JP2002316933A - ４”−置換−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体 - Google Patents
４”−置換−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体Info
- Publication number
- JP2002316933A JP2002316933A JP2002068432A JP2002068432A JP2002316933A JP 2002316933 A JP2002316933 A JP 2002316933A JP 2002068432 A JP2002068432 A JP 2002068432A JP 2002068432 A JP2002068432 A JP 2002068432A JP 2002316933 A JP2002316933 A JP 2002316933A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- hydroxy
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】新規な4”−置換−9−デオキソ−9a−アザ−9a
−ホモエリスロマイシンA誘導体の提供。 【解決手段】式１： の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩に関する。式
１の化合物は、様々な細菌及び原虫感染の処置に使用で
きる抗菌薬である。本発明は、また、式１の化合物を含
有する薬剤組成物、及び式１の化合物を投与することに
よる細菌原虫感染の処置法にも関する。さらに、本発明
は、式１の化合物の調製法、並びにそのような調製に有
用な中間体にも関する。
−ホモエリスロマイシンA誘導体の提供。 【解決手段】式１： の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩に関する。式
１の化合物は、様々な細菌及び原虫感染の処置に使用で
きる抗菌薬である。本発明は、また、式１の化合物を含
有する薬剤組成物、及び式１の化合物を投与することに
よる細菌原虫感染の処置法にも関する。さらに、本発明
は、式１の化合物の調製法、並びにそのような調製に有
用な中間体にも関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトを含む哺乳
類、並びに魚類及び鳥類の抗菌薬及び抗原虫薬として有
用な9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシ
ンAの新規C−4”置換誘導体に関する。また、本発明
は、該新規化合物を含有する薬剤組成物、並びに、細菌
感染及び原虫感染の処置を必要とする哺乳類、魚類、及
び鳥類に、該新規化合物を投与することにより、哺乳
類、魚類、及び鳥類における細菌感染及び原虫感染を処
置する方法にも関する。
類、並びに魚類及び鳥類の抗菌薬及び抗原虫薬として有
用な9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシ
ンAの新規C−4”置換誘導体に関する。また、本発明
は、該新規化合物を含有する薬剤組成物、並びに、細菌
感染及び原虫感染の処置を必要とする哺乳類、魚類、及
び鳥類に、該新規化合物を投与することにより、哺乳
類、魚類、及び鳥類における細菌感染及び原虫感染を処
置する方法にも関する。
【０００２】
【従来の技術】マクロライド抗生物質は、哺乳類、魚
類、及び鳥類における、広域の細菌感染及び原虫感染の
処置に有用であることが知られている。このような抗生
物質には様々なエリスロマイシンA誘導体が含まれる。
例えば、市販され、米国特許第4，474，768号及び同第
4，517，359号に引用されているアジスロマイシンなど
である。前記2米国特許は、いずれも参照により全内容
を本発明に引用して援用する。アジスロマイシン及びそ
の他のマクロライド抗生物質と同様、本発明の新規マク
ロライド化合物も、以下に記載するように様々な細菌感
染及び原虫感染に対して効力のある活性を有する。
類、及び鳥類における、広域の細菌感染及び原虫感染の
処置に有用であることが知られている。このような抗生
物質には様々なエリスロマイシンA誘導体が含まれる。
例えば、市販され、米国特許第4，474，768号及び同第
4，517，359号に引用されているアジスロマイシンなど
である。前記2米国特許は、いずれも参照により全内容
を本発明に引用して援用する。アジスロマイシン及びそ
の他のマクロライド抗生物質と同様、本発明の新規マク
ロライド化合物も、以下に記載するように様々な細菌感
染及び原虫感染に対して効力のある活性を有する。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、次式：
【０００４】
【化３】 の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩に関する。式
中、R1は、H、ヒドロキシ、又はメトキシ；R2は、ヒド
ロキシ；R3は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、
C2−C10アルキニル、シアノ、−CH2S（O）nR8［式中、n
は0〜2の整数］、−CH2OR8、−CH2N（OR9）R8、−CH2NR
8R15、−（CH2）m（C6−C10アリール）、又は−（CH2）
m（5〜10員環のヘテロアリール）［式中、mは0〜4の整
数］で、前記R3基は、場合により1〜3個のR16基で置換
されており；又は、R2及びR3は、一緒になって以下に示
すオキサゾリル環を形成し；
中、R1は、H、ヒドロキシ、又はメトキシ；R2は、ヒド
ロキシ；R3は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、
C2−C10アルキニル、シアノ、−CH2S（O）nR8［式中、n
は0〜2の整数］、−CH2OR8、−CH2N（OR9）R8、−CH2NR
8R15、−（CH2）m（C6−C10アリール）、又は−（CH2）
m（5〜10員環のヘテロアリール）［式中、mは0〜4の整
数］で、前記R3基は、場合により1〜3個のR16基で置換
されており；又は、R2及びR3は、一緒になって以下に示
すオキサゾリル環を形成し；
【０００５】
【化４】 R4は、H、−C（O）R9、−C（O）OR9、−C（O）NR9R10、
又はヒドロキシ保護基；R5は、−SR8、−（CH2）nC
（O）R8［式中、nは0又は1］、C1−C10アルキル、C 2−C
10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CH2）m（C6−C
10アリール）、又は−（CH2）m（5〜10員環のヘテロア
リール）［式中、mは0〜4の整数］で、前記R5基は、場
合により1〜3個のR16基で置換されており；R6及びR
7は、それぞれ独立してH、ヒドロキシ、C1−C6アルコキ
シ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキ
ニル、−（CH2）m（C6−C10アリール）、又は−（CH2）
m（5〜10員環のヘテロアリール）［式中、mは0〜4の整
数］；各R8は、独立してH、C1−C10アルキル、C2−C10
アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CH2）qCR11R
12（CH2）rNR13R14［式中、q及びrは、それぞれ独立し
て0〜3の整数、ただしq及びrは両方同時に0ではな
い］、−（CH2）m（C6−C10アリール）、又は−（CH2）
m（5〜10員環のヘテロアリール）［式中、mは0〜4の整
数］で、前記R8基は、Hを除いて、場合により1〜3個のR
16基で置換されており；又は、R8が−CH2NR8R15の場
合、R15とR8は、一緒になって4〜10員環の単環式もしく
は多環式飽和環、又は5〜10員環のヘテロアリール環を
形成してもよく、前記飽和及びヘテロアリール環は、場
合により、R15及びR8が結合している窒素のほかに、O、
S、及び−N（R8）−から選ばれた1又は2個のヘテロ原子
を含み、前記飽和環は、場合により1又は2個の炭素−炭
素二重結合又は三重結合を含み、前記飽和及びヘテロア
リール環は、場合により1〜3個のR16基で置換されてお
り；R9及びR10は、それぞれ独立してH又はC1−C6アルキ
ル；R11、R12、R13、及びR14は、それぞれ独立してH、C
1−C10アルキル、−（CH2）m（C6−C10アリール）、及
び−（CH2）m（5〜10員環のヘテロアリール）［式中、m
は0〜4の整数］から選ばれ、前記R11、R12、R13、及びR
14基は、Hを除いて、場合により1〜3個のR16基で置換さ
れており；又は、R11及びR13は、一緒になって−（C
H2）p−［式中、pは0〜3の整数］を形成する結果、場合
により1又は2個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含
む4〜7員環の飽和環を形成し；又は、R13及びR14は、一
緒になって4〜10員環の単環式もしくは多環式飽和環、
又は5〜10員環のヘテロアリール環を形成し、前記飽和
及びヘテロアリール環は、場合によりR13及びR14が結合
している窒素のほかに、O、S、及び−N（R8）−から選
ばれた1又は2個のヘテロ原子を含み、前記飽和環は、場
合により1又は2個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を
含み、前記飽和及びヘテロアリール環は、場合により1
〜3個のR16基で置換されており；R15は、H、C1−C10ア
ルキル、C2−C10アルケニル、又はC2−C10アルキニル
で、前記R15基は、場合により、ハロ及び−OR9から独立
して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており；各R16
は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジ
ド、−C（O）R17、−C（O）OR17、−C（O）OR17、−OC
（O）OR17、−NR6C（O）R7、−C（O）NR6R 7、−NR6R7、
ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−
（CH2）m（C6−C10アリール）、及び−（CH2）m（5〜10
員環のヘテロアリール）［式中、mは0〜4の整数］から
独立して選ばれ、前記アリール及びヘテロアリール置換
基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、アジド、−C（O）R1 7、−C（O）OR17、−C
（O）OR17、−OC（O）OR17、−NR6C（O）R7、−C（O）N
R6R7、−NR6R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1
−C6アルコキシから独立して選ばれた1又は2個の置換基
で置換されており；各R17は、H、C1−C10アルキル、C2
−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CH2）m（C6
−C10アリール）、及び−（CH2）m（5〜10員環のヘテロ
アリール）［式中、mは0〜4の整数］から独立して選ば
れ；ただし、R3が−CH2S（O）nR8の場合、R8はHではな
い。
又はヒドロキシ保護基；R5は、−SR8、−（CH2）nC
（O）R8［式中、nは0又は1］、C1−C10アルキル、C 2−C
10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CH2）m（C6−C
10アリール）、又は−（CH2）m（5〜10員環のヘテロア
リール）［式中、mは0〜4の整数］で、前記R5基は、場
合により1〜3個のR16基で置換されており；R6及びR
7は、それぞれ独立してH、ヒドロキシ、C1−C6アルコキ
シ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキ
ニル、−（CH2）m（C6−C10アリール）、又は−（CH2）
m（5〜10員環のヘテロアリール）［式中、mは0〜4の整
数］；各R8は、独立してH、C1−C10アルキル、C2−C10
アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CH2）qCR11R
12（CH2）rNR13R14［式中、q及びrは、それぞれ独立し
て0〜3の整数、ただしq及びrは両方同時に0ではな
い］、−（CH2）m（C6−C10アリール）、又は−（CH2）
m（5〜10員環のヘテロアリール）［式中、mは0〜4の整
数］で、前記R8基は、Hを除いて、場合により1〜3個のR
16基で置換されており；又は、R8が−CH2NR8R15の場
合、R15とR8は、一緒になって4〜10員環の単環式もしく
は多環式飽和環、又は5〜10員環のヘテロアリール環を
形成してもよく、前記飽和及びヘテロアリール環は、場
合により、R15及びR8が結合している窒素のほかに、O、
S、及び−N（R8）−から選ばれた1又は2個のヘテロ原子
を含み、前記飽和環は、場合により1又は2個の炭素−炭
素二重結合又は三重結合を含み、前記飽和及びヘテロア
リール環は、場合により1〜3個のR16基で置換されてお
り；R9及びR10は、それぞれ独立してH又はC1−C6アルキ
ル；R11、R12、R13、及びR14は、それぞれ独立してH、C
1−C10アルキル、−（CH2）m（C6−C10アリール）、及
び−（CH2）m（5〜10員環のヘテロアリール）［式中、m
は0〜4の整数］から選ばれ、前記R11、R12、R13、及びR
14基は、Hを除いて、場合により1〜3個のR16基で置換さ
れており；又は、R11及びR13は、一緒になって−（C
H2）p−［式中、pは0〜3の整数］を形成する結果、場合
により1又は2個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含
む4〜7員環の飽和環を形成し；又は、R13及びR14は、一
緒になって4〜10員環の単環式もしくは多環式飽和環、
又は5〜10員環のヘテロアリール環を形成し、前記飽和
及びヘテロアリール環は、場合によりR13及びR14が結合
している窒素のほかに、O、S、及び−N（R8）−から選
ばれた1又は2個のヘテロ原子を含み、前記飽和環は、場
合により1又は2個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を
含み、前記飽和及びヘテロアリール環は、場合により1
〜3個のR16基で置換されており；R15は、H、C1−C10ア
ルキル、C2−C10アルケニル、又はC2−C10アルキニル
で、前記R15基は、場合により、ハロ及び−OR9から独立
して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており；各R16
は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジ
ド、−C（O）R17、−C（O）OR17、−C（O）OR17、−OC
（O）OR17、−NR6C（O）R7、−C（O）NR6R 7、−NR6R7、
ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−
（CH2）m（C6−C10アリール）、及び−（CH2）m（5〜10
員環のヘテロアリール）［式中、mは0〜4の整数］から
独立して選ばれ、前記アリール及びヘテロアリール置換
基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、アジド、−C（O）R1 7、−C（O）OR17、−C
（O）OR17、−OC（O）OR17、−NR6C（O）R7、−C（O）N
R6R7、−NR6R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1
−C6アルコキシから独立して選ばれた1又は2個の置換基
で置換されており；各R17は、H、C1−C10アルキル、C2
−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CH2）m（C6
−C10アリール）、及び−（CH2）m（5〜10員環のヘテロ
アリール）［式中、mは0〜4の整数］から独立して選ば
れ；ただし、R3が−CH2S（O）nR8の場合、R8はHではな
い。
【０００６】式1の好適な化合物は、R1がヒドロキシ、R
2がヒドロキシ、R3が−CH2NR15R8又は−CH2SR8、及びR4
がHであるものを含む。式1のその他の好適な化合物は、
R1がヒドロキシ、R2がヒドロキシ、R3が−CH2NR8R15、R
4がH、R15及びR8がそれぞれ、H、C1−C10アルキル、C2
−C10アルケニル、及びC2−C10アルキニルから選ばれ、
前記R15及びR8基が、Hを除いて、場合により、ヒドロキ
シ、ハロ、及びC1−C6アルコキシから独立して選ばれた
1又は2個の置換基で置換されているものを含む。前記一
般構造を有する特定の好適化合物は、R15がHであるか、
又は以下の基から選ばれるものを含む。以下の基からは
R8も独立して選ばれる。すなわち、メチル、エチル、ア
リル、n−ブチル、イソブチル、2−メトキシエチル、シ
クロペンチル、3−メトキシプロピル、3−エトキシプロ
ピル、n−プロピル、イソプロピル、2−ヒドロキシエチ
ル、シクロプロピル、2，2，2−トリフルオロエチル、2
−プロピニル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びn−ヘ
キシルの各基である。
2がヒドロキシ、R3が−CH2NR15R8又は−CH2SR8、及びR4
がHであるものを含む。式1のその他の好適な化合物は、
R1がヒドロキシ、R2がヒドロキシ、R3が−CH2NR8R15、R
4がH、R15及びR8がそれぞれ、H、C1−C10アルキル、C2
−C10アルケニル、及びC2−C10アルキニルから選ばれ、
前記R15及びR8基が、Hを除いて、場合により、ヒドロキ
シ、ハロ、及びC1−C6アルコキシから独立して選ばれた
1又は2個の置換基で置換されているものを含む。前記一
般構造を有する特定の好適化合物は、R15がHであるか、
又は以下の基から選ばれるものを含む。以下の基からは
R8も独立して選ばれる。すなわち、メチル、エチル、ア
リル、n−ブチル、イソブチル、2−メトキシエチル、シ
クロペンチル、3−メトキシプロピル、3−エトキシプロ
ピル、n−プロピル、イソプロピル、2−ヒドロキシエチ
ル、シクロプロピル、2，2，2−トリフルオロエチル、2
−プロピニル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びn−ヘ
キシルの各基である。
【０００７】式1のその他の好適な化合物は、R1がヒド
ロキシ、R2がヒドロキシ、R3が−CH2NHR8、R4がH、及び
R8が−（CH2）m（C6−C10アリール）［式中、mは0〜4の
整数］であるものを含む。前記一般構造を有する特定の
好適化合物は、R8がフェニル又はベンジルであるものを
含む。
ロキシ、R2がヒドロキシ、R3が−CH2NHR8、R4がH、及び
R8が−（CH2）m（C6−C10アリール）［式中、mは0〜4の
整数］であるものを含む。前記一般構造を有する特定の
好適化合物は、R8がフェニル又はベンジルであるものを
含む。
【０００８】式1のその他の好適な化合物は、R1がヒド
ロキシ、R2がヒドロキシ、R3が−CH2NR15R8、R4がH、及
びR15とR8が一緒になって飽和環を形成するものを含
む。前記一般構造を有する特定の好適化合物は、R6とR8
が一緒になって、ピペリジノ、トリメチレンイミノ、又
はモルホリノ環を形成するものを含む。
ロキシ、R2がヒドロキシ、R3が−CH2NR15R8、R4がH、及
びR15とR8が一緒になって飽和環を形成するものを含
む。前記一般構造を有する特定の好適化合物は、R6とR8
が一緒になって、ピペリジノ、トリメチレンイミノ、又
はモルホリノ環を形成するものを含む。
【０００９】式1のその他の好適な化合物は、R1がヒド
ロキシ、R2がヒドロキシ、R3が−CH2NR15R8、R4がH、及
びR15とR8が一緒になって、場合により1又は2個のC1−C
6アルキル基で置換されたヘテロアリール環を形成する
ものを含む。前記一般構造を有する特定の好適化合物
は、R15とR8が一緒になってピロリジノ、トリアゾリ
ル、又はイミダゾリル環を形成し、前記へテロアリール
環が場合により1又は2個のメチル基で置換されているも
のを含む。
ロキシ、R2がヒドロキシ、R3が−CH2NR15R8、R4がH、及
びR15とR8が一緒になって、場合により1又は2個のC1−C
6アルキル基で置換されたヘテロアリール環を形成する
ものを含む。前記一般構造を有する特定の好適化合物
は、R15とR8が一緒になってピロリジノ、トリアゾリ
ル、又はイミダゾリル環を形成し、前記へテロアリール
環が場合により1又は2個のメチル基で置換されているも
のを含む。
【００１０】式1のその他の好適な化合物は、R1がヒド
ロキシ、R2がヒドロキシ、R3が−CH2SR8、R4がH、及びR
8が、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、及びC2−C
10アルキニルから選ばれ、前記R8基が、場合により、ヒ
ドロキシ、ハロ、及びC1−C6アルコキシから独立して選
ばれた1又は2個の置換基で置換されたものを含む。前記
一般構造を有する特定の好適化合物は、R8がメチル、エ
チル、又は2−ヒドロキシエチルであるものを含む。
ロキシ、R2がヒドロキシ、R3が−CH2SR8、R4がH、及びR
8が、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、及びC2−C
10アルキニルから選ばれ、前記R8基が、場合により、ヒ
ドロキシ、ハロ、及びC1−C6アルコキシから独立して選
ばれた1又は2個の置換基で置換されたものを含む。前記
一般構造を有する特定の好適化合物は、R8がメチル、エ
チル、又は2−ヒドロキシエチルであるものを含む。
【００１１】式1のその他の好適な化合物は、R1がヒド
ロキシ、R2がヒドロキシ、R4がH、及びR3が、C1−C10ア
ルキル、C2−C10アルケニル、及びC2−C10アルキニルか
ら選ばれ、前記R3基が、場合により、ヒドロキシ、−C
（O）R17、−NR6R7、ハロ、シアノ、アジド、5〜10員環
のヘテロアリール、及びC1−C6アルコキシから独立して
選ばれた1又は2個の置換基で置換されたものを含む。前
記一般構造を有する特定の好適化合物は、R3がメチル、
アリル、ビニル、エチニル、1−メチル−1−プロペニ
ル、3−メトキシ−1−プロピニル、3−ジメチルアミノ
−1−プロピニル、2−ピリジルエチニル、1−プロピニ
ル、3−ヒドロキシ−1−プロピニル、3−ヒドロキシ−1
−プロペニル、3−ヒドロキシプロピル、3−メトキシ−
1−プロペニル、3−メトキシプロピル、1−プロピニ
ル、n−ブチル、エチル、プロピル、2−ヒドロキシエチ
ル、ホルミルメチル、6−シアノ−1−ペンチニル、3−
ジメチルアミノ−1−プロペニル、又は3−ジメチルアミ
ノプロピルであるものを含む。
ロキシ、R2がヒドロキシ、R4がH、及びR3が、C1−C10ア
ルキル、C2−C10アルケニル、及びC2−C10アルキニルか
ら選ばれ、前記R3基が、場合により、ヒドロキシ、−C
（O）R17、−NR6R7、ハロ、シアノ、アジド、5〜10員環
のヘテロアリール、及びC1−C6アルコキシから独立して
選ばれた1又は2個の置換基で置換されたものを含む。前
記一般構造を有する特定の好適化合物は、R3がメチル、
アリル、ビニル、エチニル、1−メチル−1−プロペニ
ル、3−メトキシ−1−プロピニル、3−ジメチルアミノ
−1−プロピニル、2−ピリジルエチニル、1−プロピニ
ル、3−ヒドロキシ−1−プロピニル、3−ヒドロキシ−1
−プロペニル、3−ヒドロキシプロピル、3−メトキシ−
1−プロペニル、3−メトキシプロピル、1−プロピニ
ル、n−ブチル、エチル、プロピル、2−ヒドロキシエチ
ル、ホルミルメチル、6−シアノ−1−ペンチニル、3−
ジメチルアミノ−1−プロペニル、又は3−ジメチルアミ
ノプロピルであるものを含む。
【００１２】式1のその他の好適な化合物は、R1がヒド
ロキシ、R2がヒドロキシ、R4がH、及びR3が−（CH2）m
（5〜10員環のヘテロアリール）［式中、mは0〜4の整
数］であるものを含む。前記一般構造を有する特定の好
適化合物は、R3が2−チエニル、2−ピリジル、1−メチ
ル−2−イミダゾリル、2−フリル、又は1−メチル−2−
ピロリルであるものを含む。
ロキシ、R2がヒドロキシ、R4がH、及びR3が−（CH2）m
（5〜10員環のヘテロアリール）［式中、mは0〜4の整
数］であるものを含む。前記一般構造を有する特定の好
適化合物は、R3が2−チエニル、2−ピリジル、1−メチ
ル−2−イミダゾリル、2−フリル、又は1−メチル−2−
ピロリルであるものを含む。
【００１３】式1のその他の好適な化合物は、R1がヒド
ロキシ、R2がヒドロキシ、R4がH、及びR3が−（CH2）m
（C6−C10アリール）［式中、mは0〜4の整数］であるも
のを含む。前記一般構造を有する特定の好適化合物は、
R3がフェニルであるものを含む。
ロキシ、R2がヒドロキシ、R4がH、及びR3が−（CH2）m
（C6−C10アリール）［式中、mは0〜4の整数］であるも
のを含む。前記一般構造を有する特定の好適化合物は、
R3がフェニルであるものを含む。
【００１４】式1の特定の化合物は、R2とR3が一緒にな
って、以下に示すオキサゾリル環を形成するものを含
む。
って、以下に示すオキサゾリル環を形成するものを含
む。
【００１５】
【化５】 式中、R5は前述の定義の通りである。
【００１６】式1の特定の化合物は、R3が以下から選ば
れるものを含む。
れるものを含む。
【００１７】
【化６】 式中、X3はO、S、又は−N（R15）−で、−OR9基は、フ
ェニル基上の利用可能な任意の炭素に結合することがで
きる。
ェニル基上の利用可能な任意の炭素に結合することがで
きる。
【００１８】本発明は、また、哺乳類、魚類、又は鳥類
における細菌感染又は原虫感染の処置のための、治療上
有効量の式1の化合物、又はその製薬学的に許容しうる
塩、及び製薬学的に許容しうる担体を含む薬剤組成物に
関する。
における細菌感染又は原虫感染の処置のための、治療上
有効量の式1の化合物、又はその製薬学的に許容しうる
塩、及び製薬学的に許容しうる担体を含む薬剤組成物に
関する。
【００１９】本発明は、さらに、哺乳類、魚類、又は鳥
類における細菌感染又は原虫感染の処置のために、前記
哺乳類、魚類、又は鳥類に、治療上有効量の式1の化合
物又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含
む処置法に関する。
類における細菌感染又は原虫感染の処置のために、前記
哺乳類、魚類、又は鳥類に、治療上有効量の式1の化合
物又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含
む処置法に関する。
【００２０】本明細書中で用いている“処置”という用
語は、別途記載のない限り、本発明の方法において提供
される細菌感染又は原虫感染の処置又は予防を含む。本
明細書中で用いている“細菌感染”及び“原虫感染”と
いう用語は、別途記載のない限り、本発明の化合物のよ
うな抗生物質の投与により処置又は予防できる、哺乳
類、魚類、及び鳥類に発生する細菌感染及び原虫感染、
並びに細菌感染及び原虫感染に関連した障害を含む。そ
のような細菌感染及び原虫感染、並びにそれらの感染に
関連した障害は、以下のものを含む。肺炎連鎖球菌(Str
eptococcus pneumoniae)、インフルエンザ菌(Haemophil
us influenzae)、モラクセラ・カタラリス(Moraxella c
atarrhalis)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureu
s)、又はペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococ
cus)菌種による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔
炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳様突起炎；化膿連鎖球菌
(Streptococcus pyogenes)、C及びG群連鎖球菌、クロス
トリジウム・ジプテリエ(Clostridium diptheriae)、又
はアクチノバチルス・ヘモリティカム(Actinobacillus
haemolyticum)による感染に関連した咽頭炎、リウマチ
熱、及び糸球体腎炎；肺炎マイコプラズマ(Mycoplasma
pneumoniae)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella
pneumophila)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoni
ae)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、又
はクラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)に
よる感染に関連した気道感染；黄色ブドウ球菌(Staphyl
ococcus aureus)、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌［すな
わち、表皮ブドウ球菌(S. epidermidis)、スタフィロコ
ッカス・ヘモリティカス(S. hemolyticus)など］、化膿
連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、ストレプトコッカ
ス・アガラクチエ(Streptococcus agalactiae)、C〜F群
連鎖球菌（微小コロニー連鎖球菌）、ヴィリダンス型連
鎖球菌、コリネバクテリウム・ミヌティシマム(Coryneb
acterium minutissimum)、クロストリジウム属(Clostri
dium)菌種、又はバルトネラ・ヘンセレ(Bartonella hen
selae)による感染に関連した単純性皮膚及び軟組織感
染、膿瘍及び骨髄炎、並びに産褥熱；腐生ブドウ球菌(S
taphylococcus saprophyticus)又は腸球菌属(Enterococ
cus)菌種による感染に関連した単純性急性尿路感染；ト
ラコーマクラミジア(Chlamydia trachomatis)、軟性下
疳菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒トレポネーマ(Trepon
ema pallidum)、ウレアプラズマ・ウレアリティカム(Ur
eaplasma urealyticum)、又は淋菌(Neiserria gonorrhe
ae)による感染に関連した尿道炎及び子宮頚管炎、並び
に性感染症；黄色ブドウ球菌(S. aureus)（食中毒及び
中毒性ショック症候群）、又はA、B、及びC群連鎖球菌
による感染に関連した毒素疾患；ヘリコバクターピロリ
(Helicobacter pylori)による感染に関連した潰瘍；回
帰熱ボレリア(Borrelia recurrentis)による感染に関連
した全身性発熱症候群；ライム病ボレリア(Borrelia bu
rgdorferi)による感染に関連したライム病；トラコーマ
クラミジア(Chlamydia trachomatis)、淋菌(Neiserria
gonorrheae)、黄色ブドウ球菌(S. aureus)、肺炎連鎖球
菌(S. pneumoniae)、化膿連鎖球菌(S. pyogenes)、イン
フルエンザ菌(H. influenzae)、又はリステリア属(List
eria)菌種による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び
涙嚢炎；鳥型結核菌(Mycobacterium avium)、又はマイ
コバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium i
ntracellulare)による感染に関連した播種性鳥型結核菌
複合体（MAC）病；カンピロバクター・ジェジュニー(Ca
mpylobacter jejuni)による感染に関連した胃腸炎；ク
リプトスポリジウム属(Cryptosporidium)菌種による感
染に関連した腸原虫症；ヴィリダンス型連鎖球菌による
感染に関連した歯性感染；百日咳菌(Bordetella pertus
sis)による感染に関連した持続性咳；ウェルシュ菌(Clo
stridium perfringens)又はバクテロイデス属(Bacteroi
des)菌種による感染に関連したガス壊疽；ヘリコバクタ
ーピロリ(Helicobacter pylori)又はクラミジア・ニュ
ーモニエ(Chlamydia pneumoniae)による感染に関連した
アテローム性動脈硬化などである。動物において処置又
は予防できる細菌感染及び原虫感染、並びにそれらの感
染に関連した障害は以下の通りである。すなわち、パス
ツレラ・ヘモリティカ(P. haem.)、パスツレラ・マルト
シダ(P. multocida)、マイコプラズマ・ボビス(Mycopla
sma bovis)、又はボルデテラ属(Bordetella)菌種による
感染に関連したウシ呼吸器疾患；大腸菌(E. coli)又は
原虫（すなわち、コクシジウム、クリプトスポリジウム
など）による感染に関連したウシ腸疾患；黄色ブドウ球
菌(Staph. aureus)、ストレプトコッカス・ウベリス(St
rep. uberis)、ストレプトコッカス・アガラクチエ(Str
ep. agalactiae)、ストレプトコッカス・ジスガラクチ
エ(Strep. dysgalactiae)、クレブシエラ属(Klebsiell
a)菌種、コリネバクテリウム(Corynebacterium)、又は
腸球菌属(Enterococcus)菌種による感染に関連した乳牛
乳腺炎；アクチノバチルス・プリュロニューモニエ(A.
pleuro.)、パスツレラ・マルトシダ(P. multocida)、又
はマイコプラズマ属(Mycoplasma)菌種による感染に関連
したブタ呼吸器疾患；大腸菌(E. coli)、ラウソニア・
イントラセルラリス(Lawsonia intracellularis)、サル
モネラ(Salmonella)、又はセルプリナ・ヒオジシンテリ
エ(Serpulina hyodyisinteriae)による感染に関連した
ブタ腸疾患；フソバクテリウム属(Fusobacterium)菌種
による感染に関連したウシ腐蹄症；大腸菌(E. coli)に
よる感染に関連したウシ子宮炎；フソバクテリウム・ネ
クロフォルム(Fusobacterium necrophorum)又はバクテ
ロイデス・ノドサス(Bacteroides nodosus)による感染
に関連したウシ毛いぼ；モラクセラ・ボビス(Moraxella
bovis)による感染に関連したウシ急性カタル性結膜
炎；原虫（すなわち、ネオスポリウム）による感染に関
連したウシ早熟流産；大腸菌(E. coli)による感染に関
連したイヌ及びネコの尿路感染；表皮ブドウ球菌(Stap
h. epidermidis)、スタフィロコッカス・インターメデ
ィウス(Staph. intermedius)、コアグラーゼ陰性ブドウ
球菌(coagulase neg. Staph.)、又はパスツレラ・マル
トシダ(P. multocida)による感染に関連したイヌ及びネ
コの皮膚及び軟組織感染；アルカリゲネス属(Alcaligen
es)菌種、バクテロイデス属(Bacteroides)菌種、クロス
トリジウム属(Clostridium)菌種、エンテロバクター属
(Enterobacter)菌種、ユーバクテリウム(Eubacteriu
m)、ペプトストレプトコッカス(Peptostreptococcus)、
ポルフィロモナス(Porphyromonas)、又はプレボテラ(Pr
evotella)による感染に関連したイヌ及びネコの歯科又
は口腔感染などである。本発明の方法に従って処置又は
予防できるその他の細菌感染及び原虫感染、並びにそれ
らの感染に関連した障害は、J. P. Sanfordらによる“T
he Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”第26版
（Antimicrobial Therapy, Inc., 1996）を参照。
語は、別途記載のない限り、本発明の方法において提供
される細菌感染又は原虫感染の処置又は予防を含む。本
明細書中で用いている“細菌感染”及び“原虫感染”と
いう用語は、別途記載のない限り、本発明の化合物のよ
うな抗生物質の投与により処置又は予防できる、哺乳
類、魚類、及び鳥類に発生する細菌感染及び原虫感染、
並びに細菌感染及び原虫感染に関連した障害を含む。そ
のような細菌感染及び原虫感染、並びにそれらの感染に
関連した障害は、以下のものを含む。肺炎連鎖球菌(Str
eptococcus pneumoniae)、インフルエンザ菌(Haemophil
us influenzae)、モラクセラ・カタラリス(Moraxella c
atarrhalis)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureu
s)、又はペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococ
cus)菌種による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔
炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳様突起炎；化膿連鎖球菌
(Streptococcus pyogenes)、C及びG群連鎖球菌、クロス
トリジウム・ジプテリエ(Clostridium diptheriae)、又
はアクチノバチルス・ヘモリティカム(Actinobacillus
haemolyticum)による感染に関連した咽頭炎、リウマチ
熱、及び糸球体腎炎；肺炎マイコプラズマ(Mycoplasma
pneumoniae)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella
pneumophila)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoni
ae)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、又
はクラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)に
よる感染に関連した気道感染；黄色ブドウ球菌(Staphyl
ococcus aureus)、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌［すな
わち、表皮ブドウ球菌(S. epidermidis)、スタフィロコ
ッカス・ヘモリティカス(S. hemolyticus)など］、化膿
連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、ストレプトコッカ
ス・アガラクチエ(Streptococcus agalactiae)、C〜F群
連鎖球菌（微小コロニー連鎖球菌）、ヴィリダンス型連
鎖球菌、コリネバクテリウム・ミヌティシマム(Coryneb
acterium minutissimum)、クロストリジウム属(Clostri
dium)菌種、又はバルトネラ・ヘンセレ(Bartonella hen
selae)による感染に関連した単純性皮膚及び軟組織感
染、膿瘍及び骨髄炎、並びに産褥熱；腐生ブドウ球菌(S
taphylococcus saprophyticus)又は腸球菌属(Enterococ
cus)菌種による感染に関連した単純性急性尿路感染；ト
ラコーマクラミジア(Chlamydia trachomatis)、軟性下
疳菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒トレポネーマ(Trepon
ema pallidum)、ウレアプラズマ・ウレアリティカム(Ur
eaplasma urealyticum)、又は淋菌(Neiserria gonorrhe
ae)による感染に関連した尿道炎及び子宮頚管炎、並び
に性感染症；黄色ブドウ球菌(S. aureus)（食中毒及び
中毒性ショック症候群）、又はA、B、及びC群連鎖球菌
による感染に関連した毒素疾患；ヘリコバクターピロリ
(Helicobacter pylori)による感染に関連した潰瘍；回
帰熱ボレリア(Borrelia recurrentis)による感染に関連
した全身性発熱症候群；ライム病ボレリア(Borrelia bu
rgdorferi)による感染に関連したライム病；トラコーマ
クラミジア(Chlamydia trachomatis)、淋菌(Neiserria
gonorrheae)、黄色ブドウ球菌(S. aureus)、肺炎連鎖球
菌(S. pneumoniae)、化膿連鎖球菌(S. pyogenes)、イン
フルエンザ菌(H. influenzae)、又はリステリア属(List
eria)菌種による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び
涙嚢炎；鳥型結核菌(Mycobacterium avium)、又はマイ
コバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium i
ntracellulare)による感染に関連した播種性鳥型結核菌
複合体（MAC）病；カンピロバクター・ジェジュニー(Ca
mpylobacter jejuni)による感染に関連した胃腸炎；ク
リプトスポリジウム属(Cryptosporidium)菌種による感
染に関連した腸原虫症；ヴィリダンス型連鎖球菌による
感染に関連した歯性感染；百日咳菌(Bordetella pertus
sis)による感染に関連した持続性咳；ウェルシュ菌(Clo
stridium perfringens)又はバクテロイデス属(Bacteroi
des)菌種による感染に関連したガス壊疽；ヘリコバクタ
ーピロリ(Helicobacter pylori)又はクラミジア・ニュ
ーモニエ(Chlamydia pneumoniae)による感染に関連した
アテローム性動脈硬化などである。動物において処置又
は予防できる細菌感染及び原虫感染、並びにそれらの感
染に関連した障害は以下の通りである。すなわち、パス
ツレラ・ヘモリティカ(P. haem.)、パスツレラ・マルト
シダ(P. multocida)、マイコプラズマ・ボビス(Mycopla
sma bovis)、又はボルデテラ属(Bordetella)菌種による
感染に関連したウシ呼吸器疾患；大腸菌(E. coli)又は
原虫（すなわち、コクシジウム、クリプトスポリジウム
など）による感染に関連したウシ腸疾患；黄色ブドウ球
菌(Staph. aureus)、ストレプトコッカス・ウベリス(St
rep. uberis)、ストレプトコッカス・アガラクチエ(Str
ep. agalactiae)、ストレプトコッカス・ジスガラクチ
エ(Strep. dysgalactiae)、クレブシエラ属(Klebsiell
a)菌種、コリネバクテリウム(Corynebacterium)、又は
腸球菌属(Enterococcus)菌種による感染に関連した乳牛
乳腺炎；アクチノバチルス・プリュロニューモニエ(A.
pleuro.)、パスツレラ・マルトシダ(P. multocida)、又
はマイコプラズマ属(Mycoplasma)菌種による感染に関連
したブタ呼吸器疾患；大腸菌(E. coli)、ラウソニア・
イントラセルラリス(Lawsonia intracellularis)、サル
モネラ(Salmonella)、又はセルプリナ・ヒオジシンテリ
エ(Serpulina hyodyisinteriae)による感染に関連した
ブタ腸疾患；フソバクテリウム属(Fusobacterium)菌種
による感染に関連したウシ腐蹄症；大腸菌(E. coli)に
よる感染に関連したウシ子宮炎；フソバクテリウム・ネ
クロフォルム(Fusobacterium necrophorum)又はバクテ
ロイデス・ノドサス(Bacteroides nodosus)による感染
に関連したウシ毛いぼ；モラクセラ・ボビス(Moraxella
bovis)による感染に関連したウシ急性カタル性結膜
炎；原虫（すなわち、ネオスポリウム）による感染に関
連したウシ早熟流産；大腸菌(E. coli)による感染に関
連したイヌ及びネコの尿路感染；表皮ブドウ球菌(Stap
h. epidermidis)、スタフィロコッカス・インターメデ
ィウス(Staph. intermedius)、コアグラーゼ陰性ブドウ
球菌(coagulase neg. Staph.)、又はパスツレラ・マル
トシダ(P. multocida)による感染に関連したイヌ及びネ
コの皮膚及び軟組織感染；アルカリゲネス属(Alcaligen
es)菌種、バクテロイデス属(Bacteroides)菌種、クロス
トリジウム属(Clostridium)菌種、エンテロバクター属
(Enterobacter)菌種、ユーバクテリウム(Eubacteriu
m)、ペプトストレプトコッカス(Peptostreptococcus)、
ポルフィロモナス(Porphyromonas)、又はプレボテラ(Pr
evotella)による感染に関連したイヌ及びネコの歯科又
は口腔感染などである。本発明の方法に従って処置又は
予防できるその他の細菌感染及び原虫感染、並びにそれ
らの感染に関連した障害は、J. P. Sanfordらによる“T
he Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”第26版
（Antimicrobial Therapy, Inc., 1996）を参照。
【００２１】本発明は、また、R3が−CH2S（O）nR8、−
CH2OR8、又は−CH2NR8R15［式中、n、R15、及びR8は前
述の定義の通り、ただしR3が−CH2S（O）nR8の場合、R8
はHではない］である前記式1の化合物又はその製薬学的
に許容しうる塩の調製法にも関する。調製法は、次式：
CH2OR8、又は−CH2NR8R15［式中、n、R15、及びR8は前
述の定義の通り、ただしR3が−CH2S（O）nR8の場合、R8
はHではない］である前記式1の化合物又はその製薬学的
に許容しうる塩の調製法にも関する。調製法は、次式：
【００２２】
【化７】 ［式中、R1及びR4は前述の定義の通り］の化合物を、式
HSR8、HOR8、又はHNR15R 8［式中、n、R15及びR8は前述
の定義の通り］の化合物で処理し、その後、場合により
−SR8置換基を酸化して−S（O）R8又は−S（O）2R8を形
成させることを含む。
HSR8、HOR8、又はHNR15R 8［式中、n、R15及びR8は前述
の定義の通り］の化合物で処理し、その後、場合により
−SR8置換基を酸化して−S（O）R8又は−S（O）2R8を形
成させることを含む。
【００２３】式1の化合物又はその製薬学的に許容しう
る塩の上記調製法の別の態様において、上記式5の化合
物は、次式：
る塩の上記調製法の別の態様において、上記式5の化合
物は、次式：
【００２４】
【化８】 ［式中、R1及びR4は前述の定義の通り］の化合物を、カ
リウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、1，1，
3，3−テトラメチルグアニジン、1，8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデク−7−エン(1,8-diazabicyclo[5.4.0]
undec-7-ene)、1，5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−5
−エン(1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene)、カリウム
ヘキサメチルジシラジド（KHMDS）、カリウムエトキシ
ド、又はナトリウムメトキシド、好ましくはKHMDS又は
水素化ナトリウムのようなナトリウム含有塩基などの塩
基の存在下で、（CH3）3S（O）nX2［式中、nは0又は1、
X2はハロ、−BF4、又は−PF6、好ましくはヨード又は−
BF4］で処理することによって調製される。
リウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、1，1，
3，3−テトラメチルグアニジン、1，8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデク−7−エン(1,8-diazabicyclo[5.4.0]
undec-7-ene)、1，5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−5
−エン(1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene)、カリウム
ヘキサメチルジシラジド（KHMDS）、カリウムエトキシ
ド、又はナトリウムメトキシド、好ましくはKHMDS又は
水素化ナトリウムのようなナトリウム含有塩基などの塩
基の存在下で、（CH3）3S（O）nX2［式中、nは0又は1、
X2はハロ、−BF4、又は−PF6、好ましくはヨード又は−
BF4］で処理することによって調製される。
【００２５】本発明は、また、前述のように、上記式1
の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩の調製に有用
な上記式4及び5の化合物にも関する。本明細書中で用い
ている“ヒドロキシ保護基”という用語は、別途記載の
ない限り、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、及び
当業者に周知の各種ヒドロキシ保護基を含む。各種ヒド
ロキシ保護基は、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, “Pro
tective Groups In Organic Synthesis”(J. Wiley & S
ons, 1991)に引用されている基を含む。
の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩の調製に有用
な上記式4及び5の化合物にも関する。本明細書中で用い
ている“ヒドロキシ保護基”という用語は、別途記載の
ない限り、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、及び
当業者に周知の各種ヒドロキシ保護基を含む。各種ヒド
ロキシ保護基は、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, “Pro
tective Groups In Organic Synthesis”(J. Wiley & S
ons, 1991)に引用されている基を含む。
【００２６】本明細書中で用いている“ハロ”という用
語は、別途記載のない限り、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、又はヨードを含む。本明細書中で用いている“アル
キル”という用語は、別途記載のない限り、直鎖、環
状、又は分枝部を有する飽和一価炭化水素ラジカル、又
はそれらの混合物を含む。環状部を意図する場合、前記
アルキル中には少なくとも3個の炭素が存在しなければ
ならないことは承知の通りである。そのような環状部
は、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチ
ルを含む。
語は、別途記載のない限り、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、又はヨードを含む。本明細書中で用いている“アル
キル”という用語は、別途記載のない限り、直鎖、環
状、又は分枝部を有する飽和一価炭化水素ラジカル、又
はそれらの混合物を含む。環状部を意図する場合、前記
アルキル中には少なくとも3個の炭素が存在しなければ
ならないことは承知の通りである。そのような環状部
は、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチ
ルを含む。
【００２７】本明細書中で用いている“アルコキシ”と
いう用語は、別途記載のない限り、−O−アルキル基を
含む。アルキルは前述の定義の通りである。本明細書中
で用いている“アリール”という用語は、別途記載のな
い限り、芳香族炭化水素から1個の水素を除去して誘導
された有機ラジカル、例えばフェニル又はナフチルを含
む。
いう用語は、別途記載のない限り、−O−アルキル基を
含む。アルキルは前述の定義の通りである。本明細書中
で用いている“アリール”という用語は、別途記載のな
い限り、芳香族炭化水素から1個の水素を除去して誘導
された有機ラジカル、例えばフェニル又はナフチルを含
む。
【００２８】本明細書中で用いている“5〜10員環のヘ
テロアリール”という用語は、別途記載のない限り、
O、S、及びNからそれぞれ選ばれた1個以上のヘテロ原子
を含有する芳香族複素環基を含み、各複素環基は、その
環系に5〜10個の原子を有する。適切な5〜10員環のヘテ
ロアリール基は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジ
ニル、ピラゾリル、（1，2，3）−及び（1，2，4）−ト
リアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエ
ニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、及
びチアゾリルを含む。
テロアリール”という用語は、別途記載のない限り、
O、S、及びNからそれぞれ選ばれた1個以上のヘテロ原子
を含有する芳香族複素環基を含み、各複素環基は、その
環系に5〜10個の原子を有する。適切な5〜10員環のヘテ
ロアリール基は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジ
ニル、ピラゾリル、（1，2，3）−及び（1，2，4）−ト
リアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエ
ニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、及
びチアゾリルを含む。
【００２９】本明細書中で用いている“製薬学的に許容
しうる塩”という語句は、別途記載のない限り、本発明
の化合物中に存在することのできる酸性基又は塩基性基
の塩を含む。本質的に塩基性である本発明の化合物は、
各種の無機酸及び有機酸と様々な塩を形成できる。本発
明のこのような塩基性化合物の、製薬学的に許容しうる
酸付加塩の調製に使用できる酸は、非毒性の酸付加塩、
すなわち製薬学的に許容しうるアニオンを含む塩、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫
酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコ
チン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸
塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石
酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グル
カロン酸塩（glucaronate）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香
酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスル
ホン酸塩、及びパモエート［すなわち、1，1’−メチレ
ン−ビス−（2−ヒドロキシ−3−ナフトエート）］を形
成する酸である。アミノ部を含む本発明の化合物は、前
述の酸のほか、各種のアミノ酸と製薬学的に許容しうる
塩を形成できる。
しうる塩”という語句は、別途記載のない限り、本発明
の化合物中に存在することのできる酸性基又は塩基性基
の塩を含む。本質的に塩基性である本発明の化合物は、
各種の無機酸及び有機酸と様々な塩を形成できる。本発
明のこのような塩基性化合物の、製薬学的に許容しうる
酸付加塩の調製に使用できる酸は、非毒性の酸付加塩、
すなわち製薬学的に許容しうるアニオンを含む塩、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫
酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコ
チン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸
塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石
酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グル
カロン酸塩（glucaronate）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香
酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスル
ホン酸塩、及びパモエート［すなわち、1，1’−メチレ
ン−ビス−（2−ヒドロキシ−3−ナフトエート）］を形
成する酸である。アミノ部を含む本発明の化合物は、前
述の酸のほか、各種のアミノ酸と製薬学的に許容しうる
塩を形成できる。
【００３０】本質的に酸性である本発明の化合物は、製
薬学的に許容しうる各種のカチオンと塩基性塩を形成す
ることができる。そのような塩の例は、本発明の化合物
のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にカルシ
ウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム
塩を含む。
薬学的に許容しうる各種のカチオンと塩基性塩を形成す
ることができる。そのような塩の例は、本発明の化合物
のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にカルシ
ウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム
塩を含む。
【００３１】本発明のある種の化合物は不斉中心を有し
てもよく、従って異なるエナンチオマー及びジアステレ
オマーの形態で存在する。本発明は、本発明の化合物の
すべての光学異性体及び立体異性体、及びそれらの混合
物の使用、並びにそれらを使用又は含有するすべての薬
剤組成物及び処置法に関する。
てもよく、従って異なるエナンチオマー及びジアステレ
オマーの形態で存在する。本発明は、本発明の化合物の
すべての光学異性体及び立体異性体、及びそれらの混合
物の使用、並びにそれらを使用又は含有するすべての薬
剤組成物及び処置法に関する。
【００３２】本発明は、1個以上の水素、炭素、又はそ
の他の原子がそれらの同位体で置換された本発明の化合
物、及びその製薬学的に許容しうる塩を含む。このよう
な化合物は、代謝薬物動態研究及び結合アッセイにおけ
る研究及び診断ツールとして有用となりうる。
の他の原子がそれらの同位体で置換された本発明の化合
物、及びその製薬学的に許容しうる塩を含む。このよう
な化合物は、代謝薬物動態研究及び結合アッセイにおけ
る研究及び診断ツールとして有用となりうる。
【００３３】［発明の詳細な説明］本発明の化合物は、
以下のスキーム1〜3、及びそれに続く説明に従って調製
することができる。
以下のスキーム1〜3、及びそれに続く説明に従って調製
することができる。
【００３４】＜スキーム1＞
【００３５】
【化９】 ＜スキーム1（続き）＞
【００３６】
【化１０】 ＜スキーム2＞
【００３７】
【化１１】 ＜スキーム3＞
【００３８】
【化１２】 ＜スキーム3（続き）＞
【００３９】
【化１３】 ＜スキーム3（続き）＞
【００４０】
【化１４】 本発明の化合物は容易に調製される。前述のスキームを
参照しながら説明する。式2の出発化合物は、先に引用
した米国特許第4，474，768号及び同第4，517，359号に
記載された合成法を含む、当業者に周知の一つ以上の方
法によって調製できる。スキーム1のステップ1におい
て、式2の化合物を、外部塩基の不在下、ジクロロメタ
ン中で1当量の無水酢酸で処理することにより、C−2’
のヒドロキシ基が選択的に保護され、R4がアセチルであ
る式3の化合物が提供できる。アセチル保護基は、式3の
化合物を23〜65℃で10〜48時間メタノールで処理するこ
とにより除去できる。C−2’のヒドロキシは、当業者に
周知の、例えばベンジルオキシカルボニル（Cbz）基の
ような他のヒドロキシ保護基で保護してもよい。C−9a
のアミノ基も、以後の合成のための改変を実施する前に
保護を必要としうる。アミノ部の適切な保護基は、Cbz
及びt−ブチルオキシカルボニル（Boc）基である。C−9
aのアミノ基を保護するには、マクロライドを、無水テ
トラヒドロフラン（THF）中でt−ブチルジカーボネー
ト、又はベンジルオキシカルボニルN−ヒドロキシコハ
ク酸イミドエステル、又はベンジルクロロホルメートで
処理し、該アミノ基をそのt−ブチルカーバーメート又
はベンジルカーバメートとして保護すればよい。C−9a
アミノとC−2’ヒドロキシはいずれも、式2の化合物をT
HF及び水の中でベンジルクロロホルメートで処理するこ
とにより、ワンステップでCbz基で選択的に保護でき
る。Boc基は酸処理により、Cbz基は従来の接触水素化に
より除去できる。以下の説明中、C−9aのアミノ部とC−
2’のヒドロキシ基は、当業者が適切と考えるとおりに
保護され、また脱保護されると仮定する。
参照しながら説明する。式2の出発化合物は、先に引用
した米国特許第4，474，768号及び同第4，517，359号に
記載された合成法を含む、当業者に周知の一つ以上の方
法によって調製できる。スキーム1のステップ1におい
て、式2の化合物を、外部塩基の不在下、ジクロロメタ
ン中で1当量の無水酢酸で処理することにより、C−2’
のヒドロキシ基が選択的に保護され、R4がアセチルであ
る式3の化合物が提供できる。アセチル保護基は、式3の
化合物を23〜65℃で10〜48時間メタノールで処理するこ
とにより除去できる。C−2’のヒドロキシは、当業者に
周知の、例えばベンジルオキシカルボニル（Cbz）基の
ような他のヒドロキシ保護基で保護してもよい。C−9a
のアミノ基も、以後の合成のための改変を実施する前に
保護を必要としうる。アミノ部の適切な保護基は、Cbz
及びt−ブチルオキシカルボニル（Boc）基である。C−9
aのアミノ基を保護するには、マクロライドを、無水テ
トラヒドロフラン（THF）中でt−ブチルジカーボネー
ト、又はベンジルオキシカルボニルN−ヒドロキシコハ
ク酸イミドエステル、又はベンジルクロロホルメートで
処理し、該アミノ基をそのt−ブチルカーバーメート又
はベンジルカーバメートとして保護すればよい。C−9a
アミノとC−2’ヒドロキシはいずれも、式2の化合物をT
HF及び水の中でベンジルクロロホルメートで処理するこ
とにより、ワンステップでCbz基で選択的に保護でき
る。Boc基は酸処理により、Cbz基は従来の接触水素化に
より除去できる。以下の説明中、C−9aのアミノ部とC−
2’のヒドロキシ基は、当業者が適切と考えるとおりに
保護され、また脱保護されると仮定する。
【００４１】スキーム1のステップ2において、式3の化
合物のC−4”のヒドロキシ基は、Journal of Antibioti
cs, 1988, 1029〜1047ページに記載の一つ以上の方法を
含む、当業者に周知の方法によって、対応するケトンに
酸化される。例えば、式4のケトンは、DMSO及び適当な
活性化剤を用いて調製できる。酸化のための典型的な反
応条件は、（a）N−エチル−N’−（N，N−ジメチルア
ミノプロピル）カーボジイミド及びDMSOをピリジニウム
トリフルオロアセテートの存在下で使用するMoffatt酸
化法；又は（b）CH2Cl2中のオキサリルクロリド及びDMS
Oに次いでトリエチルアミンの添加、あるいはCH2Cl2中
の無水トリフルオロ酢酸及びDMSOに次いでトリエチルア
ミンの添加をするSwern酸化法を含む。スキーム1のステ
ップ3において、式4の化合物を、THF、エチレングリコ
ールジメチルエーテル（DME）、ジイソプロピルエーテ
ル、トルエン、ジエチルエーテル、又はテトラメチルエ
チレンジアミン（TMEDA）、ヘキサン、又は前記溶媒の2
つ以上の混合物のような溶媒、好ましくはエーテル溶媒
中で、約−78℃〜約室温（20〜25℃）の温度範囲で、R3
MgX1又はR3−Li及びMg（X1）2［式中、X1はクロロ又は
ブロモのようなハライド］で処理し、R2がヒドロキシ
で、R1、R3、及びR4が前述の定義の通りの式1の化合物
を得る。
合物のC−4”のヒドロキシ基は、Journal of Antibioti
cs, 1988, 1029〜1047ページに記載の一つ以上の方法を
含む、当業者に周知の方法によって、対応するケトンに
酸化される。例えば、式4のケトンは、DMSO及び適当な
活性化剤を用いて調製できる。酸化のための典型的な反
応条件は、（a）N−エチル−N’−（N，N−ジメチルア
ミノプロピル）カーボジイミド及びDMSOをピリジニウム
トリフルオロアセテートの存在下で使用するMoffatt酸
化法；又は（b）CH2Cl2中のオキサリルクロリド及びDMS
Oに次いでトリエチルアミンの添加、あるいはCH2Cl2中
の無水トリフルオロ酢酸及びDMSOに次いでトリエチルア
ミンの添加をするSwern酸化法を含む。スキーム1のステ
ップ3において、式4の化合物を、THF、エチレングリコ
ールジメチルエーテル（DME）、ジイソプロピルエーテ
ル、トルエン、ジエチルエーテル、又はテトラメチルエ
チレンジアミン（TMEDA）、ヘキサン、又は前記溶媒の2
つ以上の混合物のような溶媒、好ましくはエーテル溶媒
中で、約−78℃〜約室温（20〜25℃）の温度範囲で、R3
MgX1又はR3−Li及びMg（X1）2［式中、X1はクロロ又は
ブロモのようなハライド］で処理し、R2がヒドロキシ
で、R1、R3、及びR4が前述の定義の通りの式1の化合物
を得る。
【００４２】スキーム2は、式1の化合物をエポキシド中
間体を用いて調製する方法を示している。スキーム2の
ステップ1において、式5の化合物は2種類の方法によっ
て生成させることができる。第一の方法（方法A）で
は、式4の化合物を、カリウムtert−ブトキシド、ナト
リウムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、水素
化ナトリウム、1，1，3，3−テトラメチルグアニジン、
1，8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデス−7−エン(1,8
-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)、1，5−ジアザビシ
クロ［4.3.0］ノン−5−エン(1,5-diazabicyclo[4.3.0]
non-5-ene)、カリウムエトキシド、又はナトリウムメト
キシド、好ましくは水素化ナトリウムのようなナトリウ
ム含有塩基などの塩基の存在下、THF、エーテル溶媒、
ジメチルホルムアミド（DMF）、又はメチルスルホキシ
ド（DMSO）、又は前記溶媒の2つ以上の混合物のような
溶媒中で、約0〜約60℃の範囲内の温度で、（CH3）3S
（O）X2［式中、X2はハロ、−BF4、又は−PF6、好まし
くはヨード］を用いて処理すると、以下のような配置の
エポキシド部が優勢であろう式5の化合物が生成する。
間体を用いて調製する方法を示している。スキーム2の
ステップ1において、式5の化合物は2種類の方法によっ
て生成させることができる。第一の方法（方法A）で
は、式4の化合物を、カリウムtert−ブトキシド、ナト
リウムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、水素
化ナトリウム、1，1，3，3−テトラメチルグアニジン、
1，8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデス−7−エン(1,8
-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)、1，5−ジアザビシ
クロ［4.3.0］ノン−5−エン(1,5-diazabicyclo[4.3.0]
non-5-ene)、カリウムエトキシド、又はナトリウムメト
キシド、好ましくは水素化ナトリウムのようなナトリウ
ム含有塩基などの塩基の存在下、THF、エーテル溶媒、
ジメチルホルムアミド（DMF）、又はメチルスルホキシ
ド（DMSO）、又は前記溶媒の2つ以上の混合物のような
溶媒中で、約0〜約60℃の範囲内の温度で、（CH3）3S
（O）X2［式中、X2はハロ、−BF4、又は−PF6、好まし
くはヨード］を用いて処理すると、以下のような配置の
エポキシド部が優勢であろう式5の化合物が生成する。
【００４３】
【化１５】 第二の方法（方法B）では、式4の化合物を、カリウムte
rt−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムte
rt−ブトキシド、水素化ナトリウム、1，1，3，3−テト
ラメチルグアニジン、1，8−ジアザビシクロ［5.4.0］
ウンデス−7−エン(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-e
ne)、1，5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−5−エン(1,
5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene)、カリウムエトキシ
ド、カリウムヘキサメチルジシラジド（KHMDS）、又は
ナトリウムメトキシド、好ましくはKHMDSのような塩基
の存在下、THF、エーテル溶媒、DMF、又はDMSO、又は前
記溶媒の2つ以上の混合物のような溶媒中で、約−78〜
約60℃の範囲内の温度で、（CH3）3SX2［式中、X2はハ
ロ、−BF4、又は−PF6、好ましくは−BF4］を用いて処
理すると、以下のような配置のエポキシド部が優勢であ
ろう式5の化合物が生成する。
rt−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムte
rt−ブトキシド、水素化ナトリウム、1，1，3，3−テト
ラメチルグアニジン、1，8−ジアザビシクロ［5.4.0］
ウンデス−7−エン(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-e
ne)、1，5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−5−エン(1,
5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene)、カリウムエトキシ
ド、カリウムヘキサメチルジシラジド（KHMDS）、又は
ナトリウムメトキシド、好ましくはKHMDSのような塩基
の存在下、THF、エーテル溶媒、DMF、又はDMSO、又は前
記溶媒の2つ以上の混合物のような溶媒中で、約−78〜
約60℃の範囲内の温度で、（CH3）3SX2［式中、X2はハ
ロ、−BF4、又は−PF6、好ましくは−BF4］を用いて処
理すると、以下のような配置のエポキシド部が優勢であ
ろう式5の化合物が生成する。
【００４４】
【化１６】 スキーム2のステップ2において、式5の化合物は、R2が
ヒドロキシで、R3がメチレン基を介してC−4”の炭素に
結合している基、例えばR3が−CH2NR15R8又は−CH2S
（O）nR8［式中、n、R15、及びR8は前述の定義の通り］
である、式1の化合物に転化できる。R3が−CH2NR15R8で
ある式1の化合物を調製するには、式5の化合物を、水、
メタノール、又はTHF、又は前記溶媒の混合物のような
極性溶媒の不在下又は存在下、約室温〜約100℃、好ま
しくは約60℃で、場合によりハライド試薬、例えばヨウ
化カリウム、過塩素酸リチウム、過塩素酸マグネシウ
ム、リチウムテトラフルオロボレート、ピリジニウムヒ
ドロクロリド、又はヨウ化テトラブチルアンモニウムの
ようなハロゲン化テトラアルキルアンモニウムの存在下
で、式HNR15R8［式中、R15及びR8は前述の定義の通り］
の化合物を用いて処理すればよい。R3が−CH2S（O）nR8
［式中、n及びR8は前述の定義の通り］である式1の化合
物を調製するには、式5の化合物を、K2CO3、KI、又はナ
トリウムメトキシドの存在下、メタノール、ベンゼン、
又はトルエンのような芳香族溶媒中で、約室温〜約120
℃で、式HSR8の化合物を用いて処理すればよい。イオウ
部は、当業者に周知の方法によって、−SO−又は−SO2
−に酸化するのが適切であろう。R3が−CH2SR8で、R8が
−（CH2）qCR11R12（CH2）rNR13R14［前記R8基の置換基
は前述の定義の通り］である式1の化合物を調製するに
は、式5の化合物を、式HS−（CH2）qCR11R12（CH2）r−
NPhth［式中、NPhthは、フタルイミドを表す］の化合物
とヨウ化カリウムで処理し、その後フタルイミド部を除
去すると、R3が−CH2S（CH2）qCR11R12（CH2）rNH2であ
る式1の化合物を得ることができる。フタルイミド部
は、必要であればさらに改変してもよい。同一又は類似
の方法を用いて、R3が−CH2NR15R8で、R8が−（CH2）qC
R11R12（CH2）rNR13R14である式1の化合物は、式5の化
合物を、式HNR9−（CH2）qCR11R12（CH2）r−NR13R14の
化合物、又は式H2N−（CH2）qCR11R12（CH2）r−NH2の
化合物のいずれかで処理し、次いで窒素原子の還元的ア
ルキル化をすることにより調製できる。同一又は類似の
方法を用いて、R3が−CH2OR8で、R8が前述の定義の通り
である式1の化合物は、式5の化合物を式HOR8の化合物で
処理することにより調製できる。
ヒドロキシで、R3がメチレン基を介してC−4”の炭素に
結合している基、例えばR3が−CH2NR15R8又は−CH2S
（O）nR8［式中、n、R15、及びR8は前述の定義の通り］
である、式1の化合物に転化できる。R3が−CH2NR15R8で
ある式1の化合物を調製するには、式5の化合物を、水、
メタノール、又はTHF、又は前記溶媒の混合物のような
極性溶媒の不在下又は存在下、約室温〜約100℃、好ま
しくは約60℃で、場合によりハライド試薬、例えばヨウ
化カリウム、過塩素酸リチウム、過塩素酸マグネシウ
ム、リチウムテトラフルオロボレート、ピリジニウムヒ
ドロクロリド、又はヨウ化テトラブチルアンモニウムの
ようなハロゲン化テトラアルキルアンモニウムの存在下
で、式HNR15R8［式中、R15及びR8は前述の定義の通り］
の化合物を用いて処理すればよい。R3が−CH2S（O）nR8
［式中、n及びR8は前述の定義の通り］である式1の化合
物を調製するには、式5の化合物を、K2CO3、KI、又はナ
トリウムメトキシドの存在下、メタノール、ベンゼン、
又はトルエンのような芳香族溶媒中で、約室温〜約120
℃で、式HSR8の化合物を用いて処理すればよい。イオウ
部は、当業者に周知の方法によって、−SO−又は−SO2
−に酸化するのが適切であろう。R3が−CH2SR8で、R8が
−（CH2）qCR11R12（CH2）rNR13R14［前記R8基の置換基
は前述の定義の通り］である式1の化合物を調製するに
は、式5の化合物を、式HS−（CH2）qCR11R12（CH2）r−
NPhth［式中、NPhthは、フタルイミドを表す］の化合物
とヨウ化カリウムで処理し、その後フタルイミド部を除
去すると、R3が−CH2S（CH2）qCR11R12（CH2）rNH2であ
る式1の化合物を得ることができる。フタルイミド部
は、必要であればさらに改変してもよい。同一又は類似
の方法を用いて、R3が−CH2NR15R8で、R8が−（CH2）qC
R11R12（CH2）rNR13R14である式1の化合物は、式5の化
合物を、式HNR9−（CH2）qCR11R12（CH2）r−NR13R14の
化合物、又は式H2N−（CH2）qCR11R12（CH2）r−NH2の
化合物のいずれかで処理し、次いで窒素原子の還元的ア
ルキル化をすることにより調製できる。同一又は類似の
方法を用いて、R3が−CH2OR8で、R8が前述の定義の通り
である式1の化合物は、式5の化合物を式HOR8の化合物で
処理することにより調製できる。
【００４５】スキーム3は、R2とR3が一緒になってオキ
サゾリル部を形成する式1の化合物の調製法を示してい
る。スキーム3のステップ1において、式5の化合物を、N
H4Clの存在下、メタノール又は水、又はこの2つの溶媒
の混合物中で、約0〜約100℃、好ましくは約80℃で、ア
ジ化ナトリウムで処理すると、式6の化合物が得られ
る。スキーム3のステップ2において、式6の化合物は、
従来の接触水素化によって対応するアミンである式7の
化合物に転化できる。この接触水素化は、好ましくは、
H2雰囲気下（1atm）でPd（10％、炭素上）粉末を用いて
実施する。得られた式7のアミンは、還元的アミノ化の
ような従来の合成法を用いて、R3が−CH2NR15R8である
式1の様々な化合物に転化できる。
サゾリル部を形成する式1の化合物の調製法を示してい
る。スキーム3のステップ1において、式5の化合物を、N
H4Clの存在下、メタノール又は水、又はこの2つの溶媒
の混合物中で、約0〜約100℃、好ましくは約80℃で、ア
ジ化ナトリウムで処理すると、式6の化合物が得られ
る。スキーム3のステップ2において、式6の化合物は、
従来の接触水素化によって対応するアミンである式7の
化合物に転化できる。この接触水素化は、好ましくは、
H2雰囲気下（1atm）でPd（10％、炭素上）粉末を用いて
実施する。得られた式7のアミンは、還元的アミノ化の
ような従来の合成法を用いて、R3が−CH2NR15R8である
式1の様々な化合物に転化できる。
【００４６】スキーム3のステップ3において、式7の化
合物は、式7の化合物を、HCl、又はZnCl2もしくはBF4Et
3Oのようなルイス酸などの酸、あるいはNaOH又はTEAの
ような塩基の存在下又は不在下、THF、クロロ炭化水素
（例えばCH2Cl2又はクロロベンゼン）のような溶媒中
で、約室温〜還流温度で、式R5−CN、R5−C＝N（OC
H3）、R5−C＝N（OC2H5）、R5−C（O）Cl、又はR5−CO2
H［式中、R5は前述の定義の通り、ただしNH2以外］の化
合物で処理することにより、図示されているようにR2と
R3が一緒になった式1の化合物に転化できる。あるい
は、式7の化合物は、スキーム3のステップ4及び5に示し
たように進むこともできる。スキーム3のステップ4で
は、式7の化合物を、塩化メチレン中で、約0℃〜室温で
チオカルボニルジイミダゾールを用いて処理することに
より、式13の化合物を得る。スキーム3のステップ5で
は、式13の化合物を、メタノール又はアセトン、又はこ
の2つの溶媒の混合物などの溶媒中で、約0℃〜室温で、
R5−X1［式中、X1はブロモ又はヨードのようなハライ
ド］とナトリウムメトキシドのような塩基を用いて処理
する。
合物は、式7の化合物を、HCl、又はZnCl2もしくはBF4Et
3Oのようなルイス酸などの酸、あるいはNaOH又はTEAの
ような塩基の存在下又は不在下、THF、クロロ炭化水素
（例えばCH2Cl2又はクロロベンゼン）のような溶媒中
で、約室温〜還流温度で、式R5−CN、R5−C＝N（OC
H3）、R5−C＝N（OC2H5）、R5−C（O）Cl、又はR5−CO2
H［式中、R5は前述の定義の通り、ただしNH2以外］の化
合物で処理することにより、図示されているようにR2と
R3が一緒になった式1の化合物に転化できる。あるい
は、式7の化合物は、スキーム3のステップ4及び5に示し
たように進むこともできる。スキーム3のステップ4で
は、式7の化合物を、塩化メチレン中で、約0℃〜室温で
チオカルボニルジイミダゾールを用いて処理することに
より、式13の化合物を得る。スキーム3のステップ5で
は、式13の化合物を、メタノール又はアセトン、又はこ
の2つの溶媒の混合物などの溶媒中で、約0℃〜室温で、
R5−X1［式中、X1はブロモ又はヨードのようなハライ
ド］とナトリウムメトキシドのような塩基を用いて処理
する。
【００４７】本発明の化合物は不斉炭素原子を有してい
てもよく、従って異なるエナンチオマー及びジアステレ
オマーの形態で存在する。ジアステレオマー混合物は、
その物理化学的相違に基づいて、当業者に公知の方法、
例えばクロマトグラフィー又は分別結晶などにより、個
々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマー
は、エナンチオマー混合物を適当な光学活性化合物（例
えばアルコール）との反応によりジアステレオマー混合
物に変換し、このジアステレオマーを分離し、個々のジ
アステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換（例
えば加水分解）することによって分離できる。ジアステ
レオマー混合物及び純エナンチオマーを含む、これらす
べての異性体の使用は、本発明の一部であるとみなす。
てもよく、従って異なるエナンチオマー及びジアステレ
オマーの形態で存在する。ジアステレオマー混合物は、
その物理化学的相違に基づいて、当業者に公知の方法、
例えばクロマトグラフィー又は分別結晶などにより、個
々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマー
は、エナンチオマー混合物を適当な光学活性化合物（例
えばアルコール）との反応によりジアステレオマー混合
物に変換し、このジアステレオマーを分離し、個々のジ
アステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換（例
えば加水分解）することによって分離できる。ジアステ
レオマー混合物及び純エナンチオマーを含む、これらす
べての異性体の使用は、本発明の一部であるとみなす。
【００４８】本質的に塩基性である本発明の化合物は、
各種の無機酸及び有機酸と様々な塩を形成することがで
きる。これらの塩は、哺乳類への投与用として製薬学的
に許容しうるものに違いないが、実際的には、本発明の
化合物を反応混合物から製薬学的に許容しえない塩とし
てまず単離し、次いで、単にこれをアルカリ試薬で処理
することによって遊離の塩基性化合物に戻し、その後こ
の遊離塩基を製薬学的に許容しうる酸付加塩に転化する
のが望ましいことが多い。本発明の塩基性化合物の酸付
加塩は、該塩基性化合物を、水性溶媒媒体又は適切な有
機溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で、実質的
に同等量の選ばれた鉱酸又は有機酸で処理することによ
り容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させると、所
望の固体塩が容易に得られる。所望の塩は、有機溶媒中
の遊離塩基溶液から、該溶液に適当な鉱酸又は有機酸を
添加することにより、析出させることもできる。
各種の無機酸及び有機酸と様々な塩を形成することがで
きる。これらの塩は、哺乳類への投与用として製薬学的
に許容しうるものに違いないが、実際的には、本発明の
化合物を反応混合物から製薬学的に許容しえない塩とし
てまず単離し、次いで、単にこれをアルカリ試薬で処理
することによって遊離の塩基性化合物に戻し、その後こ
の遊離塩基を製薬学的に許容しうる酸付加塩に転化する
のが望ましいことが多い。本発明の塩基性化合物の酸付
加塩は、該塩基性化合物を、水性溶媒媒体又は適切な有
機溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で、実質的
に同等量の選ばれた鉱酸又は有機酸で処理することによ
り容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させると、所
望の固体塩が容易に得られる。所望の塩は、有機溶媒中
の遊離塩基溶液から、該溶液に適当な鉱酸又は有機酸を
添加することにより、析出させることもできる。
【００４９】本質的に酸性である本発明の化合物は、各
種のカチオンと塩基性塩を形成することができる。哺乳
類、魚類、又は鳥類に投与する予定の化合物にとって、
これらの塩は製薬学的に許容されうるものでなければな
らない。製薬学的に許容しうる塩が必要である場合、ま
ず本発明の化合物を反応混合物から製薬学的に許容しえ
ない塩として単離し、次いで、これを、製薬学的に許容
し得ない酸付加塩を製薬学的に許容しうる塩への転化に
関して前述したのと類似の方法で、製薬学的に許容しう
る塩に転化するのが望ましいと思われる。塩基性塩の例
は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、特にナト
リウム塩、アミン塩、及びカリウム塩を含む。これらの
塩はいずれも従来技術によって調製される。製薬学的に
許容しうる本発明の塩基性塩を調製するための試薬とし
て使用される化学塩基は、本発明の酸性化合物と非毒性
の塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性の
塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウム、各種アミンのカチオンなどのような製薬学的
に許容しうるカチオンから誘導されるものを含む。これ
らの塩は、対応する酸性化合物を、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、各種アミンのカチオン
などのようなカチオンを有する所望の製薬学的に許容し
うる塩基を含有する水溶液で処理し、次いで、得られた
溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより、容
易に調製できる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノ
ール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混
合し、得られた溶液を前述したのと同様の方法で蒸発乾
固することにより調製することもできる。いずれの場合
も、反応の完了と所望の最終生成物の最大収量を保証す
るために、化学量論量の試薬を使用するのが好ましい。
種のカチオンと塩基性塩を形成することができる。哺乳
類、魚類、又は鳥類に投与する予定の化合物にとって、
これらの塩は製薬学的に許容されうるものでなければな
らない。製薬学的に許容しうる塩が必要である場合、ま
ず本発明の化合物を反応混合物から製薬学的に許容しえ
ない塩として単離し、次いで、これを、製薬学的に許容
し得ない酸付加塩を製薬学的に許容しうる塩への転化に
関して前述したのと類似の方法で、製薬学的に許容しう
る塩に転化するのが望ましいと思われる。塩基性塩の例
は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、特にナト
リウム塩、アミン塩、及びカリウム塩を含む。これらの
塩はいずれも従来技術によって調製される。製薬学的に
許容しうる本発明の塩基性塩を調製するための試薬とし
て使用される化学塩基は、本発明の酸性化合物と非毒性
の塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性の
塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウム、各種アミンのカチオンなどのような製薬学的
に許容しうるカチオンから誘導されるものを含む。これ
らの塩は、対応する酸性化合物を、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、各種アミンのカチオン
などのようなカチオンを有する所望の製薬学的に許容し
うる塩基を含有する水溶液で処理し、次いで、得られた
溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより、容
易に調製できる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノ
ール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混
合し、得られた溶液を前述したのと同様の方法で蒸発乾
固することにより調製することもできる。いずれの場合
も、反応の完了と所望の最終生成物の最大収量を保証す
るために、化学量論量の試薬を使用するのが好ましい。
【００５０】本発明の化合物の、細菌病原体及び原虫病
原体に対する抗菌活性及び抗原虫活性は、本化合物の、
ヒト病原体（アッセイI）又は動物病原体（アッセイII
及びIII）の特定菌株の成長を阻害する能力によって示
される。
原体に対する抗菌活性及び抗原虫活性は、本化合物の、
ヒト病原体（アッセイI）又は動物病原体（アッセイII
及びIII）の特定菌株の成長を阻害する能力によって示
される。
【００５１】＜アッセイI＞以下に記載するアッセイI
は、従来の方法論及び解釈基準を採用しており、マクロ
ライド耐性の特定機構を回避する化合物に導き得る化学
的改変のための方向性を提供するように設計されてい
る。アッセイIでは、これまでに特徴付けされたマクロ
ライド耐性機構の代表を含め、多様な標的病原体種が含
まれるように菌株のパネルが集められている。このパネ
ルを使用すると、薬効、活性のスペクトル、及び耐性機
構を回避するのに必要と思われる構造上の要素又は改変
に関する、化学構造／活性関係の測定ができる。スクリ
ーニングパネルを構成する細菌病原体を以下の表に示
す。多くの場合、マクロライド感受性親株も、それから
誘導されたマクロライド耐性株も、化合物の耐性機構回
避能力をより正確に評価するために利用することができ
る。ermA／ermB／ermCと表示される遺伝子を含む菌株
は、マクロライド、リンコサミド、及びストレプトグラ
ミンB抗生物質に対して耐性がある。これは、Ermメチラ
ーゼによって23S rRNA分子が改変（メチル化）される
ため、それによって一般的にこれら3種類の構造クラス
の結合がいずれも妨げられるからである。これまでに、
マクロライド流出に関して2種類の説明がなされてい
る。msrAは、マクロライド及びストレプトグラミンの侵
入を妨害する、ブドウ球菌の流出システムの成分をコー
ド化するが、mefA／Eは、マクロライドだけを流出させ
るとみられる膜通過タンパクをコード化する。マクロラ
イド抗生物質の不活化は、2’−ヒドロキシルのリン酸
化（mph）、又は大環状ラクトンの開裂（エステラー
ゼ）のいずれかが介在して発生しうる。菌株は、従来の
ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）技術及び／又は耐性決定
因子の配列決定を用いて特徴付けすることができる。本
願におけるPCR技術の使用に関しては、J. Sutcliffeら
による“Detection Of Erythromycin-Resistant Determ
inants By PCR”, Antimicrobial Agents and Chemothe
rapy, 40(11), 2562〜2566(1996)に記載されている。ア
ッセイは、マイクロタイタートレイ中で実施し、The Na
tional Committee for Clinical Laboratory Standards
(NCCLS)発行のPerformance Standards for Antimicrobi
al Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition; Appr
oved Standardに従って解釈した。すなわち、最小阻止
濃度（MIC）を用いて菌株を比較する。化合物は、ま
ず、ジメチルスルホキシド（DMSO）中に溶解し、40mg／
mlのストック溶液とする。
は、従来の方法論及び解釈基準を採用しており、マクロ
ライド耐性の特定機構を回避する化合物に導き得る化学
的改変のための方向性を提供するように設計されてい
る。アッセイIでは、これまでに特徴付けされたマクロ
ライド耐性機構の代表を含め、多様な標的病原体種が含
まれるように菌株のパネルが集められている。このパネ
ルを使用すると、薬効、活性のスペクトル、及び耐性機
構を回避するのに必要と思われる構造上の要素又は改変
に関する、化学構造／活性関係の測定ができる。スクリ
ーニングパネルを構成する細菌病原体を以下の表に示
す。多くの場合、マクロライド感受性親株も、それから
誘導されたマクロライド耐性株も、化合物の耐性機構回
避能力をより正確に評価するために利用することができ
る。ermA／ermB／ermCと表示される遺伝子を含む菌株
は、マクロライド、リンコサミド、及びストレプトグラ
ミンB抗生物質に対して耐性がある。これは、Ermメチラ
ーゼによって23S rRNA分子が改変（メチル化）される
ため、それによって一般的にこれら3種類の構造クラス
の結合がいずれも妨げられるからである。これまでに、
マクロライド流出に関して2種類の説明がなされてい
る。msrAは、マクロライド及びストレプトグラミンの侵
入を妨害する、ブドウ球菌の流出システムの成分をコー
ド化するが、mefA／Eは、マクロライドだけを流出させ
るとみられる膜通過タンパクをコード化する。マクロラ
イド抗生物質の不活化は、2’−ヒドロキシルのリン酸
化（mph）、又は大環状ラクトンの開裂（エステラー
ゼ）のいずれかが介在して発生しうる。菌株は、従来の
ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）技術及び／又は耐性決定
因子の配列決定を用いて特徴付けすることができる。本
願におけるPCR技術の使用に関しては、J. Sutcliffeら
による“Detection Of Erythromycin-Resistant Determ
inants By PCR”, Antimicrobial Agents and Chemothe
rapy, 40(11), 2562〜2566(1996)に記載されている。ア
ッセイは、マイクロタイタートレイ中で実施し、The Na
tional Committee for Clinical Laboratory Standards
(NCCLS)発行のPerformance Standards for Antimicrobi
al Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition; Appr
oved Standardに従って解釈した。すなわち、最小阻止
濃度（MIC）を用いて菌株を比較する。化合物は、ま
ず、ジメチルスルホキシド（DMSO）中に溶解し、40mg／
mlのストック溶液とする。
【００５２】
【数１】菌株名 マクロライト゛耐性機構 Staphylococcus aureus 1116 感受性親株 Staphylococcus aureus 1117 ermB Staphylococcus aureus 0052 感受性親株 Staphylococcus aureus 1120 ermC Staphylococcus aureus 1032 mrsA,mph,エラスターセ゛ Staphylococcus hemolyticus 1006 mrsA, mph Staphylococcus pyogenes 0203 感受性親株 Staphylococcus pyogenes 1079 rmB Staphylococcus pyogenes 1062 感受性親株 Staphylococcus pyogenes 1061 ermB Staphylococcus pyogenes 1064 ermB Staphylococcus agalactiae 1024 感受性親株 Staphylococcus agalactiae 1023 ermB Staphylococcus pneumoniae 1016 感受性 Staphylococcus pneumoniae 1046 ermB Staphylococcus pneumoniae 1095 ermB Staphylococcus pneumoniae 1175 mefE Staphylococcus pneumoniae 0085 感受性 Haemophilus influenzae 0131 感受性 Moraxella catarrhalis 0040 感受性 Moraxella catarrhalis 1055 エリスロマイシン中間体耐性Escherichia coli 0266 感受性 アッセイIIは、パスツレラ・マルトシダ(Pasteurella m
ultocida)に対する活性を試験するのに利用し、アッセ
イIIIは、パスツレラ・ヘモリティカ(Pasteurella haem
olytica)に対する活性を試験するのに利用する。
ultocida)に対する活性を試験するのに利用し、アッセ
イIIIは、パスツレラ・ヘモリティカ(Pasteurella haem
olytica)に対する活性を試験するのに利用する。
【００５３】＜アッセイII＞本アッセイは、マイクロリ
ッターフォーマットでの液体希釈法に基づく。パスツレ
ラ・マルトシダ(P. multocida)（59A067菌株）の単一コ
ロニーを、ブレイン・ハートインフュージョン（BHI）
ブロスに接種する。試験化合物は、化合物1mgを125μl
のジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して調製する。
試験化合物の希釈液は、非接種BHIブロスを用いて調製
する。使用する試験化合物の濃度は、2倍の倍数希釈に
より、200μg／ml〜0.098μg／mlの範囲である。パスツ
レラ・マルトシダ(P. multocida)接種BHIを非接種BHIブ
ロスで希釈し、200μl当たり104個の細胞の懸濁液を作
成する。このBHI細胞懸濁液を試験化合物のそれぞれの
倍数希釈液と混合し、37℃で18時間インキュベートす
る。最小阻止濃度（MIC）は、非接種対照と比較して決
定した、パスツレラ・マルトシダ(P. multocida)の成長
を100％阻止する化合物の濃度に等しい。
ッターフォーマットでの液体希釈法に基づく。パスツレ
ラ・マルトシダ(P. multocida)（59A067菌株）の単一コ
ロニーを、ブレイン・ハートインフュージョン（BHI）
ブロスに接種する。試験化合物は、化合物1mgを125μl
のジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して調製する。
試験化合物の希釈液は、非接種BHIブロスを用いて調製
する。使用する試験化合物の濃度は、2倍の倍数希釈に
より、200μg／ml〜0.098μg／mlの範囲である。パスツ
レラ・マルトシダ(P. multocida)接種BHIを非接種BHIブ
ロスで希釈し、200μl当たり104個の細胞の懸濁液を作
成する。このBHI細胞懸濁液を試験化合物のそれぞれの
倍数希釈液と混合し、37℃で18時間インキュベートす
る。最小阻止濃度（MIC）は、非接種対照と比較して決
定した、パスツレラ・マルトシダ(P. multocida)の成長
を100％阻止する化合物の濃度に等しい。
【００５４】＜アッセイIII＞本アッセイは、Steers R
eplicatorを用いる寒天希釈法に基づく。寒天平板から
単離した2〜5個のコロニーをBHIブロスに接種し、振と
う（200rpm）しながら37℃で一晩インキュベートする。
翌朝、300μlの十分に成長したパスツレラ・ヘモリティ
カ(P. haemolytica)の前培養物を、3mlの新鮮なBHIブロ
スに接種し、振とう（200rpm）しながら37℃でインキュ
ベートする。適当な量の試験化合物をエタノールに溶解
し、2倍の倍数希釈液のシリーズを調製する。それぞれ
の倍数希釈液2mlを、18mlの溶融BHI寒天と混合し、固化
させる。接種パスツレラ・ヘモリティカ(P. haemolytic
a)培養物が0.5マックファーランド標準密度に到達した
ら、約5μlのパスツレラ・ヘモリティカ(P. haemolytic
a)培養物を、各濃度の試験化合物を含有するBHI寒天平
板に、Steers Replicatorを用いて接種し、37℃で18時
間インキュベートする。試験化合物の初期濃度は、100
〜200μg／mlである。MICは、非接種対照と比較して決
定した、パスツレラ・ヘモリティカ(P. haemolytica)の
成長を100％阻止する試験化合物の濃度に等しい。
eplicatorを用いる寒天希釈法に基づく。寒天平板から
単離した2〜5個のコロニーをBHIブロスに接種し、振と
う（200rpm）しながら37℃で一晩インキュベートする。
翌朝、300μlの十分に成長したパスツレラ・ヘモリティ
カ(P. haemolytica)の前培養物を、3mlの新鮮なBHIブロ
スに接種し、振とう（200rpm）しながら37℃でインキュ
ベートする。適当な量の試験化合物をエタノールに溶解
し、2倍の倍数希釈液のシリーズを調製する。それぞれ
の倍数希釈液2mlを、18mlの溶融BHI寒天と混合し、固化
させる。接種パスツレラ・ヘモリティカ(P. haemolytic
a)培養物が0.5マックファーランド標準密度に到達した
ら、約5μlのパスツレラ・ヘモリティカ(P. haemolytic
a)培養物を、各濃度の試験化合物を含有するBHI寒天平
板に、Steers Replicatorを用いて接種し、37℃で18時
間インキュベートする。試験化合物の初期濃度は、100
〜200μg／mlである。MICは、非接種対照と比較して決
定した、パスツレラ・ヘモリティカ(P. haemolytica)の
成長を100％阻止する試験化合物の濃度に等しい。
【００５５】式（1）の化合物の、in vivo活性は、当業
者には周知の、通常マウスで実施される従来の動物保護
試験によって測定できる。到着したマウスは各ケージに
10匹ずつ入れ、最低48時間慣らしてから使用する。動物
に、0.5mlの3×103CFU／mlの細菌懸濁液［パスツレラ・
マルトシダ(P. multocida)59A006菌株］を腹腔内接種す
る。各実験には少なくとも3群の非投薬対照群があり、
その1群は0.1×誘発刺激量(challenge dose)で感染さ
せ、2群は1×誘発刺激量で感染させてある。10×誘発刺
激データ群を使用してもよい。一般的に、所定の実験に
おける全マウスは、特に反復注射器［例えばCornwall
（登録商標）注射器］を用いて誘発刺激投与を行う場
合、30〜90分以内に投与を受けることができる。誘発刺
激投与開始後30分で最初の化合物処置を行う。30分後に
まだ全動物に対して誘発刺激投与が終わってない場合、
化合物の投与を始める第二の人間が必要となろう。投与
経路は、皮下又は経口投与である。皮下投与は、首の背
側の弛緩した皮膚に行い、経口投与は給餌針を用いて行
う。いずれの場合とも、マウス1匹当たり0.2mlを用い
る。化合物は、誘発刺激投与後30分、4時間、及び24時
間後に投与する。同じ経路で投与された薬効既知の対照
化合物も各試験に含められる。動物を毎日観察し、各群
における生存数を記録する。パスツレラ・マルトシダ
(P. multocida)モデルのモニタリングは、誘発刺激投与
後96時間（4日間）続ける。
者には周知の、通常マウスで実施される従来の動物保護
試験によって測定できる。到着したマウスは各ケージに
10匹ずつ入れ、最低48時間慣らしてから使用する。動物
に、0.5mlの3×103CFU／mlの細菌懸濁液［パスツレラ・
マルトシダ(P. multocida)59A006菌株］を腹腔内接種す
る。各実験には少なくとも3群の非投薬対照群があり、
その1群は0.1×誘発刺激量(challenge dose)で感染さ
せ、2群は1×誘発刺激量で感染させてある。10×誘発刺
激データ群を使用してもよい。一般的に、所定の実験に
おける全マウスは、特に反復注射器［例えばCornwall
（登録商標）注射器］を用いて誘発刺激投与を行う場
合、30〜90分以内に投与を受けることができる。誘発刺
激投与開始後30分で最初の化合物処置を行う。30分後に
まだ全動物に対して誘発刺激投与が終わってない場合、
化合物の投与を始める第二の人間が必要となろう。投与
経路は、皮下又は経口投与である。皮下投与は、首の背
側の弛緩した皮膚に行い、経口投与は給餌針を用いて行
う。いずれの場合とも、マウス1匹当たり0.2mlを用い
る。化合物は、誘発刺激投与後30分、4時間、及び24時
間後に投与する。同じ経路で投与された薬効既知の対照
化合物も各試験に含められる。動物を毎日観察し、各群
における生存数を記録する。パスツレラ・マルトシダ
(P. multocida)モデルのモニタリングは、誘発刺激投与
後96時間（4日間）続ける。
【００５６】PD50は、薬剤による処置をしなければ致死
的と考えられる細菌感染による死亡から、ある群のマウ
スの50％を保護する試験化合物の算出投与量である。式
1の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩（以後“活
性化合物”）は、細菌及び原虫感染の処置において、経
口、非経口、局所、又は直腸経路によって投与できる。
一般的にこれらの化合物は、最も望ましくは、体重1kg
当たり1日約0.2mg（mg／kg／day）〜約200mg／kg／day
の用量を1回に又は分割して（すなわち、1日1〜4回）投
与するが、処置を受ける患者の動物種、体重、及び状
態、並びに選択した特別な投与経路によって、変動は必
然的に生じるであろう。しかしながら、約4mg／kg／day
〜約50mg／kg／dayの範囲にある用量レベルを用いるの
が最も望ましい。それでも、処置を受ける哺乳類、魚
類、又は鳥類の種、及び前記薬剤に対する個々の応答、
並びに選ばれた薬剤の剤型、及びそれらの投与が行われ
る期間及び間隔によって、変動は起こりうる。一部のケ
ースでは、前記範囲の下限未満の用量レベルが非常に適
切であり得るし、別のケースでは、さらに大用量を、1
日かけて投与するためにその大用量をまずいくつかの少
量に分けるのであれば、これといった有害な副作用を起
こさずに使用することができる。
的と考えられる細菌感染による死亡から、ある群のマウ
スの50％を保護する試験化合物の算出投与量である。式
1の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩（以後“活
性化合物”）は、細菌及び原虫感染の処置において、経
口、非経口、局所、又は直腸経路によって投与できる。
一般的にこれらの化合物は、最も望ましくは、体重1kg
当たり1日約0.2mg（mg／kg／day）〜約200mg／kg／day
の用量を1回に又は分割して（すなわち、1日1〜4回）投
与するが、処置を受ける患者の動物種、体重、及び状
態、並びに選択した特別な投与経路によって、変動は必
然的に生じるであろう。しかしながら、約4mg／kg／day
〜約50mg／kg／dayの範囲にある用量レベルを用いるの
が最も望ましい。それでも、処置を受ける哺乳類、魚
類、又は鳥類の種、及び前記薬剤に対する個々の応答、
並びに選ばれた薬剤の剤型、及びそれらの投与が行われ
る期間及び間隔によって、変動は起こりうる。一部のケ
ースでは、前記範囲の下限未満の用量レベルが非常に適
切であり得るし、別のケースでは、さらに大用量を、1
日かけて投与するためにその大用量をまずいくつかの少
量に分けるのであれば、これといった有害な副作用を起
こさずに使用することができる。
【００５７】当該活性化合物は、単独で、又は製薬学的
に許容しうる担体又は希釈剤と組み合わせて、前述の経
路によって投与することができる。また、そのような投
与は1回で又は複数回に分けて実施できる。更に詳しく
は、当該活性化合物は、様々に異なる投与形態、すなわ
ち製薬学的に許容しうる種々の不活性担体と組み合わせ
て、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬飴、粉
末、スプレー、クリーム、膏薬(salves)、坐剤、ゼリ
ー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、
注射用溶液、エリキシル、シロップなどの形態で投与で
きる。そのような担体は、固体の希釈剤又は充填剤、無
菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒などを含む。さ
らに、経口用薬剤組成物は、適切な甘味及び／又は香味
を付けることができる。一般的に、当該活性化合物は、
そのような投与形態中に、約5.0〜約70重量％の範囲の
濃度で存在する。
に許容しうる担体又は希釈剤と組み合わせて、前述の経
路によって投与することができる。また、そのような投
与は1回で又は複数回に分けて実施できる。更に詳しく
は、当該活性化合物は、様々に異なる投与形態、すなわ
ち製薬学的に許容しうる種々の不活性担体と組み合わせ
て、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬飴、粉
末、スプレー、クリーム、膏薬(salves)、坐剤、ゼリ
ー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、
注射用溶液、エリキシル、シロップなどの形態で投与で
きる。そのような担体は、固体の希釈剤又は充填剤、無
菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒などを含む。さ
らに、経口用薬剤組成物は、適切な甘味及び／又は香味
を付けることができる。一般的に、当該活性化合物は、
そのような投与形態中に、約5.0〜約70重量％の範囲の
濃度で存在する。
【００５８】経口投与については、微晶セルロース、ク
エン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウ
ム、及びグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤
を、デンプン（好ましくは、コーン、ポテト、又はタピ
オカデンプン）、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸
塩のような種々の崩壊剤、並びにポリビニルピロリド
ン、ショ糖、ゼラチン、及びアカシアのような顆粒化バ
インダと共に使用することができる。さらに、ステアリ
ン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタル
クのような潤滑剤も、錠剤化のために非常に有用である
ことが多い。同様の種類の固体組成物をゼラチンカプセ
ルに充填剤として用いることもできる。これに関する好
適な材料には、ラクトースすなわち乳糖、並びに高分子
量のポリエチレングリコールも含まれる。経口投与用に
水性懸濁液及び／又はエリキシルが所望であれば、活性
化合物に、種々の甘味料又は香料、着色料又は染料を組
み合わせることができる。また、所望であれば乳化剤及
び／又は懸濁剤、並びに、水、エタノール、プロピレン
グリコール、グリセリン、及びそれらの多様な類似の組
合せなどの希釈剤も組み合わせることができる。
エン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウ
ム、及びグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤
を、デンプン（好ましくは、コーン、ポテト、又はタピ
オカデンプン）、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸
塩のような種々の崩壊剤、並びにポリビニルピロリド
ン、ショ糖、ゼラチン、及びアカシアのような顆粒化バ
インダと共に使用することができる。さらに、ステアリ
ン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタル
クのような潤滑剤も、錠剤化のために非常に有用である
ことが多い。同様の種類の固体組成物をゼラチンカプセ
ルに充填剤として用いることもできる。これに関する好
適な材料には、ラクトースすなわち乳糖、並びに高分子
量のポリエチレングリコールも含まれる。経口投与用に
水性懸濁液及び／又はエリキシルが所望であれば、活性
化合物に、種々の甘味料又は香料、着色料又は染料を組
み合わせることができる。また、所望であれば乳化剤及
び／又は懸濁剤、並びに、水、エタノール、プロピレン
グリコール、グリセリン、及びそれらの多様な類似の組
合せなどの希釈剤も組み合わせることができる。
【００５９】非経口投与については、活性化合物をゴマ
油もしくはピーナツ油、又はプロピレングリコール水溶
液のいずれかに溶かした溶液を使用できる。水溶液は、
必要であれば、適切に緩衝（好ましくはpHが8より大）
し、液体希釈剤はまず等張にしなければならない。この
ような水溶液は静脈注射用に適している。油性溶液は、
関節内、筋肉内、及び皮下注射用に適している。無菌条
件下におけるこれらすべての溶液の調製は、当業者に周
知の標準製薬技術によって容易に達成される。
油もしくはピーナツ油、又はプロピレングリコール水溶
液のいずれかに溶かした溶液を使用できる。水溶液は、
必要であれば、適切に緩衝（好ましくはpHが8より大）
し、液体希釈剤はまず等張にしなければならない。この
ような水溶液は静脈注射用に適している。油性溶液は、
関節内、筋肉内、及び皮下注射用に適している。無菌条
件下におけるこれらすべての溶液の調製は、当業者に周
知の標準製薬技術によって容易に達成される。
【００６０】さらに、本発明の活性化合物は局所投与も
可能で、その場合、標準の製薬実施基準に従って、クリ
ーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏などの手
段によって行うことができる。
可能で、その場合、標準の製薬実施基準に従って、クリ
ーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏などの手
段によって行うことができる。
【００６１】ウシや家畜など、ヒト以外の動物に投与す
るには、活性化合物を動物飼料に入れて投与するか、飲
薬組成物として経口投与することができる。当該活性化
合物は、大小の単層小胞、及び多層小胞などのリポソー
ム送達システムの形態で投与することもできる。リポソ
ームは、各種のリン脂質、例えばコレステロール、ステ
アリルアミン、又はホスファチジルコリンなどから製造
できる。
るには、活性化合物を動物飼料に入れて投与するか、飲
薬組成物として経口投与することができる。当該活性化
合物は、大小の単層小胞、及び多層小胞などのリポソー
ム送達システムの形態で投与することもできる。リポソ
ームは、各種のリン脂質、例えばコレステロール、ステ
アリルアミン、又はホスファチジルコリンなどから製造
できる。
【００６２】当該活性化合物は、標的可能薬剤担体とし
ての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのよ
うなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリ
マー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェニ
ル、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−フェノー
ル、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオ
キシド−ポリリジンを含み得る。さらに、当該活性化合
物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用なある種の生
分解可能ポリマーと結合させることもできる。生分解可
能ポリマーは、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、
ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー類、ポリエプ
シロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオル
トエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン
類、ポリシアノアクリレート類、及び架橋又は両親媒性
のヒドロゲルブロックコポリマー類である。
ての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのよ
うなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリ
マー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェニ
ル、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−フェノー
ル、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオ
キシド−ポリリジンを含み得る。さらに、当該活性化合
物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用なある種の生
分解可能ポリマーと結合させることもできる。生分解可
能ポリマーは、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、
ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー類、ポリエプ
シロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオル
トエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン
類、ポリシアノアクリレート類、及び架橋又は両親媒性
のヒドロゲルブロックコポリマー類である。
【００６３】
【実施例】以下の実施例で、本発明の方法及び中間体を
さらに説明する。本発明が、以下に提供される実施例の
特定の詳細に制限されないことは言うまでもない。
さらに説明する。本発明が、以下に提供される実施例の
特定の詳細に制限されないことは言うまでもない。
【００６４】＜表1＞実施例1〜32の化合物は、以下の式
8で表される一般式を有する。式中のR置換基は以下の表
に示す。これらの化合物は、以下の調製1〜7に記載した
方法で調製した。表中、収率と質量スペクトルのデータ
は最終生成物に適用される。
8で表される一般式を有する。式中のR置換基は以下の表
に示す。これらの化合物は、以下の調製1〜7に記載した
方法で調製した。表中、収率と質量スペクトルのデータ
は最終生成物に適用される。
【００６５】
【化１７】
【００６６】
【表１】 ＜表1の調製法＞上記のスキームを参照しながら説明す
る。RがH、R4がHである式11の化合物［25g（34.01mmo
l、1.0当量）］を、フェノールレッドを入れた250mLのT
HFと125mLの水の溶液中に混合した。このピンク色の溶
液に、29mL（204.1mmol、6.0当量）のベンジルクロロホ
ルメートと2NのNaOHをゆっくり添加し、該溶液を塩基性
に保った。反応は室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃
縮してTHFを除去し、水相をpH9.5に調整して、500mLのE
tOAcで3回抽出した（3×500mL）。合わせた有機層は、5
00mLの塩水で洗浄し、Na2CO3上で乾燥させた。ろ過、ろ
液の濃縮、及び乾燥により、粗生成物が得られた。更な
る精製は、カラムクロマトグラフィーで実施し（100％
のCH2Cl2で不純物を除去し、次いで5％のMeOH／CH2Cl2
で生成物を除去）、32.6g（96％）の帯黄色の固体を得
た。これが、R及びR4がいずれもCbzである式11の化合物
であった［MS（FAB）m／z1003］。この生成物32.6g（3
2.49mmol、1.0当量）を、216.6mLのCH2Cl2及び27.3mLの
DMSOに溶解した。この溶液に、21.2g（110.5mmol、3.4
当量）のEDCと、24.1g（124.8mmol、3.8当量）のPTFAを
加えた。一晩攪拌した後、150mLの水で反応を停止し、2
NのNaOHを添加してpHを9.5に調整した。有機層を3×150
mLのCH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。ろ過、ろ
液の濃縮、及び乾燥により黄色の粗製油が得られた。シ
リカゲルカラム（2％MeOH／CHCl3）を用いてさらに精製
し、25.6g（79％）の黄色固体を得た。これが、R及びR4
がいずれもCbzである式12の化合物であった。
る。RがH、R4がHである式11の化合物［25g（34.01mmo
l、1.0当量）］を、フェノールレッドを入れた250mLのT
HFと125mLの水の溶液中に混合した。このピンク色の溶
液に、29mL（204.1mmol、6.0当量）のベンジルクロロホ
ルメートと2NのNaOHをゆっくり添加し、該溶液を塩基性
に保った。反応は室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃
縮してTHFを除去し、水相をpH9.5に調整して、500mLのE
tOAcで3回抽出した（3×500mL）。合わせた有機層は、5
00mLの塩水で洗浄し、Na2CO3上で乾燥させた。ろ過、ろ
液の濃縮、及び乾燥により、粗生成物が得られた。更な
る精製は、カラムクロマトグラフィーで実施し（100％
のCH2Cl2で不純物を除去し、次いで5％のMeOH／CH2Cl2
で生成物を除去）、32.6g（96％）の帯黄色の固体を得
た。これが、R及びR4がいずれもCbzである式11の化合物
であった［MS（FAB）m／z1003］。この生成物32.6g（3
2.49mmol、1.0当量）を、216.6mLのCH2Cl2及び27.3mLの
DMSOに溶解した。この溶液に、21.2g（110.5mmol、3.4
当量）のEDCと、24.1g（124.8mmol、3.8当量）のPTFAを
加えた。一晩攪拌した後、150mLの水で反応を停止し、2
NのNaOHを添加してpHを9.5に調整した。有機層を3×150
mLのCH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。ろ過、ろ
液の濃縮、及び乾燥により黄色の粗製油が得られた。シ
リカゲルカラム（2％MeOH／CHCl3）を用いてさらに精製
し、25.6g（79％）の黄色固体を得た。これが、R及びR4
がいずれもCbzである式12の化合物であった。
【００６７】前述のように調製した式12の化合物14g（1
3.98mmol、1.0当量）を、1Lの2−プロパノールに溶解
し、これに14gの10％Pd／Cを加えた。この混合物は、50
psiで3日間水素添加を行った。この反応に14gの10％Pd
／Cを加え、さらに1日攪拌した。これをもう一度繰り返
し、さらに1日攪拌した。Celiteに通してろ過すること
により触媒を除去し、2−プロパノールの最少洗浄で、
4.8g（47％）の、R及びR4がいずれもHである式12の化合
物を得た［（MS（APCi）m／z734］。
3.98mmol、1.0当量）を、1Lの2−プロパノールに溶解
し、これに14gの10％Pd／Cを加えた。この混合物は、50
psiで3日間水素添加を行った。この反応に14gの10％Pd
／Cを加え、さらに1日攪拌した。これをもう一度繰り返
し、さらに1日攪拌した。Celiteに通してろ過すること
により触媒を除去し、2−プロパノールの最少洗浄で、
4.8g（47％）の、R及びR4がいずれもHである式12の化合
物を得た［（MS（APCi）m／z734］。
【００６８】6.7g（169.17mmol、6.2当量）のNaH（油状
分散液中60％）を、150mLのヘキサンで2回洗浄し、鉱油
を除去した。固体を335mLのDMSO中に希釈し、38.4g（17
4.62mmol、6.4当量）のMe3SOIを3回に分けて加えた。該
溶液を1時間、又は透明になるまで攪拌した。R及びR4が
いずれもHである式12の化合物20g（27.29mmol、1.0当
量）を、200mLのTHFに溶解した。該ケトンをカニューレ
を通して反応フラスコに移し、20分間攪拌した。反応を
50mLの飽和NaHCO3で停止し、4×500mLのEtOAcで抽出
し、Na2SO4上で乾燥させた。ろ過、ろ液の濃縮、及び乾
燥により、粗製油を得た。750gのシリカゲル上でさらに
精製し（5％MeOH／CHCl3、0.3％NH4OH）、8.8g（43％）
の白色固体を得た。これが式13の化合物であった［MS
（TS）m／z747）］。
分散液中60％）を、150mLのヘキサンで2回洗浄し、鉱油
を除去した。固体を335mLのDMSO中に希釈し、38.4g（17
4.62mmol、6.4当量）のMe3SOIを3回に分けて加えた。該
溶液を1時間、又は透明になるまで攪拌した。R及びR4が
いずれもHである式12の化合物20g（27.29mmol、1.0当
量）を、200mLのTHFに溶解した。該ケトンをカニューレ
を通して反応フラスコに移し、20分間攪拌した。反応を
50mLの飽和NaHCO3で停止し、4×500mLのEtOAcで抽出
し、Na2SO4上で乾燥させた。ろ過、ろ液の濃縮、及び乾
燥により、粗製油を得た。750gのシリカゲル上でさらに
精製し（5％MeOH／CHCl3、0.3％NH4OH）、8.8g（43％）
の白色固体を得た。これが式13の化合物であった［MS
（TS）m／z747）］。
【００６９】＜調製1＞式13の上記化合物250〜500mg
を、表1に特定したR置換基に対応するアミン1〜2mLに溶
解した。触媒量（20mg）のピリジニウムヒドロクロリド
を添加し、溶液を1〜7日間50〜85℃に加熱した。反応
を、50mLの飽和NaHCO3で停止し、3×50mLのCH2Cl2で抽
出し、Na2SO4上で乾燥させることにより、後処理した。
ろ過、ろ液の濃縮、及び乾燥により、粗製油又は粗固体
を得た。シリカゲルカラム上でさらに精製し（2〜4％Me
OH／CHCl3、0.2％NH4OH）、最終生成物を得た。
を、表1に特定したR置換基に対応するアミン1〜2mLに溶
解した。触媒量（20mg）のピリジニウムヒドロクロリド
を添加し、溶液を1〜7日間50〜85℃に加熱した。反応
を、50mLの飽和NaHCO3で停止し、3×50mLのCH2Cl2で抽
出し、Na2SO4上で乾燥させることにより、後処理した。
ろ過、ろ液の濃縮、及び乾燥により、粗製油又は粗固体
を得た。シリカゲルカラム上でさらに精製し（2〜4％Me
OH／CHCl3、0.2％NH4OH）、最終生成物を得た。
【００７０】＜調製2＞式13の上記化合物250〜500mg
を、表1に特定したR置換基に対応するアミン1〜2mLに、
封管中で溶解した。触媒量（20mg）のピリジニウムヒド
ロクロリドを添加し、溶液を1〜5日間50〜75℃に加熱し
た。反応を、50mLの飽和NaHCO3で停止し、3×50mLのCH2
Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させることにより、後処
理した。ろ過、ろ液の濃縮、及び乾燥により、粗製油又
は粗固体を得た。シリカゲルカラム上でさらに精製し
（2〜4％MeOH／CHCl3、0.2％NH4OH）、最終生成物を得
た。
を、表1に特定したR置換基に対応するアミン1〜2mLに、
封管中で溶解した。触媒量（20mg）のピリジニウムヒド
ロクロリドを添加し、溶液を1〜5日間50〜75℃に加熱し
た。反応を、50mLの飽和NaHCO3で停止し、3×50mLのCH2
Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させることにより、後処
理した。ろ過、ろ液の濃縮、及び乾燥により、粗製油又
は粗固体を得た。シリカゲルカラム上でさらに精製し
（2〜4％MeOH／CHCl3、0.2％NH4OH）、最終生成物を得
た。
【００７１】＜調製3＞式13の上記化合物100mgを、MeOH
／H2O（8：1）に溶解した。アジ化ナトリウム（7当量）
と塩化アンモニウム（5.5当量）を添加し、溶液を2日間
60℃に加熱した。反応を、50mLの飽和NaHCO3で停止し、
3×50mLのCH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させること
により、後処理した。ろ過、ろ液の濃縮、及び乾燥によ
り、粗製油又は粗固体を得た。シリカゲルカラム上でさ
らに精製し（2％MeOH／CHCl3、0.2％NH4OH）、最終生成
物を得た。
／H2O（8：1）に溶解した。アジ化ナトリウム（7当量）
と塩化アンモニウム（5.5当量）を添加し、溶液を2日間
60℃に加熱した。反応を、50mLの飽和NaHCO3で停止し、
3×50mLのCH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させること
により、後処理した。ろ過、ろ液の濃縮、及び乾燥によ
り、粗製油又は粗固体を得た。シリカゲルカラム上でさ
らに精製し（2％MeOH／CHCl3、0.2％NH4OH）、最終生成
物を得た。
【００７２】＜調製4＞式13の上記化合物150〜250mg
を、1〜2mLのMeOH／H2O又はMeOHに溶解した。これに、
表1に特定したR置換基に対応するヘテロ芳香族試薬（10
〜50当量）と触媒量（20mg）のピリジニウムヒドロクロ
リドを添加した。反応混合物を1〜3日間45〜50℃に加熱
した。次に、反応を100mLの飽和NaHCO3で停止、3×25mL
のCH2Cl2で抽出、Na2SO4上で乾燥、ろ過、及び濃縮して
固体を得た。該固体を100mLのEtOAcに再溶解し、3×25m
Lの2N NaOHで洗浄して過剰の試薬を除去した。シリカ
ゲルカラム上でさらに精製し（2〜5％MeOH／CHCl3、0.2
％NH4OH）、最終生成物を得た。
を、1〜2mLのMeOH／H2O又はMeOHに溶解した。これに、
表1に特定したR置換基に対応するヘテロ芳香族試薬（10
〜50当量）と触媒量（20mg）のピリジニウムヒドロクロ
リドを添加した。反応混合物を1〜3日間45〜50℃に加熱
した。次に、反応を100mLの飽和NaHCO3で停止、3×25mL
のCH2Cl2で抽出、Na2SO4上で乾燥、ろ過、及び濃縮して
固体を得た。該固体を100mLのEtOAcに再溶解し、3×25m
Lの2N NaOHで洗浄して過剰の試薬を除去した。シリカ
ゲルカラム上でさらに精製し（2〜5％MeOH／CHCl3、0.2
％NH4OH）、最終生成物を得た。
【００７３】＜調製5＞式13の上記化合物50mgを、表1に
特定したR置換基に対応するアミン1mLに溶解した。少量
の1すくいの中性アルミナを添加し、混合物を室温で7日
間攪拌した。反応は、Celite（登録商標）（珪藻土）に
通してろ過することにより後処理し、濃縮して粗固体に
した。シリカゲルカラム上でさらに精製し（5％MeOH／C
HCl3、0.2％NH4OH）、最終生成物を得た。
特定したR置換基に対応するアミン1mLに溶解した。少量
の1すくいの中性アルミナを添加し、混合物を室温で7日
間攪拌した。反応は、Celite（登録商標）（珪藻土）に
通してろ過することにより後処理し、濃縮して粗固体に
した。シリカゲルカラム上でさらに精製し（5％MeOH／C
HCl3、0.2％NH4OH）、最終生成物を得た。
【００７４】＜調製6＞式13の上記化合物270mgを4mLの
ベンゼンに溶解した。これに、過剰のK2CO3と0.5mLのチ
オールを加えた。この混合物を室温で16時間攪拌した。
反応を100mLの飽和NaHCO3で停止、3×25mLのCH2Cl2で抽
出、Na2SO4上で乾燥、ろ過、及び濃縮して固体を得た。
シリカゲルカラム上でさらに精製し（2％MeOH／CHCl3、
0.2％NH4OH）、最終生成物を得た。
ベンゼンに溶解した。これに、過剰のK2CO3と0.5mLのチ
オールを加えた。この混合物を室温で16時間攪拌した。
反応を100mLの飽和NaHCO3で停止、3×25mLのCH2Cl2で抽
出、Na2SO4上で乾燥、ろ過、及び濃縮して固体を得た。
シリカゲルカラム上でさらに精製し（2％MeOH／CHCl3、
0.2％NH4OH）、最終生成物を得た。
【００７５】＜調製7＞式13の上記化合物250mgを0.5mL
のビス（2−ヒドロキシエチル）アミンと2mLの2−プロ
パノールに、封管中で溶解した。触媒量（20mg）のピリ
ジニウムヒドロクロリドを添加し、該溶液を7日間75℃
に加熱した。反応を50mLの飽和NaHCO3で停止し、3×50m
LのCH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥することにより後
処理した。ろ過、ろ液の濃縮、及び乾燥により粗製油又
は粗固体を得た。シリカゲルカラム上でさらに精製し
（2％MeOH／CHCl3、0.2％NH4OH）、最終生成物を得た。
のビス（2−ヒドロキシエチル）アミンと2mLの2−プロ
パノールに、封管中で溶解した。触媒量（20mg）のピリ
ジニウムヒドロクロリドを添加し、該溶液を7日間75℃
に加熱した。反応を50mLの飽和NaHCO3で停止し、3×50m
LのCH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥することにより後
処理した。ろ過、ろ液の濃縮、及び乾燥により粗製油又
は粗固体を得た。シリカゲルカラム上でさらに精製し
（2％MeOH／CHCl3、0.2％NH4OH）、最終生成物を得た。
【００７６】以下の実施例33〜68で、以下の式9の一般
構造を有する化合物の調製法を説明する。式中、Rは実
施例中に定義の通りである。
構造を有する化合物の調製法を説明する。式中、Rは実
施例中に定義の通りである。
【００７７】
【化１８】 ＜実施例33＞R4がHである式4の化合物（0.059g、0.08mm
ol）をTHF（2mL）に溶かした溶液（0℃）に、Et2Oに溶
かした臭化アリルマグネシウム（1.0M、0.5mL）を加え
た。0℃で2時間攪拌後、室温で12時間攪拌を続けた。反
応を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（10mL）とEtOA
c（20mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄し
た（2×15mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液（20mL）と塩水（25mL）で洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH：CH2C
l2：NH4OH（6：93：1〜10：89：1）を用いたシリカゲル
クロマトグラフィーにより、Rがアリルである式9の化合
物0.011g（収率18％）を得た。MS：776（TS）。
ol）をTHF（2mL）に溶かした溶液（0℃）に、Et2Oに溶
かした臭化アリルマグネシウム（1.0M、0.5mL）を加え
た。0℃で2時間攪拌後、室温で12時間攪拌を続けた。反
応を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（10mL）とEtOA
c（20mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄し
た（2×15mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液（20mL）と塩水（25mL）で洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH：CH2C
l2：NH4OH（6：93：1〜10：89：1）を用いたシリカゲル
クロマトグラフィーにより、Rがアリルである式9の化合
物0.011g（収率18％）を得た。MS：776（TS）。
【００７８】＜実施例34＞R4がHである式4の化合物（0.
059g、0.08mmol）のDME（3mL）溶液（0℃）に、THFに溶
かした臭化ビニルマグネシウム（1.0M、0.56mL）を加え
た。0℃で1時間、室温で1時間攪拌後、反応混合物を、
炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（10mL）とEtOAc（10m
L）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3
×10mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液（15mL）と塩水（20mL）で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4O
H（6：93：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、Rがビニルである式9の化合物0.016g（収率26
％）を得た。MS：762（FAB）。
059g、0.08mmol）のDME（3mL）溶液（0℃）に、THFに溶
かした臭化ビニルマグネシウム（1.0M、0.56mL）を加え
た。0℃で1時間、室温で1時間攪拌後、反応混合物を、
炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（10mL）とEtOAc（10m
L）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3
×10mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液（15mL）と塩水（20mL）で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4O
H（6：93：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、Rがビニルである式9の化合物0.016g（収率26
％）を得た。MS：762（FAB）。
【００７９】＜実施例35＞MgCl2（0.095g、1mmol）とDM
E（1mL）を含むフラスコ（0℃）に、2−チエニルリチウ
ム（1.0M、1.0mL）を加えた。0.5時間後、R4がHである
式4の化合物のDME（2mL）溶液を導入し、0℃で1時間、
次いで室温で0.5時間攪拌を続けた。反応混合物を炭酸
水素ナトリウムの飽和水溶液（10mL）とEtOAc（15mL）
で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×10
mL）。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和
水溶液（15mL）と塩水（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾
燥させ、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：
93：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、Rが2−チエニルである式9の化合物0.012g（収率15
％）を得た。MS：817（TS）。
E（1mL）を含むフラスコ（0℃）に、2−チエニルリチウ
ム（1.0M、1.0mL）を加えた。0.5時間後、R4がHである
式4の化合物のDME（2mL）溶液を導入し、0℃で1時間、
次いで室温で0.5時間攪拌を続けた。反応混合物を炭酸
水素ナトリウムの飽和水溶液（10mL）とEtOAc（15mL）
で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×10
mL）。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和
水溶液（15mL）と塩水（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾
燥させ、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：
93：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、Rが2−チエニルである式9の化合物0.012g（収率15
％）を得た。MS：817（TS）。
【００８０】＜実施例36＞R4がHである式4の化合物（0.
147g、0.2mmol）のDME（10mL）溶液（0℃）に、THFに溶
かした臭化エチニルマグネシウム（0.5M、2.8mL）を加
えた。0℃で1時間、室温で1時間攪拌後、反応混合物
を、水（20mL）とEtOAc（35mL）で希釈した。分離後、
水性層をEtOAcで洗浄した（3×25mL）。合わせた有機抽
出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（30mL）と塩
水（30mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃
縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：93：1〜10：89：1）
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Rがエ
チニルである式9の化合物0.068g（収率45％）を得た。M
S：759（API）。
147g、0.2mmol）のDME（10mL）溶液（0℃）に、THFに溶
かした臭化エチニルマグネシウム（0.5M、2.8mL）を加
えた。0℃で1時間、室温で1時間攪拌後、反応混合物
を、水（20mL）とEtOAc（35mL）で希釈した。分離後、
水性層をEtOAcで洗浄した（3×25mL）。合わせた有機抽
出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（30mL）と塩
水（30mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃
縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：93：1〜10：89：1）
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Rがエ
チニルである式9の化合物0.068g（収率45％）を得た。M
S：759（API）。
【００８１】＜実施例37＞R4がHである式4の化合物（0.
220g、0.3mmol）のDME（15mL）溶液（0℃）に、THFに溶
かした臭化1−メチル−1−プロペニルマグネシウム（0.
5M、4.2mL）を加えた。室温で3時間攪拌後、反応混合物
を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（20mL）とEtOAc
（30mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄し
た（3×10mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液（25mL）と塩水（30mL）で洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH：CH2C
l2：NH4OH（6：93：1〜10：89：1）を用いたシリカゲル
クロマトグラフィーにより、Rが1−メチル−1−プロペ
ニルである式9の化合物0.068g（収率26％）を得た。M
S：790（API）。
220g、0.3mmol）のDME（15mL）溶液（0℃）に、THFに溶
かした臭化1−メチル−1−プロペニルマグネシウム（0.
5M、4.2mL）を加えた。室温で3時間攪拌後、反応混合物
を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（20mL）とEtOAc
（30mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄し
た（3×10mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液（25mL）と塩水（30mL）で洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH：CH2C
l2：NH4OH（6：93：1〜10：89：1）を用いたシリカゲル
クロマトグラフィーにより、Rが1−メチル−1−プロペ
ニルである式9の化合物0.068g（収率26％）を得た。M
S：790（API）。
【００８２】＜実施例38＞臭化ブチルマグネシウムのTH
F溶液（2.0M、1.0mL）（0℃）に、メチルプロパルギル
エーテル（0.154g、0.2mmol）のDME（3mL）溶液を加え
た。0℃で0.5時間攪拌後、R4がHである式4の化合物（0.
147g、0.2mmol）のDME（7mL）溶液を加えた。0℃で0.5
時間、室温で4時間攪拌後、反応混合物を、水（20mL）
とEtOAc（25mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで
洗浄した（3×20mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水
素ナトリウムの飽和水溶液（20mL）と塩水（25mL）で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH：
CH2Cl2：NH4OH（6：93：1〜10：89：1）を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより、Rが3−メトキシ−1−
プロピニルである式9の化合物0.081g（収率50％）を得
た。MS：803（API）。
F溶液（2.0M、1.0mL）（0℃）に、メチルプロパルギル
エーテル（0.154g、0.2mmol）のDME（3mL）溶液を加え
た。0℃で0.5時間攪拌後、R4がHである式4の化合物（0.
147g、0.2mmol）のDME（7mL）溶液を加えた。0℃で0.5
時間、室温で4時間攪拌後、反応混合物を、水（20mL）
とEtOAc（25mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで
洗浄した（3×20mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水
素ナトリウムの飽和水溶液（20mL）と塩水（25mL）で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH：
CH2Cl2：NH4OH（6：93：1〜10：89：1）を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより、Rが3−メトキシ−1−
プロピニルである式9の化合物0.081g（収率50％）を得
た。MS：803（API）。
【００８３】＜実施例39＞臭化メチルマグネシウムのEt
2O溶液（3.0M、1.8mL）（0℃）に、1−ジメチルアミノ
−2−プロピン（0.154g、0.2mmol）のTHF（5mL）溶液を
加えた。0℃で6時間攪拌後、R13がHである式4の化合物
（0.147g、0.2mmol）のDME（10mL）溶液を室温で加え
た。室温で3時間攪拌後、反応混合物を、水（40mL）とE
tOAc（50mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗
浄した（3×50mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液（40mL）と塩水（50mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH：CH
2Cl2：NH4OH（6：93：1〜8：91：1）を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより、Rが3−ジメチルアミノ−
1−プロピニルである式9の化合物0.140g（収率57％）を
得た。MS：817（API）。
2O溶液（3.0M、1.8mL）（0℃）に、1−ジメチルアミノ
−2−プロピン（0.154g、0.2mmol）のTHF（5mL）溶液を
加えた。0℃で6時間攪拌後、R13がHである式4の化合物
（0.147g、0.2mmol）のDME（10mL）溶液を室温で加え
た。室温で3時間攪拌後、反応混合物を、水（40mL）とE
tOAc（50mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗
浄した（3×50mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液（40mL）と塩水（50mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH：CH
2Cl2：NH4OH（6：93：1〜8：91：1）を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより、Rが3−ジメチルアミノ−
1−プロピニルである式9の化合物0.140g（収率57％）を
得た。MS：817（API）。
【００８４】＜実施例40＞臭化メチルマグネシウムをEt
2O（3.0M、1.8mL）とDME（1mL）に溶かした溶液（0℃）
に、2−エチニルピリジン（0.186g、1.8mmol）のDME（2
mL）溶液を加えた。0℃で1時間、室温で1時間攪拌後、R
4がHである式4の化合物（0.110g、0.15mmol）のDME（7m
L）溶液を室温で加えた。室温で3時間攪拌後、反応混合
物を、水（20mL）とEtOAc（40mL）で希釈した。分離
後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×30mL）。合わせた有
機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）
と塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下
で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：93：1〜10：8
9：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、
Rが2−ピリジルエチニルである式9の化合物0.066g（収
率53％）を得た。MS：836（API）。
2O（3.0M、1.8mL）とDME（1mL）に溶かした溶液（0℃）
に、2−エチニルピリジン（0.186g、1.8mmol）のDME（2
mL）溶液を加えた。0℃で1時間、室温で1時間攪拌後、R
4がHである式4の化合物（0.110g、0.15mmol）のDME（7m
L）溶液を室温で加えた。室温で3時間攪拌後、反応混合
物を、水（20mL）とEtOAc（40mL）で希釈した。分離
後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×30mL）。合わせた有
機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）
と塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下
で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：93：1〜10：8
9：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、
Rが2−ピリジルエチニルである式9の化合物0.066g（収
率53％）を得た。MS：836（API）。
【００８５】＜実施例41＞MgBr2（0.552g、3.0mmol）と
プロピニルリチウム（0.069g、1.5mmol）を含む丸底フ
ラスコ（0℃）に、THF（5mL）を加えた。4時間後、R4が
Hである式4の化合物（0.110g、0.15mmol）のDME（10m
L）溶液を室温で導入し、攪拌を3時間続けた。反応混合
物を、水（30mL）とEtOAc（30mL）で希釈した。分離
後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×40mL）。合わせた有
機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）
と塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下
で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：93：1〜7：92：
1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Rが
1−プロピニルである式9の化合物0.060g（収率52％）を
得た。MS：817（TS）。
プロピニルリチウム（0.069g、1.5mmol）を含む丸底フ
ラスコ（0℃）に、THF（5mL）を加えた。4時間後、R4が
Hである式4の化合物（0.110g、0.15mmol）のDME（10m
L）溶液を室温で導入し、攪拌を3時間続けた。反応混合
物を、水（30mL）とEtOAc（30mL）で希釈した。分離
後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×40mL）。合わせた有
機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）
と塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下
で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：93：1〜7：92：
1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Rが
1−プロピニルである式9の化合物0.060g（収率52％）を
得た。MS：817（TS）。
【００８６】＜実施例42＞臭化メチルマグネシウムのEt
2O溶液（3.0M、0.6mL）（0℃）に、プロパルギルアルコ
ール（0.346mL、0.289g、2.25mmol）のTHF（5mL）溶液
を加えた。0℃で3時間攪拌後、R4がHである式4の化合物
（0.110g、0.15mmol）のDME（10mL）溶液を室温で加え
た。室温で2時間攪拌後、反応混合物を、水（35mL）とE
tOAc（50mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗
浄した（3×40mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液（50mL）と塩水（50mL）で洗浄
し、Na 2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH：CH
2Cl2：NH4OH（6：93：1〜15：84：1）を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより、Rが3−ヒドロキシ−1−
プロピニルである式9の化合物0.038g（収率32％）を得
た。MS：790（API）。
2O溶液（3.0M、0.6mL）（0℃）に、プロパルギルアルコ
ール（0.346mL、0.289g、2.25mmol）のTHF（5mL）溶液
を加えた。0℃で3時間攪拌後、R4がHである式4の化合物
（0.110g、0.15mmol）のDME（10mL）溶液を室温で加え
た。室温で2時間攪拌後、反応混合物を、水（35mL）とE
tOAc（50mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗
浄した（3×40mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液（50mL）と塩水（50mL）で洗浄
し、Na 2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH：CH
2Cl2：NH4OH（6：93：1〜15：84：1）を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより、Rが3−ヒドロキシ−1−
プロピニルである式9の化合物0.038g（収率32％）を得
た。MS：790（API）。
【００８７】＜実施例43＞実施例42で得た化合物のイソ
プロパノール（8mL）溶液に、パラジウム触媒（20mg、1
0％Pd／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び
充填して（50psi）、室温で24時間振とうした。反応混
合物の一部をCelite（登録商標）に通してろ過し、真空
下で濃縮して、Rが3−ヒドロキシ−1−プロペニルであ
る式9の化合物を得た。MS：791（API）。
プロパノール（8mL）溶液に、パラジウム触媒（20mg、1
0％Pd／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び
充填して（50psi）、室温で24時間振とうした。反応混
合物の一部をCelite（登録商標）に通してろ過し、真空
下で濃縮して、Rが3−ヒドロキシ−1−プロペニルであ
る式9の化合物を得た。MS：791（API）。
【００８８】＜実施例44＞実施例43の残りの溶液にパラ
ジウム触媒（20mg、10％Pd／C）を加え、反応容器を水
素でフラッシュ及び充填して（50psi）、室温で48時間
振とうした。反応混合物をCelite（登録商標）に通して
ろ過し、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：
93：1〜8：91：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより、Rが3−ヒドロキシプロピルである式9の化
合物0.018g（収率57％）を得た。MS：793（API）。
ジウム触媒（20mg、10％Pd／C）を加え、反応容器を水
素でフラッシュ及び充填して（50psi）、室温で48時間
振とうした。反応混合物をCelite（登録商標）に通して
ろ過し、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：
93：1〜8：91：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより、Rが3−ヒドロキシプロピルである式9の化
合物0.018g（収率57％）を得た。MS：793（API）。
【００８９】＜実施例45＞実施例38で得た標記化合物の
イソプロパノール（8mL）溶液に、パラジウム触媒（15m
g、10％Pd／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ
及び充填して（50psi）、室温で24時間振とうした。反
応混合物の一部をCelite（登録商標）に通してろ過し、
真空下で濃縮して、Rが3−メトキシ−1−プロペニルで
ある式9の化合物を得た。MS：806（API）。
イソプロパノール（8mL）溶液に、パラジウム触媒（15m
g、10％Pd／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ
及び充填して（50psi）、室温で24時間振とうした。反
応混合物の一部をCelite（登録商標）に通してろ過し、
真空下で濃縮して、Rが3−メトキシ−1−プロペニルで
ある式9の化合物を得た。MS：806（API）。
【００９０】＜実施例46＞実施例45の残りの溶液にパラ
ジウム触媒（15mg、10％Pd／C）を加え、反応容器を水
素でフラッシュ及び充填して（50psi）、室温で48時間
振とうした。反応混合物をCelite（登録商標）に通して
ろ過し、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：
93：1〜7：92：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより、Rが3−メトキシ−プロピルである式9の化
合物0.017g（収率73％）を得た。MS：808（API）。
ジウム触媒（15mg、10％Pd／C）を加え、反応容器を水
素でフラッシュ及び充填して（50psi）、室温で48時間
振とうした。反応混合物をCelite（登録商標）に通して
ろ過し、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：
93：1〜7：92：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより、Rが3−メトキシ−プロピルである式9の化
合物0.017g（収率73％）を得た。MS：808（API）。
【００９１】＜実施例47＞R4がベンジルオキシカルボニ
ルである式4の化合物（0.520g、0.6mmol）をDME（6mL）
とTMEDA（2mL）に溶かした溶液（−40℃）に、プロピニ
ルリチウム（0.414g、9.0mmol）を加えた。−40℃で2.5
時間攪拌後、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水
溶液（30mL）とEtOAc（30mL）で希釈した。分離後、水
性層をEtOAcで洗浄した（3×10mL）。合わせた有機抽出
物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（25mL）と塩水
（30mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮
した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（4：95.6：0.4〜6：93.6：
0.4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、
溶出の速いジアステレオマー0.157g（収率29％）を、溶
出の遅いジアステレオマー0.071g（収率13％）、及びジ
アステレオマー混合物0.070g（収率13％）と共に得た。
ルである式4の化合物（0.520g、0.6mmol）をDME（6mL）
とTMEDA（2mL）に溶かした溶液（−40℃）に、プロピニ
ルリチウム（0.414g、9.0mmol）を加えた。−40℃で2.5
時間攪拌後、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水
溶液（30mL）とEtOAc（30mL）で希釈した。分離後、水
性層をEtOAcで洗浄した（3×10mL）。合わせた有機抽出
物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（25mL）と塩水
（30mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮
した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（4：95.6：0.4〜6：93.6：
0.4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、
溶出の速いジアステレオマー0.157g（収率29％）を、溶
出の遅いジアステレオマー0.071g（収率13％）、及びジ
アステレオマー混合物0.070g（収率13％）と共に得た。
【００９２】溶出の速いジアステレオマー（0.157g、0.
17mmol）のMeOH（5mL）溶液を30℃で6日間攪拌した。真
空下で濃縮後、MeOH：CH2Cl2：NH4OH（4：95.6：0.4〜
6：93.6：0.4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、C−4”炭素における配置が次式のような、Rが1
−プロピニルである式9の化合物0.102g（収率78％）を
得た。MS：774（API）。
17mmol）のMeOH（5mL）溶液を30℃で6日間攪拌した。真
空下で濃縮後、MeOH：CH2Cl2：NH4OH（4：95.6：0.4〜
6：93.6：0.4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、C−4”炭素における配置が次式のような、Rが1
−プロピニルである式9の化合物0.102g（収率78％）を
得た。MS：774（API）。
【００９３】
【化１９】 溶出の遅いジアステレオマー（0.071g、0.078mmol）のM
eOH（3mL）溶液を30℃で6日間攪拌した。真空下で濃縮
後、MeOH：CH2Cl2：NH4OH（4：95.6：0.4〜6：93.6：0.
4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、実
施例41の化合物で説明したのと同一の物質0.041g（収率
68％）を得た。すなわち、Rが1−プロピニルで、C−4”
炭素における配置が次式のような式9の化合物である［M
S：774（API）］。
eOH（3mL）溶液を30℃で6日間攪拌した。真空下で濃縮
後、MeOH：CH2Cl2：NH4OH（4：95.6：0.4〜6：93.6：0.
4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、実
施例41の化合物で説明したのと同一の物質0.041g（収率
68％）を得た。すなわち、Rが1−プロピニルで、C−4”
炭素における配置が次式のような式9の化合物である［M
S：774（API）］。
【００９４】
【化２０】 ＜実施例48＞トリメチルスルホニウムテトラフルオロボ
レート（1.03g、6.3mmol）をTHF（40mL）中に懸濁した
液（−10℃）に、KHMDS（1.20g、6.0mmol）を加えた。0
℃未満で0.5時間攪拌後、反応容器を−78℃に冷却し、R
13がベンジルオキシカルボニルである式4の化合物（2.6
0g、3mmol）のDME（10mL）溶液を加えた。0.5時間後、
反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液（40mL）
とEtOAc（50mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで
洗浄した（3×30mL）。合わせた有機抽出物を塩水（40m
L）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し
た。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（2：97.6：0.4〜4：95.5：0.
4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、R4
がベンジルオキシカルボニルである式5の化合物0.834g
（収率32％）を得た［MS：881（API）］。
レート（1.03g、6.3mmol）をTHF（40mL）中に懸濁した
液（−10℃）に、KHMDS（1.20g、6.0mmol）を加えた。0
℃未満で0.5時間攪拌後、反応容器を−78℃に冷却し、R
13がベンジルオキシカルボニルである式4の化合物（2.6
0g、3mmol）のDME（10mL）溶液を加えた。0.5時間後、
反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液（40mL）
とEtOAc（50mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで
洗浄した（3×30mL）。合わせた有機抽出物を塩水（40m
L）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し
た。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（2：97.6：0.4〜4：95.5：0.
4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、R4
がベンジルオキシカルボニルである式5の化合物0.834g
（収率32％）を得た［MS：881（API）］。
【００９５】＜実施例49＞実施例48の化合物（0.176g、
0.2mmol）のMeOH（5mL）溶液を50℃で4日間攪拌した。
濃縮後、MeOH：CH2Cl2：NH4OH（4：95.6：0.4〜6：93.
5：0.4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、R4が水素で、C−4”におけるエポキシド部の配置が
次式のような式5の化合物0.107g（収率72％）を得た［M
S：748（API）］。
0.2mmol）のMeOH（5mL）溶液を50℃で4日間攪拌した。
濃縮後、MeOH：CH2Cl2：NH4OH（4：95.6：0.4〜6：93.
5：0.4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、R4が水素で、C−4”におけるエポキシド部の配置が
次式のような式5の化合物0.107g（収率72％）を得た［M
S：748（API）］。
【００９６】
【化２１】 ＜実施例50＞実施例48の化合物（0.176g、0.2mmol）
と、ヨウ化カリウム（2.32g、14mmol）と、シクロプロ
ピルアミン（2.43mL、2.00g、35mmol）をMeOH（30mL）
に溶かした溶液を50℃で2日間攪拌した。濃縮後、残渣
を水（50mL）とEtOAc（100mL）に溶解した。分離後、水
性層をEtOAcで洗浄した（3×50mL）。合わせた有機抽出
物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）と塩水
（40mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮
した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（4：95.6：0.4〜6：93.5：
0.4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、R
がシクロプロピルアミノメチルで、C−4”炭素における
配置が次式のような式9の化合物0.377g（収率69％）を
得た［MS：805（API）］。
と、ヨウ化カリウム（2.32g、14mmol）と、シクロプロ
ピルアミン（2.43mL、2.00g、35mmol）をMeOH（30mL）
に溶かした溶液を50℃で2日間攪拌した。濃縮後、残渣
を水（50mL）とEtOAc（100mL）に溶解した。分離後、水
性層をEtOAcで洗浄した（3×50mL）。合わせた有機抽出
物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）と塩水
（40mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮
した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（4：95.6：0.4〜6：93.5：
0.4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、R
がシクロプロピルアミノメチルで、C−4”炭素における
配置が次式のような式9の化合物0.377g（収率69％）を
得た［MS：805（API）］。
【００９７】
【化２２】 ＜実施例51＞実施例48の化合物（0.176g、0.2mmol）
と、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（0.739g、2.0mmo
l）と、ブチルアミン（0.395mL、0.293g、4mmol）をMeO
H（5mL）に溶かした溶液を50℃で2日間攪拌した。濃縮
後、残渣を水（20mL）とEtOAc（20mL）に溶解した。分
離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×20mL）。合わせた
有機抽出物を塩水（40mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（4：95.
6：0.4〜6：93.5：0.4）を用いたシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより、Rがプロピルアミノメチルで、C−4”
炭素における配置が次式のような式9の化合物0.088g
（収率54％）を得た［MS：821（API）］。
と、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（0.739g、2.0mmo
l）と、ブチルアミン（0.395mL、0.293g、4mmol）をMeO
H（5mL）に溶かした溶液を50℃で2日間攪拌した。濃縮
後、残渣を水（20mL）とEtOAc（20mL）に溶解した。分
離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×20mL）。合わせた
有機抽出物を塩水（40mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（4：95.
6：0.4〜6：93.5：0.4）を用いたシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより、Rがプロピルアミノメチルで、C−4”
炭素における配置が次式のような式9の化合物0.088g
（収率54％）を得た［MS：821（API）］。
【００９８】
【化２３】 ＜実施例52＞R4がベンジルオキシカルボニルで、C−9a
の窒素に結合した水素がベンジルオキシカルボニルで置
換された式4の化合物（0.500g、0.499mmol）のTHF（15m
L）溶液（0℃）に、Et2O中の臭化メチルマグネシウム
（3.0M、1.2mL）を加えた。20分後、反応をEtOAc（30m
L）と水（50mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで
洗浄した（3×35mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水
素ナトリウムの10％水溶液（100mL）と塩水（120mL）で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、0.500g
（収率98％）のオフホワイト泡沫を得た［MS：1017，84
5（API）］。
の窒素に結合した水素がベンジルオキシカルボニルで置
換された式4の化合物（0.500g、0.499mmol）のTHF（15m
L）溶液（0℃）に、Et2O中の臭化メチルマグネシウム
（3.0M、1.2mL）を加えた。20分後、反応をEtOAc（30m
L）と水（50mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで
洗浄した（3×35mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水
素ナトリウムの10％水溶液（100mL）と塩水（120mL）で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、0.500g
（収率98％）のオフホワイト泡沫を得た［MS：1017，84
5（API）］。
【００９９】上記化合物（0.500g、0.491mmol）のイソ
プロパノール（50mL）溶液にパラジウム触媒（0.250g、
10％Pd／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及
び充填して（50psi）、室温で48時間振とうした。追加
のパラジウム触媒（0.250g、10％Pd／C）を加え、水素
添加を50psiで24時間続けた。反応混合物をCelite（登
録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。得られた
油状物をイソプロパノール（50mL）に溶解し、パラジウ
ム触媒（0.312g、10％Pd／C）を加え、水素添加を50psi
で24時間続けた。追加のパラジウム触媒（0.170g、10％
Pd／C）を加え、水素添加を50psiで24時間続けた。反応
混合物をCelite（登録商標）に通してろ過し、真空下で
濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（8：91：1〜10：89：
1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Rが
メチルで、C−4”炭素における配置が次式のような式9
の化合物0.120g（収率33％）を得た［MS：749（AP
I）］。
プロパノール（50mL）溶液にパラジウム触媒（0.250g、
10％Pd／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及
び充填して（50psi）、室温で48時間振とうした。追加
のパラジウム触媒（0.250g、10％Pd／C）を加え、水素
添加を50psiで24時間続けた。反応混合物をCelite（登
録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。得られた
油状物をイソプロパノール（50mL）に溶解し、パラジウ
ム触媒（0.312g、10％Pd／C）を加え、水素添加を50psi
で24時間続けた。追加のパラジウム触媒（0.170g、10％
Pd／C）を加え、水素添加を50psiで24時間続けた。反応
混合物をCelite（登録商標）に通してろ過し、真空下で
濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（8：91：1〜10：89：
1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Rが
メチルで、C−4”炭素における配置が次式のような式9
の化合物0.120g（収率33％）を得た［MS：749（AP
I）］。
【０１００】
【化２４】 ＜実施例53＞R4がベンジルオキシカルボニルで、C−9a
の窒素に結合した水素がベンジルオキシカルボニルで置
換された式4の化合物（0.101g、0.101mmol）のTHF（2m
L）溶液（−78℃）に、THF中の臭化フェニルマグネシウ
ム（1.01M、1.0mL）を加えた。15分後、0℃で1時間、次
いで室温で12時間攪拌を続けた。反応を炭酸水素ナトリ
ウムの10％水溶液（10mL）とEtOAc（20mL）で希釈し
た。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×15mL）。合
わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの10％水溶液
（20mL）と塩水（25mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（5：94：
1〜25：74：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、0.048g（収率45％）の白色泡沫を得た［MS：10
80（LSIMS）］。
の窒素に結合した水素がベンジルオキシカルボニルで置
換された式4の化合物（0.101g、0.101mmol）のTHF（2m
L）溶液（−78℃）に、THF中の臭化フェニルマグネシウ
ム（1.01M、1.0mL）を加えた。15分後、0℃で1時間、次
いで室温で12時間攪拌を続けた。反応を炭酸水素ナトリ
ウムの10％水溶液（10mL）とEtOAc（20mL）で希釈し
た。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×15mL）。合
わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの10％水溶液
（20mL）と塩水（25mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（5：94：
1〜25：74：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、0.048g（収率45％）の白色泡沫を得た［MS：10
80（LSIMS）］。
【０１０１】上記化合物（0.024g、0.022mmol）のメタ
ノール（15mL）溶液にパラジウム触媒（0.024g、10％Pd
／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填
して（50psi）、室温で24時間振とうした。反応混合物
をCelite（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮し
た。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（5：94.5：1〜10：89：1）を
用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Rがフェ
ニルである式9の化合物0.010g（収率28％）を得た［M
S：811（LSIMS）］。
ノール（15mL）溶液にパラジウム触媒（0.024g、10％Pd
／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填
して（50psi）、室温で24時間振とうした。反応混合物
をCelite（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮し
た。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（5：94.5：1〜10：89：1）を
用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Rがフェ
ニルである式9の化合物0.010g（収率28％）を得た［M
S：811（LSIMS）］。
【０１０２】＜実施例54＞実施例53で用いた出発化合物
（0.300g、0.30mmol）のTHF（3mL）溶液（0℃）に、THF
中の塩化n−ブチルマグネシウム（2.0M、1.5mL）を加え
た。20分後、反応を水とEtOAc（20mL）で希釈した。分
離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×50mL）。合わせた
有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（50m
L）と塩水（55mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真
空下で濃縮し、0.295g（収率93％）のオフホワイト泡沫
を得た［MS：1060（FAB）］。
（0.300g、0.30mmol）のTHF（3mL）溶液（0℃）に、THF
中の塩化n−ブチルマグネシウム（2.0M、1.5mL）を加え
た。20分後、反応を水とEtOAc（20mL）で希釈した。分
離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×50mL）。合わせた
有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（50m
L）と塩水（55mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真
空下で濃縮し、0.295g（収率93％）のオフホワイト泡沫
を得た［MS：1060（FAB）］。
【０１０３】上記化合物（0.087g、0.082mmol）のイソ
プロパノール（15mL）溶液に、パラジウム触媒（0.087
g、10％Pd／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ
及び充填して（50psi）、室温で24時間振とうした。追
加のパラジウム触媒（0.087g、10％Pd／C）を加え、水
素添加を50psiで60時間続けた。反応混合物をCelite
（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。MeO
H：CH2Cl2：NH4OH（5：94.5：0.5〜10：89：1）を用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより、Rがn−ブチル
である式9の化合物0.010g（収率28％）を得た。MS：792
（API）。
プロパノール（15mL）溶液に、パラジウム触媒（0.087
g、10％Pd／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ
及び充填して（50psi）、室温で24時間振とうした。追
加のパラジウム触媒（0.087g、10％Pd／C）を加え、水
素添加を50psiで60時間続けた。反応混合物をCelite
（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。MeO
H：CH2Cl2：NH4OH（5：94.5：0.5〜10：89：1）を用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより、Rがn−ブチル
である式9の化合物0.010g（収率28％）を得た。MS：792
（API）。
【０１０４】＜実施例55＞実施例53で用いた出発化合物
（0.200g、0.20mmol）のTHF（2mL）溶液（0℃）に、THF
中の臭化エチルマグネシウム（1.0M、2.0mL）を加え
た。20分後、反応を水とEtOAc（20mL）で希釈した。分
離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×30mL）。合わせた
有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（50m
L）と塩水（55mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真
空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（5：94.5：0.5
〜20：79：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、0.079g（収率38％）の白色泡沫を得た［MS：10
33（LSIMS）］。
（0.200g、0.20mmol）のTHF（2mL）溶液（0℃）に、THF
中の臭化エチルマグネシウム（1.0M、2.0mL）を加え
た。20分後、反応を水とEtOAc（20mL）で希釈した。分
離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×30mL）。合わせた
有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（50m
L）と塩水（55mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真
空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（5：94.5：0.5
〜20：79：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、0.079g（収率38％）の白色泡沫を得た［MS：10
33（LSIMS）］。
【０１０５】上記化合物（0.079g、0.077mmol）のエタ
ノール（20mL）溶液に、パラジウム触媒（0.035g、10％
Pd／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充
填して（50psi）、室温で24時間振とうした。追加のパ
ラジウム触媒（0.036g、10％Pd／C）を加え、水素添加
を50psiで24時間続けた。反応混合物をCelite（登録商
標）に通してろ過して、真空下で濃縮し、Rがエチルで
ある式9の化合物0.056g（収率96％）を得た。MS：763
（TS）。
ノール（20mL）溶液に、パラジウム触媒（0.035g、10％
Pd／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充
填して（50psi）、室温で24時間振とうした。追加のパ
ラジウム触媒（0.036g、10％Pd／C）を加え、水素添加
を50psiで24時間続けた。反応混合物をCelite（登録商
標）に通してろ過して、真空下で濃縮し、Rがエチルで
ある式9の化合物0.056g（収率96％）を得た。MS：763
（TS）。
【０１０６】＜実施例56＞実施例53で用いた出発化合物
（0.300g、0.30mmol）のTHF（3mL）溶液（0℃）に、THF
中の塩化イソプロペニルマグネシウム（0.5M、6.0mL）
を加えた。20分後、反応を水とEtOAc（20mL）で希釈し
た。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×30mL）。合
わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの10％水溶液
（50mL）と塩水（55mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（3：96.
9：0.1〜20：79.9：0.1）を用いたシリカゲルクロマト
グラフィーにより、0.063g（収率20％）の白色泡沫を得
た［MS：1045（LSIMS）］。
（0.300g、0.30mmol）のTHF（3mL）溶液（0℃）に、THF
中の塩化イソプロペニルマグネシウム（0.5M、6.0mL）
を加えた。20分後、反応を水とEtOAc（20mL）で希釈し
た。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×30mL）。合
わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの10％水溶液
（50mL）と塩水（55mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（3：96.
9：0.1〜20：79.9：0.1）を用いたシリカゲルクロマト
グラフィーにより、0.063g（収率20％）の白色泡沫を得
た［MS：1045（LSIMS）］。
【０１０７】上記化合物（0.150g、0.165mmol）のエタ
ノール（30mL）溶液に、パラジウム触媒（0.075g、10％
Pd／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充
填して（50psi）、室温で24時間振とうした。追加のパ
ラジウム触媒（0.075g、10％Pd／C）を加え、水素添加
を50psiで24時間続けた。反応混合物をCelite（登録商
標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。MeOH：CH2C
l2：NH4OH（6：93：1〜10：89：1）を用いたシリカゲル
クロマトグラフィーにより、Rがイソプロペニルである
式9の化合物0.024g（収率19％）を得た。MS：775（T
S）。
ノール（30mL）溶液に、パラジウム触媒（0.075g、10％
Pd／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充
填して（50psi）、室温で24時間振とうした。追加のパ
ラジウム触媒（0.075g、10％Pd／C）を加え、水素添加
を50psiで24時間続けた。反応混合物をCelite（登録商
標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。MeOH：CH2C
l2：NH4OH（6：93：1〜10：89：1）を用いたシリカゲル
クロマトグラフィーにより、Rがイソプロペニルである
式9の化合物0.024g（収率19％）を得た。MS：775（T
S）。
【０１０８】＜実施例57＞実施例53で用いた出発化合物
（0.750g、0.75mmol）のTHF（12mL）溶液（0℃）に、TH
F中の塩化アリルマグネシウム（2.0M、3.0mL）を加え
た。15分後、反応を水とEtOAc（40mL）で希釈した。分
離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×50mL）。合わせた
有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（100m
L）と塩水（100mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真
空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：93：1〜1
5：84：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、0.530g（収率68％）のオフホワイト泡沫を得た［M
S：1044，910（API）］。
（0.750g、0.75mmol）のTHF（12mL）溶液（0℃）に、TH
F中の塩化アリルマグネシウム（2.0M、3.0mL）を加え
た。15分後、反応を水とEtOAc（40mL）で希釈した。分
離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×50mL）。合わせた
有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（100m
L）と塩水（100mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真
空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：93：1〜1
5：84：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、0.530g（収率68％）のオフホワイト泡沫を得た［M
S：1044，910（API）］。
【０１０９】上記化合物（0.350g、0.335mmol）のイソ
プロパノール（100mL）溶液に、パラジウム触媒（0.175
g、10％Pd／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ
及び充填して（50psi）、室温で24時間振とうした。追
加のパラジウム触媒（0.150g、10％Pd／C）を加え、水
素添加を50psiで24時間続けた。反応混合物をCelite
（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。MeO
H：CH2Cl2：NH4OH（6：93：1〜10：89：1）を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにより、Rがプロピルであ
る式9の化合物0.148g（収率57％）を得た。MS：778（AP
I）。
プロパノール（100mL）溶液に、パラジウム触媒（0.175
g、10％Pd／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ
及び充填して（50psi）、室温で24時間振とうした。追
加のパラジウム触媒（0.150g、10％Pd／C）を加え、水
素添加を50psiで24時間続けた。反応混合物をCelite
（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。MeO
H：CH2Cl2：NH4OH（6：93：1〜10：89：1）を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにより、Rがプロピルであ
る式9の化合物0.148g（収率57％）を得た。MS：778（AP
I）。
【０１１０】＜実施例58＞実施例53で出発物質として用
いた化合物（0.750g、0.75mmol）のTHF（12mL）溶液（0
℃）に、THF中の塩化アリルマグネシウム（2.0M、3.0m
L）を加えた。15分後、反応を水とEtOAc（40mL）で希釈
した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×50mL）。
合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの10％水溶
液（100mL）と塩水（100mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
させ、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：9
3：1〜15：84：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより、0.530g（収率68％）のオフホワイト泡沫を
得た［MS：1044（API）］。
いた化合物（0.750g、0.75mmol）のTHF（12mL）溶液（0
℃）に、THF中の塩化アリルマグネシウム（2.0M、3.0m
L）を加えた。15分後、反応を水とEtOAc（40mL）で希釈
した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×50mL）。
合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの10％水溶
液（100mL）と塩水（100mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
させ、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：9
3：1〜15：84：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより、0.530g（収率68％）のオフホワイト泡沫を
得た［MS：1044（API）］。
【０１１１】上記化合物（0.104g、0.100mmol）と（1
S）−（＋）−10−カンフルスルホン酸（0.046g、0.200
mmol）のMeOH（4mL）溶液を−78℃に冷却し、濃青色が
持続するまでオゾンで処理した。反応を酸素でパージ
し、ジメチルスルフィド（0.13mL、1.76mmol）とピリジ
ン（0.20mL、2.42mmol）を添加して攪拌を12時間続け
た。CH2Cl2（30mL）と炭酸水素ナトリウムの10％水溶液
（10mL）を加え、層を分離させて、水性層をCH2Cl2で抽
出した（3×30mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素
ナトリウムの10％水溶液（50mL）と塩水（50mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH：CH
2Cl2：NH4OH（6：93：1〜10：89：1）を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより、0.024g（収率23％）のオ
フホワイト泡沫を得た［MS：912（API）］。
S）−（＋）−10−カンフルスルホン酸（0.046g、0.200
mmol）のMeOH（4mL）溶液を−78℃に冷却し、濃青色が
持続するまでオゾンで処理した。反応を酸素でパージ
し、ジメチルスルフィド（0.13mL、1.76mmol）とピリジ
ン（0.20mL、2.42mmol）を添加して攪拌を12時間続け
た。CH2Cl2（30mL）と炭酸水素ナトリウムの10％水溶液
（10mL）を加え、層を分離させて、水性層をCH2Cl2で抽
出した（3×30mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素
ナトリウムの10％水溶液（50mL）と塩水（50mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH：CH
2Cl2：NH4OH（6：93：1〜10：89：1）を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより、0.024g（収率23％）のオ
フホワイト泡沫を得た［MS：912（API）］。
【０１１２】上記化合物（0.022g、0.024mmol）のMeOH
（1mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（0.001g、0.0
24mmol）を加えた。追加の水素化ホウ素ナトリウム（0.
004g、1.00mmol）を3時間かけて加えた。反応混合物をC
H2Cl2（30mL）と炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（20m
L）で希釈した。分離後、水性層をCH2Cl2で抽出した（3
×30mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウム
の10％水溶液（50mL）と塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させ、真空下で濃縮し、0.022g（収率100％）
の黄色泡沫を得た［MS：914（API）］。
（1mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（0.001g、0.0
24mmol）を加えた。追加の水素化ホウ素ナトリウム（0.
004g、1.00mmol）を3時間かけて加えた。反応混合物をC
H2Cl2（30mL）と炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（20m
L）で希釈した。分離後、水性層をCH2Cl2で抽出した（3
×30mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウム
の10％水溶液（50mL）と塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させ、真空下で濃縮し、0.022g（収率100％）
の黄色泡沫を得た［MS：914（API）］。
【０１１３】上記化合物（0.022g、0.024mmol）のイソ
プロパノール（10mL）溶液に、パラジウム触媒（0.012
g、10％Pd／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ
及び充填して（50psi）、室温で24時間振とうした。追
加のパラジウム触媒（0.020g、10％Pd／C）を加え、水
素添加を50psiで24時間続けた。反応混合物をCelite
（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。MeO
H：CH2Cl2：NH4OH（8：91：1〜10：89：1）を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにより、Rが2−ヒドロキシ
エチルである式9の化合物0.005mg（収率23％）を得た。
MS：779（API）。
プロパノール（10mL）溶液に、パラジウム触媒（0.012
g、10％Pd／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ
及び充填して（50psi）、室温で24時間振とうした。追
加のパラジウム触媒（0.020g、10％Pd／C）を加え、水
素添加を50psiで24時間続けた。反応混合物をCelite
（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。MeO
H：CH2Cl2：NH4OH（8：91：1〜10：89：1）を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにより、Rが2−ヒドロキシ
エチルである式9の化合物0.005mg（収率23％）を得た。
MS：779（API）。
【０１１４】＜実施例59＞実施例53で用いた出発化合物
（0.750g、0.75mmol）のTHF（12mL）溶液（0℃）に、TH
F中の塩化アリルマグネシウム（2.0M、3.0mL）を加え
た。15分後、反応を水とEtOAc（40mL）で希釈した。分
離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×50mL）。合わせた
有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（100m
L）と塩水（100mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真
空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：93：1〜1
5：84：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、0.530g（収率68％）のオフホワイト泡沫を得た［M
S：1044（API）］。
（0.750g、0.75mmol）のTHF（12mL）溶液（0℃）に、TH
F中の塩化アリルマグネシウム（2.0M、3.0mL）を加え
た。15分後、反応を水とEtOAc（40mL）で希釈した。分
離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×50mL）。合わせた
有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（100m
L）と塩水（100mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真
空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：93：1〜1
5：84：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、0.530g（収率68％）のオフホワイト泡沫を得た［M
S：1044（API）］。
【０１１５】上記化合物（0.104g、0.100mmol）と（1
S）−（＋）−10−カンフルスルホン酸（0.046g、0.200
mmol）のMeOH（4mL）溶液を−78℃に冷却し、濃青色が
持続するまでオゾンで処理した。反応を酸素でパージ
し、ジメチルスルフィド（0.13mL、1.76mmol）とピリジ
ン（0.20mL、2.42mmol）を添加して攪拌を12時間続け
た。CH2Cl2（30mL）と炭酸水素ナトリウムの10％水溶液
（10mL）を加え、層を分離させて、水性層をCH2Cl2で抽
出した（3×30mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素
ナトリウムの10％水溶液（50mL）と塩水（50mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH：CH
2Cl2：NH4OH（6：93：1〜10：89：1）を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより、0.024g（収率23％）のオ
フホワイト泡沫を得た［MS：912（API）］。
S）−（＋）−10−カンフルスルホン酸（0.046g、0.200
mmol）のMeOH（4mL）溶液を−78℃に冷却し、濃青色が
持続するまでオゾンで処理した。反応を酸素でパージ
し、ジメチルスルフィド（0.13mL、1.76mmol）とピリジ
ン（0.20mL、2.42mmol）を添加して攪拌を12時間続け
た。CH2Cl2（30mL）と炭酸水素ナトリウムの10％水溶液
（10mL）を加え、層を分離させて、水性層をCH2Cl2で抽
出した（3×30mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素
ナトリウムの10％水溶液（50mL）と塩水（50mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH：CH
2Cl2：NH4OH（6：93：1〜10：89：1）を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより、0.024g（収率23％）のオ
フホワイト泡沫を得た［MS：912（API）］。
【０１１６】上記化合物（0.057g、0.063mmol）のイソ
プロパノール（15mL）溶液に、パラジウム触媒（0.040
g、10％Pd／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ
及び充填して（50psi）、室温で24時間振とうした。追
加のパラジウム触媒（0.040g、10％Pd／C）を加え、水
素添加を50psiで24時間続けた。反応混合物をCelite
（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。MeO
H：CH2Cl2：NH4OH（6：93：1〜10：89：1）を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにより、Rがホルミルメチ
ルである式9の化合物0.010g（収率15％）を得た。MS：7
77（API）。
プロパノール（15mL）溶液に、パラジウム触媒（0.040
g、10％Pd／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ
及び充填して（50psi）、室温で24時間振とうした。追
加のパラジウム触媒（0.040g、10％Pd／C）を加え、水
素添加を50psiで24時間続けた。反応混合物をCelite
（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。MeO
H：CH2Cl2：NH4OH（6：93：1〜10：89：1）を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにより、Rがホルミルメチ
ルである式9の化合物0.010g（収率15％）を得た。MS：7
77（API）。
【０１１７】＜実施例60＞2−ブロモピリジン（0.474
g、3.0mmol）のTHF（5mL）溶液（−78℃）に、n−ブチ
ルリチウム（3.0M、1.2mL）（−78℃）を加えた。40分
後、溶液を、ドライアイスジャケットで冷却したカニュ
ーレを通して、MgCl2（0.428g、4.5mmol）とエーテル
（4mL）を含むフラスコ（−78℃）に移した。15分後、R
4がベンジルオキシカルボニルである式4の化合物（0.26
0g、0.3mmol）のTHF（3mL）溶液（−78℃）を導入し、
攪拌を続けながら数時間かけて反応を室温にまで上昇さ
せた。3.5時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの
飽和水溶液（20mL）とEtOAc（30mL）で希釈した。分離
後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×50mL）。合わせた有
機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）
と塩水（60mL）で洗浄し、Na 2SO4上で乾燥させ、真空下
で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：93.3：0.7〜1
0：89：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、Rが2−ピリジルである式9の化合物0.023g（収率9.5
％）を得た。MS：812（API）。
g、3.0mmol）のTHF（5mL）溶液（−78℃）に、n−ブチ
ルリチウム（3.0M、1.2mL）（−78℃）を加えた。40分
後、溶液を、ドライアイスジャケットで冷却したカニュ
ーレを通して、MgCl2（0.428g、4.5mmol）とエーテル
（4mL）を含むフラスコ（−78℃）に移した。15分後、R
4がベンジルオキシカルボニルである式4の化合物（0.26
0g、0.3mmol）のTHF（3mL）溶液（−78℃）を導入し、
攪拌を続けながら数時間かけて反応を室温にまで上昇さ
せた。3.5時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの
飽和水溶液（20mL）とEtOAc（30mL）で希釈した。分離
後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×50mL）。合わせた有
機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）
と塩水（60mL）で洗浄し、Na 2SO4上で乾燥させ、真空下
で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：93.3：0.7〜1
0：89：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、Rが2−ピリジルである式9の化合物0.023g（収率9.5
％）を得た。MS：812（API）。
【０１１８】＜実施例61＞ジエチルエーテル（15mL）に
溶かしたn−ブチルリチウム（3.0M、1.62mL）（−78
℃）を含む丸底フラスコに、冷却した（−78℃）3−ブ
ロモピリジン（0.790g、5mmol）を、ドライアイスジャ
ケットで冷却したカニューレを通して加えた。−78℃で
攪拌を35分間続けた。ジエチルエーテル（3mL）中に懸
濁したMgBr2ジエチルエーテレアート(ethereate)（0.11
4g、0.440mmol）懸濁液（−78℃）を、ドライアイスジ
ャケットで冷却したカニューレを通して3−ピリジルリ
チウム溶液に加えた。R4がベンジルオキシカルボニルで
ある式4の化合物（0.347g、0.400mmol）のジエチルエー
テル（3mL）溶液（−78℃）をカニューレを通して導入
した。攪拌を−78℃で2時間続け、その後3時間かけて徐
々に0℃に上昇させた。反応混合物を炭酸水素ナトリウ
ムの飽和水溶液（20mL）とEtOAc（30mL）で希釈した。
分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×50mL）。合わせ
た有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50
mL）と塩水（60mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真
空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（4：95.4：0.6
〜20：79：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、0.075g（収率26％）の白色泡沫を得た［MS：94
7，812（API）］。
溶かしたn−ブチルリチウム（3.0M、1.62mL）（−78
℃）を含む丸底フラスコに、冷却した（−78℃）3−ブ
ロモピリジン（0.790g、5mmol）を、ドライアイスジャ
ケットで冷却したカニューレを通して加えた。−78℃で
攪拌を35分間続けた。ジエチルエーテル（3mL）中に懸
濁したMgBr2ジエチルエーテレアート(ethereate)（0.11
4g、0.440mmol）懸濁液（−78℃）を、ドライアイスジ
ャケットで冷却したカニューレを通して3−ピリジルリ
チウム溶液に加えた。R4がベンジルオキシカルボニルで
ある式4の化合物（0.347g、0.400mmol）のジエチルエー
テル（3mL）溶液（−78℃）をカニューレを通して導入
した。攪拌を−78℃で2時間続け、その後3時間かけて徐
々に0℃に上昇させた。反応混合物を炭酸水素ナトリウ
ムの飽和水溶液（20mL）とEtOAc（30mL）で希釈した。
分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（3×50mL）。合わせ
た有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50
mL）と塩水（60mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真
空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（4：95.4：0.6
〜20：79：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、0.075g（収率26％）の白色泡沫を得た［MS：94
7，812（API）］。
【０１１９】上記化合物（0.073g、0.077mmol）のイソ
プロパノール（30mL）溶液に、パラジウム触媒（0.073
g、10％Pd／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ
及び充填して（50psi）、室温で48時間振とうした。反
応混合物をCelite（登録商標）に通してろ過し、真空下
で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：93：1〜8：91：
1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Rが
3−ピリジルである式9の化合物0.032g（収率51％）を得
た。MS：812（API）。
プロパノール（30mL）溶液に、パラジウム触媒（0.073
g、10％Pd／C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ
及び充填して（50psi）、室温で48時間振とうした。反
応混合物をCelite（登録商標）に通してろ過し、真空下
で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：93：1〜8：91：
1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Rが
3−ピリジルである式9の化合物0.032g（収率51％）を得
た。MS：812（API）。
【０１２０】＜実施例62＞臭化メチルマグネシウムのジ
エチルエーテル溶液（3.0M、1.8mL）（0℃）に、5−ヘ
キシンニトリル（0.63mL、6.00mmol）のTHF（5mL）溶液
を加えた。0℃で6時間攪拌後、R4がHである式4の化合物
（0.220g、0.300mmol）のDME（10mL）溶液を加え、0℃
で0.5時間、次いで室温で4時間攪拌を続けた。反応混合
物を水（20mL）とEtOAc（25mL）で希釈した。層を分離
させ、水性層をEtOAcで洗浄した（3×20mL）。合わせた
有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（20m
L）と塩水（25mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真
空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：93：1〜1
0：89：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、Rが6−シアノ−1−ペンチニルである式9の化合物0.
035g（収率14％）を得た。MS：827（API）。
エチルエーテル溶液（3.0M、1.8mL）（0℃）に、5−ヘ
キシンニトリル（0.63mL、6.00mmol）のTHF（5mL）溶液
を加えた。0℃で6時間攪拌後、R4がHである式4の化合物
（0.220g、0.300mmol）のDME（10mL）溶液を加え、0℃
で0.5時間、次いで室温で4時間攪拌を続けた。反応混合
物を水（20mL）とEtOAc（25mL）で希釈した。層を分離
させ、水性層をEtOAcで洗浄した（3×20mL）。合わせた
有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（20m
L）と塩水（25mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真
空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：93：1〜1
0：89：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、Rが6−シアノ−1−ペンチニルである式9の化合物0.
035g（収率14％）を得た。MS：827（API）。
【０１２１】＜実施例63＞実施例49の化合物（ただし、
R4はベンジルオキシカルボニル）（0.101g、0.115mmo
l）のDME（3mL）溶液に、LiAlH4（1.0M、2.1mL）を一滴
ずつ加えた。10分後、反応混合物を、水（0.044mL）、1
5％NaOH溶液（0.044mL）、水（0.132mL）の順で処理
し、次に室温で0.5時間攪拌した。反応混合物をEtOAc
（20mL）と水（20mL）で希釈した。分離後、水性層をEt
OAcで抽出した（3×30mL）。合わせた有機抽出物を、炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）と塩水（60mL）
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。Me
OH：CH2Cl2：NH4OH（3：96.5：0.5〜3.5：95：0.5）を
用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Rがメチ
ルで、C−4”炭素における配置が次式のような式9の化
合物0.042g（収率49％）を得た［MS：749（API）］。
R4はベンジルオキシカルボニル）（0.101g、0.115mmo
l）のDME（3mL）溶液に、LiAlH4（1.0M、2.1mL）を一滴
ずつ加えた。10分後、反応混合物を、水（0.044mL）、1
5％NaOH溶液（0.044mL）、水（0.132mL）の順で処理
し、次に室温で0.5時間攪拌した。反応混合物をEtOAc
（20mL）と水（20mL）で希釈した。分離後、水性層をEt
OAcで抽出した（3×30mL）。合わせた有機抽出物を、炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）と塩水（60mL）
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。Me
OH：CH2Cl2：NH4OH（3：96.5：0.5〜3.5：95：0.5）を
用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Rがメチ
ルで、C−4”炭素における配置が次式のような式9の化
合物0.042g（収率49％）を得た［MS：749（API）］。
【０１２２】
【化２５】 実施例64 1−メチルイミダゾール（0.41g、4.99mmol）のTHF（5m
l）溶液（−78℃）に、n−ブチルリチウム（2.5M、2.02
ml）を加えた。45分後、−78℃で該溶液をカニューレを
通してMgCl2（0.71g、7.49mmol）とTHF（5mL）を含むフ
ラスコ（0℃）に加えた。1.5時間後、0℃で、実施例53
で用いた出発化合物（0.500g、0.499mmol）のDME（2m
L）溶液を導入し、0℃で1時間攪拌を続けた。反応混合
物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（100mL）とEtOAc
（100mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄し
た（3×100mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液（100mL）と塩水（100mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、0.660gの黄
色泡沫を得た［MS：949（API）］。
l）溶液（−78℃）に、n−ブチルリチウム（2.5M、2.02
ml）を加えた。45分後、−78℃で該溶液をカニューレを
通してMgCl2（0.71g、7.49mmol）とTHF（5mL）を含むフ
ラスコ（0℃）に加えた。1.5時間後、0℃で、実施例53
で用いた出発化合物（0.500g、0.499mmol）のDME（2m
L）溶液を導入し、0℃で1時間攪拌を続けた。反応混合
物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（100mL）とEtOAc
（100mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄し
た（3×100mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液（100mL）と塩水（100mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、0.660gの黄
色泡沫を得た［MS：949（API）］。
【０１２３】上記化合物のイソプロパノール（60mL）溶
液に、パラジウム触媒（0.700g、10％Pd／C）を加え
た。反応容器を水素でフラッシュ及び充填して（50ps
i）、室温で24時間振とうした。追加のパラジウム触媒
（0.500g、10％Pd／C）を加え、水素添加を50psiで24時
間続けた。反応混合物をCelite（登録商標）に通してろ
過し、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（1：9
8：1〜8：91：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより、Rが1−メチルイミダゾール−2−イルである
式9の化合物0.052g（収率13％）を得た。MS：816（AP
I）。
液に、パラジウム触媒（0.700g、10％Pd／C）を加え
た。反応容器を水素でフラッシュ及び充填して（50ps
i）、室温で24時間振とうした。追加のパラジウム触媒
（0.500g、10％Pd／C）を加え、水素添加を50psiで24時
間続けた。反応混合物をCelite（登録商標）に通してろ
過し、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（1：9
8：1〜8：91：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより、Rが1−メチルイミダゾール−2−イルである
式9の化合物0.052g（収率13％）を得た。MS：816（AP
I）。
【０１２４】＜実施例65＞フラン（0.34g、4.99mmol）
のTHF（5ml）溶液（−78℃）に、n−ブチルリチウム
（2.5M、1.98ml）を加えた。0.5時間後、−78℃で該溶
液を、MgCl2（0.71g、7.49mmol）とTHF（5mL）を含むフ
ラスコ（0℃）に加えた。1.5時間後、0℃で、実施例53
で用いた出発化合物（0.500g、0.499mmol）のDME（2m
L）溶液を導入し、0℃で1時間、次いで室温で1時間攪拌
を続けた。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
液（100mL）とEtOAc（100mL）で希釈した。分離後、水
性層をEtOAcで洗浄した（3×100mL）。合わせた有機抽
出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（100mL）と
塩水（100mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下
で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（1：98：1〜8：91：
1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.0
96g（収率24％）の白色泡沫を得た［MS：935（AP
I）］。
のTHF（5ml）溶液（−78℃）に、n−ブチルリチウム
（2.5M、1.98ml）を加えた。0.5時間後、−78℃で該溶
液を、MgCl2（0.71g、7.49mmol）とTHF（5mL）を含むフ
ラスコ（0℃）に加えた。1.5時間後、0℃で、実施例53
で用いた出発化合物（0.500g、0.499mmol）のDME（2m
L）溶液を導入し、0℃で1時間、次いで室温で1時間攪拌
を続けた。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
液（100mL）とEtOAc（100mL）で希釈した。分離後、水
性層をEtOAcで洗浄した（3×100mL）。合わせた有機抽
出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（100mL）と
塩水（100mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下
で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（1：98：1〜8：91：
1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.0
96g（収率24％）の白色泡沫を得た［MS：935（AP
I）］。
【０１２５】上記化合物のイソプロパノール（15mL）溶
液に、パラジウム触媒（0.100g、10％Pd／C）を加え
た。反応容器を水素でフラッシュ及び充填して（50ps
i）、室温で72時間振とうした。反応混合物をCelite
（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。MeO
H：CH2Cl2：NH4OH（1：98：1〜8：91：1）を用いたシリ
カゲルクロマトグラフィーにより、Rが2−フリルである
式9の化合物0.053g（収率13％）を得た。MS：802（AP
I）。
液に、パラジウム触媒（0.100g、10％Pd／C）を加え
た。反応容器を水素でフラッシュ及び充填して（50ps
i）、室温で72時間振とうした。反応混合物をCelite
（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。MeO
H：CH2Cl2：NH4OH（1：98：1〜8：91：1）を用いたシリ
カゲルクロマトグラフィーにより、Rが2−フリルである
式9の化合物0.053g（収率13％）を得た。MS：802（AP
I）。
【０１２６】＜実施例66＞N−メチルピロール（0.184
g、2.31mmol）のTHF（4ml）溶液（−78℃）に、n−ブチ
ルリチウム（2.5M、0.93ml）を加えた。該溶液を1時間
かけて室温に温め、次いで、カニューレを通してMgCl2
（0.329g、3.46mmol）とEt2O（4mL）を含むフラスコ
（室温）に加えた。1時間後、R4がベンジルオキシカル
ボニルである式4の化合物（0.200g、0.231mmol）のTHF
（2mL）溶液を導入し、室温で45分間攪拌を続けた。反
応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）と
EtOAc（50mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗
浄した（3×50mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液（50mL）と塩水（50mL）で洗浄
し、Na 2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、0.293gの黄
色泡沫を得た［MS：949（API）］。
g、2.31mmol）のTHF（4ml）溶液（−78℃）に、n−ブチ
ルリチウム（2.5M、0.93ml）を加えた。該溶液を1時間
かけて室温に温め、次いで、カニューレを通してMgCl2
（0.329g、3.46mmol）とEt2O（4mL）を含むフラスコ
（室温）に加えた。1時間後、R4がベンジルオキシカル
ボニルである式4の化合物（0.200g、0.231mmol）のTHF
（2mL）溶液を導入し、室温で45分間攪拌を続けた。反
応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）と
EtOAc（50mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗
浄した（3×50mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液（50mL）と塩水（50mL）で洗浄
し、Na 2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、0.293gの黄
色泡沫を得た［MS：949（API）］。
【０１２７】上記化合物のイソプロパノール（30mL）溶
液に、パラジウム触媒（0.324g、10％Pd／C）を加え
た。反応容器を水素でフラッシュ及び充填して（50ps
i）、室温で24時間振とうした。追加のパラジウム触媒
（0.300g、10％Pd／C）を加え、水素添加を50psiで24時
間続けた。反応混合物をCelite（登録商標）に通してろ
過し、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：9
3：1〜8：91：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより、Rが1−メチル−2−ピロリルである式9の化合
物0.033g（収率18％）を得た。MS：814（API）。
液に、パラジウム触媒（0.324g、10％Pd／C）を加え
た。反応容器を水素でフラッシュ及び充填して（50ps
i）、室温で24時間振とうした。追加のパラジウム触媒
（0.300g、10％Pd／C）を加え、水素添加を50psiで24時
間続けた。反応混合物をCelite（登録商標）に通してろ
過し、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH4OH（6：9
3：1〜8：91：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより、Rが1−メチル−2−ピロリルである式9の化合
物0.033g（収率18％）を得た。MS：814（API）。
【０１２８】＜実施例67＞実施例39に記載のように調製
した未精製の化合物（0.480g）のイソプロパノール（40
mL）溶液に酸化白金（0.115g、0.505mmol）を加えた。
反応容器を水素でフラッシュ及び充填して（50psi）、
室温で24時間振とうした。反応混合物の一部をCelite
（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮して、Rが3
−ジメチルアミノ−1−プロペニルである式9の化合物を
得た。MS：819（API）。
した未精製の化合物（0.480g）のイソプロパノール（40
mL）溶液に酸化白金（0.115g、0.505mmol）を加えた。
反応容器を水素でフラッシュ及び充填して（50psi）、
室温で24時間振とうした。反応混合物の一部をCelite
（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮して、Rが3
−ジメチルアミノ−1−プロペニルである式9の化合物を
得た。MS：819（API）。
【０１２９】＜実施例68＞実施例67の残りの溶液に酸化
白金（0.076g、0.335mmol）を加え、反応容器を水素で
フラッシュ及び充填して（50psi）、室温で96時間振と
うした。反応混合物をCelite（登録商標）に通してろ過
し、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH 4OH（4：95：
1〜6：93：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、Rが3−ジメチルプロピルである式9の化合物0.0
69g（収率15％）を得た。MS：821（API）。
白金（0.076g、0.335mmol）を加え、反応容器を水素で
フラッシュ及び充填して（50psi）、室温で96時間振と
うした。反応混合物をCelite（登録商標）に通してろ過
し、真空下で濃縮した。MeOH：CH2Cl2：NH 4OH（4：95：
1〜6：93：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、Rが3−ジメチルプロピルである式9の化合物0.0
69g（収率15％）を得た。MS：821（API）。
【０１３０】＜表2＞実施例69〜81の化合物は、以下の
式10で表される一般式を有する。式中のR置換基は以下
の表に示す。実施例69〜82の化合物は、前述の実施例50
及び51の手順に従って調製した。それぞれの反応時間は
表に示す。表中、収率と質量スペクトルのデータは最終
生成物に適用される。
式10で表される一般式を有する。式中のR置換基は以下
の表に示す。実施例69〜82の化合物は、前述の実施例50
及び51の手順に従って調製した。それぞれの反応時間は
表に示す。表中、収率と質量スペクトルのデータは最終
生成物に適用される。
【０１３１】
【化２６】
【０１３２】
【表２】
フロントページの続き (72)発明者 金子 卓史 アメリカ合衆国コネチカット州06437，ギ ルフォード，ノースウッド・ドライブ 398 (72)発明者 ヤン，ビングウェイ・ヴェラ アメリカ合衆国コネチカット州06385，ウ ォーターフォード，リンカーン・ストリー ト 27 (72)発明者 グレイザー，エドワード・アラン アメリカ合衆国コネチカット州06385，ウ ォーターフォード，ボストン・ポスト・ロ ード 310，ユニット 77 (72)発明者 チェン，ヘングミャオ アメリカ合衆国コネチカット州06333，イ ースト・ライム，メイフィールド・テラス 39 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 DD01 DD03 KK30 4C086 AA01 AA03 EA12 MA04 MA52 NA14 ZB35 ZB38
Claims (2)
- 【請求項１】 治療上有効量の次式の化合物又はその製
薬学的に許容しうる塩、及び製薬学的に許容しうる担体
を含む、哺乳類、魚類、又は鳥類における細菌感染又は
原虫感染の処置のための薬剤組成物： 【化１】 ｛式中、R1は、H、ヒドロキシ、又はメトキシ；R2は、
ヒドロキシ；R3は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニ
ル、C2−C10アルキニル、シアノ、−CH2S（O）nR8［式
中、nは0〜2の整数］、−CH2OR8、−CH2N（OR9）R8、−
CH2NR8R15、−（CH2）m（C6−C10アリール）、又は−
（CH2）m（5〜10員環のヘテロアリール）［式中、mは0
〜4の整数］で、前記R3基は、場合により1〜3個のR16基
で置換されており；又は、R2及びR3は、一緒になって以
下に示すオキサゾリル環を形成し； 【化２】 R4は、H、−C（O）R9、−C（O）OR9、−C（O）NR9R10、
又はヒドロキシ保護基；R5は、−SR8、−（CH2）nC
（O）R8［式中、nは0又は1］、C1−C10アルキル、C 2−C
10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CH2）m（C6−C
10アリール）、又は−（CH2）m（5〜10員環のヘテロア
リール）［式中、mは0〜4の整数］で、前記R5基は、場
合により1〜3個のR16基で置換されており；R6及びR
7は、それぞれ独立してH、ヒドロキシ、C1−C6アルコキ
シ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキ
ニル、−（CH2）m（C6−C10アリール）、又は−（CH2）
m（5〜10員環のヘテロアリール）［式中、mは0〜4の整
数］；各R8は、独立してH、C1−C10アルキル、C2−C10
アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CH2）qCR11R
12（CH2）rNR13R14［式中、q及びrは、それぞれ独立し
て0〜3の整数、ただしq及びrは両方同時に0ではな
い］、−（CH2）m（C6−C10アリール）、又は−（CH2）
m（5〜10員環のヘテロアリール）［式中、mは0〜4の整
数］で、前記R8基は、Hを除いて、場合により1〜3個のR
16基で置換されており；又は、R8が−CH2NR8R15の場
合、R15とR8は、一緒になって4〜10員環の単環式もしく
は多環式飽和環、又は5〜10員環のヘテロアリール環を
形成してもよく、前記飽和及びヘテロアリール環は、場
合により、R15及びR8が結合している窒素のほかに、O、
S、及び−N（R8）−から選ばれた1又は2個のヘテロ原子
を含み、前記飽和環は、場合により1又は2個の炭素−炭
素二重結合又は三重結合を含み、前記飽和及びヘテロア
リール環は、場合により1〜3個のR16基で置換されてお
り；R9及びR10は、それぞれ独立してH又はC1−C6アルキ
ル；R11、R12、R13、及びR14は、それぞれ独立してH、C
1−C10アルキル、−（CH2）m（C6−C10アリール）、及
び−（CH2）m（5〜10員環のヘテロアリール）［式中、m
は0〜4の整数］から選ばれ、前記R11、R12、R13、及びR
14基は、Hを除いて、場合により1〜3個のR16基で置換さ
れており；又は、R11及びR13は、一緒になって−（C
H2）p−［式中、pは0〜3の整数］を形成する結果、場合
により1又は2個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含
む4〜7員環の飽和環を形成し；又は、R13及びR14は、一
緒になって4〜10員環の単環式もしくは多環式飽和環、
又は5〜10員環のヘテロアリール環を形成し、前記飽和
及びヘテロアリール環は、場合によりR13及びR14が結合
している窒素のほかに、O、S、及び−N（R8）−から選
ばれた1又は2個のヘテロ原子を含み、前記飽和環は、場
合により1又は2個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を
含み、前記飽和及びヘテロアリール環は、場合により1
〜3個のR16基で置換されており；R15は、H、C1−C10ア
ルキル、C2−C10アルケニル、又はC2−C10アルキニル
で、前記R15基は、場合により、ハロ及び−OR9から独立
して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており；各R16
は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジ
ド、−C（O）R17、−C（O）OR17、−C（O）OR17、−OC
（O）OR17、−NR6C（O）R7、−C（O）NR6R 7、−NR6R7、
ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−
（CH2）m（C6−C10アリール）、及び−（CH2）m（5〜10
員環のヘテロアリール）［式中、mは0〜4の整数］から
独立して選ばれ、前記アリール及びヘテロアリール置換
基は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、アジド、−C（O）R1 7、−C（O）OR17、−C
（O）OR17、−OC（O）OR17、−NR6C（O）R7、−C（O）N
R6R7、−NR6R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1
−C6アルコキシから独立して選ばれた1又は2個の置換基
で置換されており；各R17は、H、C1−C10アルキル、C2
−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CH2）m（C6
−C10アリール）、及び−（CH2）m（5〜10員環のヘテロ
アリール）［式中、mは0〜4の整数］から独立して選ば
れ；ただし、R3が−CH2S（O）nR8の場合、R8はHではな
い。｝。 - 【請求項２】 哺乳類（ヒトは除く）、魚類、又は鳥類
における細菌感染又は原虫感染の処置のために、前記哺
乳類、魚類、又は鳥類に、治療上有効量の請求項1に記
載された化合物又はその製薬学的に許容しうる塩を投与
することを含む、処置方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4934897P | 1997-06-11 | 1997-06-11 | |
| US60/049,348 | 1997-06-11 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50193599A Division JP3315704B2 (ja) | 1997-06-11 | 1998-05-29 | ４”−置換−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002316933A true JP2002316933A (ja) | 2002-10-31 |
Family
ID=21959336
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50193599A Expired - Lifetime JP3315704B2 (ja) | 1997-06-11 | 1998-05-29 | ４”−置換−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体 |
| JP2002068432A Pending JP2002316933A (ja) | 1997-06-11 | 2002-03-13 | ４”−置換−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50193599A Expired - Lifetime JP3315704B2 (ja) | 1997-06-11 | 1998-05-29 | ４”−置換−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体 |
Country Status (50)
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN1998000086A (es) * | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
| EP1011689B8 (en) * | 1997-09-10 | 2007-05-09 | Merial Ltd. | USE OF 9a-AZALIDES AS VETERINARY ANTIMICROBIAL AGENTS |
| US6339063B1 (en) | 1997-09-10 | 2002-01-15 | Merck & Co., Inc. | 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents |
| EP1779853A3 (en) * | 1997-09-10 | 2010-01-27 | Merial Ltd. | 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents |
| AP9801420A0 (en) * | 1998-01-02 | 1998-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolides. |
| EP1437360A3 (en) * | 1998-08-19 | 2005-04-06 | Pfizer Products Inc. | C11 Carbamates of macrolide antibacterials |
| US6043227A (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-28 | Pfizer Inc. | C11 carbamates of macrolide antibacterials |
| US6100240A (en) * | 1998-10-09 | 2000-08-08 | Pfizer Inc | Macrolide derivatives |
| CA2292359C (en) * | 1999-01-28 | 2004-09-28 | Pfizer Products Inc. | Novel azalides and methods of making same |
| PL353316A1 (en) * | 1999-05-18 | 2003-11-17 | Pfizer Products Inc. | Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic |
| IL145739A0 (en) * | 1999-05-24 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | 13-methyl-erythromycin derivatives |
| US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
| US6764996B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-07-20 | Abbott Laboratories | 9a-azalides with antibacterial activity |
| EP1206476B1 (en) * | 1999-08-24 | 2006-01-04 | Abbott Laboratories | 9a-azalides with antibacterial activity |
| US6608033B1 (en) * | 1999-08-27 | 2003-08-19 | Pfizer Inc. | Treatment or prevention of coccidiosis |
| NZ518665A (en) * | 2000-01-27 | 2005-02-25 | Pfizer Prod Inc | Azalide antibiotic compositions |
| WO2001081358A1 (en) * | 2000-04-27 | 2001-11-01 | Pfizer Products Inc. | The use of azalide antibiotic compositions for treating or preventing a bacterial or protozoal infection in mammals |
| BR0209241A (pt) * | 2001-04-27 | 2004-06-15 | Pfizer Prod Inc | Processo para preparação de derivados de9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina a 4-substituida |
| WO2003011266A2 (en) * | 2001-08-01 | 2003-02-13 | Pfizer Products Inc. | Azalide antibiotic compositions |
| EP3738591A3 (en) | 2003-03-10 | 2021-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel antibacterial agents |
| US7276487B2 (en) | 2003-09-23 | 2007-10-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| CN1882360A (zh) * | 2003-11-21 | 2006-12-20 | 辉瑞产品公司 | 抗生素作为疫苗佐剂的用途 |
| EP2295422A3 (de) * | 2004-03-16 | 2012-01-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosylsubstituierte Benzolderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7402568B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-07-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US7767797B1 (en) * | 2004-09-30 | 2010-08-03 | Synovo Gmbh | Macrocyclic compounds and methods of use thereof |
| US7271155B2 (en) | 2005-01-07 | 2007-09-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9A, 11-2C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| DE602006006546D1 (de) * | 2005-01-14 | 2009-06-10 | Glaxosmithkline Zagreb | 9a-carbamoyl- und thiocarbamoylazalide mit antimalariawirkung |
| CN101917850B (zh) | 2007-10-25 | 2016-01-13 | 森普拉制药公司 | 大环内酯类抗菌剂的制备方法 |
| SI2358379T1 (sl) | 2008-10-24 | 2016-05-31 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Postopki biološke obrambe z makrolidi, ki vsebujejo triazol |
| US9937194B1 (en) * | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| CN102724874B (zh) | 2009-09-10 | 2018-06-01 | 森普拉制药公司 | 治疗疟疾、结核病和mac疾病的方法 |
| KR20180101643A (ko) | 2010-03-22 | 2018-09-12 | 셈프라 파마슈티컬스, 인크. | 매크로라이드의 결정 형태들 및 그 용도들 |
| CN102917708B (zh) | 2010-05-20 | 2015-11-25 | 森普拉制药公司 | 制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法 |
| KR20180110181A (ko) | 2010-09-10 | 2018-10-08 | 셈프라 파마슈티컬스, 인크. | 질환을 치료하기 위한 수소결합 형성 플루오로 케토라이드 |
| EP2619214B1 (en) | 2010-09-20 | 2014-12-24 | Novartis AG | Novel process for the preparation of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a modified in the c-4'' of the cladinose ring by an epoxide group |
| US9145436B2 (en) * | 2010-10-10 | 2015-09-29 | Michael W. Burnet | Anti-inflammatory macrolides |
| CN102993250B (zh) * | 2011-07-06 | 2016-02-10 | 洛阳惠中兽药有限公司 | C-3取代的-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素a衍生物 |
| CN102260306B (zh) * | 2011-07-22 | 2012-07-18 | 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 | 一种制备泰拉霉素的方法 |
| EP2736915A1 (en) | 2011-07-27 | 2014-06-04 | Farma GRS, d.o.o. | New crystalline forms of tulathromycin |
| KR20140139083A (ko) | 2012-03-27 | 2014-12-04 | 셈프라 파마슈티컬스, 인크. | 마크롤라이드계 항생제를 투여하기 위한 비경구 제제 |
| CN102786569B (zh) * | 2012-09-07 | 2016-12-07 | 安徽中升药业有限公司 | 泰拉霉素中间体及其制备方法与泰拉霉素的制备方法 |
| US9861616B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-01-09 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor |
| RU2015138797A (ru) | 2013-03-15 | 2017-04-24 | Семпра Фармасьютикалс, Инк. | Конвергентные способы получения макролидных антибактериальных агентов |
| WO2015014907A1 (en) * | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Farma Grs, D.O.O. | Process for preparation of tulathromycin |
| CN103497227B (zh) * | 2013-09-13 | 2015-09-30 | 青岛科技大学 | 一种泰拉菌素中间体的制备方法 |
| CN104725446B (zh) * | 2015-03-26 | 2017-10-27 | 宁夏泰瑞制药股份有限公司 | 一种从泰拉霉素粗品中分离泰拉霉素a和泰拉霉素b的方法 |
| CN104861018A (zh) * | 2015-06-17 | 2015-08-26 | 瑞普（天津）生物药业有限公司 | 一种泰拉菌素的制备方法 |
| CN105646617A (zh) * | 2016-01-21 | 2016-06-08 | 杭州海尔希畜牧科技有限公司 | 一种制备泰拉霉素的方法 |
| FR3048612B1 (fr) * | 2016-03-14 | 2020-10-02 | Septeos | Tulathromycine potentialisee |
| CN106046077B (zh) * | 2016-08-04 | 2019-07-26 | 湖北美天生物科技股份有限公司 | 一种泰拉霉素a的合成方法 |
| CN108003207B (zh) | 2017-12-19 | 2019-05-10 | 海门慧聚药业有限公司 | 制备泰拉霉素的方法 |
| CN111087433B (zh) * | 2018-10-23 | 2023-03-21 | 湖北美天生物科技股份有限公司 | 一种泰拉霉素中间体的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU43006B (en) * | 1981-03-06 | 1989-02-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| US4512982A (en) * | 1984-04-13 | 1985-04-23 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method |
| CA2064634C (en) * | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| US5226958A (en) * | 1991-04-11 | 1993-07-13 | Pacemark, Inc. | Sealant for pneumatic inner tubes and tubeless tires |
| EP0549040A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
| US5441939A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
| HN1998000086A (es) | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
| UA70972C2 (uk) | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
-
1998
- 1998-05-03 HN HN1998000086A patent/HN1998000086A/es unknown
- 1998-05-27 PA PA19988452201A patent/PA8452201A1/es unknown
- 1998-05-29 SI SI9830572T patent/SI0988310T1/xx unknown
- 1998-05-29 RS YUP-586/99A patent/RS49675B/sr unknown
- 1998-05-29 DK DK98920693T patent/DK0988310T3/da active
- 1998-05-29 PL PL337505A patent/PL191601B1/pl unknown
- 1998-05-29 ES ES98920693T patent/ES2205487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 KR KR10-1999-7011642A patent/KR100396168B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 DE DE122004000018C patent/DE122004000018I2/de active Active
- 1998-05-29 CN CNB988059223A patent/CN1172947C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 CN CNB2004100491122A patent/CN1243766C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 UA UA99126736A patent/UA67744C2/uk unknown
- 1998-05-29 SK SK1683-99A patent/SK284171B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 JP JP50193599A patent/JP3315704B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 NZ NZ514871A patent/NZ514871A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 CZ CZ0442199A patent/CZ298556B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 US US09/424,104 patent/US6420536B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 ID IDW991569A patent/ID22992A/id unknown
- 1998-05-29 IL IL13280998A patent/IL132809A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 NZ NZ500660A patent/NZ500660A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 ME MEP-1999-586A patent/ME00876B/me unknown
- 1998-05-29 AU AU73475/98A patent/AU749816B2/en not_active Expired
- 1998-05-29 DE DE69818665T patent/DE69818665T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 CN CN2006100513455A patent/CN1793155B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 HU HU0002209A patent/HU228005B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-05-29 WO PCT/IB1998/000839 patent/WO1998056802A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-29 EA EA199901015A patent/EA002441B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 BR BRPI9810519A patent/BRPI9810519B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 CA CA002293823A patent/CA2293823C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 PT PT98920693T patent/PT988310E/pt unknown
- 1998-05-29 AT AT98920693T patent/ATE251173T1/de active
- 1998-05-29 CN CN200910145318A patent/CN101691390A/zh active Pending
- 1998-05-29 EP EP98920693A patent/EP0988310B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-04 AP APAP/P/1998/001255A patent/AP1231A/en active
- 1998-06-08 PE PE1998000471A patent/PE79699A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 AR ARP980102706A patent/AR013086A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-09 EG EG64098A patent/EG24081A/xx active
- 1998-06-09 MY MYPI98002575A patent/MY123354A/en unknown
- 1998-06-10 ZA ZA9805017A patent/ZA985017B/xx unknown
- 1998-06-10 MA MA25107A patent/MA24564A1/fr unknown
- 1998-06-10 GT GT199800077A patent/GT199800077A/es unknown
- 1998-06-10 DZ DZ980124A patent/DZ2514A1/xx active
- 1998-06-10 CO CO98033232A patent/CO4950611A1/es unknown
- 1998-06-10 TN TNTNSN98082A patent/TNSN98082A1/fr unknown
- 1998-06-11 HR HR980314A patent/HRP980314B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 UY UY25040A patent/UY25040A1/es not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-26 TW TW087109077A patent/TW472060B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-16 IS IS5252A patent/IS1998B/is unknown
- 1999-12-03 BG BG103945A patent/BG64391B1/bg unknown
- 1999-12-03 OA OA9900268A patent/OA11224A/en unknown
- 1999-12-10 NO NO996106A patent/NO316911B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-17 HK HK00107338A patent/HK1028048A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-21 US US09/989,936 patent/US20020061858A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-03-13 JP JP2002068432A patent/JP2002316933A/ja active Pending
- 2002-10-18 US US10/273,879 patent/US6777393B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-03-26 US US10/810,922 patent/US6936592B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-04 FR FR04C0013C patent/FR04C0013I2/fr active Active
- 2004-05-05 LU LU91076C patent/LU91076I9/fr unknown
- 2004-05-10 NL NL300150C patent/NL300150I2/nl unknown
-
2005
- 2005-02-16 HK HK05101261A patent/HK1068893A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-28 HK HK06108418.1A patent/HK1088014A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-11-26 HU HUS1200028C patent/HUS1200028I1/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3315704B2 (ja) | ４”−置換−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体 | |
| EP0988309B1 (en) | C-4''-substituted macrolide derivatives | |
| JP3842973B2 (ja) | １３員アザリド類および抗生物質としてのそれらの使用 | |
| US6576749B2 (en) | C-4″-substituted macrolide derivatives | |
| US6043227A (en) | C11 carbamates of macrolide antibacterials | |
| MXPA99011496A (en) | C-4''-substituted macrolide derivatives | |
| MXPA99011495A (en) | 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| CZ438999A3 (cs) | C-4"- substituované makrolidové deriváty |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060523 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060822 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20060915 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20061214 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20061219 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070607 |