CN1566129A - 4”－取代的－9－脱氧－9a－氮杂－9a－高红霉素a衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物以及该组合物用于制备治疗哺乳动物、鱼或鸟的细菌感染或原生动物感染的药物的用途。

Description

4”-取代的-9-脱氧-9A-氮杂-9A-高红霉素A衍生物
本发明是申请日为1998年5月29日的中国专利申请98805922.3的分案申请，原案的发明名称为“4”-取代的-9-脱氧-9A-氮杂-9A-高红霉素A衍生物”。
本发明涉及新的C-4”取代的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的衍生物，它可在包括人在内的哺乳动物，以及鱼和鸟中用作抗菌剂和抗原生动物剂。本发明还涉及含有新化合物的药物组合物，和通过对需要治疗的哺乳动物，鱼和鸟使用新化合物给药治疗哺乳动物，鱼和鸟的细菌感染和原生动物感染的方法。
已知大环内酯抗生素用于治疗哺乳动物，鱼和鸟中广谱的细菌感染和原生动物感染。这些抗生素包括红霉素A的各种衍生物，如阿齐霉素，该物质是商业可得的且在美国专利4,474,768和4,517,359中有述，这两篇文献在此全文引作参考。如阿齐霉素和其他大环内酯抗生素一样，本发明的大环内酯化合物具有如下所述的强有力的抗各种细菌感染和原生动物感染的活性。
本发明涉及下式化合物及其药学上可接受的盐，
Figure A20041004911200031
其中：
R1是H，羟基或甲氧基；
R2是羟基；
R3是C1-C10烷基，C2-C10链烯基，C2-C10炔基，氰基，-CH2S(O)nR8，其中n是0-2的整数，-CH2OR8，-CH2N(OR9)R8，-CH2NR8R15，-(CH2)m(C6-C10芳基)，或-(CH2)m(5-10员杂芳基)，其中m是0-4的整数，且前述R3基团可任意被1-3个R16基团取代；
或R2和R3一起形成如下的噁唑环基
Figure A20041004911200041
R4是H，-C(O)R9，-C(O)OR9，-C(O)NR9R10，或羟基保护基；
R5是-SR8，-(CH2)nC(O)R8，其中n是0或1，C1-C10烷基，C2-C10链烯基，C2-C10炔基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，-(CH2)m(5-10员杂芳基)，其中m是0-4的整数，且前述R5基团可任意被1-3个R16基团取代；
每个R6和R7分别是H，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，或-(CH2)m(5-10员杂芳基)，其中m是0-4的整数；
每个R8分别是H，C1-C10烷基，C2-C10链烯基，C2-C10炔基，-(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14，其中q和r分别是0-3的整数，但q和r不能同时为0，-(CH2)m(C6-C10芳基)，或-(CH2)m(5-10员杂芳基)，其中m是0-4的整数，且前述R8基团，除了H，可任意被1-3个R16基团取代；
或其中R8是-CH2NR8R15，R8和R15可一起形成4-10员单环或饱和多环或5-10员杂芳环，其中所述饱和的杂芳环任意含有1或2个选自O，S的杂原子和-N(R8)-，除了与R8和R15相连的氮原子，所述饱和环任意含有1或2个碳-碳双键或三键，且所述饱和环和杂芳环可任意被1-3个R16基团取代；
每个R9和R10分别是H或C1-C6烷基；
每个R11，R12，R13和R14分别选自H，C1-C10烷基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，和-(CH2)m(5-10员杂芳基)，其中m是0-4的整数，且其中前述R11，R12，R13和R14基团，除了H，可任意被1-3个R16基团取代；
或R11和R13一起形成其中p是0-3整数的-(CH2)p-，如4-7员饱和环，其中可任意包括1或2个碳-碳双键或三键；
或R13和R14一起形成4-10员单环或饱和多环或5-10员杂芳环，其中所述饱和环和杂芳环任意含有1或2个选自O，S的杂原子和-N(R8)-，除了与R13和R14相连的氮原子，所述饱和环任意含有1或2个碳-碳双键或三键，且所述饱和环和杂芳环可任意被1-3个R16基团取代；
R15是H，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或者C2-C10炔基，其中前述R15基团可任意被1-3个分别选自卤素和-OR9的取代基任意取代；
每个R16分别选自卤素，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R17，-C(O)OR17，-OC(O)OR17，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7，-NR6R7，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-(CH2)m(C6-C10)芳基)，和(CH2)m(5-10员环杂芳基)，其中m是0-4的整数，且其中所述芳基和杂芳基取代基可被1或2个分别选自卤素，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R17，-C(O)OR17，-OC(O)OR17，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7，-NR6R7，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基的取代基任意取代；
每个R17分别选自H，C1-C10烷基，C2-C10链烯基，C2-C10炔基，-(CH2)m(C6-C10芳基)，和(CH2)m(5-10员环杂芳基)，其中m是0-4的整数；
条件是当R3是-CH2S(O)nR8时，R8不是氢。
优选的式I化合物包括那些其中R1是羟基，R2是羟基，R3是-CH2NR15R8或-CH2SR8，且R4是H的化合物。
其它优选的式I化合物包括那些其中R1是羟基，R2是羟基，R3是-CH2NR8R15，R4是H，R15和R8分别选自H，C1-C10烷基，C2-C10链烯基，C2-C10炔基，其中所述R15和R8，除了为H，可被1或2个分别选自羟基，卤素和C1-C6烷氧基的取代基任意取代。具有前述通式的特别优选的化合物包括那些其中R15是H或选自下面的取代基，其中R8分别选自：甲基，乙基，烯丙基，正丁基，异丁基，2-甲氧乙基，环戊基，3-甲氧丙基，3-乙氧丙基，正丙基，异丙基，2-羟基乙基，环丙基，2，2，2-三氟乙基，2-丙炔基，仲丁基，叔丁基和正己基。
其他优选的通式1化合物包括那些其中R1是羟基，R2是羟基，R3是-CH2NHR8，R4是H，且R8是-(CH2)m(C6-C10芳基)其中m是0-4的整数的化合物。具有前述通式结构的特别优选的化合物包括那些其中R8是苯基或苄基的化合物。
其他优选的通式1化合物包括那些其中R1是羟基，R2是羟基，R3是-CH2NR15R8，R4是H，R15和R8一起形成饱和环的化合物。具有前述通式结构的特别优选的化合物包括那些其中R6和R8一起形成哌啶子基，三亚甲基亚氨基或吗啉代环的化合物。
其他优选的通式1化合物包括那些其中R1是羟基，R2是羟基，R3是-CH2NR15R8，R4是H，R15和R8一起形成被1或2个C1-C6烷基任意取代的杂芳基环的化合物。具有前述通式结构的特别优选的化合物包括那些其中R15和R8一起形成吡咯烷基，三唑基，或咪唑基环，其中杂环可被1或2个甲基任意取代的化合物。
其他优选的通式1化合物包括那些其中R1是羟基，R2是羟基，R3是-CH2SR8，R4是H，且R8选自C1-C10烷基，C2-C10链烯基，和C2-C10炔基，且其中所述R8基团可被1或2个分别选自羟基，卤素，和C1-C6烷氧基的取代基任意取代的化合物。具有前述通式结构的特别优选的化合物包括那些其中R8是甲基，乙基，或2-羟乙基的化合物，
其他优选的通式1化合物包括那些其中R1是羟基，R2是羟基，R4是H，且R3选自C1-C10烷基，C2-C10链烯基，和C2-C10炔基，其中所述R3基可被1或2个分别选自羟基，-C(O)R17，-NR6R7，卤素，氰基，叠氮基，5-10员杂芳基，和C1-C6烷氧基的取代基任意取代的化合物。具有前述通式结构的特别优选的化合物包括那些其中R3是甲基，烯丙基，乙烯基，乙炔基，1-甲基-1-丙烯基，3-甲氧基-1-丙炔基，3-二甲基氨基-1-丙炔基，2-吡啶基乙炔基，1-丙炔基，3-羟基-1-丙炔基，3-羟基-1-丙烯基，3-羟丙基，3-甲氧基-1-丙烯基，3-甲氧基丙基，1-丙炔基，正丁基，乙基，丙基，2-羟乙基，甲酰基甲基，6-氰基-1-戊炔基，3-二甲基氨基-1-丙烯基，或3-二甲基氨基丙基的化合物。
其他优选的通式1化合物包括那些R1是羟基，R2是羟基，R4是H，R3是-(CH2)m(5-10员杂芳基)其中m是0-4的整数的化合物。具有前述通式结构的特别优选的化合物包括那些其中R3是2-噻吩基，2-吡啶基，1-甲基-2-咪唑基，2-呋喃基，或1-甲基-2-吡咯基的化合物。
其他优选的通式1化合物包括那些R1是羟基，R2是羟基，R4是H，R3是-(CH2)m(C6-C10芳基)其中m是0-4的整数的化合物。具有前述通式结构的特别优选的化合物包括那些其中R3是苯基的化合物。
特别优选的通式1化合物包括那些其中R2和R3一起形成如下所示的噁唑基环的化合物
Figure A20041004911200071
其中R5定义如上。
特别优选的通式1化合物包括那些其中R3是选自下列基团的化合物：
其中X3是O，S或-N(R15)-，且其中-OR9基团可连接到苯环上任一可能的碳原子上。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物，鱼或鸟中细菌感染或原生动物感染的药物组合物，它包括治疗有效量的通式1化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗哺乳动物，鱼或鸟中细菌感染或原生动物感染的方法，包括使用治疗有效量的通式1化合物或其药学上可接受的盐对所述哺乳动物，鱼或鸟给药。
这里使用的术语“治疗”，除非另有说明，包括使用本发明的方法治疗或预防细菌感染或原生动物感染。
这里使用的，除非另有说明，术语“细菌感染”和“原生动物感染”包括发生在哺乳动物，鱼和鸟中的细菌感染和原生动物感染，以及可通过使用抗生素如本发明的化合物给药治疗和预防的涉及细菌感染和原生动物感染的疾病。这类细菌感染和原生动物感染，以及涉及这些感染的疾病，包括：涉及被肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)，流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)，粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)，或消化链球菌(Peptostreptococcus spp.)感染的肺炎，中耳炎，窦炎，支气管炎，扁桃体炎，和乳突炎；涉及被酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)，Groups C和G链球菌，梭菌(Clostridium diptheriae)，或溶血放线杆菌(Actinobacillushaemolyticum)感染的咽炎，风湿性发烧和肾小球性肾炎；涉及被肺炎枝原体(Mycoplasma pneumoniae)，侵肺军团菌(Legionellapneumophlla)，肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)，或肺炎衣原体(Chlamydiapneumoniae)感染的呼吸道感染；涉及被金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，凝固酶-阳性葡萄球菌(coagulase-positive staphylococci)(即，表皮葡萄球菌，溶血葡萄球菌，等)，酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)，无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)，链球菌C-F组(Streptococcalgroups C-F)(minutecolony streptococci)，viridansstreptococci，极小棒杆菌(Corynebacterium minutissimim)，梭菌(Clostrdium spp.)，或汉巴尔通氏体(Bartonella henselae)感染的非并发的皮肤和软组织感染(uncomplicated skin and softtissue infections)，脓肿和骨髓炎，和产后高烧；涉及被腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)或肠球菌(Enterococcusspp.)感染的非并发的急性尿道感染；涉及被砂眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)，杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)，彻白密螺旋体(Treponema pallidum)，解脲尿枝原体(Ureaplasma urealyticum)，或淋病奈瑟氏球菌(Neiserria gonorrheae)感染的尿道炎和子宫颈炎；和性传播疾病，涉及被金黄色葡萄球菌，Groups A，B，and链球菌感染的毒素疾病(食物中毒和中毒性休克综合征)，或涉及幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染的溃疡；涉及被回归热疏螺旋体(Borrelia recurrentis)感染的全身性发热综合征；涉及被布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)感染的Lyme疾病；涉及被砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)，淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)，金黄色葡萄，肺炎链球菌(S.pneumoniae)，酿脓链球菌(S.pyogenes)，溶感嗜血菌，或利斯特氏菌属(Listeriaspp.)感染的结膜炎，角膜炎和泪囊炎；涉及被鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)或胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)感染的传染性鸟分枝杆菌综合征疾病(disseminated Mycobacterium，avium complex(MAC)disease)；涉及被空肠弯曲杆菌(Campylobacte jejuni)感染的胃肠炎；涉及被Crytosporiduum spp感染的肠内原生动物感染；涉及被绿色链球菌感染的牙原性感染；涉及被百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)感染的顽固性咳嗽；涉及被产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)或拟杆菌类(Bacteroids spp.)感染的气性坏疽；和涉及幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)或肺炎衣原体(Chlamydia pnenumoniae)感染的动脉硬化。可被治疗和预防的动物中细菌感染和原生动物感染以及涉及这些感染的疾病包括下列疾病：涉及被溶血巴斯德氏菌，多杀巴斯德氏菌，牛枝原体(Mycoplasmabovis)，或博德特氏菌(Bordetella spp.)感染的牛呼吸疾病；涉及被大肠杆菌或原生动物门(protozoa)(即，球虫类，cryptosporidia，等.)感染的母牛肠疾病；涉及被金黄色葡萄球菌(Staph.aureus.)，乳房链球菌(Strep.uberis)，无乳链球菌(Strep.agalactiae)，停乳链球菌(Strep.dysgalactiad)，克雷伯氏菌(Klebsilla spp.)，棒状杆菌属(Corynebacterium)，或肠球菌(Enterococcus spp.)感染的奶牛乳腺炎；涉及被肺炎放线杆菌.，多杀巴斯德氏菌，或支原体属(Mycoplasma spp)感染的猪呼吸疾病；涉及被大肠肝菌，lawsoniaintracellularis，沙门氏菌(Salmonella)，或猪痢疾小蛇菌(Serpulina hyodyisinteriae)感染的猪肠疾病；涉及被梭杆菌(Fusobaeterium spp)感染的母牛footrot；涉及被大肠肝菌感染的母牛子宫炎；涉及被坏死梭杆菌(Fusobaeterium neerophorum)或节瘤偶蹄形菌(Bacteroides nodosus)感染的母牛长毛瘤(cow hairywarts)；涉及被牛莫拉氏菌(Moraxella bovis)感染的母牛传染性结膜炎；涉及被原生动物门(即neosporium)感染的母牛早产流产；涉及被大肠肝菌.感染的在猫和狗中的尿道感染；涉及被表皮葡萄球菌(Staph.epidermidis)，中间葡萄球菌(Staph.intermedius)，凝固酶葡萄球菌(coagulase neg.Staph.)或多杀巴斯德氏菌感染的在猫和狗中的皮肤和软组织感染；和涉及被产碱杆菌属(Alcaligenesspp.)，拟杆菌类(Bacteroides spp.)，梭菌属(Clostridium spp.)，肠杆菌(Enterobacter spp.)，真杆菌属(Eubacterium)，消化链球菌(Peptostreptococcus)，卟啉单胞菌(Porphyromonas)，或普雷沃氏菌(Prevotella)感染的在狗或猫中的牙齿或口腔感染。其他可使用本发明方法治疗和预防的细菌感染和原生动物感染以及涉及这些感染的疾病可参见J.P.Sanford等.，“the Sanford Guide ToAntimicrobial Therapy，”第26版(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)。
本发明还涉及制备上述通式1化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R3是-CH2S(O)nR8，-CH2OR8或-CH2NR8R15，其中n，R15和R8定义如上，条件是当R3是-CH2S(O)nR8时R8不是H，其包括用通式HSR8，HOR8或HNR15R8，其中n，R15和R8定义如上的化合物处理下式化合物
Figure A20041004911200111
其中R1和R4定义如上，可选择性的接着将-SR8取代基氧化为-S(O)R8或-S(O)2R8。
在上述制备通式1化合物或其药学上可接受的盐的方法的另一方面，上述通式5化合物通过用(CH3)3S(O)nX2，其中n是0或1且X2是卤素，-BF4或-PF6，优选碘或-BF4，在碱如叔丁醇钾，叔丁醇钠，乙醇钠，氢化钠，1，1，3，3-四甲基胍，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，六甲基二硅氮烷钾(KHMDS)(potassium hexamethyldisilazide)，乙醇钾，或甲醇钠，优选KHMDS或含钠的碱如氢化钠存在下处理下式化合物
Figure A20041004911200112
其中R1和R4定义如上。
本发明还涉及使用定义如上的上述通式4和5的化合物制备上述通式1化合物及其药学上可接受的盐。
这里使用的术语“羟基保护基”，除非另有说明，包括乙酰基，苄氧羰基，和本领域技术人员熟知的各种羟基保护基，如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective Groups In Organic Synthesis，”(J.Wiley & Sons，1991)中所述的保护基。
这里使用的术语“卤素”，除非另有说明，包括氟，氯，溴或碘。
这里使用的术语“烷基”，除非另有说明，包括具有直链，环状或支链或它们混合的饱和单价烃残基。应理解当指环状部分时，在所述烷基中至少存在3个碳原子。这类环状部分包括环丙基，环丁基和环戊基。
这里使用的术语“烷氧基”，除非另有说明，包括-O-烷基，其中烷基定义如上。
这里使用的术语“芳基”，除非另有说明，包括通过除去一个氢衍生自芳香烃的有机残基，如苯基或萘基。
这里使用的术语“5-10员杂芳基”，除非另有说明，包括含有1个或多个分别选自O，S和N的杂原子的芳香杂环基，其中每个杂环基在环系中具有5-10个原子。合适的5-10员杂芳基的例子包括吡啶基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，  噻吩基，异噁唑基，噁唑基，吡咯基和噻唑基。
这里使用的术语“药学上可接受的盐”，除非另有说明，包括可存在于本发明化合物中的酸或碱基的盐。本发明化合物实质上是碱性的，可与各种无机和有机酸形成盐。可用于制备本发明碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些形成非毒性酸加成盐的酸，即，盐含有药学上可接受的阴离子，如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸盐，乙酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，葡糖二酸盐，蔗糖盐，甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即，1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。包括氨基部分的本发明的化合物，除了上述酸外，可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。
那些性质上是酸性的本发明化合物可与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这些盐的例子包括碱金属和碱土金属盐，特别是本发明化合物的钙，镁，钠和钾盐。
本发明些的化合物可含有不对称中心，并因此存在不同的对映体和非对映体。本发明涉及使用本发明化合物的所有光学活性异构体和立体异构体，和它们的混合物，并涉及所有使用或含有它们的药物组合物和治疗方法。
本发明包括本发明的化合物，及其药学上可接受的盐，其中一个或多个氢，碳或其它原子可被其同位素替换。这些化合物在新陈代谢药代动力学研究和结合分析中可用作研究和诊断工具。
本发明化合物可按照下述路线1-3的方法制备。
                        路线1
                        路线1(续)
                        路线2
                        路线3
                        路线3(续)
                        路线3(续)
Figure A20041004911200191
本发明化合物可容易地被制备。按照上述路线1，起始化合物2可按照本领域技术人员熟知的合成方法，包括美国专利4,474,768和4,517,359中描述的合成方法制备。在路线1的步骤1中，通式2中C-2’羟基通过用等当量的乙酸酐在二氯甲烷中在无外部碱存在的条件下处理通式2化合物可选择性地被保护，得到其中R4是乙酰基的通式3化合物。可用甲醇在23-65℃处理通式3化合物10-48小时除去乙酰基保护基。C-2’的羟基还可使用本领域技术人员熟知的其它羟基保护基，如苄氧羰基(Cbz)保护。在进一步的合成之前，C-9a的氨基也需要保护。适合于氨基部分的保护基有Cbz和叔丁氧羰基(Boc)。为了保护C-9a的氨基，可用碳酸氢叔丁基酯在无水四氢呋喃(THF)中或用苄氧羰基N-羟基琥珀酰亚胺酯或氯甲酸苄基酯处理大环内酯以氨基甲酸叔丁基酯或氨基甲酸苄基酯的形式保护氨基。C-9a氨基和C-2’羟基可通过用氯甲酸苄基酯在THF和水中处理通式2化合物在-步中使用Cbz选择性被保护。可用酸处理除去Boc保护基且Cbz基团可使用常规的催化氢化除去。在下面的描述中，假设认为C-9a氨基和C-2’羟基是以本领域的技术人员认为的适当形式被保护或脱保护的。
在路线1的步骤2中，通过本领域技术人员熟知的方法，包括一种或多种描述于Journal of Antibiotics，1988，1029-1047页中的方法，将通式3中的C-4”羟基氧化为相应的酮。例如，通式4的酮可用DMSO和合适的活化剂制备。常规用于氧化的反应条件包括：(a)Moffatt氧化，使用N-乙基-N’-(N，N-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺和DMSO在吡啶鎓三氟乙酸盐存在下反应；或(b)Swem氧化，其中草酰氯和DMSO在CH2Cl2中反应，接着加入三乙胺或三氟乙酸酐和DMSO在CH2Cl2中反应，接着加入三乙胺。在路线1的步骤3中，用R3MgX1或R3-Li和Mg(X1)2，其中X1是卤素如氯或溴，在溶剂如THF，乙二醇二甲醚(DME)，异丙基醚，甲苯，乙醚，或四甲基乙基二胺(TMEDA)，己烷，或两种或多种前述溶剂的混合物，优选醚溶剂中，在约-78℃至室温(20-25℃)处理通式4化合物，得到通式1化合物，其中R2是羟基且R1，R3和R4定义如上。
路线2说明了通过使用环氧化物中间体制备通式1化合物的方法。在路线2的步骤1中，通式5化合物可用两种方法获得。在第一种方法(方法A)中，用(CH3)3S(O)X2，其中X2是卤素，-BF4或-PF6，优选是碘，在碱如叔丁醇钾，叔丁醇钠，乙醇钠，氢化钠，1，1，3，3-四甲基胍，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，乙醇钾，或甲醇钠，优选含钠碱如氢化钠存在下，在溶剂如THF，醚溶剂，二甲基甲酰胺(DMF)，或二甲基亚砜(DMSO)，或两种或多种前述溶剂的混合物中，在0℃-约60℃的温度范围内处理通式4化合物，可得到通式5化合物，其中具有下面构型的环氧化物部分占主导地位。
在第二种方法(方法B)中，用(CH3)3SX2，其中X2是卤素，-BF4或-PF6，优选是-BF4，在碱如叔丁醇钾，乙醇钠，叔丁醇钠，氢化钠，1，1，3，3-四甲基胍，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，乙醇钾，六甲基二硅氮烷钾(KHMDS)(potassium hexamethyldisilazide)，或甲醇钠，优选KHMDS，存在下，在溶剂如THF，醚溶剂，DMF，或DMSO，或两种或多种前述溶剂的混合物中，在-78℃-约60℃的温度范围内处理通式4化合物，可得到通式5化合物，其中具有下面构型的环氧化物部分占主导地位。
在路线2的步骤2中，通式5化合物可转换为其中R2是羟基且R3是通过亚甲基与C-4”碳原子相连的基团，如其中R3是-CH2NR15R8或-CH2S(O)nR8，其中n，R15和R8定义如上的通式I化合物。为了制备通式1中R3是-CH2NR15R8的化合物，可用通式HNR15R8，其中R15和R8定义如上，在有或无极性溶剂如水，甲醇，或THF，或前述溶剂的混合物中，在约室温至约100℃的温度范围内，优选60℃，任意在试剂如碘化钾，高氯酸锂，高氯酸镁，四氟硼酸锂，吡啶盐酸盐，或四烷基卤化铵卤化试剂如四丁基碘化铵存在下，处理通式5化合物。为了制备其中R3是-CH2S(O)nR8，其中n和R8定义如上的通式1化合物，可使用通式HSR8化合物在K2CO3，KI或甲醇钠存在下，在芳香溶剂如甲醇，苯或甲苯在约室温至约120℃的温度范围内处理通式5化合物。如必要，可按照本领域技术人员熟知的方法将S部分氧化为-SO-或-SO2-。为了制备其中R3是-CH2SR8且R8是-(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14，其中取代基R8定义如上的通式1化合物，可用通式HS-(CH2)qCR11R12NPhth，其中NPhth代表苯二酰亚氨基，和碘化钾处理通式5化合物，除去苯二酰亚氨基后得到其中R3是-CH2S(CH2)qCR11R12(CH2)rNH2的通式1化合物，如果需要可进一步对其进行修饰。使用相同或类似的方法，用通式HNR9-(CH2)qCR11R12(CH2)r-NR13R14或用通式H2N-(CH2)qCR11R12(CH2)r-NH2的化合物处理通式5化合物并接着还原烷基化氮原子，可制备其中R3是-CH2NR15R8且R8是-(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14的通式1化合物。使用相同或类似的方法，用通式HOR8处理通式5化合物可制备其中R3是-CH2OR8且R8定义如上的通式1化合物。
路线3说明了制备其中R2和R3一起形成噁唑基部分的通式1化合物的方法。在路线3的步骤1中，用叠氮化钠在NH4Cl存在下于甲醇或水，或两种溶剂的混合物中，在约0℃至约100℃的温度范围内，优选80℃，处理通式5化合物，得到通式6化合物。在路线3的步骤2中，化合物6可通过常规催化氢化转化为相应的通式7的胺。优选的，使用Pd(10％钯炭)粉在氢压(1atm)下进行氢化。使用常规的合成方法如还原氨化可将所得通式7的胺转化为各种通式1化合物，其中R3是-CH2NR15R8。
在路线3的步骤3中，通过用通式R5-CN，R5-C＝N(OCH3)，R5-C＝N(OC2H5)，R5-C(O)Cl，或R5-CO2H，其中R5除了不是NH2，定义如上，在有或无酸如HCl，或路易斯酸，如ZnCl2或BF4Et3O，或碱如NaOH或TEA存在下，在溶剂如THF，氯代烃(如CH2Cl2或氯苯)中，在约室温至回流温度范围内，处理通式7化合物，通式7化合物可转化为其中R2和R3一起形成所示结构的通式1化合物。或者通式7化合物可进行路线3中的步骤4和5。在路线3的步骤4中，用硫代羰基咪唑在二氯甲烷中在约0℃至室温的温度范围内处理通式7化合物得到通式13的化合物。在路线3的步骤5中，用R5-X1，其中X1是卤素如溴或碘，和碱如甲醇钠在溶剂如甲醇或丙酮，或两种溶剂的混合物中，在约0℃至室温的温度范围内处理通式13化合物。
本发明的化合物可含有不对称碳原子并因此存在不同的对映体和非对映体形式。可使用本领域已知的方法，按照各自物理化学上的不同将非对映体混合物分为单个的非对映体，例如，用色谱或分级结晶。可通过将对映体混合物与合适的光学活性化合物(例如，醇)反应转化为非对映体混合物，然后分开非对映体并转化(例如，水解)各个非对映体得到相应的纯的对映体。使用所有这些异构体，包括非对映体混合物和纯的对映体，都是本发明的一部分。
性质上是碱性的本发明化合物，可与各种无机和有机酸形成各种盐。尽管为了用于对哺乳动物给药这些盐必须是药学上可接受的，但在实践中经常希望先从反应混合物中分离出本发明化合物的药学上不接受的盐，然后通过用碱性试剂处理简单地转化为化合物的游离碱，然后再将游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。通过用基本等量的所选无机或有机酸在含水溶剂介质或在合适的有机溶剂，如甲醇或乙醇中处理碱性化合物，可容易地制备本发明碱性化合物的酸加成盐。小心蒸发溶剂，可容易地得到所需的固体盐。也可通过向溶液中加入合适的无机或有机酸将所需盐从游离碱在有机溶剂的溶液中沉淀出来。
性质上是酸性的本发明化合物，可与各种阳离子形成各种碱盐。由于化合物为了用于对哺乳动物，鱼或鸟给药，这些盐必须是药学上可接受的。当需要药学上可接受的盐时，可先从反应混合物中分离出本发明化合物的药学上不接受的盐，然后按照上述类似于将药学上可不接受的酸加成盐转化为药学上可接受的盐的方法，将其转化为药学上可接受的盐。这些盐都可使用常规技术制备。可用于制备本发明药学上可接受的碱盐的化学碱与本发明酸性化合物形成非毒性碱盐的碱。这些非毒性碱盐包括衍生自药学上可接受的阳离子如钠，钾，钙，镁，各种胺阳离子等的盐。可通过用含有阳离子如如钠，钾，钙，镁，各种胺阳离子等的所需药学上可接受的碱的含水溶液处理相应的酸性化合物，然后将所得溶液蒸发至干，优选在真空蒸发，容易地制备这些盐。可选择的，可通过混合酸性化合物的低级醇溶液和碱金属的醇化物，然后将所得溶液在前述同样条件下蒸发至干，制备这些盐。在每种情况下，优选使用试剂的化学计量的量以确保反应完成并得到所需最终产物的最大产率。
本发明化合物对于细菌和原生动物病原体的抗菌和抗原生动物活性通过化合物抑制确定的人类菌株(分析I)或动物病原体(分析II和III)生长能力证明的。
分析1
分析I，如下所述，使用常规方法和差值标准并有计划地提供化学修饰方向以使化合物绕开定义的大环内酯抗药性机理。在分析I中，集合了-系列细菌菌株以包括各种致病种类，其中包括代表性的以大环内酯抗药性机理为特征的菌株。使用这些菌株，可测定涉及对避免抗药机制有用的效能、活性范围、和结构元素或修饰的化学结构/活性关系。细菌病原体包括筛选的名单列于下表中。在很多情况下，对大环内酯敏感的母代菌株和衍生自它的对大环内酯耐药的菌株都可提供更加精确的对化合物避开耐药机制的能力的评估。含有具有ermA/ermB/ermC标志的基因的菌株是对大环内酯，林可酰胺(lincosamide)，链阳性菌素B抗菌素有耐药性的菌株，因为Erm甲基酶对23S rRNA分子的修饰(甲基化)，并因此阻止这三类结构的结合。已知有两种类型的大环内酯流出物；msrA编码可阻止大环内酯和链阳性菌素进入葡萄球菌中的流出物系统组分，而mefA/E编码只对大环内酯流出物显示的跨膜蛋白质。通过磷酸化2’-羟基(mph)或通过切断大环内酯(酯酶)介导或引发大环内酯抗生素的失活。可使用常规聚合酶链反应(PCR)技术和/或通过排序耐药决定簇描绘菌株的特征。在本申请中使用的PCR技术描述于J.Sutcliffe等，“DetectionOf Erythromycin-Resistant Determinants By PCR”，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，40(11)，2562-2566(1996)。分析在微量滴定盘中进行，并按照The NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)guidelines公开的 Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests-Sixth Edition；Approved Standar，解释试验；使用最小抑制浓度比较菌株(MIC)。先将化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)以40mg/ml作为储备溶液。
指定菌株 大环内酯耐药机制
金黄色葡萄球菌1116 敏感性母代
金黄色葡萄球菌1117 ermB
金黄色葡萄球菌0052 敏感的母代
金黄色葡萄球菌1120 ermC
金黄色葡萄球菌1032 msrA，mph，酯酶
溶血葡萄球菌1006 msrA，mph
酿脓链球菌0203 敏感的母代
酿脓链球菌1079 ermB
酿脓链球菌1062 敏感的母代
酿脓链球菌1061 ermB
酿脓链球菌1064 ermB
无乳链球菌1024 敏感的母代
无乳链球菌1023 ermB
肺炎链球菌1016 敏感的
肺炎链球菌1046 ermB
肺炎链球菌1095 ermB
肺炎链球菌1175 mefE
肺炎链球菌0085 敏感的
流感嗜血菌0131 敏感的
粘膜炎莫拉氏菌0040 敏感的
粘膜炎莫拉氏菌1055 红霉素介导的抗药性
埃舍利希氏大肠杆菌0266 敏感的
分析II用于检测对多杀巴斯德氏菌的活性，且分析III用于检测溶血巴斯德氏菌的活性。
分析II
本分析是基于以微升形式的液体稀释法。将多杀巴斯德氏菌(菌株59A067)单克隆接种于5ml脑心浸渍(BHI)肉汤中。将1mg化合物在125μl的二甲基亚砜(DMSO)中溶解制备试验化合物。使用未接种的BHI肉汤稀释试验化合物。用两倍连续稀释达到试验化合物的使用浓度为200μg/ml至0.098μg/ml。用未接种的BHI肉汤稀释多杀巴斯德氏菌接种的BHI，得到每200μl悬浮液104个细胞。将BHI细胞悬浮液与试验化合物的连续稀释液一起在37℃保温18小时。最小抑制浓度(MIC)相当于与未接种的对照组相比化合物显示100％抑制多杀巴斯德氏菌的浓度。
分析III
本分析是基于琼脂稀释法使用Steers复制器。将从琼脂板上分离的2-5菌落接种于BHI肉汤中并在37℃振摇(200rpm)条件下保温过夜。第二天早晨，将300μl完全生长的溶血巴斯德氏菌预培养物接种于3ml新鲜BHI肉汤并在37℃振摇(200rpm)条件下保温。将适量的试验化合物溶于乙醇并制备一系列的2倍量连续稀释溶液。分别将2ml连续稀释液与18ml熔化的BHI琼脂混合并固化。当保温的溶血巴斯德氏菌培养物达到0.5Mc Farland标准密度时，将约5μl溶血巴斯德氏菌培养物在含有不同浓度的试验化合物的BHI琼脂板上保温，使用Steers复制器并在37℃保温18小时。试验化合物的起始浓度在100-200μg/ml范围内。MIC相当于与未接种的对照组相比试验化合物100％抑制溶血巴斯德氏菌生长的浓度。
通式(I)化合物在体内的活性可使用本领域技术人员熟知的常规动物保护研究方法进行检测，通常在小鼠身上进行。
将小鼠按照到达分到各笼中(每笼10只)，并允许其在使用前适应水土至少48小时。使用0.5ml的3×103CFU/ml的细菌悬浮液(多杀巴斯德氏菌菌株59A006)给动物腹膜内注射。每个实验至少含有3个非给药对照组包括1个用0.1×攻击剂量(challenge dose)的组和2个用1×攻击剂量感染的组，还可使用一个10×攻击剂量的组。通常，所有参加研究的小鼠可接受攻击30-90分钟，特别是，如果使用反复注射(如Coenwall注射)给予攻击剂量。在攻击开始后30分钟，给第一个试验化合物。如果在开始攻击30分钟后不是所有动物都接受了攻击，需要由第二个人开始给予化合物。可使用皮下或口服给药。皮下给药可给药到颈后部皮肤松垂处，而口服给药通过喂养探针给药。在两种情况下，每只小鼠的给药量为0.2ml。在攻击后30分钟，4小时，和24小时给予化合物。在每个试验中包括按照同样的途径给予已知效能的对照化合物。每天观察动物，并记录每组中幸存的个数。多杀巴斯德氏菌模型在攻击后监测96小时(4天)。
PD50是试验化合物防止50％小鼠死亡的剂量，因为无药物处理的细菌感染会导致死亡。
通式I化合物及其药学上可接受的盐(以下称“活性化合物”)，可通过口服，肠胃外，局部，或直肠给药用于治疗细菌和原生动物感染。通常，尽管给药量可根据物种，体重和被处理目标状态和所选择的特殊给药途径而变化，但这些化合物的最理想的给药剂量是约0.2mg/kg体重/天(mg/kg/天)至约200mg/kg/天且以单次或多次给药(即，每天1-4次给药)。但是，最优选的剂量水平是约4mg/kg/天至约50mg/kg/天。可根据要处理的哺乳动物，鱼或鸟的种类，对所述药物的个体应答，以及所选药物制剂的类型和给药时间周期和间隔做各种变化。在有些情况下，低于前述范围的剂量水平可能更适合，而在另一些情况下，在不引起有害副反应的条件下可使用更大的剂量，条件是这种大剂量要分成多个小剂量在一天中给药。
活性化合物可单独给药或与药学上可接受的载体或稀释剂结合按照事先指出的途径给药，这些给药可以是单剂量或多剂量的。更具体地说，活性化合物可以广泛的不同剂量形式给药，即，它们可与各种药学上可接受的惰性载体结合以片剂，胶囊，锭剂，糖锭，硬糖，粉剂，喷雾剂，乳膏，霜剂，栓剂，胶冻，凝胶，糊剂，洗剂，软膏，含水悬浮液，可注射溶液，酏剂，糖浆剂等形式给药。这些载体包括固体稀释剂或填充剂，无菌含水介质和各种非毒性有机溶剂等。另外，口服药物组合物可适当地做成甜味和/或进行矫味。通常，活性化合物在这些剂量形式中的浓度水平在约5.0％至70％重量比。
对于口服给药，含有各种赋形剂如微晶纤维素，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸二钙和甘氨酸的片剂可与各种崩解剂如淀粉(且优选玉米，马铃薯，或木薯淀粉)，藻酸和特定的硅酸盐配合物一起使用，以及和成粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶和阿拉伯胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁，月桂基硫酸钠和滑石也经常用于制片剂。相似类型的固体组合物还可以在明胶胶囊中使用填充剂；在这种结合中优选的材料还包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当希望以含水悬浮液和/或酏剂形式口服给药时，活性化合物可与各种甜味剂或矫味剂，着色剂或染料，以及，如果需要，乳化和/或悬浮剂，以及稀释剂如水，乙醇，丙二醇，甘油和各种它们的组合结合也可使用。
对于非肠道给药，可使用活性化合物在芝麻或花生油或含水丙二醇中的溶液。如果需要可将含水溶液适当缓冲(优选pH大于8)并将液体稀释剂先进行等渗处理。这些含水溶液适用于静脉内注射。油溶液适用于关节内，肌肉内和皮下注射。所有这些制剂可按照本领域技术人员熟知的标准制药技术在无菌条件下容易地制备。
另外，本发明的活性化合物也可通过局部给药，例如可以乳膏，胶冻，凝胶，糊剂，贴剂，软膏等形式按照标准制药实践方法制剂。
对于对非人类的动物给药时，如家畜或驯养的动物，本发明的活性化合物可在喂动物饲料时给药或以敷料组合物口服给药。
这些活性化合物也可以脂粒给药系统形式给药，如单层小囊，单层大囊和多层小囊。脂粒可用各种磷脂形成，例如，胆固醇，硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。
活性化合物也可与作为靶药载体的可溶性聚合物偶合。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，多羟基丙基甲基丙烯酰胺苯基，多羟基乙基门冬酰胺-苯酚，或被棕榈酰残基取代的聚乙烯氧化物-多熔素。另外，活性化合物也可与一系列生物可降解聚合物结合使用，用于药物的控制释放，例如，多元酸(polyactic acid)，多甘醇酸(polyglycolic acid)，多元酸和多甘醇酸的共聚物，聚E-己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
下列实施例进一步举例说明本发明的方法和中间体。应理解本发明并不限于下述实施例的具体细节。
表1
实施例1-32的化合物具有下述通式1的结构，其中取代基R列于下表中。化合物的制备方法描述下面制备例1-7。在表中，产率和质谱(“Mass Spec”)是最终产物的数据。
实施例 R取代基 制备 产率 质谱
1 正丁基氨基 1 48％ 820
2 2-甲氧基乙基氨基 1 52％ 822
3 哌啶子基 1 61％ 832
4 吗啉代基 1 39％ 834
5 叔丁基氨基 1 23％ 821
6 苄基氨基 1 34％ 854
7 环戊基氨基 2 23％ 832
8 丙基氨基 2 11％ 806
9 苯胺基 1 21％ 841
10 2-甲氧基丙基氨基 1 46％ 835
11 叠氮基 3 46％ 790
12 己基氨基 1 56％ 847
13 3-乙氧基丙基氨基 1 52％ 851
14 二乙基氨基 2 53％ 821
15 N-甲基丁基氨基 1 76％ 835
16 N-甲基丙基氨基 2 59％ 819
17 乙基氨基 5 18％ 792
18 环丙基氨基 2 50％ 804
19 乙基甲基氨基 2 92％ 806
20 2，2，2-三氟乙基氨基 2 67％ 846
21 烯丙基氨基 1 59％ 804
22 2-羟乙基硫代 6 44％ 826
23 二甲基氨基 1 71％ 793
24 咪唑-1-基 4 42％ 815
25 双(2-羟乙基)氨基 7 21％ 853
26 吡咯烷子基 2 40％ 818
27 2-羟基-乙基甲基氨基 2 23％ 822
28 1，2，3-三唑-1-基 4 69％ 817
29 2-丙炔基氨基 2 51％ 802
30 2-甲基咪唑-1-基 4 14％ 829
31 二烯丙基氨基 2 29％ 844
32 1，2，4-三唑-1-基 4 34％ 816
表1的制备方法
参照上述路线，将其中R是H且R4是H的通式3化合物(25g(34.01mmol，1.0当量)与苯酚的250mlTHF和125ml水的红色溶液混合。向此粉色溶液中慢慢加入29ml(204.1mmol，6.0当量)氯甲酸苄基酯和2N NaOH以保持溶液碱性。将反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，除去THF，并将含水相调至pH9.5，用3×500mlEtOAc萃取。合并有机相用500ml盐水洗涤并用Na2CO3干燥。过滤，浓缩滤液，干燥得到粗产物。进一步用柱色谱纯化(用100％CH2Cl2除去杂质，然后5％MeOH/CH2Cl2洗出产物)，得到32.6g(96％)的黄色固体，是其中R和R4都是Cbz的通式3化合物(MS(FAB)m/z 1003)。将32.6g(32，49mol，1.0当量)该产物溶于216.6mL CH2Cl2和27.3ml DMSO中，向此溶液中加入21.2g(110.5mmol，3.4当量)的EDC和24.1g(124.8mmol，3.8当量)的PTFA。搅拌过夜后，加入150ml水终止反应并加入2N NaOH将其调至pH9.5。有机层用3×150ml的CH2Cl2萃取并用Na2SO4干燥。过滤，浓缩滤液，干燥得到粗产物为黄色油状物。用硅胶柱色谱进一步纯化(2％MeOH/CHCl3)得到25.6g(79％)黄色固体，是其中R和R4都是Cbz的通式4化合物。
将14g(13.98mmol，1.0当量)的如上制备的通式4化合物溶于1L 2-丙醇中，并向其中加入14g 10％Pd/C。将化合物在50psi氢化3天。向反应混合物中加入14g 10％Pd/C并再搅拌1天。重复此操作，再搅拌1天。用硅藻土过滤除去催化剂，并用最小量的2-丙醇洗涤，得到4.8g(47％)的其中R和R4都是H的通式4化合物(MS(APCi)m/z734)。
将6.7g(169.17mmol，6.2当量)的NaH(60％油分散液)用150ml己烷洗涤以除去矿物油。将固体在335mL DMSO中稀释，并分三次向其中加入38.4g(174.62mmol，6.4当量)的Me3SOI。将溶液搅拌2小时直到变澄清。将20g其中R和R4都是H的通式4化合物溶于200mLTHF中。将酮经过套管转移至反应烧瓶并搅拌20分钟。用500mLNaHCO3终止反应，用4×500mL EtOAC萃取，并用Na2SO4干燥。过滤，浓缩滤液，干燥得到粗产物。用750g硅胶纯化(5％MeOH/CHCl3，0.3％NH4OH)，得到8.8g(43％)的白色固体通式5化合物(MS(TS)m/z747)。
制备1
将250-500mg上述通式5化合物溶于1-2ml相应于表1中R取代基的胺中。加入催化量(20mg)的吡啶鎓盐酸盐并将溶液在50-85℃加热1-7天。加入50mL饱和NaHCO3终止反应，用3×50mlCH2Cl2萃取，并用Na2SO4干燥。过滤，浓缩滤液，并干燥得到粗固体或油状物。用硅胶柱色谱进一步纯化(2-4％MeOH/CHCl3，0.2％NH4OH)，得到最终产物。
制备2
将250-500mg上述通式5化合物在密封试管溶于1-2ml相应于表1中R取代基的胺中。加入催化量(20mg)的吡啶鎓盐酸盐并将溶液在50-75℃加热1-5天。加入50mL饱和NaHCO3终止反应，用3×50mlCH2Cl2萃取，并用Na2SO4干燥。过滤，浓缩滤液，并干燥得到粗产物为固体或油状物。用硅胶柱色谱进一步纯化(2-4％MeOH/CHCl3，0.2％NH4OH)，得到最终产物。
制备3
将100mg上述通式5化合物溶于MeOH/H2O(8∶1)中。向溶液中加入叠氮化钠(7当量)和氯化铵(5.5当量)并将溶液在60℃加热2天。加入50mL饱和NaHCO3终止反应，用3×50mlCH2Cl2萃取，并用Na2SO4干燥。过滤，浓缩滤液，并干燥得到粗产物为固体或油状物。用硅胶柱色谱进一步纯化(2％MeOH/CHCl3，0.2％NH4OH)，得到最终产物。
制备4
将150-250mg上述通式5化合物溶于1-2mlMeOH/H2O或MeOH中。向其中加入相应于表1中R取代基的杂芳基试剂(10-50当量)和催化量(20mg)的吡啶鎓盐酸盐。将反应混合物在45-50℃加热1-3天。加入100mL饱和NaHCO3终止反应，用3×25mlCH2Cl2萃取，并用Na2SO4干燥。过滤，浓缩滤液，并干燥得到粗产物为固体或油状物。将固体再溶于100mLEtOAc并用3×25ml 2N NaOH洗涤除去过量的试剂。用硅胶柱色谱进一步纯化(2-5％MeOH/CHCl3，0.2％NH4OH)，得到最终产物。
制备5
将50mg上述通式5化合物溶于1ml相应于表1中R取代基的胺中。向混合物中加入1小勺中性氧化铝并将混合物在室温搅拌7天。将反应混合物通过CeliteTM(硅藻土)过滤并浓缩得到粗产物固体。用硅胶柱色谱进一步纯化(5％MeOH/CHCl3，0.2％NH4OH)，得到最终产物。
制备6
将270mg上述通式5化合物溶于4ml苯中。向其中加入过量的K2CO3和0.5mL硫醇。将混合物在室温搅拌16小时。加入100mL饱和NaHCO3终止反应，用3×25ml CH2Cl2萃取，并用Na2SO4干燥。过滤，浓缩得到固体。用硅胶柱色谱进一步纯化(2％MeOH/CHCl3，0.2％NH4OH)，得到最终产物。
制备7
将250mg上述通式5化合物在密封的试管中溶于0.5ml双(2-羟乙基)胺和2mL2-丙醇中。加入催化量(20mg)的吡啶鎓盐酸盐并将溶液在75℃加热7天。加入50mL饱和NaHCO3终止反应，用3×50mCH2Cl2萃取，并用Na2SO4干燥。过滤，浓缩滤液，并干燥得到粗产物为油状物或固体。用硅胶柱色谱进一步纯化(2％MeOH/CHCl3，0.2％NH4OH)，得到最终产物。
下面实施例33-68描述了具有通式9结构的化合物的制备，其中R的定义如实施例中所述。
Figure A20041004911200351
实施例33
在0℃，向其中R4是H的通式4化合物(0.059g，0.08mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入烯丙基溴化镁在Et2O(1.0M，0.5ml)的溶液。在0℃搅拌2小时后，再在室温搅拌12小时。将反应混合物用碳酸氢钠饱和水溶液(10ml)和EtOAc(20ml)稀释。分层后，将含水层用EtOAc(2×15ml)洗涤。合并有机萃取物用碳酸氢钠饱和水溶液(20ml)和盐水(25ml)洗涤，用Na2SO2干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至10∶89∶1)洗脱，得到0.011g(产率18％)的其中R是烯丙基的通式9化合物。MS：776(TS)。
实施例34
在0℃，向其中R4是H的通式4化合物(0.059g，0.08mmol)在DME(3ml)中的溶液中加入乙烯基溴化镁在THF(1.0M，0.56ml)的溶液。在0℃搅拌1小时后，再在室温搅拌1小时。将反应混合物用碳酸氢钠饱和水溶液(10ml)和EtOAc(20ml)稀释。分层后，将含水层用EtOAc(3×10ml)洗涤。合并有机萃取物用碳酸氢钠饱和水溶液(15ml)和盐水(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1)洗脱，得到0.016g(产率26％)的其中R是乙烯基的通式9化合物。MS：762(FAB)。
实施例35
在0℃，向含有MgCl2(0.095g，1mmol)和DME(1ml)的烧瓶中加入2-噻吩基锂(1.0M，1.0ml)。0.5小时后，向其中加入其中R4是H的通式4化合物(0.073g，0.1mmol)在DME(2ml)中的溶液并在0℃搅拌1小时后，再在室温搅拌0.5小时。将反应混合物用碳酸氢钠饱和水溶液(10ml)和EtOAc(15ml)稀释。分层后，将含水层用EtOAc(3×10ml)洗涤。合并有机萃取物用碳酸氢钠饱和水溶液(15ml)和盐水(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1)洗脱，得到0.012g(产率15％)的其中R是2-噻吩基的通式9化合物。MS：817(TS)。
实施例36
在0℃，向其中R4是H的通式4化合物(0.147g，0.2mmol)在DME(10ml)中的溶液中加入乙炔基溴化镁在THF(0.5M，2.8ml)的溶液。在0℃搅拌1小时后，再在室温搅拌1小时。将反应混合物用水(20ml)和EtOAc(35ml)稀释。分层后，将含水层用EtOAc(3×25ml)洗涤。合并有机萃取物用碳酸氢钠饱和水溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至10∶89∶1)洗脱，得到0.068g(产率45％)的其中R是乙炔基的通式9化合物。MS：759(API)。
实施例37
在0℃，向其中R4是H的通式4化合物(0.220g，0.3mmol)在DME(15ml)中的溶液中加入1-甲基-1-丙烯基溴化镁在THF(0.5M，4.2ml)的溶液。在室温搅拌3小时后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和水溶液(20ml)和EtOAc(30ml)稀释。分层后，将含水层用EtOAc(3×10ml)洗涤。合并有机萃取物用碳酸氢钠饱和水溶液(25ml)和盐水(30ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH40H(6∶93∶1至10∶89∶1)洗脱，得到0.068g(产率26％)的其中R是1-甲基-1-丙烯基的通式9化合物。MS：790(API)。
实施例38
在0℃向丁基溴化镁在THF(2.0M，1.0ml)中的溶液中加入甲基炔丙基醚(0.154g，0.2mmol)在DME(3ml)中的溶液。在0℃搅拌0.5小时后，向其中加入其中R4是H的通式4化合物(0.147g，0.2mmol)在DME(7ml)中的溶液。在0℃搅拌0.5小时后，再在室温搅拌4小时。将反应混合物用水(20ml)和EtOAc(25ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×20ml)洗涤。合并有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和盐水(25ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至1 0∶89∶1)洗脱，得到0.081g(产率50％)的其中R是3-甲氧基-1-丙炔基的通式9化合物。MS：803(API)。
实施例39
在0℃向甲基溴化镁在Et2O(3.0M，1.8ml)中的溶液中加入1-二甲基氨基-2-丙炔(0.154g，0.2mmol)在THF(5ml)中的溶液。在0℃搅拌4小时后，在室温加入其中R13是H的通式4化合物(0.147g，0.2mmol)在DME(10ml)中的溶液。在室温搅拌3小时后，将反应混合物用水(40ml)和EtOAc(50ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×50ml)洗涤。合并有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)和盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至8∶91∶1)洗脱，得到0.140g(产率57％)的其中R是3-二甲基氨基-1-丙炔基的通式9化合物。MS：817(API)。
实施例40
在0℃向甲基溴化镁在Et2O(3.0M，1.8ml)中的溶液中加入2-乙炔基吡啶(0.186g，1.8mmol)在DME(2ml)中的溶液。在0℃搅拌1小时后再在室温搅拌1小时，在室温加入其中R4是H的通式4化合物(0.110g，0.15mmol)在DME(7ml)中的溶液。在室温搅拌3小时后，将反应混合物用水(20ml)和EtOAc(40ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×30ml)洗涤。合并有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至10∶89∶1)洗脱，得到0.140g(产率53％)的其中R是2-吡啶基乙炔基的通式9化合物。MS：836(API)。
实施例41
在0℃向含有MgBr2(0.552g，3.0mmol)和丙炔基锂(0.069g，1.5mmol)的圆底烧瓶中加入THF(5ml)中。4小时后，在室温向其中加入其中R4是H的通式4化合物(0.110g，0.15mmol)在DME(10ml)中的溶液。在室温搅拌3小时后，将反应混合物用水(30ml)和EtOAc(30ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×40ml)洗涤。合并有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH40H(6∶93∶1至7∶92∶1)洗脱，得到0.060g(产率52％)的其中R是1-丙炔基的通式9化合物。MS：817(TS)。
实施例42
在0℃向甲基溴化镁在Et2O(3.0M，0.6ml)中的溶液中加入炔丙醇(0.346ml，0.289g，2.25mmol)在THF(5ml)中的溶液。在0℃搅拌3小时后，在室温加入其中R4是H的通式4化合物(0.110g，0.15mmol)在DME(10ml)中的溶液。在室温搅拌2小时后，将反应混合物用水(35ml)和EtOAc(50ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×40ml)洗涤。合并有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至15∶84∶1)洗脱，得到0.0380g(产率32％)的其中R是3-羟基-1-丙炔基的通式9化合物。MS：790(API)。
实施例43
向实施例42的化合物在异丙醇(8ml)的溶液中加入钯催化剂(20mg，10％Pd/C)。将反应容器浸在并充满氢气(50psi)中在室温振摇24小时。通过硅藻土过滤反应混合物的等分试样并真空浓缩，得到其中R是3-羟基-1-丙烯基的通式9化合物。MS：791(API)。
实施例44
向实施例43的化合物的溶液中加入钯催化剂(20mg，10％Pd/C)。将反应容器浸在并充满氢气(50psi)中在室温振摇48小时。通过硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至8∶91∶1)洗脱，得到0.018g(产率57％)的其中R是3-羟基-1-丙基的通式9化合物。MS：793(API)。
实施例45
向实施例38的化合物在异丙醇(8ml)的溶液中加入钯催化剂(15mg，10％Pd/C)。将反应容器浸在并充满氢气(50psi)中在室温振摇24小时。通过硅藻土过滤反应混合物的等分试样并真空浓缩，得到其中R是3-甲氧基-1-丙烯基的通式9化合物。MS：806(API)。
实施例46
向实施例45的化合物的剩余溶液中加入钯催化剂(15mg，10％Pd/C)。将反应容器浸在并充满氢气(50psi)中在室温振摇48小时。通过硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩，用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH∶93∶1至7∶92∶1)洗脱，得到0.017g(产率73％)的其中R是3-甲氧基-1-丙基的通式9化合物。MS：808(API)。
实施例47
向其中R4是苄氧羰基的通式4化合物(0.520g，0.6mmol)在DME(6ml)和TMEDA(2ml)的溶液中，在-40℃加入丙炔基锂(0.414g，9.0mmol)。在-40℃搅拌2.5小时后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(30ml)和EtOAc(30ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×10ml)洗涤。合并有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)和盐水(30ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(4∶95.6∶0.4至6∶93.6∶0.4)洗脱，得到0.157g(产率29％)的快速洗脱的非对映异构体，和0.071g(产率13％)的慢速洗脱的非对映异构体和0.070g(产率13％)的非对映异构体混合物。
将快速洗脱的非对映异构体(0.157g，0.17mmol)在MeOH(5ml)中30℃搅拌6天。真空浓缩后，用硅胶色谱纯化，MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(4∶95.6∶0.4至6∶93.6∶0.4)洗脱，得到0.102g(产率78％)的其中R是1-丙炔基且具有下面C-4”构型的通式9化合物(MS：774(API))。
将慢速洗脱的非对映异构体(0.071g，0.078mmol)在MeOH(3ml)中30℃搅拌6天。真空浓缩后，用硅胶色谱纯化，MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(4∶95.6∶0.4至6∶93.6∶0.4)洗脱，得到0.041g(产率68％)的与实施例41相同的化合物，即其中R是1-丙炔基且具有下面C-4”构型的通式9化合物(MS：774(API))。
实施例48
在-10℃，向三甲基锍四氟硼酸盐(1.03g，6.3mmol)在THF(40ml)的悬浮液中加入KHMDS(1.20g，6.0mmol)。在0℃搅拌0.5小时后，将反应容器冷却至-78℃并加入其中R13是苄氧羰基的通式4化合物(2.60g，3mmol)在DME(10ml)中的溶液。0.5小时后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(40ml)和EtOAc(50ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×30ml)洗涤。合并有机萃取物用盐水(40ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(2∶97.6∶0.4至4∶95.6∶0.4)洗脱，得到0.834g(产率32％)的其中R4是苄氧羰基的通式5化合物(MS：881(API))。
实施例49
将实施例48的化合物(0.176g，0.2mmol)在MeOH(5ml)中的溶液在50℃搅拌4天。浓缩，硅胶色谱纯化，用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(4∶95.6∶0.4至6∶93.5∶0.4)洗脱，得到0.107g(产率72％)的其中R4是氢且环氧化物部分在C-4”具有如下构型的通式5化合物(MS：748(API))。
实施例50
将实施例48的化合物(0.176g，0.2mmol)，碘化钾(2.32g，14mmol)和环丙基胺(2.43ml，2.00g，35mmol)在MeOH(30ml)中的溶液在50℃搅拌2天。浓缩，将剩余物溶于水(50ml)和EtOAc(100ml)。分层后，含水层用EtOAc(3×50ml)洗涤。合并有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(40ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。硅胶色谱纯化，用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(4∶95.6∶0.4至6∶93.5∶0.4)洗脱，得到0.377g(产率69％)的其中R是环丙基氨基甲基且在C-4”具有如下构型的通式9化合物(MS：805(API))。
实施例51
将实施例48的化合物(0.176g，0.2mmol)，四丁基碘化铵(0.739g，2.0mmol)和丁基胺(0.395ml，0.293g，4mmol)在MeOH(5ml)中的溶液在50℃搅拌2天。浓缩，将剩余物溶于水(20ml)和EtOAc(20ml)。分层后，含水层用EtOAc(3×20ml)洗涤。合并有机萃取物用盐水(40ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。硅胶色谱纯化，用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(4∶95.6∶0.4至6∶93.5∶0.4)洗脱，得到0.088g(产率54％)的其中R是丁基氨基甲基且在C-4”碳具有如下构型的通式9化合物(MS：821(API))。
Figure A20041004911200422
实施例52
在0℃向其中R4是苄氧羰基和连接在C-9a氮原子的氢被苄氧羰基置换的通式4化合物(0.500g，0.499mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入甲基溴化镁在Et2O(3.0M，1.2ml)中的溶液。在20分钟后，反应混合物用EtOAc(30ml)和水(50ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×35ml)洗涤。合并有机萃取物用10％碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(120ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。得到0.500g(产率98％)的灰白色泡沫。(MS：1017，854(API))。
向上述化合物(0.500g，0.491mmol)在异丙醇(50ml)中的溶液中加入钯催化剂(0.250g，10％Pd/C)。将反应容器浸在并充满氢气(50psi)中在室温振摇48小时。再加入钯催化剂(0.250g，10％Pd/C)并在50psi连续氢化24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩。所得油状物溶于异丙醇(50ml)，向其中加入钯催化剂(0.312g，10％Pd/C)，并在50psi连续氢化24小时。再加入钯催化剂(0.170g，10％Pd/C)并在50psi连续氢化24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(8∶91∶1至10∶89∶1)洗脱，得到0.120g(产率33％)的其中R是甲基且在C-4”碳具有如下构型的通式9化合物。(MS：749(API))。
实施例53
在-78℃，向其中R4是苄氧羰基和连接在C-9a氮原子的氢被苄氧羰基置换的通式4化合物(0.101g，0.101mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入苯基溴化镁在THF(1.01M，1.0ml)中的溶液。将反应混合物搅拌15分钟后，再在0℃搅拌1小时，然后再在室温搅拌12小时。反应混合物用10％碳酸氢钠水溶液(10ml)和EtOAc(20ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×15ml)洗涤。合并有机萃取物用10％碳酸氢钠水溶液(20ml)和盐水(25ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(5∶94∶1至25∶74∶1)洗脱，得到0.048g(产率45％)的白色泡沫。(MS：1080(LSIMS))。
向上述化合物(0.024g，0.022mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中加入钯催化剂(0.024g，10％Pd/C)。将反应容器浸在并充满氢气(50psi)中在室温振摇24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(5∶94.5∶1至10∶89∶1)洗脱，得到0.010g(产率28％)的其中R是苯基的通式9化合物。MS：811(LSIMS)。
实施例54
在0℃向其中实施例53中使用的起始化合物(0.300g，0.30mmol)在THF(3ml)中的溶液中加入正丁基氯化镁在THF(2.0M，1.5ml)中的溶液。在20分钟后，反应混合物用水和EtOAc(20ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×50ml)洗涤。合并有机萃取物用10％碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(55ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。得到0.295g(产率93％)的灰白色泡沫。(MS：1060(FBA))。
向上述化合物(0.087g，0.082mmol)在异丙醇(15ml)中的溶液中加入钯催化剂(0.087g，10％Pd/C)。将反应容器浸在并充满氢气(50psi)中在室温振摇24小时。再加入钯催化剂(0.087g，10％Pd/C)并在50psi连续氢化60小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(5∶94.5∶0.5至10∶89∶1)洗脱，得到0.010g(产率28％)的其中R是正丁基的通式9化合物：MS：792(API)。
实施例55
在0℃向其中实施例53中使用的起始化合物(0.200g，0.20mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入乙基溴化镁在THF(1.0M，2.0ml)中的溶液。在20分钟后，反应混合物用水和EtOAc(20ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×30ml)洗涤。合并有机萃取物用10％碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(55ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(5∶94.5∶0.5至20∶79∶1)洗脱，得到0.079g(产率38％)的白色泡沫(MS：1033(LSIMS))。
向上述化合物(0.079g，0.077mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中加入钯催化剂(0.035g，10％Pd/C)。将反应容器浸在并充满氢气(50psi)中在室温振摇24小时。再加入钯催化剂(0.036g，10％Pd/C)并在50psi连续氢化24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩。得到0.056g(产率96％)的其中R是乙基的通式9化合物：MS：763(TS)。
实施例56
在0℃向其中实施例53中使用的起始化合物(0.300g，0.30mmol)在THF(3ml)中的溶液中加入异丙烯基氯化镁在THF(0.5M，6.0ml)中的溶液。在20分钟后，反应混合物用水和EtOAc(20ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×50ml)洗涤。合并有机萃取物用10％碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(55ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(3∶96.9∶0.1至20∶79∶1)洗脱，得到0.063g(产率20％)的白色泡沫。(MS：1045(LSIMS))。
向上述化合物(0.150g，0.165mmol)在乙醇(30ml)中的溶液中加入钯催化剂(0.075g，10％Pd/C)。将反应容器浸在并充满氢气(50psi)中在室温振摇24小时。再加入钯催化剂(0.075g，10％Pd/C)并在50psi连续氢化24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至10∶89∶1)洗脱，得到0.024g(产率19％)的其中R是异丙烯基的通式9化合物：MS：775(TS)。
实施例57
在0℃向其中实施例53中使用的起始化合物(0.750g，0.75mmol)在THF(12ml)中的溶液中加入烯丙基氯化镁在THF(2.0M，3.0ml)中的溶液。15分钟后，反应混合物用水和EtOAc(40ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×50ml)洗涤。合并有机萃取物用10％碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至15∶84∶1)洗脱，得到0.530g(产率68％)的灰白色泡沫。(MS：1044，910(API))。
向上述化合物(0.350g，0.335mmol)在异丙醇(100ml)中的溶液中加入钯催化剂(0.175g，10％Pd/C)。将反应容器浸在并充满氢气(50psi)中在室温振摇24小时。再加入钯催化剂(0.150g，10％Pd/C)并在50psi连续氢化24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至10∶89∶1)洗脱，得到0.148g(产率57％)的其中R是丙基的通式9化合物：MS：778(API)。
实施例58
在0℃向其中实施例53中使用的起始化合物(0.750g，0.75mmol)在THF(12ml)中的溶液中加入烯丙基氯化镁在THF(2.0M，3.0ml)中的溶液。15分钟后，反应混合物用水和EtOAc(20ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×50ml)洗涤。合并有机萃取物用10％碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至15∶84∶1)洗脱，得到0.530g(产率68％)的灰白色泡沫。(MS：1044(API))。
将上述化合物(0.104g，0.100mmol)和(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(0.046g，0.200mmol)在MeOH(4ml)中的溶液冷却至-78℃并用臭氧处理直到达到深蓝色。反应物用氧清洗，加入二甲基硫化物(0.13ml，1.76mmol)和吡啶(0.20ml，2.42mmol)并连续搅拌12小时。向其中加入CH2Cl2(30ml)和10％碳酸氢钠水溶液(10ml)，分层后，含水层用CH2Cl2(3×30ml)萃取。合并有机相，用10％碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至10∶89∶1)洗脱，得到0.024g(产率23％)的灰白色泡沫。(MS：912(API))。
向上述化合物(0.022g，0.024mmol)在MeOH(1ml)中的溶液中加入硼氢化钠(0.001g，0.024mmol)。再用3小时加入硼氢化钠(0.004g，1.00mmol)。将反应混合物用CH2Cl2(30ml)和10％碳酸氢钠水溶液(20ml)稀释。分层后，含水层用CH2Cl2(3×30ml)萃取。合并有机萃取物，用l0％碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。得到0.022g(产率100％)的黄色泡沫。(MS：914(API))。
向上述化合物(0.022g，0.024mmol)在异丙醇(10ml)中的溶液中加入钯催化剂(0.012g，10％Pd/C)。将反应容器浸在并充满氢气(50psi)中在室温振摇24小时。再加入钯催化剂(0.020g，10％Pd/C)并在50psi连续氢化24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(8∶91∶1至10∶89∶1)洗脱，得到0.005mg(产率23％)的其中R是2-羟基乙基的通式9化合物：MS：779(API)。
实施例59
在0℃向其中实施例53中使用的起始化合物(0.750g，0.75mmol)在THF(12ml)中的溶液中加入烯丙基氯化镁在THF(2.0M，3.0ml)中的溶液。15分钟后，反应混合物用水和EtOAc(40ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×50ml)洗涤。合并有机萃取物用10％碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至15∶84∶1)洗脱，得到0.530g(产率68％)的灰白色泡沫。(MS：1044(API))。
将上述化合物(0.104g，0.100mmol)和(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(0.046g，o.200mmol)在MeOH(4ml)中的溶液冷却至-78℃并用臭氧处理直到达到深蓝色。反应物用氧清洗，加入二甲基硫化物(0.13ml，1.76mmol)和吡啶(0.20ml，2.42mmol)并连续搅拌12小时。向其中加入CH2Cl2(30ml)和10％碳酸氢钠水溶液(10ml)，分层后，含水层用CH2Cl2(3×30ml)萃取。合并有机萃取物，用10％碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH40H(6∶93∶1至10∶89∶1)洗脱，得到0.024g(产率23％)的灰白色泡沫。(MS：912(API))。
向上述化合物(0.057g，0.063mmol)在异丙醇(15ml)中的溶液中加入钯催化剂(0.040g，10％Pd/C)。将反应容器浸在并充满氢气(50psi)中在室温振摇24小时。再加入钯催化剂(0.040g，10％Pd/C)并在50psi连续氢化24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至10∶89∶1)洗脱，得到0.010g(产率15％)的其中R是甲酰基甲基的通式9化合物：MS：777(API)。
实施例60
在-78℃，向2-溴吡啶(0.474g，3.0mmol)在THF(5ml)的溶液中加入正丁基锂(3.0M，1.2mL)在-78℃的溶液。40分钟后，用带有干冰冷却的套管将溶液转移至在-78℃的含有MgCl2(0.428g，4.5mmol)和醚(4ml)的烧瓶中。15分钟后，在-78℃，向其中加入其中R4是苄氧羰基的通式4化合物(0.260g，0.3mmol)在THF(3ml)中的溶液，并连续搅拌数小时，并允许反应物升温至室温。3.5小时后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和EtOAc(30ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×50ml)洗涤。合并有机萃取物用10％碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(60ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93.3∶0.7至10∶89∶1)洗脱，得到0.023g(产率9.5％)的其中R是2-吡啶基的通式9化合物：MS：812(API)。
实施例61
在-78℃，通过干冰冷却的套管，向含有正丁基锂(3.0M，1.62mL)在乙醚(15ml)的溶液中加入冷却的(-78℃)3-溴吡啶(0.790g，5mmol)。在-78℃的连续搅拌35分钟，用带有干冰冷却的套管将MgBr2二乙基醚合物(0.114g，0.440mmol)在乙醚(3ml)中的-78℃悬浮液移至3-吡啶基里溶液中。通过套管，向其中加入其中R4是苄氧羰基的通式4化合物(0.347g，0.400mmol)在乙醚(3ml)中的-78℃溶液。将反应混合物在-78℃连续搅拌2小时，并允许反应物经3小时慢慢升温0℃。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和EtOAc(30ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×50ml)洗涤。合并有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(60ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(4∶95.4∶0.6至20∶79∶1)洗脱，得到0.075g(产率26％)的白色泡沫(MS：947，812(API))。
向上述化合物(0.073g，0.077mmol)在异丙醇(30ml)中的溶液中加入钯催化剂(0.073g，10％Pd/C)。将反应容器浸在并充满氢气(50psi)中在室温振摇48小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至8∶91∶1)洗脱，得到0.032g(产率51％)的其中R是3-吡啶基的通式9化合物：MS：812(API)。
实施例62
在0℃向甲基溴化镁在乙醚(3.0M，1.8ml)中的溶液其中加入5-己炔腈(0.63ml，6.00mmol)在THF(5ml)中的溶液。在0℃搅拌6小时，向其中加入其中R4是H的通式4化合物(0.220g，0.300mmol)在DME(10ml)中的溶液，并在0℃连续搅拌0.5小时，然后在室温搅拌4小时。将反应混合物用水(20ml)和EtOAc(25ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×20ml)洗涤。合并有机萃取物用10％碳酸氢钠水溶液(20ml)和盐水(25ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至10∶89∶1)洗脱，得到0.035g(产率14％)的其中R是6-氰基-1-戊炔基的通式9化合物：MS：827(API)。
实施例63
向实施例49的化合物，除了其中R4是苄氧羰基的化合物(0.101g，0.115)在DME(3ml)中的溶液中，滴加入LiAlH4(1.0M，2.1ml)。10分钟后，将反应混合物依次用水(0.044ml)，15％NaOH溶液(0.044ml)，和水(0.132ml)处理，然后在室温搅拌0.5小时。将反应混合物用EtOAc(20ml)和水(20ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×30ml)洗涤。合并有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(60ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(3∶96.5∶0.5至3.5∶95∶0.5)洗脱，得到0.042g(产率49％)的其中R是甲基且在C-4”碳具有如下构型的的通式9化合物：(MS：749(API))。
实施例64
在-78℃，向1-甲基咪唑(0.41g，4.99mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入正丁基锂(2.5M，2.02mL)。在-78℃45分钟后，将该溶液在0℃通过套管加到含有MgCl2(0.71g，7.49mmol)和THF(5ml)的烧瓶中。在0℃1.5小时后，引入实施例53中使用的起始化合物(0.500g，0.499mmol)在DME(2ml)中的溶液并在0℃搅拌1小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和EtOAc(100ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×100ml)洗涤。合并有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到0.660g黄色泡沫(MS：949(API))。
向上述化合物在异丙醇(60ml)中的溶液中加入钯催化剂(0.700g，10％Pd/C)。将反应容器浸在并充满氢气(50psi)中在室温振摇24小时。再向其中加入钯催化剂(0.500g，10％Pd/C)并在50psi氢化24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH40H(1∶98∶1至8∶91∶1)洗脱，得到0.052g(产率13％)的其中R是1-甲基咪唑-2-基的通式9化合物：MS：816(API)。
实施例65
在-78℃，向呋喃(0.34g，4.99mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入正丁基锂(2.5M，1.98mL)。在-78℃0.5小时后，将该溶液在0℃加到含有MgCl2(0.71g，7.49mmol)和THF(5ml)的烧瓶中。在0℃1.5小时后，引入实施例53中使用的起始化合物(0.500g，0.499mmol)在DME(2ml)中的溶液并在0℃搅拌1小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和EtOAc(100ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×100ml)洗涤。合并有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(1∶98∶1至8∶91∶1)洗脱，得到0.096g(产率24％)的白色泡沫(MS：935(API))。
向上述化合物在异丙醇(15ml)中的溶液中加入钯催化剂(0.100g，10％Pd/C)。将反应容器浸在并充满氢气(50psi)中在室温振摇72小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(1∶98∶1至8∶91∶1)洗脱，得到0.053g(产率13％)的其中R是2-呋喃基的通式9化合物：MS：802(API)。
实施例66
在-78℃，向N-甲基吡咯(0.184g，2.31mmol)在THF(4ml)中的溶液中加入正丁基锂(2.5M，0.93mL)。将溶液用1小时升温至室温并在室温将其通过套管加到含有MgCl2(0.329g，3.46mmol)和Et2O(4ml)的烧瓶中。1小时后，引入其中R4是苄氧羰基的通式4化合物(0.200g，0.231mmol)在THF(2ml)中的溶液并在室温搅拌45分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和EtOAc(50ml)稀释。分层后，含水层用EtOAc(3×50ml)洗涤。合并有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到0.293g黄色泡沫(MS：949(API))。
向上述化合物在异丙醇(30ml)中的溶液中加入钯催化剂(0.324g，10％Pd/C)。将反应容器浸在并充满氢气(50psi)中在室温振摇24小时。再向其中加入钯催化剂(0.300g，10％Pd/C)并在50psi氢化24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(6∶93∶1至8∶91∶1)洗脱，得到0.033g(产率18％)的其中R是1-甲基-2-吡咯基的通式9化合物：MS：814(API)。
实施例67
向未纯化的实施例39中制备的化合物(0.480g)在异丙醇(40ml)中的溶液中加入氧化铂(0.115g，0.505mmol)。将反应容器浸在并充满氢气(50psi)中在室温振摇24小时。通过硅藻土过滤反应混合物的等分试样，并真空浓缩。得到其中R是3-二甲基氨基-1-丙烯基的通式9化合物：MS：819(API)。
实施例68
向实施例67中的剩余反应溶液中加入氧化铂(0.076g，0.335mmol)。将反应容器浸在并充满氢气(50psi)中在室温振摇96小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，使用MeOH∶CH2Cl2∶NH4OH(4∶95∶1至6∶93∶1)洗脱，得到0.069g(产率15％)的其中R是3-二甲基丙基的通式9化合物：MS：821(API)。
表2
实施例69-81的化合物具有下面通式10的结构，其中取代基R如下表所列。按照上述实施例50和51的方法制备下列实施例69-82，具体反应时间列于表中。在表中，产率和质谱(“Mass Spec”)数据是最终产物的数据。
Figure A20041004911200531
85 3-吡啶基甲基氨基 48 21.0 855.6
86 4-三氟甲基苄基氨基 48 16.5 922.6
87 2，6-二氟苄基氨基 48 11.0 890.6
88 苄基氨基 96 62 854.7
89 4-氟苄基氨基 48 50.9 872.7
90 3-氟苄基氨基 48 32.7 872.7
91 2-氟苄基氨基 48 39.6 872.7
92 2，4-二氟苄基氨基 48 24.6 890.1
93 2，5-二氟苄基氨基 48 28.1 890.1
94 3，5-二氟苄基氨基 48 35.6 890.1
95 1-(4-氟苯基)哌嗪 48 44.7 927.6
96 2-三氟甲基苄基氨基 48 32.7 922.5
97 4-三氟甲基苄基氨基 48 28.6 938.1
98 3-三氟甲基苄基氨基 48 26.2 922.6
99 2-氟苯基乙基氨基 48 33.5 886.2
100 3-氟苯基乙基氨基 48 28.7 886.1
101 4-吡啶基甲基氨基 48 46 855.2
102 甲基，3-吡啶基甲基氨基 72 28.8 869.6
103 4-羟基-3-甲氧苄基氨基 48 12.0 900.1
104 胡椒基氨基 48 14.0 898.1
105 3-甲氧苄基氨基 48 33.0 884.1
106 2-甲氧苄基氨基 48 28.9 855.1
107 2-吡啶基甲基氨基 48 28.9 855.1

Claims (2)

1.含有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物
Figure A2004100491120002C1
2.含有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物用于制备治疗哺乳动物、鱼或鸟的细菌感染或原生动物感染的药物的用途：
Figure A2004100491120002C2
CNB2004100491122A 1997-06-11 1998-05-29 4”－取代的－9－脱氧－9a－氮杂－9a－高红霉素a衍生物 Expired - Lifetime CN1243766C (zh)

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