KR20010013632A - 4″-치환된-9-데옥소-9ａ-아자-9ａ-호모에리트로마이신 Ａ유도체 - Google Patents

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마이클 앤쏘니 레타빅
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헹미아오 쳉
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데이비드 존 우드
화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물은 다양한 세균 감염 및 원충류 감염을 치료하는데 사용될 수 있는 항균제이다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 화학식 1의 화합물의 투여에 의한 세균 및 원충류 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 제조 방법 및 상기 제조에서 유용한 중간체에 관한 것이다.
＜화학식 1＞

Description

4″-치환된-9-데옥소-9ａ-아자-9ａ-호모에리트로마이신 Ａ 유도체 {4″-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A Derivatives}
본 발명은 사람을 포함하는 포유동물 뿐만 아니라 어류 및 조류에서의 항균제 및 항원충제로서 유용한 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 신규한 C-4" 치환된 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 세균 감염 및 원충류 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물, 어류 및 조류로의 신규 화합물 투여에 의한 포유동물, 어류 및 조류의 세균 감염 및 원충류 감염 치료 방법에 관한 것이다.
마크롤리드 (macrolide) 항생제는 포유동물, 어류 및 조류에서의 광범위한 세균 감염 및 원충류 감염의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 상기 항생제로는 시판되고 있는 아지트로마이신과 같은 에리트로마이신 A의 여러가지 유도체를 들 수 있으며, 그들의 전체 내용이 본 명세서에서 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 제4,474,768호 및 제4,517,359호에 언급되어 있다. 아지트로마이신 및 다른 마크롤리드 항생제와 마찬가지로, 본 발명의 신규의 마크롤리드 화합물은 아래에서 설명되는 바와 같은 각종 세균 감염 및 원충류 감염에 대하여 효능있는 활성을 갖는다.
＜발명의 요약＞
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1은 H, 히드록시 또는 메톡시이고,
R2는 히드록시이고,
R3은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 시아노, -CH2S(O)nR8(여기서, n은 0 내지 2의 정수임), -CH2OR8, -CH2N(OR9)R8, -CH2NR8R15, -(CH2)m(C6-C10아릴), 또는 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)이고, 상기 R3기는 임의적으로 1 내지 3개의 R16기에 의해 치환되거나, 또는
R2및 R3이 함께 하기 나타낸 옥사졸릴 고리를 형성하고,
R4는 H, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10또는 히드록시 보호기이고,
R5는 -SR8, -(CH2)nC(O)R8(여기서, n은 0 또는 1임), C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CH2)m(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)이고, 상기 R5기는 임의적으로 1 내지 3개의 R16기에 의해 치환되고,
R6및 R7각각은 독립적으로 H, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CH2)m(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)이고,
각 R8은 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14(여기서, q 및 r 각각은 독립적으로 0 내지 3의 정수이지만, q 및 r이 둘 다 0은 아님), -(CH2)m(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)이고, 상기 H를 제외한 R8기는 임의적으로 1 내지 3개의 R16기에 의해 치환되거나, 또는
R8은 -CH2NR8R15에서, R15와 함께 4 내지 10원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 고리 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, 이 때 상기 포화 및 헤테로아릴 고리는 임의적으로 R15및 R8이 부착되어 있는 질소 원자외에, O, S 및 -N(R8)-로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 포화 고리는 임의적으로 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하고, 상기 포화 및 헤테로아릴 고리는 임의적으로 1 내지 3개의 R16기에 의해 치환되고,
R9및 R10각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고,
R11, R12, R13및 R14각각은 독립적으로 H, C1-C10알킬, -(CH2)m(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)이고, 상기 H를 제외한 R11, R12, R13및 R14기는 임의적으로 1 내지 3개의 R16기에 의해 치환되거나, 또는
R11및 R13은 함께 -(CH2)p-(여기서, p는 임의적으로 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 4 내지 7원 포화 고리가 형성되도록 하는 0 내지 3의 정수임)를 형성하거나, 또는
R13및 R14는 함께 4 내지 10원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 고리 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이 때 상기 포화 및 헤테로아릴 고리는 임의적으로 R13및 R14가 부착되어 있는 질소 원자외에, O, S 및 -N(R8)-로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 포화 고리는 임의적으로 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하고, 상기 포화 및 헤테로아릴 고리는 임의적으로 1 내지 3개의 R16기에 의해 치환되고,
R15는 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 또는 C2-C10알키닐이고, 상기 R15기는 임의적으로 할로 및 -OR9로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고,
각 R16은 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -(CH2)m(C6-C10아릴) 및 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 치환체는 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 히드록시, C1-C6알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고,
각 R17은 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CH2)m(C6-C10아릴) 및 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)로부터 선택되되,
단, R3이 -CH2S(O)nR8일 경우, R8은 H가 아니다.
바람직한 화학식 1의 화합물로는 R1이 히드록시이고, R2가 히드록시이고, R3이 -CH2NR15R8또는 -CH2SR8이고, R4가 H인 것을 들 수 있다.
다른 바람직한 화학식 1의 화합물로는 R1이 히드록시이고, R2가 히드록시이고, R3이 -CH2NR8R15이고, R4가 H이고, R15및 R8각각이 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 및 C2-C10알키닐로부터 선택되고, 상기 H를 제외한 R15및 R8기가 임의적으로 히드록시, 할로 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 것을 들 수 있다. 상기한 화학식을 갖는 특히 바람직한 화합물로는 R15가 H이거나 또는 R8도 또한 이로부터 독립적으로 선택되는 하기하는 기들로부터 선택된 것을 들 수 있다: 메틸, 에틸, 알릴, n-부틸, 이소부틸, 2-메톡시에틸, 시클로펜틸, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필, n-프로필, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 시클로프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-프로피닐, sec-부틸, tert-부틸 및 n-헥실.
다른 바람직한 화학식 1의 화합물로는 R1이 히드록시이고, R2가 히드록시이고, R3이 -CH2NHR8이고, R4가 H이고, R8이 -(CH2)m(C6-C10아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)인 것을 들 수 있다. 상기한 화학식을 갖는 특히 바람직한 화합물로는 R8이 페닐 또는 벤질인 것을 들 수 있다.
다른 바람직한 화학식 1의 화합물로는 R1이 히드록시이고, R2가 히드록시이고, R3이 -CH2NR15R8이고, R4가 H이고, R15및 R8이 함께 포화 고리를 형성하는 것을 들 수 있다. 상기한 화학식을 갖는 특히 바람직한 화합물로는 R6및 R8이 함께 피페리디노, 트리메틸렌이미노, 또는 모르폴리노 고리를 형성하는 것을 들 수 있다.
다른 바람직한 화학식 1의 화합물로는 R1이 히드록시이고, R2가 히드록시이고, R3이 -CH2NR15R8이고, R4가 H이고, R15및 R8이 함께 임의적으로 1 또는 2개의 C1-C6알킬기에 의해 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하는 것을 들 수 있다. 상기한 화학식을 갖는 특히 바람직한 화합물로는 R15및 R8이 함께 피롤리디노, 트리아졸릴 또는 이미다졸릴 고리를 형성하고, 상기 헤테로아릴 기가 임의적으로 1 또는 2개의 메틸기에 의해 치환된 것을 들 수 있다.
다른 바람직한 화학식 1의 화합물로는 R1이 히드록시이고, R2가 히드록시이고, R3이 -CH2SR8이고, R4가 H이고, R8이 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 및 C2-C10알키닐로부터 선택되고, 상기 R8기가 임의적으로 히드록시, 할로 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 것을 들 수 있다. 상기한 화학식을 갖는 특히 바람직한 화합물로는 R8이 메틸, 에틸 또는 2-히드록시에틸인 것을 들 수 있다.
다른 바람직한 화학식 1의 화합물로는 R1이 히드록시이고, R2가 히드록시이고, R4가 H이고, R3이 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 및 C2-C10알키닐로부터 선택되고, 상기 R3기가 임의적으로 히드록시, -C(O)R17, -NR6R7, 할로, 시아노, 아지도, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 것을 들 수 있다. 상기한 화학식을 갖는 특히 바람직한 화합물로는 상기 R3이 메틸, 알릴, 비닐, 에티닐, 1-메틸-1-프로페닐, 3-메톡시-1-프로피닐, 3-디메틸아미노-1-프로피닐, 2-피리딜에티닐, 1-프로피닐, 3-히드록시-1-프로피닐, 3-히드록시-1-프로페닐, 3-히드록시프로필, 3-메톡시-1-프로페닐, 3-메톡시프로필, 1-프로피닐, n-부틸, 에틸, 프로필, 2-히드록시에틸, 포르밀메틸, 6-시아노-1-펜티닐, 3-디메틸아미노-1-프로페닐 또는 3-디메틸아미노프로필인 것을 들 수 있다.
다른 바람직한 화학식 1의 화합물로는 R1이 히드록시이고, R2가 히드록시이고, R4가 H이고, R3이 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)인 것을 들 수 있다. 상기한 화학식을 갖는 특히 바람직한 화합물로는 R3이 2-티에닐, 2-피리딜, 1-메틸-2-이미다졸릴, 2-푸릴 또는 1-메틸-2-피롤릴인 것을 들 수 있다.
다른 바람직한 화학식 1의 화합물로는 R1이 히드록시이고, R2가 히드록시이고, R4가 H이고, R3이 -(CH2)m(C6-C10아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)인 것을 들 수 있다. 상기한 화학식을 갖는 특히 바람직한 화합물로는 R3이 페닐인 것을 들 수 있다.
화학식 1의 구체적인 화합물로는 R2및 R3이 함께 다음에 나타낸 옥사졸릴 고리를 형성한 것을 들 수 있다.
상기 식 중, R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 1의 구체적인 화합물로는 R3이 다음으로부터 선택된 것을 들 수 있다.
상기 식 중, X3은 O, S, 또는 -N(R15)-이고, -OR9기는 페닐 고리 상의 임의의 이용가능한 탄소에 부착될 수 있다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 포유동물, 어류 또는 조류에서의 세균 감염 또는 원충류 감염 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포유동물, 어류 또는 조류에 투여하는 것을 포함하는 포유동물, 어류 또는 조류에서의 세균 감염 또는 원충류 감염의 치료 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료"는 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 방법에서 제공되는 바와 같은 세균 감염 또는 원충류 감염의 치료 또는 예방을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "세균 감염" 및 "원충류 감염"은 달리 언급되지 않는 한, 포유동물, 어류 및 조류에서 발생되는 세균 감염 및 원충류 감염, 뿐만 아니라 본 발명의 화합물과 같은 항생제의 투여에 의해 치료되거나 또는 예방될 수 있는 세균 감염 및 원충류 감염과 관련된 장애를 포함한다. 상기 세균 감염 및 원충류 감염, 및 이들 감염과 관련된 장애로는 하기하는 것들을 들 수 있다: 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 해모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 펩토스트렙토코쿠스 속(Peptostreptococcus spp.)에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 정맥동염, 기관지염, 편도염 및 유돌염; 스트렙토코쿠스 파이오게네스(Streptococcus pyogenes), C 및 G군 연쇄상구균, 클로스트리듐 디프테리아(Clostridium diptheriae) 또는 악티노바실러스 해몰리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 인두염, 류머티스열 및 사구체신염; 마이코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 해모필러스 인플루엔자, 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 기도 감염; 스타필로코쿠스 아우레우스, 응고효소 양성 포도상구균(즉, 에스. 에피데르미디스(S. epidermidis), 에스. 헤몰리티쿠스(S. hemolyticus) 등), 스트렙토코쿠스 파이오게네스, 스트렙토코쿠스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae), C-F군 연쇄상구균(미소집락 연쇄상구균), 녹색 연쇄상구균, 코리네박테륨 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리듐 속(Clostridium spp.) 또는 바르토넬라 헨셀라(Bartonella henselae)에 의한 감염과 관련된 산욕열, 및 단순 피부 및 연조직 감염, 농양 및 골수염; 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus) 또는 엔테로코쿠스 속 (Enterococcus spp.)에 의한 감염과 관련된 단순 급성 요로 감염; 요도염 및 자궁경관염; 및 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 해모필러스 두크레이이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 우레아플라스마 우레알리티쿰(Ureaplasma urealyticum) 또는 네이세리아 고노레아(Neiserria gonorrheae)에 의한 감염과 관련된 성병; A, B 및 C군 연쇄상구균의 에스. 아우레우스에 의한 감염과 관련된 독소 질환(식중독 및 독성 쇽 증후군); 헬리코박터 파이롤리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양; 보렐리아 레쿠렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 관련된 전신 열성 증후군; 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염과 관련된 라임(Lyme) 질환; 클라미디아 트라코마티스, 네이세리아 고노레아, 에스. 아우레우스, 에스. 뉴모니아, 에스. 파이오게네스, 에이취. 인플루엔자, 또는 리스테리아 속(Listeria spp.)에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 마이코박테륨 아븀(Mycobacterium avium) 또는 마이코박테륨 인트라셀루라(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염과 관련된 전염된 마이코박테륨 아븀 복합체(MAC) 질환; 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 관련된 위장염; 크립토스포리듐 속(Cryptosporidium spp.)에 의한 감염과 관련된 장 원충; 녹색 연쇄상구균에 의한 감염과 관련된 치골발생 감염; 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 지속성 기침; 클로스트리듐 페르프링겐스(Clostridium perfringens) 또는 박테로이데스 속(Bacteroides spp.)에 의한 감염과 관련된 가스 괴저; 및 헬리코박터 파이롤리 또는 클라미디아 뉴모니아에 의한 감염과 관련된 아테롬성동맥경화증. 동물 중에서 치료되거나 또는 예방될 수 있는 상기 세균 감염 및 원충류 감염, 및 이들 감염과 관련된 장애로는 하기하는 것들을 들 수 있다: 피. 하엠(P. haem), 피. 물토시다(P. multocida), 마이코플라스마 보비스(Mycoplasma bovis) 또는 보르데텔라 속(Bordetella spp.)에 의한 감염과 관련된 소의 호흡 질환; 이. 콜리(E. coli) 또는 원충(즉, 구충류, 크립토스포리디아(cryptosporidia) 등)에 의한 감염과 관련된 소 장 질환; 스타프. 아우레우스, 스트렙. 우베리스(Strep. uberis), 스트렙. 아갈락티아, 스트렙. 디스갈락티아(Strep. dysgalactiae), 클렙시엘라 속(Klebsiella spp.), 코리네박테륨 또는 엔테로코쿠스 속에 의한 감염과 관련된 젖소 유방염; 에이. 플레우로(A. pleuro), 피. 물토시다, 또는 마이코플라스마 속(Mycoplasma spp.)에 의한 감염과 관련된 돼지의 호흡 질환; 이. 콜리, 로소니아 인트라셀루라리스(Lawsonia intracellularis), 살모넬라(Salmonella) 또는 세르풀리나 하이오디이스인테리아(Serpulina hyodyisinteriae)에 의한 감염과 관련된 돼지 장 질환; 푸소박테륨 속(Fusobacterium spp.)에 의한 감염과 관련된 소 발전염병; 이. 콜리에 의한 감염과 관련된 소 자궁근층염; 푸소박테륨 네크로포룸(Fusobacterium necrophorum) 또는 박테로이데스 노도수스(Bacteroides nodosus)에 의한 감염과 관련된 소 모 우췌; 모락셀라 보비스(Moraxella bovis)에 의한 감염과 관련된 소 급성카타르성결막염; 원충(즉, 네오스포륨(neosporium))에 의한 감염과 관련된 소 조기 유산; 이. 콜리에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 요로 감염; 스타프. 에피데르미디스, 스타프. 인테르메디우스(Staph. intermedius), 응고효소 음성 포도상구균, 또는 피. 물토시다에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 피부 및 연조직 감염; 및 알칼리게네스 속(Alcaligenes spp.), 박테로이데스 속, 클로스트리듐 속, 엔테로박터 속(Enterobacter spp.), 유박테륨(Eubacterium), 펩토스트렙토코쿠스, 포르피로모나스(Porphyromonas) 또는 프레보텔라(Prevotella)에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 치아 또는 구강 감염. 본 발명의 방법에 따라 치료되거나 또는 예방될 수 있는 다른 세균 감염 및 원충류 감염, 및 이들 감염과 관련된 장애는 샌포드(J.P. Sanford) 등의 문헌["The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26th Edition(Antimicrobial Therapy, Inc., 1996)]에 언급되어 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 5의 화합물을 화학식 HSR8, HOR8또는 HNR15R8(여기서, R15및 R8은 상기에서 정의한 바와 같음)의 화합물로 처리하고, 이어서 임의적으로 -SR8치환체를 산화시켜 -S(O)R8또는 -S(O)2R8을 형성하는 것을 포함하는, R3이 -CH2S(O)nR8, -CH2OR8또는 -CH2NR8R15(여기서, n, R15및 R8은 상기에서 정의한 바와 같되, 단 R3이 -CH2S(O)nR8일 경우 R8은 H가 아님)인 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식 중, R1및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 제조하는 상기 방법의 추가의 면에서, 상기 화학식 5의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 에톡시드, 수소화나트륨, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 포타슘 헥사메틸디실라지드(KHMDS), 포타슘 에톡시드 또는 소듐 메톡시드, 바람직하게는 KHMDS 또는 나트륨 함유 염기, 예를 들면 수소화나트륨과 같은 염기 존재하에 (CH3)3S(O)nX2(여기서, n은 0 또는 1이고, X2는 할로, -BF4또는 -PF6, 바람직하게는 요오도 또는 -BF4임)로 처리하여 제조한다.
상기 식 중, R1및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염의 제조에서 유용한 상기에서 나타낸 바와 같은 상기 화학식 4 및 5의 화합물에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "히드록시 보호기"는 달리 언급하지 않는 한, 아세틸, 벤질옥시카르보닐 및 문헌[T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," (J. Wiley ＆ Sons, 1991)]에 언급되어 있는 기들을 포함하는 당 업계의 통상의 숙련인들에게 친숙한 각종 히드록시 보호기들을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로"는 달리 언급하지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 달리 언급하지 않는 한, 직쇄, 시클릭 또는 분지쇄 성분들 또는 이들의 혼합물을 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 시클릭 성분이 의도되는 경우, 상기 알킬 내에 3개 이상의 탄소가 존재해야 함을 이해할 수 있을 것이다. 상기 시클릭 성분으로서는 시클릭프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시"는 달리 언급하지 않는 한, -O-알킬기(여기서, 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음)를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 달리 언급하지 않는 한, 방향족 탄화수소로부터 1개의 수소의 제거에 의해 유도된 유리 라디칼, 예를 들면 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "5 내지 10원 헤테로아릴"은 달리 언급하지 않는 한, 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 헤테로시클릭 기를 포함하고, 이 때 각 헤테로시클릭 기는 그의 고리계 내에 5 내지 10개의 원자를 갖는다. 적합한 5 내지 10원 헤테로아릴기의 예로서는 피리딜, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴 및 티아졸릴을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 구 "제약학상 허용되는 염"은 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물 내에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 성질이 염기성인 본 발명의 화합물은 각종의 무기 및 유기 산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 본 발명의 염기성 화합물의 제약학상 허용되는 산 부가염의 제조에 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉 약물학상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예를 들면 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염]을 형성하는 것이다. 아미노 성분을 포함하는 본 발명의 화합물은 상기 언급한 산 외에, 각종의 아미노산과 함께 제약학상 허용되는 염을 형성할 수 있다.
성질이 산성인 본 발명의 화합물은 각종의 약물학상 허용되는 양이온과 함께 염기염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예로서는 본 발명의 화합물의 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 염, 및 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 칼륨염을 들 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 그러므로 상이한 거울상 이성체 및 부분입체 이성체의 형태로 존재한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 광학 이성체 및 입체 이성체 및 이들의 혼합물의 용도 및 이들을 사용하거나 또는 함유할 수 있는 모든 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 1개 이상의 수소, 탄소 또는 다른 원자들이 그의 동위원소로 치환된 본 발명의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다. 상기 화합물은 대사 약물운동학적 연구 및 결합 분석에서 연구 및 진단용 도구로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 내지 3 및 하기하는 설명에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 용이하게 제조된다. 상기 예시한 반응식들을 살펴 보면, 화학식 2의 출발 화합물은 상기에서 언급한 미국 특허 제4,474,768호 및 제4,517,359호에 기재되어 있는 합성법을 포함하여 당 업계의 통상의 숙련인에게 친숙한 1가지 이상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1의 단계 1에서는, C-2' 히드록시기는 화학식 2의 화합물을 외부 염기 부재하에 디클로로메탄 중의 아세트산 무수물 1당량으로 처리하여 R4가 아세틸인 화학식 3의 화합물을 제공함으로써선택적으로 보호될 수 있다. 아세틸 보호기는 화학식 3의 화합물을 23 내지 65 ℃에서 10 내지 48 시간 동안 메탄올로 처리하여 제거할 수 있다. C-2' 히드록시기는 또한 벤질옥시카르보닐(Cbz)기와 같은 당 업계의 통상의 슥련인에게 친숙한 다른 히드록시 보호기로 보호될 수 있다. C-9a 아미노기는 또한 추가 합성 변형법이 수행되기 전에 보호를 필요로 할 수 있다. 아미노 성분에 대한 적합한 보호기는 Cbz 및 t-부틸옥시카르보닐(Boc)기이다. C-9a 아미노기를 보호하기 위하여, 마크롤리드를 무수 테트라히드로푸란(THF) 또는 벤질옥시카르보닐 N-히드록시숙신이미드 에스테르 또는 벤질클로로포르메이트 중의 t-부틸 디카보네이트로 처리하여 아미노기를 그의 t-부틸 또는 벤질 카바메이트로서 보호할 수 있다. C-9a 아미노 및 C-2' 히드록시는 모두 화학식 2의 화합물을 THF 및 물 중의 벤질클로로포르메이트로 처리함으로써 한 단계에서 Cbz기로 선택적으로 보호될 수 있다. Boc기는 산 처리에 의해 제거될 수 있고, Cbz기는 종래의 촉매 수소첨가반응에 의해 제거될 수 있다. 하기하는 설명에서, C-9a 아미노 성분 및 C-2' 히드록시기는 당 업계의 통상의 숙련인에 의해 적절하다고 간주될 때 보호되고 보호기제거되는 것으로 추정된다.
반응식 1의 단계 2에서는, 화학식 3의 화합물의 C-4" 히드록시기가 문헌 [Journal of Antibiotics, 1988, pages 1029-1047]에 기재되어 있는 1가지 이상의 방법을 포함하여 당 업계의 통상의 숙련인에게 친숙한 방법에 의해 대응하는 케톤으로 산화된다. 예를 들면, 화학식 4의 케톤은 DMSO 및 적절한 활성화제와 함께 제조될 수 있다. 산화반응에 대한 대표적인 반응 조건으로는 (a) 피리디늄 트리플루오로아세테이트의 존재하에 N-에틸-N'-(N,N-디메틸아미노프로필)카보디이미드 및 DMSO를 사용하는 모파트(Moffatt) 산화, 또는 (b) CH2Cl2중의 DMSO 및 옥살릴 클로라이드에 이어 트리에틸아민 또는 별법으로는 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가하고, CH2Cl2중의 DMSO에 이어 트리에틸아민을 첨가하는 스원(Swern) 산화를 들 수 있다. 반응식 1의 단계 3에서는, 화학식 4의 화합물을 약 -78 ℃ 내지 약 실온(20 내지 25 ℃)까지의 온도에서 THF, 에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르(DME), 디이소프로필 에테르, 톨루엔, 디에틸 에테르, 또는 테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA), 헥산 또는 상기한 용매들 중의 2종 이상의 혼합물과 같은 용매 중에서 R3MgX1또는 R3-Li 및 Mg(X1)2(여기서, X1은 클로로 또는 브로모와 같은 할로겐화물임)로 처리하여 R2가 히드록시이고, R1, R3및 R4가 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물을 제공한다.
반응식 2는 에폭시드 중간체의 사용을 통한 화학식 1의 화합물의 제법을 예시한다. 반응식 2의 단계 1에서는, 화학식 5의 화합물이 2가지 방법에 의해 생성될 수 있다. 한 방법(방법 A)에서는, 화학식 4의 화합물을 약 0 ℃ 내지 약 60 ℃ 범위의 온도에서 THF, 에테르 용매, 디메틸포름아미드(DMF), 또는 메틸술폭시드(DMSO), 또는 상기한 용매들 중의 2종 이상의 혼합물과 같은 용매 중에서 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 에톡시드, 수소화나트륨, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 포타슘 에톡시드 또는 소듐 메톡시드, 바람직하게는 나트륨 함유 염기, 예를 들면 수소화나트륨과 같은 염기 존재하에 (CH3)3S(O)X2(여기서, X2는 할로, -BF4또는 -PF6, 바람직하게는 요오도)로 처리함으로써, 하기하는 에폭시드 성분의 배위가 우세할 수 있는 화학식 5의 화합물이 생성된다.
제2의 방법(방법 B)에서는, 화학식 4의 화합물을 약 -78 ℃ 내지 약 60 ℃ 범위의 온도에서 THF, 에테르 용매, DMF, 또는 DMSO, 또는 상기한 용매들 중의 2종 이상의 혼합물과 같은 용매 중에서 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 포타슘 에톡시드, 포타슘 헥사메틸디실라지드(KHMDS) 또는 소듐 메톡시드, 바람직하게는 KHMDS와 같은 염기 존재하에 (CH3)3SX2(여기서, X2는 할로, -BF4또는 -PF6, 바람직하게는 -BF4임)로 처리하여 하기하는 에폭시드 성분의 배위가 우세한 화학식 5의 화합물을 제공한다.
반응식 2의 단계 2에서는, 화학식 5의 화합물은 R2가 히드록시이고, R3이 -CH2NR15R8또는 -CH2S(O)nR8(여기서, n, R15및 R8은 상기에서 정의한 바와 같음)인 경우에서와 같이 R3이 메틸렌기를 통해 C-4" 탄소에 부착되어 있는 기인 화학식 1의 화합물로 전환될 수 있다. R3이 -CH2NR15R8인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 5의 화합물을 극성 용매, 예를 들면 메탄올 또는 THF 또는 상기한 용매들의 혼합물의 존재 또는 부재하에 약 실온 내지 약 100 ℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 60 ℃에서, 임의적으로는 할로겐화물 시약, 예를 들면 요오드화칼륨, 과염소산리튬, 과염소산마그네슘, 리튬 테트라플루오로보레이트, 피리디늄 히드로클로라이드, 또는 테트라알킬암모늄 할로겐화물 시약, 예를 들면 테트라부틸암모늄 요오다이드의 존재하에 화학식 HNR15R8(R15및 R8은 상기에서 정의한 바와 같음)의 화합물로 처리할 수 있다. R3이 -CH2S(O)nR8(여기서, n 및 R8은 상기에서 정의한 바와 같음)인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 5의 화합물을 방향족 용매, 예를 들면 메탄올, 벤젠 또는 톨루엔 중에서 약 실온 내지 약 120 ℃ 범위의 온도에서, K2CO3, Kl 또는 소듐 메톡시드의 존재하에 화학식 HSR8의 화합물로 처리할 수 있다. 적절할 경우, 황 성분은 당 업계의 통상의 숙련인에게 친숙한 방법에 따라 -SO- 또는 -SO2-로 산화될 수 있다. R3이 -CH2SR8이고, R8이 -(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14(여기서, 상기 R8기의 치환체는 상기에서 정의한 바와 같음)인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 5의 화합물을 화학식 HS-(CH2)qCR11R12(CH2)r-NPhth(여기서, NPhth는 프탈이미도를 나타냄)의 화합물 및 요오드화칼륨으로 처리하여, 프탈이미도 성분의 제거 후에, 필요에 따라 추가로 개질될 수 있는 R3이 -CH2S(CH2)qCR11R12(CH2)rNH2인 화학식 1의 화합물을 제공할 수 있다. 동일하거나 또는 유사한 방법을 사용하여, R3이 -CH2NR15R8이고, R8이 -(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14인 화학식 1의 화합물은 화학식 5의 화합물을 화학식 HNR9-(CH2)qCR11R12(CH2)r-NR13R14의 화합물 또는 화학식 H2N-(CH2)qCR11R12(CH2)r-NH2의 화합물로 처리한 다음 질소 원자를 환원성 알킬화시켜 제조할 수 있다. 동일하거나 또는 유사한 방법을 사용하여, R3이 -CH2OR8이고, R8이 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물은 화학식 5의 화합물을 화학식 HOR8의 화합물로 처리하여 제조할 수 있다.
반응식 3은 R2및 R3이 함께 옥사졸릴 성분을 형성하는 화학식 1의 화합물의 제법을 예시한다. 반응식 3의 단계 1에서는, 화학식 5의 화합물을 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 80 ℃에서 메탄올 또는 물, 또는 2가지 용매의 혼합물 중에서 NH4Cl의 존재하에 소듐 아지드로 처리하여 화학식 6의 화합물을 제공한다. 반응식 3의 단계 2에서, 화학식 6의 화합물은 종래의 촉매 수소첨가반응을 통해 화학식 7의 화합물의 대응하는 아민으로 전환될 수 있다. 바람직하게는, 상기 수소첨가반응은 H2분위기(1 atm) 하에서 Pd(탄소 상의 10%) 분말을 사용하여 행해진다. 생성된 화학식 7의 화합물은 환원성 아미노화와 같은 종래의 합성 방법을 사용하여 R3이 -CH2NR15R8인 여러가지 화학식 1의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 3의 단계 3에서, 화학식 7의 화합물은 화학식 7의 화합물을 약 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 THF, 클로로탄화수소(예를 들면, CH2Cl2또는 클로로벤젠)와 같은 용매 중에서 산, 예를 들면 HCl, 또는 루이스산, 예를 들면 ZnCl2또는 BF4Et3O, 또는 NaOH 또는 TEA와 같은 염기의 존재 또는 부재하에 화학식 R5-CN, R5-C=N(OCH3), R5-C=N(OC2H5), R5-C(O)Cl 또는 R5-CO2H(여기서, R5는 상기에서 정의한 바와 같지만, NH2는 아님)의 화합물로 처리하여 R2및 R3이 함께 나타낸 바와 같은 화학식 1의 화합물로 전환될 수 있다. 별법에서는, 화학식 7의 화합물은 반응식 3의 단계 4 및 5에 나타낸 바와 같이 진행될 수 있다. 반응식 3의 단계 4에서는, 화학식 7의 화합물을 약 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 메틸렌 클로라이드 중의 티오카르보닐디이미다졸로 처리하여 화학식 13의 화합물을 제공한다. 반응식 3의 단계 5에서는, 화학식 13의 화합물을 약 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 메탄올 또는 아세톤, 또는 2가지 용매의 혼합물과 같은 용매 중에서 소듐 메톡시드와 같은 염기 및 R5-X1(여기서, X1은 브로모 또는 요오드와 같은 할로겐화물임)으로 처리한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으므로 상이한 거울상 이성체 및 부분입체 이성체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체 이성체 혼합물은 당 업계의 통상의 숙련인에게 공지된 방법에 의해, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그들의 물리적 화학적 차이에 기초하여 그들의 개개의 부분입체이성체로 분할될 수 있다. 거울상 이성체는 거울상 이성체 혼합물을 적절한 광학적으로 활성인 화합물(예를 들면, 알콜)과의 반응에 의해 부분입체 이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체 이성체들을 분리시키고 및 개개의 부분입체 이성체를 대응하는 순수한 거울상 이성체로 전환(예를 들면, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 부분입체 이성체 혼합물 및 순수한 거울상 이성체를 포함하는 모든 상기한 이성체들의 사용이 본 발명의 일부분인 것으로 간주된다.
성질이 염기성인 본 발명의 화합물은 각종 무기 및 유기 산과 함께 다양한 범위의 각종 상이한 염을 형성할 수 있다. 비록 상기 염들이 포유동물로의 투여를 위한 제약학상 허용되어야 하지만, 반응 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 제약학상 허용될 수 없는 염으로서 먼저 단리한 다음, 알칼리성 시약으로의 처리에 의해 후자의 것을 유리 염기 화합물로 다시 단순 전환시키고, 이어서 후자의 유리 염기를 제약학상 허용되는 산부가 염으로 전환시키는 것이 관례상 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 중에서 또는 적합한 유기 용매, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 중에서 상당량의 선택된 광물 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매의 조심스러운 증발시에, 소정의 고상 염이 용이하게 얻어진다. 소정의 염은 또한 유기 용매 중의 유리 염기의 용액으로부터 용액에 적절한 광물 또는 유기산을 첨가함으로써 침전될 수 있다.
성질이 산성인 본 발명의 화합물은 여러가지 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 포유동물, 어류 또는 조류에 투여되어야 하는 화합물의 경우, 상기 염은 제약학상 허용되어야 한다. 제약학상 허용되는 염이 필요할 경우, 반응 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 제약학상 허용되지 않는 염으로서 먼저 단리한 다음, 후자의 염을 제약학상 허용되지 않는 산부가 염의 제약학상 허용되는 염으로의 전환에 관한 상기에서 설명한 것과 유사한 방법으로 제약학상 허용되는 염으로 단순 전환시키는 것이 바람직할 수 있다. 염기 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 염, 및 구체적으로는 나트륨, 아민 및 칼륨 염을 들 수 있다. 이들 염은 모두 종래의 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 제약학상 허용되는 염기 염을 제조하는데 시약으로서 사용되는 화학 염기는 본 발명의 산성 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것이다. 상기 비독성 염기 염으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 각종 아민 양이온 등과 같은 약물학상 허용되는 양이온으로부터 유도된 것을 들 수 있다. 이들 염은 대응하는 산성 화합물을 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 각종 아민 양이온 등과 같은 양이온을 갖는 소정의 약물학상 허용되는 염기를 함유하는 수용액으로 처리한 다음, 생성된 용액을 바람직하게는 감암 하에서 건조상태로 증발시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 별법으로는, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올 용액 및 소정의 알칼리 금속 알콕시드를 함께 혼합한 다음, 생성된 용액을 앞에서와 같이 동일한 방식으로 생성된 용액을 건조상태로 증발시킴으로써 제조될 수 있다. 어느 경우에서든, 반응의 완료 및 소정의 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위하여 바람직하게는 화학량론적 양의 시약이 사용된다.
본 발명의 화합물의 세균 및 원충류 병원체에 대한 항균 및 항원충 활성은 사람(분석 I) 또는 동물(분석 II 및 III) 병원체의 정해진 균주의 생장을 억제할 수 있는 화합물의 능력에 의해 입증된다.
분석 I
하기하는 분석 I은 종래의 방법학 및 해석 기준을 사용하고, 정의된 마크롤리드 내성 메카니즘을 회피하는 화합물을 야기시킬 수 있는 화학적 개질에 대한 방향을 제공하도록 디자인된다. 분석 I에서, 세균 균주의 패널은 특성화되어 있는 대표적인 마크롤리드 내성 메카니즘을 포함하는 다양한 표적 병원체 종을 포함하도록 조합되었다. 이러한 패널의 사용은 화학 구조/활성 관계가 효능, 활성 스펙트럼 및 구조 요소 또는 내성 메카니즘을 제거하는데 필수적일 수 있는 변형에 대하여 결정될 수 있도록 한다. 스크리닝 패널을 포함하는 세균성 병원체를 하기 표에 나타낸다. 많은 경우, 마크롤리드 감수성 모주 및 이로부터 유도된 마크롤리드 내성 균주 모두를 사용하여 본 화합물의 내성 메카니즘을 회피할 수 있는 능력을 보다 정확하게 평가할 수 있다. ermA/ermB/ermC로 표시되는 유전자를 함유하는 균주는 Erm 메틸라제에 의한 23S rRNA 분자의 수식(메틸화)에 의해 3개의 모든 구조 군들의 결합을 일반적으로 막기 때문에 마크롤리드, 린코사미드 및 스트렙토그라민 B 항생제에 대하여 내성이다. 2가지 유형의 마크롤리드 유출이 설명되어 있는데; msrA는 마크롤리드 및 스트렙토그라민의 유입을 막는 포도상구균 내에서의 유출 시스템의 한 성분을 코딩하는 한편, mefA/E는 단지 마크롤리드만을 유출시키는 것으로 나타난 막투과성 단백질을 코딩한다. 2'-히드록실의 포스포릴화(mph) 또는 마크로시클릭 락톤의 분해(에스테라제)에 의해 마크롤리드 항생제의 불활성화가 일어날 수 있고 매개될 수 있다. 균주는 종래의 중합효소 연쇄 반응(PCR) 기술을 사용하여 및(또는) 내성 결정자의 서열화에 의해 특성화될 수 있다. 이 응용분야에서의 PCR의 사용은 수트클리프(Sutcliffe) 등의 문헌["Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996)]에 기재되어 있다. 분석은 마이크로타이터 트레이(microtiter tray) 중에서 수행되고, The National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS) guidelines에 의해 출판된 Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition: Approved Standard에 따라 해석되며; 최소 억제 농도(MIC)를 사용하여 균주들을 비교한다. 화합물들은 처음에 40 mg/ml 원액으로서 디메틸술폭시드(DMSO) 중에 용해시킨다.
균주 명칭 마크롤리드 내성 메카니즘
스타필로코쿠스 아우레우스 1116 감수성 모주
스타필로코쿠스 아우레우스 1117 ermB
스타필로코쿠스 아우레우스 0052 감수성 모주
스타필로코쿠스 아우레우스 1120 ermC
스타필로코쿠스 아우레우스 1032 msrA, mph, 에스테라제
스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스 1006 msrA, mph
스트렙토코쿠스 파이오게네스 0203 감수성 모주
스트렙토코쿠스 파이오게네스 1079 ermB
스트렙토코쿠스 파이오게네스 1062 감수성 모주
스트렙토코쿠스 파이오게네스 1061 ermB
스트렙토코쿠스 파이오게네스 1064 ermB
스트렙토코쿠스 아갈락티아 1024 감수성 모주
스트렙토코쿠스 아갈락티아 1023 ermB
스트렙토코쿠스 뉴모니아 1016 감수성
스트렙토코쿠스 뉴모니아 1046 ermB
스트렙토코쿠스 뉴모니아 1095 ermB
스트렙토코쿠스 뉴모니아 1175 mefE
스트렙토코쿠스 뉴모니아 0085 감수성
해모필러스 인플루엔자 0131 감수성
모락셀라 카타랄리스 0040 감수성
모락셀라 카타랄리스 1055 에리트로마이신 중간체 내성
에세리히아 콜리 0266 감수성
분석 II를 사용하여 파스테우렐라 물토시다(Pasteurella multocida)에 대한 활성에 대하여 시험하고, 분석 III을 사용하여 파스테우렐라 해몰리티카(Pasteurella haemolytica)에 대한 활성에 대하여 시험한다.
분석 II
이 분석은 마이크로타이터 포맷의 액체 희석법에 기초한다. 피. 물토시다(균주 59A067)의 1개의 집락을 뇌와 심장 침출물(BHI) 부용 5 mL에 접종시켰다. 화합물 1 mg을 디메틸술폭시드(DMSO) 125 μl 중에 용해시켜 시험 화합물을 제조한다. 미접종 BHI 부용을 사용하여 시험 화합물의 희석액을 제조한다. 사용된 시험 화합물의 농도는 두배 계열 희석법에 의하여 200 μg/ml 내지 0.098 μg/ml 범위이다. 피. 물토시다 접종된 BHI를 미접종 BHI 부용으로 희석시켜 희석시켜 200 μl 당 104세포 현탁액을 제조한다. BHI 세포 현탁액을 각각의 시험 화합물의 계열 희석액과 혼합하고, 37 ℃에서 18 시간 동안 접종시켰다. 최소 억제 농도(MIC)는 미접종 대조용과의 비교에 의하여 결정하였을 때 피. 물토시다의 생장의 100% 억제를 나타내는 화합물의 농도와 동일하다.
분석 III
이 분석은 스티어스 리플리케이터(Steers Replicator)를 사용하는 한천 희석법에 기초한다. 한천 플레이트로부터 단리한 2 내지 5개의 집락들을 BHI 부용에 접종시키고, 37 ℃에서 밤동안 진탕하면서(200 rpm) 인큐베이션시켰다. 이튿날 아침, 완전히 생장된 피. 해몰리티카 예비배양물 300 μl를 새로운 BHI 부용 3 ml에 접종하고 37 ℃에서 진탕하면서(200 rpm) 인큐베이션시켰다. 적정량의 시험 화합물을 에탄올 중에 용해시키고, 일련의 두배 계열 희석액들을 제조한다. 각각의 계열 희석액 2 ml를 용융된 BHI 한천 18 ml와 혼합시키고, 고화시킨다. 접종된 피. 해몰리티카 배양물이 0.5 맥파랜드(MaFarland) 기준 밀도에 이르렀을 때, 피. 해몰리티카 배양물 약 5 μl를 스티어스 리플리케이터를 사용하여 각종 농도의 시험 화합물을 함유하는 BHI 한천 플레이트에 접종시키고, 37 ℃에서 18 시간 동안 인큐베이션시켰다. 시험 화합물의 초기 농도는 100 내지 200 μg/ml 범위이다. MIC는 미접종 대조용과의 비교에 의하여 결정하였을 때 피. 해몰리티카의 생장의 100% 억제를 나타내는 시험 화합물의 농도와 동일하다.
화학식 1의 화합물의 생체내 활성은 일반적으로 생쥐 내에서 행해지는, 당 업계의 통상의 숙련인에게 공지되어 있는 종래의 동물 보호 연구에 의해 결정될 수 있다.
생쥐를 이들이 도착하였을 때 우리로 나누어넣고(한 우리 당 10 마리), 사용하기 전에 최소 48 시간 동안 새 환경에 익숙해지도록 한다. 동물에 3 x 103CFU/ml 세균 현탁액(피. 물토시다 균주 59A006) 0.5 ml을 복강내로 접종시켰다. 각 실험은 0.1X 감염 투여량으로 감염된 것 1개 및 1X 감염 투여량으로 감염된 것 2개를 포함하는 적어도 3개의 비매개된 대조군을 갖고; 10X 감염 데이타도 또한 사용될 수 있다. 일반적으로, 주어진 연구에서 모든 생쥐들은, 특히 감염 투여량을 투여하는데 반복 주사기(예를 들면, 콘월(Cornwall)(등록상표) 주사기)를 사용하는 경우, 30 내지 90 분 이내에 감염될 수 있다. 감염이 시작된 후 30분에, 1차 화합물 치료를 제공한다. 30분이 끝날 때까지 모든 동물들이 감염되지 못한 경우에는 제2의 사람이 필요할 수 있다. 투여 경로는 피하 또는 경구 투여이다. 피하 투여는 목 뒤의 느슨한 피부 내로 투여되는 반면, 경구 투여는 공급 침(feeding needle)에 의하여 제공된다. 2가지 경우 모두, 생쥐 1 마리 당 0.2 ml의 부피를 사용한다. 화합물은 감염 후, 30 분, 4 시간, 및 24 시간에 투여된다. 동일한 경로에 의해 투여되는 공지된 효능을 갖는 대조용 화합물을 각 시험에 포함시킨다. 동물을 매일 관찰하여 각 군의 생존자의 수를 기록한다. 피. 물토시다 모델 모니터링은 감염 후 96 시간(4 일) 동안 계속된다.
PD50은 시험된 화합물이 약물 치료 부재시에 치명적일 수 있는 세균 감염에 의한 사망율로부터 일군의 생쥐의 50%를 보호하는 계산된 투여량이다.
화학식 1의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염(이하, "활성 화합물")은 세균 및 원충류 감염의 치료에서 경구, 비경구, 국소 또는 직장 경로를 통해 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물은 가장 바람직하게는 단일 또는 분할 투여(즉, 1일에 1 내지 4회 투여)로 1일에 체중 1 kg 당 약 0.2 mg(mg/kg/일) 내지 약 200 mg/kg/일의 투여량으로 투여되지만, 치료하고자 하는 개체의 종, 체중 및 상태, 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 변형이 필수적으로 일어나게 된다. 그러나, 약 4 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일의 범위 내에 속하는 투여량이 가장 바람직하게 사용된다. 그럼에도 불구하고, 치료하고자 하는 포유동물, 어류 또는 조류의 종 및 상기 의약에 대한 그의 개별적 반응, 뿐만 아니라 선택된 제약 제제의 유형 및 상기 투여가 행해지는 기간 및 간격에 따라 변화가 일어날 수 있다. 몇몇 경우에, 상기한 범위의 하한치 이하의 투여량이 보다 더 적절할 수 있는 한편, 다른 경우에서는 보다 큰 투여량이 임의의 해로운 부작용을 야기시키지 않고서 사용될 수 있으며, 단 상기 보다 큰 투여량은 하루 전체에 걸쳐 투여하기 위하여 먼저 몇 회의 소량의 투여량으로 분할된다.
활성 화합물은 단독으로 또는 제약학상 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합물로서 앞에서 나타낸 경로에 의해 투여될 수 있으며, 상기 투여는 단일 또는 다수회의 투여로 행해질 수 있다. 보다 구체적으로는, 활성 화합물은 매우 다양한 상이한 투여 형태로서 투여될 수 있다, 즉 이들은 정제, 캡슐제, 함당정제, 트로키제, 경질 캔디제, 분제, 스프레이, 크림, 고약, 좌약, 젤리, 젤, 페이스트, 로숀, 연고, 수성 현탁액, 주사 용액, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 각종 제약학상 허용되는 불활성 담체와 함께 혼합될 수 있다. 상기 담체로는 고상 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 각종 비독성 유기 용매 등을 들 수 있다. 게다가, 경구 제약 조성물은 적합하게 감미되고 및(또는) 풍미될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 약 5.0 중량% 내지 약 70 중량% 범위의 농도 수준으로 상기 투여 형태 내에 존재한다.
경구 투여의 경우, 각종 부형제, 예를 들면 미정질 셀룰로오스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신을 함유하는 정제가 각종 붕해제, 예를 들면 전분(바람직하게는, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 함께, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께 사용될 수 있다. 추가로, 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 활석은 정제화 목적에 종종 매우 유용하다. 유사한 타입의 고상 조성물은 또한 젤라틴 캡슐 중에서의 충전제로서 사용될 수 있고; 이와 관련하여 바람직한 물질로는 또한 락토오스 또는 밀크 슈가, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 수성 현탁액 및(또는) 엘릭시르가 경구 투여용으로서 요망되는 경우, 활성 화합물은 각종 감미 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료 및, 필요에 따라 유화 및(또는) 현탁제와 함께, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 각종 유사한 혼합물과 같은 희석제와 함께 혼합될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 참기름 또는 땅콩유 중의 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 활성 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 수용액은 적합하게는 필요에 따라 완충(바람직하게는 8을 초과하는 pH)되어야 하고, 액체 희석제는 무엇보다도 등장성이어야 한다. 이들 수용액은 정맥내 주사용으로 적합하다. 멸균 조건 하에서의 이들 모든 용액의 제조는 당 업계의 통상의 숙련인에게 공지되어 있는 표준 제약 기술에 의해 용이하게 달성된다.
추가로, 본 발명의 활성 화합물을 국소적으로 투여할 수도 있고, 이것은 크림, 젤리, 젤, 페이스트, 팻치, 연고 등에 의해 표준 제약학적 관례에 따라 행해질 수 있다.
사람 이외의 동물, 예를 들면 소 또는 가축으로의 투여를 위하여, 활성 화합물은 동물의 사료 중에서 또는 물약 조성물로서 경구로 투여될 수 있다.
활성 화합물은 또한 리포좀 전달 시스템, 예를 들면 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 각종 인지질, 예를 들면 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
활성 화합물은 또한 목표를 정할 수 있는 약물 담체로서 수용성 중합체와 커플링될 수 있다. 상기 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드 페닐, 폴리히드록시에틸아스파타미드-페놀 또는 팔미토일 잔기에 의해 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리라이신을 포함할 수 있다. 추가로, 활성 화합물은 약물의 조절 방출을 달성하는데 유용한 일군의 생분해성 중합체, 예를 들면 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교결합된 또는 친양쪽성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
하기하는 실시예는 본 발명의 방법 및 중간체를 추가로 예시한다. 본 발명은 아래에서 제공되는 실시예의 구체적인 세부사항들로 제한되지 않음을 이해해야 한다.
실시예 1 내지 32의 화합물은 아래의 표에 나타낸 R 치환체를 갖는 아래의 화학식 8을 갖는다. 화합물들은 아래의 제조예 1 내지 7에 설명되어 있는 바와 같이 제조하였다. 표에서, 수율 및 질량 스펙트럼("Mass Spec") 데이타는 최종 생성물에 적용된다.
실시예 R 치환체 제조예 수율 Mass Spec
1 n-부틸아미노 1 48% 820
2 2-메톡시에틸아미노 1 52% 822
3 피페리디노 1 61% 832
4 모르폴리노 1 39% 834
5 t-부틸아미노 1 23% 821
6 벤질아미노 1 34% 854
7 시클로펜틸아미노 2 23% 832
8 프로필아미노 2 11% 806
9 아닐리노 1 21% 841
10 2-메톡시프로필아미노 1 46% 835
11 아지도 3 46% 790
12 헥실아미노 1 56% 847
13 3-에톡시프로필아미노 1 52% 851
14 디에틸아미노 2 53% 821
15 N-메틸부틸아미노 1 76% 835
16 N-메틸프로필아미노 2 59% 819
17 에틸아미노 5 18% 792
18 시클로프로필아미노 2 50% 804
19 에틸메틸아미노 2 92% 806
20 2,2,2-트리플루오로에틸아미노 2 67% 846
21 알킬아미노 1 59% 804
22 2-히드록시에틸티오 6 44% 826
23 디메틸아미노 1 71% 793
24 이미다졸-1-일 4 42% 815
25 비스(2-히드록시에틸)아미노 7 21% 853
26 피롤리디노 2 40% 818
27 2-히드록시-에틸메틸아미노 2 23% 822
28 1,2,3-트리아졸-1-일 4 69% 817
29 2-프로피닐아미노 2 51% 802
30 2-메틸이미다졸-1-일 4 14% 829
31 디알릴아미노 2 29% 844
32 1,2,4-트리아졸-1-일 4 34% 816
표 1에 대한 제조 방법
상기에서 예시한 반응식을 참고로 하여, R이 H이고 R4가 H인 화학식 11의 화합물 25 g(34.01 mmol, 1.0 당량)을 THF 250 mL 및 물 125 mL 중에서 페놀 레드와 용액 중에서 혼합하였다. 이 핑크색 용액에, 2N NaOH 및 벤질 클로로포르메이트 29 mL(204.1 mmol, 6.0 당량)를 서서히 첨가하여 용액을 염기성으로 유지하였다. 반응을 실온에서 밤동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고,수성상을 pH 9.5로 조절하고, EtOAc 3 x 500 mL로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 500 mL로 세척한 다음 Na2CO3상에서 건조시켰다. 여과, 여액의 농축 및 건조시켜 조 물질을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(불순물을 제거하기 위한 100% CH2Cl2에 이은 생성물을 제거하기 위한 5% MeOH/CH2Cl2)로 추가의 정제를 행하여 R 및 R4가 모두 Cbz인 화학식 11의 화합물인 황색을 띈 고상물 32.6 g(96%)을 얻었다(MS(FAB) m/z 1003). 이 생성물 32.6 g(32.49 mmol, 1.0 당량)을 CH2Cl2216.6 mL 및 DMSO 27.3 mL 중에 용해시켰다. 이 용액에, EDC 21.2 g(110.5 mmol, 3.4 당량) 및 PTFA 24.1 g(124.8 mmol, 3.8 당량)을 첨가하였다. 밤동안 교반시킨 후, 반응을 물 150 mL로 급냉시키고, pH를 2N NaOH의 첨가로 9.5로 조절하였다. 유기층을 CH2Cl23 x 150 mL로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과, 여액의 농축 및 건조시켜 조 황색 오일을 얻었다. 실리카겔 컬럼(2% MeOH/CHCl3) 상에서의 추가의 정제로 R 및 R4가 모두 Cbz인 화학식 12의 화합물인 황색을 띈 고상물 25.6 g(79%)을 얻었다.
상기에서 설명한 바와 같이 제조된 화학식 12의 화합물 14 g(13.98 mmol, 1.0 당량)을 2-프로판올 1 L 중에 용해시키고, 여기에 10% Pd/C 14 g을 첨가하였다. 혼합물을 50 psi에서 3일 동안 수소첨가반응시켰다. 10% Pd/C 14 g을 반응에 첨가하여 또 하루 동안 교반되도록 하였다. 이것을 다시 반복하고 또 하루 동안 교반시켰다. 셀라이트(Celite)를 통한 여과로 촉매를 제거하고, 2-프로판올 최소 세척으로 R 및 R4가 모두 H인 화학식 12의 화합물 4.8 g(47%)을 얻었다(MS(APCi) m/z 734).
NaH(유분산액 중에서 60%) 6.7 g(169.17 mmol, 6.2 당량)을 헥산 150 mL로 2회 세척하여 광유를 제거하였다. 고상물을 DMSO 335 mL 중에 희석시키고, Me3SOl 38.4 g(174.62 mmol, 6.4 당량)을 세 부분으로 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 또는 용액이 투명하게 될 때까지 교반하였다. R 및 R4가 모두 H인 화학식 12의 화합물 20 g(27.29 mmol, 1.0 당량)을 THF 200 mL 중에 용해시켰다. 케톤을 카뉼레를 통해 반응 플라스크로 이동시켜 20분 동안 교반되도록 하였다. 반응을 포화 NaHCO3500 mL로 급냉시키고, EtOAc 4 x 500mL로 추출하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과, 여액의 농축 및 건조시켜 조 오일을 얻었다. 실리카겔(5% MeOH/CHCl3, 0.3% NH4OH) 750 g 상에서의 추가의 정제로 화학식 13의 화합물인 백색 고상물 8.8 g(43%)을 얻었다(MS(TS) m/z 747).
제조예 1
상기 화학식 13의 화합물 250 내지 500 mg을 표 1에 명시된 R 치환체에 대응하는 아민 1 내지 2 mL 중에 용해시켰다. 촉매량(20 mg)의 피리디늄 히드로클로라이드를 첨가하고, 용액을 1 내지 7일 동안 50 내지 85 ℃로 가열시켰다. 반응을 포화 NaHCO350 mL로 급냉시켜 처리하고, CH2Cl23 x 50 mL로 추출하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과, 여액의 농축 및 건조시켜 조 오일 또는 고상물을 얻었다. 실리카겔 컬럼(2-4% MeOH/CHCl3, 0.2% NH4OH) 상에서의 추가의 정제로 최종 생성물을 얻었다.
제조예 2
상기 화학식 13의 화합물 250 내지 500 mg을 밀봉된 관 중에서 표 1에 명시된 R 치환체에 대응하는 아민 1 내지 2 mL 중에 용해시켰다. 촉매량(20 mg)의 피리디늄 히드로클로라이드를 첨가하고, 용액을 1 내지 5일 동안 50 내지 75 ℃로 가열시켰다. 반응을 포화 NaHCO350 mL로 급냉시켜 처리하고, CH2Cl23 x 50 mL로 추출하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과, 여액의 농축 및 건조시켜 조 오일 또는 고상물을 얻었다. 실리카겔 컬럼(2-4% MeOH/CHCl3, 0.2% NH4OH) 상에서의 추가의 정제로 최종 생성물을 얻었다.
제조예 3
상기 화학식 13의 화합물 100 mg을 MeOH/H2O(8:1) 중에 용해시켰다. 소듐 아지드(7 당량) 및 암모늄 클로라이드(5.5 당량)를 첨가하고, 용액을 2일 동안 60 ℃로 가열시켰다. 반응을 포화 NaHCO350 mL로 급냉시켜 처리하고, CH2Cl23 x 50 mL로 추출하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과, 여액의 농축 및 건조시켜 조 오일 또는 고상물을 얻었다. 실리카겔 컬럼(2% MeOH/CHCl3, 0.2% NH4OH) 상에서의 추가의 정제로 최종 생성물을 얻었다.
제조예 4
상기 화학식 13의 화합물 150 내지 250 mg을 MeOH/H2O 또는 MeOH 1 내지 2 mL 중에 용해시켰다. 여기에 표 1에 명시된 R 치환체에 대응하는 헤테로방향족 시약(10 내지 50 당량) 및 촉매량(20 mg)의 피리디늄 히드로클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 내지 3일 동안 45 내지 50 ℃로 가열시켰다. 이어서 반응을 포화 NaHCO3100 mL로 급냉시켜 처리하고, CH2Cl23 x 25 mL로 추출하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고 고상물로 농축시켰다. 고상물을 EtOAc 100 mL 중에 재용해시키고, 2N NaOH 3 x 25 mL로 세척하여 과량의 시약을 제거하였다. 실리카겔 컬럼(2-5% MeOH/CHCl3, 0.2% NH4OH) 상에서의 추가의 정제로 최종 생성물을 얻었다.
제조예 5
상기 화학식 13의 화합물 50 mg을 표 1에 명시된 R 치환체에 대응하는 아민 1 mL 중에 용해시켰다. 작은 한 숟가락의 중성 알루미나를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반시켰다. 반응을 셀라이트(Celite)(등록상표)(규조토)를 통해 여과시켜 처리하고 조 고상물로 농축시켰다. 실리카겔 컬럼(5% MeOH/CHCl3, 0.2% NH4OH) 상에서의 추가의 정제로 최종 생성물을 얻었다.
제조예 6
상기 화학식 13의 화합물 270 mg을 벤젠 4 mL 중에 용해시켰다. 여기에 과량의 K2CO3및 티올 0.5 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응을 포화 NaHCO3100 mL로 급냉시켜 처리하고, CH2Cl23 x 25 mL로 추출하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 고상물로 농축시켰다. 실리카겔 컬럼(2% MeOH/CHCl3, 0.2% NH4OH) 상에서의 추가의 정제로 최종 생성물을 얻었다.
제조예 7
상기 화학식 13의 화합물 250 mg을 밀봉된 관 중에서 비스(2-히드록시에틸)아민 0.5 mL 및 2- 프로판올 2 mL 중에 용해시켰다. 촉매량(20 mg)의 피리디늄 히드로클로라이드를 첨가하고, 용액을 7일 동안 75 ℃로 가열시켰다. 반응을 포화 NaHCO350 mL로 급냉시켜 처리하고, CH2Cl23 x 50 mL로 추출하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과, 여액의 농축 및 건조시켜 조 오일 또는 고상물을 얻었다. 실리카겔 컬럼(2% MeOH/CHCl3, 0.2% NH4OH) 상에서의 추가의 정제로 최종 생성물을 얻었다.
하기 실시예 33 내지 68은 R이 실시예에서 정의한 바와 같은 하기 화학식 9의 화합물의 제법을 설명한다.
실시예 33
0 ℃에서 THF 2 mL 중의 R4가 H인 화학식 4의 화합물 0.059 g(0.08 mmol)의 용액에 Et2O 중의 알릴마그네슘 브로마이드(1.0 M) 0.5 mL를 첨가하였다. 0 ℃에서 2 시간 후, 실온에서 12 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응을 중탄산나트륨 10 mL 및 EtOAc 20 mL의 포화 수용액으로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 2 x 15 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 20 mL 및 염수 25 mL의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(6:93:1 내지 10:89:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 알릴인 화학식 9의 화합물 0.011 g(18% 수율)을 얻었다: MS: 776(TS).
실시예 34
0 ℃에서 DME 3 mL 중의 R4가 H인 화학식 4의 화합물 0.059 g(0.08 mmol)의 용액에 THF 중의 비닐마그네슘 브로마이드(1.0 M) 0.56 mL를 첨가하였다. 0 ℃에서 1 시간 및 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 10 mL 및 EtOAc 10 mL의 포화 수용액으로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 10 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 15 mL 및 염수 20 mL의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(6:93:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 비닐인 화학식 9의 화합물 0.016 g(26% 수율)을 얻었다: MS: 762(FAB).
실시예 35
0 ℃에서 DME 1 mL 및 MgCl20.095 g(1 mmol)을 함유하는 플라스크에, 2-티에닐 리튬(1.0 M) 1.0 mL를 첨가하였다. 0.5 시간 후, DME 2 mL 중의 R4가 H인 화학식 4의 화합물 0.073 g(0.1 mmol)의 용액을 넣고, 0 ℃에서 1 시간 동안에 이어 실온에서 0.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응을 중탄산나트륨 10 mL 및 EtOAc 15 mL의 포화 수용액으로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 10 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 15 mL 및 염수 20 mL의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 2-티에닐인 화학식 9의 화합물 0.012 g(15% 수율)을 얻었다: MS: 817(TS).
실시예 36
0 ℃에서 DME 10 mL 중의 R4가 H인 화학식 4의 화합물 0.147 g(0.2 mmol)의 용액에 THF 중의 에틸마그네슘 브로마이드(0.5 M) 2.8 mL를 첨가하였다. 0 ℃에서 1 시간 및 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물 20 mL 및 EtOAc 35 mL로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 25 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 30 mL 및 염수 30 mL의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(6:93:1 내지 10:89:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 에티닐인 화학식 9의 화합물 0.068 g(45% 수율)을 얻었다: MS: 759(APl).
실시예 37
0 ℃에서 DME 15 mL 중의 R4가 H인 화학식 4의 화합물 0.220 g(0.3 mmol)의 용액에 THF 중의 1-메틸-1-프로페닐마그네슘 브로마이드(0.5 M) 4.2 mL를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 20 mL 및 EtOAc 30 mL의 포화 수용액으로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 10 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 25 mL 및 염수 30 mL의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 내지 10:89:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 1-메틸-1-프로페닐인 화학식 9의 화합물 0.068 g(26% 수율)을 얻었다: MS: 790(APl).
실시예 38
0 ℃에서 THF 중의 부틸마그네슘 브로마이드(2.0 M) 1.0 mL의 용액에 DME 3 mL 중의 메틸 프로파길 에테르 0.154 g(0.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0 ℃에서 0.5 시간 교반 후, DME 7 mL 중의 R4가 H인 화학식 4의 화합물 0.147 g(0.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0 ℃에서 0.5 시간 동안에 이어 실온에서 4 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물 20 mL 및 EtOAc 25 mL로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 20 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 20 mL 및 염수 25 mL의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 내지 10:89:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 3-메톡시-1-프로피닐인 화학식 9의 화합물 0.081 g(50% 수율)을 얻었다: MS: 803(APl).
실시예 39
0 ℃에서 Et2O 중의 메틸마그네슘 브로마이드(3.0 M) 1.8 mL의 용액에 THF 5 mL 중의 1-디메틸아미노-2-프로핀 0.154 g(0.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0 ℃에서 6 시간 교반 후, DME 10 mL 중의 R13이 H인 화학식 4의 화합물 0.147 g(0.2 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물 40 mL 및 EtOAc 50 mL로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 50 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 40 mL 및 염수 50 mL의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 내지 8:91:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 3-디메틸아미노-1-프로피닐인 화학식 9의 화합물 0.140 g(57% 수율)을 얻었다: MS: 817(APl).
실시예 40
0 ℃에서 DME 1 mL 및 Et2O 중의 메틸마그네슘 브로마이드(3.0 M) 1.8 mL의 용액에 DME 2 mL 중의 2-에티닐피리딘 0.186 g(1.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0 ℃에서 1 시간 및 실온에서 1 시간 교반 후, DME 7 mL 중의 R4가 H인 화학식 4의 화합물 0.110 g(0.15 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물 20 mL 및 EtOAc 40 mL로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 30 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 50 mL 및 염수 50 mL의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 내지 10:89:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 2-피리딜에티닐인 화학식 9의 화합물 0.066 g(53% 수율)을 얻었다: MS: 836(APl).
실시예 41
0 ℃에서 프로피닐 리튬 0.069 g(1.5 mmol) 및 MgBr20.552 g(3.0 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 THF 5 mL를 첨가하였다. 4 시간 후, 실온에서 DME 10 mL 중의 R4가 H인 화학식 4의 화합물 0.110 g(0.15 mmol)의 용액을 넣고 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물 30 mL 및 EtOAc 30 mL로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 40 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 50 mL 및 염수 50 mL의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 내지 7:92:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 1-프로피닐인 화학식 9의 화합물 0.060 g(52% 수율)을 얻었다: MS: 817(TS).
실시예 42
0 ℃에서 Et2O 중의 메틸마그네슘 브로마이드(3.0 M) 0.6 mL의 용액에 THF 5 mL 중의 프로파길 알콜 0.346 mL(0.289 g, 2.25 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0 ℃에서 3 시간 교반 후, DME 10 mL 중의 R4가 H인 화학식 4의 화합물 0.110 g(0.15 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물 35 mL 및 EtOAc 50 mL로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 40 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 50 mL 및 염수 50 mL의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(6:93:1 내지 15:84:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 3-히드록시-1-프로피닐인 화학식 9의 화합물 0.038 g(32% 수율)을 얻었다: MS: 790(APl).
실시예 43
팔라듐 촉매 20 mg(10% Pd/C)을 이소프로판올 8 mL 중의 실시예 42로부터의 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 플러쉬시키고, 수소(50 psi)로 충전시키고, 실온에서 24 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물의 분취물의 셀라이트(등록상표)를 통한 여과 및 진공 하에서의 농축으로 R이 3-히드록시-1-프로페닐인 화학식 9의 화합물을 얻었다: MS: 791(APl).
실시예 44
팔라듐 촉매 20 mg(10% Pd/C)을 실시예 43으로부터의 잔류 용액에 첨가하고, 반응 용기를 플러쉬시키고, 수소(50 psi)로 충전시키고, 실온에서 48 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 내지 8:91:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 3-히드록시프로필인 화학식 9의 화합물 0.018 g(57% 수율)을 얻었다: MS: 793(APl).
실시예 45
팔라듐 촉매 15 mg(10% Pd/C)을 이소프로판올 8 mL 중의 실시예 38로부터의 표제 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 플러쉬시키고, 수소(50 psi)로 충전시키고, 실온에서 24 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물의 분취물의 셀라이트(등록상표)를 통한 여과 및 진공 하에서의 농축으로 R이 3-히드록시-1-프로페닐인 화학식 9의 화합물을 얻었다: MS: 806(APl).
실시예 46
팔라듐 촉매 15 mg(10% Pd/C)을 실시예 45로부터의 잔류 용액에 첨가하고, 반응 용기를 플러쉬시키고, 수소(50 psi)로 충전시키고, 실온에서 48 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(6:93:1 내지 7:92:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 3-메톡시프로필인 화학식 9의 화합물 0.017 g(73% 수율)을 얻었다: MS: 808(APl).
실시예 47
-40 ℃에서 DME 6 mL 및 TMEDA 2 mL 중의 R4가 벤질옥시카르보닐인 화학식 4의 화합물 0.520 g(0.6 mmol)의 용액에 프로피닐 리튬 0.414 g(9.0 mmol)을 첨가하였다. -40 ℃에서 2.5 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 30 mL 및 EtOAc 30 mL의 포화 수용액으로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 10 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 25 mL 및 염수 30 mL의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(4:95.6:0.4 내지 6:93.6:0.4)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 보다 빨리 용출되는 부분입체 이성체 0.157 g(29% 수율)을 보다 느리게 용출되는 부분입체 이성체 0.071 g(13% 수율) 및 부분입체 이성체들의 혼합물 0.070 g(13% 수율)과 함께 얻었다.
MeOH 5 mL 중의 보다 빨리 용출되는 부분입체 이성체 0.157 g(0.17 mmol)의 용액을 30 ℃에서 6일 동안 교반하도록 하였다. 진공 하에서의 농축시에, MeOH:CH2Cl2:NH4OH(4:95.6:0.4 내지 6:93.6:0.4)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 C-4" 탄소에서 하기하는 배위에 따르는 R이 1-프로피닐인 화학식 9의 화합물 0.102 g(78% 수율)을 얻었다: MS: 774(APl).
MeOH 3 mL 중의 보다 느리게 용출되는 부분입체 이성체 0.071 g(0.078 mmol)의 용액을 30 ℃에서 6일 동안 교반하도록 하였다. 진공 하에서의 농축시에, MeOH:CH2Cl2:NH4OH(4:95.6:0.4 내지 6:93.6:0.4)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 C-4" 탄소에서 하기하는 배위에 따르는 R이 1-프로피닐인 화학식 9의 화합물에 대응하는 실시예 41의 화합물에 의해 설명되는 것과 동일한 물질 0.041 g(68% 수율)을 얻었다: MS: 774(APl).
실시예 48
-10 ℃에서 THF 40 mL 중의 트리메틸술포늄 테트라플루오로보레이트 1.03 g(6.3 mmol)의 현탁액에 KHMDS 1.20 g(6.0 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃ 이하에서 0.5 시간 동안 교반 후, 반응 용기를 -78 ℃로 냉각시키고, DME 10 mL 중의 R13이 벤질옥시카르보닐인 화학식 4의 화합물 2.60 g(3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0.5 시간 후, 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 40 mL 및 EtOAc 50 mL의 포화 수용액으로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 30 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 염수 40 mL로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(2:97.6:0.4 내지 4:95.5:0.4)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R4가 벤질옥시카르보닐인 화학식 5의 화합물 0.834 g(32% 수율)을 얻었다: MS: 881(APl).
실시예 49
MeOH 5 mL 중의 실시예 48의 화합물 0.176 g(0.2 mmol)의 용액을 50 ℃에서 4일 동안 교반하도록 하였다. 농축시에, MeOH:CH2Cl2:NH4OH(4:95.6:0.4 내지 6:93.5:0.4)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 C-4"에서의 에폭시드 성분이 하기하는 배위를 갖고 R4가 수소인 화학식 5의 화합물 0.107 g(72% 수율)을 얻었다: MS: 748(APl).
실시예 50
MeOH 30 mL 중의 실시예 48의 화합물 0.176 g(0.2 mmol), 요오드화칼륨 2.32 g(14 mmol) 및 시클로프로필아민 2.43 mL(2.00 g, 35 mmol)의 용액을 50 ℃에서 2일 동안 교반하도록 하였다. 농축시에, 잔류물을 물 50 mL 및 EtOAc 100 mL 중에 용해시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 50 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 50 mL 및 염수 40 mL의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(4:95.6:0.4 내지 6:93.5:0.4)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 C-4" 탄소에서 하기하는 배위에 따르는 R이 시클로프로필아미노메틸인 화학식 9의 화합물 0.377 g(69% 수율)을 얻었다: MS: 805(APl).
실시예 51
MeOH 5 mL 중의 실시예 48의 화합물 0.176 g(0.2 mmol), 요오드화테트라부틸암모늄 0.739 g(2.0 mmol) 및 부틸아민 0.395 mL(0.293 g, 4 mmol)의 용액을 50 ℃에서 2일 동안 교반하도록 하였다. 농축시에, 잔류물을 물 20 mL 및 EtOAc 20 mL 중에 용해시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 20 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 염수 40 mL로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(4:95.6:0.4 내지 6:93.5:0.4)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 C-4" 탄소에서 하기하는 배위에 따르는 R이 프로필아미노메틸인 화학식 9의 화합물 0.088 g(54% 수율)을 얻었다: MS: 821(APl).
실시예 52
0 ℃에서 THF 15 mL 중의 R4가 벤질옥시카르보닐이고 C-9a 질소에 부착된 수소가 벤질옥시카르보닐로 치환된 화학식 4의 화합물 0.500 g(0.499 mmol)의 용액에 Et2O 중의 메틸마그네슘 브로마이드(3.0 M) 1.2 mL를 첨가하였다. 20 분 후, 반응을 물 50 mL 및 EtOAc 30 mL로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 35 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 100 mL 및 염수 120 mL의 10% 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 유백색 발포체 0.500(98% 수율)을 얻었다: MS: 1017, 845(APl).
팔라듐 촉매 0.250 g(10% Pd/C)을 이소프로판올 50 mL 중의 상기한 화합물 0.500 g(0.491 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 플러쉬시키고, 수소(50 psi)로 충전시키고, 실온에서 48 시간 동안 진탕시켰다. 추가의 팔라듐 촉매 0.250 g(10% Pd/C)을 첨가하고 50 psi에서 24 시간 동안 수소첨가반응을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통한 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 이소프로판올 50 mL 중에 용해시키고, 팔라듐 촉매 0.312 g(10% Pd/C)을 첨가하고 50 psi에서 24 시간 동안 수소첨가반응을 계속하였다. 추가의 팔라듐 촉매 0.170 g(10% Pd/C)을 첨가하고 50 psi에서 24 시간 동안 수소첨가반응을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(8:91:1 내지 10:89:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 C-4" 탄소에서 하기하는 배위에 따르는 R이 메틸인 화학식 9의 화합물 0.120 g(33% 수율)을 얻었다: MS: 749(APl).
실시예 53
-78 ℃에서 THF 2 mL 중의 R4가 벤질옥시카르보닐이고 C-9a 질소에 부착된 수소가 벤질옥시카르보닐로 치환된 화학식 4의 화합물 0.101 g(0.101 mmol)의 용액에 THF 중의 페닐마그네슘 브로마이드(1.01 M) 1.0 mL를 첨가하였다. 15 분 후, 0 ℃에서 1 시간 동안에 이어 실온에서 12 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응을 중탄산나트륨 10 mL 및 EtOAc 20 mL의 10% 수용액으로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 15 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 20 mL 및 염수 25 mL의 10% 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(5:94:1 내지 25:74:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 백색 발포체 0.048 g(45% 수율)을 얻었다: MS: 1080(LSIMS).
팔라듐 촉매 0.024 g(10% Pd/C)을 메탄올 15 mL 중의 상기한 화합물 0.024 g(0.022 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 플러쉬시키고, 수소(50 psi)로 충전시키고, 실온에서 24 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(5:94.5:1 내지 10:89:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 페닐인 화학식 9의 화합물 0.010 g(28% 수율)을 얻었다: MS: 811(LSIMS).
실시예 54
0 ℃에서 THF 3 mL 중의 실시예 53에 사용된 출발 화합물 0.300 g(0.30 mmol)의 용액에 THF 중의 n-부틸마그네슘 클로라이드(2.0 M) 1.5 mL를 첨가하였다. 20 분 후, 반응을 물 및 EtOAc 20 mL로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 50 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 50 mL 및 염수 55 mL의 10% 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 유백색 발포체 0.295 g(93% 수율)을 얻었다: MS: 1060(FAB).
팔라듐 촉매 0.087 g(10% Pd/C)을 이소프로판올 15 mL 중의 상기한 화합물 0.087 g(0.082 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 플러쉬시키고, 수소(50 psi)로 충전시키고, 실온에서 24 시간 동안 진탕시켰다. 추가의 팔라듐 촉매 0.087 g(10% Pd/C)을 첨가하고 50 psi에서 60 시간 동안 수소첨가반응을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(5:94.5:0.5 내지 10:89:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 n-부틸인 화학식 9의 화합물 0.010 g(28% 수율)을 얻었다: MS: 792(APl).
실시예 55
0 ℃에서 THF 2 mL 중의 실시예 53에 사용된 출발 화합물 0.200 g(0.20 mmol)의 용액에 THF 중의 에틸마그네슘 브로마이드(1.0 M) 2.0 mL를 첨가하였다. 20 분 후, 반응을 물 및 EtOAc 20 mL로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 30 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 50 mL 및 염수 55 mL의 10% 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(5:94.5:0.5 내지 20:79:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 백색 발포체 0.079 g(38% 수율)을 얻었다: MS: 1033(LSIMS).
팔라듐 촉매 0.035 g(10% Pd/C)을 에탄올 20 mL 중의 상기한 화합물 0.079 g(0.077 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 플러쉬시키고, 수소(50 psi)로 충전시키고, 실온에서 24 시간 동안 진탕시켰다. 추가의 팔라듐 촉매 0.036 g(10% Pd/C)을 첨가하고 50 psi에서 24 시간 동안 수소첨가반응을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 진공하에 농축시켜 R이 에틸인 화학식 9의 화합물 0.056 g(96% 수율)을 얻었다: MS: 763(TS).
실시예 56
0 ℃에서 THF 3 mL 중의 실시예 53에 사용된 출발 화합물 0.300 g(0.30 mmol)의 용액에 THF 중의 이소프로페닐마그네슘 클로라이드(0.5 M) 6.0 mL를 첨가하였다. 20 분 후, 반응을 물 및 EtOAc 20 mL로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 30 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 50 mL 및 염수 55 mL의 10% 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(3:96.9:0.1 내지 20:79.9:0.1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 백색 발포체 0.063 g(20% 수율)을 얻었다: MS: 1045(LSIMS).
팔라듐 촉매 0.075 g(10% Pd/C)을 에탄올 30 mL 중의 상기한 화합물 0.150 g(0.165 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 플러쉬시키고, 수소(50 psi)로 충전시키고, 실온에서 24 시간 동안 진탕시켰다. 추가의 팔라듐 촉매 0.075 g(10% Pd/C)을 첨가하고 50 psi에서 24 시간 동안 수소첨가반응을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(6:93:1 내지 10:89:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 이소프로페닐인 화학식 9의 화합물 0.024 g(19% 수율)을 얻었다: MS: 775(TS).
실시예 57
0 ℃에서 THF 12 mL 중의 실시예 53에 사용된 출발 화합물 0.750 g(0.75 mmol)의 용액에 THF 중의 알릴마그네슘 클로라이드(2.0 M) 3.0 mL를 첨가하였다. 15 분 후, 반응을 물 및 EtOAc 40 mL로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 50 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 100 mL 및 염수 100 mL의 10% 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(6:93:1 내지 15:84:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 유백색 발포체 0.530 g(68% 수율)을 얻었다: MS: 1044, 910(APl).
팔라듐 촉매 0.175 g(10% Pd/C)을 이소프로판올 100 mL 중의 상기한 화합물 0.350 g(0.335 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 플러쉬시키고, 수소(50 psi)로 충전시키고, 실온에서 24 시간 동안 진탕시켰다. 추가의 팔라듐 촉매 0.150 g(10% Pd/C)을 첨가하고 50 psi에서 24 시간 동안 수소첨가반응을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(6:93:1 내지 10:89:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 프로필인 화학식 9의 화합물 0.148 g(57% 수율)을 얻었다: MS: 778(APl).
실시예 58
0 ℃에서 THF 12 mL 중의 실시예 53에서 출발 물질로 사용된 화합물 0.750 g(0.75 mmol)의 용액에 THF 중의 알릴마그네슘 클로라이드(2.0 M) 3.0 mL를 첨가하였다. 15 분 후, 반응을 물 및 EtOAc 40 mL로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 50 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 100 mL 및 염수 100 mL의 10% 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(6:93:1 내지 15:84:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 유백색 발포체 0.530 g(68% 수율)을 얻었다: MS: 1044(APl).
MeOH 4 mL 중의 상기한 화합물 0.104 g(0.100 mmol) 및 (1S)-(+)-10-캄포르 술폰산 0.046 g(0.200 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 깊은 청색이 지속될 때까지 오존으로 처리하였다. 반응을 산소로 퍼어징시키고, 디메틸술파이드 0.13 mL(1.76 mmol) 및 피리딘 0.20 mL(2.42 mmol)를 첨가하고, 교반을 12 시간 동안 계속하였다. CH2Cl230 mL 및 중탄산나트륨 10 mL의 10% 수용액을 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl23 x 30 mL로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 50 mL 및 염수 50 mL의 10% 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(6:93:1 내지 10:89:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 유백색 발포체 0.024 g(23% 수율)을 얻었다: MS: 912(APl).
MeOH 1 mL 중의 상기한 화합물 0.022 g(0.024 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 0.001 g(0.024 mmol)을 첨가하였다. 추가의 수소화붕소나트륨 0.004 g(1.00 mmol)을 3 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl230 mL 및 중탄산나트륨 20 mL의 10% 수용액으로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 CH2Cl23 x 30 mL로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 50 mL 및 염수 50 mL의 10% 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 황색 발포체 0.022 g(100% 수율)을 얻었다: MS: 914(APl).
팔라듐 촉매 0.012 g(10% Pd/C)을 이소프로판올 10 mL 중의 상기한 화합물 0.022 g(0.024 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 플러쉬시키고, 수소(50 psi)로 충전시키고, 실온에서 24 시간 동안 진탕시켰다. 추가의 팔라듐 촉매 0.020 g(10% Pd/C)을 첨가하고 50 psi에서 24 시간 동안 수소첨가반응을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(8:91:1 내지 10:89:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 2-히드록시에틸인 화학식 9의 화합물 0.005 mg(23% 수율)을 얻었다: MS: 779(APl).
실시예 59
0 ℃에서 THF 12 mL 중의 실시예 53에서 사용된 출발 화합물 0.750 g(0.75 mmol)의 용액에 THF 중의 알릴마그네슘 클로라이드(2.0 M) 3.0 mL를 첨가하였다. 15 분 후, 반응을 물 및 EtOAc 40 mL로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 50 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 100 mL 및 염수 100 mL의 10% 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(6:93:1 내지 15:84:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 유백색 발포체 0.530 g(68% 수율)을 얻었다: MS: 1044(APl).
MeOH 4 mL 중의 상기한 화합물 0.104 g(0.100 mmol) 및 (1S)-(+)-10-캄포르 술폰산 0.046 g(0.200 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 깊은 청색이 지속될 때까지 오존으로 처리하였다. 반응을 산소로 퍼어징시키고, 디메틸술파이드 0.13 mL(1.76 mmol) 및 피리딘 0.20 mL(2.42 mmol)를 첨가하고, 교반을 12 시간 동안 계속하였다. CH2Cl230 mL 및 중탄산나트륨 10 mL의 10% 수용액을 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl23 x 30 mL로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 50 mL 및 염수 50 mL의 10% 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(6:93:1 내지 10:89:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 유백색 발포체 0.024 g(23% 수율)을 얻었다: MS: 912(APl).
팔라듐 촉매 0.040 g(10% Pd/C)을 이소프로판올 15 mL 중의 상기한 화합물 0.057 g(0.063 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 플러쉬시키고, 수소(50 psi)로 충전시키고, 실온에서 24 시간 동안 진탕시켰다. 추가의 팔라듐 촉매 0.040 g(10% Pd/C)을 첨가하고 50 psi에서 24 시간 동안 수소첨가반응을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(8:91:1 내지 10:89:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 포르밀메틸인 화학식 9의 화합물 0.010 g(15% 수율)을 얻었다: MS: 777(APl).
실시예 60
-78 ℃에서 THF 5 mL 중의 2-브로모피리딘 0.474 g(3.0 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 n-부틸 리튬(3.0 M) 1.2 mL를 첨가하였다. 40 분 후, 용액을 드라이 아이스 자켓으로 냉각시킨 카뉼레를 통해 -78 ℃에서 MgCl20.428 g(4.5 mmol) 및 에테르 4 mL를 함유하는 플라스크로 이동시켰다. 15분 후, -78 ℃에서 THF 3 mL 중의 R4가 벤질옥시카르보닐인 화학식 4의 화합물 0.260 g(0.3 mmol)의 용액을 넣고, 반응이 실온으로 가온되도록 수 시간에 걸쳐 교반을 계속하였다. 3.5 시간 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 20 mL 및 EtOAc 30 mL의 포화 수용액으로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 50 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 50 mL 및 염수 60 mL의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(6:93.3:0.7 내지 10:89:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 2-피리딜인 화학식 9의 화합물 0.023 g(9.5% 수율)을 얻었다: MS: 812(APl).
실시예 61
-78 ℃에서 디에틸 에테르 15 mL 중의 n-부틸 리튬(3.0 M) 1.62 mL을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 드라이 아이스 자켓으로 냉각시킨 카뉼레를 통해 냉각시킨(-78 ℃) 3-브로모피리딘 0.790 g(5 mmol)을 첨가하였다. -78 ℃에서 35 분 동안 교반을 계속하였다. -78 ℃에서 디에틸 에테르 3 mL 중의 MgBr2디에틸 에테레에이트 0.114 g(0.440 mmol)의 현탁액을 드라이 아이스 자켓으로 냉각시킨 카뉼레를 통해 3-피리딜 리튬 용액에 첨가하였다. -78 ℃에서 디에틸 에테르 3 mL 중의 R4가 벤질옥시카르보닐인 화학식 4의 화합물 0.347 g(0.400 mmol)의 용액을 카뉼레를 통해 넣었다. -78 ℃에서 2 시간 동안 교반을 계속하고, 3 시간에 걸쳐 서서히 0 ℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 20 mL 및 EtOAc 30 mL의 포화 수용액으로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 50 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 50 mL 및 염수 60 mL의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH (4:95.4:0.6 내지 20:79:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 백색 발포체 0.075 g(26% 수율)을 얻었다: MS: 947,812(APl).
팔라듐 촉매 0.073 g(10% Pd/C)을 이소프로판올 30 mL 중의 상기한 화합물 0.073 g(0.077 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 플러쉬시키고, 수소(50 psi)로 충전시키고, 실온에서 48 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(6:93:1 내지 8:91:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 3-피리딜인 화학식 9의 화합물 0.032 g(51% 수율)을 얻었다: MS: 812(APl).
실시예 62
0 ℃에서 디에틸 에테르 중의 메틸 마그네슘 브로마이드(3.0 M) 1.8 mL의 용액에 THF 5 mL 중의 5-헥신니트릴 0.63 mL(6.00 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0 ℃에서 6 시간 동안 교반 후, DME 10 mL 중의 R4가 H인 화학식 4의 화합물 0.220 g(0.300 mmol)의 용액을 첨가하고, 0 ℃에서 0.5 시간 동안에 이어 실온에서 4 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물 20 mL 및 EtOAc 25 mL로 희석시키고, 층들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc 3 x 20 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 20 mL 및 염수 25 mL의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(6:93:1 내지 10:89:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 6-시아노-1-펜티닐인 화학식 9의 화합물 0.035 g(14% 수율)을 얻었다: MS: 827(APl).
실시예 63
DME 3 mL 중의 R4가 벤질옥시카르보닐인 것을 제외한 실시예 49의 화합물 0.101 g(0.115 mmol)의 용액에 LiAlH4(1.0 M) 2.1 mL를 적가하였다. 10 분 후, 반응 혼합물을 물 0.044 mL, 15% NaOH 용액 0.044 mL 및 물 0.132 mL로 연속적으로 처리한 다음, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 20 mL 및 EtOAc 20 mL로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 30 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 50 mL 및 염수 60 mL의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(3:96.5:0.5 내지 3.5:95:0.5)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 C-4" 탄소에서 하기하는 배위에 따르는 R이 메틸인 화학식 9의 화합물 0.042 g(49% 수율)을 얻었다: MS: 749(APl).
실시예 64
-78 ℃에서 THF 5 mL 중의 1-메틸이미다졸 0.41 g(4.99 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(2.5 M) 2.02 mL을 첨가하였다. -78 ℃에서 45 분 후, 용액을 0 ℃에서 THF 5 mL 및 중의 MgCl20.71 g(7.49 mmol)을 함유하는 플라스크에 카뉼레를 통해 첨가하였다. 0 ℃에서 1.5 시간 후, DME 2 mL 중의 실시예 53에 사용된 출발 화합물 0.500 g(0.499 mmol)의 용액을 넣고, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 100 mL 및 EtOAc 100 mL의 포화 수용액으로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 100 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 100 mL 및 염수 100 mL의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 황색 발포체 0.660 g을 얻었다: MS: 949(APl).
팔라듐 촉매 0.700 g(10% Pd/C)을 이소프로판올 60 mL 중의 상기한 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 플러쉬시키고, 수소(50 psi)로 충전시키고, 실온에서 24 시간 동안 진탕시켰다. 추가의 팔라듐 촉매 0.500 g(10% Pd/C)을 첨가하고, 50 psi에서 24 시간 동안 수소첨가반응을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(1:98:1 내지 8:91:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 1-메틸이미다졸-2-일인 화학식 9의 화합물 0.052 g(13% 수율)을 얻었다: MS: 816(APl).
실시예 65
-78 ℃에서 THF 5 mL 중의 푸란 0.34 g(4.99 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(2.5 M) 1.98 mL을 첨가하였다. -78 ℃에서 0.5 시간 후, 용액을 0 ℃에서 THF 5 mL 및 중의 MgCl20.71 g(7.49 mmol)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 0 ℃에서 1.5 시간 후, DME 2 mL 중의 실시예 53에 사용된 출발 화합물 0.500 g(0.499 mmol)의 용액을 넣고, 0 ℃에서 1 시간에 이어 실온에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 100 mL 및 EtOAc 100 mL의 포화 수용액으로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 100 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 100 mL 및 염수 100 mL의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(1:98:1 내지 8:91:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 백색 발포체 0.096 g(24 % 수율)을 얻었다: MS: 935(APl).
팔라듐 촉매 0.100 g(10% Pd/C)을 이소프로판올 15 mL 중의 상기한 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 플러쉬시키고, 수소(50 psi)로 충전시키고, 실온에서 72 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(1:98:1 내지 8:91:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 2-푸릴인 화학식 9의 화합물 0.053 g(13% 수율)을 얻었다: MS: 802(APl).
실시예 66
-78 ℃에서 THF 4 mL 중의 N-메틸피롤 0.184 g(2.31 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(2.5 M) 0.93 mL을 첨가하였다. 용액을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 다음, 실온에서 Et2O 4 mL 및 MgCl20.329 g(3.46 mmol)을 함유하는 플라스크에 카뉼레를 통해 첨가하였다. 1 시간 후, THF 2 mL 중의 R4가 벤질옥시카르보닐인 화학식 4의 화합물 0.200 g(0.231 mmol)의 용액을 넣고, 실온에서 45 분 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 50 mL 및 EtOAc 50 mL의 포화 수용액으로 희석시켰다. 분리 후, 수성층을 EtOAc 3 x 50 mL로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 중탄산나트륨 50 mL 및 염수 50 mL의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 황색 발포체 0.293 g을 얻었다: MS: 949(APl).
팔라듐 촉매 0.324 g(10% Pd/C)을 이소프로판올 30 mL 중의 상기한 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 플러쉬시키고, 수소(50 psi)로 충전시키고, 실온에서 24 시간 동안 진탕시켰다. 추가의 팔라듐 촉매 0.300 g(10% Pd/C)을 첨가하고, 50 psi에서 24 시간 동안 수소첨가반응을 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(6:93:1 내지 8:91:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 1-메틸-2-피롤릴인 화학식 9의 화합물 0.033 g(18% 수율)을 얻었다: MS: 814(APl).
실시예 67
이소프로판올 40 mL 중의 실시예 39에서 설명한 바와 같이 제조된 정제하지 않은 화합물0.480 g의 용액에, 산화백금 0.115 g(0.505 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 플러쉬시키고, 수소(50 psi)로 충전시키고, 실온에서 24 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물의 분취물의 셀라이트(등록상표)를 통한 여과, 진공하에서의 농축으로 R이 3-디메틸아미노-1-프로페닐인 화학식 9의 화합물을 얻었다: MS: 819(APl).
실시예 68
산화백금 0.076 g(0.335 mmol)을 실시예 67로부터의 잔류 용액에 첨가하고, 반응 용기를 플러쉬시키고, 수소(50 psi)로 충전시키고, 실온에서 96 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. MeOH:CH2Cl2:NH4OH(4:95:1 내지 6:93:1)를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 R이 3-디메틸프로필인 화학식 9의 화합물 0.069 g(15% 수율)을 얻었다: MS: 821(APl).
실시예 69 내지 81의 화합물은 아래의 표에 나타낸 R 치환체를 갖는 아래의 화학식 10을 갖는다. 실시예 69 내지 82의 화합물들은 아래의 표에 명시한 반응 시간을 갖는, 상기에서 언급한 실시예 50 및 51의 방법에 따라 제조하였다. 표에서, 수율 및 질량 스펙트럼("Mass Spec") 데이타는 최종 생성물에 적용된다.
실시예 R 반응 시간(시) 수율(%) Mass Spec
69 1-이미다졸릴 72 60 816
70 n-프로필아미노 48 55 807
71 디메틸아미노 24 42 793
72 메틸아미노 120 55 779
73 에틸아미노 120 58 793
74 이소프로필아미노 48 44 806
75 이소부틸아미노 48 27 821
76 트리메틸렌이미노 24 31 804
77 알릴아미노 24 22 804
78 시클로프로필메틸아미노 24 34 818
79 N-에틸메틸아미노 48 16 820
80 t-부틸아미노 96 30 821
81 디에틸아미노 168 25 820
81(a) 48 75 818.5
81(b) 96 95 832.6
82 4-메톡시벤질아미노 48 21.7 884.6
83 4-니트로벤질아미노 48 8 899.7
84 4-클로로벤질아미노 48 25.5 888.6
85 3,4-디플루오로벤질아미노 48 14.5 890.6
85 3-피리딜메틸아미노 48 21.0 855.6
86 4-트리플루오로메틸벤질아미노 48 16.5 922.6
87 2,6-디플루오로벤질아미노 48 11.0 890.6
88 벤질아미노 96 62 854.7
89 4-플루오로벤질아미노 48 50.9 872.7
90 3-플루오로벤질아미노 48 32.7 872.7
91 2-플루오로벤질아미노 48 39.6 872.7
92 2,4-디플루오로벤질아미노 48 24.6 890.1
93 2,5-디플루오로벤질아미노 48 28.1 890.1
94 3,5-디플루오로벤질아미노 48 35.6 890.1
95 1-(4-플루오로페닐)피페라진 48 44.7 927.6
96 2-트리플루오로메틸벤질아미노 48 32.7 922.5
97 4-트리플루오로메틸벤질아미노 48 28.6 938.1
98 3-트리플루오로메틸벤질아미노 48 26.2 922.6
99 2-플루오로페닐에틸아미노 48 33.5 886.2
100 3-플루오로페닐에틸아미노 48 28.7 886.1
101 4-피리딜메틸아미노 48 46 855.2
102 메틸,3-피리딜메틸아미노 72 28.8 869.6
103 4-히드록시-3-메톡시벤질아미노 48 12.0 900.1
104 피페로닐아미노 48 14.0 898.1
105 3-메톡시벤질아미노 48 33.0 884.1
106 2-메톡시벤질아미노 48 24.0 884.5
107 2-피리딜메틸아미노 48 28.9 855.1

Claims (28)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    ＜화학식 1＞
    상기 식 중,
    R1은 H, 히드록시 또는 메톡시이고,
    R2는 히드록시이고,
    R3은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 시아노, -CH2S(O)nR8(여기서, n은 0 내지 2의 정수임), -CH2OR8, -CH2N(OR9)R8, -CH2NR8R15, -(CH2)m(C6-C10아릴), 또는 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)이고, 상기 R3기는 임의적으로 1 내지 3개의 R16기에 의해 치환되거나, 또는
    R2및 R3이 함께 하기 나타낸 옥사졸릴 고리를 형성하고,
    R4는 H, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10또는 히드록시 보호기이고,
    R5는 -SR8, -(CH2)nC(O)R8(여기서, n은 0 또는 1임), C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CH2)m(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)이고, 상기 R5기는 임의적으로 1 내지 3개의 R16기에 의해 치환되고,
    R6및 R7각각은 독립적으로 H, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CH2)m(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)이고,
    각 R8은 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14(여기서, q 및 r 각각은 독립적으로 0 내지 3의 정수이지만, q 및 r이 둘 다 0은 아님), -(CH2)m(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)이고, 상기 H를 제외한 R8기는 임의적으로 1 내지 3개의 R16기에 의해 치환되거나, 또는
    R8은 -CH2NR8R15에서, R15와 함께 4 내지 10원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 고리 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, 이 때 상기 포화 및 헤테로아릴 고리는 임의적으로 R15및 R8이 부착되어 있는 질소 원자외에, O, S 및 -N(R8)-로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 포화 고리는 임의적으로 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하고, 상기 포화 및 헤테로아릴 고리는 임의적으로 1 내지 3개의 R16기에 의해 치환되고,
    R9및 R10각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고,
    R11, R12, R13및 R14각각은 독립적으로 H, C1-C10알킬, -(CH2)m(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)이고, 상기 H를 제외한 R11, R12, R13및 R14기는 임의적으로 1 내지 3개의 R16기에 의해 치환되거나, 또는
    R11및 R13은 함께 -(CH2)p-(여기서, p는 임의적으로 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 4 내지 7원 포화 고리가 형성되도록 하는 0 내지 3의 정수임)를 형성하거나, 또는
    R13및 R14는 함께 4 내지 10원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 고리 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이 때 상기 포화 및 헤테로아릴 고리는 임의적으로 R13및 R14가 부착되어 있는 질소 원자외에, O, S 및 -N(R8)-로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 포화 고리는 임의적으로 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하고, 상기 포화 및 헤테로아릴 고리는 임의적으로 1 내지 3개의 R16기에 의해 치환되고,
    R15는 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 또는 C2-C10알키닐이고, 상기 R15기는 임의적으로 할로 및 -OR9로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고,
    각 R16은 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -(CH2)m(C6-C10아릴) 및 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 치환체는 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 히드록시, C1-C6알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고,
    각 R17은 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CH2)m(C6-C10아릴) 및 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)로부터 선택되되,
    단, R3이 -CH2S(O)nR8일 경우, R8은 H가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R4가 H, 아세틸 또는 벤질옥시카르보닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 R1이 히드록시이고, R2가 히드록시이고, R3이 -CH2NR15R8또는 -CH2SR8인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 R3이 -CH2NR15R8이고, R15및 R8이 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 및 C2-C10알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 상기 H를 제외한 R15및 R8기가 임의적으로 히드록시, 할로 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 R15및 R8이 각각 H, 메틸, 에틸, 알릴, n-부틸, 이소부틸, 2-메톡시에틸, 시클로펜틸, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필, n-프로필, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 시클로프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-프로피닐, sec-부틸, tert-부틸 및 n-헥실로부터 독립적으로 선택된 화합물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 R1이 히드록시이고, R2가 히드록시이고, R3이 -CH2NHR8이고, R8이 -(CH2)m(C6-C10아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 R8이 페닐 또는 벤질인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, 상기 R1이 히드록시이고, R2가 히드록시이고, R3이 -CH2NR15R8이고, R15및 R8이 함께 4 내지 10원 포화 고리를 형성한 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 R15및 R8이 함께 피페리디노, 트리메틸렌이미노, 또는 모르폴리노 고리를 형성한 화합물.
  10. 제2항에 있어서, 상기 R1이 히드록시이고, R2가 히드록시이고, R3이 -CH2NR15R8이고, R15및 R8이 함께 임의적으로 1 또는 2개의 C1-C6알킬기에 의해 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성한 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 R15및 R8이 함께 피롤리디노, 트리아졸릴 또는 이미다졸릴 고리를 형성하고, 상기 헤테로아릴 기가 임의적으로 1 또는 2개의 메틸기에 의해 치환된 화합물.
  12. 제2항에 있어서, 상기 R1이 히드록시이고, R2가 히드록시이고, R3이 -CH2SR8이고, R8이 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 및 C2-C10알키닐로부터 선택되고, 상기 R8기가 임의적으로 히드록시, 할로 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 R8이 메틸, 에틸 또는 2-히드록시에틸인 화합물.
  14. 제2항에 있어서, 상기 R1이 히드록시이고, R2가 히드록시이고, R3이 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 및 C2-C10알키닐로부터 선택되고, 상기 R3기가 임의적으로 히드록시, -C(O)R17, -NR6R7, 할로, 시아노, 아지도, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 R3이 메틸, 알릴, 비닐, 에티닐, 1-메틸-1-프로페닐, 3-메톡시-1-프로피닐, 3-디메틸아미노-1-프로피닐, 2-피리딜에티닐, 1-프로피닐, 3-히드록시-1-프로피닐, 3-히드록시-1-프로페닐, 3-히드록시프로필, 3-메톡시-1-프로페닐, 3-메톡시프로필, 1-프로피닐, n-부틸, 에틸, 프로필, 2-히드록시에틸, 아지도메틸, 포르밀메틸, 6-시아노-1-펜티닐, 3-디메틸아미노-1-프로페닐 또는 3-디메틸아미노프로필인 화합물.
  16. 제2항에 있어서, 상기 R1이 히드록시이고, R2가 히드록시이고, R3이 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 R3이 2-티에닐, 2-피리딜, 1-메틸-2-이미다졸릴, 2-푸릴 또는 1-메틸-2-피롤릴인 화합물.
  18. 제2항에 있어서, 상기 R1이 히드록시이고, R2가 히드록시이고, R3이 -(CH2)m(C6-C10아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 R3이 페닐인 화합물.
  20. 제2항에 있어서, 상기 R2및 R3이 함께 다음에 나타낸 바와 같은 옥사졸릴 고리를 형성한 화합물.
  21. 제2항에 있어서, 상기 R3이 다음으로부터 선택된 화합물.
    상기 식 중, X3은 O, S, 또는 -N(R15)-이고, R9및 R15는 제1항에서 정의한 바와 같고, -OR9기는 페닐 고리 상의 임의의 이용가능한 탄소에 부착될 수 있다.
  22. 치료 유효량의 제1항 기재의 화합물 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 포유동물, 어류 또는 조류에서의 세균 감염 또는 원충류 감염 치료용 제약 조성물.
  23. 치료 유효량의 제1항 기재의 화합물을 사람을 제외한 포유동물, 어류 또는 조류에 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물, 어류 또는 조류에서의 세균 감염 또는 원충류 감염의 치료 방법.
  24. 하기 화학식 5의 화합물을 화학식 HOR8, HSR8또는 HNR15R8(여기서, R15및 R8은 아래에서 정의되는 바와 같음)의 화합물로 처리하고, 상기 화학식 HSR8의 화합물이 사용되는 경우 생성된 화학식 -CH2SR8의 R8기를 임의적으로 산화시켜 -CH2S(O)R8또는 -CH2S(O)2R8을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 제조 방법.
    ＜화학식 1＞
    상기 식 중,
    R1은 H, 히드록시 또는 메톡시이고,
    R2는 히드록시이고,
    R3은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 시아노, -CH2S(O)nR8(여기서, n은 0 내지 2의 정수임), -CH2OR8, -CH2N(OR9)R8, -CH2NR8R15, -(CH2)m(C6-C10아릴), 또는 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)이고, 상기 R3기는 임의적으로 1 내지 3개의 R16기에 의해 치환되거나, 또는
    R2및 R3이 함께 하기 나타낸 바와 같은 옥사졸릴 고리를 형성하고,
    R4는 H, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10또는 히드록시 보호기이고,
    R5는 -SR8, -(CH2)nC(O)R8(여기서, n은 0 또는 1임), C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CH2)m(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)이고, 상기 R5기는 임의적으로 1 내지 3개의 R16기에 의해 치환되고,
    R6및 R7각각은 독립적으로 H, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CH2)m(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)이고,
    각 R8은 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14(여기서, q 및 r 각각은 독립적으로 0 내지 3의 정수이지만, q 및 r이 둘 다 0은 아님), -(CH2)m(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)이고, 상기 H를 제외한 R8기는 임의적으로 1 내지 3개의 R16기에 의해 치환되거나, 또는
    R8은 -CH2NR8R15에서, R15와 함께 4 내지 10원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 고리 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, 이 때 상기 포화 및 헤테로아릴 고리는 임의적으로 R15및 R8이 부착되어 있는 질소 원자외에, O, S 및 -N(R8)-로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 포화 고리는 임의적으로 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하고, 상기 포화 및 헤테로아릴 고리는 임의적으로 1 내지 3개의 R16기에 의해 치환되고,
    R9및 R10각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고,
    R11, R12, R13및 R14각각은 독립적으로 H, C1-C10알킬, -(CH2)m(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)이고, 상기 H를 제외한 R11, R12, R13및 R14기는 임의적으로 1 내지 3개의 R16기에 의해 치환되거나, 또는
    R11및 R13은 함께 -(CH2)p-(여기서, p는 임의적으로 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 4 내지 7원 포화 고리가 형성되도록 하는 0 내지 3의 정수임)를 형성하거나, 또는
    R13및 R14는 함께 4 내지 10원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 고리 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이 때 상기 포화 및 헤테로아릴 고리는 임의적으로 R13및 R14가 부착되어 있는 질소 원자외에, O, S 및 -N(R8)-로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 포화 고리는 임의적으로 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하고, 상기 포화 및 헤테로아릴 고리는 임의적으로 1 내지 3개의 R16기에 의해 치환되고,
    R15는 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, 또는 C2-C10알키닐이고, 상기 R15기는 임의적으로 할로 및 -OR9로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고,
    각 R16은 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -(CH2)m(C6-C10아릴) 및 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 치환체는 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 히드록시, C1-C6알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고,
    각 R17은 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, -(CH2)m(C6-C10아릴) 및 -(CH2)m(5 내지 10원 헤테로아릴)(여기서, m은 0 내지 4의 정수임)로부터 선택되되,
    단, R3이 -CH2S(O)nR8일 경우, R8은 H가 아니다.
    ＜화학식 5＞
    상기 식 중, R1및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
  25. 제24항에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물이 하기 화학식 4의 화합물을 염기 존재하에 (CH3)3S(O)nX2(여기서, n은 0 또는 1이고, X2는 할로, -BF4또는 -PF6임)로 처리하여 제조된 방법.
    ＜화학식 4＞
    상기 식 중, R1및 R4는 제24항에서 정의한 바와 같다.
  26. 제25항에 있어서, 상기 X2가 요오도 또는 BF4이고, 상기 염기가 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 에톡시드, 수소화나트륨, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비시클로 [4.3.0]논-5-엔, 포타슘 헥사메틸디실라지드(KHMDS), 포타슘 에톡시드 및 소듐 메톡시드로부터 선택된 방법.
  27. 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    ＜화학식 5＞
    상기 식 중,
    R1은 H, 히드록시 또는 메톡시이고,
    R4는 H, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10또는 히드록시 보호기이고.
    R9및 R10각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이다.
  28. 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    ＜화학식 4＞
    상기 식 중,
    R1은 H, 히드록시 또는 메톡시이고,
    R4는 H, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10또는 히드록시 보호기이고.
    R9및 R10각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이다.
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