CZ442199A3 - Deriváty 4"-substituovaného-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A - Google Patents
Deriváty 4"-substituovaného-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A Download PDFInfo
- Publication number
- CZ442199A3 CZ442199A3 CZ19994421A CZ442199A CZ442199A3 CZ 442199 A3 CZ442199 A3 CZ 442199A3 CZ 19994421 A CZ19994421 A CZ 19994421A CZ 442199 A CZ442199 A CZ 442199A CZ 442199 A3 CZ442199 A3 CZ 442199A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- hydroxy
- formula
- groups
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 272
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 3-methoxypropyl Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 69
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 64
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 15
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 9
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 7
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 claims description 3
- 101150016096 17 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- XRMDCWJNPDVAFI-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyl-1-oxopiperidin-1-ium-4-ol Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)[N+]1=O XRMDCWJNPDVAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 18
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 110
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 84
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 60
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 42
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 42
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 42
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 41
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 40
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 40
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 37
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 35
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 33
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 29
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 15
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 10
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 101100119095 Enterococcus faecalis (strain ATCC 700802 / V583) ermB gene Proteins 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 5
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 4
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 3
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 3
- 101150052154 MSRA1 gene Proteins 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- CYSFUFRXDOAOMP-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C=C CYSFUFRXDOAOMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 101150021123 msrA gene Proteins 0.000 description 3
- 101150114366 msrA2 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150006794 msrAB gene Proteins 0.000 description 3
- 101150109310 msrAB1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150052209 msrAB2 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 101150016744 ermC gene Proteins 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUBNHMFXQNNMV-UHFFFAOYSA-N 2-ethynylpyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC=N1 NHUBNHMFXQNNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- 125000006321 2-propynyl amino group Chemical group [H]C#CC([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-1-yne Chemical compound COCC#C YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000007173 Abies balsamea Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241001518086 Bartonella henselae Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000180135 Borrelia recurrentis Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 241000294145 Bovistella Species 0.000 description 1
- 241001148534 Brachyspira Species 0.000 description 1
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241001518260 Corynebacterium minutissimum Species 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000018716 Impatiens biflora Species 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001148567 Lawsonia intracellularis Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L Magnesium perchlorate Chemical compound [Mg+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 1
- 241000588622 Moraxella bovis Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000513886 Mycobacterium avium complex (MAC) Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 1
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 206010037294 Puerperal pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- ZSKQIFWUTUZAGF-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZSKQIFWUTUZAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKNZTUQUXUXTLE-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YKNZTUQUXUXTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPCSVGGFSBBQPL-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CC([Mg+])=C Chemical compound [Cl-].CC([Mg+])=C UPCSVGGFSBBQPL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229940092524 bartonella henselae Drugs 0.000 description 1
- FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N benzene;dichloromethane Chemical compound ClCCl.C1=CC=CC=C1 FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPBURCVWOKTFHZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1N(O)C(=O)CC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OPBURCVWOKTFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 201000010251 cutis laxa Diseases 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 101150106583 ermBC gene Proteins 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001496 lithium tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNHOZPMHMQQMNI-UHFFFAOYSA-N lithium;2h-thiophen-2-ide Chemical compound [Li+].C=1C=[C-]SC=1 SNHOZPMHMQQMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWJCFOZDFPMHBR-UHFFFAOYSA-N lithium;3h-pyridin-3-ide Chemical compound [Li+].C1=C[C-]=CN=C1 CWJCFOZDFPMHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FGYXQBPXHQHYNU-UHFFFAOYSA-M magnesium;but-2-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC=[C-]C FGYXQBPXHQHYNU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCC[CH2-] LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 101150111763 mefA gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000030194 mouth disease Diseases 0.000 description 1
- ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CN(C)CC#C ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Deriváty 4-substituovaného-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A
Vynález se týká nových C-4 substituovaných derivátů 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A, které jsou užitečné jako antibakteriální a antiprotozoické prostředky u savců včetně člověka, stejně jako u ryb a ptáků. Vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících nové sloučeniny a způsobů léčení bakteriálních infekcí a protozoických infekcí u savců, ryb a ptáků, podáváním nových sloučenin savcům, rybám a ptákům vyžadujícím takovéto léčení.
Makrolidová antibiotika jsou známa jako vhodná pro léčení širokého spektra bakteriálních infekcí a protozoických infekcí u savců, ryb a ptáků. Takováto antibiotika zahrnují různé deriváty etythromycinu A jako je azithromycin, který je komerčně dostupný a je uváděn v US patentech číslo 4 474 763 a 4 517 359, které jsou zde oba začleněny formou odkazu v celé své celistvosti. Jako azithromycin a jiná makrolidová antibiotika, nové makrolidové sloučeniny tohoto vynálezu mají silný účinek vůči různým bakteriálním infekcím a protozoickýrm, infekcím, jak je dále popsáno.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin vzorce 1_
o • « · ·
- 2 a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí, kde r! je H, hydroxy nebo methoxy,
R je hydroxy,
R3 je (C1~C10)alkyl, (C2~C10)alkenyl, (C2“C10)alkinyl, kyan,
-CH2S(O)nR3, kde n je celé číslo v rozmezí od 0 do 2,
-CH2OR8, -CH2N(OR9 * * *)R8, -CH2NR8R15, “(CH2)m((Cg-C1Q)aryl) nebo -(CH2)m(5-10členný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4 a kde předcházející R3 skupiny jsou připadne substituovaný 1 az 3 R skupinami,
3 nebo R a R jsou vzaty dohromady k vytvoření oxazolylového kruhu jak je znázorněno níže
9 9 q 1 Π
R je H, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R nebo chránící skupina hydroxy,
R4 5 6 * je -SR8, -(CH2)nC(O)R8, kde n je 0 nebo 1, (C^-C^g)alkyl, (c2-cig)a1kenyl, (C2~C10)alkinyl, -(CH2)m((Cg-C10)aryl) , nebo -(CH,) (5-10členný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4 a kde předcházející R8 skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 R^8 skupinami,
7 každý R a Rz je nezávisle H, hydroxy, (C^-Cg)alkoxy, (Cl_C6)alkyl, (C2-Cg)alkenyl, (C2~Cg)alkinyl, -(CH2^m^C6~C10 aryl) nebo -(CH2) (5-10členný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4, každý R° je nezávisle H, (C.,-C., θ)alkyl, (C^-C^q Jalkenyl, ‘llAA, , „„13„I4 (C2-C10)alkiny1' (CH2) CR R (CH2>rNR R ' kde S a ···· · · · «·«« • ···· ····*· • · ···· ···· ······ · · ·· ·· ··
- 3 r jsou každý nezávisle celé číslo v rozmezí od 0 do 3 s výjimkou, že q a r nejsou oba 0, -(CH2 )m((Cg-C^Q aryl) nebo -(CH2) (5-10členný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4 a kde předcházející R& skupiny T 6 s výjimkou H jsou případně substituovány 1 až 3 R skupinami , nebo kde R^ je jako -CH^NR^R^, a R^ mohou být vzaty dohromady, čímž se vytvoří 4-10členný nasycený monocyklický nebo polycyklický nasycený kruh nebo 5-10členný heteroarylový kruh, kde uvedené nasycené a heteroarylové kruhy případně 8 zahrnují 1 až 2 heteroatomy vybraná z O, S a -N(R )- navíc 15 8 k dusíku, ke kterému jsou Rx a R° připojeny, přičemž nasycený kruh případně zahrnuje 1 až 2 dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík, a tyto nasycené a heteroarylové kruhy jsou případně substituovány 1-3 R^ skupinami, „ 9 10 každý R a R je nezávisle H nebo (C^-Cg)alkyl,
12 12 14 každý R , R , R a R jsou nezávisle vybrány z H, (C^-C^^) alkyl, -(CH_) ((Cr-C,n)aryl), a -(CH„) (5-10členný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4 a kde před, . .. . _11 12 „13 „14 . . .... „ .
chazejici R , R , R a R skupiny, s výjimkou H, jsou případně substituovány 1-3 R^ skupinami,
13 nebo R a R jsou vzaty dohromady, čímž se vytvoří
-(CH„) -, kde p je celé číslo od 0 do 3, takže se vytvoří z p až 7členný nasycený kruh, který případně zahrnuje 1 až 2 dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík,
14 nebo R a R * jsou vzaty dohromady, cimž se vytvoří 4 až lOčlenný monocyklický nebo polycyklický nasycený kruh nebo až lOčlenný heteroarylový kruh, přičemž tyto nasycené a heteroarylové kruhy případně zahrnují 1 až 2 heteroatomy vybrané z O, Ξ a -N(R )- navíc k dusíku, ke kterému jsou připojeny RA a RA , přičemž tento nasycený kruh případně zahrnuje 1 nebo 2 dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík a tento nasycený a heteroarylový kruh jsou případně substi- 4 • · ··· · · · • · · · ·· ·· tuovány 1 až 3 skupinami,
R·1 5 je H, (C^-C^g )alkyl, (Ο2~Ο^θ)alkenyl, nebo (C^-C^g )alkinyl, kde předcházející R^ skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu a -OR9, každý R je nezávisle vybrán z halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroxy, (C^-Cg) alkyl, (C.-Cc)alkoxy, -(CH_) ((C,-C,n)aryl) a -(CH„) (5-10členný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4 a kde arylové a heteroarylové substituenty jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z halo17 17 gen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -nr6c(o)r7, -c(o)nr6r7, -NR6R7, hydroxy, (C^-Cg)alkyl a (C^-Cg)alkoxy, každý R je nezávisle vybrán z H(C^-C^g)alkyl, (C2-Cio^ alkenyl, (02~01θ)alkinyl, -(CH2)^((Cg-C10)aryl) a (5-10členný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4,
3 8 s podmínkou, že R není H, když R je -CH2S(O)nR .
Výhodné sloučeniny vzorce 1 zahrnují sloučeniny,
2 ’ 3 815 kde R3 je hydroxy, Rz je hydroxy, RJ je -CH?NR R nebo
4. Z
-CH2SR a R je H.
Jiné výhodné sloučeniny vzorce 1 zahrnují sloučeniny,
-, λ «> QIC A kde R1 je hydroxy, RZ je hydroxy, RJ je -CH„NR R , R je
J C Q
H, R a R jsou každý vybrán z H, (C^-C^g)alkyl, (C2~C^g)alkenyl a (C2~C^q)alkínyl, kde a r® skupiny s výjimkou H, jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z hydroxy, halogen a (C^-Cg)alkoxy. Specifické výhodné sloučeniny mající předcházející obecnou strukturu zahrnují ty sloučeniny, kde R je bud H nebo je vybrán g
z následujících skupin, ze kterých je R také nezávisle vybrán: methyl, ethyl, allyl, n-butyl, isobutyl, 2-methoxyethyl, cyklopentyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl, n-propyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, cyklopropyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-propinyl, sek.butyl, terč.butyl a n-hexyl.
Jiné výhodné sloučeniny vzorce 1^ zahrnují ty, kde r! je hydroxy, R^ je hydroxy, R^ je -CH0NHR^, je H a 8
R je -(CH„) ((C,-C.n)aryl), kde m je celé číslo v rozmezní o iU zí od 0 do 4. Specificky výhodné sloučeniny mající předchá8 zející obecnou strukturu zahrnují ty, kde R je fenyl nebo benzyl.
Jiné výhodné sloučeniny vzorce 1 zahrnují ty slouče1 2 3 158 niny, kde R je hydroxy, R je hydroxy, RJ je -CH_NR'L'>RO,
15 8
R je H a Rx a R° jsou vzaty dohromady, čímž se vytvoří nasycený kruh. Zvlášt výhodné sloučeniny mající předcházející obecnou strukturu zahrnují ty sloučeniny, kde g
a R jsou vzaty dohromady k vytvoření piperidino, trimethylen imino, nebo morfolinového kruhu.
Jiné výhodné sloučenny vzorce 1_ zahrnují ty, kde 1 9 3 τ c o ^1
R je hydroxy, R je hydroxy, R je -CH„NR R , R* je H 15 8 a R a R jsou vzaty dohromady k vytvoření heteroarylového kruhu, případně substiutovaného 1 nebo 2 (C^-Cg)alkylovými skupinami. Zvlášt výhodné sloučeniny mající předcházející 15 8 obecnou strukturu zahrnují ty, kde R a R jsou vzaty dohromady k vytvoření pyrrolidino, triazolyl nebo imidazolylového kruhu, kde uvedené heteroarylové skupiny jsou případně substituovány 1 nebo 2 methylovými skupinami.
Jiné výhodné sloučeniny vzorce 1 zahrnují ty, kde 1 9 3 fí 4 8
R je hydroxy, R je hydroxy, R je -CH^SR , R je H a R je vybrán z (C^-C^q)alkyl, (C2_ciq)alkenyl a (C2 _C^q)alkinyl, kde uvedené Πθ skupiny jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z hydroxy, halogen a (Cl-C6)alkoxy.
* to ·· ··» · * ·»»<
• · · to ·« t to to · to* · «««» to < · » « »»»<»♦ * to ···« ·*<<
• · · · r · ·· ·· i to «·
- 6 Zvlášť výhodné sloučeniny mající předcházející obecnou strukturu zahrnují sloučeniny, kde R je methyl, ethyl nebo
2- hydroxyethyl.
Jiné výhodné sloučeniny vzorce 1 zahrnují sloučeniny, kde r! je hydroxy, R2 je hydroxy, R4 je H a R2 je vybrán z (C^-C^g)alkyl, (C2-C^g)alkenyl a (C2~C^g)alkinyl, kde uvedené R2 skupiny jsou případně substituovány 1 nebo 2
6 7 substituenty nezávisle vybranými z hydroxy, -C(O)R , -NR R , halogen, kyan, azido, 5 až lOčlenný heteroaryl a (C^-Cg)alkoxy
Zvlášť výhodné sloučeniny mající předcházející obec, „ 3 nou strukturu zahrnuji sloučeniny, kde R je methyl, allyl, vinyl, ethinyl, 1-methyl-l-propenyl, 3-methoxy-l-propinyl,
3- dimethylamino-l-propinyl, 2-pyridylethinyl, 1-propinyl, 3-hydroxy-l-propinyl, 3-hydroxy-lpropenyl, 3-hydroxypropyl, 3-methoxy-l-propenyl, 3-methoxypropyl, 1-propinyl, n-butyl, ethyl, propyl, 2-hydroxyethyl, formyl^.methyl, 6-kyan-l-pentinyl, 3-dimethylamino-l-propenyl nebo 3-dimethylaminopropyl.
Jiné výhodné sloučeniny vzorce 1^ zahrnují ty, kde r! je hydroxy, R2 je hydroxy, R4 je H a R2 je -(CH2)m(5lOčlenný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmezí 0 až 4. Zvlášť výhodné sloučeniny mající předcházející obecnou , 3 strukturu zahrnuji ty, kde R je 2-thienyl, 2-pyridyl, 1methyl-2-imidazolylj2-f uryl nebo l-methyl-2-pyrrolyl.
Jiné výhodné sloučeniny vzorce 1 zahrnují ty, kde
2 4 3
R je hydroxy, R je hydroxy, R je H a R je -(CH2^m~ ((Cg-C^g)aryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4.
Zvlášť výhodné sloučeniny mající předcházející obecnou stru> 3 kturu zahrnuji ty, kde R je fenyl.
Specifické sloučeniny vzorce 1 zahrnují ty, kde
3 v
R a R jsou vzaty dohromady k vytvoření oxazolyloveho kruhu jak je uvedeno níže
kde r5 má výše uvedený význam.
R‘
Specifické sloučeniny vzorce 1 je vybrán z následujícího vzorce zahrnují ty, kde
15 o kde X je 0, S nebo -N(R )- a kde -OR-7 skupina může být připojena k jakémukoli dostupnému uhlíku na fenylové skupině.
Vynález se také týká farmaceutické kompozice pro léčení bakteriální infekce nebo protozoické infekce u savců, ryb nebo ptáků, která obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce 1_ nebo její farmaceutiacky akceptovatelné soli a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
Vynález se také týká způsobu léčení bakteriální infekce nebo protozoické infekce u savců, ryb nebo ptáků, který zahrnuje podávání těmto savcům, rybám nebo ptákům, terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce ]L nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli.
Výraz léčení jak je zde použit, pokud není označeno jinak, zahrnuje léčení nebo prevenci bakteriální infekce nebo protozoické infekce, jak je zajištěno ve způsobu tohoto vynálezu.
Jak je zde použito, pokud není stanoveno jinak, výrazy bakteriální infekce a protozoické infekce zahrnují bakteriální infekce a protozoické infekce, které se vyskytují u savců, ryb a ptáků, stejně jako poruchy vztažené k bakteriálním infekcím a protozoickým infekcím, které mohou být léčeny nebo předcházeny podáváním antibiotik jako jsou sloučeniny tohoto vynálezu.
Takovéto bakteriální infekce a protozoické infekce a poruchy vztažené k těmto infekcím zahrnují následující, jako je pneumonie, zánět středního ucha, sinusitida, bronchitida, tonsilitida a mastoiditida vztažené k infekci vyvolanou Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus nebo Peptostreptococcus spp., faryngitida, reumatická horečka a glomerulonefritida vztažené k infekci vyvolané Streptococcus pyogenes, skupiny C a G streptokoků, Clostridium diptheriae, nebo Actinobacillus haemolyticum, infekce respiračního traktu vztažené k infekci vyvolané Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, neboChlamydia pneumoniae, nekomplikované kožní infekce a infekce měkkých tkání, abscesy a osteomyelitidy a puerperální horečka, vztažené k infekci vyvolané Staphylococcus aureus, koagulasopozitivními stafylokoky (to je S. epidermidis, S. hemolyticus atd.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, streptokokálními skupinami C-F (malobuněčnými streptokoky), viridantními streptokoky, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. nebo Bartonella henselae, nekomplikované infekce močového traktu vztažené k infekci vyvolané Staphylococcus saprophyticus nebo Enterococcus spp., uretritida a cervicitida a sexuálně přenášené nemoci vztažené k infekci vyvolané Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasmá urealyticum nebo Neiserria gonorrheae, toxinové nemoci vztažené k infekci vyvolané S. aureus (otrava potravinami a syrd.rom toxického šoku) nebo skkupinami A, B a C streptokoků, vředy vztažené i infekci vyvolané Helicobacter pylori, systemické
- 9 febrilní syndromy vztažené k infekci vyvolané Borrelia recurrentis, Lymeská nemoc vztažená k infekci vyvolané Borrelia burgdorferi, konjuktivitida, keratitida a dakrocystitida, vztažené k infekci vyvolané Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae nebo Listeria spp., rozsevná mycobacterium avium komplexní (MAC) nemoc vztažená k infekci vyvolané Mycobacterium avium nebo Mycobacterium intracellulare, gastroenteritida vztažená k infekci vyvolané Campylobacter jejuni, intestinální protozoa vztažená k infekci Cryptosporidium spp, odontogenická infekce vztažená k infekci viridantními streptokoky, trvalý kašel vztažený k infekci vyvolné Bordetella pertussis, plynová gangréna vyvolaná infekcí Clostridium perfringens nebo Bacteroides spp., a aterosklerosa vztažená k infekci vyvolané Helicobacter pylori nebo Chlamydia pneumoniae.
Bakteriální infekce a protozoické infekce a poruchy vztažené k tomto infekcím, které mohou být léčeny nebo předcházeny u zvířat zahrnují následující infekce a poruchy: bovinní respirační nemoc vztaženou k infekci vyvolané P. haem., P. multocida, flycoplasma bovis nebo Bordetella spp., kravská enterická nemoc vztažená k infekci vyvolané E. coli nebo protozoy (to je kokcidii, kryptosporidii atd.), mastitida kravského vemene vztažená k infekci vyvolané Staph. aureus, Střep, ubejris, Střep, agalactiae, Střep, dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium nebo Enterococcus spp., respirační nemoc vepřů vztažená k infekci vyvolané A. pleuro., P. multocida nebo Mycoplasma spp., enterická nemoc vepřů vztažená k infekci vyvolané E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella nebo Serpulina hyodyisinteriae, kulhavka krav vztažená k infekci vyvolané Fusobacterium spp., metritida krav vztažená k infekci vyvolané E.coli, • · · · • » kravské bradavice vztažené k infekci vyvolané Fusobacterium necrophorum nebo Bacteroides nodosus, zánět spojivek krav vztažený k infekci vyvolané Moraxella bovis, předčasná aborce krav vztažená k infekci protozoy (například neosporium), infekce urinárního traktu u psů a koček vztažené k infekci vyvolané E. coli, infekce kůže a měkkých tkání u psů a koček vztažené k infekci vyvolané Staph. epidermidis, Staph. intermedius, coagulase neg. Staph. nebo P. multocida, a infekce zubů nebo dutiny ústní u psů a koček, vztažené k infekci vyvolané Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas nebo Prevotella.
Jiné bakteriální infekce a protozoické infekce a poruchy vztažené k těmto infekcím, které mohou být léčeny nebo předcházeny způsobem tohoto vynálezu, jsou odkázány na J. P. Sanford a j., The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy, 26. vydání, (Antimicrobial Therapy, lne., 1996).
Předložený vynález se také týká způsobu přípravy výše uvedené sloučeniny vzorce ,1 nebo její farmaceuticky o 8 8 akceptovatelné soli, kde R je -CH„S(O) R , -CH„OR nebo
15 15 8 z 11
-CH_NR°RJ’3, kde η , R a R mají výše uvedený význam,
3 8 za podmínky, že R není H, když R je -Cl^SÍO)^ , který zahrnuje zpracování sloučeniny vzorce 5
o • » • ·
- 11 1 4 , kde R a R mají výše uvedený význam
8 15 8 se sloučeninou vzorce HSR , HOR nebo HNR R , kde n ,
R a R mají výše uvedený význam,
Q načež případně následuje oxidace -SR substituentu, čímž se vytvoří -S(O)R® nebo -S(O)2R^.
V dalším aspektu výše uvedeného způsobu přípravy sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, se výše uvedená sloučenina vzorce 5_ připraví zpracováním sloučeniny vzorce 4_
kde
R a R mají výše uvedený význam,
2 s(CH3)3S(O)nX , kde n je 0 nebo 1 a X je halogen, -BF^ nebo -ΡΓθ, výhodně jod nebo -BF^, v přítomnosti zásady jako je terc.butoxia draselný, tec.butoxid sodný, ethoxid sodný, hydrid sodný, 1,1,3,3-tetramethyl guanidin, l,8-diazabicyklo[5,4,cQundec-7-en, 1,5-diazabicyklo [4,3,θ]non-5-en, hexamethyldisilazid draselný (KHMDS), ethoxid draselný nebo methoxid sodný, výhodně KHMDS nebo zásady obsahující sodík jako je hydrid sodný.
Předložený vynález se také týká výše uvedených slou9 ·
- 12 cenin vzorců 4 a _5 které, jak je označeno výše, jsou užitečné při přípravě výše uvedených sloučenin vzorce _1 a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí.
Výraz chránící skupina hydroxy jak je zde použit, pokud není označeno jinak, zahrnuje acetyl, benzyloxykarbonyl a různé chránící skupiny hydroxy, dobře známé odborníkům v oboru, včetně skupin uvedených v T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (J.Wiley and Sons, 1991) .
Výraz halogen jak je zde použit, pokud není stanoveno jinak, zahrnuje fluor, chlor, brom nebo jod.
Výraz alkyl, jak je zde použit, pokud není označeno jinak, zahrnuje nasycené monovalentní uhlovodíkové skupiny mající nerozvětvenou, cyklickou nebo rozvětvenou část, nebo jejich směsi. Je třeba rozumět, že když jsou uvažovány cyklické skupiny, alespoň 3 uhlíky v uvedeném alkylu musí být přítomny. Takové cyklické skupiny zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl. Výraz alkoxy jak je zde použit, pokud není označeno jinak, zahrnuje -O-alkylové skupiny, kde alkyl má výše uvedený význam.
Výraz aryl jak je zde použit, pokud není označeno jinak, zahrnuje organickou skupinu odvozenou od aromatického uhlovodíku odstraněním vodíku, jako je fenyl nebo naftyl.
Výraz 5 až lOčlenný heteroaryl jak je zde použit, pokud není označeno jinak, zahrnuje aromatické heterocyklické skupiny obsahující 1 nebo více heteroatomů, z nichž každý je vybrán z O, S a N, přičemž každá heterocyklické skupina má od 5 do 10 atomů ve svém kruhovém systému. Příklady vhodných 5 až lOčlenných heteroarylových skupin zahrnují pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, (1,2,3)- a (1,2,4)— triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrrolyl a thiazolyl.
Výraz farmaceuticky akceptovatelná sůl nebo farmaceuticky akceptovatelné soli jak je zde použit, pokud není označeno jinak, zahrnuje soli kyselých nebo zásaditých skupin, které mohou být přítomny ve sloučeninách tohoto vynálezu.
Sloučeniny tohoto vynálezu, které jsou ve své podstatě zásadité, jsou schopny tvořit širokou rozmanitost sloučenin s různými organickými a anorganickými kyselinami. Kyseliny, které mohou být použity k přípravě farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinou těchto zásaditých sloučenin jsou ty, které tvoří netoxické adiční soli s kyselinou, to je soli obsahující farmakologicky akceptovatelné anionty, jako je hydrochloria, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, bisulfat, fosfát, kyselý fosfát, isonikotinat, acetat, laktat, salicylat, citrát, kyselý citrát, tartarat, pantothenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, sacharat, formát, benzoat, glutamat, methansulfonat, ethansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat a pamoatové (to je 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoatové)) soli. Sloučeniny tohoto vynálezu, které zahrnují aminoskupiny, mohou tvořit farmaceuticky akceptovatelné soli s různými aminokyselinami, navíc k výše uvedeným kyselinám.
Ty sloučeniny tohoto vynlezu, které jsou ve své povaze kyselé, jsou schopny tvořit zásadité soli s různými farmakologicky akceptovatelnými kationty. Příklady takovýchto solí zahrnují soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a zejména vápníku, hořčíku, sodíku a draslíku pro sloučeniny tohoto vynálezu.
Určité sloučeniny tohoto vynálezu mohou mít asymetrická centra a tudíž existují v různých enantiomerních a diastereoisomerních formách. Tento vynález se týká použití • · · · • · · · ♦ · • · všech optických isomerů a stereoisomerů sloučenin tohoto vynálezu a jejich směsí a všech farmaceutických kompozic a způsobů léčení, které je mohou využívat a obsahovat.
Předložený vynález zahrnuje sloučeniny tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, kde jeden nebo více vodíků, uhlík nebo jiné atomy jsou nahrazeny jejich isotopy. Takovéto sloučeniny mohou být užitečné jako výzkumné a diagnostické nástroje při farmakokinetických studiích metabolismu a při vazebních zkouškách.
Detailní popis vynálezu
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být připraveny podle schématu 1 až 3 uvedených dále a popisu, který následuje.
• ·
- 15 Schéma 1
• · pokračování schématu 1
o • · · · • · » ·
- 17 Schéma 2
• «
- 18 Schéma 3
• · ·
- 19 pokračování schématu 3
,ř
• ·
- 20 pokračování schématu 3
SH
o
Sloučeniny předloženého vynálezu se snadno připraví. Pokud jde o schémata uvedená výše, výchozí sloučenina vzorce 2_ může být připravena podle jedné nebo více metod dobře známých odborníkům v oboru včetně syntézních metod popsaných v US patentech 4 474 758 a 4 517 359, které byly uvedeny výše.
Ve stupni 1 schématu 1, C-2' hydroxy skupina může být selektivně chráněna zpracováním sloučeniny vzorce 2_ s jedním ekvivalentem acetanhydridu v dichlormethanu v nepřítomnosti vnější zásady, čímž se vytvoří sloučenina vzorce 3_, kde R1 je acetyl. Chrániči skupina acetylu může být odstraněna zpracováním sloučeniny vzorce 3_ s methanolem při 23 až 65 °C po dobu 10 až 48 hodin. C-2' hydroxyskupina může být také chráněna jinými chránícími skupinami hydroxy dobře známými odborníkům v oboru, jako je benzyloxykarbonylová (Cbz) skupina
C-9a aminoskupina může také vyžadovat ochranu před provedením dalších syntézních modifikací. Vhodné chránící skupiny pro aminoskupinu jsou Cbz a t-butyloxykarbonylové (Boc) skupiny. X chránění C-9a aminoskupiny může být makrolid zpracován s t-butyldikarbonatem v bezvodém tetrahydrofuranu (TI-IF) nebo benzyloxykarbonyl-N-hydroxysukcinimidesterem nebo benzylchlorformatem k ochraně aminoskupiny jako jejího tbutyl nebo benzylkarbamatu. Jak C-9a amino, tak C-2' hydroxy skupina mohou být chráněny Cbz skupinou v jednom stupni zpraco váním sloučeniny vzorce 2_ s benzylchlorformatem v THF a vodě.
Boc skupina může být odstraněna kyselým zpracováním a Cbz skupina může být odstraněna konvenční katalytickou hydrogenací. V následujícím popisu se předpokládá, že C-9a aminoskupina a C-2' hydroxyskupina jsou chráněny a deprotektovány jak by považovali za vhodné odborníci v oboru.
Ve stupni 2 schématu 1 C-4 hydroxyskupina sloučeniny vzorce 3 se oxiduje na odpovídající keton způsoby známými
- 22 odborníkům v oboru včetně jedné nebo více metod popsaných v Journal of Antibiotics, 1988, str. 1029-1047.
Například keton vzorce £ může být připraven s DMSO a vhodným aktivačním prostředkem. Typické reakční podmínky pro oxidaci zahrnují:
(a) Moffattovu oxidaci, která využívá N-ethyl-N'-(N,N-dimethyl aminopropyl)karbodiimid a DMSO v přítomnosti pyridiniumtrifluoracetátu, nebo (b) Swernovu oxidaci, při které oxalylchlorid a DMSO v Cí-^C^ je následován přídavkem triethylaminu nebo alternativně anhydrid kyseliny octové a DMSO v Cí^C^ je následováno přídavkem triethylaminu.
Ve stupni 3 schématu 1 se sloučenina vzorce 4_ zpracuje
13 1 1
R MgX nebo R -Li a Mg(X ) kde X je halogenid jako je chlorid nebo bromid v rozpouštědle jako je THF, ethylenglykoldimethylether (DME), diisopropylether, toluen, diethylether nebo tetramethylethylendiamin (TMEDA), hexany nebo směs dvou nebo více předcházejících rozpouštědel, výhodně etherovém rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od asi -78 °C do asi teploty místnosti (20 až 25 °C), čímž se vytvoří sloučenina vzorce 1, kde R2 je hydroxy a r\ R^ a R4 mají výše uvedený význam.
Schéma 2 znázorňuje přípravu sloučenin vzorce £ za použití epoxidového meziproduktu. Ve stupni 1 schématu 2 může být sloučenina vzorce _5 vytvořena dvěma způsoby.
Při jednom způsobu (způsob A) se sloučenina vzorce 2 2 zpracuje s (CH^)^ s (O)X , kde X je halogen, -BF^ nebo -PFg, výhodně jod, v přítomnosti zásady jako je terc.butoxid draselný, ethoxid sodný, terc.butoxid sodný, hydrid sodný, 1,1,3,3-tetramethylguanidin, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec7-en, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, ethoxid draselný, nebo methoxid sodný, výhodně sodík obsahující zásada, jako • · ·
- 23 je hydrid sodný, v rozpouštědle jako je THF, etherové rozpouštědlo, dimethylformamid (DMF) nebo methylsulfoxid (DMSO) nebo směs dvou nebo více předcházejících rozpouštědel při teplotě v rozmezí asi 0 °C až asi 60 °C, čímž se vytvoří sloučenina vzorce 5 ve které převažuje následující konfigurace epoxidové skupiny
Při druhém způsobu (způsob Β) , sloučenina vzorce 2 2
4_ se zpracuje s (CHg)gSX , kde X je halogen, -BF^ nebo -PFg, výhodně -BF^, v přítomnosti zásady, jako je terc.butoxid draselný, terc.butoxid sodný, ethoxid sodný, hydrid sodný, 1,1,3,3-tetramethylguanidin, 1,8-diazabicyklo [5,4,o]undefr-7-en, l,5-diazabicyklo[4,3,0jnon-5-en, ethoxid draselný, hexamethyldisilazid draselný (KHMDS) nebo methoxid sodný, výhodně KHMDS, v rozpouštědle jako je THF, etherové rozpouštědlo, DMF nebo DMSO nebo směs dvou nebo více předcházejících rozpouštědel, při teplotě v rozmezí-78 °C až asi 60 °C, čímž se vytvoří sloučenina vzorce 5 kde převažuje následující uspořádání epoxidové skupiny
X. ,O..CHS ...o
H.CO CH,
Ve stupni 2 schématu 2 sloučenina vzorce 5 může být 2 — převedena na sloučeninu vzorce _1, kde R je hydroxy a , , „
R je skupina, která je připojena k C-4 uhlíku pres methy3 15 8 lenovou skupinu, stejně jako kde R je -CH,NR R nebo 8 15 8
-CH2S(O)nR , kde n , R a R mají výše uvedený význam.
15 8
K přípravě sloučeniny vzorce 1^, kde R je -CH^NR R sloučenina vzorce 5 může být zpracována se sloučeninou vzorce ΗΝΕ^Κθ, kde R±5 a R8 mají výše uvedený význam, v nepřítomnosti nebo přítomnosti polárního rozpouštědla jako je voda, methanol nebo THF nebo směs předcházejících rozpouštědel, při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 100 °C, výhodně asi 60 °C, případně v přítomnosti halogenidového reagentu, jako je jodid draselný, chloristan lithný, chloristan hořečnatý, tetrafluorborat lithný, pyridiniumhydrochlorid nebo tetraalkyamoniumhalogenidové činidlo jako je tetrabutylamoniumjodid.
8
K přípravě sloučeniny vzorce 1^, kde R je -CÍI„S(O) R , 8 2 n kde II a R mají výše uvedený význam, se sloučenina vzorce g
_5 může zpracovat se sloučeninou vzorce IISR v přítomnosti I^CO^, XI nebo methoxidu sodného v aromatickém rozpouštědle jako je methanol, benzen nebo toluen při teplotě v rozmezí asi teploty místnosti do asi 120 °C. Jak je vhodné, sírová skupina může být oxidována na -SO- nebo -SC>2“ způsoby známými odborníkům v oboru.
8
K přípravě sloučeniny vzorce 1^, kde R je -Cí^SR a R8 je -(CH9) CR11R'L2 (CH9) NR13R'L4, kde substituenty skupi8 *5 O t ny R jsou definovány výše, může být sloučenina vzorce 5 1112 ~' zoracovana se sloučeninou vzorce HS-(CHO) CR “R (CH„) * 2 q 2 r
HPhth, kde NPhth představuje ftalimido, a jodidem draselným, cimz se vytvoří sloučenina vzorce 1_, kde R je -CH2S(ChT2)gCR^'''R^2(CH2)rIIK2< P° odstranění ftalimidové skupiny, může být dále modifikována jak je potřeba.
Při analogickém způsobu sloučenina vzorce 1 • ·9 · • · • ·
- 25 kde R3 je -CH2NR15R8 a R8 je -(CH2)gCR11R12(CH2)rNR13R14, může být připravena zpracováním sloučeniny vzorce 5_ s bučí sloučeninou vzorce HNR9-(CH„) CR1^12 (CH9) -NR13R14 nebo
- 11 12 r se sloučeninou vzorce HnN-(CH„) CR R (CH„) -NIIn, načež z . zq z r z následuje redukční alkylace atomů dusíku.
Za použití stejné nebo analogické metody může být 3 8 8 připravena sloučenina vzorce 1_, kde R je -CH2OR a R má výše uvedený význam, zpracování sloučeniny vzorce 5_ se sloug čeninou vzorce HOR .
Schéma 3 znázorňuje přípravu sloučenin vzorce 1, _ 2 3 ve kterem R a R jsou vzaty dohromady k vytvoření oxazolylové skupiny. Ve stupni 1 schématu 3 se sloučenina vzorce 5^ zpracuje s azidem sodným v přítomnosti NH Cl v methanolu nebo vodě nebo ve směsi dvou rozpouštědel při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C, výhodně asi 80 °C, čímž se vytvoří sloučenina vzorce J5
Ve stupni 2 schématu 3 může být sloučenina vzorce
6_ převedena na odpovídající amin vzorce 7_ pomocí běžné kataly· tické hvdrogenace. Výhodně se tato hydrogenace provede za použití Pd (10%ní na uhlíku) prášku pod H2 atomosférou /latm/
Výsledný amin vzorce 7 může být převeden na různé sloučeniny 3 15 8 vzorce 1, kde R je -CH^JR R za použití konvenčních syntezních metod jako je redukční aminace.
Ve stupni 3 schématu 3 sloučenina vzorce 1_ může být 2 3 převedena na sloučeninu vzorce 1, kde R a R jsou vzaty dohromady, jak je znázorněno při zpracování sloučeniny vzorce 5 5 5 se sloučeninou vzorce R -CN, R -C=N(OCH^), R -C=N(OC9He),
R -C(O)C1, nebo R -COOH, kde R má výše uvedený význam, s výjimkou, že není NH2, v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny jako je HC1 nebo Lewisova kyselina, jako je ZnCl2 • · * · » · * «
·· ·· ·· ··
- 25 nebo BF^EtgO nebo zásady jako je NaOH nebo TEA v rozpouštědle jako je THF, chlorovaný uhlovodík (jako je CH2CI2 nebo chlorbenzen) při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti k refluxu.
Při přípravě odpovídající sloučeniny, kde R je amino, sloučenina vzorce Í5 se zpracuje s BrCN a octanem sodným v methanolu při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti k refluxu.
V alternativním případě se sloučenina vzorce 7_ může zpracovat jak je označeno ve stupních 4 a 5 schématu 3.
Ve stupni 4 schématu 3 se sloučenina vzorce 1_ zpracuje s thiokarbonyldiimidazolem v methylenchloridu při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do teploty místnosti, čímž se vytvoří sloučenina vzorce 13 . Ve stupni 5 schématu 3 se sloučenina
1 1 vzorce 13 zpracuje s R -X , kde X je halogenid jako je brom nebo jod, a zásadou jako je methoxid sodný v rozpouštědle jako je methanol nebo aceton nebo jejich směs, při teplotě v rozmezí od 0 °C_do teploty místnosti.
Sloučeniny předloženého vynálezu mohou mít asymetrické atomy uhlíku a tudíž existují v různých enantiomerních a diastereoisomerních formách. Diastereoisomerní směsi mohou být odděleny na své jednotlivé diastereoisomery na základě jejich fyzikálně chemických rozdílů způsoby známými odborníkům v oboru, například chromatografií nebo frakční krystalizací. Enantiomery mohou být odděleny převedením enantiomerních směsí na diastereoisomerní směs reakcí s vhodnou opticky aktivní sloučeninou, (například alkoholem), čímž se oddělí diastereoisomery a jednotlivé diastereoisomery se převedou (například hydrolýzou) na odpovídající čisté enantiomery.
- 27 Využití všech takovýchto isomerů, včetně diastereoisomerních směsí a čistých enantiomerů, se považuje za součást předloženého vynálezu.
Sloučeniny tohoto vynálezu, které jsou svou povahou zásadité, jsou schopné vytvářet rozsáhlé množství rozdílných solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoli takovéto soli musí být farmaceuticky akceptovatelné pro podávání savcům, je často žádoucí v praxi zpočátku izolovat sloučeninu tohoto vynálezu z reakční směsi jako farmaceuticky neakceptovatelnou sůl a pak jednoduše převést tuto sůl zpět na sloučeninu ve formě volné báze zpracováním s alkalickým reagentem a následně převést tuto volnou bázi na farmaceuticky akceptovatelnou adiční sůl s kyselinou.
Adiční soli s kyselinou zásaditých sloučenin tohoto vynálezu se snadno připraví zpracováním zásadité sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvínizvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém mediu nebo ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. Po pečlivém odpaření rozpouštědla se snadno získá požadovaná tuhá sůl. Požadovaná sůl může být také vysrážena z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle přídavkem roztoku ve vhodné minerální nebo organické kyselině.
Ty sloučeniny předloženého vynálezu, které mají kyselou povahu, jsou schopny tvořit zásadité soli s různými kationty. Pro sloučeniny, které mají být podávány savcům, rybám nebo ptákům musí být takovéto soli farmaceuticky akceptovatelné .
Tam, kde se požaduje farmaceuticky akceptovatelná sůl, může být žádoucí zpočátku izolovat sloučeninu tohoto vynálezu z reakční směsi jako farmaceuticky neakceptovatelnou sůl a pak jednoduše převést tuto sůl na farmaceuticky akceptovatelnou sůl v postupu analogickému postupu popsanému
- 28 4444 * * ···· 99 ·9 · ·».·*♦ « 9 4 4 * · ’ * ««· i, fc · · < w · « * r · * « » * • 4 9 *4 *4 » · 9 9 výše ve vztahu ke konverzi farmaceuticky neakcetovatelné adiční soli s kyselinou na farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
Příklady zásaditých solí zahrnují soli alkalického kovu nebo soli kovu alkalických zemin a zejména sodné, aminové a draselné soli. Tyto soli se všechny připraví konvenčními postupy. Chemické báze, které se použijí jako reagenty k přípravě farmaceuticky akceptovatelných zásaditých solí tohoto vynálezu jsou ty, které tvoří netoxické zásadité soli s kyselými sloučeninami tohoto vynálezu. Takovéto netoxické zásadité soli zahrnují ty, které jsou odvozeny od farmaceuticky akceptovatelných kationtů, jako jsou sodík, draslík, vápník, hořčík, různé aminové kationty atd.
Tyto soli mohou být snadno připraveny zpracováním odpovídajících kyselých sloučenin s vodným roztokem obsahujícím požadované farmaceuticky akceptovatelné báze s kationty jako je sodík, draslík, vápník, hořčík, různé aminové kationty atd., a pak se výsledný roztok odpaří do sucha, výhodně za sníženého tlaku.
Alternativně mohou být připraveny smícháním nižších alkanolických roztoků kyselých sloučenin a společně požadovaného alkoxidu alkalického kovu a pak odpařením výsledného roztoku do sucha stejným způsobem jako dříve. V každém případě stechiometrická množství reagentů se výhodně použijí, aby se zajistila kompletnost reakce a maximální výtěžky požadovaného finálního produktu.
Antibakteriální a antiprotozoická aktivita sloučenin tohoto vynálezu vůči bakteriálním a protozoálním patogenům je demonstrována schopností sloučenin inhibovat růst definovaných kmenů lidských (zkouška I) nebo živočišných (zkoušky II a III) patogenů.
-29 Zkouška I
Zkouška I popsaná dále, využívá konvenční metodologie a interpretačních kritérií a je určena k zajištění usměrnění pro chemické modifikace, které mohou vést ke sloučeninám, které obcházejí definované mechanizmy makrolidové rezistence.
Ve zkoušce I je ustaven panel bakteriálních kmenů k zajištění různých cílových patogenních druhů včetně reprezentantů mechanizmů makrolidové rezistence, které byly vyznačeny. Použití tohoto panelu umožňuje určení vztahu chemická struktura/aktivita s ohledem na potenci, spektrum aktivity a strukturální elementy nebo modifikace, které mohou být nutné k odstranění rezistenčních mechanizmů.
Bakteriální patogeny, které zahrnují skríningový panel jsou uvedeny v následující tabulce. V mnoha případech jak makrolidové citlivý mateřský kmen a makrolidové rezistentní kmen z něho odvozené jsou dostupné k vytvoření přesnějšího vyzkoušení schopnosti sloučenin obejít rezistenční mechanizmus. Kmeny, které obsahují gen s označením ermA/ermB/ermC jsou rezistentní vůči makrolidům, linkosamidům a streptograminu B, jako antibiotikum, vlivem modifikací (methylace) 23S rRNA molekul Erm methylasou, čímž se obecné zabrání vazbě všech tří strukturálních tříd.
Byly popsány dva typy makrolidového efluxu, msrA kóduje komponentu efluxního systému u stafylokoků, který brání vstupu makrolidů a streptograminů, zatímco mefA/E kóduje transmembránový protein, který vede jen k efluxu makrolidů. Inaktivace makrolidových antibiotik se může vyskytnout a může být zprostředkována buá fosforylaci 2'-hydroxylu (mph) nebo štěpením makrocyklického laktonu (esterasou).
Tyto kmeny mohou být charakterizovány pomocí konven- 30 ční polymerasové řetězové reakční (PCR) technologie a/nebo sekvencováním rezistenčního determinantu. Použití PCR technologie v této přihlášce je popsáno v J. Sutcliffe a j., Detection oř Erythromycin-Resistant Determinants by PCR, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1966) .
Zkouška se provádí v mikrotitračních miskách a je interpretována podle Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - 6. vydání, Approved Standard, publikované The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) Guidelines, přičemž se používá minimální koncentrace inhibitoru (MIC) pro porovnání kmenů. Sloučeniny se nejdříve rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) jako 40 mg/nl zásobní roztoky.
Označení kmene
Mechanizmy makrolidové rezistence
Staphylococcus
Staphylococcus
Staphylococcus
Staphylococcus
Staphylococcus
Staphylococcus
Streptococcus
Streptococcus
Streptococcus
Streptococcus
Streptococcus
Streptococcus
Streptococcus
Streptococcus
Streptococcus
Streptococcus
| aureus 1116 | citlivý mateřský |
| aureus 1117 | ermB |
| aureus 0052 | citlivý mateřský |
| aureus 1120 | ermC |
| aureus 1032 | msrA, mph, estera |
| hemolyticus 1006 | msrA, mph |
| pyogenes 0203 | citlivý mateřský |
| pyogenes 1079 | ermB |
| pyogenes 1062 | citlivý mateřský |
| pyogenes 1061 | ermB |
| pyogenes 1064 | ermB |
| agalactiae 1024 | citlivý mateřský |
| agalactiae 1023 | ermB |
| pneumoniae 1016 | citlivý |
| pneumoniae 1046 | ermB |
| pneumoniae 1095 | ermB |
• · · ·
- 31 pokračování tabulky
Označení kmene
Mechanizmy makrolidové rezistence
Streptococcus pneumoniae 1175 Streptococcus pneumoniae 0085 I-Iaemophylus influenzae 0131 Moraxella catarrhalis 0040 Moraxella catarrhalis 1055 Escherichia coli 0266 mef E citlivý citlivý citlivý erythrcmycinová střední rezistence citlivý
Zkouška II je použita k testování aktivity vůči Pasteurella multocida a zkouška III je využita k testování aktivity vůči Pasteurella haemolytica.
Zkouška II
Tato zkouška je založena na kapalinové zřeóovací metodě v mikrolitrovšm formátu. Jedna kolonie P.multocida (kmen 59A067) se inokuluje do 5 ml mozkosrdečního infuzního (BHI) bujónu. Zkoušené sloučeniny se připraví rozpuštěním mg sloučeniny ve 125 mikrolitrech dimethylsulfoxidu (DMSO).
Zředění testované sloučeniny se připraví pomocí inokulovaného
BHI bujónu. Použitý rozsah koncentrací zkoušené sloučeniny je od 200 mikrogramů/ml do 0,098 mikrogramu/ml dvojnásobným postupným zředěním. BHI inokulovaný P. multocida se zředí 4 neinokulovaným BHI bujónem, čímž se získá suspenze 10 buněk na 200 mikrolitrů. BHI buněčné suspenze se smíchají s ohledem na postupná zředění zkoušené sloučeniny a inkubují při 37°C po dobu 18 hodin. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) je rovná koncentraci sloučeniny vykazující 100%ní inhibici růstu P. multocida, jak je určeno srovnáním s neinokulovanou kontrolou.
Zkouška III
Tato zkouška je založena na agarové zřečlovací metodě ♦ · · • ♦ ·
za použití Steers Replicatoru. Dva až pět kolonií izolovaných z agarové plotny se inokuluje do BHI bujónu a inkubuje přes noc při 37 °C za třepání (200 otáček/min). Příští ráno se inokuluje 300 mikrolitrů plně narostlé prekultury P. haemolytica do 3 ml čerstvého BHI bujónu a inkubuje se při 37°C za třepání (200 otáček za minutu).
Příslušné množství testovaných sloučenin se rozpustí v ethanolu a připraví se série dvojnásobných postupných zředění. Dva ml příslušného postupného zředění se smíchají s 18 ml roztaveného BHI agaru a nechají ztuhnout. Když inokulovaná kultura P. heamolytica dosáhne 0,5 Mc Farlandovy standardní hustoty, asi 5 mikrolitrů kultury P. haemolytica se inokuluje na BHI agarové plotny obsahující různé koncentrace testované sloučeniny za použití Steers Replicatoru a inkubuje se po dobu 18 hodin při teplotě 37 °C. Počáteční koncentrace testované sloučeniny je v rozmezí od 100 do 200 mikrogramů/ml. MIC odpovídá koncentraci testované sloučeniny vykazující 100%ní inhibici růstu P. haemolytica jak je určeno srovnáním s neinokulovanou kontrolou.
In vivo aktivita sloučenin vzorce 1 může být určena konvenčními živočišnými ochrannými studiemi dobře známými odborníkům v oboru, obvykle prováděnými na myších.
Myši se rozdělí do klecí (10 na klec) po jejich dodání a ponechají se aklimatizovat po dobu minimálně 48 hodin předtím, než se použijí. Zvířata se naočkují 0,5 ml 3.10 CFU/ml bakteriální suspenze (P.multocida kmen 59A006) intraperitoneálně. Každý experiment má alespoň 3 nemedikované kontrolní skupiny včetně jedné infikované 0,lnásobnou podnětnou dávkou a dvou infikovaných lnásobnou podnětnou dávkou, skupina s lOnásobnou podnětnou dávkou může být také použita.
Obecně všechny myši v dané studii mohou být podníceny během 30 až 90 minut, zejména když se použije opětovné
- 33 R injekční stříkačky jako je Cornwall stříkačka k podávání podnětu.
minut po zahájení podnětu se podává první léčebná sloučenina. Může být nutné, aby druhá osoba začala dávkování této sloučeniny, když všechna zvířata nebyla podnícena na konci 30 minut. Cesty podávání jsou subkutánní nebo orální dávky. Subkutánní dávky se podávají do volné kůže vzadu na krku, zatímco orální dávky se podávají krmnou jehlou.
V obou případech se použije objem 0,2 ml na myš. Sloučeniny se podávají 30 minut, 4 hodiny a 24 hodiny po podnětu. Kontrolní sloučenina známé účinnosti se podává stejnou cestou a je začleněna v každém testu. Zvířata se prohlížejí denně a počet přeživších v každé skupině se zaznamená. P.multocida modelové monitorování pokračuje po dobu 95 hodin (4 dny) po podnětu.
Ρϋ,-θ je vypočtená dávka, při které zkoušená sloučenina chrání 50 £ skupiny myší od úmrtí vlivem bakteriální infekce, která by byla letální v nepřítomnosti léčení touto drogou.
Sloučeniny vzorce 1_ a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli (zde aktivní sloučeniny) mohou být podávány orální , parenterální, topickou, nebo rektální cestou při léčení bakteriálních a protozoických infekcí. Obecně tyto sloučeniny se nejlépe podávají v dávkách v rozmezí od asi 0,2 mg na kg tělesné hmotnosti za den (mg/kg/den) do asi 200 mg/kg/den v jedné nebo rozdělených dávkách (to je od 1 do 4 dávek na den), ačkoli se nutně vyskytnou změny v závislosti na druhu, hmotnosti a stavu subjektu, který má být léčen a na příslušném způsobu zvoleného podávání. Avšak dávkovači úroveň, která je v rozmezí asi 4 mg/kg/den do asi 50 mg/kg/den se využívá nejčastěji.
Variace se mohou přesto vyskytnout v závislosti • ·
- 34 na druhu savce, ryby nebo ptáka, kteří mají být léčeni a na jejich individuální odezvě k uvedenému léčivu, stejně jako na typu farmaceutické formulace, která byla zvolena a časové periodě a intervalu, při kterých se takovéto podávání provádí. V některých případech dávkovači úrovně pod spodní limit výše uvedeného rozmezí mohou být více než odpovídající, zatímco v jiných případech ještě větší dávky mohou být použity bez vyvolání jakýchkoli škodlivých postranních účinků za předpokladu, že takovéto větší dávky jsou nejdříve rozděleny do několika malých dávek pro podávání během dne.
Aktivní sloučeniny mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky akceptovatelnými nosiči nebo ředidly dříve uvedenými způsoby a takovéto podávání se může provádět v jedné nebo více dávkách. Zejména tyto aktivní sloučeniny mohou být podávány v široké rozmanitosti různých dávkovačích forem, to znamená, že mohou být kombinovány s různými farmaceuticky akceptovatelnými inertními nosiči ve formě tablet, tobolek, pastilek, pilulek, tvrdých bonbonů, prášků, postřiků, krémů, balzámů, čípků, želé, gelů, past, roztoků, mastí, vodných suspenzí, injektovatelných roztoků, elixírů, sirupů a podobně. Takovéto nosiče zahrnují tuhá ředidla nebo plniva, sterilní vodná media a různá netoxická organická rozpouštědla a tak dále. Navíc orální farmaceutické kompozice mohou být vhodně oslazeny a/nebo ochuceny. Obecně aktivní sloučeniny jsou přítomny v takových dávkovačích formách a koncentračních úrovních v rozmezí od asi 5,0 % do asi 70 % hmotnostních.
Pro orální podávání se mohou použít tablety obsahující různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan dvojvápenatý
- 35 a glycin, spolu s různými dezintegranty jako je škrob (a výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), alginová kyselina a různé komplexní silikáty, spolu s granulačními pojivý jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a akácie. Navíc jsou užitečné lubrikační prostředky jako je stearan hořečnatý, laurylsíran sodný a talek pro tabletovací účely. Tuhé kompozice podobného typu mohou být také použity jako plniva v želatinových tobolkách, výhodné látky v tomto spojení také zahrnují laktosu nebo mléčný cukr stejně jako vysokomolekulární polyethylenglykoly.
Když jsou požadovány vodné suspenze a/nebo elixíry pro orální podávání, aktivní sloučenina může být kombinována s různými sladidly nebo vonnými prostředky, barvicími látkami nebo barvivý a když je třeba, emulgačními a/nebo suspsndačními prostředky společně s takovými ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a různé jejich kombinace.
Pro parenterální podávání mohou být použity roztoky aktivní sloučeniny v bučí sezamovém nebo arašídovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu.
Vodné roztoky by měly být vhodně pufrovány (výhodně pH vyšší než 8), když je to nutné, a kapalné ředidlo by mělo nejdříve být isotonizováno. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní injekční účely. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční účely. Příprava všech těchto roztoků za steril nich podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technikami dobře známými odborníkům v oboru.
Dále je možné podávat aktivní sloučeniny tohoto vynálezu topicky a to může být prováděno pomocí krémů, rosolů, gelů, past, váčků, mastí a podobně podle standardní farmaceutické praxe.
• «
- 36 Pro podávání živočichům jiným než je člověk, jako je dobytek nebo domácí zvířata, aktivní sloučeniny mohou být podávány v krmivu zvířat nebo orálně v picích směsích.
Aktivní sloučeniny mohou být také podávány ve formě liposomních dávkovačích systémů, jako jsou malé unilamelární vesikuly, velké unilamelární vesikuly a multilamelární vesikuly. Liposomy mohou být vytvořeny z různých fosfolipidů jako je cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholiny.
Aktivní sloučeniny mohou být také sdruženy s rozpustnými polymery jako cílenými nosiči léčiva. Takovéto polymery mohou zahrnovat polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmethakrylamid-fenol, polyhydroxyethylaspartamid-fenol nebo polyethylenoxidpolylysin substituovaný palmitoylovými residui.
Dále mohou být aktivní sloučeniny sdruženy do třídy biodegradovatelných polymerů užitečných při dosahování řízeného uvolňování léčiva, například s polymléčnou kyselinou, polyglykolovou kyselinou, kopolymery polymléčné a polyglykolové kyseliny, polyepsylon-kaprolaktonem, polyhydroxybutyrovou kyselinou, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanakrylaty a zesítěnými a amfipatickými blokovými kopolymery hydrogelů.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení dále ilustrují způsob a meziprodukty tohoto vynálezu. Je třeba vědět, že předložený vynález není omezen na konkrétní detaily příkladů uvedených níže.
• « « ·
- 37 Tabulka 1
Sloučeniny z příkladu 1 až 32 mají obecný vzorec který je uveden níže s R substituenty označenými v následující tabulce. Sloučeniny byly připraveny níže jak je popsáno v přípravách 1 až 7. V tabulce jsou výtěžky a hmotnostní spektra (hmotn. spektrum) aplikovány ny konečný produkt.
• ·
| R substituant | příprava | výtěžek Q, 'O | hmotn. spektrum |
| n-butylamino | 1 | 48 | 820 |
| 2-methoxyethylamino | 1 | 52 | 822 |
| piparidino | 1 | 51 | 832 |
| morfolino | 1 | 39 | 834 |
| t-butylamino | 1 | 23 | 821 |
| banzylamino | 1 | 34 | 854 |
| cyklopantylamino | 2 | 23 | 832 |
| propylamino | 2 | 11 | 806 |
| anilino | 1 | 21 | 841 |
| 2 -metho:rypropy lamino | 1 | 46 | 835 |
| azido | 0 | 45 | 790 |
| hexylamino | 1 | 55 | 847 |
| 3-athoxypropylamino | 1 | 52 | 851 |
| diethylamino | 2 | 53 | 821 |
| N-methylbuty lamino | 1 | 76 | 835 |
| N-methylpropylamino | 2 | 59 | 819 |
| ethylamino | 5 | 18 | 792 |
| cyklopropylamino | 2 | 50 | 804 |
| ethylmethy lamino | 2 | 92 | 806 |
| 2,2,2-trifluorethylamino | 2 | 57 | 845 |
| allylamino | 1 | 59 | 804 |
| 2-hydroxyethylthio | 5 | 44 | 825 |
| dimathylamino | 1 | 71 | 793 |
| imidazol-l-yl | t\ | 42 | 315 |
| bis (2-hydroxyethyl) amino | 7 | 21 | 853 |
| pyrrolidino | 2 | 40 | 818 |
| 2 -hydro:cyethylmethy lamino | 2 | 23 | 822 |
| 1,2,3-triazol-l-yl | 4 | 59 | 817 |
| 2-propinylamino | 2 | 51 | 802 |
| 2-methylimidazol-l-yl | £ | 14 | 829 |
| diallylamino | 2 | 29 | 844 |
| 1,2,4-triazol-l-yl | .1 5: | 34 | 816 |
- 39 Způsoby přípravy pro tabulku 1
S odkazem na výše uvedené schéma sloučenina vzorce 11, kde R je H a R* je H (25 g (34,01 mmol, 1,0 ekviv.)) byla smíchána v roztoku s fenolovou červení v 250 ml THF a 125ml vody. Do tohoto růžového roztoku bylo pomalu přidáno 29 ml (204,1 mmol, 5,0 ekviv.) benzylchlorformatu a 2N NaOH, aby se udržel roztok zásaditý. Reakce byla ponechána míchat při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs byla koncentrována k odstranění THF a vodná fáze byla nastavena na pH 9,5 a extrahována 3 x 500 ml EtOAc. Sloučené organické vrstvy byly promyty 500 ml solanky a pak vysušeny nad uhličitanem sodným. Filtrace, koncentrace filtrátu a vysušení poskytly surovou látku.
Další čištění bylo provedeno sloupcovou chromatografií (lOOSní methylenchlorid k odstranění nečistot a pak 5%ní
MeOH/CH2Cl2 k získání produktu), čímž se získalo 32,5 g (95 %) žlutavé tuhé látky, která byla sloučeninou vzorce 11 kde R a R4 byly oba Cbz (MS (FA3) m/z 1 003). 32,5 g (32,49 mmol, 1,0 ekv.) tohoto produktu bylo rozpuštěno v 215,5 ml methylenchloridu a 27,3 ml DMSO. Do tohoto roztoku bylo přidáno
21,2 g (110,5 mmol, 3,4 ekv.) EDC a 24,1 g (124,3 mmol, 3,3 ekv.) PTFA. Po míchání přes noc byla reakce zchlazena 150 ml vody a pH nastaveno na 9,5 přídavkem 2N NaOH. Organická vrstva byla extrahována 3 x 150 ml CH2C12 a vysušena nad síranem sodným. Filtrace, koncentrace filtrátu a vysušení poskytly surový žlutý olej. Další vyčištění na silikagelovém sloupci (2%ní IleOH/CHCl^) poskytlo 25,5 g (79 5) žlutavé tuhé látky, která byla sloučeninou vzorce 12, kde oba R a δ.
R * byly Cbz.
g (13,93 mmol, 1,0 ekv.) sloučeniny vzorce 12 přijaravené jak bylo uvedeno výše, bylo rozpuštěno v 1 Z 2-propanolu a do toho bylo přidáno 14 g 10%ního Pd/C.
- 40 Směs byla hydrogenována při 345 kPa po dobu 3 dnů. 14 g 10%ního Pd/C bylo přidáno do reakce a ponecháno míchat po dobu dalšího dne. To bylo znovu zopakováno a mícháno po další den. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes Celit a minimální promytí 2-propanolem vedlo k výtěžku 4,8 g (47 %) „ 4 sloučeniny vzorce 12, kde oba R a R byly H (MS (APCi) m/z 734).
6,7 g (169,17 mmol, 6,2 ekv.) Halí (60%ní disperze v oleji) bylo promytu dvakrát 150 ml hexanů k odstranění minerál ního oleje. Tuhá látka byla zředěna ve 335 ml DMSO a 38,4g (174,62 mmol, 6,4 ekv.) Me^SOI bylo přidáno ve 3 podílech.
Roztok byl míchán po dobu 1 hodiny nebo dokud se nestal čirým.
g (27,29 mmol, 1,0 ekv.) sloučeniny vzorce 12, kde oba 4
R a R byly H, bylo rozpuštěno ve 200 ml THF. Keton byl převeden pomocí kanyly do reakční baňky a ponechán míchat po dobu 20 minut. Reakce byla zchlazena 500 ml nasyceného hydrogenuhli čitanu sodného, extrahována 4 x 500 ml EtOAc a vysušena nad síranem sodným. Filtrace, koncentrace filtrátu a vysušení poskytly surový olej.
Další čištění na 750 g silikagelu (5%ní MeOH/CíICl^,
0,3 % NII^OII) poskytlo 8,8 g (43 5) bílé tuhé látky, která byla sloučeninou vzorce 13 (MS (TS) m/z 747).
Příprava 1
250 až 500 mg výše uvedené sloučeniny vzorce 13 bylo rozpuštěno v 1 až 2 ml aminu odpovídájícíhoR substituentu specifikovanému v tabulce 1. Sylo přidáno katalytické množství (20 mg) pyridiniumhydrochloridu a roztok byl zahříván na 50 až 85 °C po dobu 1 až 7 dnů. Reakce byla zpracována zchlazením 50 ml nasyceného hydrogenuhliěitanu sodného, extrahována 3 x 50 ml methylenchloridu a vysušena nad síranem sodným.
• ·
- 41 Filtrace, koncentrace filtrátu a vysušení poskytly surový olej nebo tuhou látku. Další čistění na silikagelovém sloupci (2 až 4%ní MeOH/CHCl^, 0,2 % KH^OH) poskytlo konečný produkt.
Příprava 2
250 až 500 mg výše uvedené sloučeniny vzorce 13 bylo rozpuštěno v 1 až 2 ml aminu odpovídajícího R substituentu specifikovanému v tabulce 1 v utěsněné zkumavce. Bylo přidáno katalytické množství pyridiniumhydrochloridu a roztok byl zahřát na 50 až 75 °C po dobu 1 až 5 dnů. Reakce byla zpracována zchlazením 50 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, extrahována 3 x 50 ml methylenchloridu a vysušena nad síranem sodným. Filtrce, koncentrace filtrátu a vysušení poskytly surový olej nebo tuhou látku. Další čištění na silikagelovém sloupci (2 až 4%ní MeOH/CHCl-, 0,2 % NH.OH) poskytlo konečný produkt.
Příprava 3
100 mg výše uvedené sloučeniny vzorce 13 bylo rozpuštěno v IleOH/í^O (8:1). Byly přidány azid sodný (7 ekv.) a chlorid amonný (5,5 ekv.) a roztok byl zahříván na 50 °C po dobu 2 dnů. Reakce byla zpracována zchlazením 50 ml nasyceného NaHCOg, extrahována 3 x 50 ml methylenchloridu a vysušena nad síranem sodným. Filtrace, koncentrace filtrátu a vysušení poskyly surový olej nebo tuhou látku. Další čištění na silikagelovém sloupci (2%ní MeOH/CKCl^, 0,2 % NH^OH) poskytlo konečný produkt.
Pří prava 4
150 až 250 mg výše uvedené sloučeniny vzorce 13 bylo rozpuštěno v 1 až 2 ml MeOH/I^O nebo MeOH. Do toho byl přidán heteroaromatický reagent odpovídající R substituentu specifikovanému v tabulce 1 (10 až 50 ekv.) a katalytické množství
- 42 (20 mg) pyridiniumhydrochloridu. Reakční směs byla zahřívána při 45 až 50 °C po dobu 1 až 3 dnů. Reakce pak byla zchlazena 100 ml nasyceného NalICO^, extrahována 3 x 25 ml methylenchloridu, vysušena nad síranem sodným, zfiltrována a koncentrová na na tuhou látku. Tuhá látka byla znovu rozpuštěna ve lOOml EtOAc a promyta 3 x 25 ml 2N NaOH k odstranění přebytku reagentu Další čištění na silikagelovém sloupci (2 až 5%ní MeOH/CHCl^,
0,2 % NH^OI-I) poskytlo konečný produkt.
Příprava 5 mg výše uvedené sloučeniny vzorce 13 bylo rozpuštěno v 1 ml aminu odpovídajícího R substituentu specifikovanému v tabulce 1. Byla přidána malá lžička neutrální aluminy a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 7 dnů.
Reakce byla zpracována filtrací Celitem (rozsivková zemina) a koncentrována na surovou tuhou látku. Další čištění na silikagelovém sloupci (5 % MeOH/CHCl^, 0,2 % NH^OH) poskytlo konečný produkt.
PřÍDrava 6
270mg výše uvedené sloučeniny vzorce 13 bylo rozpuštěno ve 4 ml benzenu. K tomu byl přidán přebytek uhličitanu draselného a 0,5 ml thiolu. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakce byla zchlazena 100 ml nasyceného NaKCOg, extrahována 3 x 25 ml methylenchloridu, vysušena nad síranem sodným, zfiltrována a koncentrována na tuhou látku. Další čištění na silikagelovém sloupci (2%ní MeOII/CHCl,, 0,2 % NII^OH) poskytlo konečný produkt.
Příprava 7
250 mg výše uvedené sloučeniny vzorce 13 bylo rozpuštěno
V-0,5 ml bis(2-hydroxyethyl)aminu a 2 ml 2-propanolu v utěš“Glic 2^Um3.VCvj· • · * ·
Bylo přidáno katalytické množství (20 mg) pyridiniumhydrochloridu a roztok byl zahříván na 75 °C po dobu 7 dnů. Reakce byla zpracována zchlazením 50 ml nasyceného MaHCO^, extrahována 3 x 50 ml methylenchloridu a vysušena nad síranem sodným. Filtrace, koncentrace filtrátu a vysušení poskytly surový olej nebo tuhou látku. Další čištění na silikagelovém sloupci (2%ní MeOII/CKCl^, 0,2 % LIH^OH) poskytlo konečný produkt.
Následující příklady popisují přípravu sloučenin majícíc obecnou strukturu vzorce 9_, kde R je definováno v jednotlivých příkladech.
Příklad 33 v 4
Do roztoku sloučeniny vzorce £, kde R* je H (0,059 g, 0,08 mmol) v THF (2 ml) při 0 °C byl přidán allylmagnesiumbromid v Et?O (1,0 i-í, 0,5 ml). Po 2 hodinách míchání při 0 °C, pokračovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakce byla zředěna nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a EtOAc (20 ml). Po oddělení vodné vrstvy byla tato promyta EtOAc (2 x 15 ral). Sloučené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a solankou (25 ml), vyušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua.
- 44 Silikagelová chromatografie pomocí MeOH:CH2C12zNH^OH (6:93:1 až 10:89:1) poskytla 0,011 g (18%ní výtěžek) sloučeniny vzorce 9_, kde R je allyl. MS: 776 (TS).
Příklad 34
Do roztoku sloučeniny vzorce £, kde R' je II (0,059 g, 0,08 mmol) v DME (3 ml) při 0 °C byl přidán vinylmagenesiumbromid v THF (1,0 M, 0,55 ml). Po míchání při 0 °C po dobu 1 hodiny a při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny byla reakční směs zředěna nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a EtOAc (10 ml). Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3 x 10 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (20 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Silikagelová chromatografie pomocí MeOII:CH2Cl :NH4OI-I (6:93:1) poskytla 0,016 g (26%ní výtěžek) sloučeniny vzorce kde R je vinyl. MS:762 (FAB).
Příklad 35
Do baňky obsahující MgCl2 (0,095 g, 1 mmol) a DME (lml) při teplotě 0 °C bylo přidáno 2-thienyllithium (1,0 M, l,0ml).
Po 0,5 hodině byl zaveden roztok sloučeniny vzorce 4_, kde z. .
R* je II (0,073 g, 0,1 mmol) v DME (2 ml) a míchání pokračovalo při 0 °C po dobu 1 hodiny, pak při teplotě místnosti po dobu 0,5 h. Reakční směs byla zředěna nasyceným vodným roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a EtOAc (15 ml). Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3x10 ml). Sloučené organic extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličř tanu sodného (15 ml) a solankou (20 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Silikagelová chromatografie pomocí MeOH :CH2C12:1111^011 (6:93:1) poskytla 0,012 g (15%ní výtěžek) sloučeniny vzorce 9_, kde R je 2-thienyl.
MS: 817 (TS).
• *
- 45 Příklad 36
Do roztoku sloučeniny vzorce 4_, kde R1 je H (0,147 g, 0,2 mmol) v DME (10 ml) při 0 °C byl přidán ethinylmagnesium bromid v THF (0,5 M, 2,8 ml). Po míchání při 0 °C po dobu 1 hodiny a při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny byla reakční směs zředěna vodou (20 ml) a EtOAc (35 ml). Po separaci byla vodní vrstva promyta EtOAc (3 x 25 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a solankou (30 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Silikagelová chromatografie pomocí MeOH:CH2Cl2 sllíI^OH (6:93:1 až 10:89:1) poskytla 0,068 g (45Sní výtěžek) sloučeniny vzorce £, kde R je ethinyl. MS: 759 (API).
Příklad 37 „ 4
Do sloučeniny vzorce 4_, kde R je H (0,220 g, 0,3 mmol) v DME (15 ml) při 0 °C byl přidán 1-methyl-l-propenylmagnesiumbromid v THF (0,5 M, 4,2 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 3 hodin byla reakční směs zředěna nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a EtOAc (30 ml).
Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3 x 10 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a solankou (30ml) vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Silikagelová chromatograf ie pomocí MeOII :CH2C12 :NH^OH (6:93:1 až 10:89:1) poskytla 0,068 g (25%ní výtěžek) sloučeniny vzorce 9_, lede R je 1-methyl-l-propenyl. MS: 790 (API).
Příklad 38
Do roztoku butylmagnesiumbromidu v THF (2,0 M, l,0ml) při 0 °C byl přidán roztok methylpropargyletheru (0,154 g,
0,2 mmol) v DME (3 ml). Po míchání při 0 °C po dobu 0,5 h, < » · · · *
4δ
Λ byl přidán roztok sloučeniny vzorce 4_, kde R* je H (0,147 g, 0,2 mnol) v DME (7 ml). Po míchání při 0 °C po dobu 0,5 hodiny a teplotě místnosti po dobu 4 hodin byla reakční směs zředěna vodou (20 ml) a EtOAc (25 ml). Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3 x 20 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a solankou (25 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Silikagelová chromatografie pomocí MeOH:CH2Cl2:NH4OH (5:93:1 až 10:39:1) poskytla 0,031 g (50%ní výtěžek) sloučeniny vzorce 9_, kde R je 3-methoxy-l-propinyl. MS: 803 (API).
Příklad 39
Do roztoku methylmagnesiumbromidu v Et2O (3,0 II, l,8ml) oři 0 °C byl přidán roztok l-dimethylamino-2-propinu (0,154 g, 0,2 mmol) v THF (5 ml).
Po míchání při 0 °C po dobu 5 hodin byl přidán roztok sloučeniny vzorce 4_, kde R^^ je H (0,147 g, 0,2 mmol) v DME (lOml) při teplotě místnosti. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 3 hodin byla reakční směs zředěna vodou (40 ml) a EtOAc (50 ml). Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3x50ml). Sloučené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (40 ml) a solankou (50ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Silikagelová chromatograf ie pomocí MeOI-I :C1I2C12 Mkl^OH (6:93:1 ač 8:31:1) poskytla 0,140 g (57%ní výtěžek) sloučeniny vzorce 9_, kde R je 3-dimethylamino-l-propinyl. MS: 817 (API).
Příklad 40
Do roztoku methylmagnesiumbromidu v Et2O (3,0 M, 1,8 ml) a DME (1 ml) při 0 °C byl přidán roztok 2-ethinylpyridinu (0,186 g, 1,8 mmol) v DME (2 ml). Po míchání při 0 °C po dobu 1 hodiny a při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny byl přidán roztok sloučeniny vzorce 4 kde R je K (0,110 g, « · · · » · • ·
- 47 0,15 mmol) v DME (7 ml) při teplotě místnosti. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 3 hodiny byla reakční směs zředěna vodou (20 ml) a EtOAc (40 ml). Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3 x 30 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (50 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Silikagelová chromatografie pomocí MeOH :CH2C12 zMÍI^OH (5:33:1 aš 10:39:1) poskytla 0,055 g (53%ní výtěžek) sloučeniny vzorce £ kde R je 2-pyridylethinyl. MS: 335 (API).
Příklad 41
Do baňky s kulatým dnem obsahující MgDr2 (0,552 g,
3,0 mmol) a propinyllithium (0,059 g, 1,5 mmol) při 0 °C byl přidán Ti-IF (5 ml). Po 4 hodinách byl zaveden roztok sloučeniny vzorce i_, kde ?/' je H (0,110 g, 0,15 mmol) v DME (lOml) při teplotě místnosti a míchání pokračovalo po dobu 3 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou (30 ml) a EtOAc (30 ml).
Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3 . 40 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (50ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Silikagelová chromatograf ie pomocí MeOH :CH2C1? íIÍH^OH (5:93:1 aš 7:92:1) poskytla 0,050 g (52%ní výtěžek) sloučeniny vzorce 9_, kde R je 1-propinyl. MS:817 (TS).
Příklad 42
Do roztoku methylmagnesiumbrcmidu v Et2O (3,0 M, 0,50ml) při 0 C byl přidán roztok propargylalkoholu (0,346 ml,
0,239 g, 2,25 mol) v THF (5 ml). Po míchání při 0 °C po dobu 3 hodin byl přidán roztok sloučeniny vzorce 4_, kde R* je H (0,110 g, 0,15 mmol) v DME (10 ml) při teplotě místnosti.
- 48 Po míchání při teplotě místnosti po dobu 2 hodin byla reakční směs zředěna vodou (35 ml) a EtOAc (50 ml). Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3 x 40 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (50 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Silikagslová chromatografie s MeOH :CH2C12 :HII?OH (5:93:1 až 15:34:1) poskytla 0,038 g (32%ní výtěžek) sloučeniny vzorce kde R je 3-hydroxy-l-propinyl. MS: 790 (.API).
Příklad 43
Palladiový katalyzátor (20 mg, 10%ní Pd/C) byl přidán do roztoku sloučeniny z příkladu 42 v isopropanolu (8 ml). Reakční nádoba byla promyta a naplněna vodíkem (345 kPa) a třepána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Filtrace alikvotu reakční směsi přes Celit a koncentrace za vakua poskytly sloučeninu vzorce 9_, kde R je 3-hydroxy-l-propenyl. MS: 791 (API).
Příklad 44 lOSní Ρά/C) byl přidán a rakční nádoba byla a třepána při teplotě směs byla zfiltrována Silikagslová chromatoPalladiový katalyzátor (20 mg, ke zbývajícímu roztoku z příkladu 43 promyta a naplněna vodíkem (345 kPa) místnosti po dobu 48 hodin. Reakční přes Celit a koncentrována za vakua.
graf ie s MeOH:CH2Cl2zNH^OH (57%ní výtěžek) sloučeniny (5:93:1 až 8:91:1) poskytla C,018g vzorce 9_, kde R je 3-hydroxypropyl
MS: 793 (API).
Příklad 45
Palladiový katalyzátor (15 mg, 10%ní Pd/C) byl přidán do roztoku nadepsané sloučeniny z příkladu 38 v isopropanolu (8 ml). Reakční nádoba byla promyta a naplněna vodíkem (345 kPa) a třepána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin.
« · ···*
- 49 • · · 1 * « • · ř* I • · ··
Filtrace alikvotu reakční směsi přes Celit a koncentrace za vakua poskytly sloučeninu vzorce 9_, kde R je 3-met'noxyl-propenyl. MS: 306 (API).
Příklad 46
Palladiový katalyzátor (15 mg, do zbývajícího roztoku z příkladu 45 promyta a naplněna vodíkem (345 kPa)
10%ní Pd/C) byl přidán a reakční nádoba byla a třepána při teplotě místnosti po dobu 43 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes Celit a koncentrována za vakua. Silikagelová chromatografie za pomoci MeOH íCÍ-^C^ :NK^OH (6:93:1 až 7:92:1) poskytla 0,017 g (73%ní výtěžek) sloučeniny vzorce 9_ kde R je 3-methoxypropyl. MS: 808 (API).
Příklad 47 „ 4
Do roztoku sloučeniny vzorce 4_, kde R je benzyloxykarbcnyl (0,520 g, 0,6 mmol) v DME (6 ml) a TMEDA (2 ml) při -40 °C bylo přidáno propinyllithium (0,414 g, 9,0 mmol).
Po míchání při -40 °C po dobu 2,5 hodiny byla reakční směs zředěna nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (30 ml) a EtOAc (30 ml). Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3 x 10 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a solankou (30 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrová ny za vakua.
Silikagelová chromatograf ie s MeOH :CH2Cl 2 (4:95,5:0,4 až 6:93,6:0,4) poskytla 0,157 g (29%ní výtěžek) rychleji eluujícího diastereoisomaru spolu s 0,071 g (13%ní výtěžek) pomaleji eluujícího diastereoisomaru a 0,070 g (13%ní výtěžek) směsi diastereoisomerů.
Roztok rychleji eluujícího diastereoisomaru (0,157 g, 0,17 mmol) v MeOH (5 ml) byl ponechán míchat při 30 °C po dobu 6 dnů. Po koncentraci za vakua, silikagelová
- 50 chromatograf ie s MeOIIzCí^C^ :ΝΗΛΟΗ (4:95,6:0,4 až 6:93,6:0,4) poskytla 0,102 g (78%ní výtěžek) sloučeniny vzorce 9_, kde R je 1-propinyl s následující konfigurací v C-4 uhlíku.
(MS: 774 (API)).
A.
h3co ch3
Roztok pomaleji eluujícího diastereoisomeru (0,071g, 0,073 mmol) v MeOH (3 ml) byl ponechán míchat při 30 °C po dobu 5 hodin. Po koncentraci za vakua, silikagelová chromatografie s MeOH: CI-^Cl? :iTH?0iI (4:95,6:0,4 až 6:93,6:0,4) poskytla 0,041 g (58£ní výtěžek) látky identické látce popsané sloučeninou z příkladu 41, která odpovídá sloučenině vzorce 9_, kde R je 1-propinyl, s následující konfigurací v C-4 uhlíku. (MS: 774 (API)).
H3CO CH3
OH
-CH,
Příklad 43
Do suspenze trimethylsulfoniumtetrafluorboratu (l,03g, 5,3 mmol) v THF (40 ml) při -10 °C byl přidán KHMDS (l,20g,
6,0 mmol). Po míchání pod 0 °C po dobu 0,5 hodiny byla reakční nádoba ochlazena na -78 °C a byl přidán roztok sloučeniny vzorce 4, kde ρ3*' je benzyloxykarbonyl (2,50 g, 3 mmol) v DME (10 ml). Po 0,5 hodině byla reakční směs zředěna nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (40 ml) a EtOAc (50 ml).
Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3 x 30 ml).
Sloučené organické extrakty byly promyty solankou (40 ml) vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua.
Silikagelová chromatografie s MeOH:CH2C12(2:97,6:0,4 ač 4:95,5:0,4) poskytla 0,834 g (32%ní výtěžek) sloučeniny z.
vzorce 5_, kde R je benzyloxykarbonyl. MS: 881 (API).
Příklad 49
Roztok sloučeniny z příkladu 48 (0,176 g, 0,2 mmol) v MeOH (5 ml) byl ponechán míchat při 50 °C po dobu 4 dnů.
Po koncentraci, silikagelová chromatografie s MeOH:CK2C12.
:ΝΚΖΟΗ (4:95,6:0,4 až 5:93,5:0,4) poskytla 0,107 g (72%ní J „ /!
vytezek) sloučeniny vzorce kde R' je vodík a epoxidová Sjíupina v C-4 má následující uspořádání. MS: 743 (API).
Příklad 50
Roztok sloučeniny z příkladu 48 (0,176 g, 0,2 mmol), jodidu draselného (2,32 g, 14 mmol) a cyklopropylaminu (2,43 ml, 2,00 g, 35 mmol) v MeOH (30 ml) byla ponechána míchat při 50 °C po dobu 2 dnů. Po koncentraci byl zbytek rozpuštěn ve vodě (25 ml) a EtOAc (100 ml). Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOxAc (3 x 50 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (40 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Silikagelová chromatografie s MeOH:CH2Cl2:íIH?OH (4:95,6:0,4 až 6:93,5:0,4) poskytla 0,377 g (59%ní výtěžek) sloučeniny vzorce 9_, kde R je cyklopropylaninomethyl, následující konfigurace v C-4 uhlíku.
MS: 805 (API).
Příklad 51
Roztok sloučeniny z příkladu 43 (0,175 g, 0,2 mmol), tetrabutylamoniumjodidu (0,739 g, 2,0 mmol) a butylaminu (0,395 ml, 0,293 g, 4 mmol) v MeOH (5 ml) byl ponechán míchat při 50 °C po dobu 2 dnů. Po koncentraci byl zbytek rozpuštěn ve vodě (20ml) a EtOAc (20 ml). Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3 x 20 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty solankou (40 ml),vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Silikagelová chromatografia s
MeOH:CH2Cl2:NH4OII (4:95,5:0,4 až 5:93,5:0,4) poskytla 0,038 g (54%ní výtěžek) sloučeniny vzorce 2/ kde R js propylaminornethyl, s následující konfigurací v C-4 uhlíku.
MS: 321 (API).
Příklad 52
Do roztoku sloučeniny vzorce 4_, kde R1 je benzyloxykarbonyl a vodík připojený k C-9a dusíku je nahrazen benzyloxykarbonylem (0,500 g, 0,499 mmol) v THF (15 ml) při 0°C byl přidán methylmagnesiumbromid v Et2O (3,0 M, 1,2 ml).
Po 20 minutách byla reakční směs zřednča EtOAc (30 ml) a vodou (50 ml). Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3 x 35 ml). Sloučená organické extrakty byly promyty 10%ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (120 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua, čímž se získalo 0,500 g (93%ní výtěžek) našedlé pěny. MS: 1 017, 845 (API).
Do roztoku sloučeniny výše popsané (0,500 g, 0,491 mmol) v isopropanolu (50 ml) byl přidán palladiový katalyzátor (0,250 g, lOSní Pd/C). Reakční nádoba byla vymyta a naplněna vodíkem (345 kPa) a třepána při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Další palladiový katalyzátor (0,250 g, 10%ní Pd/C) byl přidán a hydrogenace pokračovala při 345 kPa po dobu 24 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes Celit a koncentrována za vakua. Výsledný olej byl rozpuštěn v isopropanolu (50 ml), byl přidán palladiový katalyzátor (0,312 g, 10%ní Pd/C) a hydrogenace pokračovala při 345 kPa po dobu 24 hodin. Byl přidán další palladiový katalyzátor (0,170 g, ΙΟΐηί Pd/C) a hydrogenace pokračovala při 345 kPa po dobu 24 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes Celit a koncentrována za vakua.
Silikagelová chromatografie s MeOH : Cl^C^ (8:91:1 až 10:89:1) poskytla 0,120 g (33δηί výtěžek) sloučeniny vzorce 9_, kde R je methyl, s následujícím uspořádáním v C-4 uhlíku. MS: 749 (API).
Příklad 53
Do roztoku sloučeniny vzorce 4_, kde R' je benzyloxykarbonyl a vodík připojený k C-9a dusíku je nahrazen benzyloxykarbonylem (0,101 g, 0,101 mmol) v TrIF (2 ml) při -78°C byl přidán fenylmagnesiumbromid v TIIF (1,01 M, 1,0 ml).
Po 15 minutách míchání pokračovalo při 0 °C po dobu 1 hodiny, pak při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakce byla zředěna 10%ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lOml) a EtOAc (20 ml). Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3 x 15 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty 10%ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a solankou (25 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Silikagelová chromatografie s MeOH:CH2Cl2xMH^OH (5:94:1 až 25:74:1) poskytla 0,048 g (45%ní výtěžek) bílé pěny.
MS: 1030 (LSIMS).
Palladiový katalyzátor (0,024 g, 10%ní Pd/C) byl přidán do roztoku sloučeniny popsané výše (0,024 g, 0,022 mmol) v methanolu (15 ml). Reakční nádoba byla vymyta a naplněna vodíkem (345 kPa) a třepána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes Celit a koncentro· vána za vakua. Silikagelová chromatograf ie s MeOH :Cií2Cl2:
(5:94,5:1 až 10:39:1) poskytla 0,010 g (23%ní výtěžek) sloučeniny vzorce 9_, kde R je fenyl. MS: 811 (LSIMS).
Přiklad a 4
Do roztoku výchozí sloučeniny použité v příkladu 53 (0,300 g, 0,30 mmol) v THF (3 ml) při 0 °C byl přidán n-butylmagnesiumchlorid v THF (2,0 M, .1,5 ml). Po 20 minutách byla reakční směs zředěna vodou a EtOAc (20 ml). Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3 x 50 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty 10%ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (55 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua, čímž se získalo 0,295 g (93Iní výtěžek) našedlé pěny. MS: 1050 (FAD).
Palladiový katalyzátor (0,087 g, lOšní Pd/C) byl přidán do roztoku sloučeniny popsané výše (0,087 g, 0,082 mmol) v isopropanolu (15 ml). Reakční nádoba byla promyta a naplněna vodíkem (345 kPa) a třepána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin.
- 55 Další palladiový katalyzátor (0,087 g, 10%ní Pd/C) byl přidán a hydrogenace pokračovala při 345 kPa po dobu 60 hodin.
Reakční směs byla zfiltrována přes Celit a koncentrována za vakua- Silikagelová chromatografie s MeOH:CH2Cl2:NH4OH (5:94,5:0,5 až 10:89:1) poskytla 0,010 g (28%ní výtěžek) sloučeniny vzorce £, kde R je n-butyl. MS: 792 (API).
Příklad 55
Do roztoku výchozí sloučeniny použité v příkladu 53 (0,200 g, 0,20 mmol) v TIIF (2 ml) při 0 °C byl přidán ethylmagnesiumbromid v THF (1,0 M, 2,0 ml). Po 20 minutách byla reakční směs zředěna vodou a EtOAc (20 ml). Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3 x 30 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty 10%ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (55 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vak.ua. Silikagelová chromatografie s ÍIeOH:CH Cl2:NH40iI (5:94,5:0,5 až 20:79:1) poskytla 0,079 g (38%ní výtěžek) bílé pěny. MS: 1033 (LSIMS).
Palladiový katalyzátor (0,035 g, 10%ní Pd/C) byl přidán do roztoku sloučeniny výše popsané (0,079 g, 0,77 mmol) v ethanolu (20 ml). Reakční nádoba byla promyta a naplněna vodíkem (345 kPa) a třepána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Další palladiový katalyzátor (0,035 g, ΙΟϊηί Pd/C) byl přidán a hydrogenace pokračovala při 345 kPa po dobu 24 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes Celit a koncentrována za vakua, čímž se získalo 0,055 g (96%ní výtěžek) sloučeniny vzorce 9_, kde R je ethyl. MS: 763 (TS).
Příklad 55
Do roztoku výchozí sloučeniny použité v příkladu 53 (0,300 g, 0,30 mmol) v THF (3 ml) při 0 °C byl přidán isopropenylmagnesiumchlorid v THF (0,5 II, 6,0 ml). Po 20 minutách byla reakce zředěna vodou a EtOAc (20 ml).
δ
Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3 x 30 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty 10%ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (50 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Silikagelová chromatografie s MeOHzCI^C^:NH^OH (3:95,9:0,1 až 20:79,9:0,1) poskytla 0,063 g (20%ní výtěžek) bílé pěny.
MS: 1045 (LSIMS).
Palladiový katalyzátor (0,075 g, 10%ní Pd/C) byl přidán do roztoku sloučeniny výše popsané (0,150 g, 0,165 mmol) v ethanolu (30 ml). Reakční nádoba byla promyta a naplněna vodíkem (345 kPa) a třepána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Další palladiový katalyzátor (0,075 g, 10%ní Pd/C) byl přidán a hydrogenace pokračovala při 345 kPa po dobu 24 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes Celit a koncentrována za vakua. Silikagelová chromatografie s MeOH:CH2Cl2. MH^OH (6:93:1 až 10:89:1) poskytla 0,024 g (19%ní výtěžek) sloučeniny vzorce , kde R je isopropenyl. MS: 775 (TS).
Příklad 57
Do roztoku výchozí sloučeniny použité v příkladu 53 (0,750 g, 0,75 mmol) v THF (12 ml) při 0 °C byl přidán allylmagnesiumchlorid v THF (2,0 M, 3,0 ml). Po 15 minutách byla reakce zředěna vodou a EtOAc (40 ml). Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3 x 50 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty 10%ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Silikagelová chromatografie s MeOHzCI^Cl^zMH^OH (6:93:1 až 15:84:1) poskytla 0,530 (68%ní výtěžek) našedlé pěny. MS: 1044, 910 (API).
Palladiový katalyzátor (0,075 g, 10%ní Pd/C) byl přidán do roztoku sloučeniny výše popsané (0,350 g, 0,335 mmol) v isopropanolu (10 ml). Reakční nádoba byla promyta a naplněna vodíkem (345 kPa) a třepána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Další palladiový katalyzátor (0,150 g, 10%ní Pd/C) • · · ·
- 57 byl přidán a hydrogenace pokračovala při 345 kPa po dobu 24 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes Celit a koncentrována za vakua. Silikagelová chromatografie s MeOH: CH2C19:NH4OH (6:33:1 až 10:89:1) poskytla 0,148 g (57%ní výtěžek) sloučeniny vzorce 9_, kde R je propyl. MS:778 (API).
Příklad 58
Do roztoku sloučeniny použité jako výchozí látky v příkladu 53 (0,750 g, 0,75 mmol) v THE (12 ml) při 0 °C byl přidán allylmagnesiumchlorid v THE (2,0 M, 3,0 ml). Po 15 minutách byla reakce zředěna vodou a EtOAc (40 ml). Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3 x 50 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty 10%ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a solankou (100 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Silikagelová chromatografie s MeOH:CH2C12:NH4OH (6:93:1 až 15:84:1) poskytl? 0,530 g (68%ní výtěžek) našedlé pěny. MS: 1044 (API).
Roztok výše popsané sloučeniny (0,104 g, 0,100 mmol) a (1S)-(+)-10-kamforsulfonové kyseliny (0,046 g, 0,200 mmol) v MeOH (4 ml) byl ochlazen na -78 °C a zpracován s ozonem až zůstávala sytě modrá barva. Reakce byla pročištěna kyslíkem, byl přidán dimethylsulfid (0,13 ml, 1,76 mmol) a pyridin (0,20 ml, 2,42 mmol) a míchání pokračovalo po dobu 12 hodin.
Byl přidán methylenchlorid (30 ml) a 10%ní vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (3 x 30 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty 10%ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (50 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Silikagelová chromatografie s MeOH:CH2C12:MHdOH (6:93:1 až 10:89:1) poskytla 0,024 g (23%ní výtěžek) našedlé pěny. MS:S12 (API).
Do roztoku sloučeniny výše popsané (0,22 g, 0,024 mmol) v MeOH (1 ml) byl přidán tetrahydroborat sodný (0,001 g,
0,024 mmol). Další tetrahydroborat sodný (0,004 g, 1,0 mmol) byl přidán bohem periody 3 hodin. Reakční směs byla zředěna mothylenchloridem (30 ml) a lOSním roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Po separaci byla vodná vrstva extrahována methylenchloridem (3 x 30 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty 10%ním vodným roztokem hydroganuhlčitanu sodného (50 ml) a solankou (50 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua, čímž se získalo 0,022 g (100%ní výtěžek) žluté pěny. MS: 914 (API).
Palladiový katalyzátor (0,012 g, 10%ní Pd/C) byl přidán do roztoku sloučeniny výše popsané (0,022 g, 0,24 mmol) v isopropanolu (10 ml). Reakční nádoba byla promyta a naplněna vodíkem (345 kPa) a třepána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Byl přidán další palladiový katalyzátor (0,20 g, 10%ní Pd/C) a hydrogenace pokračovala při 345 kPa po dobu 24 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes Celit a koncentrována za vakua. Silikagelová chromatografie s MeOH: CL^Cl^NH^OH (8:91:1 až 10:89:1) poskytla 0,005 mg (23%ní výtěžek) sloučeniny vzorce 9_, kde R je 2-hydroxyethyl.
MS: 779 (API).
Příklad 59
Do roztoku výchozí sloučeniny použité v příkladu 53 (0,750 g, 0,75 mmol) v THF (12 ml) při 0 °C byl přidán allylmagnesiumchlorid v THF (2,0 M, 3,0 ml). Po 15 minutách byla reakce zředěna vodou a EtOAc (40 ml). Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3 x 50 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty lOSním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a solankou (10 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Silikagelová chromatografie s MeOH:CH2Cl2:MH4OH (6:93:1 až 15:84:1) poskytla 0,530 g (63?óní výtěžek) našedlé pěny. MS: 1044 (API).
Roztok výše popsané sloučeniny (0,104 g, 0,100 mmol) a (1S)-( + )-10-kamforsulfonové kyseliny (0,045 g, 0,200 mmol) v EieOH (4 ml) byl ochlazen na -78 °C a zpracován s ozonem, dokud nevytrvávala sytě modrá barva. Reakce byla pročištěna kyslíkem, byl přidán dimethylsulfid (0,13 ml, 1,76 mmol) a pyridin (0,20 ml, 2,42 mmol) a míchání pokračovalo po dobu 12 hodin. Byl přidán methylenchlorid (30 ml) a 10%ní vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml), vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (3 x 30 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty 10%ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (50 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Silikagelová chromatografie s MeOH :CII2C12 :HHZ.OH (6:93:1 až 10:39:1) poskytla 0,024 g (23%ní výtěžek) našedlé pěny.
MS: 912 (API).
Palladiový katalyzátor (0,040 g, 10%ní Pd/C) byl přidán do roztoku sloučeniny výše popsané (0,057 g, 0,053 mmol) v isopropanolu (15 ml). Reakční nádoba byla promyta a naplněna vodíkem (345 kPa) a třepána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Byl přidán další palladiový katalyzátor (0,040 g, 10£ní Pd/C) a hydrogenace pokračoavala při 345 kPa po dobu 24 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes Celit a koncentro vána za vakua. Silikagelová chromatografie s MeOH:CH2C1OzNH^OH (5:93:1 až 10:83:1) poskytla 0,010 g (15S>ní výtěžek) sloučeniny vzorce S_, kde R je formylmethyl. MS: 777 (API).
Příklad 60
Do roztoku 2-brompyridinu (0,474 g, 3,0 mmol) v THF (5 ml) při -78 °C bylo přidáno n-butyllithium (3,0 M, l,20ml) při -78 °C. Po 40 minutách byl roztok převeden pomocí kanyly chlazené pláštěm suchého ledu do baňky obsahující MgCl2 (0,428 g, 4,5 mmol) a ether (4 ml) při -78 °C.
Po 15 minutách byl zaveden roztok sloučeniny vzorce £, kde 4
R je benzyloxykarbonyl (0,250 g, 0,3 mmol) v THF (3 ml)
- 60 při -78 °C a míchání pokračovalo, přičemž bylo dovoleno, aby se reakce ohřála na teplotu místnosti během několika hodin. Po 3,5 hodinách byla reakční směs zředěna nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a EtOAc (30 ml). Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3x50ml)
Sloučené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (60 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua Silikagelová chromatografie s IleOH:CH„C1ONH,OH (6:33,3:0,7 až 10:89:1) poskytla 0,023 g (9,5%ní výtěžek) sloučeniny vzorce 9., kde R je 2-pyridyl. I-IS: 312 (API).
Příklad 61
Do baňky s kulatým dnem obsahující n-butyllithium (3,0 M, 1,62 ml) v diethyletheru (15 ml) při -78 °C byl přidá:
zchlazený (-73 °C) 3-brompyridin (0,790 g, 5 mmol) pomocí kanyly chlazené pláštěm suchého ledu. Míchání pokračovalo při -78 °C pc dobu 35 minut. Syla přidána suspenze MgSr2 diethyletheratu (0,114 g, 0,440 mmol) v diethyletheru (3 ml) při -78 °C pomocí kanyly chlazené pláštěm suchého ledu, do roztoku 3-pyridyllithia. Roztok sloučeniny vzorce 4_, kde Λ
R'* je benzyloxykarbonyl (0,347 g, 0,400 mmol) v diethyletheru (3 ml) při -73 °C byl zaveden pomocí kanyly. Míchání pokra čovalo při -78 °C po dobu 2 hodin a pomalu docházelo k oteplo vání na 0 °C během 3 hodin. Reakční směs byla zředěna nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a EtOAc (30 ml). Po separaci byla vodná vrstva promyta EOAc (3 x 50 ml).
Sloučené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (60 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua • · ·
Silikagelová chromatograf ie s MeOH :CH„C1„ :NH ,011 (4:95,4:0,5 Z Z Q až 20:79:1) poskytla 0,075 g (25%ní výtěžek) bílé pěny.
MS: 947, 812 (API).
Palladiový katalyzátor (0,073 g, 10%ní Pd/C) byl přidán do roztoku sloučeniny výše popsané (0,073 g, 0,077 mmol) v isopropanolu (30 ml). Reakční nádoba byla promyta a naplněna vodíkem (345 kPa) a třepána při teplotě místnosti po dobu 43 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes Celit a koncentro vána za vakua. Silikagelová chromatografie s MeOH:CH2Cl9:
(6:93:1 až 3:91:1) poskytla 0,032 g (51%ní výtěžek) sloučeniny vzorce 9_, kde R je 3-pyridyl. IIS: 812 (API).
Příklad 52
Do roztoku methylmagnesiumbromidu v diethyletheru (3,0 II, 1,8 ml) při 0 °C byl přidán roztok 5-hexylennitrilu (0,53 ml, 5,00 mmol) v THF (5 ml). Po míchání při teplotě 0 °C po dobu 6 hodin byl přidán roztok sloučeniny vzorce 4_ kde R*‘ je II (0,220 g, 0,300 mmol) v DME (10 ml) a míchání pokračovalo při 0 °C po dobu 0,5 hodiny, pak při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou, (20 ml) a EtOAc (25 ml), vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla promyta EtOAc (3 x 20 ml).
Sloučené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a solankou (25 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Silikagelová chromatograf ie s MeOH :CH2C12 zíIH^OH (6:93:1 až 10:39:1) poskytla 0,035 g (14Sní výtěžek) sloučeniny vzorce 9_, kde R je 5-kyan-l-pentinyl. MS: 827 (API).
Příklad 53
Do roztoku sloučeniny z příkladu 49 s výjimkou, že R4 je benzyloxykarbonyl (0,101 g, 0,115 mmol) v DME (3 ml) • ·
byl přidán LiAlH^ (1,0 1-1, 2,1 ml) po kapkách. Po 10 minutách byla reakční směs postupně zpracována vodou (0,04 ml),15£ním roztokem NaOII (0,044 ml) a vodou (0,132 ml), pak míchána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. Směs byla zředěna EtOAc (20 ml) a vodou (20 ml). Po separaci byla vodná vrstva extrahována EtOAc (3 x 30 ml).
Sloučené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (50 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua Silikagelová chromatograf ie s ΙΙβΟΗζΟΗ,Οΐ, ζΝΗ^,ΟΙΙ (3:95,5:0,5 až 3,5:95:0,5) poskytla 0,042 g (49%ní výtěžek) sloučeniny vzorce 9_, kde R je methyl, s následující konfigurací v C-4 uhlíku. MS: 749 (API).
Příklad 54
Do roztoku 1-methylimidazolu (0,41 g, 4,99 mmol) v THE (5 ml) při -78 °C bylo přidáno n-butyllithium (2,5 II, 2,02ml) Po 45 minutách při -73 °C byl přidán roztok pomocí kanyly do baňky obsahující MgCl2 (0,71 g, 7,49 mmol) a THE (5 ml) při 0 °C. Po 1,5 hodiny při 0 °C byl zaveden roztok výchozí sloučeniny použité v příkladu 53 (0,500 g, 0,499 mmol) v DME (2 ml) a míchání pokračaaovalo při 0 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla zředěna nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a EtOAc (100 ml). Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3 x 100 ml).
Sloučené organické eaxtrakty byly promyty nasycený vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua, čímž se získalo 0,650 g žluté pěny. ílS:S4S (API).
Palladiový katalyzátor (0,700 g, 10?;ní Pd/C) byl přidán do roztoku sloučeniny výše popsané v isopropanolu (60 ml). Reakční nádoba byla propláchnuta a naplněna vodíkem (345 kPa) a třepána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Další palladiový katalyzátor (0,500 g, 10%ní Pd/C) byl přidán a hydrogenace pokračovala při 345 kPa po dobu 24 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes Celit a koncentrována za vakua. Silikagelová chromatografie s MeOH:CH2C12:MH^OH (1:98:1 až 8:91:1) poskytla 0,052 g (13%ní výtěžek) sloučeniny vzorce 9_, kde R je l-methylimidazol-2-yl. MS: 816 (API).
Příklad 55
Do roztoku furanu (0,34 g, 4,99 mmol) v THF (5 ml) při -78 °C bylo přidáno n-butyllithium (2,5 M, 1,98 ml). Po 0,5 hodiny při
-78 C byl přidán roztok do banky obsahující MgCl, (0,71 g, 7,49 mmol) a THF (5 ml) při 0 C. Po 1,5 hodině při 0 °C byl zaveden roztok výchozí sloučeniny použité v příkladu 53 (0,500 g, 0,499 mmol) v DME (2 ml) a míchání pokračovalo při 0 °C po dobu 1 hodiny, pak při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla zředěna nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a EtOAc (100 ml). Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (SxlOOml)
Sloučené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Silikagelová chromatograf ie s MeOH :CH2C12 :iíH_zOH (1:98:1 až 8:91:1) poskytla 0,095 g (24%ní výtěžek) bílé pěny. IIS: 935 (API).
Palladiový katalyzátor (0,100 g, 10%ní Pd/C) byl přidán co roztoku sloučeniny popsané výše v isopropanolu (15 ml). Reakční nádoba byla propláchnuta a naplněna vodíkem (345 kPa) a třepána při teplotě místnosti po dobu 72 hodin.
- 64 • 9 9 9 9 9 9 ··· • · · 9 9 • 9 · » 9 · · · 9 9 ·
Reakční směs byla zfiltrována přes Celit a koncentrována za vakua. Silikagelová chromatograf ie s MeOH :CH2C12 :NHz,OH (1:98:1 aš 8:91:1) poskytla 0,053 g (13%ní výtěže];) sloučeniny vzorce £, kde R je 2-furyl. ÍIS: 802 (API).
Příklad 65
Do roztoku M-methylpyrrolu (0,184 g, 2,31 mmol) v TKF (4 ml) při -7S °C bylo přidáno n-butyllithium (2,5 M, 0,93 ml) Roztok byl ohřát na teplotu místnosti během 1 hodiny a pak byl přidán pomocí kanyly do baňky roztok obsahující MgCl2 (0,329 g, 8,45 mmol) a Et„O (4 ml) při teplotě místnosti.
Po 1 hodině byl zaveden roztok sloučeniny vzorce 4_, kde R' je benzyloxykarbonyl (0,200 g, 0,231 mmol) v THF (2 ml) a míchání pokračovalo při teplotě místnosti po dobu 45 minut. Reakční směs byla zředěna nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a EtOAc (50 ml). Po separaci byla vodná vrstva promyta EtOAc (3 x 50 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (50 ml), vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua, čímž se získalo 0,293g žluté pěny. i'S: 94 9 (API).
Palladiový katalyzátor (0,324 g, 10%ní Pd/C) byl přidán do roztoku sloučeniny výše popsané v isopropanolu (30 ml). Reakční nádoba byla propláchnuta a naplněna vodíkem (345 k?a) a třepána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Byl přidán další palladiový katalyzátor (0,300 g, lO^ní Pd/C) a hydrogenace pokračovala při 345 kPa po dobu 24 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes Celit a koncentrována za vakua. Silikagelová chromatograf ie s MeOH :CH2Cl? :IiH?OH (5:93:1 aš 8:31:1) poskytla 0,033 g (13%ní výtěže];) sloučeniny vzorce 3, kde R je l-methyl-2-pyrrolyl. MS: 814 (API).
Příklad 67
Do roztoku nečištěné sloučeniny připravené jak je • · · · • · · ·
- S5 popsáno v příkladu 39 (0,430 g) v isopropanolu (40 ml) byl přidán oxid platiny (0,115 g, 0,505 mmol). Reakční nádoba byla propláchnuta a naplněna vodíkem (345 kPa) a třepána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Filtrace alikvotu reakční směsi přes Celit a .koncentrace za vakua poskytla sloučeninu vzorce 9_, kde R je 3-dimethylamino-l-propenyl. MS: 019 (API).
Příklad SO
Oxid platiny (0,075 g, 0,335 mmol) byl přidán do zbývajícího roztoku z příkladu 57 a reakční nádoba byla propláchnuta a naplněna vodíkem (345 kPa) a třepána při teplotě místnosti po dobu 95 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes Celit a koncentrována za vakua. Silikagelová chromatografie s MeOII:CH2Cl9:IIH?OII (4:95:1 až 5:93:1) poskytla 0,059 g (15%ní výtěžek) sloučeniny vzorce 9_, kde R je 3-dimethylpropyl. MS: 821 (API).
Tabull·
Sloučeniny z příkladů 59 - 81 mají obecnou strukturu vzorce 10 uvedenému níže, s R substituenty označenými v této tabulce. Sloučeniny z příkladů 59-32 byly připraveny podle postupů z příkladů 50 a 51 uvedených výše, s reakční periodou specif ik.ovanou vníže uvedené tabulce. V tabulce jsou výtěžek a hmotnostní spektra (hmotn.spektra) , pokud jde o jejich údaje, aplikovány k finálnímu produktu.
• · · · • *
Příklad reakční výtěže); hmotn. doba (li) (%) spektrum
| 69 | 1-imidazolyl | 72 | 60 | 816 |
| 70 | n-prcpy lamino | 43 | 55 | 807 |
| 71 | dimethy lamino | 24 | 42 | 793 |
| 72 | methylamino | 120 | 55 | 779 |
| 73 | ethylamino | 120 | 53 | 793 |
| 74 | isopropy lamino | A Π ‘xO | 44 | 306 |
| 75 | isobutylamino | 43 | 27 | 321 |
| 75 | trimethy1snimino | 24 | 31 | 834 |
| 77 | allvlamino | 24 | 22 | 804 |
| 73 | cyl ;lopropy lmethy lamino | 24 | 34 | 313 |
| 79 | N-ethylmethylamino | 43 | 15 | 820 |
| 30 | t-butylamino | 96 | 30 | 321 |
| 31 | diethylamino | 163 | 25 | 320 |
| 81(a) | 48 | 75 | 813,5 |
31(b)
332,6 ♦· »·*· ··· ··*
- 67 polcračování tabulky 2
| 'říklad | R | reakční doba(h) | výtěžek (¾) | hmotn. spektrum |
| 82 | 4-mathoxybanzy lamino | 43 | 21,7 | 834,5 |
| 33 | 4 -nitrobanzy lamino | 48 | Q C | 899,7 |
| 84 | 4-chlorbenzylamino | Z o uu | 25,5 | 838,5 |
| 85 | 3,4-difluorbanzylamino | 43 | 14,5 | 890,5 |
| 85 | 3 -pyridylmathy lamino | 43 | 21,0 | 355,5 |
| 85 | 4 -tri f luormathylbanzy lamino | 43 | 15,5 | 922,5 |
| 87 | 2,5-difluorbanzylamino | 48 | 11,0 | 890,5 |
| 83 | hanzylamino | 95 | 52 | 854,7 |
| 89 | 4-fluorbanzylarnino | 43 | 50,9 | 872,7 |
| 90 | 3-f luorbanzylamino | 43 | 32,7 | 872,7 |
| 91 | 2 -f luorbanzy lamino | 43 | 39,5 | 372,7 |
| 92 | 2,4-difluorbanzylamino | 43 | 24,5 | 890,1 |
| 93 | 2,5-difluorbanzylamino | 43 | 23,1 | 890,1 |
| 94 | 3,5-difluorbanzylamino | 43 | 35,5 | 890,1 |
| 95 | 1- (4-f luorf anyDpiparazin | 43 | 44,7 | 927,5 |
| 95 | 2-tr if luormathylbanzy lamino | / o | 32,7 | 922,5 |
| 97 | 4-trif luormathylbanzylamino | 48 | 23,5 | 933,1 |
| 93 | 3 -trif luormathylbanzy lamino | 43 | 25,2 | 922,5 |
| 99 | 2-fluorfenylethylamino | / | 33,5 | 335,2 |
| 100 | 3-fluorfenylsthylamino | .·. o ‘-.-O | 23,7 | 835,1 |
| 101 | 4-pyridylmathylamino | 43 | 45 | 855,2 |
| 102 | methyl-3-pyridylmethy lamino | 72 | 23,3 | 859,5 |
| 103 | 4-hydro:^-3-metho:rybenzylamino 43 | 12,0 | 900,1 | |
| 104 | piparony lamino | Z o ‘íU | 14,0 | 898,1 |
| 105 | 3 -metho: rybenzy lamino | Z O ‘20 | 33,0 | 884,1 |
| 105 | 2-matho:ybanzy lamino | fZkJ | 24,0 | 834,5 |
| 107 | 2-pyridylmathy lamino | /9 ‘iU | 23,9 | 855,1 |
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl, kde r! je H, hydroxy nebo methoxy,R je hydroxy,R je (C1-C10)alkyl, (C^-C·^) alkenyl, (c2“cio(alkinyl, kyan, -CH2S(O)nR^, kde n je celé číslo v rozmezí od 0 do 2, -CH2OR8, -CH2N(OR9)R8, -CH2NR8R15, -(CH2)m((C6-C10)aryl) nebo - (CH2) (5-10členný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4 a kde předcházející R8 skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 Rro skupinami,
- 2 3 x nebo R a R jsou vzaty dohromady k vytvoření oxazolyloveho kruhu jak je znázorněno nížeA Q Q Q Ί ΠR je H, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R nebo chránící skupina hydroxy,- 69 R5 je -SR8, -(CH2)nC(O)R8, kde n je 0 nebo 1, (C^-C^g)alkyl C2_cioal^en71' (C2-C10)alkinyl, -(CH2)m( (Cg-C^aryl) , nebo -(CH2)m(5-10členný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4 a kde předcházející R8 skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 R16 skupinami,6 7 každý R a R je nezávisle H, hydroxy, (C^-Cg)alkoxy, (Cl“C6)alky1' (C2-Cg)alkenyl, (C2-Cg)alkinyl, ~(CH2)m((c6_cio aryl) nebo -(CH2) (5-10členný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4, gkaždý R je nezávisle H, (Cn-Cn θ )alkyl, (CA-C^)alkenyl,(C2~C10)alkiny1' -(cH2)qCR R (CH2)r NR R , kde 9 a r jsou každý nezávisle celé číslo v rozmezí od 0 do 3 s výjimkou, že q a r nejsou oba 0, -(CH2)m( (cs“cio- aryl) nebo -(CH_) (5-10členný heteroaryl), kde m je celé z m θ číslo v rozmezí od 0 do 4 a kde předcházející R° skupiny s výjimkou H jsou případně substituovány 1 až 3 R^ skupinami , nebo kde R8 je jako -CH2NR8R''>, R^8 a R8 mohou být vzaty dohromady, čímž se vytvoří 4-10členný nasycený monocyklický nebo polycyklický nasycený kruh .nebo 5-10členný heteroarylový kruh, kde uvedené nasycené a heteroarylové kruhy případně gzahrnují 1 až 2 heteroatomy vybrány z O, S a -N(R )- navíc 15 8 k dusíku, ke kterému jsou R a R připojeny, přičemž nasycený kruh případně zahrnuje 1 až 2 dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík, a tyto nasycené a heteroarylové kruhy jsou případně substituovány 1-3 R^^ skupinami,9 10 každý R a R je nezávisle H nebo (C^-Cg)alkyl, každý R11, R32, R^3 a R14 jsou nezávisle vybrány z H, (C^-C^g) alkyl, -(CH2)^((Cg-C^g)aryl), a -(CH2) (5-10členný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4 a kde předcházející Rxx, Rx , R-1 a Rx skupiny, s výjimkou H, jsou případně substituovány 1-3 R^8 skupinami,1113 - , nebo R a R jsou vzaty dohromady, cimz se vytvoří -(CH2) -, kde p je celé číslo od 0 do 3, takže se vytvoří 4 až 7členný nasycený kruh, který případně zahrnuje 1 až 2 dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík,- 70 nebo R a R jsou vzaty dohromady, čímž se vytvoří 4 až lCclenný monocyklický nebo polycyklický nasycený kruh nebo5 až lOčlenný heteroarylový kruh, přičemž tyto nasycené a heteroarylové kruhy případně zahrnují 1 až 2 heteroatomy vybrané z O, S a -N(R )- navíc k dusíku, ke kterému jsou , . . 13 14 - . . připojeny R a R , pricemz tento nasycený kruh případně zahrnuje 1 nebo 2 dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík a tento nasycený a heteroarylový kruh jsou případně substituovány 1 až 3 R^6 skupinami,R15 je Η, (Ο^-Ο^θ)alkyl, (C2-C^0)alkenyl, nebo (C2-C10)alkinyl, kde předcházející R^ skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu a -OR9, každý R^č je nezávisle vybrán z halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroxy, (C^-Cg) alkyl, (C1_C6)alkoxy, -(CH2)m((Cg-C10)aryl) a -(CH2)m(5-10členný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4 a kde arylové a heteroarylové substituenty jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z halo17 17 gen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -nr6c(o)r7, -c(o)nr6r7, -nr6r7, hydroxy, (C^-Cg)alkyl a (C^-Cg)alkoxy, každý R je nezávisle vybrán z H(C^-C^g)alkyl, (C2~C10^~ alkenyl, (c2“cio)alkinyl, -(CH2)m((Cg-C1Q)aryl) a -(CH2)m~ (5-10členný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4, o 3 8 s podmínkou, že R není H, když R je -CH2S(O)nR . 22. Sloučenina podle nároku 1, kde R4 je K, acetyl nebo benzyloxykarbonyl.9 99 9··9 9 9 9 ·- 71 3. Sloučenina podle nároku 2, kde R je hydroxy, R je hydroxy, R3 je -CH2NR15R8 nebo -CH SR3.Sloučenina oodle nároku 3, kde R'J-CH2KR15R8 ,15 a R jsou nezávisle vybrány z H, (C1-C1Q)alkyl, (C?-C^g)alkenyl a (C9-Cqn)alkinyl, přičemž předcházející '2 10R a R skupiny s výjimkou H jsou případně substituovány1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z hydroxy, halogen a (C.-Cr)alkoxy.η c p5. Sloučenina podle nároku 4, kde Rx a R° jsou každý nezávisle vybrán z H, methyl, ethyl, allyl, n-butyl, isobutyl, 2-meťnoxyethyl, cyklopentyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl, n-propyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, cyklopropyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-propinyl, sek.butyl, terc.butyl a n-hexyl.- 12 Sloučenina podle nároku 2, kde R je hydroxy, R je hydroxy, R3 * * * je -CK2KHR8 a R8 je -(Crť )m((C^-Cg)aryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4.7. Sloučenina podle nároku 6, kde R8 je fenyl nebo benzyl.Sloučenina podle nároku 2, kde R je hydroxy, R ? ,15„3 „15 J je hydroxy, R je -CÍ-I2NR R a R a R jsou vzaty dohromady k vytvoření 4 až lOčlenného nasyceného kruhu.15 89. Sloučenina podle nároku 8, kde R a R jsou vzaty dohromady k vytvoření piperidino, trimethylenimino nebo mcrfolinováho kruhu.„ , i 210. Sloučenina podle nároku 2, kde R je hydroxy, R
- 3 15 p 15 3 je hydroxy, R je -CI^NR^R'“’ a Rx a R° jsou vzaty dohromady k vytvoření 5 až lOčlenného heteroarylcvého kruhu případně substituovaného 1 nebo 2 (C^-Cg)alkylovými skupinami.• · · ·15 811. Sloučenina podle nároku 10, kde R a R jsou vzaty dohromady k vytvoření pyrrolidino, triazolyl nebo imidazolyloveho kruhu, kde uvedené heteroarylové skupiny jsou případně substituovány 1 nebo 2 methylovými skupinami.je ,1Sloučenina podle nároku 2, kde R 3; .3 . ' _8 „8 hydroxy, R hydroxy, P7 je -CH9SRW a Ru je vybrán z (C^-C-^θ) alkyl, (C2-C^^)alkenyl a (C2~C^0)alkinyl, kde uvedené R° skupiny jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z hydroxy, halogen a (C^-Cg)alkoxy.13. Sloučenina podle nároku 12, kde R8 je methyl, ethyl, nebo 2-hydroxyethyl.1 214. Sloučenina podle nároku 2, kde R je hydroxy, R □je hydroxy a R7 je vybrán z ( C-^-C^q ) alkyl, (C2-C^g ) alkenyl a (C„-C,„)alkinyl, kde P^ skupiny jsou případně substituovány z 1J1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z hydroxy, -C(O)P , o *7-LIP P , halogen, kyan, azido, 5 až lOčlenný heteroaryl a (C.—)alkoxy.J. o x 315. Sloučenina podle nároku 14, kde R je methyl, allyl, vinyl, ethinyl, 1-methyl-l-propenyl, 3-methoxy-l-propinyl, 3-dimethylamino-l-propinyl, 2-pyridylethinyl, 1-propinyl, 3-hydroxy-l-propinyl, 3-hydroxy-l-propeny1, 3-hydroxypropyl, 3-methoxy-l-propenyl, 3-methoxypropyl, 1-propinyl, n-butyl, ethyl, propyl, 2-hydroxyethyl, azidomethyl, formylmethyl, 6-kyan-l-pentinyl, 3-dimethylamino-l-propenyl neabo 3-dimethyl aminopropyl.1 215. Sloučenina .'.podle nároku 2, kde P je hydroxy, P je hydroxy a P je -(CP„) (5 až lOčlenný heteroaryl), kde Z ΠΊ m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4.17. Sloučenina podle nároku 15, kde P je 2-thienyl,2-pyridyl, l-methyl-2-imidazolyl, 2-furyl nebo 1-mathyl2-pyrrolyl.• ·- 73 „ 1218. Sloučenina podle nároku 2, kde R je hydroxy, R je hydroxy a R“ je -(CH2)m( (Cg-C^g) aryl), kde m je cele číslo v rozmezí od 0 do 4.19 .Sloučenina kpodle nároku 18, kde R je fenyl.~ z 2 320. Sloučenina podle nároku 2, kde R a R jsou vzaty dohromady k vytvoření oxazolylovcho kruhu níže uvedeného vzorceO :N21. Sloučenina podle nároku 2, kde RJ je vybrán z následujícího vzorce kde X3 je O, S nebo -N(R15)-, R9 a .15 mají význam uveaený ,9 v nároku 1 a -OR skupina může být připojena ke kterémukoli dostupnému uhlíku na fenylové skupině.22. Farmaceutická kompozice pro léčení bakteriálních infekcí nebo protozoických infekcí u savců, ryb nebo ptáků vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny z nároku 1 a farmaceuticky akceptovatelný nosič .j.rk23. Způsob léčení bakteriální infekce nebo protozoéckéi fekce u savců, ryb nebo ptáků vy^naěený^Eim, že se podává savci, rybě nebo-^téktí^terapeuticky účinné množství sloučeni -nv^Z^ríaroku 1.- 74 24. Způsob přípravy sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky akceptovatelná soli, kde je H, hydroxy nebo methoxy,.R je hydroxy,R je (C1~C10)alkyl, (C2~C10)alkenyl, (C2~C10)alkinyl, kyan,-CH2S(O)nR8, kde n je celé číslo v rozmezí od 0 do 2,-CH2OR8, -CH2N(OR9)R8, -CH2NR8R15, “(CH2)m((C6-C1Q)aryl) nebo -(CH2) (5-10členný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4 a kde předcházející R3 skupiny jsou - 16 případně substituovány 1 az 3 R skupinami,2 3 x nebo R a R jsou vzaty dohromady k vytvoření oxazolylového kruhu jak je znázorněno nížeR4 je H, —C(O)R9, pina hydroxy, —C(O)OR9, nebo chránící sku- 75 R5 je -SR8, -(CH2 )nC(O)R8, kde n je O nebo 1, (C^-C·^) alkyl, (C2~C10^alkeny1' (C2-C10)alkinyl, -(CH2)m((Cg-C10)aryl), nebo -(CH2) (5-10členný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4 a kde předcházející R8 skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 skupinami,6 7 každý R a R je nezávisle H, hydroxy, (C^-Cg)alkoxy, (C^-Cg ) alkyl, (C2~CgJalkenyl, (C2~Cg)alkinyl, -(CH2)^((Cg-C10) aryl) nebo -(CH2) (5-10členný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4, gkaždý R je nezávisle H, (C.-C.Q)alkyl, (C2~C10)alkenyl, (C2~C10)alkÍny1' “(CH2)qCRlÍRlŽ(CH2)rNR13RÍ4· kde q a r jsou každý nezávisle celé číslo v rozmezí od 0 do 3 s výjimkou, že q a r nejsou oba 0, -(CH„) ((C,-C.„)z m o iu aryl) nebo -(CH2) (5-10členný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4 a kde předcházející R8 skupiny s výjimkou H jsou případně substituovány 1 až 3 skupinami ,Q O 7 C 7 C O nebo kde R je jako -CH2NR R , Rx a R° mohou být vzaty dohromady, čímž se vytvoří 4-10členný nasycený monocyklický nebo polycyklický nasycený kruh nebo 5-10členný heteroarylový kruh, kde uvedené nasycené a heteroarylové kruhy případně gzahrnují 1 až 2 heteroatomy vybrané z O, S a -N(R )- navíc 15 8 k dusíku, ke kterému jsou R a R připojeny, přičemž nasycený kruh případně zahrnuje 1 až 2 dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík, a tyto nasycené a heteroarylové kruhy jsou případně substituovány 1-3 R''-8 skupinami,9 10 každý R a R je nezávisle H nebo (C^-Cg)alkyl, každý R , R1Z, R1 a R1 jsou nezávisle vybrány z H, (cy_C]_Q) “ alkyl, -(CHn) ((Cr-C.n)aryl), a -(CH„) (5-10členný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4 a kde předli 12 13 14 - . .cházející R , R , R a R skupiny, s výjimkou H, jsou případně substituovány 1-3 R1<3 skupinami,1113 nebo R a R jsou vzaty dohromady, čímž se vytvoří-, kde p je celé číslo od 0 do 3, takže se vytvoří z p
- 4 až 7členný nasycený kruh, který případně zahrnuje 1 až 2 dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík, • · · · nebo R a R jsou vzaty dohromady, čímž se vytvoří 4 až lOčlenný monocyklický nebo polycyklický nasycený kruh nebo 5 až lOčlenný heteroarylový kruh, přičemž tyto nasycené a heteroarylové kruhy případně zahrnují 1 až 2 heteroatomy gvybrané z O, S a -N(R )- navíc k dusíku, ke kterému jsou 13 14 - připojeny R a R , pncemz tento nasycený kruh případně zahrnuje 1 nebo 2 dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík a tyento nasycený a heteroarylový kruh jsou případně substituovány 1 až 3 R^ skupinami,R15 je H, (C1-C10)alkyl, (C2~C^q)alkenyl, nebo (C^-C^g)alkinyl, kde předcházející R^^ skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu a-OR , každý R·^ je nezávisle vybrán z halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroxy, (C^-Cg)alkyl, (Cl-Cg)alkoxy, -(CH2)m((Cg-C1Q)aryl) a -(CH2)m(5-10členný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4 a kde arylové a heteroarylové substituenty jsou případně substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z halo17 17 gen, kyan, nitro, trifluormethyl, azido, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -nr6c(o)r7, -c(o)nr6r7, -nr6r7, hydroxy, (C^-Cgjalkyl a (C^-Cg)alkoxy, každý R je nezávisle vybrán z HÍC^-C^q)alkyl, (C2“cio^ alkenyl, (C2-c10 ) alkinyl, - (CH2 >m( (Cg-C^ ) aryl) a -(CH2^in“ (5-10členný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmezí od 0 do 4,
- 8 3 8 s podmínkou, že R° není H, když RJ je -CH2S(O)nR ' vyznačený tím, že se zpracuje sloučenina vzorce 5_ • · · · • · • · • · · · kde R a R* mají výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce HOR^, IISR^ nebo HNR1jR8, kde η ,15 8R a R mají výše uvedený význam, přičemž když se použije 8 . x 3 sloučenina vzorce HSR , výsledná R skupina vzorce-C^SrS sc případně oxiduje na -CHQS(O)R^ nebo -CH2S(O)2R^.25. Způsob podle nároku 24 vyznačený tím, že sloučenina vzorce 5. se připraví zpracováním sloučeniny vzorce 4_1 Λ , kde R a R* mají význam uvedený v nároku 24,- 78 2 se sloučeninou vzorce (CHo)_S(0) X , kde n je 0 nebo 1 2 3 3 n J a X je halogen, -BF^ nebo -PFg, v přítomnosti zásady.25. Způsob podle nároku 25 vyznačený tím, že X je jod, nebo BF^ a uvedenázásada se vybere z terč.butoxidu draselného, terč.butoxidu sodného, ethoxidu sodného, hydridu sodného, 1,1,3,3-tetramethylguanidinu, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec7-enu, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu, hexamethyldisilazidu draselného (XKMDS), ethoxidu draselného a methoxidu sodnáhc27.Sloučenina vzorce 5CH,N(CH3)Z>2 h3co ch3 a 9 9 9iR* je II, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR^RJ nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl, kdeR·' je M, hydroxy nebo methoxy, a aR* je II, -C hydroxy, a nebo skuoina chránící caždý R^ a R je nezávisle H nebo (C.-C,)alkyl 1 G28.Sloučenina vzorce 4- 79 ···· • · · nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl, kde je H, hydroxy nebo methoxy, a je η, hydroxy, a každý A a Γ-C(O)R9, -CCOjOR'', -CÍOjlíR^R^^ nebo skupina chránící nezávisle II nebo (C,-C,.) alkyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4934897P | 1997-06-11 | 1997-06-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ442199A3 true CZ442199A3 (cs) | 2000-07-12 |
| CZ298556B6 CZ298556B6 (cs) | 2007-11-07 |
Family
ID=21959336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0442199A CZ298556B6 (cs) | 1997-06-11 | 1998-05-29 | Derivát 4"-substituovaného-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu a farmaceutické kompozice s jeho obsahem |
Country Status (49)
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN1998000086A (es) | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
| JP2001515865A (ja) * | 1997-09-10 | 2001-09-25 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 家畜抗菌剤としての９ａ−アザライド |
| EP1779853A3 (en) * | 1997-09-10 | 2010-01-27 | Merial Ltd. | 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents |
| US6339063B1 (en) | 1997-09-10 | 2002-01-15 | Merck & Co., Inc. | 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents |
| AP9801420A0 (en) * | 1998-01-02 | 1998-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolides. |
| EP1437360A3 (en) * | 1998-08-19 | 2005-04-06 | Pfizer Products Inc. | C11 Carbamates of macrolide antibacterials |
| US6043227A (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-28 | Pfizer Inc. | C11 carbamates of macrolide antibacterials |
| US6100240A (en) * | 1998-10-09 | 2000-08-08 | Pfizer Inc | Macrolide derivatives |
| CA2292359C (en) * | 1999-01-28 | 2004-09-28 | Pfizer Products Inc. | Novel azalides and methods of making same |
| PL353316A1 (en) * | 1999-05-18 | 2003-11-17 | Pfizer Products Inc. | Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic |
| CA2373117C (en) * | 1999-05-24 | 2006-02-28 | Pfizer Products Inc. | 13-methyl-erythromycin derivatives |
| US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
| US6764996B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-07-20 | Abbott Laboratories | 9a-azalides with antibacterial activity |
| MXPA02001897A (es) * | 1999-08-24 | 2002-10-31 | Abbott Lab | 9a-azalidas con actividad antibacteriana. |
| US6608033B1 (en) * | 1999-08-27 | 2003-08-19 | Pfizer Inc. | Treatment or prevention of coccidiosis |
| ES2199884T3 (es) | 2000-01-27 | 2004-03-01 | Pfizer Products Inc. | Composiciones antibioticas de azalida. |
| SK14882002A3 (en) * | 2000-04-27 | 2004-11-03 | Pfizer Prod Inc | The use of azalide antibiotic compositions for treating or preventing a bacterial or protozoal infection in mammals |
| MXPA03009786A (es) * | 2001-04-27 | 2004-01-29 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para preparar derivados de 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina a 4"-sustituidos. |
| WO2003011266A2 (en) * | 2001-08-01 | 2003-02-13 | Pfizer Products Inc. | Azalide antibiotic compositions |
| ES2552682T3 (es) | 2003-03-10 | 2015-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Agentes antibacterianos novedosos |
| US7276487B2 (en) | 2003-09-23 | 2007-10-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| AU2004290982B2 (en) * | 2003-11-21 | 2008-06-19 | Pfizer Products Inc. | The use of anti biotics as vaccine adjuvants |
| CA2557801C (en) * | 2004-03-16 | 2013-06-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof |
| US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7402568B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-07-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US7767797B1 (en) * | 2004-09-30 | 2010-08-03 | Synovo Gmbh | Macrocyclic compounds and methods of use thereof |
| US7271155B2 (en) | 2005-01-07 | 2007-09-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9A, 11-2C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| EP1841437B1 (en) * | 2005-01-14 | 2009-04-29 | GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. | 9a-carbamoyl and thiocarbamoyl azalides with antimalarial activity |
| WO2009055557A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of macrolide antibacterial agents |
| DK2358379T3 (en) * | 2008-10-24 | 2016-03-07 | Cempra Pharmaceuticals Inc | BIOFORSVAR USING TRIAZOLHOLDIGE macrolides |
| US9937194B1 (en) * | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| CN108310000A (zh) | 2009-09-10 | 2018-07-24 | 森普拉制药公司 | 治疗疟疾、结核病和mac疾病的方法 |
| MX361413B (es) | 2010-03-22 | 2018-12-05 | Cempra Pharmaceuticals Inc Star | Formas cristalinas de un macrólido y usos para las mismas. |
| EP2571506B1 (en) | 2010-05-20 | 2017-05-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing macrolides and ketolides and intermediates therefor |
| KR20180110181A (ko) | 2010-09-10 | 2018-10-08 | 셈프라 파마슈티컬스, 인크. | 질환을 치료하기 위한 수소결합 형성 플루오로 케토라이드 |
| WO2012038372A1 (en) | 2010-09-20 | 2012-03-29 | Novartis Ag | Novel process for the preparation of 9-deoxo-9a-aza- 9a-homoerythromycin a modified in the c-4'' of the cladinose ring by an epoxide group |
| EP2625185A4 (en) * | 2010-10-10 | 2014-03-26 | Synovo Gmbh | INFLAMMATORY MAKROLIDE |
| CN102993250B (zh) * | 2011-07-06 | 2016-02-10 | 洛阳惠中兽药有限公司 | C-3取代的-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素a衍生物 |
| CN102260306B (zh) * | 2011-07-22 | 2012-07-18 | 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 | 一种制备泰拉霉素的方法 |
| EP2736915A1 (en) | 2011-07-27 | 2014-06-04 | Farma GRS, d.o.o. | New crystalline forms of tulathromycin |
| CA2868262A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics |
| CN102786569B (zh) * | 2012-09-07 | 2016-12-07 | 安徽中升药业有限公司 | 泰拉霉素中间体及其制备方法与泰拉霉素的制备方法 |
| CA2905975A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor |
| CA2907085A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents |
| WO2015014907A1 (en) * | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Farma Grs, D.O.O. | Process for preparation of tulathromycin |
| CN103497227B (zh) * | 2013-09-13 | 2015-09-30 | 青岛科技大学 | 一种泰拉菌素中间体的制备方法 |
| CN104725446B (zh) * | 2015-03-26 | 2017-10-27 | 宁夏泰瑞制药股份有限公司 | 一种从泰拉霉素粗品中分离泰拉霉素a和泰拉霉素b的方法 |
| CN104861018A (zh) * | 2015-06-17 | 2015-08-26 | 瑞普（天津）生物药业有限公司 | 一种泰拉菌素的制备方法 |
| CN105646617A (zh) * | 2016-01-21 | 2016-06-08 | 杭州海尔希畜牧科技有限公司 | 一种制备泰拉霉素的方法 |
| FR3048612B1 (fr) * | 2016-03-14 | 2020-10-02 | Septeos | Tulathromycine potentialisee |
| CN106046077B (zh) * | 2016-08-04 | 2019-07-26 | 湖北美天生物科技股份有限公司 | 一种泰拉霉素a的合成方法 |
| CN108003207B (zh) * | 2017-12-19 | 2019-05-10 | 海门慧聚药业有限公司 | 制备泰拉霉素的方法 |
| CN111087433B (zh) * | 2018-10-23 | 2023-03-21 | 湖北美天生物科技股份有限公司 | 一种泰拉霉素中间体的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| US4512982A (en) * | 1984-04-13 | 1985-04-23 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method |
| CA2064634C (en) * | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| US5226958A (en) * | 1991-04-11 | 1993-07-13 | Pacemark, Inc. | Sealant for pneumatic inner tubes and tubeless tires |
| EP0549040A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
| US5441939A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
| HN1998000086A (es) * | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
| UA70972C2 (uk) | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
-
1998
- 1998-05-03 HN HN1998000086A patent/HN1998000086A/es unknown
- 1998-05-27 PA PA19988452201A patent/PA8452201A1/es unknown
- 1998-05-29 CZ CZ0442199A patent/CZ298556B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 PT PT98920693T patent/PT988310E/pt unknown
- 1998-05-29 ME MEP-1999-586A patent/ME00876B/me unknown
- 1998-05-29 CA CA002293823A patent/CA2293823C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 UA UA99126736A patent/UA67744C2/uk unknown
- 1998-05-29 HU HU0002209A patent/HU228005B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-05-29 US US09/424,104 patent/US6420536B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 SI SI9830572T patent/SI0988310T1/xx unknown
- 1998-05-29 RS YUP-586/99A patent/RS49675B/sr unknown
- 1998-05-29 BR BRPI9810519A patent/BRPI9810519B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 CN CN2006100513455A patent/CN1793155B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 CN CN200910145318A patent/CN101691390A/zh active Pending
- 1998-05-29 DE DE122004000018C patent/DE122004000018I2/de active Active
- 1998-05-29 SK SK1683-99A patent/SK284171B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 AT AT98920693T patent/ATE251173T1/de active
- 1998-05-29 ID IDW991569A patent/ID22992A/id unknown
- 1998-05-29 IL IL13280998A patent/IL132809A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 AU AU73475/98A patent/AU749816B2/en not_active Expired
- 1998-05-29 JP JP50193599A patent/JP3315704B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 CN CNB2004100491122A patent/CN1243766C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 EP EP98920693A patent/EP0988310B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 NZ NZ514871A patent/NZ514871A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 KR KR10-1999-7011642A patent/KR100396168B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 CN CNB988059223A patent/CN1172947C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 NZ NZ500660A patent/NZ500660A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 WO PCT/IB1998/000839 patent/WO1998056802A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-29 DK DK98920693T patent/DK0988310T3/da active
- 1998-05-29 ES ES98920693T patent/ES2205487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 PL PL337505A patent/PL191601B1/pl unknown
- 1998-05-29 EA EA199901015A patent/EA002441B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 DE DE69818665T patent/DE69818665T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-04 AP APAP/P/1998/001255A patent/AP1231A/en active
- 1998-06-08 PE PE1998000471A patent/PE79699A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 MY MYPI98002575A patent/MY123354A/en unknown
- 1998-06-09 EG EG64098A patent/EG24081A/xx active
- 1998-06-09 AR ARP980102706A patent/AR013086A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-10 CO CO98033232A patent/CO4950611A1/es unknown
- 1998-06-10 ZA ZA9805017A patent/ZA985017B/xx unknown
- 1998-06-10 MA MA25107A patent/MA24564A1/fr unknown
- 1998-06-10 DZ DZ980124A patent/DZ2514A1/xx active
- 1998-06-10 TN TNTNSN98082A patent/TNSN98082A1/fr unknown
- 1998-06-10 GT GT199800077A patent/GT199800077A/es unknown
- 1998-06-11 UY UY25040A patent/UY25040A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 HR HR980314A patent/HRP980314B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-26 TW TW087109077A patent/TW472060B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-16 IS IS5252A patent/IS1998B/is unknown
- 1999-12-03 BG BG103945A patent/BG64391B1/bg unknown
- 1999-12-03 OA OA9900268A patent/OA11224A/en unknown
- 1999-12-10 NO NO996106A patent/NO316911B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-21 US US09/989,936 patent/US20020061858A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-03-13 JP JP2002068432A patent/JP2002316933A/ja active Pending
- 2002-10-18 US US10/273,879 patent/US6777393B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-03-26 US US10/810,922 patent/US6936592B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-04 FR FR04C0013C patent/FR04C0013I2/fr active Active
- 2004-05-05 LU LU91076C patent/LU91076I9/fr unknown
- 2004-05-10 NL NL300150C patent/NL300150I2/nl unknown
-
2012
- 2012-11-26 HU HUS1200028C patent/HUS1200028I1/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6777393B2 (en) | 4″-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a homoerythromycin a derivative | |
| AP1189A (en) | C-4"-substituted macrolide derivatives. | |
| US6576749B2 (en) | C-4″-substituted macrolide derivatives | |
| CZ9904388A3 (cs) | 9-Oximové deriváty erythromycinu | |
| CZ438999A3 (cs) | C-4"- substituované makrolidové deriváty | |
| MXPA99011495A (en) | 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| MXPA99011496A (en) | C-4''-substituted macrolide derivatives | |
| HK1088014B (en) | 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromy a derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180529 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20181113 |