PL191601B1 - C-4"-Podstawione pochodne 9-deokso-9a-aza- 9a-homoerytromycyny A, środek farmaceutyczny, zastosowanie C-4"-podstawionych pochodnych 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A i związki pośrednie - Google Patents

C-4"-Podstawione pochodne 9-deokso-9a-aza- 9a-homoerytromycyny A, środek farmaceutyczny, zastosowanie C-4"-podstawionych pochodnych 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A i związki pośrednie

Info

Publication number
PL191601B1
PL191601B1 PL337505A PL33750598A PL191601B1 PL 191601 B1 PL191601 B1 PL 191601B1 PL 337505 A PL337505 A PL 337505A PL 33750598 A PL33750598 A PL 33750598A PL 191601 B1 PL191601 B1 PL 191601B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
hydroxy
compound
methyl
formula
Prior art date
Application number
PL337505A
Other languages
English (en)
Other versions
PL337505A1 (en
Inventor
Brian Scott Bronk
Michael Anthony Letavic
Takushi Kaneko
Bingwei Vera Yang
Edward Alan Glazer
Hengmiao Cheng
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21959336&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL191601(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of PL337505A1 publication Critical patent/PL337505A1/xx
Publication of PL191601B1 publication Critical patent/PL191601B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. C-4"-Podstawione pochodne 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A o ogólnym wzorze oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym R 1 oznacza hydroksyl; R 2 oznacza hydroksyl; R 3 oznacza -CH 2S(O)-C 1-C 10-alkil podstawiony OH, albo R 3 oznacza grupe -CH 2NR 8 R 15 , w której R 8 oznacza atom wodoru, C 1-C 10-alkil ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmujacej C 1-C 6-alkil, OH, trifluorometyl, C 1-C 6-alkoksyl, C 2-C 10-alkenyl, C 2-C 10-alkinyl, grupe -CH 2-pirydyl, grupe -(CH 2) m-fenylowa, w której m oznacza 0, 1 lub 2, a fenyl jest ewentu- alnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezaleznie wybranymi z grupy obejmujacej C 1-C 6-alkoksyl, grupe nitrowa, atom chlorowca, trifluorometyl i OH, a R 15 oznacza atom wodoru, C 1-C 10-alkil ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmujacej OH, trifluorometyl i C 1-C 6-alkoksyl, C 2-C 10-alkenyl lub C 2-C 10-alkinyl; albo w przypadku gdy R 3 oznacza grupe -CH 2NR 8 R 15 , R 8 i R 15 moga byc polaczone i tworzyc pierscien trimetylenoiminy, pierscien piperydyny, pierscien morfoliny, pierscien imidazolilowy, pierscien pirolidyny lub pierscien triazoliIowy, ewentualnie podstawiony C 1-C 6-alkilem; a R 4 oznacza atom wodoru. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe C-4-podstawione pochodne 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, środek farmaceutyczny, zastosowanie C-4-podstawionych pochodnych 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A i związki pośrednie.
Antybiotyki makrolidowe są znane z użyteczności w leczeniu wielu różnych bakteryjnych i pierwotniakowych infekcji u ssaków, ryb i ptaków. Do takich antybiotyków należą różne pochodne erytromycyny A, takie jak azytromycyna, dostępna w handlu i ujawniona w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4474768 i 4517359.
Nieoczekiwanie okazało się, że podobnie jak azytromycyna i inne makrolidowe antybiotyki, nowe makrolidowe związki według wynalazku wykazują silne działanie w przypadku różnych infekcji bakteryjnych i infekcji pierwotniakowych.
Zatem wynalazek dotyczy C-4-podstawionych pochodnych 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A o ogólnym wzorze
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym R1 oznacza hydroksyl; R2 oznacza hydroksyl; R3 oznacza -CH2S(O)-C1-C10-alkil podstawiony OH, albo R3 oznacza grupę -CH2NR8R15, w której R8 oznacza atom wodoru, C1-C10-alkil ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej C1-C6-alkil, OH, trifluorometyl i C1-C6-alkoksyl, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkinyl, grupę -CH2-pirydyl, grupę -(CH2)m-fenylową, w której m oznacza 0, 1 lub 2, a fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C1-C6-alkoksyl, grupę nitrową, atom chlorowca, trifluorometyl i OH, a R15 oznacza atom wodoru, C1-C10-alkil ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej OH, trifluorometyl i C1-C6-alkoksyl, ο Ο ή c Q ή C
C2-C10-alkenyl lub C2-C10-alkinyl; albo w przypadku gdy R3 oznacza grupę -CH2NR8R15, R8 i R15 mogą być połączone i tworzyć pierścień trimetylenoiminy, pierścień piperydyny, pierścień morfoliny, pierścień imidazolilowy, pierścień pirolidyny lub pierścień triazolilowy, ewentualnie podstawiony C1-C6-alkilem; a R4 oznacza atom wodoru.
Do korzystnych związków o ogólnym wzorze 1 należą te, w których R1 oznacza hydroksyl, R2 oznacza hydroksyl, R3 oznacza -CH2NR8R15.
Do korzystniejszych związków o ogólnym wzorze 1 należą te, w których R3 oznacza -CH2NR8R15, a R8 i R15 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl i C2-C10-alkinyl, przy czym C1-C10-alkil jako znaczenie R8 jest ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl i C1-C6-alkoksyl, zaś C1-C10-alkil jako znaczenie R15 jest ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, atom chlorowca i C1-C10-alkoksyl.
Do konkretnych korzystnych związków o ogólnym wzorze 1 należą te, w których R8 i R15 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, etyl, allil, n-butyl, izobutyl, 2-metoksyetyl, cyklopentyl, 3-metoksypropyl, 3-etoksypropyl, n-propyl, izopropyl, 2-hydroksyetyl, cyklopropyl, 2-propynyl, s-butyl, t-butyl i n-heksyl.
Do innych korzystnych związków o wzorze 1 należą te, w których R1 oznacza hydroksyl, R2 oznacza hydroksyl, R3 oznacza -CH2NHR8, a R8 oznacza grupę -(CH2)m-fenylową, w której m oznaPL 191 601 B1 cza liczbę całkowitą 0 -2. Do konkretnych korzystnych związków o powyższym ogólnym wzorze należą te, którym R8 oznacza benzyl.
1
Do innych korzystnych związków o wzorze 1 należą te, w których R oznacza hydroksyl, ο <3 o -k c -k c o
R2 oznacza hydroksyl, R3 oznacza grupę -CH2NR8R15, R15 i R8 tworzą razem pierścień piperydyny, trimetylenoiminy lub morfoliny.
1
Do innych korzystnych związków o wzorze 1 należą te, w których R oznacza hydroksyl, o <3 q -k c -k c q
R2 oznacza hydroksyl, R3 oznacza -CH2NR8R15, a R15 i R8 tworzą razem pierścień imidazolilowy, pierścień pirolidynowy lub pierścień triazoliIowy, ewentualnie podstawiony C1-C6-alkilem. Do konkretnych korzystnych związków o powyższym ogólnym wzorze należą te, w których R15 i R8 tworzą razem pierścień triazolilowy ewentualnie podstawiony metylem.
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metylo]-a-L-ryboheksopiranozyl]oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-b-D-ksyloheksopiranozyl]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-on o poniższym wzorze
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia infekcji bakteryjnej lub infekcji pierwotniakowej u ssaka, ryby lub ptaka, zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera wyżej określony związek o ogólnym wzorze 1w terapeutycznie skutecznej ilości.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego do leczenia infekcji bakteryjnej lub infekcji pierwotniakowej u ssaka, ryby lub ptaka, zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metylo]-a-L-ryboheksopiranozyl]oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-b-D-ksyloheksopiranozyl]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-on o powyższym wzorze w terapeutycznie skutecznej ilości.
Wynalazek dotyczy także zastosowania wyżej określonego związku o ogólnym wzorze 1 do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnej lub infekcji pierwotniakowej u ssaka, ryby lub ptaka.
Wynalazek dotyczy także zastosowania (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metylo]-a-L-ryboheksopiranozyl]oksy]-2-etylo3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-b-D-ksyloheksopiranozyl]-oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu o powyższym wzorze do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnej lub infekcji pierwotniakowej u ssaka, ryby lub ptaka.
PL 191 601 B1
Wynalazek dotyczy także związku pośredniego o ogólnym wzorze
w którym R oznacza hydroksyl, a R oznacza atom wodoru lub benzyloksykarbonyl, oraz związku pośredniego o ogólnym wzorze
w którym R oznacza hydroksyl, a R oznacza atom wodoru.
Powyższe związki o wzorach 4 i 5 są przydatne do wytwarzania związku o wzorze 1 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Stosowane tu określenie „leczenie, o ile nie zaznaczono inaczej, obejmuje leczenie lub profilaktykę infekcji bakteryjnej lub infekcji pierwotniakowej sposobem według wynalazku.
Stosowane tu określenia „infekcja(e) bakteryjna(e) i „infekcja(e) pierwotniakowa(e), o ile nie zaznaczono inaczej, obejmują infekcje bakteryjne i infekcje pierwotniakowe występujące u ssaków, ryb i ptaków, a także zaburzenia związane z infekcjami bakteryjnymi i infekcjami pierwotniakowymi, które można leczyć lub którym można zapobiegać przez podawanie antybiotyków, takich jak związki według wynalazku. Do takich infekcji bakteryjnych i infekcji pierwotniakowych oraz zaburzeń związanych, z tymi infekcjami, należą: zapalenie płuc, zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zapalenie migdałków i zapalenie wyrostka sutkowego, związane z infekcją Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus lub Peptostreptococcus spp.; zapalenie gardła, ostry gościec stawowy i zapalenie kłębuszków nerkowych, związane z infekcją Streptococcus pyogenes, gronkowce z grupy C i G, Clostridium diptheriae lub Actinobacillus haemolyticum; infekcje dróg oddechowych, związane z infekcją Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae lub Chlamydia pneumoniae; infekcje skóry i tkanki miękkiej nie powodujące powikłań, ropienie i zapalenie szpiku oraz gorączka połogowa, związane z infekcją Staphylococcus aureus, gronkowce koagulazo-dodatnie (np. S. epidermidis, S. hemolyticus itp.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, paciorkowce z grupy C-F (paciorkowce tworzące małe kolonie), paciorkowce zieleniejące, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. lub Bartonella henselae; ostre infekcje dróg moczowych nie powodujące powikłań, zwiąPL 191 601 B1 zane z infekcją Staphylococcus saprophyticus lub Enterococcus spp.; zapalenie cewki moczowej i zapalenie szyjki macicy; i choroby przenoszone drogą płciową, związane z infekcją Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum lub Neiserria gonorrheae; toksemie, związane z infekcją S. aureus (zatrucie pokarmowe i zespół wstrząsu toksycznego) lub paciorkowce z grupy A, B i C; wrzody, związane z infekcją Helicobacter pylori; gorączkowe zespoły ogólnoustrojowe, związane z infekcją Borrelia recurrentis; choroba Lyme, związana z infekcją Borrelia burgdorferi; zapalenie spojówek, zapalenie rogówki i zapalenie woreczka łzowego, związane z infekcją Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae lub Listeria spp.; choroba z kompleksem rozsianych prątków Mycobacterium avium (MAC), związane z infekcją Mycobacte-rium avium lub Mycobacterium intracellulare; zapalenie żołądka i jelit, związane z infekcją Campylobacter jejuni; choroba pierwotniakowa jelit, związane z infekcją Cryptosporidium spp.; infekcja zębopochodna, związana z infekcją paciorkowcami zieleniejącymi; uporczywy kaszel, związany z infekcją Bordetella pertussis; zgorzel gazowa, związana z infekcją Clostridium perfringens lub Bacteroides spp.; i miażdżyca tętnic, związana z infekcją Helicobacter pylori lub Chlamydia pneumoniae. Do infekcji bakteryjnych i infekcji pierwotniakowych oraz zaburzeń związanych z takimi infekcjami, które można leczyć lub którym można zapobiegać u zwierząt, należą: choroba dróg oddechowych bydła, związana z infekcją P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis lub Bordetella spp.; choroba przewodu pokarmowego krów, związana z infekcją E. coli lub pierwotniakową (np. ziarniakową, kryptosporydiową, etc.); zapalenie wymion u krów mlecznych, związane z infekcją Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium lub Enterococcus spp., choroba dróg oddechowych trzody chlewnej, związana z infekcją A. pleuro., P. multocida lub Mycoplasma spp.; choroba przewodu pokarmowego trzody chlewnej, związana z infekcją E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella lub Serpulina hyodyisinteriae; próchnica kopyt u bydła, związana z infekcją Fusobacterium spp.; zapalenie macicy u krów, związane z infekcją E. coli; włochate brodawki u krów, związane z infekcją Fusobacterium necrophorum lub Bacteroides nodosus; ostre zapalenie spojówek u bydła, związane z infekcją Moraxella bovis; przedwczesne poronienie u krów, związane z infekcją pierwotniakową (np. neosporium); infekcja dróg moczowych u psów i kotów, związana z infekcją E. coli; infekcje skóry i tkanki miękkiej u psów i kotów, związane z infekcją Staph. epidermidis, Staph. intermedius, coagulase neg. Staph. lubP. multocida; oraz infekcje uzębienia i pyska u psów i kotów, związane z infekcją Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas lub Prevotella. Inne infekcje bakteryjne i infekcje pierwotniakowe oraz zaburzenia związane z takimi infekcjami, które można leczyć lub którym można zapobiegać sposobem według wynalazku, podano w publikacji J. P. Sanford i inni, „The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy 26 wydanie, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).
Związki według wynalazku ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w których R3 oznacza grupę -CH2S(O)R8 lub -CH2NR8R15, gdzie R15 i R8 mają znaczenie podane wyżej, wytwarza się sposobem polegającym na tym, że na związek o poniższym wzorze (5)
4 8 w którym R1 i R4 mają znaczenie podane wyżej, działa się związkiem o wzorze HSR8 lub 8 15 15 8 8
HNR8R15, gdzie R15 i R8 mają znaczenie podane wyżej, po czym utlenia się podstawnik -SR8 w celu wytworzenia grupy -S(O)R8.
PL 191 601 B1
W kolejnym aspekcie powyższego sposobu wytwarzania związku o wzorze 1 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, powyższy związek o wzorze 5 wytwarza się przez podziałanie na związek o poniższym wzorze (4)
4 2 w którym R1 i R4 mają znaczenie podane wyżej, związkiem (CH3)3S(O)nx2, gdzie n oznacza 0 lub 1, a X2 oznacza atom chlorowca, -BF4 lub -PF6, korzystnie atom jodu lub -BF4, w obecności zasady, takiej jak t-butanolan potasu, t-butanolan sodu, etanolan sodu, wodorek sodu, 1,1,3,3tetrametyloguanidyna, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-diazabicyklo-[4.3.0]non-5-en, heksametylodisilazydek potasu (KHMDS), etanolan potasu lub metanolan sodu, korzystnie KHMDS lub zasady zawierającej sód, takiej jak wodorek sodu.
Stosowane tu określenie „grupa zabezpieczająca hydroksyl, o ile nie zaznaczono inaczej, obejmuje acetyl, benzyloksykarbonyl i różne grupy zabezpieczające hydroksyl, znane fachowcom, w tym grupy wymienione w publikacji T. W. Greene, P. G. M. Wuts, „Protective Groups In Organic Synthesis, (J. Wiley & Sons, 1991).
Stosowane tu określenie „atom chlorowca, o ile nie zaznaczono inaczej, obejmuje atomy fluoru, chloru, bromu i jodu.
Stosowane tu określenie „alkil, o ile nie zaznaczono inaczej, obejmuje nasycone, jednowartościowe rodniki węglowodorowe zawierające grupy proste, cykliczne lub rozgałęzione. Zrozumiałe jest, że w przypadku grup cyklicznych alkil musi zawierać co najmniej 3 atomy węgla. Do takich grup cyklicznych należy cyklopropyl, cyklobutyl i cyklopentyl.
Stosowane tu określenie „alkoksyl, o ile nie zaznaczono inaczej, obejmuje grupy -O-alkilowe, w których alkil ma wyżej podane znaczenie.
Stosowane tu określenie „farmaceutycznie dopuszczalna(e) sól(sole), o ile nie zaznaczono inaczej, obejmuje sole grup kwasowych lub zasadowych, które mogą być obecne w związkach według wynalazku. Te związki według wynalazku, które mają charakter zasadowy, są zdolne do tworzenia wielu różnych soli z różnymi nieorganicznymi i organicznymi kwasami. Kwasy, które można zastosować do wytwarzania dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami takich zasadowych związków według wynalazku, stanowią kwasy tworzące nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, czyli sole zawierające farmakologicznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, kwaśny fosforan, izonikotynian, octan, mleczan, salicylan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, pantotenian, wodorowinian, askorbinian, bursztynian, maleinian, gentyzynian, fumaran, glukonian, glukuronian, cukrzan, mrówczan, benzoesan, glutaminian, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i embonian [czyli 1,1'-metyleno-bis(2-hydroksy-3-naftoesan)]. Te związki według wynalazku, które zawierają grupę aminową, mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole z różnymi aminokwasami, oprócz kwasów wymienionych powyżej.
Te związki według wynalazku, które mają charakter kwasowy, są zdolne do tworzenia soli z różnymi farmakologicznie dopuszczalnymi kationami. Do takich soli przykładowo należą sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole wapniowe, magnezowe, sodowe i potasowe związków według wynalazku.
PL 191 601 B1
Pewne związki według wynalazku mogą zawierać centra asymetrii i z tego względu występować w postaciach enancjomerycznych i diastereoizomerycznych. Wynalazek dotyczy zastosowania wszystkich izomerów i stereoizomerów optycznych związków według wynalazku i ich mieszanin oraz wszystkich środków farmaceutycznych i zastosowań medycznych, które mogą je zawierać lub obejmować.
Wynalazek obejmuje również związki według wynalazku oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których jeden lub większą liczbę atomów wodoru, atomów węgla lub innych atomów zastąpiono ich izotopami. Takie związki mogą być przydatne jako narzędzia badawcze i diagnostyczne w badaniach farmakokinetyki metabolizmu i w testach wiązania.
Związki według wynalazku można wytwarzać zgodnie z poniższymi schematami 1lub 2 i poniższym opisem.
PL 191 601 B1
PL 191 601 B1
Związki według wynalazku wytwarza się w prosty sposób. W odniesieniu do schematów przedstawionych powyżej wyjściowy związek o wzorze 2 można wytworzyć jednym lub większą liczbą sposobów znanych fachowcom, w tym sposobami syntezy opisanymi w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4474768 i 4517359, wspomnianych powyżej. W etapie 1 schematu 1, grupę hydroksylową C-2' można selektywnie zabezpieczyć przez podziałanie na związek o wzorze 2 jednym równoważnikiem bezwodnika octowego w dichlorometanie bez dodatku zasady, z wytworzeniem związku o wzorze 3, w którym R4 oznacza acetyl. Acetylową grupę zabezpieczającą można usunąć przez podziałanie na związek o wzorze 3 metanolem w temperaturze 23-65°C przez 10-48 godzin. Grupę hydroksylową C-2' można również zabezpieczyć innymi grupami zabezpieczającymi grupę hydroksylową, znanymi fachowcom, takimi jak benzyloksykarbonyl (Cbz). Grupa aminowa C-9a może również wymagać zabezpieczenia przed wykonaniem dalszych syntez modyfikujących. Do odpowiednich grup zabezpieczających grupę aminową należy Cbz i t-butyloksykarbonyl (boc). W celu zabezpieczenia grupy aminowej C-9a na makrolid można podziałać diwęglanem t-butylu w bezwodnym tetrahydrofuranie (THF) lub estrem benzyloksykarbonylowym N-hydroksysukcynimidu albo chloromrówczanem benzylu, aby zabezpieczyć grupę aminową w postaci karbaminianu t-butylu lub benzylu. Grupę aminową C-9a i hydroksylową C-2' można selektywnie zabezpieczyć grupą Cbz w jednym etapie przez podziałanie na związek o wzorze 2 chloromrówczanem benzylu w THF i wodzie. Grupę Boc można usunąć przez podziałanie kwasem, a grupę Cbz można usunąć na drodze zwykłego uwodornienia katalitycznego. W poniższym opisie zakłada się, że grupę aminową C-9a i grupę hydroksylową C-2' zabezpiecza się i odbezpiecza, odpowiednio według osądu fachowców.
W etapie 2 schematu 1, grupę hydroksylową C-4 związku o wzorze 3 utlenia się do odpowiedniego ketonu sposobami znanymi fachowcom, obejmującymi jeden lub większą liczbę sposobów opisanych w Journal of Antibiotics, 1988, 1029-1047. Tak np. keton o wzorze 4 można wytworzyć z zastosowaniem DMSO i odpowiedniego środka aktywującego. Typowe warunki reakcji utleniania obejmują: (a) Utlenianie Moffatta z zastosowaniem N-etylo-N'-(N,N-dimetyloaminopropylokarbodiimidu iDMSO w obecności trifluorooctanu pirydyniowego; lub (b) utlenianie Swerna z użyciem chlorku oksalilu i DMSO w CH2Cl2, z dodaniem następnie trietyloaminy, lub, alternatywnie, z użyciem bezwodnika tri-fluorooctowego i DMSO w CH2Cl2, z dodaniem następnie trietyloaminy. W etapie 3 schematu 1, na związek o wzorze 4 działa się R3MgX1 lub R3-Li i Mg(X1)2, gdzie X1 oznacza halogenek, taki jak atom chloru lub atom bromu, w rozpuszczalniku, takim jak THF, eter dimetylowy glikolu etylenowego (DME), eter diizopropylowy, toluen, eter dietylowy lub tetrametyloetylenodiamina (TMEDA), heksany lub dwóch lub większej liczby powyższych rozpuszczalników, korzystnie w rozpuszczalniku eterowym, w temperaturze w zakresie od około -78°C do temperatury zbliżonej do pokojowej (20-25°C), z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym R2 oznacza hydroksyl, a R1, R3 i R4 mają znaczenie podane wyżej.
Schemat 2 ilustruje wytwarzanie związków o wzorze 1 poprzez zastosowanie epoksydowego związku pośredniego. W etapie 1 schematu 2, związek o wzorze 5 można wytworzyć dwoma sposobami. W jednym sposobie (sposób A), na związek o wzorze 4 działa się (CH3)3S(O)X2, gdzie X2 oznacza atom chlorowca, -BF4 lub -PF6, korzystnie atom jodu, w obecności zasady, takiej jak t-butanolan potasu, t-butanolan sodu, etanolan sodu, wodorek sodu, 1,1,3,3-tetrametyloguanidyna, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, etanolan potasu lub metanolan sodu, korzystnie zasady zawierającej sód, takiej jak wodorek sodu, w rozpuszczalniku, takim jak THF, rozpuszczalnik eterowy, dimetyloformamid (DMF) lub dimetylosulfotlenek (DMSO), lub w mieszaninie dwóch albo większej liczby powyższych rozpuszczalników, w temperaturze w zakresie od około 0°C do około 60°C; powstaje związek o wzorze 5, w którym dominować może następująca konfiguracja grupy epoksydowej
W drugim sposobie (sposób B), na związek o wzorze 4 działa się (CH3)3SX2, gdzie X2 oznacza atom chlorowca, -BF4 lub -PF6, korzystnie -BF4, w obecności zasady, takiej jak t-butanolan potasu,
PL 191 601 B1 etanolan sodu, t-butanolan sodu, wodorek sodu, 1,1,3,3-tetrametyloguanidyna, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, etanolan potasu, heksametylodisilazydek potasu (KHMDS) lub metanolan sodu, korzystnie KHMDS, w rozpuszczalniku, takim jak THF, rozpuszczalnik eterowy, DMF lub DMSO, lub w mieszaninie dwóch albo większej liczby powyższych rozpuszczalników, w temperaturze w zakresie od około -78°C do około 60°C, z wytworzeniem związku o wzorze 5, w którym dominuje następująca konfiguracja grupy epoksydowej
W etapie 2 schematu 2, związek o wzorze 5 można przekształcić w związek o wzorze 1, w którym R2 oznacza hydroksyl, a R3 oznacza grupę przyłączoną do atomu węgla C-4 poprzez grupę metylenową, taka jak w przypadku, gdy R3 oznacza -CH2NR8R15 lub -CH2S(O)R8, gdzie R15 i R8 mają wyżej podane znaczenie.
W celu wytworzenia związku o wzorze 1, w którym R3 oznacza -CH2NR8R15, na związek o wzo8 15 15 8 rze 5 można podziałać związkiem o wzorze HNR8R15, w którym R15 i R8 mają znaczenie podane wyżej, w obecności lub bez polarnego rozpuszczalnika, takiego jak woda, metanol lub THF, lub mieszaniny powyższych rozpuszczalników, w temperaturze od zbliżonej do pokojowej do około 100°C, korzystnie w temperaturze około 60°C, ewentualnie w obecności reagenta halogenkowego, takiego jak jodek potasu, nadchloran litu, nadchloran magnezu, tetrafluoroboran litu, chlorowodorek pirydyniowy lub halogenek tetraalkiloamoniowy, taki jak jodek tetrabutyloamoniowy.
W celu wytworzenia związku o wzorze 1, w którym R3 oznacza -CH2S(O)R8, gdzie R8 mają znaczenie podane wyżej, na związek o wzorze 5 można podziałać związkiem o wzorze HSR8 w obecności K2CO3, KI lub metanolanu sodu, w aromatycznym rozpuszczalniku, takim jak metanol, benzen lub toluen, w temperaturze od zbliżonej do pokojowej do około 120°C. Po czym prowadzi się utlenianie grupy siarkowej do -SO- lub -SO2-, sposobami znanymi fachowcom.
Związki według wynalazku mogą zawierać asymetryczne atomy węgla i z tego względu występować w różnych postaciach enancjomerycznych i diastereoizomerycznych. Mieszaniny diastereoizomeryczne można rozdzielić na poszczególne diastereoizornery na podstawie różnic we właściwościach fizykochemicznych, sposobami znanymi fachowcom, takimi jak np. chromatografia lub krystalizacja frakcjonowana. Enancjomery można rozdzielić przez przekształcenie mieszanin enancjomerycznych w mieszaninę diastereoizomeryczną w reakcji z odpowiednim związkiem optycznie czynnym (np. alkoholem), rozdzielenie diastereoizomerów i przekształcenie (np. na drodze hydrolizy) poszczególnych diastereoizomerów w odpowiednie czyste enancjomery. Zastosowanie wszystkich takich izomerów, w tym mieszanin diastereoizomerycznych i czystych enancjomerów, uważa się za stanowiące część wynalazku.
Te związki według wynalazku, które mają charakter zasadowy, mogą tworzyć wiele różnych soli z kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Jakkolwiek takie sole muszą być farmaceutycznie dopuszczalne przy podawaniu ssakom, często w praktyce pożądane jest wstępne wydzielenie związku według wynalazku z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli, która nie jest farmaceutycznie dopuszczalna, którą następnie w prosty sposób przekształca się ponownie w związek w postaci wolnej zasady przez podziałanie alkalicznym reagentem, po czym przekształca się tę wolną zasadę w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem. Sole addycyjne z kwasami zasadowych związków według wynalazku łatwo wytwarza się przez podziałanie na związek zasadowy zasadniczo równoważnikową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w środowisku rozpuszczalnika zawierającego wodę lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. W wyniku ostrożnego odparowania rozpuszczalnika łatwo otrzymuje się żądaną stałą sól. Żądaną sól można także wytrącić z roztworu wolnej zasady w rozpuszczalniku organicznym przez dodanie roztworu odpowiedniego kwasu mineralnego lub organicznego.
Te związki według wynalazku, które mają charakter kwasowy, mogą tworzyć sole z kationami różnych zasad. W przypadku związków, które mają być podawane ssakom, rybom lub ptakom, takie sole muszą być farmaceutycznie dopuszczalne. Gdy wymagana jest sól farmaceutycznie dopuszczalPL 191 601 B1 na, dogodne może być wstępne wydzielenie związku według wynalazku z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli, która nie jest farmaceutycznie dopuszczalna, którą następnie po prostu przekształca się w sól farmaceutycznie dopuszczalną w sposób analogiczny do opisanego powyżej przekształcania soli addycyjnych z kwasami, które nie są farmaceutycznie dopuszczalne w sole farmaceutycznie dopuszczalne. Do przykładowych soli z zasadami należą sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodowe, amonowe lub amoniowe i potasowe. Wszystkie takie sole wytwarza się znanymi sposobami. Do zasad, które można zastosować jako reagenty do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami według wynalazku należą te, które tworzą nietoksyczne sole z zasadami, z kwasowymi związkami według wynalazku. Do takich nietoksycznych soli z zasadami należą sole pochodzące od takich farmakologicznie dopuszczalnych kationów, jak kation sodowy, potasowy, wapniowy, magnezowy, amonowe, różne kationy amoniowe, itp. Takie sole można łatwo wytworzyć przez podziałanie na odpowiednie związki kwasowe wodnym roztworem zawierającym żądane farmakologicznie dopuszczalne zasady z kationami takimi jak kation sodowy, potasowy, wapniowy, magnezowy, amonowe, różne kationy amoniowe itp., a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Alternatywnie można je także wytworzyć przez zmieszanie roztworów w niższych alkanolach związków kwasowych i alkoholanu żądanego metalu alkalicznego, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha w taki sam sposób jak powyżej. W każdym przypadku korzystnie stosuje się stechiometryczne ilości reagentów, aby zapewnić zajście reakcji do końca i maksymalne wydajności żądanego produktu końcowego.
Aktywność przeciwbakteryjną i przeciwpierwotniakową związków według wynalazku przeciwko patogenom bakteryjnym i pierwotniakowym oznaczono badając zdolność związku do hamowania wzrostu określonych szczepów patogenów ludzkich (Test I)lub zwierzęcych (Testy II i III).
Test I
W opisanym poniżej teście I zastosowano standardowe metody i kryteria interpretacji oraz zaprojektowano go w taki sposób, aby zapewnić ukierunkowanie modyfikacji chemicznych, które mogą prowadzić do związków, które są w stanie ominąć określone mechanizmy oporności na makrolidy. W teście I zebrano zestaw szczepów bakteryjnych obejmujący różne docelowe gatunki patogeniczne, włącznie ze scharakteryzowanymi reprezentantami oporności na makrolidy. Zastosowanie tego zestawu umożliwiło określenie związku pomiędzy budową chemiczną i aktywnością w odniesieniu do skuteczności, spektrum aktywności oraz elementów strukturalnych lub modyfikacji, które mogą być niezbędne do zapobieżenia mechanizmom oporności. Patogeny bakteryjne, które zawierał przeszukiwany zestaw, zestawiono w tabeli poniżej. W wielu przypadkach zarówno wrażliwy na makrolidy szczep macierzysty, jak i pochodzący od niego szczep oporny na makrolidy, mogą zapewnić dokładniejszą ocenę zdolności związków do ominięcia mechanizmu oporności. Szczepy zawierające gen oznaczony jako ermA/ermB/ermC, są oporne na antybiotyki, takie jak makrolidy, linkozamidy i streptograminan B, ze względu na modyfikację (metylowanie) cząsteczek 23S rRNA przez metylazę Erm, która ogólnie przeciwdziała wiązaniu wszystkich trzech klas strukturalnych. Opisano dwa typy przepuszczania makrolidów; msrA koduje składową systemu przepuszczania u gronkowców, która przeciwdziała wejściu makrolidów i streptogramin, podczas gdy mefA/E koduje białko transmembranowe, które przepuszcza tylko makrolidy. Może pojawić się dezaktywacja antybiotyków makrolidowych, pośredniczona przez fosforylację grupy 2'-hydroksylowej (mph) lub przez rozszczepienie laktonu makrocyklicznego (esteraza). Szczepy można scharakteryzować przy pomocy standardowej metody reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) i/lub przez sekwencjonowanie determinanty oporności. Zastosowaną w tym zgłoszeniu patentowym metodę PCR opisali J. Sutcliffe'y i inni w „Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants by PCR, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996). Test przeprowadzono na płytkach do mikromianowania i zinterpretowano zgodnie z publikacją Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition; Approved Standard, opublikowaną przez The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); do porównywania szczepów użyto minimalne stężenie hamujące (MIC). Związki początkowo rozpuszczono w dimetylosulfotlenku (DMSO) w stężeniu 40 mg/ml jako roztwory podstawowe.
PL 191 601 B1
Oznaczenie szczepu Mechanizm(y) oporności na makrolidy
Staphylococcus aureus 1116 wrażliwy macierzysty
Staphylococcus aureus 1117 ermB
Staphylococcus aureus 0052 wrażliwy macierzysty
Staphylococcus aureus 1120 ermC
Staphylococcus aureus 1032 msrA, mph, esteraza
Staphylococcus hemolyticus 1006 msrA, mph
Streptococcus pyogenes 0203 wrażliwy macierzysty
Streptococcus pyogenes 1079 ermB
Streptococcus pyogenes 1062 wrażliwy macierzysty
Streptococcus pyogenes 1061 ermB
Streptococcus pyogenes 1064 ermB
Streptococcus agalactiae 1024 wrażliwy macierzysty
Streptococcus agalactiae 1023 ermB
Streptococcus pneumoniae 1016 wrażliwy
Streptococcus pneumoniae 1046 ermB
Streptococcus pneumoniae 1095 ermB
Streptococcus pneumoniae 1175 mefE
Streptococcus pneumoniae 0085 wrażliwy
Haemophilus influenzae 0131 wrażliwy
Moraxella catarrhalis 0040 wrażliwy
Moraxella catarrhalis 1055 oporność na półprodukt erytromycyny
Escherichia coli 0266 wrażliwy
Test II zastosowano do zbadania aktywności przeciwko Pasteurella multocida i Test III zastosowano do zbadania aktywności przeciwko Pasteurella haemolytica.
Test II
Test ten oparty jest na metodzie rozcieńczania cieczą w skali mikrolitrowej. 5 ml bulionu mózgowo-sercowego (BHI) zaszczepiono pojedynczą kolonią P. multocida (szczep 59A067). Badany związek przygotowano przez rozpuszczenie 1 mg związku w 125 ml dimetylsulfotlenku (DMSO). Rozcieńczenia badanego związku przygotowano z użyciem niezaszczepionego bulionu BHI. Badany związek stosowano w stężeniach z zakresu od 200 mg/ml do 0,098 mg/ml przygotowanych przez kolejne dwukrotne rozcieńczenia. BHI zaszczepiony P. multocida rozcieńczono niezaszczepionym bulionem BHI do uzyskania zawiesiny 104 komórek/200 mg/ml. Zawiesiny komórkowe w BHI zmieszano z odpowiednimi kolejnymi rozcieńczeniami badanego związku i inkubowano w 37°C przez 18 godzin. Minimalne stężenie hamujące (MIC) jest równe stężeniu związku wykazującemu 100% hamowania wzrostu P. multocida, które oznaczono przez porównanie z niezaszczepioną próbką kontrolną.
Test III
Test ten oparty jest na metodzie rozcieńczania agarem przy użyciu replikatora Steers Replicator. Bulion BHI zaszczepiono 2-5 koloniami wyizolowanymi z płytki agarowej i inkubowano przez noc w temperaturze 37°C z wytrząsaniem (200 obrotów/minutę). Następnego dnia rano 3 ml świeżego bulionu BHI zaszczepiono 300 ml całkowicie wyrośniętej prekultury P. haemolytica i inkubowano w temperaturze 37°C z wytrząsaniem (200 obrotów/minutę). Odpowiednie ilości badanych związków rozpuszczono w etanolu i przygotowano kolejne dwukrotne rozcieńczenia. Dwa ml odpowiedniego roztworu o kolejnym rozcieńczeniu zmieszano z 18 ml stopionego agaru BHI i zostawiono do stężenia.
PL 191 601 B1
Kiedy zaszczepiona hodowla P. haemolytica osiągnęła 0,5 standardowej gęstości McFarlanda, płytki agarowe BHI zawierające różne stężenia badanego związku zaszczepiono około 5 ml hodowli P. haemolytica przy użyciu replikatora Steers Replicator i inkubowano przez 18 godzin w temperaturze 37°C. Początkowe stężenia badanych związków wynosiły 100-200 mg/ml. MIC jest równe stężeniu związku wykazującemu 100% hamowania wzrostu P. haemolytica, które oznaczono przez porównanie z niezaszczepioną próbką kontrolną.
Aktywność in vivo związków o wzorze (I) można oznaczyć w standardowych badaniach ochrony, dobrze znanych fachowcom, zazwyczaj przeprowadzanych na myszach.
Po przywiezieniu myszy rozdzielono do klatek (10 na klatkę) i zostawiono je do zaaklimatyzowania się przez co najmniej 48 godzin przed zastosowaniem w teście. Zwierzęta zaszczepiono przez podanie 0,5 ml 3 x 103 CFU/ml zawiesiny bakteryjnej (P. multocida szczep 59A006) śródotrzewnowo. Każde z doświadczeń obejmowało przynajmniej 3 nieleczone grupy kontrolne, obejmujące jedną zakażoną 0,1X dawki prowokującej i dwie zakażone 1X dawki prowokującej; można także zastosować grupę zakażoną 10X dawki prowokującej. Zazwyczaj wszystkie myszy w danym badaniu można było zaszczepić w przeciągu 30-90 minut, szczególnie jeżeli do podawania dawki prowokującej używa się powtarzalnej strzykawki (takiej jak strzykawka Cornwall®). Trzydzieści minut po rozpoczęciu testu prowokacji, podano pierwszą dawkę związku leczącego. Konieczne mogło być, aby druga osoba zaczęła dawkowanie, jeżeli przed upływem 30 minut nie wszystkim zwierzętom podano dawkę prowokującą. Środki podawano podskórnie lub doustnie. Podskórne dawki podawano do luźnej skóry z tyłu szyi, podczas gdy doustne dawki podawano przy pomocy igły do karmienia. W obu przypadkach podawana objętość wynosiła 0,2 ml na mysz. Związki podano po 30 minutach, 4 godzinach i 24 godzinach po przeprowadzeniu testu prowokacji. W każdym z testów użyto związek kontrolny o znanej skuteczności, podawany w taki sam sposób. Zwierzęta obserwowano codziennie i notowano ilość zwierząt przeżywających w każdej grupie. Modelowe monitorowanie P. multocida prowadzono przez 96 godzin (cztery dni) po wykonaniu testu prowokacji.
PD50 stanowi wyliczona dawka, przy której badany związek chroni 50% grupy myszy od śmierci wywołanej infekcją bakteryjną, która byłaby letalna, gdyby nie podano leku.
Związki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole (poniżej „substancje czynne) w leczeniu zakażeń bakteryjnych i pierwotniakowych można podawać doustnie, pozajelitowo, domiejscowo lub doodbytniczo. Ogólnie związki te najdogodniej podaje się w dawkach od około 0,2 mg/kg masy ciała na dzień (mg/kg/dzień) do około 200 mg/kg/dzień w pojedynczych lub podzielonych dawkach (to jest 1-4 dawek na dzień), jednakże różne modyfikacje sposobu dawkowania pojawią się zależnie od gatunku, masy ciała i stanu leczonego pacjenta, oraz konkretnego wybranego sposobu podawania. Jednakże najdogodniej stosuje się dawkę około 4 mg/kg/dzień - 50 mg/kg/dzień. Jednakże modyfikacje sposobu dawkowania pojawią się zależnie od leczonego gatunku ssaków, ryb lub ptaków, oraz ich indywidualnej odpowiedzi na wymieniony związek, a także zależnie od wybranego środka farmaceutycznego oraz okresu czasu, a także przerw, z którymi podaje się ten związek. W niektórych przypadkach bardziej odpowiednie mogą być dawki poniżej dolnego progu wyżej wymienionych dawek, podczas gdy w innych przypadkach można zastosować wyższe dawki bez powodowania jakichkolwiek skutków ubocznych, pod warunkiem że większe dawki najpierw podzieli się na kilka małych dawek podawanych w ciągu dnia.
Substancje czynne można podawać same lub w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, wcześniej wymienionymi sposobami, oraz można je podawać w pojedynczych lub w wielokrotnych dawkach. W szczególności substancje czynne można podawać w wielu różnych postaciach dawkowanych, tak więc można je łączyć z wieloma różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi, chemicznie obojętnymi nośnikami, w postać tabletek, kapsułek, pastylek do ssania, kołaczyków, twardych cukierków, proszków, aerozoli, kremów, balsamów, czopków, galaretek, żeli, past, płynów, maści, zawiesin wodnych, roztworów do iniekcji, eliksirów, syropów itp. Nośniki takie obejmują stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, sterylne ośrodki wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne, itp. Ponadto do doustnych środków farmaceutycznych można dogodnie dodawać środki słodzące i/lub smakowo-zapachowe. Ogólnie, substancje czynne obecne są w takich postaciach dawkowanych w stężeniach w zakresie od około 5,0% do około 70% wag.
Do podawania doustnego stosować można tabletki zawierające różne zaróbki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan diwapniowy i glicyna, razem z różnymi środkami rozsadzającymi, takimi jak skrobia (korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub ta14
PL 191 601 B1 piokowa), kwas alginowy i pewne złożone krzemiany; łącznie ze środkami wiążącymi stosowanymi w granulacji, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Ponadto do tabletek często przydatne są środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. Środki stałe takiego samego typu można ponadto zastosować jako wypełniacze w kapsułkach żelatynowych; korzystne substancje w tym połączeniu także obejmują laktozę czyli cukier mleczny, a także wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. W zawiesinach wodnych i/lub eliksirach do podawania doustnego związek czynny można połączyć z różnymi środkami słodzącymi lub smakowo-zapachowymi, substancjami barwiącymi lub barwnikami, oraz, jeżeli jest to wymagane, środkami emulgującymi i/lub dyspergującymi, a także razem z rozcieńczalnikami takimi jak woda, etanol, glikol polietylenowy, gliceryna i różne podobne ich kombinacje.
Do podawania pozajelitowego można zastosować roztwory związków czynnych w oleju sezamowym lub arachidowym, lub w wodnym roztworze glikolu propylenowego. Roztwory wodne powinny być korzystnie buforowane (korzystnie do pH powyżej 8), jeżeli jest to konieczne, a ciekłemu rozcieńczalnikowi najpierw należy nadać izotoniczność. Takie roztwory wodne są odpowiednie do podawania dożylnego. Roztwory olejowe są odpowiednie do podawania w zastrzykach dostawowych, domięśniowych i podskórnych. Wytwarzanie wszystkich tych roztworów w warunkach sterylnych jest łatwe do zrealizowania przez fachowców standardowymi metodami.
Ponadto możliwe jest także podawanie substancji czynnych według wynalazku domiejscowo i można to zrobić przy pomocy kremów, galaretek, żeli, past, plasterków, maści itp., zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.
Przy podawaniu zwierzętom innym niż ludzie, takim jak bydło lub zwierzęta domowe, substancje czynne można podawać w karmie dla zwierząt lub doustnie w formie środka do pojenia zwierząt.
Substancję czynną można także podawać w postaci liposomowych układów dostarczających, takich jak małe jednowarstewkowe pęcherzyki, duże jednowarstewkowe pęcherzyki i wielowarstewkowe pęcherzyki. Liposomy mogą być utworzone z wielu różnych fosfolipidów, takich jak cholesterol, stearyloamina lub fosfatydylocholiny.
Substancje czynne można także sprzęgać z rozpuszczalnymi polimerami jako kierującymi nośnikami leku. Do takich polimerów może należeć poliwinylopirolidon, kopolimer piranu, fenylopolihydroksypropylometakryloamid, polihydroksyetyloamid kwasu asparaginowego-fenol, lub politlenek etylenu-polilizyna podstawiona resztami palmitoilowymi. Ponadto substancje czynne można sprzęgać z grupą polimerów ulegających degradacji biologicznej, przydatnych w osiąganiu kontrolowanego uwalniania leku, takich jak np. polikwas mlekowy, polikwas glikolowy, kopolimery polikwasu mlekowego i polikwasu glikolowego, poli-e-kaprolakton, polikwas hydroksymasłowy, poliortoestry, poliacetale, polidihydropirany, policyjanoakrylany i usieciowane lub amfipatyczne blokowe kopolimery hydrożeli.
Poniższe przykłady dokładniej ilustrują sposób i związki pośrednie według wynalazku.
Tabela 1
Związki z przykładów 1-32 określone są poniższym ogólnym wzorem 6, w którym podstawniki R podano w poniższej tabeli. Związki wytworzono w sposób opisany poniżej w przepisach 1-7. W tabeli dane dotyczące wydajności i widma masowego („Widmo mas.) odnoszą się do produktu końcowego.
PL 191 601 B1
Tabel a 1
Przykład Podstawnik R Przepis Wydajność Widmo mas.
1 2 3 4 5
1 grupa n-butyloaminowa 1 48% 820
2 grupa 2-metoksyetyloaminowa 1 52% 822
3 grupa piperydynowa 1 61% 832
4 grupa morfolinowa 1 39% 834
5 grupa t-butyloaminowa 1 23% 821
6 grupa benzyloaminowa 1 34% 854
7 grupa cyklopentyloaminowa 2 23% 832
8 grupa propyloaminowa 2 11% 806
9 grupa anilinowa 1 21% 841
10 grupa 2-metoksypropyloaminowa 1 46% 835
11 grupa azydowa 3 46% 790
12 grupa heksyloaminowa 1 56% 847
13 grupa 3-etoksypropyloaminowa 1 52% 851
14 grupa dietyloaminowa 2 53% 821
PL 191 601 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5
15 grupa N-metylobutyloaminowa 1 76% 835
16 grupa N-metylopropyloaminowa 2 59% 819
17 grupa etyloaminowa 5 18% 792
18 grupa cyklopropyloaminowa 2 50% 804
19 grupa etylometyloaminowa 2 92% 806
20 grupa 2,2,2-trifluoroetyloaminowa 2 67% 846
21 grupa alliloaminowa 1 59% 804
22 grupa 2-hydroksyetylotio 6 44% 826
23 grupa dimetyloaminowa 1 71% 793
24 imidazol-1-il 4 42% 815
25 grupa bis(2-hydroksyetylo)aminowa 7 21% 853
26 grupa pirolidynowa 2 40% 818
27 grupa 2-hydroksyetylometyloaminowa 2 23% 822
28 1,2,3-triazol-1-il 4 69% 817
29 grupa 2-propynyloaminowa 2 51% 802
30 2-metyloimidazol-1-il 4 14% 829
31 grupa dialliloaminowa 2 29% 844
32 1,2,4-triazol-1-il 4 34% 816
Sposoby syntezy odnoszące się do tabeli 1
W nawiązaniu do schematu przedstawionego powyżej, związek o wzorze 9, w którym R oznacza atom wodoru i R4 oznacza atom wodoru (25 g (34,01 mmola, 1,0 równ.)) zmieszano w roztworze z czerwienią fenolową w 250 ml THF i 125 ml wody. Do tego różowego roztworu powoli dodano 29 ml (204,1 mmola, 6,0 równ.) chloromrówczanu benzylu i 2N roztworu NaOH, aby utrzymać zasadowy odczyn roztworu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono w celu usunięcia THF, po czym fazę wodną doprowadzono do pH 9,5 i wyekstrahowano 3 x 500 ml EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemyto 500 ml solanki i wysuszono nad Na2CO3. Po przesączeniu, zatężeniu przesączu i wysuszeniu otrzymano surowy produkt. Dalsze oczyszczanie przeprowadzono metodą chromatografii kolumnowej (100% CH2Cl2 w celu usunięcia zanieczyszczeń, a następnie 5% MeOH/CH2Cl2 w celu usunięcia produktu) i otrzymano 32,6 g (96%) żółtawej substancji stałej, którą stanowił związek o wzorze 9, w którym R i R4 oznaczają Cbz (MS (FAB) m/z 1003). 32,6 g (32,49 mmola, 1,0 równ.) tego produktu rozpuszczono w 216,6 ml CH2Cl2 i 27,3 ml DMSO. Do roztworu tego dodano 21,2 g (110,5 mmola, 3,4 równ.) EDC i 24,1 g (124,8 mmola, 3,8 równ.) PTFA. Po mieszaniu przez noc reakcję przerwano 150 ml wody i pH doprowadzono do 9,5 przez dodanie 2N NaOH. Warstwę organiczną wyekstrahowano 3 x 150 ml CH2Cl2 i wysuszono nad Na2SO4. Po przesączeniu, zatężeniu przesączu i wysuszeniu otrzymano surowy żółty olej. W wyniku dalszego oczyszczania w kolumnie z żelem krzemionkowym (2% MeOH/CHCl3) otrzymano 25,6 g (79%) żółtawej substancji stałej, którą stanowił związek o wzorze 10, w którym R iR4 oznaczają Cbz.
g (13,98 mmola, 1,0 równ.) związku o wzorze 10 otrzymanego w sposób opisany powyżej rozpuszczono w 1 litrze 2-propanolu i dodano 14 g 10% Pd/C. Mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 344,738 kPa (50 funtów/cal2) przez 3 dni. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 14 g 10% Pd/C i mieszanie kontynuowano przez kolejny dzień. Powtórzono to ponownie i mieszanie kontynuowano przez kolejny dzień. Katalizator usunięto przez przesączenie przez Celite i przemyto minimalną ilością 2-propanolu, w wyniku czego otrzymano 4,8 g (47%) związku o wzorze 10, w którym R i R4 oznaczają atomy wodoru (MS (APCI) m/z 734).
PL 191 601 B1
6,7 g (169,17 mmola, 6,2 równ.) NaH (60% dyspersja w oleju) przemyto 2 x 150 ml heksanów w celu usunięcia oleju mineralnego. Substancję stałą rozcieńczono 335 ml DMSO i dodano w 3 porcjach 38,4 g (174,62 mmola, 6,4 równ.) Me3SOI. Roztwór mieszano przez godzinę lub aż do wyklarowania. 20 g (27,29 mmoli, 1,0 równ.) związku o wzorze 10, w którym R i R4 oznaczają atomy wodoru, rozpuszczono w 200 ml THF. Keton przeniesiono za pomocą rurki do kolby reakcyjnej i całość mieszano przez 20 minut. Reakcję przerwano 500 ml nasyconego roztworu NaHCO3, wyekstrahowano 4 X 500 ml EtOAc i wysuszono nad Na2SO4. Po przesączeniu, zatężeniu przesączu i wysuszeniu otrzymano surowy olej. W wyniku dalszego oczyszczania na 750 g żelu krzemionkowego (5% MeOH/CHCl3, 0,3% NH4OH) otrzymano 8,8 g (43%) białej substancji stałej, którą stanowił związek o wzorze 11 (MS (TS) m/z 747).
Przepis 1
250-500 mg powyższego związku o wzorze 11 rozpuszczono w 1-2 ml aminy odpowiadającej podstawnikowi R wymienionemu w tabeli 1. Dodano katalitycznej ilości (20 mg) chlorowodorku pirydyniowego i roztwór ogrzewano w temperaturze 50-85°C przez 1-7 dni. Mieszaninę poddano obróbce przez przerwanie reakcji 50 ml nasyconego roztworu NaHCO3, wyekstrahowano 3 x 50 ml CH2Cl2 i wysuszono nad Na2SO4. Po przesączeniu, zatężeniu przesączu i wysuszeniu otrzymano surowy olej lub substancję stałą. W wyniku dalszego oczyszczania w kolumnie z żelem krzemionkowym (2-4% MeOH/CHCl3, 0,2% NH4OH) otrzymano produkt końcowy.
Przepis 2
250-500 mg powyższego związku o wzorze 11 rozpuszczono w 1-2 ml aminy odpowiadającej podstawnikowi R wymienionemu w tabeli 1 w szczelnie zamykanej probówce. Dodano katalityczną ilość (20 mg) chlorowodorku pirydyniowego i roztwór ogrzewano w temperaturze 50-75°C przez 1-5 dni. Mieszaninę poddano obróbce przez przerwanie reakcji 50 ml nasyconego roztworu NaHCO3, wyekstrahowano 3 x 50 ml CH2Cl2 i wysuszono nad Na2SO4. Po przesączeniu, zatężeniu przesączu i wysuszeniu otrzymano surowy olej lub substancję stałą. W wyniku dalszego oczyszczania w kolumnie z żelem krzemionkowym (2-4% MeOH/CHCl3, 0,2% NH4OH) otrzymano produkt końcowy.
Przepis 3
100 mg powyższego związku o wzorze 11 rozpuszczono w MeOH/H2O (8:1). Dodano azydku sodu (7 równ.) i chlorku amonu (5,5 równ.) i roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C przez 2 dni. Mieszaninę poddano obróbce przez przerwanie reakcji 50 ml nasyconym roztworem NaHCO3, wyekstrahowano 3 x 50 ml CH2Cl2 i wysuszono nad Na2SO4. Po przesączeniu, zatężeniu przesączu i wysuszeniu otrzymano surowy olej lub substancję stałą. W wyniku dalszego oczyszczania w kolumnie z żelem krzemionkowym (2% MeOH/CHCl3, 0,2% NH4OH) otrzymano produkt końcowy.
Przepis 4
150-250 mg powyższego związku o wzorze 11 rozpuszczono w 1-2 ml MeOH/H2O lub MeOH. Dodano heteroaromatycznego reagenta odpowiadającego podstawnikowi R z tabeli 1 (10-50 równ.) i katalitycznej ilości (20 mg) chlorowodorku pirydyniowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 45-50°C przez 1-3 dni. Reakcję przerwano następnie poprzez dodanie 100 ml nasyconego roztworu NaHCO3, wyekstrahowano 3 x 25 ml CH2Cl2, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano substancję stałą. Substancję stalą rozpuszczono w 100 ml EtOAc i przemyto 3 x 25 ml 2N roztworu NaOH w celu usunięcia nadmiaru reagenta. W wyniku dalszego oczyszczania w kolumnie z żelem krzemionkowym (2-5% MeOH/CHCl3, 0,2% NH4OH) otrzymano produkt końcowy.
Przepis 5 mg powyższego związku o wzorze 11 rozpuszczono w 1 ml aminy odpowiadającej podstawnikowi R z tabeli 1. Dodano małą szufelkę obojętnego tlenku glinu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 dni. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce przez przesączenie przez Celite™ (ziemię okrzemkową) i zatężono, w wyniku czego otrzymano surową substancję stałą. W wyniku dalszego oczyszczania w kolumnie z żelem krzemionkowym (5% MeOH/CHCl3, 0,2% NH4OH) otrzymano produkt końcowy.
Przepis 6
270 mg powyższego związku o wzorze 11 rozpuszczono w 4 ml benzenu. Dodano nadmiaru K2CO3 i 0,5 ml tiolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Reakcję przerwano 100 ml nasyconego roztworu NaHCO3, wyekstrahowano 3 x 25 ml CH2Cl2, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano substancję stałą. W wyniku dalszego
PL 191 601 B1 oczyszczania w kolumnie z żelem krzemionkowym (2% MeOH/CHCl3, 0,2% NH4OH) otrzymano produkt końcowy.
Przepis 7
250 mg powyższego związku o wzorze 11 rozpuszczono w 0,5 ml bis(2-hydroksyetylo)aminy i 2 ml 2-propanolu w szczelnie zamykanej probówce. Dodano katalitycznej ilości (20 mg) chlorowodorku pirydyniowego i roztwór ogrzewano w temperaturze 75°C przez 7 dni. Mieszaninę poddano obróbce przez przerwanie reakcji 50 ml nasyconego roztworu NaHCO3, wyekstrahowano 3 x 50 ml. CH2Cl2 i wysuszono nad Na2SO4. Po przesączeniu, zatężeniu przesączu i wysuszeniu otrzymano surowy olej lub substancję stałą. W wyniku dalszego oczyszczania w kolumnie z żelem krzemionkowym (2% MeOH/CHCl3, 0,2% NH4OH) otrzymano produkt końcowy.
W przykładach 33 -36 opisano wytwarzanie związków o ogólnym wzorze 7, w którym R ma znaczenie podane w poniższych przykładach.
Przykład 33
Do zawiesiny tetrafluoroboranu trimetylosulfoniowego (1,03 g, 6,3 mmola) w THF (40 ml) w -10°C dodano KHMDS (120 g, 6,0 mmola). Po mieszaniu w temperaturze poniżej 0°C przez 0,5 godziny, reaktor oziębiono do temperatury -78°C i dodano roztworu związku o wzorze 4, w którym R4 oznacza benzyloksykarbonyl (2,60 g, 3 mmole) w DME (10 ml). Po 0,5 godzinie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu (40 ml) i EtOAc (50 ml). Po rozdzieleniu warstwę wodną przemyto EtOAc (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (40 ml), wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny MeOH:CH2Cl2:NH4OH (2:97,6:0,4 do 4:95,5:0,4) otrzymano 0,834 g (wydajność: 32%) związku o wzorze 5, w którym R4 oznacza benzyloksykarbonyl (MS: 881 (API)).
Przykład 34
Roztwór związku z przykładu 33 (0,176 g, 0,2 mmola) w MeOH (5 ml) mieszano w temperaturze 50°C przez 4 dni. Po zatężeniu, chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny MeOH:CH2Cl2:NH4OH (4:95,6:0,4 do 6:93,5:0,4) otrzymano 0,107 g (wydajność: 72%) związku o wzorze 5, w którym R4 oznacza atom wodoru, i grupa epoksydowa przy C-4 ma następującą konfigurację (MS: 748 (API)):
Przykład 35
Roztwór związku z przykładu 33 (0,176 g, 0,2 mmola), jodek potasu (2,32 g, 14 mmoli) i cyklopropyloaminy (2,43 ml, 2,00 g, 35 mmoli) w MeOH (30 ml) mieszano w temperaturze 50°C przez 2 dni. Po zatężeniu pozostałość rozpuszczono w wodzie (50 ml) i EtOAc (100 ml). Po rozdzieleniu warstwę wodną przemyto EtOAc (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodPL 191 601 B1 nym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml) i solanką (40 ml), wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny MeOH:CH2Cl2:NH4OH (4:95,6:0,4 do 6:93,5:0,4) otrzymano 0,377 g (wydajność: 69%) związku o wzorze 7, w którym R oznacza cyklopropyloaminometyl o następującej konfiguracji przy węglu C-4 (MS: 805 (API)):
Przykład 36
Roztwór związku z przykładu 33 (0,176 g, 0,2 mmola), jodku tetrabutyloamoniowego (0,739 g, 2,0 mmola) i butyloaminy (0,395 ml, 0,293 g, 4 mmole) w MeOH (5 ml) mieszano w temperaturze 50°C przez 2 dni. Po zatężeniu, pozostałość rozpuszczono w wodzie (20 ml) i EtOAc (20 ml). Po rozdzieleniu warstwę wodną przemyto EtOAc (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (40 ml), wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny MeOH:CH2Cl2:NH4OH (4:95,6:0,4 do 6:93,5:0,4) otrzymano 0,088 g (wydajność: 54%) związku o wzorze 7, w którym R oznacza propyloaminometyl o następującej konfiguracji przy węglu C-4 (MS: 821 (API)):
Tabela 2
Związki z przykładów 37 -76 są związkami o poniższym ogólnym wzorze 8, w którym podstawniki R podano w poniższej tabeli. Związki z przykładów 37 -76 wytworzono sposobami z powyższych przykładów 35 i 36, przy czasach reakcji podanych w tabeli 2. W tabeli 2 dane dotyczące wydajności i widma masowego („Widmo mas.) odnoszą się do produktu końcowego.
PL 191 601 B1
Tabel a 2
Przykład R Czas reakcji (godz.) Wydajność (%) Widmo masowe
1 2 3 4 5
37 1-imidazolil 72 60 816
38 grupa n-propyloaminowa 48 55 807
39 grupa dimetyloaminowa 24 42 793
40 grupa metyloaminowa 120 55 779
41 grupa etyloaminowa 120 58 793
42 grupa izopropyloaminowa 48 44 806
43 grupa izobutyloaminowa 48 27 821
44 grupa trimetylenoiminowa 24 31 804
45 grupa alliloaminowa 24 22 804
46 grupa cyklopropylometyloaminowa 24 34 818
47 grupa N-etylometyloaminowa 48 16 820
48 grupa t-butyloaminowa 96 30 821
49 grupa dietyloaminowa 168 25 820
49 (a) 48 75 818,5
49 (b) CO 96 95 832,6
50 grupa 4-metoksybenzyloaminowa 48 21,7 884,6
51 grupa 4-nitrobenzyloaminowa 48 8 899,7
52 grupa 4-chlorobenzyloaminowa 48 25,5 888,6
53 grupa 3,4-difluorobenzyloaminowa 48 14,5 890,6
54 grupa 3-pirydylometyloaminowa 48 21,0 855,6
55 grupa 4-trifluorometylobenzyloaminowa 48 16,5 922,6
56 grupa 2,6-difluorobenzyloaminowa 48 11,0 890,6
57 grupa benzyloaminowa 96 62 854,7
58 grupa 4-fluorobenzyloaminowa 48 50,9 872,7
59 grupa 3 -fluorobenzyloaminowa 48 32,7 872,7
60 grupa 2-fluorobenzyloaminowa 48 39,6 872,7
61 grupa 2,4-difluorobenzyloaminowa 48 24,6 890,1
62 grupa 2,5-difluorobenzyloaminowa 48 28,1 890,1
63 grupa 3,5-difluorobenzyloaminowa 48 35,6 890,1
64 grupa 1-(4-fluorofenylo)piperazynowa 48 44,7 927,6
65 grupa 2-trifluorometylobenzyloaminowa 48 32,7 922,5
PL 191 601 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5
66 grupa 4-trifluorometylobenzyloaminowa 48 28,6 938,1
67 grupa 3-trifluorometylobenzyloaminowa 48 26,2 922,6
68 grupa 2-fluorofenyloetyloaminowa 48 33,5 886,2
69 grupa 3-fluorofenyloetyloaminowa 48 28,7 886,1
70 grupa 4-pirydylometyloaminowa 48 46 855,2
71 grupa metylo-3-pirydylometyloaminowa 72 28,8 869,6
72 grupa 4-hydroksy-3-metoksybenzyloaminowa 48 12,0 900,1
73 grupa piperonyloaminowa 48 14,0 898,1
74 grupa 3-metoksybenzyloaminowa 48 33,0 884,1
75 grupa 2-metoksybenzyloaminowa 48 24,0 884,5
76 grupa 2-pirydylometyloaminowa 48 28,9 855,1
Zastrzeżenia patentowe

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. C-4-Podstawione pochodne 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A o ogólnym wzorze oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym R1 oznacza hydroksyl; R2 oznacza hydroksyl; R3 oznacza -CH2S(O)-C1-C10-alkil podstawiony OH, albo R3 oznacza grupę -CH2NR8R15, w której R8 oznacza atom wodoru, C1-C10-alkil ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej C1-C6-alkil, OH, trifluorometyl, C1-C6-alkoksyl, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkinyl, grupę -CH2-pirydyl, grupę -(CH2)m-fenylową, w której m oznacza 0, 1 lub 2, a fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C1-C6-alkoksyl, grupę nitrową, atom chlorowca, trifluorometyl i OH, a R15 oznacza atom wodoru, C1-C10-alkil ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej OH, trifluorometyl i C1-C6-alkoksyl,
    3 8 15 8 15
    C2-C10-alkenyl lub C2-C10-alkinyl; albo w przypadku gdy R3 oznacza grupę -CH2NR8R15, R8 i R15 mogą być połączone i tworzyć pierścień trimetylenoiminy, pierścień piperydyny, pierścień morfoliny, pierścień imidazolilowy, pierścień pirolidyny lub pierścień triazoliIowy, ewentualnie podstawiony C1-C6-alkilem; a R4 oznacza atom wodoru.
    1 2 3
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza hydroksyl, R2 oznacza hydroksyl, R3 oznacza -CH2NR8R15.
    3 8 15 8 15
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym R3 oznacza -CH2NR8R15, a R8 i R15 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl i C2-C10-alkinyl, przy czym C1-C10-alkil jako znaczenie R8 jest ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl i C1-C6-alkoksyl, zaś C1-C10-alkil jako znaczenie R15 jest ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, atom chlorowca i C1-C6-alkoksyl.
    PL 191 601 B1
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym R8 i R15 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, etyl, allil, n-butyl, izobutyl, 2-metoksyetyl, cyklopentyl, 3-metoksypropyl, 3-etoksypropyl, n-propyl, izopropyl, 2-hydroksyetyl, cyklopropyl, 2-propynyl, s-butyl, t-butyl i n-heksyl.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza hydroksyl, R2 oznacza hydroksyl, R3 oznacza -C2NHR8, a R8 oznacza grupę -(CH2)m-fenylową, w której m oznacza liczbę całkowitą 0 - 2.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, w którym R8 oznacza benzyl.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza hydroksyl, R2 oznacza hydroksyl, R3 ozna8 15 15 8 cza grupę -CH2NR8R15, R15 i R8 tworzą razem pierścień piperydyny, trimetylenoiminy lub morfoliny.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza hydroksyl, R2 oznacza hydroksyl, R3 oznacza -CH2NR8R15, a R15 i R8 tworzą razem pierścień imidazolilowy, pierścień pirolidynowy lub pierścień triazolilowy, ewentualnie podstawiony C1-C6-alkilem.
  9. 9. Związek według zastrz. 8, w którym R15 i R8 tworzą razem pierścień triazolilowy ewentualnie podstawiony metylem.
  10. 10. Związek, którym jest (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metylo]-a-L-ryboheksopiranozyl]oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-b-D-ksyloheksopiranozyl]-oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-on o poniższym wzorze
  11. 11. Środek farmaceutyczny do leczenia infekcji bakteryjnej lub infekcji pierwotniakowej u ssaka, ryby lub ptaka, zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1 określony w zastrz. 1 w terapeutycznie skutecznej ilości.
  12. 12. Środek farmaceutyczny do leczenia infekcji bakteryjnej lub infekcji pierwotniakowej u ssaka, ryby lub ptaka, zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metylo]-a-L-ryboheksopiranozyl]oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-b-D-ksyloheksopiranozyl]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-on o poniższym wzorze w terapeutycznie skutecznej ilości.
    PL 191 601 B1
  13. 13. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze 1 określonego w zastrz. 1do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnej lub infekcji pierwotniakowej u ssaka, ryby lub ptaka.
  14. 14. Zastosowanie (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)-metylo]-a-L-ryboheksopiranozyl]oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12, -14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-b-D-ksyloheksopiranozyl]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu o poniższym wzorze do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnej lub infekcji pierwotniakowej u ssaka, ryby lub ptaka.
  15. 15. Związek pośredni o ogólnym wzorze w którym R1 oznacza hydroksyl, a R4 oznacza atom wodoru lub benzyloksykarbonyl.
  16. 16. Związek pośredni o ogólnym wzorze w którym R1 oznacza hydroksyl, a R4 oznacza atom wodoru.
PL337505A 1997-06-11 1998-05-29 C-4"-Podstawione pochodne 9-deokso-9a-aza- 9a-homoerytromycyny A, środek farmaceutyczny, zastosowanie C-4"-podstawionych pochodnych 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A i związki pośrednie PL191601B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4934897P 1997-06-11 1997-06-11
PCT/IB1998/000839 WO1998056802A1 (en) 1997-06-11 1998-05-29 4'-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL337505A1 PL337505A1 (en) 2000-08-28
PL191601B1 true PL191601B1 (pl) 2006-06-30

Family

ID=21959336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL337505A PL191601B1 (pl) 1997-06-11 1998-05-29 C-4"-Podstawione pochodne 9-deokso-9a-aza- 9a-homoerytromycyny A, środek farmaceutyczny, zastosowanie C-4"-podstawionych pochodnych 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A i związki pośrednie

Country Status (49)

Country Link
US (4) US6420536B1 (pl)
EP (1) EP0988310B9 (pl)
JP (2) JP3315704B2 (pl)
KR (1) KR100396168B1 (pl)
CN (4) CN1793155B (pl)
AP (1) AP1231A (pl)
AR (1) AR013086A1 (pl)
AT (1) ATE251173T1 (pl)
AU (1) AU749816B2 (pl)
BG (1) BG64391B1 (pl)
BR (1) BRPI9810519B8 (pl)
CA (1) CA2293823C (pl)
CO (1) CO4950611A1 (pl)
CZ (1) CZ298556B6 (pl)
DE (2) DE122004000018I2 (pl)
DK (1) DK0988310T3 (pl)
DZ (1) DZ2514A1 (pl)
EA (1) EA002441B1 (pl)
EG (1) EG24081A (pl)
ES (1) ES2205487T3 (pl)
FR (1) FR04C0013I2 (pl)
GT (1) GT199800077A (pl)
HN (1) HN1998000086A (pl)
HR (1) HRP980314B1 (pl)
HU (2) HU228005B1 (pl)
ID (1) ID22992A (pl)
IL (1) IL132809A0 (pl)
IS (1) IS1998B (pl)
LU (1) LU91076I9 (pl)
MA (1) MA24564A1 (pl)
ME (1) ME00876B (pl)
MY (1) MY123354A (pl)
NL (1) NL300150I2 (pl)
NO (1) NO316911B1 (pl)
NZ (2) NZ514871A (pl)
OA (1) OA11224A (pl)
PA (1) PA8452201A1 (pl)
PE (1) PE79699A1 (pl)
PL (1) PL191601B1 (pl)
PT (1) PT988310E (pl)
RS (1) RS49675B (pl)
SI (1) SI0988310T1 (pl)
SK (1) SK284171B9 (pl)
TN (1) TNSN98082A1 (pl)
TW (1) TW472060B (pl)
UA (1) UA67744C2 (pl)
UY (1) UY25040A1 (pl)
WO (1) WO1998056802A1 (pl)
ZA (1) ZA985017B (pl)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN1998000086A (es) * 1997-06-11 1999-03-08 Pfizer Prod Inc Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos.
AU731842B2 (en) * 1997-09-10 2001-04-05 Merck & Co., Inc. 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents
US6339063B1 (en) 1997-09-10 2002-01-15 Merck & Co., Inc. 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents
EP1779853A3 (en) * 1997-09-10 2010-01-27 Merial Ltd. 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents
AP9801420A0 (en) * 1998-01-02 1998-12-31 Pfizer Prod Inc Novel macrolides.
US6043227A (en) * 1998-08-19 2000-03-28 Pfizer Inc. C11 carbamates of macrolide antibacterials
EP1437360A3 (en) * 1998-08-19 2005-04-06 Pfizer Products Inc. C11 Carbamates of macrolide antibacterials
US6100240A (en) * 1998-10-09 2000-08-08 Pfizer Inc Macrolide derivatives
CA2411293A1 (en) * 1999-01-28 2000-07-28 Pfizer Products Inc. Novel azalides and methods of making same
HUP0201341A3 (en) * 1999-05-18 2003-03-28 Pfizer Prod Inc Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
TR200103395T2 (tr) * 1999-05-24 2002-04-22 Pfizer Products Inc. 13-metil eritromisin türevleri.
US6465437B1 (en) * 1999-06-30 2002-10-15 Pfizer Inc. Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition
US6764996B1 (en) 1999-08-24 2004-07-20 Abbott Laboratories 9a-azalides with antibacterial activity
CA2380455C (en) * 1999-08-24 2009-06-02 Abbott Laboratories 9a-azalides with antibacterial activity
US6608033B1 (en) * 1999-08-27 2003-08-19 Pfizer Inc. Treatment or prevention of coccidiosis
BRPI0017013B1 (pt) * 2000-01-27 2015-07-14 Zoetis P Llc Composição de antibiótico azalídeo e método para sua obtenção
AP2002002652A0 (en) * 2000-04-27 2002-12-31 Pfizer Prod Inc The use of azalide antibiotic composition for treating or preventing a bacterial or protozoal infection in mammals.
CN1297564C (zh) * 2001-04-27 2007-01-31 辉瑞产品公司 4″－取代－9－脱氧－9a－氮杂－9a－高红霉素A衍生物的制备方法
WO2003011266A2 (en) * 2001-08-01 2003-02-13 Pfizer Products Inc. Azalide antibiotic compositions
EP3738591A3 (en) 2003-03-10 2021-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel antibacterial agents
US7276487B2 (en) 2003-09-23 2007-10-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives
CN1882360A (zh) * 2003-11-21 2006-12-20 辉瑞产品公司 抗生素作为疫苗佐剂的用途
CA2557801C (en) * 2004-03-16 2013-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
US20060116336A1 (en) * 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
US7468428B2 (en) * 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
US7402568B2 (en) 2004-09-29 2008-07-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic 9a-azalide derivatives
US7767797B1 (en) * 2004-09-30 2010-08-03 Synovo Gmbh Macrocyclic compounds and methods of use thereof
US7271155B2 (en) 2005-01-07 2007-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9A, 11-2C-bicyclic 9a-azalide derivatives
EP1841437B1 (en) * 2005-01-14 2009-04-29 GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. 9a-carbamoyl and thiocarbamoyl azalides with antimalarial activity
CN101917850B (zh) 2007-10-25 2016-01-13 森普拉制药公司 大环内酯类抗菌剂的制备方法
DK2358379T3 (en) * 2008-10-24 2016-03-07 Cempra Pharmaceuticals Inc BIOFORSVAR USING TRIAZOLHOLDIGE macrolides
US9937194B1 (en) * 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
EP2475253B1 (en) 2009-09-10 2016-10-26 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating malaria, tuberculosis and mac diseases
BR112012023950A2 (pt) 2010-03-22 2016-07-05 Cempra Pharmaceuticals Inc formas cristalinas de um macrolídeo, e usos dos mesmos
PL2571506T3 (pl) 2010-05-20 2017-10-31 Cempra Pharmaceuticals Inc Sposoby sporządzania makrolidów i ketolidów oraz ich produktów pośrednich
US9815863B2 (en) 2010-09-10 2017-11-14 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Hydrogen bond forming fluoro ketolides for treating diseases
US8940880B2 (en) * 2010-09-20 2015-01-27 Novartis Ag Process for the preparation of 9-deoxo-9a-homoerythromycin A, modified in the C-4″ of the cladinose ring by an epoxide group
US9145436B2 (en) * 2010-10-10 2015-09-29 Michael W. Burnet Anti-inflammatory macrolides
CN102993250B (zh) * 2011-07-06 2016-02-10 洛阳惠中兽药有限公司 C-3取代的-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素a衍生物
CN102260306B (zh) * 2011-07-22 2012-07-18 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种制备泰拉霉素的方法
WO2013013834A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Farma Grs, D.O.O. New crystalline forms of tulathromycin
MX2014011537A (es) 2012-03-27 2015-02-10 Cempra Pharmaceuticals Inc Formulaciones parenterales para la administracion de antibioticos macrolidos.
CN102786569B (zh) * 2012-09-07 2016-12-07 安徽中升药业有限公司 泰拉霉素中间体及其制备方法与泰拉霉素的制备方法
WO2014152326A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
BR112015023670A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Cempra Pharmaceuticals Inc processo para preparar um composto
SI3027634T1 (sl) * 2013-07-31 2018-10-30 Farma Grs, D.O.O. Proces za pripravo tulatromicina
CN103497227B (zh) * 2013-09-13 2015-09-30 青岛科技大学 一种泰拉菌素中间体的制备方法
CN104725446B (zh) * 2015-03-26 2017-10-27 宁夏泰瑞制药股份有限公司 一种从泰拉霉素粗品中分离泰拉霉素a和泰拉霉素b的方法
CN104861018A (zh) * 2015-06-17 2015-08-26 瑞普（天津）生物药业有限公司 一种泰拉菌素的制备方法
CN105646617A (zh) * 2016-01-21 2016-06-08 杭州海尔希畜牧科技有限公司 一种制备泰拉霉素的方法
FR3048612B1 (fr) 2016-03-14 2020-10-02 Septeos Tulathromycine potentialisee
CN106046077B (zh) * 2016-08-04 2019-07-26 湖北美天生物科技股份有限公司 一种泰拉霉素a的合成方法
CN108003207B (zh) * 2017-12-19 2019-05-10 海门慧聚药业有限公司 制备泰拉霉素的方法
CN111087433B (zh) * 2018-10-23 2023-03-21 湖北美天生物科技股份有限公司 一种泰拉霉素中间体的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI8110592A8 (en) * 1981-03-06 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
US4512982A (en) * 1984-04-13 1985-04-23 Pfizer Inc. 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method
CA2064634C (en) * 1991-04-04 1998-08-04 James V. Heck 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions
US5226958A (en) * 1991-04-11 1993-07-13 Pacemark, Inc. Sealant for pneumatic inner tubes and tubeless tires
EP0549040A1 (en) 1991-12-20 1993-06-30 Merck & Co. Inc. Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A
US5441939A (en) * 1994-03-04 1995-08-15 Pfizer Inc. 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin
HN1998000086A (es) 1997-06-11 1999-03-08 Pfizer Prod Inc Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos.
UA70972C2 (uk) 1998-11-20 2004-11-15 Пфайзер Продактс Інк. 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків

Also Published As

Publication number Publication date
CN101691390A (zh) 2010-04-07
HUP0002209A2 (hu) 2000-12-28
AR013086A1 (es) 2000-12-13
US20020061858A1 (en) 2002-05-23
BRPI9810519A (pt) 2000-09-19
EA002441B1 (ru) 2002-04-25
JP2000514098A (ja) 2000-10-24
CN1566129A (zh) 2005-01-19
ME00876B (me) 2012-06-20
PA8452201A1 (es) 2000-05-24
UY25040A1 (es) 2000-09-29
OA11224A (en) 2003-07-16
NZ514871A (en) 2003-08-29
LU91076I9 (en) 2018-07-02
MA24564A1 (fr) 1998-12-31
US6936592B2 (en) 2005-08-30
IS1998B (is) 2005-03-15
GT199800077A (es) 1999-12-02
AU749816B2 (en) 2002-07-04
EP0988310B9 (en) 2006-03-08
BRPI9810519B1 (pt) 2012-02-22
PE79699A1 (es) 1999-08-25
EP0988310B1 (en) 2003-10-01
HUS1200028I1 (hu) 2016-08-29
DE69818665T2 (de) 2004-04-29
ES2205487T3 (es) 2004-05-01
NO316911B1 (no) 2004-06-21
KR100396168B1 (ko) 2003-08-27
EP0988310A1 (en) 2000-03-29
LU91076I2 (fr) 2004-07-05
SI0988310T1 (en) 2004-02-29
AU7347598A (en) 1998-12-30
US20040180842A1 (en) 2004-09-16
JP2002316933A (ja) 2002-10-31
US6777393B2 (en) 2004-08-17
HUP0002209A3 (en) 2003-05-28
SK284171B9 (sk) 2005-03-04
UA67744C2 (uk) 2004-07-15
AP1231A (en) 2003-12-11
US6420536B1 (en) 2002-07-16
PL337505A1 (en) 2000-08-28
WO1998056802A1 (en) 1998-12-17
CA2293823A1 (en) 1998-12-17
DE122004000018I1 (de) 2004-09-30
DK0988310T3 (da) 2003-12-15
PT988310E (pt) 2003-12-31
CZ298556B6 (cs) 2007-11-07
DE69818665D1 (de) 2003-11-06
BRPI9810519B8 (pt) 2022-11-16
NZ500660A (en) 2002-03-01
AP9801255A0 (en) 1998-06-30
US20040023896A1 (en) 2004-02-05
RS49675B (sr) 2007-11-15
DE122004000018I2 (de) 2011-01-13
HK1028048A1 (en) 2001-02-02
CN1243766C (zh) 2006-03-01
SK284171B6 (sk) 2004-10-05
NO996106D0 (no) 1999-12-10
NL300150I2 (nl) 2004-09-01
JP3315704B2 (ja) 2002-08-19
TNSN98082A1 (fr) 2005-03-15
HK1068893A1 (en) 2005-07-29
HU228005B1 (en) 2012-08-28
YU58699A (pl) 2002-08-12
BG103945A (bg) 2000-07-31
ZA985017B (en) 1999-12-17
CN1793155B (zh) 2010-05-12
BG64391B1 (bg) 2004-12-30
CA2293823C (en) 2004-02-17
NO996106L (no) 2000-02-10
ID22992A (id) 1999-12-23
HRP980314B1 (en) 2004-04-30
CO4950611A1 (es) 2000-09-01
CZ442199A3 (cs) 2000-07-12
IL132809A0 (en) 2001-03-19
EA199901015A1 (ru) 2000-06-26
ATE251173T1 (de) 2003-10-15
SK168399A3 (en) 2000-11-07
TW472060B (en) 2002-01-11
FR04C0013I2 (pl) 2005-10-21
HK1088014A1 (zh) 2006-10-27
HRP980314A2 (en) 1999-04-30
FR04C0013I1 (pl) 2004-06-11
KR20010013632A (ko) 2001-02-26
EG24081A (en) 2008-05-11
HN1998000086A (es) 1999-03-08
IS5252A (is) 1999-11-16
CN1259136A (zh) 2000-07-05
DZ2514A1 (fr) 2003-02-01
NL300150I1 (nl) 2004-08-02
CN1793155A (zh) 2006-06-28
CN1172947C (zh) 2004-10-27
MY123354A (en) 2006-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL191601B1 (pl) C-4&#34;-Podstawione pochodne 9-deokso-9a-aza- 9a-homoerytromycyny A, środek farmaceutyczny, zastosowanie C-4&#34;-podstawionych pochodnych 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A i związki pośrednie
EP0988309B1 (en) C-4&#39;&#39;-substituted macrolide derivatives
EP0895999A1 (en) C-4&#34; substituted macrolide antibiotics
AU1675400A (en) Ketolide antibiotics
US6407074B1 (en) C-4″-substituted macrolide derivatives
EP0984019B1 (en) C11 carbamates of macrolide antibacterials
KR20010013660A (ko) 9-옥심 에리트로마이신 유도체
PL198580B1 (pl) Azalidy 13-członowe, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych azalidów i sposób ich wytwarzania
EP1167376B1 (en) Macrolide antibiotics
US20020151507A1 (en) 9-oxime erythromycin derivatives
EP1115732B1 (en) Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
EP1298138B1 (en) Carbamate and Carbazate Ketolide Antibiotics
EP1437360A2 (en) C11 Carbamates of macrolide antibacterials
CZ438999A3 (cs) C-4&#34;- substituované makrolidové deriváty
MXPA99011496A (en) C-4&#39;&#39;-substituted macrolide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification