формули 5 може бути одержана за двома методиками. За першим " способом (Спосіб А), сполука формули 4 взаємодіяла з (СН 3)35(О)Х2, в якій Х? є галогеном, -ВЕ4 або -РЕв, переважно йодом, в присутності основи, такої як, трет-бутоксид калію, етоксид натрію, трет-бутоксид натрію, огідрид натрію, 1,1,3,3-тєтраметилгуанідин, 1,8-діазобіцикло|5.4.О)ундец-7-ен, 1,5-діазобіцикло|4.3.О|нон-б5-ен, етоксид калію або метоксид натрію, переважно натрій вмістної основи, такої як, гідрид натрію, в розчиннику, такому як, ТГФ, 70 ефірний розчинник, диметилформамід (ДМФА) або диметилсульфоксид (ДМСО), або суміші двох або більшої кількості згаданих розчинників, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно 07С до приблизно 60С, одержуючи сполуку формули 5, що має наступну конфігурацію епоксиду, що складає переважаючу частку: от дО СН, щоб сн,

У другому способі (Спосіб Б), сполука формули 4 взаємодіяла з (СНЗЬБХ, в якій Х2 є галогеном, -ВЕд або -РЕвє, переважно -ВЕ;, в присутності основи, такої як, трет-бутоксид калію, трет-бутоксид натрію, етоксид натрію, гідрид натрію, 1,1,3,3-тетраметилгуанідин, 1,8-Діазобіцикло|5.4.Ф)ундец-7-ен, 1,5-діазобіцикло(4.3.О|нон-5-ен, етоксид калію, гексаметилдісилілазид калію (КГІМДС) або метоксид натрію, переважно КГМДС, в розчиннику, такому як, ТГФ, ефірний розчинник, ДМФА або ДМСО, або суміші двох або більшої кількості згаданих розчинників, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно -787С до с приблизно 60"С, одержуючи сполуку формули 5, що має наступну конфігурацію епоксиду, що складає (3 переважаючу частку: я

Со ч р « но сн, ча

На стадії 2 Схеми 2, сполука формули 5 може бути перетворена у сполуку формули 1, в якій Б? є гідрокси

Ї КЗ є група, що приєднана до вуглецю С-4" через метиленову групу, така в якій Б З є -СНоОМВ'ЗВ8 або т -СН.8(О), В", в якій п, К 5 ї 8 такі, як зазначено вище. Для одержання сполуки формули і, в якій КЗ є (0 -сн.Мв'Зв8, сполуку формули 5 можна піддати взаємодії з сполукою формули НМК "РА, в якій 2/5. такі, як зазначено вище, у відсутності або у присутності полярного розчинника, такого як, вода, метанол або ТГФ, або в суміші згаданих розчинників, при температурі що лежить в інтервалі від приблизно кімнатної до « дю приблизно 100"С, переважно при температурі приблизно 60"С, необов'язково, в присутності галоїдного реагенту, -о такого як, йодид калію, перхлорат літію, перхлорат магнію, тетрафторборат літію, гідрохлорид піридинію або с тетраалкіламоній галоїдного реагенту, такого як, тетрабутиламоніййодиду. Для одержання сполуки формули 1, в :з» якій ВЗ є -СНЬВ(О) пе, в якій Н і 8 такі, як зазначено вище, сполуку формули 5 можна піддати взаємодії з сполукою формули НЗЕЗ в присутності КоСОз, КІ або метоксиду натрію, в ароматичному розчиннику, такому як,

Метанол, бензол або толуол, при температурі, що лежить в інтервалі вид приблизно кімнатної температури до б приблизно 120". При потребі, сірчаний замісник може бути окислений до -50- або -505-згідно з методикою, що добре відома спеціалісту в цій галузі Для одержання сполуки формули і, в який К З є -СНоОЗВЗ і 8 є їв. «сно в'ясноумА ЗА, в якій замісники згаданої групи З такі, як зазначено вище, сполука "формули 5 - може бути оброблена сполукою формули НЗ-(СНо)дСВ' В7(СН2)-МРІ, де МРІЙ представляє собою «їз» 20 фталімідо і йодидом калію, для одержання після видалення фталімідо групи сполуки формули 1, в якій К З є

І» -сн.,В(СНодСВ в'я (СН2) МН», яка в подальшому може бути модифікована, якщо це потрібно. За аналогічною методикою, сполука формули 1, в який КЗ є «СНОМ '5В8 ї 8 є «СНо)СВ' В (СНо)МА Зв! можуть бути одержані взаємодією сполуки формули 5 з сполукою формули НМР (СНо)дСВ В'Я(СНозМвВ'Зв або з сполукою формули Нам-(СсНо)дсв В'Я(СНагУМН» з наступним відновним алкілуванням атому азоту. о Використовуючи ці ж самі або аналогічні методи, може бути одержана сполука формули 1, в якій В є -сньовЗ і 28 такі, як зазначено вище, взаємодією сполуки формули 5 з сполукою формули НОВУ. о Схема З розкриває одержання сполуки формули 1, в якій Б 2 і 23 узяті разом утворюють оксазолільний замісник. На стадії 1 Схеми З сполуку формули 5 піддавали взаємодії з азидом натрію в присутності МНАСІ в 60 метанолі або воді, або в суміші цих двох розчинників, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно 0"С до приблизно 100"С, переважно приблизно при 80"С, одержуючи сполуку формули 6. На стадії 2 Схеми 3, сполука формули 6 може бути перетворена у відповідний амін формули 7, шляхом каталітичного гідрування.

Переважно, при такому гідруванні використовують порошок Ра (1095 на вугіллі) в атмосфері Но (з тиском 1атм). Одержаний амін формули 7 може бути перетворений у різноманітні сполуки формули 1, в яких КЗ є 65 -сн.мв 'бв8 використовуючи загальноприйняті синтетичні методи, такі як, зняття аміногрупи.

На стадії З Схеми 3, сполука формули 7 може бути перетворена у сполуку формули 1, в якій 22 і ВЗ узяті разом, як показано, піддають взаємодії сполуку формули 7 з сполукою формули В ?-СМ, ВО-Сс-М(ОСсН»),

В2-С-М(ОС»оНв),- ВР-С(О)СІ або К?-СО»5Н, в якій В З такий, як зазначено вище, за винятком ВК ? не є МН», в присутності або у відсутності кислоти, такої як, НСІ або кислота Л'юїса, така як, 7п1СІ» або ВЕХЕЦБО, або основи, такої як, МаонН або ТЕА, в розчиннику, такому як, ТГФ, хлорвуглеводень (такий як, СН Сі» або хлорбензол), при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно кімнатної температури до приблизно температури кипіння.

Альтернативно, сполука формули 7 може одержуватись, як показано на стадіях 4 і 5 Схеми 3. На стадії 4 Схеми

З, сполуку формули 7 піддавали взаємодії з тіокарбонілдімідазолом в метиленхлориді при температурі, що 70 лежить в інтервалі від приблизно 0"С до кімнатної температури, одержуючи сполуку формули 13. На стадії 5

Схеми 3, сполуку формули 13 обробляли Б 2-Х", в якій Х! є галогеном, таким як, бром або йод, і основою, такою як, метоксид натрію в розчиннику такому як, метанол або ацетон, або в суміші цих двох розчинників, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно 0"С до кімнатної температури.

Сполуки представленого винаходу можуть мати асиметричний атом вуглецю і існувати у різноманітних 72 енантіомерних і діастеріомерних формах. Діастереомерні суміші можуть бути розділені на окремі діастереомери використовуючи їхні фізико-хімічні відмінності, за методиками, що добре відомі спеціалістам в цій галузі, наприклад, хроматографією або фракційною кристалізацією. Енантіомери можуть бути розділенні перетворенням енантіомерної суміші у діастеріомерну суміш взаємодією з придатною оптично-активною сполукою (наприклад, спиртом), розділенням діастеріомерів і перетворенням (наприклад, гідролізом) індивідуальних діастеріомерів у відповідні чисті енантіомери. Використання всіх таких ізомерів, включаючи діастеріомерні суміші і чисті енантіомери розглядається, як частина представленого винаходу.

Сполуки представленого винаходу основної природи здатні утворювати широкий спектр різноманітних солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Крім того, такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для призначення тваринам, також бажано з практичної точки зору спочатку виділити сполуки представленого с винаходу з реаційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі і потім просто перетворити сполуку у г) вільну основу обробляючи лужним реагентом і надалі перетворити вільну основу у фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль. Кислотноадитивні солі сполук цього винаходу основної природи легко одержується взаємодією основної сполуки з прийнятною еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти у водному середовищі або прийнятному органічному розчиннику, такому як, метанол або етанол. Шляхом - обережного випарювання розчинника легко одержується бажана тверда сіль. Бажана кислотна сіль може також «Е бути одержана з розчину вільної основи в органічному розчиннику додаванням до розчину прийнятної мінеральної або органічної кислоти. ї-

Таким чином сполуки представленого винаходу кислої природи здатні утворювати основні солі з М різноманітними фармацевтично прийнятними катіонами. Для сполук, що призначаються ссавцям, рибі або 3о птахам, такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними. Коли потрібні фармацевтично прийнятні солі, вони ісе) можуть при бажанні одержані ізолюванням сполуки представленого винаходу з реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятні солі і потім просто перетворені у фармацевтично прийнятну сіль за методикою, що описана вище, для перетворення фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей у фармацевтично « прийнятні солі. Прикладами основних солей є солі лужних і лужноземельних металів і особливо, натрієві, амінні і калієві солі. Такі солі можуть бути одержані за відповідними методиками. В якості реагентів при одержанні З с фармацевтично прийнятних основних солей цього винаходу, використовують хімічні основи, що утворюють » нетоксичні основні солі з сполуками представленого винаходу, що мають кислу природу. Такими нетоксичними основними солями є наступні фармацевтично прийнятні катіони, як натрій, калій, кальцій, магній, різні аміно катіони та ін. Ці солі можуть утворюватись під час взаємодії відповідної кислотної сполуки з водним розчином, що містить бажаний фармацевтично прийнятний катіон, такий як, натрій, калій, кальцій, магній, різні аміно іа катіони та ін. і подальшим випарюванням одержаного розчину до суха, переважно, під вакуумом. Альтернативно, -І вони можуть також бути одержані змішуванням нижче спиртового розчину, кислотної сполуки і бажаного алкоголяту лужного металу і подальшим упарюванням одержаного розчину до суха за-умов, що приведені вище. ш- В будь якому випадку, переважно використовували стехіометричні кількості реагенту для гарантування повного їх 20 закінчення реакції і одержання максимального виходу бажаного продукту.

Активність сполук представленого винаходу проти бактеріальних і протозойних патогенів продемонстрована

Т» здатністю сполук інгібувати ріст згаданих патогенів у людей (Дослідження І) або тварин (Дослідження І! і ПП).

Дослідження

В Дослідженні І, що описується нижче, використовували стандартну методологію і критерії інтерпретації, що 22 розроблені для забезпечення напрямків хімічної модифікації, що можуть вести до одержання сполук, які

ГФ) обходять деякі механізми опору макролідам. У Дослідженні І, в перелік бактеріальних штамів були включені різноманітні цілі патогенних видів, включаючи представників макролідних механізмів опору, що були де охарактеризовані. Використання цього переліку дає можливість визначити зв'язок між хімічною структурою і активністю, спектром активності і структурним елементом або модифікацією, що може усунути механізм опору. 60 Бактеріальні патогени, що включені в список для досліджень показані а таблиці нижче. В багатьох випадках, і макролід-сприймаємий материнський штам і макролід-стійкий штам одержаний з нього придатні для забезпечення більш точної оцінки здатності сполук обійти механізм захисту. Штами містять ген стійкості до макролідів, що позначається егтА/ептВ/еттс, лінкозамідів і стрептограмін В антибіотиків, одержуються шляхом модифікації (метилювання) 235 рРНК молекули Егт метилази, таким чином взагалі попереджаючи зв'язування бо всіх трьох структурних класів. Описуються два типи макролідних продуктів; тегА кодує компонент системи продукту в стафілококу, які перешкоджають входу макролідів і стрептограмінів, в той час як тегА/Е кодує трансмембранний білок, який проявляє продукування тільки макролідів. Інактивація макролідних антибіотиків може мати місце і може бути встановлена шляхом фосфорилюванням 2'-гідроксилу (трі) або розщепленням

Ммакроциклічного лактону (естерази). Штами можуть бути охарактеризовані використовуючи стандартну технологію реакції ланцюгової полімерази (РСК) і/або встановленням послідовності детермінантним опором.

Використана РСК технологія, що використана в цьому описі описується 9. Зцісійе еї аї., "Оефесіоп ої

Ептпготусіп-Кезівіапі Оеіегтіпапіз Ву РСК, АпіітісторіаІ Адепів апа СпетоїПпегару, 40(11), 2562-2566 (1996).

Дослідження проводили в мікротитрованих лотках і інтерпретували згідно Репогтапсе (апдагав ог 7/0 Апійтісгоріаї Оізк ЗивсернріИйу Тевів - іх доп: Арргомей Зіапдага, що опубліковано Те Маїйопаї

Соттіцее ог Сіїпісаї Іарогаїгу Зіапдагаз (МССІ 5) основні принципи; для того щоб порівняти штами використовувалась мінімальна концентрація інгібування (МКІ). Сполуки спочатку розчиняли в диметилсульфоксиді (ДМСО) з розрахунку 40 мг/мл готового розчину.

І сч о « зо з м ці з Ф

Дослідження ІЇ використовували для перевірки активності проти Равіеигейа тиМосіда і Дослідження ПІ « використовували для перевірки активності проти РазіецигеїйПа Наетоїйіса. - с Дослідження ЇЇ а Це дослідження базується на методі рідкісного розведення в мікролітрових об'ємах. Одиночну колонію Р. "» тийосіда (штам 59А067) вводили в 5мл бульйону мізково сердцевої інфузії (ВНІ). Тестуєму сполуку одержували розчиненням 1 мг сполуки в 125мкл диметилсульфоксиду (ДМСО). Розводячи тестуєму сполуку одержували придатний для використання бульйон мізково серцевої інфузії (ВНІ). Концентрація тестуємо!" сполуки, що

Ге) використовувалась лежала в інтервалі від 200мкг/мл до 0,098мкг/мл після двох окремих послідовних розведень. -1 Р.тийосіда вводили ВНІ розводячи з невведеним ВНІ бульйоном одержуючи 107 клітинну суспензію на 200мкл.

ВНІ клітини суспензії змішували з відповідною серією розведення тестуємої сполуки і інкубували при -і температурі 37"С протягом 18 годин. Мінімальна концентрація інгібування (МКІ) дорівнює концентрації сполуки, ї» 50 що викликає 100595 інгібування росту Р. Мийосіда, порівняно з непривитим контролем.

Дослідження ЇЇ ї» Це дослідження базується на методі розведення агару, використовуючи реплікатор Стірза. Від двох до п'яти колоній, що ізольовані на агарових пластинках на які прививали ВНІ бульйон і культивували протягом ночі при температурі 377"С і струшуванні (200 обертів у хвилину). На наступний ранок ЗООмкл цілком розвинутої

Р.паетоїуїса прекультури прививали до Змл свіжого ВНІ бульйону і культивували при температурі 37"С і о струшуванні (200 обертів у хвилину). Відповідні кількості тестуємих сполук розчиняли в етанолі і готували ряд подвійних серійних розведень. Два мл відповідного серійного розведення змішували з 18 мл розплавленого ВНІ іме) агару і давали затвердіти. Коли привита Р.Ппаегпоїуїїса культура досягала 0,5 стандарту щільності Макфарланда, приблизно мкл культури Р.паетоїуїса прививали на ВНІ агарові пластинки, що містять різні концентрації 60 тестуємої сполуки, використовуючи реплікатор Стірза і культивували протягом 18 годин при 37"7С. Вихідні концентрації тестуємих сполук лежали в діапазоні від 100-200мкг/мл. Мінімальна концентрація інгібування (МКІ) дорівнює концентрації сполуки, що викликає 100905 інгібування росту Р. паетоїуїіса, порівняно з непривитим контрольним.

Іп мімо активність сполук формули (1) може бути визначена звичайним вивченням захищеності тварин, за 65 методиками, що добре відомі для спеціалістів в цій галузі, і в яких зазвичай використовують мишей.

Мишей розділяли по клітках (10 у клітку) по мірі їх прибуття, і дозволяли акліматизуватися, як мінімум 48 годин, перед використанням. Тваринам внутрішньочеревинно прививали по 0,5мл 3х10 3 СЕШ/мл суспензії бактерій (Р. Мийосіда штам 59А006). Кожний експеримент мав принаймні 3, контрольні групи, що не піддавались лікуванню, включаючи одну, інфіковану дозою введення 0,1Х і дві інфіковані дозою введення 1Х; може також використовуватись 10Х група даних. Взагалі, усі миші в даному дослідженні можуть бути оскаржені в межах 30-90 хвилин, особливо, якщо використовується шприц для серійних упорскувань (типу шприц Корнуоллафд), щоб керувати введенням. Починали через тридцять хвилин після введення, використовуючи першу сполуку. Могла б бути необхідна друга людина, щоб почати дозування сполуки, якщо усім тваринам не буде введена доза до 30 хвилин. Шляхи введення - підшкірне або ротове введення. Підшкірні дози призначають у вільну шкіру за 70 горловиною, приймаючи до уваги, що ротові дози даються за допомогою голки, через яку вводили їжу. В обох випадках, використовували 0,2 мл на мишу. Сполуки вводили через 30 хвилин, 4 години і 24 години після введення патогену. Контрольні сполуки з відомою ефективністю, призначали тим же самим шляхом, включаючи їх у кожний тест. За тваринами спостерігали кожний день і реєстрували кількість залишившихся у живих тварин у кожній групі. За моделлю Р.тиїосіда, слідкували протягом 96 годин (чотири дні) після введення патогену.

РОБо - розрахована доза тестуємої сполуки, що 50905 відсотків мишей з групи захищає від хвороби викликаної бактеріальною інфекцією, що була б смертельна у відсутності фармакотерапії.

Сполуки формули і та їх фармацевтично прийнятні солі (надалі "активні сполуки"), можуть бути призначені будь-яким шляхом - оральним, парентеральним, місцево або ректальним при лікуванні або попереджені бактеріальних або протозойних інфекцій. Загалом, ці сполуки найбільш бажано призначати у дозах в інтервалі

Від приблизно 0,2мг на кг ваги тіла (мг/кгідень) до приблизно 25Омг/кг/день, в одиничній або розподіленій дозах (тобто, від 1 до 4 доз на день), хоча зміни обов'язково будуть траплятися в залежності від виду, ваги та стану суб'єкту, якого лікують, та вибраного конкретного шляху призначення. Однак, найбільш бажано використовувати рівень доз, що лежить в інтервалі від приблизно 4мг/кг/день до приблизно 5Омг/кг/день. Зміни, між тим, можуть траплятися в залежності від виду тварини, риби або птиці яку лікують, та її індивідуальної Га реакції на згаданий медикамент, а також від типу вибраної фармацевтичної композиції і періоду часу та інтервалу, в яких дане призначення проводять. В деяких випадках рівні доз, нижчі найнижчої межі вищезгаданого о інтервалу, можуть бути більш ніж адекватними, в той час, як в інших випадках можуть бути застосовані ще вищі дози без викликання будь-якого шкідливого побічного ефекту, при умові, що такі вищі дози спочатку розподілені на декілька малих доз для призначення протягом дня. «Її

Активні сполуки можуть бути призначені самостійно або в комбінації з рармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами будь-яким з заздалегідь вказаних шляхів, і такі призначення можуть бути проведені в З одноразовій або багаторазовій дозах. Більш конкретно, активні сполуки можуть бути призначені у великій /|ча кількості різних дозованих форм, тобто вони можуть бути скомбіновані з різними фармацевтично прийнятними носіями у формі таблеток, капсул, пігулок, пастилок, твердих льодяників, порошків, спреїв, кремів, бальзамів, - супозиторіїв, желе, гелів, паст, лосьйонів, мазей, водних суспензій, розчинів для ін'єкцій, еліксирів, Ге) сиропів і т.і. Такі носії включають тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильне водне середовище та різні нетоксичні органічні розчинники і т.д. Більш того, оральні фармацевтичні композиції можуть бути прийнятно підсолоджені і/або ароматизовані. Загалом активні сполуки даного винаходу присутні в таких дозованих формах « з рівнями концентрації, що лежать в межах від приблизно 5,Оваг.9о до 7Оваг.9о.

Для орального призначення, таблетки, що містять різноманітні екціпієнти, такі як мікрокристалічна - с целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, гідрофосфат кальцію та гліцин можуть бути використані разом й різноманітними - дезінтегрантами, такими як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапіоковий "» крохмаль), алп'нінова кислота та певні комплексні силікати, разом зі зв'язуючими гранулятами, такими як полівінілпіролідон, цукроза, желатин та акація. Додатково змащуючи агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк, є часто дуже корисними для цілей таблетування. Тверді композиції подібного б типу можуть також бути застосовані як наповнювач в желатинових капсулах; переважні матеріали, у цьому зв'язку, також включають лактозу або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з великою молекулярною 7 вагою. Коли для орального призначення бажані водні суспензії і/або еліксири, активна сполука може бути -І скомбінована з різноманітними підсолоджуючими або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами або барвниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими і/або суспендуючими агентами, а також з разом з такими ть розбавниками, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні подібні їх комбінації.

ГТ» Для парентерального призначення можуть бути застосовані розчини активної сполуки даного винаходу або в кунжутному чи арахісовому маслі, або у водному пропіленгліколі. Водні розчини повинні бути прийнятно забуферені (переважно, рН більше, ніж 8), якщо це необхідно, і рідкий розріджувач спочатку робиться ізотонічним. Такі водні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньосуглобових, внутрішньом'язових та підшкірних ін'єкцій. о Одержання всіх цих розчинів в стерильних умовах виконується за стандартними фармацевтичними методиками, ко добре відомими фахівцю в даній галузі.

Крім того, також можливо призначати активні сполуки даного винаходу місцево при лікуванні запальних бо захворювань шкіри, і це може бути зроблено шляхом застосування кремів, желе, гелів, паст, пластирів, мазей і т.і. у відповідності зі стандартною фармацевтичною практикою.

Для призначення тваринам іншим ніж людина, таким як, велика рогата худоба або свійським тваринам, активну сполуку можуть призначати в їжу тварин або орально у вигляді рідких композицій для вливання.

Активні сполуки можуть також призначатись у формі ліпосомної кормової системи, таких як, маленьких 65 Моношарових пухирців, великих моношарових пухирців і багатошарових пухирців. Ліпосоми можуть бути одержані з різноманітних фосфоліпідів, таких як, холестерол, стеариламін або фосфатідилхолінів.

Активні сполуки можуть також бути зв'язані з розчинними полімерами, що використовуються в якості носія лікарського засобу... Таким полімером може бути полівінілпіролідин, співполімер пірану, полігідроксипропілметакриламідфеніл, полігідроксиетиласпартамідфенол або поліетиленоксид-полілізин заміщений залишком палмітоіїлу. Крим того, активна сполука може бути з'єднана з класом біодеградуючих полімерів, що використовуються для контрольованого вивільнення лікарського засобу, наприклад, полімолочна кислота, полігліколева кислота, співполімер полімолочної і полігліколевої кислоти, полі-є-карболактонів, полігідроксібутирової кислоти, поліортоетерів, поліацетапів, полідигідропіринів, поліціансакрілатів (« гідрогелі поперечно-зшитих або амфіпатичних блок співполімерів. 70 Наступні приклади, що далі приведені ілюструють способи і використання проміжних продуктів представленого винаходу. Зрозуміло, що представлений винахід не обмежується рамками конкретних

Прикладів, що приведені нижче.

Таблиця 1

Сполуки Прикладів 1-32 мають структурну формулу 8, що приведена нижче, в якій значення К замісників /5 показані в таблиці (див. нижче). Сполуки одержували, як описано нижче в Приготуваннях 1-7. В таблиці вказано вихід і данні масспектру для кінцевих продуктів. дя весна,

Кк ві : де вісну, ще, г ко, ни й , он т сн, юки ві не : лет т й ки дисн, и сн, ще си, сн, ОО сн, м Зо тон св, сн, об сн, Ак 1 ної сч 25 . де, сну, да ск, о це ні ок во, ней сн о о... шк юю... ен 7 іні Ша І о сн,

Я гі не о. 20. сн, не а д сн, « се . . се (осв, о «С, о У - г лиуон 1 , щоб сн, вро сн, у у (Се) - . и? (о) -і -і

ЧК» «з» іме) 60 б5

Приклад: КЕ Замісник (Приготування: Вихід | Масспектр нини тн ни нин не нн тв ; шринш ти шн нн шс: и нт мини ши нини нон нт ви ни УНН пи нин пи ни нини ни НИ нс

ПТ рбудамі ву о ЯтЕвадиламю вт ВЕ лиш 7 ве нин нн ни; Ж ни У ши шини ни нин нин є тт в ни

Паніні ЯВИ

ТЯб 7 бметоксипропіламіно 101 ЯБ ВІВ пити нини ни нини пен ни ви нин т у текдияам вв ВИЙ ю шини те них миня Вс чини нин нн шини т нини нини ших: Не ни У: НН

В кмотинвутилам Я вВ

Б іметийропійамі я сч 25 СЯ виламію 005 5)

СТЯВ циклопропіламно 000002150558 яа етилистинамін я вати т ад олрифторетиламіно 0000201 бИКО 86 чІ кг ки ОН В ев Мн в ОК нини 21 аліламіно ! 1 595 і 804 З

Та ідроксйетийто 108 їм т диметиламоам я у Кк з Сайдатія ЯВЕ Як

БЕ відбтідрекивти яву

СВ іродидио 00000080 ТВІДТТ 797 баідроксиєтилметиламіної 09131 В « 20 ПЕ алриаюдяія Я ВВ ВИ шщ с Спа роііам я вва в! з» о в и НИ ВИК о нн " 30 ої 2-метиламідазол-ї-ій 4 ни спе 829 й ПЕ дадійамі я вав

Ф песни ше кує тки Ше нин чинни нини ни: Сн -і Способи приготування для Таблиці 1 - Спираючись на Схему, що показана вище, сполуку формули 11, в якій Б є Ні В" є Н (25г, 34,01ммоль, 1,бекв.) змішували з розчином червоного фенолу в 250мл ТГФ і 125мл води. До цього рожевого розчину повільно ї- додавали 29мл (204 ммоль, 6б,0екв.) бензилхлорформіату і 2М розчин Маон до одержання основного розчину.

Т» Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували виділяючи ТГФ і водний шар підлуговували до рНО,5 і екстрагували З3хХ500 мл ЕАс. Об'єднані органічні екстракти промивали 500мл насиченого водного розчину хлориду натрію і сушили над Ма»2СОз. Фільтруванням, вв /Концентруванням фільтрату і висушуванням одержували неочищений матеріал. Подальшою очисткою використовуючи колонкову хроматографію (1009565 СНьЬСіІ» вимивали домішки і потім 596 Меон/СНьЬСІ» вимивали (Ф) бажаний продукт) одержуючи 32,6бг (9695) жовтуватої твердої речовини, яка була сполукою формули 11, в якій Кі ка В" обидва Сб2 (М (ЕАВ) т/» 1003). 32,6г (32,49ммоль, 1,0екв.) цього продукту розчиняли в 216,бмл СН 2Сі5 і 27,3мл ДМСО. До цього розчину додавали 21.2г (110,5ммоль, З,4екв.) ЕОС і 24,1г (124, 8ммоль, З,векв.) РТЕА. бо Після перемішування протягом ночі реакційну суміш гасили 150мл води і рН доводили до 9,5 додаванням 2М розчину МаоН. Органічний шар екстрагували Зх15О0мл СНоСі» і сушили над Ма»5О». Фільтруванням, концентруванням фільтрату і висушуванням одержували неочищене жовте масло. Подальшою очисткою на колонці з силікагелем (296 Меон/СНеЇз) одержували 25,6бг (7995) жовтуватої твердої речовини, яка є сполукою формули 12, в якій обидва В. і В" є Ср». 65 14г (13,98ммоль, 1,О0екв.) сполуки формули 12 одержували, як описано вище, розчиняючи в 1л 2-пропанолу і до цього розчину додавали 14г 1095 Ра/С. Суміш гідрували при 5Опсі протягом трьох днів. До реакційної суміші додавали 14г 1095 Ра/С і перемішували весь наступний день. Це повторювали знову і перемішувала весь наступний день. Каталізатор відділялли фільтруванням крізь Целіт і промивали мінімальною кількістю 2-пропанолу, одержуючи 4,8г (4795) сполуки формули 12, в якій В і ЕК? були Н (МС (АРСІ) т/2 734). б,7г (169,17ммоль, б,2екв.) Ман (6095 дисперсія в маслі) двічі промивали 15Омл гексану і відділяли мінеральне масло. Тверду речовину розводили З35мл ДМСО і трьома порціями додавали З38,4г (174,62ммоль, б,д4екв.) МезЗОЇ. Розчин перемішували протягом чотирьох годин або до зміну кольору. 20г (27,29ммоль, 1.Оекв.) сполуки формули 12, в якій В і 27 є Н розчиняли в 200мл ТГФ. Кетон додавали через канюлю до реакційно колби і потім перемішували протягом 20 хвилин. Реакційну суміш гасили 500мл насиченого Мансо з, екстрагували 70 4х5ООмл ЕЮАс і сушили над Ма»5ЗО). Фільтруванням, концентруванням фільтрату і його висушуванням одержували неочищене масло. Подальшою очисткою на 750г силікагелю (596 Меон/СНеїз, 0,395 МН.АОН) одержували 8,8г (4390) білої твердої речовини, яка була сполукою формули 13 (МС (ТС) т/2 747).

Приготування 1 250-500мг вищезгаданої сполуки формули 13, розчиняли в 1-2мл аміну, відповідні значення К груп показані в 75 Таблиці 1. Додавали каталітичну кількість (20мг) гідрохлориду піридинію і розчин нагрівали при 50-857С, протягом від одного до семи днів. Реакційну суміш гасили бОмл насиченого розчину Мансо з, екстрагували

Зх5Омл СНоСіЬ і сушили над Ма»зО). Фільтрували, фільтрат концентрували і сушили, одержуючи неочищене масло або тверду речовину. Наступним очищенням на колонці, що містила силікагель (2-496МмеОН/СНЄСІ з, 0,295МНАОН) одержували кінцевий продукт.

Приготування 2 250-500мг вищезгаданої сполуки формули 13, розчиняли в 1-2мл аміну, відповідні значення К груп показані в

Таблиці 17 в тюбику з затвором. Додавали каталітичну кількість (20мг) гідрохлориду піридинію і розчин нагрівали при 40-757С, протягом від одного до п'яти днів. Реакційну суміш гасили 5бОмл насиченого розчину

Мансо», екстрагували Зх5бОмл СНьЬСіІ» і сушили над Ма»5О). Фільтрували, фільтрат концентрували і сушили с одержуючи неочищене масло або тверду речовину. Наступним очищенням на колонці, що містила силікагель о (2-4969МеОН/СНеЇ з, 0,290МНАОН) одержували кінцевий продукт.

Приготування З 100мг вищезгаданої сполуки формули 13, розчиняли в Меон/н 2о (8:1). Додавали азид натрію (7екв.) і хлорид амонію (5,бекв.) і розчин нагрівали при 60"С, протягом двох днів. Реакційну суміш гасили 5Омл Й насиченого розчину МанНсСоО»з, екстрагували Зх5Омл СНьСі»о і сушили над Ма»5О). Фільтрували, фільтрат концентрували і сушили одержуючи неочищене масло або тверду речовину. Наступним очищенням на колонці, ч що містила силікагель (2960МеОН/СНе І», 0,290МНАОН) одержували кінцевий продукт. ї-

Приготування 4 150-250мг вищезгаданої сполуки формули 13, розчиняли в 1-2мл Меон/н 2о або Меон. До цього розчину - гетероароматичний реагент, відповідні значення К груп показані в Таблиці 1 (10-5Оекв.) і каталітичну (Се) кількість (20мг) гідрохлориду піридинію. Реакційну суміш нагрівали при 45-50" протягом від одного до трьох днів. Реакційну суміш гасили 100мл насиченого розчину МанНсСО»з, екстрагували ЗхбОмл СНоСі», сушили над

Ма»ЗО), фільтрували і концентрували до твердої речовини. Твердий продукт розчиняли в 100мл ЕЮАс і « промивали З3Зх25мл 2М розчином Маон для видалення надлишку реагенту. Наступним очищенням на колонці, що містила силікагель (2-550МеОН/СНСЇІ»з, 0,296МНАОН) одержували кінцевий продукт. - с Приготування 5 а 5Омг вищезгаданої сполуки формули 13, розчиняли в 1мл аміну, відповідні значення К груп показані в "» Таблиці 1. До одержаного розчину додавали маленьку ложечку нейтрального алюмінію і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом семи днів. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт тм (діатомова земля) і концентрували одержуючи неочищену тверду речовину. Наступним очищенням на колонці, що містила (22) силікагель (590МеОН/СНСЇІз 0,295М4Н.АОН) одержували кінцевий продукт. -1 Приготування 6 27Омг вищезгаданої сполуки формули 13, розчиняли в 4мл бензолу. До одержаного розчину додавали -і надлишок К»СО» і 0,5мл тіолу. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну їх 50 суміш гасили 17О00мл насиченого розчину МанНсСО»з, екстрагували Зх25мл СНоСіІ», сушили над Ма»5зО,, фільтрували і концентрували до твердої речовини. Наступним очищенням на колонці, що містила силікагель

Я» (296мМеонН/СНІ з, 0,290МНАОН) одержували кінцевий продукт.

Приготування 7 250мг вищезгаданої сполуки формули 13, розчиняли в 0О,5мл біс(2-гідроксиетил)аміну і 2мл 2-пропанолу в колбі з затвором. До одержаного розчину додавали каталітичну кількість гідрохлориду піридинію (2Омг) і розчин о нагрівали при температурі 757С протягом семи днів. Реакційну суміш гасили 5Омл насиченого розчину Мансо», екстрагували Зх5Омл СНь»СІі» і сушили над Ма»зО). Фільтруванням, концентруванням фільтрату і висушуванням іме) одержували неочищене масло або тверду речовину. Наступним очищенням на колонці, що містила силікагель (296мМеонН/СНІ з, 0,290МНАОН) одержували кінцевий продукт. бо Приклади 33-68, що показані нижче описують одержання сполук структурної формули 9, що показана нижче, в якій К такі, як зазначено в прикладах. б5 сн яз М(СН.), не г 1. но : сн, т. о) ! о "сн, по сн, п не о, 0, . Ге) "4, н, сн, сн, Кк о 8 У он н.с сн,

Приклад 33

До розчину сполуки формули 4, в якій БК 7 є Н (0,059г, 0,08ммоль) в ТГФ (2мл) при 0"С додавали алілмагнійбромід в ЕБО (1,0М, 0О,5мл). Після витримування при 0"С 2 години реакційну суміш перемішування при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1Омл) і ЕЮоАс (20мл). Після розділення, водний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20мл) і ЕЮАс (2х15мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2О0мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (25мл), сушили над Ма»зоО, і сч ов Концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНьЬсСІ»:МнНАОнН (6:93:1 до 10:89:1), одержували 0,011г (вихід 1895) сполуки формули 9, в якій К є алілом: МС: 776 (ТО). о

Приклад 34

До розчину сполуки формули 4, в якій БК 7 є Н (0,059г, 0,08ммоль) в ДМЕ (Змл) при 0"С додавали вінілмагнійбромід в ТГФ (1,0М, 0,5бмл). Після перемішування при 07С 1 годину і при кімнатній температурі «г зо протягом 1 години, реакційну суміш розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1Омл) і ЕЮАс (1Омл). Після розділення, водний шар промивали ЕЮАс (З3х1Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали - насиченим водним розчином бікарбонату натрію (15мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (2Омл), М сушили над Ма»ЗзО); і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи меон:сньсі»:МнН. он (6:93:1), одержували 0,016г (вихід 2695) сполуки формули 9, в якій К є вінілом: МС: 762 - зв (АВ). (Се)

Приклад 35

До колби, що містила МоСі» (0,095г, тїммоль) і ДМЕ (мл) при 0"С додавали 2-тієніллітію (1,0М, 1,Омл).

Через 0,5 години, вводили розчин сполуки формули 4, в якій Б? є Н (0,073г, О0,1ммоль) в ДМЕ (2мл) і вміст « колби перемішували при 0"С протягом 1 години і потім при кімнатній температурі протягом 0,5 годин. Реакційну 70 суміш розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1Омл) і ЕФАс (15мл). Після розділення, - с водний шар промивали ЕЮАс (З3х1Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином ц бікарбонату натрію (15мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (20мл), сушили над Ма»зоО, і "» концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СнНьЬсСіІ»:МнНАОнН (6:93:1), одержували 0,012г (вихід 1595) сполуки формули 9, в якій К є 2-тієнілом: МС: 817 (ТС).

Приклад 36 (о) До розчину сполуки формули 4, в якій Б 7 є Н (0,147г, О,2ммоль) в ДМЕ (1Омл) при 0"С додавали - етінілмагнійбромід в ТГФ (0,5М, 2,вмл). Після перемішування при 07С 1 годину і при кімнатній температурі протягом 1 години, реакційну суміш розводили водою (20мл) і ЕЮАс (З5мл). Після розділення, водний шар -і промивали ЕЮАс (З3х25мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату 1» 50 натрію (ЗОмл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (ЗОмл), сушили над Ма»зО,у і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНьЬсСіІ» «МН. ОН (6:93:1 до 10:89:1), одержували чз» 0,068г (вихід 4595) сполуки формули 9, в якій К є етінілом: МС: 759 (АРІ).

Приклад 37

До розчину сполуки формули 4, в якій БК 7 є Н (0,220г, 0,Зммоль) в ДМЕ (1Ббмл) при 0"С додавали 1-метил-1-пропенілмагнійбромід в ТГФ (0,5М, 4,2мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом З

Ге! годин, реакційну суміш розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20мл) і ЕЮ6Ас (ЗОмл). Після розділення, водний шар промивали ЕАс (Зх1Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним де розчином бікарбонату натрію (25мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (ЗОмл), сушили над Ма»бОу4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНьсСІ»:МНАОн (6:93:1 до бо 10:89:11), одержували 0,068 г (вихід 2695) сполуки формули 9, в якій К є 1-метил-1-пропенілом: МС: 790 (АРІ).

Приклад 38

До розчину бутилмагнійброміду в ТГФ (2,0М, 1,0мл) при 0"С додавали розчин метилпропаргілового етеру (0,154г, О,2ммоль) в ДМЕ (Змл). Після перемішування при 07"С протягом 0,5 годин додавали розчин сполуки формули 4, в якій Б" є Н (0,147г, О0,2ммоль) в ДМЕ (7мл). Після перемішування при 0С протягом 0,5 годин і бо потім при кімнатній температурі протягом 4 годин, реакційну суміш розводили водою (20Омл) і ЕЮАс (25мл).

Після розділення, водний шар промивали Е(Ас (З3х2Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (25мл), сушили над

Ма»зО) і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи МеОон:СнНьЬсСіІ»:МнНаОон (6:9371 до 10:89:1), одержували 0,081г (вихід 5096) сполуки формули 9, в якій К є З-метокси-1- пропінілом: МС: 803 (АРІ).

Приклад 39

До розчину метилмагнійброміду в ЕБО (3,0М, 1,в6мл) при 0"С додавали розчин 1-диметиламіно-2-пропіну (0,154г, О,2ммоль) в ТГФ (мл). Після перемішування при 0"С протягом б годин додавали розчин сполуки 70 формули 4, в якій В є Н (0,147г, О,2ммоль) в ДМЕ (10мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом З годин, реакційну суміш розводили водою (40Омл) і Е(ЮАс (5Омл). Після розділення, водний шар промивали ЕАс (З3х5Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (40мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), сушили над Ма»зО, і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНьЬсСіІ» «МН. ОН (6:93:1 до 10:89:1), одержували 75 ..0,140г (вихід 5795) сполуки формули 9, в якій К є З-диметиламіно-1-пропінілом: МС: 817 (АРІ).

Приклад 40

До розчину метилмагнійброміду в ЕБО (3,ОМ, 1,вмл) і ДМЕ (мл) при 07С додавали розчин 2-етинілпіридину (0,186г, 1,ммоль) в ДМЕ (2мл). Після перемішування при 0"С протягом 1 години і при кімнатній температурі протягом 1 години, при кімнатній температурі додавали розчин сполуки формули 4, в якій Б 7 є Н (0,110г, О015ммоль) в ДМЕ (7мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом З годин, реакційну суміш розводили водою (20Омл) і Е(ОАс (40мл). Після розділення, водний шар промивали ЕЮАс (ЗхЗОмл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), сушили над Ма»5О); і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНьсСіІ»:МНАОнН (6:93:1 до 10:89:11), одержували 0,06бг (вихід 5390) сполуки «М формули 9, в якій К є 2-піридилетинілом: МС: 836 (АРІ). о

Приклад 41

До круглодонної колби, що містила МоВго (0,552г, З,Оммоль) і пропініллітію (0,069г, 1,5ммоль) при 0 додавали ТГФ (5мл). Через 4 години, при кімнатній температурі вводили розчин сполуки формули 4, в якій 7 є

Н (0,110г, О0,15ммоль) в ДМЕ (1Омл) і вміст колби перемішували протягом З години. Реакційну суміш розводили « водою (ЗОмл) і ЕЮАс (ЗОмл). Після розділення, водний шар промивали ЕЮАс (Зх4Омл). Об'єднані органічні « екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), сушили над Ма»5О) і концентрували під вакуумом. Хроматофафією на силікагелі Її використовуючи МеОонН:СНосСІ»:МН.ОН (6:93:1 до 7:92:1), одержували 0,060г (вихід 5295) сполуки формули 9, в чн якій К є 1-пропінілом: МС: 817(ТС).

Приклад 42 (се)

До розчину метилмагнійброміду в ЕБО (3,0М, О,бмл) при 0"С додавали розчин пропаргілового спирту (0,34бмл, 0,289г, 2,25ммоль) в ТГФ (бмл). Після перемішування при 0"С протягом З годин, при кімнатній температурі додавали розчин сполуки формули 4, в якій Б є Н (0,110г, О,15ммоль) в ДМЕ (1Омл). Після « перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, реакційну суміш розводили водою (З5мл) і ЕЮАс (Бомл). Після розділення, водний шар промивали ЕЮАс (Зх4Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали З с насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), "» сушили над Ма»ЗзО); і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи " Меон:сньсі»:МНАОН (6:93:1 до 15:84:11), одержували 0,038г (вихід 3290) сполуки формули 9, в якій К є

З-гідрокси-1-пропінілом: МС: 790 (АРІ).

Приклад 43 іа Паладієвии каталізатор (2Омг, 10965 Ра/С) додавали до розчину сполуки з Прикладу 42 в ізопропанолі (8мл). -І Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Фільтруванням аліквотної частини реакційної суміші крізь Целіт тм і концентруванням під вакуумом

Ше одержували сполуку формули 9, в якій К є 3З-гідрокси-1-пропенілолм: МС: 791 (АРІ). ї» 50 Приклад 44

Паладієвий каталізатор (20мг, 1095 Ра/с) додавали до розчину, що залишився з Прикладу 43 і реакційну

Т» колбу промивали і наповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 48 годин.

Реакційну суміш фільтрували крізь Целіттм і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі

Меон:снНьсі»:«МнНАОН (6:93:1 до 8:91:1) одержували 0,018г (вихід 5795) сполуки формули 9, в якій К є 25 З-гідроксипропілом: МС: 793 (АРІ).

ГФ) Приклад 45 т Паладієвий каталізатор (15мг, 10956 Ра/С) додавали до розчину сполуки з Прикладу 38 в ізопропанолі (8мл).

Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Фільтруванням аліквотної частини реакційної суміші крізь Целіт тм і концентруванням під вакуумом бо одержували сполуку формули 9, в якій К є З-метокси-1-пропенілолм: МС: 806 (АРІ).

Приклад 46

Паладієвий каталізатор (15мг, 1095 Ра/с) додавали до розчину, що залишився з Прикладу 45 і реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 48 годин.

Реакційну суміш фільтрували крізь Целіттм і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі 65 Меон:снНьсі»:МнНАОНн (6:93:1 до 7:92:1) одержували 0,017г (вихід 7395) сполуки формули 9, в якій К є

З-метоксипропілом: МС: 808 (АРІ).

Приклад 47

До розчину сполуки формули 4, в якій 27 є бензилоксикарбонілом (0,520г, О0,бммоль) в ДМЕ (бмл) і ТМЕДА (2мл) при -40"С додавали пропініллітію (0,414г, 9, Оммоль). Після перемішування при -407"С протягом 2,5 годин, реакційну суміш розводили насиченим водним розчином хлориду амонію (ЗОмл) і ЕЮАс (ЗОмл). Після розділення, водний шар промивали ЕАс (Зх1Омл). Об'єднані органічні екстракти-промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (25мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (ЗОмл), сушили над Ма»бОу4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи МеОоНн:СН»сСІіІ»: МНАОН (4:95,6:0,4 70 до 6:93,6:0,4) одержували 0,157г (вихід 2995) швидше вимиваємого діастеріомеру, разом 0,071г (вихід 13905) повільніше вимиваємого діастеріомеру і 0,070Ог (вихід 1390) суміші діастеріомерів.

Розчин раніше вимитого діастеріомеру (0,157г, 0,17ммоль) в Меон (5мл) перемішували при температурі

З0"С протягом 6 днів. Після концентрування під вакуумом, хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту МеОН;СН»оСІ»:МНАОН (4:95,6:0,4 до 6:93,6:0,4) одержували 0,102г (вихід 7890) сполуки формули 75. 9, в якій К є 1-пропінілом, відповідно, з наступною конфігурацією С-4" атому вуглецю (МС: 774 (АРІ)): я го веб осв

Розчин пізніше вимитого діастеріомеру (0,071г, О0,078ммоль) в Меон (Змл) перемішували при температурі

З0"С протягом 6 днів. Після концентрування під вакуумом, хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту Меон:СН 25СІ2:МНАОН (4:95,6:0,4 до 6:93,6:0,4) одержували 0,041г (вихід 6895) матеріалу подібного до описаної сполуки з Прикладу 41, що є відповідною сполукою формули 9, в якій К є 1-пропінілом, с відповідно, з наступною конфігурацією С-4" атому вуглецю (МС: 774 (АРІ)): о им ис, ве . зо но снН й

Приклад 48 рч-

До суспензії триметилсульфоній тетрафторборату (1,03г, б,Зммоль) в ТГФ (40мл) при -107С додавали

КНМОз5 (1,20г, 6б,Оммоль). Після перемішування при температурі нижче 0"С протягом 0,5 годин, реакційну колбу -

Зз5 охолоджували до -78С і додавали розчин сполуки формули 4, в якій Б З є бензилоксикарбонілом (2,60г, «ОО

Зммоль) в ДМЕ (1Омл). Через 0,5 годин, реакційну суміш розводили насиченим водним розчином хлориду амонію (40мл) і ЕЮАс (50мл). Після розділення, водний шар промивали ЕЮАс (ЗхЗОмл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (40мл), сушили над Ма»зО,у і концентрували « під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНьсСіІ»: МнНАОнН (2:97,6:0,4 до 4:95,550,4), одержували 0,834г (вихід 3296) сполуки формули 5, в якій КЕ" є бензилоксикарбонілом: МС: 881 (АРІ). ші с Приклад 49 ч Розчин сполуки Прикладу 48 (0,176г, О,2ммоль) в МеонН (5мл) перемішували при температурі 507"С протягом » 4 днів. Після концентрування під вакуумом, хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту

МеОН:СН»оСІ»:МНА ОН (4:95,6:0,4 до 6:93,6:0,4) одержували 0,107г (вихід 7296) сполуки формули 5, в якій В? є воднем, і епоксидний замісник при С-4" має наступну конфігурацію (МС: 748 (АРІ)): жи в, -І ще» то? ноб св с»

Приклад 50

Розчин сполуки з Прикладу 48 (0,176г, 0,2ммоль), йодиду калію (2,32г, 14ммоль) і циклопропіламіну (2,4Змл, 2,00г, Збммоль) в Меон (ЗОмл) перемішували при 507С протягом 2 днів. Після концентрування, залишок розчиняли у воді (5Омл) і ЕЮ6Ас (100мл). Після розділення, водний шар промивали Е(Ас (Зх5Омл). Об'єднані

ГФ) органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5Омл) і насиченим водним 7 розчином хлориду натрію (40мл), сушили над Ма»5О); і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНьЬсіМнНАОН (4:95,6:0,4 до 6:93,5:0,4), одержували 0,377г (вихід 69965) сполуки формули 9, в якій К є циклопропіламінометилом, відповідно, з наступною конфігурацією при С-4" атомі 60 вуглецю (МС: 805 (АРІ)): б5 т, и осн, . но сн,

Приклад 51

Розчин сполуки з Прикладу 48 (0,176бг, О,2ммоль), тетрабутиламоній йодид (0,739г, 2,0ммоль) і бутиламін 7/0 (0,395мл, 0,293г, 4ммоль) в МеонН (5мл) перемішували при 5072 протягом 2 днів. Після концентрування, залишок розчиняли у воді (20мл) і ЕоАс (20мл). Після розділення, водний шар промивали ЕЮАс (Зх2Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (40мл), сушили над Ма2590, і концентрували під вакуумом. Хроматографією мг силікагелі використовуючи Меон:СНьосСіІ»: МНН (4:95,6:0,4 до 6:93,5:0,4), одержували 0,088г (вихід 5495) сполуки формули 9, в якій К є пропіламінометилом, відповідно, з 7/5 наступною конфігурацією при С-4" атомі вуглецю (МС: 821 (АРІ): х7 7 -х 2 ноб' б сн,

Приклад 52

До розчину сполуки формули 4, в якій 7 є бензилоксикарбонілом і атом водню приєднаний до С-9а атому азоту замість бензилоксикарбонілу (0,500г, 0,499ммоль) в ТГФ (15мл) при 0"С додавали метилмагнійбромідв СМ

БЕББО (3,0М, 1,2мл). Через 20 хвилин реакційну суміш розводили водою (5Омл) і Е(оАс (ЗОмл). Після розділення, о водний шар промивали ЕАс (ЗхЗБмл). Об'єднані органічні екстракти промивали 1095 водним розчином бікарбонату натрію (100мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (120мл), сушили над Ма»зоО, і концентрували під вакуумом одержуючи 0,500г (вихід 9895) майже білої піни. (МС: 1017, 845 (АРІ).

Паладієвий каталізатор (250мг, 1096 Ра/С) додавали до розчину сполуки описаної вище (0,500мг, 0,491ммоль) в ізопропанолі (5Омл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при « кімнатній температурі протягом 48 годин. Додавали додаткову порцію паладієвого каталізатору (25О0мг, 1090

Ра/С) і гідрували при тиску 5БОпсі протягом 24 годин. Реакційну суміш, фільтрували крізь Целіттм і концентрували Її під вакуумом. Одержане масло розчиняли в ізопопанолі (5Омл), додавали паладієвий каталізатор (0,312г, 1095 ча

Ра/С) і гідрували при тиску 5Опсі протягом 24 годин. Додавали додаткову порцію пападієвого каталізатору

Зо (0,170г, 1095 Ра/с) і гідрували при тиску Б5Опсі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіттм і ре) концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНьЬсСІіІ»:МнНАОнН (8:91:1 до 10:89:1), одержували 0,120г (вихід 3395) сполуки формули 9, в якій К є метилом, відповідно, з наступною конфігурацією при С-4" атомі вуглецю (МС: 749 (АРІ)): «

Ост, - с ен, 2» х н необ сни

Ф Приклад 53

До розчину сполуки формули 4, в якій 7 є бензилоксикарбонілом і атом водню приєднаний до С-9а атому азоту замість бензилоксикарбонілу (0,101г, О,101ммоль) в ТГФ (2мл) при -78"С додавали фенілмагнійбромід в -І ТГФ (1,01М, 1,Омл). Через 15 хвилин, реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 0"С і потім при

Кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш розводили 1095 водним розчином бікарбонату натрію ве (1Омл) і ЕЮоАс (20мл). Після розділення, водний шар промивали ЕЮАс (З3х15мл). Об'єднані органічні екстракти «з» промивали 1095 водним розчином бікарбонату натрію (2О0мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (25мл), сушили над Ма»зО) і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи мМеон:сньсі»:Мн. он (5:94:1 до 25:74:1), одержували 0,048г (вихід 45905) білої піни (МС: 1080(І 5ІМ5)).

Паладієвий каталізатор (0,024мг, 1095 Ра/С) додавали до розчину сполуки описаної вище (0,024мг, 0,022 моль) в метанолі (15мл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при кімнатній о температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт тм і концентрували під вакуумом. іме) Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНьсСіІ»:МнНАОнН (5:94,5:0,5 до 10:89:1), одержували 0,010г (вихід 2895) сполуки формули 9, в якій К є фенілом: (МС: 811 (І 5ІМ5)). 60 Приклад 54

До розчину вихідної сполуки Прикладу 53 (0,300г, 0О,ЗОммоль) в ТГФ (Змл) при 0"С додавали н-бутилмагнійбромід в ТГФ (2,0М, 1,5мл). Через 20 хвилин реакційну суміш розводили водою і Е(Ас (2Омл).

Після розділення, водний шар промивали ЕАс (Зх5Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали 1090 водним-розчином бікарбонату натрію (5Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (55мл), сушили над 65 Ма»зоО, і концентрували під вакуумом, одержуючи 0,295г (вихід 93905) майже білої піни (МС: 1060 (РГАВ)).

Паладієвий каталізатор (0,087мг, 1095 Ра/С) додавали до розчину сполуки описаної вище (0,087мгГг,

0,082ммоль) в ізопропанолі (15мл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали додаткову порцію паладієвого каталізатору (0,087мг, 1090

Ра/С) і гідрували при тиску водню 5БОпсі протягом 60 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт їм і Концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНоСІ»:МнНАОнН (5:94,5:0,5 до 10:89:1), одержували 0,010г (вихід 2895) сполуки формули 9, в якій К є н-бутилом: (МС: 792 (АРІ)).

Приклад 55

До розчину вихідної сполуки Прикладу 53 (0200г, 0,2Оммоль) в ТГФ (2мл) при 0"С додавали етилмагнійбромід в ТГФ (1,0М, 2,Омл). Через 20 хвилин реакційну суміш розводили водою і Е(Ас (20Омл). Після 7/0 розділення, водний шар промивали Е(Ас (ЗхЗОмл). Об'єднані органічні екстракти промивали 1095 водним розчином бікарбонату натрію (5Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (55мл), сушили над Ма»бОу4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНосСІ»:МНАОН (5:94,5:0,5 до 20:79:1) одержували 0,079г (вихід 38905) білої піни (МС: 1033(І 5ІМ5)).

Паладієвий каталізатор (0,035мг, 1095 Ра/С) - додавали до розчину сполуки описаної вище (0,07Омг, 75 9,077ммоль) в етанолі (20мл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали додаткову порцію паладієвого каталізатору (0,03бмг, 1090

Ра/С) і гідрували при тиску водню 5БОпсі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт м і концентрували під вакуумом одержуючи 0,056г (вихід 9690) сполуки формули 9, в якій К є етилом: (МС: 792 (ТС)).

Приклад 56

До розчину вихідної сполуки Прикладу 53 (0,300г, 0О,ЗОммоль) в ТГФ (Змл) при 0"С додавали ізопропенілмагнійхлорид в ТГФ (0,5М, б,Омл). Через 20 хвилин реакційну суміш розводили водою і Е(ОАс (20мл).

Після розділення, водний шар промивали Е(Ас (ЗхЗОмл). Об'єднані органічні екстракти промивали 1095 водним розчином бікарбонату натрію (5Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (55мл), сушили над Ма»бОу4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНьосСІ»: МнНАОН (3:96,9:0,1 Га дО 20:79:0,1) одержували 0,063г (вихід 20905) білої піни (МС:1045(І 5ІМ5)).

Паладієвий каталізатор (0,075мг, 1095 Ра/С) додавали до розчину сполуки описаної вище (0,15Омг, і9) 0,165ммоль) в етанолі (ЗОмл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали додаткову порцію паладієвого каталізатору (0,075мг, 1090

Ра/С) і гідрували при тиску водню 5Опсі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт тм і «Ж концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНьЬсСіІ»:МНАОнН (6:93:1 до 10:89:1), одержували 0,024г (вихід 1995) сполуки формули 29, в якій К є ізопропенілом: (МС: 775 (ТС). З

Приклад 57 ч-

До розчину вихідної сполуки Прикладу 53 (0,750г, 0,/бммоль) в ТГФ (12мл) при 0"С додавали алілмагнійхлорид в ТГФ (2,0М, З,Омл). Через 15 хвилин реакційну суміш розводили водою і ЕЮАс (4Омл). Після - розділення, водний шар промивали Е(Ас (Зх5Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали 1095 водним (се) розчином бікарбонату натрію (100мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (100мл), сушили над Ма»5ЗО,Х і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СН»ь»сСіІ»:МнНАОнН (6:93:1 до 15:84:1) одержували 0,530г (вихід 68905) майже білої піни (МС: 1044, 910 (АРІ)). «

Паладієвий каталізатор (0,175мг, 1095 Ра/С) додавали до розчину сполуки описаної вище (0,35Омг, 70 0,335ммоль) в ізопропанолі (10Омл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при - с кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали додаткову порцію паладієвого каталізатору (0,15О0мг, 1090 а Ра/С) і гідрували при тиску водню 5БОпсі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт м і є» концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНьЬсСІіІ»: МНН (6:93:1 до 10:89:1), одержували 0,148г (вихід 5790) сполуки формули 9, в якій К є пропілом: (МС: 778 (АРІ)).

Приклад 58 (22) До розчину сполуки використаної в якості вихідного матеріалу Прикладу 53 (0,750г, О,75ммоль) в ТГФ (12мл) -1 при 0"С додавали алілмагнійхлорид в ТГФ (2,0М, З,Омл). Через 15 хвилин реакційну суміш розводили водою і

ЕЮАс (40Омл). Після розділення, водний шар промивали ЕФАс (Зх5Омл). Об'єднані органічні екстракти -і промивали 1095 водним розчином бікарбонату натрію (100мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію їх 50 (10б0мл), сушили над Ма»5О) і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи мМеон:сньсі»:МН. он (6:93:1 до 15:84:1) одержували 0,530г (вихід 68905) майже білої піни (МС: 1044, 910 (АРІ)).

Я» Розчин сполуки описаною вище (0,104г, О,10Оммоль) і (15)-(-)-10-сульфонілкамфори (0,046г, О,200ммоль) в

Меон (4мл) охолоджували до -787С і обробляли озоном до глибокого блакитного кольору. Реакційну суміш звільняли від кисню, додавали диметилсульфід (0,13г, 1,7бммоль) і піридин (0,20мл, 2,42ммоль) і перемішували протягом 12 годин. Додавали СН Сі» (ЗОмл) і 1095 водний розчин бікарбонату натрію (1Омл), шари розділяли і о водинй шар екстрагували СНЬСІ» (ЗхЗОмл). Об'єднані органічні екстракти промивали 1095 водним розчином бікарбонату натрію (5Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), сушили над М концентрували їмо) під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СнНьЬсі»МнНАОнН (6931 до 10:89:1) одержували 0,024г (вихід 2395) майже білої піни (МС: 912 (АРІ)). 60 До розчину сполуки описаною вище (0,022г, 0,024ммоль) в Меон (мл) додавали боргідрид натрію (0,001г, 0,024ммоль). Додаткову порцію боргідриду натрію (0,004г, 1,0О0ммоль) додавали через З години. Реакційну суміш розводили СНьЬСІ» (ЗОмл) і 1095 водним розчином бікарбонату натрію (2О0мл). Після розділення, водний шар екстрагували СНоСі» (ЗхЗОмл). Об'єднані органічні екстракти промивали 1095 водним розчином бікарбонату натрію (5Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), сушили над Ма»зО, і концентрували під 65 вакуумом одержуючи 0,022г (вихід 100905) жовтої піни (МС: 914 (АРІ)).

Паладієвий каталізатор (0,012мг, 1095 Ра/С) додавали до розчину сполуки описаної вище (0,022мг,

0,024ммоль) в ізопропанолі (1Омл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали додаткову порцію паладієвого каталізатору (0,15О0мг, 1090

Ра/С) і гідрували при тиску водню 5БОпсі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт їм і Концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНосСІ»:МНАОнН (8:91:1 до 10:89:1), одержували 0,005г (вихід 2395) сполуки формули 9, в якій К є 2-гідроксиетилом: (МС: 779 (АРІ)).

Приклад 59

До розчину сполуки використаної в якості вихідного матеріалу Прикладу 53 (0,750г, О,75ммоль) в ТГФ (12мл) при 0"С додавали алілмагнійхлорид в ТГФ (2,0М, З,Омл). Через 15 хвилин реакційну суміш розводили водою і 7/0 ЕЮАс (40мл). Після розділення, водний шар промивали ЕОАс (Зх5Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали 1095 водним розчином бікарбонату натрію (100мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (100мл), сушили над Ма»5О) і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи мМеон:сньсі»:МН. он (6:93:1 до 15:84:1) одержували 0,530г (вихід 68905) майже білої піни (МС: 1044 (АРІ)).

Розчин сполуки описаною вище (0,104г, О,10Оммоль) і (15)-(-)-10-сульфонілкамфори (0,046г, О,200ммоль) в 75 Меон (4мл) охолоджували до -78"С і обробляли озоном до глибокого блакитного кольору. Реакційну суміш звільняли від кисню, додавали диметилсульфід (0,13г, 1,7бммоль) і піридин (0,20мл, 2,42ммоль) і перемішували протягом 12 годин. Додавали СН Сі» (ЗОмл) і 1095 водний розчин бікарбонату натрію (1Омл), шари розділяли і водний шар екстрагували СНЬСІ» (ЗхЗОмл). Об'єднані органічні екстракти промивали 1095 водним розчином бікарбонату натрію (5Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), сушили над Ма»зоО, і Концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНосСІ»:МНАОнН (6:93:1 до 10:89:1) одержували 0,024г (вихід 2395) майже білої піни (МС: 912 (АРІ)).

Паладієвий каталізатор (0,04О0мг, 1095 Ра/С) додавали до розчину сполуки описаної вище (0,057мгГг, 0,06Зммоль) в ізопропанолі (15мл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали додаткову порцію паладієвого каталізатору (0,040мг, 1090 с 250 Ра/С) і гідрували при тиску водню 5Опсі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт м і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНьЬсСІіІ»: МНН (6:93:1 до і) 10:89:1), одержували 0,010г (вихід 1595) сполуки формули 9, в якій К є 2-формілметилом: (МС: 777 (АРІ)).

Приклад 60

До розчину 2-бромпіридину (0,474г, З, Оммоль) в ТГФ (5мл) при -78"С додавали н-бутиллітій (3,0М, 1,2мл). «Ж

Через 40 хвилин розчин за допомогою канюлі, що охолоджувалась сухим льодом переносили до колби, що містила Мдеї» (0,428г, 4,5ммоль) і ефір (4мл) і була охолоджена до -78"С. Через 15 хвилин вводили розчин т сполуки формули 4, в якій К7 є бензилоксикарбонілом (0,260г, 0,Зммоль) в ТГФ (Змл) при -782С і перемішували їх» вміст колби нагрітої до кімнатної температури протягом декількох годин. Через 3,5 годин реакційну суміш м розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2О0мл) і ЕЮоАс (ЗОмл). Після розділення, водний шар промивали ЕЮЮАс (Зх5Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату «0 натрію (5Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (бОмл), сушили над Ма»зО, і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНьЬсі»МнНАОНн (6:93,3:0,7 до 10:89:1) одержували 0,023г (вихід 9,595) сполуки формули 9, в якій К є 2-піридилом: (МС: 812 (АРІ)). «

Приклад 61

До круглодонної колби, що містила н-бутиллітій (З3,0М, 1,2мл) в діетиловому ефірі (15мл) при -787С - с додавали через канюлю, що охолоджується сухим льодом, охолоджений (-787С) З-бромпіридин (0,474г, и З,Оммоль). Перемішували вміст колби протягом 35 хвилин при -78"С. За допомогою канюлі, що охолоджувалась ,» сухим льодом, до розчину З-піридинлітію додавали суспензію МоВго діетил ефірату (0,114г, О044Оммоль) в діетиловому ефірі (Змл) при -782С. Розчин сполуки формули 4, в якій Б 7 є бензилоксикарбонілом (0,347тг, 0,40Оммоль) в діетиловому ефірі (Змл) при -78"С використовуючи канюлю. Перемішували вміст колби при -787С (22) протягом 2 годин і повільно нагрівали до 0"С протягом З годин. Реакційну суміш розводили насиченим водним -І розчином бікарбонату натрію (20мл) і ЕоАс (ЗОмл). Після розділення, водний шар промивали Е(Ас (Зх5Омл).

Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5Омл) і насиченим - водним розчином хлориду натрію (бОмл), сушили над Ма»5О, і концентрували під вакуумом. Хроматографією на їз 250 силікагелі використовуючи Меон:СНьЬсСІ»:МнНАОН (4:95,4:0,6 до 20:79:11) одержували 0,075г (вихід 2690) білої піни: (МС: 947, 812 (АРІ)). ї» Паладієвий каталізатор (0,07Змг, 1095 Ра/С) додавали до розчину сполуки описаної вище (0,07Змг, 0,077ммоль) в ізопропанолі (ЗОмл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт тм і концентрували під 22 вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНосСІ»:МНАОн (6:93:1 до 8:91:1), одержували

ГФ) 0,032г (вихід 5195) сполуки формули 9, в якій К є 2-піридилом: МС: 812 (АРІ)).

Приклад 62 о До розчину метилмагнійброміду в ЕБО (3,0М, 1,8мл) при 0"С додавали розчин 5-гексиненнітрилу (0,6Змл, б,Оммоль) в ТГФ (5мл). Після перемішування при 07С протягом 6 годин додавали розчин сполуки формули 4, в 60 якій в'є Н (0,220г, О,300ммоль) в ДМЕ (1Омл) і перемішували одержану суміш при 0"7С 0,5 годин і потім при кімнатній температурі протязі 4 годин. Реакційну суміш розводили водою (20мл) і ЕЮ6Ас (25мл), шари розділяли і водний шар промивали Е(Ас (З3х2Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2О0мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (25мл), сушили над Ма»зоО, і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНьЬсСІіІ»:МнНАОнН (6:93:1 до бо 10:89:1), одержували 0,035г (вихід 1495) сполуки формули 9, в якій К є б-ціано-1-пентинілом: МС: 827 (АРІ).

Приклад 63

До розчину сполуки Прикладу 49, при умові, що В" є бензилоксикарбонілом (0,101г, 0,115мл) і ДМЕ (Змл) по краплям додавали ГІАІН ; (1,0М, 2,1мл). Через 10 хвилин реакційну суміш послідовно обробляли водою (0,044мл), 1595 розчином МаонН (0,044мл) і водою (0,132мл) і потім перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 годин. Реакційну суміш розводили водою (20мл) і ЕАс (20мл). Після розділення, водний шар промивали ЕАс (ЗхЗОмл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (бОмл), сушили над Ма»зО, і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНьЬсСіІ»МнНАОНн (3:96,5:0,5 до 3,5:95:0,5), 70 одержували 0,042г (вихід 4995) сполуки формули 9, в якій К є метилом, відповідно, з наступною конфігурацією

С-4" атому вуглецю (МС: 749 (АРІ)): об, Осн, но бнй

Приклад 64

До розчину 1-метилімідазолу (0,41г, 4,99ммоль) в ТГФ (бБмл) при -78"С додавали н-бутиллітій (2,5М, 2,02мл). Через 45 хвилин розчин за допомогою канюлі, що охолоджувалась сухим льодом переносили до колби, що містила Мдеї» (0,71г, 7,49ммоль) і ТГФ (5мл) і була охолоджена до 0"С. Через 1,5 години видержування при

ОС вводили розчин вихідної сполуки використаної в Прикладі 53 (0,500г, 0,499ммоль) в ДМЕ (2мл) і перемішували реакційну суміш при 0"С протягом 1 години. Реакційну суміш розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10Омл) і ЕЮАс (10Омл). Після розділення, водний шар промивали ЕЮАс с (З3х100мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (Л0Омл)і (У насиченим водним розчином хлориду натрію (10О0мл), сушили над Ма»5зО) і концентрували під вакуумом одержуючи 0,66б0Ог жовтої піни (МС: 949 (АРІ)).

Паладієвий каталізатор (0,700мг, 1095 Ра/С) додавали до розчину сполуки описаної вище в ізопропанолі (бОмл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при кімнатній температурі З протягом 24 годин. Додавали додаткову порцію паладієвого каталізатору (0,500г, 1095 Ра/сС) і гідрували при «І тиску водню 5Опсі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіттм і концентрували під вакуумом.

Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНьЬсСіІ»МнНАОН (1:98:1 до 8:91:1), одержували 0,052г - (вихід 13965) сполуки формули 9, в якій К є 1-метилімідазол-2-ілом: (МС: 816 (АРІ)). їч-

Приклад 65

Зо До розчину фурану (0,34г, 4,99ммоль) в ТГФ (мл) при -78"С додавали н-бутиллітій (2,5М, 1,98мл). Через ї-оі 0,5 години розчин за допомогою канюлі, що охолоджувалась сухим льодом переносили до колби охолодженої до

ОС, що містила МдеїІ» (0,71г, 7,49ммоль) і ТГФ (4мл). Через 1,5 години видержування при 0"С вводили розчин вихідної сполуки використаної в Прикладі 53 (0,500г, 0,499ммоль) в ДМЕ (2мл) і перемішували реакційну суміш « при 0"С протягом 1 години і потім при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розводили 7 70 насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10Омл) і ЕАс (10Омл). Після розділення, водний шар с промивали ЕЮАс (З3х10Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату з натрію (100мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (100мл), сушили над Ма»зО)у і концентрували під вакуумом одержуючи 0,096г (вихід 24905) жовтої піни (МС: 935 (АРІ)).

Паладієвий каталізатор (0,10Омг, 1095 Ра/С) додавали до розчину сполуки описаної вище в ізопропанолі 75 (15Бмл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при кімнатній температурі

Ф протягом 72 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіттм І концентрували під вакуумом. Хроматографією на -і силікагелі використовуючи Меон:СНьЬсСІ»:МНАОнН (1:98:1 до 8:91:1), одержували 0,053 г (вихід 1395) сполуки - формули 9, в якій К є 2-фурилом: (МС: 802 (АРІ)).

Приклад 66 т» 50 До розчину М-метилпіролу (0,184г, 2,31ммоль) в ТГФ (4мл) при -78"С додавали н-бутиллітій (2,5М, 0,9Змл).

ГТ» Розчин нагрівали до кімнатної температури протягом 1 години і потім додавали за допомогою канюлі до колби, що містила МосСі» (0,329г, 3,4бммоль) і ЕБО (4мл). Через 1 годину вводили розчин сполуки формули 4, в якій В є бензилоксикарбонілом (0,200г, 0,231ммоль) в ТГФ (2мл) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Реакційну суміш розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5Омл) і ЕЮоАс (50мл). Після розділення, водний шар промивали ЕЮАс (З3х5Омл). Об'єднані органічні екстракти (Ф) промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5Омл) і насиченим водним розчином хлориду

ГІ натрію (5Омл), сушили над Ма»5О), і концентрували під вакуумом одержуючи 0,293г жовтої піни (МС: 949 (АРІ)).

Паладієвий каталізатор (0,324мг, 1095 Ра/С) додавали до розчину сполуки описаної вище в ізопропанолі во (ЗОмл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали додаткову порцію паладієвого каталізатору (0,300г, 1095 Ра/сС) і гідрували при тиску водню 5Опсі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіттм і концентрували під вакуумом.

Хроматографією на силікагелі використовуючи Меон:СНьЬсСіІ»МнНАОН (6:93:1 до 8:91:1), одержували 0,03Зг (вихід 1895) сполуки формули 9, в якій К є 1-метил-2-піролілом: МС: 814 (АРІ). 65 Приклад 67

До розчину неочищеної сполуки одержаної, як описано а Прикладі 39 (0,480г) в в ізопропанолі (4Омл)

додавали оксид платини (0,115г, 0,50бммоль). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Фільтруванням аліквотної частини реакційної суміші крізь Целіттм і концентруванням під вакуумом одержували сполуку формули 9, в якій К є

З-диметиламіно-2-пропенілом: МС: 819 (АРІ).

Приклад 68

Оксид платини (0,076бг, О0,335ммоль) додавали до розчину, що залишився з Прикладу 67 і реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 95 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіттм і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи 70 Меон:сСнНьЬсі»сМнНАОнН (4:95:1 до 6:93:1), одержували 0,069 г (вихід 1595) сполуки формули 9, в якій К є

З-диметилпропілом: МС: 821 (АРІ).

Таблиця 2

Сполуки Прикладів 69-81 мають структурну формулу 10, що наведена нижче, в якій значення К замісників показані в таблиці (див. нижче). Сполуки Прикладів 69-82 одержували, як описано в методиках Прикладів 50 і 75 51, згаданих вище, де час проведення реакції вказаний в таблиці приведений нижче. В таблиці вказано вихід і данні масспектру для кінцевих продуктів.

Claims (28)

Формула винаходу

1. Сполука формули: сн -7з М(СН.) 25 НМ бле о за 7|В хо НАС, 2 - 81 з сн, т 9 но 1г4 6 Ме) СН ч 5 (в) з ч 12 4 зо но Її 13 з "сн, - не, 2170, йо. СН, -

О. м ко м. ві сн, сна |гис| ві о 4 о х 2 КЗ Кк н.со сн, « або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: 40 1 : . ші К' являє собою Н, гідрокси або метокси; с В2 являє собою гідрокси; з ВЗ являє собою С 4-Сіралкіл, Со-Сіралкеніл, Со-Счралкініл, ціано, -СНоЗ(О)18З, де п є цілим числом в інтервалі від 0 до 2, -СН»ОКУ, -«СНаЩ(СОВ 8, «СНОМ 5, «СНо)пт(Св-Сірарил). або -(СНо)т(5-10-членний 45 гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4, і де раніше загадані ВЗ групи, необов'язково, заміщені (с) від 1 до З групами В 5; -1 або 22 і ЕЗ узяті разом утворюють оксазолінове кільце, яке показано нижче: -1 , їз Ге! Т» ЛК Кк В" являє собою Н, -С(О)В2, -С(ООВУ, -«С(О)МВУВ 9 або гідроксизахисну групу; В? являє собою -585.8, -«СНо)ЛС(О)В8, де п дорівнює 0 або 1, С.--Суралкіл, Со-Сіралкеніл, Со-Сідалкініл, ГФ) -(СНО)т(Св-Сірарил) або -«(СН»)т(5-10-членний гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4, і де ко раніше загадані Е? групи, необов'язково, заміщені від 1 до З групами В 15; кожний Кб Її В' незалежно один від одного Н, гідрокси, С.--Свалкокси, С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, 6о Со-Свалкініл, «СНо)т(Св-Сіоарил) або -«(СНо)т(5-10-членний гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4; кожний КЗ незалежно С.-Сіралкіл, Со-Сіоалкеніл, С2-Сіоалкініл, «(«СНо)дСсВ в'(СсНо)МА ЗВ", де д г кожний незалежно лежить в інтервалі від 0 до З, за умови, що д і г одночасно обидва не дорівнюють 0, -«СНо)т(Св-Стоарил) або -«"СНо)т(5-10-ч-ленний гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4, і де бо раніше згадані ЕЗ групи, за виключенням Н, необов'язково, заміщені від 1 до З групами Б 15;

або в якій Б З являє собою -СН МВВ», в'5 і ве можуть бути узяті разом, утворюючи 4-10-членне моноциклічне або поліциклічне насичене кільце, або 5-10--ленне гетероарильне кільце, необов'язково, містить крім атома азоту, до якого приєднані ВК З і 2/7, 1 або 2 гетероатоми, що вибрані О, 5 і -МЩ(28)-, вищезгадане насичене кільце, необов'язково, включає 1 або 2 вуглець-вуглецеві подвійні або потрійні зв'язки, і вищезгадані насичене і гетероарильне кільця, необов'язково, заміщені від 1 до З групами Б 15; кожний ЕЗ і ВО незалежно Н або С.-Свалкіл; кожний В, в? в'З її в'б внезалежно вибирають з Н, С.і-Счіралкілу, -(СНо)п(Св-Сірарилу).Зі о -(СН.)(5-10-членного гетероарилу), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4, і де раніше згадані В", В», ВЗ і 27 групи, за виключенням Н, необов'язково, заміщені від 1 до З групами В 19; або В" ї в'З узяті разом утворюють -(СН 2)р-- де р є цілим числом в інтервалі від О до З, так, що 4-7--ленне насичене кільце, що вони утворюють, необов'язково, включає 1 або 2 вуглець-вуглецеві подвійні або потрійні зв'язки; або КЗ ії в? узяті разом утворюють 4-10-ч-ленне моноциклічне або поліциклічне насичене кільце або 5-10--ленне гетероарильне кільце, в якому насичене і гетероарильне кільця, необов'язково, містять крім атома азоту, до якого приєднані В З ї В/М, 1 або 2 гетероатоми, що вибрані О, 5 і -М(К8)-, вищезгадане насичене кільце, необов'язково, включає 1 або 2 вуглець-вуглецеві подвійні або потрійні зв'язки, і вищезгадані насичене і гетероарильне кільця, необов'язково, заміщені від 1 до З групами В 15; ВЗ являє собою Н, С 4-Сзоалкіл, Со-Сіралкеніл, Со-Сіралкініл, в якому раніше згадані групи В "», необов'язково, заміщені від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з галогену і -ов9; кожний В'5 незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметил, азидо, -С(О)В 17, -С(ФООВ, -КФОв'", -ос()ов'ї, -мвбо(0)в', -с(О)МеУВ", -МА9В", огідрокси, С.-Свалкіл, С.-Свалкокси, сч дв «СНо)п(Св Соарил) і -«СНо)т(5-10-членний гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4, і де згадані арильні і гетероарильні замісники, необов'язково, заміщені від 1 до 2 замісниками, незалежно о вибраними з галогену, ціано, нітро, трифторметил, азидо, -С(О3)В!!, -С(0)ОВ", -С(Ф0)ОВ", -ОосС(ФОВ, -Ме бе(о)в 7, -сС(о)Ме в 7, -МеЕУВ 7, гідрокси, С--Свалкіл і С--Свалкокси; кожний В незалежно вибирають з Н, С--Сідалкіл, Со-Сіралкеніл, Со-Сзоралкініл, -"СНо)п(Св-Сзоарил) або - «(СНо)т(5-10-членний гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4; «г при умові, що КЗ не є Н, коли ВЗ являє собою -СНЬБ(О) В.

2. Сполука згідно з пунктом 1, в якій ЕК? являє собою Н, ацетил або бензилоксикарбоніл. -

3. Сполука згідно з пунктом 2, в якій В! являє собою гідрокси, ВЗ є -«СНОМАЗВЕ "У або СНоБЗВУ. М.

4. Сполука згідно з пунктом 3, в якій КЗ являє собою -СН МАВ», і 75 і К8 незалежно вибирають з Н, с

С.-С.далкіл, Со-Сіоалкеніл і Со-Сіралкініл, де згадані групи В" і е8, за винятком Н, необов'язково, заміщені від 1 до 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену і Сі-Свалкокси.

5. Сполука згідно з пунктом 4, в якій К 15 ; 8 кожний незалежно вибирають з Н, метилу, етилу, алілу, « н-бутилу, ізобутилу, 2-метоксіетилу, циклопентилу, З-метоксипропілу, З-етоксипропілу, н-пропілу, ізопропілу, 2-гідроксіетилу, циклопропілу, 2,2,2-трифторетилу, 2-пропінілу, втор-бутилу, терт-бутилу и н-гексилу. т с б.

Сполука згідно з пунктом 2, в якій ЮК / є гідрокси, БК? є гідроксию, КЗ є -СНМНЕЗ і вк є » --«СНУ (Св С.оарилом), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4.

7. Сполука згідно з пунктом 6, в якій КЗ є фенілом або бензилом. 15

8. Сполука згідно з пунктом 2, в якій К є гідрокси, К2 є гідрокси, ВЗ є -СНоМВ"ЗВ8, і 75 і 8 узяті разом б утворюють 4-7--ленне насичене кільце.

9, Сполука згідно з пунктом 8, в якій В: і КЗ узяті разом утворюють піперидинове, триметиленімінове або ш- морфолінове кільце. -І

10, Сполука згідно з пунктом 2, в якій В є гідрокси, 2 є гідрокси, ВЗ є -«СНоМе "ВВ, і Кз в8 узяті разом утворюють 5-10--ленне гетероарильне кільце, необов'язково, заміщене 1 або 2 С.-Се алкільними групами. ть

11. Сполука згідно з пунктом 10, в якій Б 75 і 8 узяті разом утворюють піролідинове, триазольне або чз» імідазольне кільце, в якому згадана гетероарильна група, необов'язково, заміщена 1 або 2 метильними групами.

12. Сполука згідно з пунктом 2, в якій Б є гідрокси, БК? є гідрокси, КЗ є -СНО5ЗВЗ, і КЗ вибирають з

С.-С.ралкілу, Со-Суралкенілу і Со-Сіоалкінілу, в яких згадана група К 8 необов'язково, заміщена 1 або 2 29 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену і Сі-Свалкокси. ГФ)

13. Сполука згідно з пунктом 12, в якій ЕВ є метилом, етилом або 2-гідроксіетилом. ГІ

14. Сполука згідно з пунктом 2, в якій В є гідрокси, В2 є гідрокси, і 3 вибирають з С.-С.далкілу,

С.-С.ралкенілу і Со-С-ралкінілу, в яких згадана група К З. необов'язково, заміщена 1 або 2 замісниками, 60 незалежно вибраними з гідрокси, -С(О)В!7, -МАЕ9В, галогену, ціано, азидо, 5-10-ч-ленного гетероарилу і

С.-Салкокси.

15. Сполука згідно з пунктом 14, в якій ВЗ є метилом, алілом, вінілом, етинілом, 1-метил-1-пропенілом, З-метокси-1-пропінілом, З-диметиламіно-1-пропінілом, 2-піридилетинілом, 1-пропінілом, З-гідрокси-1-пропінілом, З-гідрокси-1-пропенілом, З-гідроксипропілом, З-метокси-1-пропенілом, бо 3-метоксипропілом, 1-пропінілом, н-бутилом, етилом, пропілом, 2-гідроксіетилом, азидометил, формілметилом,

б-ціано-1-пентинілом, З-диметиламіно-1-пропенілом або З-диметиламінопропілом.

16. Сполука згідно з пунктом 2, в якій В є гідрокси, В є гідрокси, і ВЗ є -СНо)т(5-10--ленний гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4.

17. Сполука згідно з пунктом 16, в якій ВЗ є 2-тієнілом, 2-піридилом, 1-метил-2-імідазолілом, 2-фурилом або 1-метил-2-піролілом.

18. Сполука згідно з пунктом 2, в якій В є гідрокси, В? є гідрокси, і ВЗ є -СНо)п(Св-Сіоарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4.

19, Сполука згідно з пунктом 18, в якій В є фенілом.

20. Сполука згідно з пунктом 2, в якій 2 і ВЗ узяті разом утворюють оксазолінове кільце, яке показано нижче: па ЛК 5 Кк

21. Сполука згідно з пунктом 2, в якій В? є наступною групою: вк '

20 . і аа ов в? де Х? є О, 5 або -Щ(В53-, ВУ | В": такі як зазначено в пункті 1, і де -ОК З-група може бути приєднана до СМ будь-якого атома вуглецю фенільної групи. о

22. Сполука згідно з пунктом 1 формули: г р дв сн ч но ни он т. « НС, 2 сн, к но 16. -О , - "о" "сн, ї- Но І: сн, ісе) с во лі о. 0. СН, сн, сн, | їх о т н ун - с Кі он , нео сн, "» яка є (2,354 Н,5К,КТОК,11кК,125,135,14К)-(9С1)-13-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-4-С-(пропіламіно)метил!|- Є Ге) -І-рибогексопіранозилі|окси|-2-етил-3,4,10-тригідрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-І((3,4,6-тридеокси-3-(димети - ламіно)- Я -Ю-ксилогексопіранозил)-1-оксо-6-азациклопентадекан-15-оном.

23. Фармацевтична композиція для лікування бактеріальної інфекції або протозойної інфекції у ссавця, риби 7 або птаха, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1 і фармацевтично прийнятний У «їз» носій. ч

24. Спосіб лікування бактеріальної інфекції або протозойної інфекції у ссавця, риби або птаха, що включає т введення згаданому ссавцю, рибі або птаху терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з пунктом 1.

25. Спосіб одержання сполуки формули: Ф) іме) 60 б5 ме М(СН.)» 9 в ВО, ню да 7 еу 7 2 У « не 7, Її . - Зо сн, 1 т но 1. 6 Де) 11 Ру! (о, сн З но - 12 4 «СН Її 13 З Кк не, 170, 00. СН,

О. з то і сн, СН. | 2 т в ие о Е д2 о но сн, або її фармацевтично прийнятної солі, в якій: В! являє собою Н, гідрокси або метокси; В2 являє собою гідрокси; ВЗ являє собою С 4-Сзралкіл, Со-С-ралкеніл, Со-Счралкініл, ціано, -«СНЬВ(О)12З, де п є цілим числом в с 75 інтервалі від 0 до 2, -«СНоОВУ, «СНоМ(СОК ВЗ, -СнНоМАевВ 5, «(СНо)п(Св-Сіоарил) або -(СНо)т(5-1О--ленний. (3 гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4, і де раніше згадані 3 групи, необов'язково, заміщені від 1 до З групами В 5; або 22 і ЕЗ узяті разом утворюють оксазолінове кільце, яке показано нижче: «І ' « 9) ї- дк й в (Се) В" являє собою Н, -С(О)В29, -С(ООВУ, -С(О)МВУВ 9 або гідроксизахисну групу; В? являє собою -585.8, -«СНо)пС(О)В8, де п дорівнює 0 або 1, С-4-Счзралкіл, Со-Сзралкеніл, Со-Сзодалкініл, -(СНО)т(Св-Сірарил) або -«(СН»)т(5-10-членний гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4, і де « дю раніше загадані во групи, необов'язково, заміщені від 1 до З групами б, з с кожний Кб Її В' незалежно один від одного Н, гідрокси, С.--Свалкокси, С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, . С.-Салкініл, «СНо)т(Св-Сіоарил) або «СН»о)т(5-10-ч-ленний гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 «» до 4; кожний В? незалежно С.-Сіралкіл, Со-Сіоалкеніл, С2-Сіоалкініл, «(«СНо)дСсВВ'(СНо) МА ЗАМ, де д і г Кожний незалежно лежить в інтервалі від О до З, при умові, що д і г одночасно обидва не дорівнюють 0, Ге») -«СНо)т(Св-Стоарил) або -«"СНо)т(5-10-ч-ленний гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4, і де - раніше згадані 28 групи, за виключенням Н, необов'язково, заміщені від 1 до З групами ВВ. або в якій Б З являє собою -СН МЕ», т!» і 8 можуть бути узяті разом, утворюючи 4-10-членне - моноциклічне або поліциклічне насичене кільце, або 5-10--ленне гетероарильне кільце, необов'язково, містить Ф» 70 крім атома азоту, до якого приєднані В "З і КУ, 1 або 2 гетероатоми, що вибрані О, 5 і -МЩ(28)-, вищезгадане насичене кільце, необов'язково, включає 1 або 2 вуглець-вуглецеві подвійні або потрійні зв'язки, і Т» вищезгадані насичене і гетероарильне кільця, необов'язково, заміщені від 1 до З групами Б 15; кожний ЕЗ і ВО незалежно Н або С.-Свалкіл; ря кожний В", 2, ВЗ Її в'Ї незалежно вибирають з Н, С./-Счралкіл, -(СНо)п(Св-Сірарил) З і

«СН. )(5-10-членний гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4, і де раніше згадані ВК", В? ВЗ ІФ) і 27 групи, за виключенням Н, необов'язково, заміщені від 1 до З групами В 19; де або В" ї в'З узяті разом утворюють -(СН 2)р-- де р є цілим числом в інтервалі від О до З, так, що 4-7--ленне насичене кільце, що вони утворюють, необов'язково, включає 1 або 2 вуглець-вуглецеві подвійні або 60 потрійні зв'язки; або В'З ії в'я узяті разом утворюють 4-10--ленне моноциклічне або поліциклічне насичене кільце або 5-10--ленне гетероарильне кільце, в якому насичене і гетероарильне кільця, необов'язково, містять крім атома азоту, до якого приєднані В З ї В/М, 1 або 2 гетероатоми, що вибрані О, 5 і -М(К8)-, вищезгадане насичене кільце, необов'язково, включає 1 або 2 вуглець-вуглецеві подвійні або потрійні зв'язки, і вищезгадані бо насичене і гетероарильне кільця, необов'язково, заміщені від 1 до З групами В 15;

В'5 являє собою Н, С 4-Счралкіл, Со-Сіралкеніл, Со-Сіралкініл, в якому раніше згадані групи В "5, необов'язково, заміщені від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з галогену і -ов9; кожний КЗ незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметил, азидо, -С(О)В17, -С(О)ОВ, -«ФОо8'"" -ос()ов"ї, -Мвбс(овВ", -с(о)МеЯВ", -МВУВ", гідрокси, Сі-Свалкіл, С.і-Свалкокси, (СНО) (Св Срарил) і «(«СНо)т(5-10-членний гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4, і де згадані арильні і гетероарильні замісники, необов'язково, заміщені від 1 до 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, трифторметил, азидо, -С(О)В!7, -С(Ф0ОВ", -сС(0)0в",. -ОоОС(ФОВ, 0 -МвУс(о)В 7, -СК(о)Ме в 7, -МЕ9В, гідрокси, Сі-Свалкіл і Сі-Свалкокси; кожний КК!" незалежно вибирають з Н, С.4-Счралкіл, Со-Сіралкеніл, Со-Сіоралкініл, -«СНо)п(Св-Сзоарил) або -(СНо)т(5-10-ч-ленний гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4; при умові, що КЗ не є Н, коли ВЗ являє собою -СНЬБ(О 8; який включає взаємодію сполуки формули: сн , 87 (СН, 4 9 8 б ГФ) НМ т) р пед Кк ок не т 372, - . 210 СН, тя Іа (Ф) Тег 6 о 11 5 о) сн, 12 4 НО- СН сч 7" щі ' о З 21 0, 0 сн, О, Тео сн, СН. | г 2 7 « І 9 (о) з сі « чо м носб сн, ї- в якій В! і В такі, як зазначено вище, з сполукою формули НЗЕЗ, НОВ або НМА», де п, ВЗ і 28 такі, як зазначено вище, якщо використовують вищезгадану сполуку формули НЗЕЗ, з одержанням ВЗ групи формули ісе) -СНоЗЕЗ, яку, необов'язково, окислюють до -«СНЬВ(О)ВЗ або -СНЬВ(О)2».

26. Спосіб згідно пункту 25, в якому сполуку формули 5 одержують взаємодією сполуки формули: СН ' « хз М(СНУ); 7 ші 4 с 9 в че, ч НМ да 7 в І що 3 и?» не « 2 « . ; - р ся СН то но т4г. " 6 по о " 5 (в) сн, 12 - но у Ї 3 з сн, - не їз 70 о .. К! 1 то ї» сн, и сн из « З Ки 4 о) з Ге! Н КУ о «со сн, 7 в якій В! і В" такі, як зазначено вище в пункті 24, з (СН 3)35(0)и4Х2, де п дорівнює 0 або 1 Х? є галогеном, -ВЕ; або -РЕб, в присутності основи. во

27. Спосіб згідно з пунктом 26, в якому Х2 є йодом або ВЕ,, і згадану основу вибирають з: трет-бутоксиду калію, трет-бутоксиду натрію, етоксиду натрію, гідриду натрію, 1,1,3,3-тетраметилгуанідину, 1,8-діазобіцикло|5.4.ФОундец-7-ену, 1,5-діазобіцикло|(4.3.О|нон-5-ену, гексаметилдисилазиду калію (КГМДС), етоксиду калію або метоксиду натрію.

28. Сполука формули: б5