CN1145636C - C-4"-取代的大环内酯衍生物 - Google Patents

C-4"-取代的大环内酯衍生物 Download PDF

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CN1145636C CNB988060493A CN98806049A CN1145636C CN 1145636 C CN1145636 C CN 1145636C CN B988060493 A CNB988060493 A CN B988060493A CN 98806049 A CN98806049 A CN 98806049A CN 1145636 C CN1145636 C CN 1145636C
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Abstract

本发明涉及式1的化合物及其药物可接受的盐。式1的化合物是可用于治疗各种细菌感染以及与这类感染相关的疾病的有效抗菌剂。本发明还涉及含有式1的化合物的药物组合物以及给药式1的化合物而治疗细菌感染的方法。本发明还涉及制备式1的化合物的方法和该制备过程中所用的中间体。

Description

C-4″-取代的大环内酯衍生物
本发明涉及用作哺乳动物包括人，鱼和鸟中抗菌和抗原生动物感剂的新的C-4″-取代的大环内酯衍生物。本发明还涉及含有该新的化合物的药物组合物和治疗哺乳动物、鱼或鸟中细菌感染和原生动物感染的方法，该方法包括将该新的化合物给药于需要这种治疗的哺乳动物、鱼和鸟。
大环内酯抗菌素用于治疗哺乳动物、鱼和鸟中广谱的细菌和原生动物感染是公知的。这类抗菌素包括红霉素A的各种衍生物如阿齐红霉素，其是可商购的，并在USP4,474,768和4,517,359中涉及到，将这两篇专利全文引入本发明作为参考。如阿齐红霉素和其它大环内酯抗菌素，本发明的新大环内酯化合物具有抗各种细菌和原生动物感染的有效的活性，如下所述。
本发明涉及式1的化合物和其药物可接受的盐：
其中：
X是-CH(NR9R10)-、-C(O)-、-C(＝NOR9)-、-CH2NR9-、或-N(C1-C6烷基)CH2-，其中前述每个X基团的第一破折号连接到式1化合物的C-10碳原子上，每个X基团的最后一个破折号连接到式1化合物的C-8碳原子上；
R1是H、羟基或甲氧基；
R2是羟基；
R3是C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)nR8(其中n是0-2的整数)、-CH2OR8、-CH2N(OR9)R8、-CH2NR8R15-、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10节杂芳基)，其中m是0-4的整数，其中前述R3基团被1-3个R16任选取代；
或R2和R3一起形成如下所示的噁唑基环
R4是H、-C(O)R9、-C(O)OR9-、-C(O)NR9R10-或羟基保护基；
R5是-SR8、-(CH2)nC(O)R8-(其中n是0或1)、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10节杂芳基)，其中m是0-4的整数，其中前述R5基团被1-3个R16任选取代；
每个R6和R7独立地为H、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10节杂芳基)，其中m是0-4的整数；
每个R8独立地为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14-，其中q和r各自独立地为0-3的整数，但q和r不能同时为0，-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10节杂芳基)，其中m是0-4的整数，其中前述除H之外的R8基团被1-3个R16任选取代；
或其中R8是-CH2NR8R15的形式，R15和R8一起形成4-10节单环或多环饱和环或5-10节杂芳环，其中所述饱和的和杂芳环任选包括1或2个选自O或S的杂原子和-NR8，除了R15和R8所连接的氮原子外，所述饱和环任选包括1或2个碳碳双键或碳碳叁键，所述饱和的和杂芳环被1-3个R16任选取代；
每个R9和R10独立地是氢或C1-C6烷基；
每个R11、 R12、R13和R14独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10节杂芳基)，其中m是0-4的整数，其中前述除H之外的R11、R12、R13和R14基团被1-3个R16任选取代；
或R11和R13一起形成-(CH2)p-，其中p是0-3的整数使得所形成的4-7节杂芳环任选包括1或2个碳碳双键或碳碳叁键；
或其中R13和R14一起形成4-10节单环或多环饱和环或5-10节杂芳环，其中所述饱和的和杂芳环任选包括1或2个选自O或S的杂原子和-NR8，除了R15和R8所连接的氮原子外，所述饱和环任选包括1或2个碳碳双键或碳碳叁键，所述饱和的和杂芳环被1-3个R16任选取代；
R15为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，其中前述R15基团被1-3个选自卤代和-OR9的取代基任选取代；
每个R16独立地选自卤代、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R17、-C(O)OR17、-OC(O)OR17、-NR6C(O)R17、-C(O)NR6R17、-NR6R17、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10节杂芳基)，其中m是0-4的整数且其中所述芳基和杂芳基取代基被1或2个独立选自卤代、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R17、-C(O)OR17、-OC(O)OR17、-NR6C(O)R17、-C(O)NR6R17、-NR6R17、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基的取代基任选取代；
每个R17独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10节杂芳基)，其中m是0-4的整数；
前提条件是当R3是-CH2S(O)nR8时，R8不是H。
式1的优选的化合物包括其中R1是羟基，R2是羟基，R3是-CH2NR8R15或-CH2SR8，R4是氢的那些化合物。
式1的其它优选的化合物包括其中R1是羟基，R2是羟基，R3是-CH2NR8R15，R4是氢的那些化合物，R15和R8各自选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基，其中前述除H之外的R15和R8基团被1或2个独立选自羟基、卤代和C1-C6烷氧基的取代基任选取代。具有前述通式结构的具体化合物包括其中R15是氢或选自下列基团，R8也独立地选自该基团，所述基团为甲基、乙基、烯丙基、正丁基、异丁基、2-甲氧基乙基、环戊基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、正丙基、异丙基、2-羟基乙基、环丙基、2，2，2-三氟乙基、2-丙炔基、仲丁基、叔丁基和正己基的那些化合物。
式1的其它优选的化合物包括其中R1是羟基，R2是羟基，R3是-CH2NHR8，R4是氢，R8是-(CH2)m(C6-C10芳基)，其中m是0-4的整数的那些化合物。具有前述通式结构的具体化合物包括其中R8是苯基或苄基的那些化合物。
式1的其它优选的化合物包括其中R1是羟基，R2是羟基，R3是-CH2NR15R8，R4是氢，R15和R8一起形成饱和环的那些化合物。具有前述通式结构的具体化合物包括其中R15和R8基团一起形成哌啶子基、三亚甲基亚氨基或吗啉代环的那些化合物。
式1的其它优选的化合物包括其中R1是羟基，R2是羟基，R3是-CH2NR15R8，R4是氢，R15和R8一起形成被1或2个C1-C6烷基任选取代的杂芳环的那些化合物。具有前述通式结构的具体化合物包括其中R15和R8一起形成吡咯烷子基、三唑基或咪唑基环，其中所述杂环基被1或2个甲基任选取代的那些化合物。
式1的其它优选的化合物包括其中R1是羟基，R2是羟基，R3是-CH2SR8，R4是氢，R8选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基，其中所述R8基团被1或2个独立选自羟基、卤代和C1-C6烷氧基的取代基任选取代的那些化合物。具有前述通式结构的具体化合物包括其中R8是甲基、乙基或2-羟基乙基的那些化合物。
式1的其它优选的化合物包括其中R1是羟基，R2是羟基，R4是氢，R3选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基，其中所述R3基团被1或2个独立选自羟基、-C(O)R17、-NR6R7、卤代、氰基、叠氮基、5-10节杂芳基和C1-C6烷氧基的取代基任选取代的那些化合物。具有前述通式结构的具体化合物包括其中R3是甲基、烯丙基、乙烯基、乙炔基、1-甲基-1-丙烯基、3-甲氧基-1-丙炔基、3-二甲氨基-1-丙炔基、2-吡啶基乙炔基、1-丙炔基、3-羟基-1-丙炔基、3-羟基-1-丙烯基、3-羟基丙基、3-甲氧基-1-丙烯基、3-甲氧基丙基、1-丙炔基、正丁基、乙基、丙基、2-羟基乙基、叠氮基甲基、甲酰基甲基、6-氰基-1-戊炔基、3-二甲氨基-1-丙烯基或3-二甲氨基丙基的那些化合物。
式1的其它优选的化合物包括其中R1是羟基，R2是羟基，R4是氢，R3是-(CH2)m(5-10节杂芳基)，其中m是0-4的整数的那些化合物。具有前述通式结构的具体化合物包括其中R3是2-噻吩基、2-吡啶基、1-甲基-2-咪唑基、2-呋喃基或1-甲基-2-吡咯基的那些化合物。
式1的其它优选的化合物包括其中R1是羟基，R2是羟基，R4是氢，R3是-(CH2)m(C6-C10芳基)，其中m是0-4的整数的那些化合物。具有前述通式结构的具体化合物包括其中R3是苯基的那些化合物。
式1的具体化合物包括其中R2和R3一起形成如下所示的噁唑基环的
那些化合物：
其中R5如前面所定义。
式1的具体化合物包括其中R3选自下列基团的那些化合物：
其中X3是O、S或-N(R16)-，其中-OR9基团可以连接到苯基上任何可用的碳原子上。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物、鱼或鸟中细菌感染或原生动物感染的药物组合物，其包括治疗有效量的式1的化合物和药物可接受的载体。
本发明还涉及治疗哺乳动物、鱼或鸟中细菌感染或原生动物感染的方法，其包括给药所述哺乳动物、鱼或鸟治疗有效量的式1的化合物或其药物可按受的载体。
除非另外指明，本发明所用的“治疗”一词包括如本发明的方法所提供的治疗或预防细菌感染或原生动物感染。
除非另外指明，本发明所用的术语“细菌感染”和“原生动物感染”包括哺乳动物、鱼或鸟中出现的细菌感染和原生动物感染和与细菌感染和原生动物感染相关的疾病，这些感染和疾病可以通过给药抗生素如本发明的化合物而治疗或预防。这类细菌感染和原生动物感染，和与细菌感染和原生动物感染相关的疾病，包括：与由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌或消化链球菌属感染相关的肺炎、中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃体炎和乳突炎；与由酿脓链球菌、C和G组链球菌、梭状芽孢杆菌属或溶血放线杆菌感染相关的咽炎、风湿热和肾小球性肾炎；与由肺炎枝原体、侵肺军团菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或肺炎衣原体感染相关的呼吸道感染；与由金黄色葡萄球菌、凝固酶阳性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌、C-F组链球菌(小菌落链球菌)、绿胶霉素链球菌、微小棒状杆菌、梭状芽孢杆菌属或汉氏巴尔通氏体感染相关的无并发症的皮肤和软组织感染、脓肿和骨髓炎，和产褥热；与腐生葡萄球菌或肠球菌属感染相关的无并发症的急性尿道感染；与由砂眼衣原体、杜氏嗜血菌、苍白密螺旋体、解脲尿枝原体或淋病奈瑟氏球菌感染相关的尿道炎和子宫颈炎和性传播疾病；与由金黄色葡萄球菌(食物中毒和毒素休克性综合症)或A，B和C组链球菌感染相关的毒素病；与幽门螺杆菌感染相关的溃疡；与回归热疏螺旋体感染相关的系统发热综合症；与布氏疏螺旋体感染相关的Lyme病；与砂眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血杆菌或利斯特氏菌属感染相关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与鸟型结核分支杆菌或胞内分支杆菌感染相关的播散的鸟型结核分支杆菌综合症(MAC)疾病；与空肠弯曲杆菌感染相关的胃肠炎；与小隐孢属感染相关的肠原虫；与绿胶霉素链球菌感染相关的牙原性感染；与百日咳博德特氏杆菌感染相关的持续咳嗽；与产气荚膜梭状芽孢杆菌或类杆菌属感染相关的气性坏疽；与幽门螺杆菌或肺炎衣原体感染相关的动脉粥样硬化。可以预防或治疗的动物中的细菌感染和原生动物感染和与这类感染相关的疾病包括：与溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌、牛枝原体、博德特氏菌属感染相关的牛呼吸疾病；与大肠杆菌或原生动物门(即，coccidia，cryptosporidia等)感染相关的母牛肠病；与乳房链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、克雷伯氏菌、棒杆菌或肠球菌感染相关的奶牛乳房炎；与大叶性肺炎放线杆菌、多杀巴斯德氏菌或分枝菌感染相关的猪呼吸疾病；与大肠杆菌、Lawsoniaintracellularis、沙门氏菌或猪痢疾小蛇菌感染相关的猪肠病；与梭杆菌感染相关的母牛腐蹄病；与大肠杆菌感染相关的母牛子宫炎；与坏死梭杆菌或节瘤偶蹄形菌感染相关的母牛毛状疣；与牛莫拉氏菌感染相关的母牛红眼；与原生动物门(即neosporium)感染相关的母牛早熟性流产；与大肠杆菌感染相关的狗和猫的尿道感染；与表皮葡萄球菌、中间葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌或多杀巴斯德氏菌感染相关的狗和猫的皮肤和软组织感染；以及与产碱杆菌、类杆菌、梭状芽孢杆菌、肠杆菌、真杆菌、消化链球菌、卟啉单孢菌或普雷沃氏菌感染相关的狗和猫的齿或嘴感染。可以用本发明的方法治疗或防止的其它与这类感染相关的细菌感染和原生动物感染参考J.P.Sanford等人的“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”，第26版，(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)。
本发明还涉及制备上述式1化合物或其药物可接受的盐的方法，其中R3是-CH2S(O)nR8、-CH2OR8或-CH2NR8R15，其中n，R8和R15如前面所定义，前提条件是当R3是-CH2S(O)nR8时，R8不是H，该方法包括用式HOR8、HSR8或HNR15R8的化合物处理下式3的化合物：
Figure C9880604900161
其中X、R1和R4如前面所定义，其中n、R15和R8如前面所定义，随后-SR8取代基被任选氧化成-S(O)R8或S(O)2R8。
在制备式1化合物或其药物可接受的盐的上述方法的另一方面，上述式3的化合物通过在碱的存在下用(CH3)3S(O)nX2处理下式2的化合物而制备：
其中X、R1和R4如前面所定义，其中n是0或1，X2是卤代、-BF4或-PF6，优选碘代或-BF4，所述碱如叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、氢化钠、1，1，3，3-四甲基胍、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯、六甲基二硅胺烷钾(KHMDS)、乙醇钾和甲醇钠，优选KHMDS或含钠的碱如氢化钠。
本发明还涉及上述式2和3的化合物，如前面所指出，其用于制备式1化合物或其药物可接受的盐。
除非另外指出，本发明所用的术语“羟基保护基”包括乙酰基、苄氧羰基以及本领域普通技术人员所熟悉的各种羟基保护基，包括在T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”(J.Wiley & Sons，1991)中所涉及的基团。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代或碘代。
除非另外指出，本发明所用的术语“烷基”包括具有直链、环状或支链部分的饱和一价烃基或其混合物。应理解的是，当需要环状部分时，所述烷基中必须存在至少三个碳。该环状部分包括环丙基、环丁基和环戊基。
除非另外指出，本发明所用的术语“烷氧基”包括-O-烷基，其中烷基如前面所定义。
除非另外指出，本发明所用的术语“芳基”包括除去芳烃中的一个氢原子而得到的有机基团，如苯基或萘基。
除非另外指出，本发明所用的术语“5-10节杂芳基”包括含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，其中每个杂环基的环状体系中含有5-10个原子。合适的5-10节杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基和噻唑基。
除非另外指出，本发明所用的术语“药物可接受的盐”包括可存在于本发明的化合物中的酸性或碱性基团的盐。本发明的呈碱性的化合物能够与各种无机和有机酸形成各种盐。可用来制备这类碱性化合物的药物可接受的酸性加成盐的酸是形成非毒性酸性加成盐(即含有药物可接受的阴离子的盐)的那些酸，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、glucaronate、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和pamoate[即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐)]。包括氨基部分的本发明的化合物可以与除前面所提到的酸之外的各种氨基酸形成药物可接受的盐。
呈酸性的本发明的那些化合物能够与各种药物可接受的阳离子形成碱性盐。这类盐的实例包括本发明化合物的碱金属和碱土金属盐，特别是钙盐、镁盐、钠盐和钾盐。
本发明的特定化合物可具有不对称的中心，因此以不同的对映体和非对映体的形式存在。本发明涉及本发明化合物的所有光学异构体和立体异构体，及其混合物，还涉及含有本发明化合物的所有药物组合物和可采用本发明化合物的治疗方法。
本发明包括本发明的化合物及其药物可接受的盐，其中一个或多个氢原子、碳原子或其它原子被其同位素取代。这类化合物可用作代谢药物动力学研究和结合检测中的研究和诊断工具。
                         发明详述
本发明的化合物可以根据下面的流程1-3和下面的描述来制备。在下列流程中，除非另外指出，取代基X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16和R17如前面所定义。
流程1
Figure C9880604900191
流程2
Figure C9880604900201
流程3
Figure C9880604900211
流程3续
Figure C9880604900221
流程3续
本发明使用各种大环内酯样板作为起始原料。它们包括阿齐红霉素、红霉素、6-甲氧基红霉素、红霉素铵及其类似物。阿齐红霉素可以根据前面所参考的USP4,474,768和4,517,359中所述的方法制备。阿齐红霉素可以根据USP2,653,899和2,823,203中所述的方法制备或分离。6-甲氧基红霉素可以根据USP4,331,803中所述的方法制备。
在各种修饰发生前，前面的起始原料需要合适的官能团保护，然后在所需的修饰完成后，进行脱保护。本发明的大环内酯化合物中氨基部分用的最常用的保护基是苄氧羰基(Cbz)和叔丁氧羰基(Boc)。羟基通常作为乙酸盐或Cbz碳酸盐而保护。已经很好地确定了本发明所要求保护的通常类型的大环内酯分子中的各种羟基的相对活性。这类活性的相对不同使得可以对本发明的化合物的不同部分进行选择性修饰。
在上述流程中，C-2′羟基(R4是H)是通过在无外部碱的存在下用二氯甲烷中的1当量的乙酸酐处理大环内酯化合物以提供其中R4是乙酰基的相应的化合物。可以通过在23-65℃下用甲醇处理式3的化合物10-48小时而除去乙酰基保护基。C-2′羟基也可以用本领域普通技术人员公知的其它保护基如Cbz基保护。当X是-CH2NH-，在进行进一步合成改性之前，C-9氨基可能也需要保护。氨基部分用的合适的保护基是Cbz和Boc基团。为了保护C-9氨基，大环内酯可以用无水四氢呋喃(THF)中的二碳酸叔丁酯或苄氧羰基N-羟基琥珀酰亚胺酯或氯代甲酸苄酯处理以保护作为其甲氨酸叔丁酯或苄酯的氨基。也可以通过用THF和水中的氯甲酸苄酯处理式2的化合物而在一步法中用Cbz基团选择性地保护C-9氨基和C-2′羟基。通过酸处理而除去Boc基团，通过常规的催化加氢法可除去Cbz基团。在下列描述中，假设：当X是-CH2NH-时，C-9氨基和C-2′羟基如本领域普通技术人员认为合适的方法被保护和去保护。
在流程1中，式2的化合物可以根据本领域普通技术人员所熟悉的方法而制备，包括Journal of Antibiotics，1988，第1029-1047中所描述的一种或多种方法。在流程1的步骤1，式2的化合物在溶剂中在约-78℃至室温(20-25℃)下用R3MgX1或R3-Li和Mg(X1)2处理，其中X1是卤素如氯代或溴代，所述溶剂如THF、乙二醇二甲醚(DME)、二丙醚、甲苯、二乙醚或四甲基乙二胺(TMEDA)、己烷或上述两种或多种溶剂的混合物，优选醚溶剂，以提供其中R2是H，R1，R3和R4如前面所定义的式1的化合物。
流程2说明通过使用环氧化物中间体制备式1的化合物。在流程2的步骤1中，式3的化合物通过两种方法产生。在一种方法(方法A)中，在碱的存在下在溶剂中在约0℃至60℃下用(CH3)3S(O)X2处理式2的化合物，其中X2是卤代，-BF4或-PF4，优选碘代，所述碱如叔丁醇钾、乙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、1，1，3，3-四甲基胍、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、乙醇钾或甲醇钠，优选含钠的碱如氢化钠，所述溶剂如THF、醚溶剂、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)或前述两种或多种溶剂的混合物，以提供其中下列环氧化物部分构型占据主要地位的式3的化合物：
在第二种方法(方法B)中，在碱的存在下在溶剂中在约0℃至60℃下用(CH3)3S(O)X2处理式2的化合物，其中X2是卤代，-BF4或-PF4，优选碘代，所述碱如叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、氢化钠、1，1，3，3-四甲基胍、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、乙醇钾、六甲基二硅胺烷钾(KHMDS)或甲醇钠，优选KHMDS，所述溶剂如THF、醚溶剂、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)或前述两种或多种溶剂的混合物，以提供其中下列环氧化物部分构型占据主要地位的式3的化合物：
在流程2的步骤2，式3的化合物可以转变为式1的化合物，其中R2是羟基，R3是通过一亚甲基连接到C-4″碳的基团，如其中R3是-CH2NR15R8或-CH2S(O)nR8，其中R15和R8如前面所定义。为了制备其中R3是-CH2NR15R8的式1的化合物，在不存在或存在极性溶剂如水、甲醇或THF或前述溶剂的混合物下，在约室温至约100℃、优选60℃下，任选在卤素试剂如碘化钾、高氯酸锂、高氯酸镁、四氟硼酸锂、盐酸吡啶盐或四烷基卤化铵试剂如四丁基碘化铵的存在下，用其中R15和R8如前面所定义的式HNR15R8的化合物处理式3的化合物。为了制备其中R3是-CH2S(O)nR8(其中R15和R8如前面所定义)的式1的化合物，在K2CO3、KI或甲醇钠的存在下，在芳族溶剂如甲醇、苯或甲苯中，在约室温至约120℃下，用式HSR8的化合物处理式3的化合物。如果需要，硫原子部分可以根据本领域普通技术人员所熟悉的方法被氧化成-SO-或-SO2-。为了制备其中R3是-CH2SR8和R8是-(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14的式1的化合物，其中所述R8基团的取代基如前面所定义，可以用其中NPhth代表苯二甲酰亚氨基的式HS(CH2)qCR11R12(CH2)rNPhth的化合物和碘化钾处理式3的化合物，以提供R3是-CH2S(CH2)qCR11R12(CH2)rNH2的式1的化合物，在除去苯二甲酰亚氨基部分后，式1的化合物可以根据需要进行进一步修饰。通过类似的方法，其中R3是-CH2NR8R15和R8是-(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14的式1的化合物可以通过用式HNR9(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14的化合物或式H2N(CH2)qCR11R12(CH2)rNH2的化合物处理式3的化合物，随后将氮原子还原烷基化。使用相同或类似的方法，通过用式HOR8的化合物处理式3的化合物可以制备其中R3是-CH2OR8且R8如前面所定义的式1的化合物。
流程3描述了其中R2和R3一起形成噁唑部分的式1的化合物的制备。在流程3的步骤1，在甲醇或水中的NH4Cl，或两种溶剂的混合物的存在下，在约0℃至约120℃、优选约80℃下，用叠氮化钠处理式3的化合物，以通过式4的化合物。在流程3的步骤2，通过常规的催化加氢可以将式4的化合物转变为相应的式5的胺。优选的是，这种加氢是使用10％Pd/C粉末在氢气气氛(1大气压)下进行的。所得的式5的胺可以采用常规的合成方法如还原氨化转变为其中R3是-CH2NR15R8的式1的各种化合物。
在流程3的步骤3，在酸或碱的存在或不存在下，在溶剂中，在温度为室温至回流下，用式R5-CN、R5-C＝N(OCH3)、R5-C＝N(OC2H5)、R5-C(O)Cl或R5-CO2H的化合物处理式5的化合物(其中R5如前面所定义，除R5不是NH2外)，所述酸如盐酸或路易斯酸如ZnCl2或BF4Et3O，所述碱如NaOH或TEA(三乙醇胺)，所述溶剂如THF、氯代烃(如CH2Cl2或氯苯)，式5的化合物可以转变为所示的其中R2和R3合并在一起的式1的化合物。为了制备其中R5是氨基的相应的化合物，通过在温度为为室温至回流下，用BrCN和甲醇中的乙酸钠处理式5的化合物。在可供选择的实施方案中，式5的化合物可以如流程3的步骤4和5进行。在流程3的步骤4，在温度为为0℃至室温下，用CH2Cl2中的硫代羰基二咪唑处理式5的化合物以提供式25的化合物。在流程3的步骤5，在温度为为0℃至室温下，在溶剂如甲醇或丙酮中，用R5-X1(其中X1是卤素如溴代或碘代)和碱如甲醇钠处理式25的化合物。
本发明的化合物可以具有不对称的碳原子，因此以不同的对映体和非对映体的形式存在。非对映体的混合物可以根据其物化性质的不同通过本领域普通技术人员公知的方法如色谱法或分级结晶的方法分离为其各个非对映体。对映体可以通过与合适的光学活性的化合物(如醇)反应将对映体混合物转变成非对映体混合物，分离非对映体并将各个非对映体转变(如水解)成相应的纯对映体。这类分离也可以通过使用标准手性HPLC而实现。所有这些异构体包括非对映体混合物和纯对映体的用途被认为是本发明的一部分。
呈碱性的本发明的化合物能够与各种无机和有机酸形成各种不同的盐。尽管这类盐对给药于动物来说必须是药物可接受的，在实践中通常理想的是开始以药物可接受的盐的形式从反应混合物中分离本发明的化合物，然后通过简单地用碱性试剂处理而将后者转变为游离碱，随后将后者的游离碱转变为药物可接受的酸性加成盐。本发明的碱性化合物的酸性加成盐是通过在含水溶剂介质或合适的有机溶剂如甲醇或乙醇中用基本上等量的所选无机或有机酸处理该碱性化合物而容易地制备。在小心蒸发掉溶剂后，容易得到所需的固体盐。所需的盐也可以通过向溶液中加入合适的无机或有机酸而从有机溶剂中的游离碱的溶液中沉淀出。
呈酸性的本发明的那些化合物能够与各种阳离子形成碱性盐。对于将要给药于哺乳动物、鱼或鸟的化合物来说，这类盐必须是药物可接受的。当需要药物可接受的盐时，理想的是，开始以药物不可接受的盐从反应混合物中分离本发明的化合物，然后以类似于前述的将药物不可接受的盐转变为药物可接受的盐的方法简单地将后者转变为药物可接受的盐。碱性盐的实例包括碱金属盐和碱土金属盐，优选是钠、铵和钾盐。这些盐都可以常规技术制备。用作制备本发明的药物可接受的碱性盐的试剂的化学碱是那些与本发明的酸性化合物形成非毒性碱性盐的碱。这类非毒性的碱性盐包括从这类药物可接受的阳离子如钠离子、钾离子、钙离子、镁离子和各种铵阳离子等衍生的盐。这些盐可通过用含有所需的药物可接受的碱的水溶液处理相应的酸性化合物而制备，所述碱具有阳离子如钠离子、钾离子、钙离子、镁离子和各种铵阳离子等，然后将所得的溶液蒸发至干燥，优选在减压下进行。另外，它们也可以通过将酸性化合物的低级醇溶液与所需的碱金属烷氧化物混合在一起而制备，然后以与前面相同的方式将所得的溶液蒸发至干燥。在任一种情况下，优选采用化学计量量的试剂以便确保反应的完全和所需最终产品的最大产率。
本发明的化合物抗细菌和原生动物病原体的抗菌和抗原生动物活性由化合物抑制人(检测I)或动物(检测II)病原体的限定的菌株的生长而证明。
                          检测I
下面将描述的检测I采用常规方法和判断标准，并设计该检测I来对化学修饰提供方向，该化学修饰可导致阻止确定机理的大环内酯抗性的化合物。在检测I中，收集一组细菌菌株来包括各种靶病原体种类，包括已经被表征的大环内酯抗性机理的代表物。使用该组菌株使得能够根据对避免抗性机理有必要的效力、活性谱图和结构元素或修饰来确定化学结构/活性之间的关系。在下表中示出了含有筛选菌株组的细菌病原体。在多数情况下，可得到对大环内酯具有易感性的亲本菌株和来自该母菌株的大环内酯抗性的菌株以对化合物阻止抗性机理的能力提供更准确的评估。含有具有ermA/ermB/ermC标志的基因的菌株对大环内酯、lincosamides和密柑霉素B抗生素具有抗性，这是由于Erm甲基酶对23SrRNA分子的修饰(甲基化)作用，从而通常阻止所有三种结构类型的结合。现已描述了两种类型的大环内酯射流(efflux)；msrA编码阻止大环内酯和密柑霉素进入的葡萄球菌属内的射流体系的成分，而mefA/E编码呈现出只射出大环内酯的横跨膜的蛋白质。可以发生大环内酯抗生素的失活，并可通过2′-羟基(mph)的磷酸化或大环内酯的断裂(酯酶)来介导。可以使用常规的聚合酶链反应(PCR)技术和/或测序抗性决定簇来表征菌株。本发明所用的PCR技术在J.Sutcliffe等人，“Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR”，抗菌剂和化疗，40(11)，2562-2566(1996)中进行了描述。该检测在微滴定盘
中进行，并根据临床实验标准国家委员会(NCCLS)指南出版的 Performance
Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests-Sixth Edition；Approved
Standard进行判断；使用最小抑制浓度(MIC)来比较菌株。化合物开始以
40mg/ml的贮备溶液溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。
菌株名称 大环内酯抗性机理
金黄色葡萄球菌1116 易感性亲本
金黄色葡萄球菌1117 ermB
金黄色葡萄球菌0052 易感性亲本
金黄色葡萄球菌1120 ermC
金黄色葡萄球菌1032 msrA，mph，酯霉
溶血葡萄球菌1006 msrA，mph
酿脓链球菌0203 易感性亲本
酿脓链球菌1079 ermB
酿脓链球菌1062 易感性亲本
酿脓链球菌1061 ermB
酿脓链球菌1064 ermB
无乳链球菌1024 易感性亲本
无乳链球菌1023 ermB
肺炎链球菌1016 易感性
肺炎链球菌1046 ermB
肺炎链球菌1095 ermB
肺炎链球菌1175 mefE
肺炎链球菌0085 易感性
流感嗜血菌0131 易感性
粘膜炎莫拉氏菌0040 易感性
粘膜炎莫拉氏菌1055 赤霉素中间抗性
大肠杆菌0266 易感性
使用检测II来测试抗多杀巴斯德氏菌的活性，使用检测III来测试抗溶血巴斯德氏菌的活性。
                         检测II
该检测基于微升规格的液体稀释法。将多杀巴斯德氏菌(菌株59A067)的单一菌落接种入5毫升脑心浸汁(BHI)肉汤中。通过将1毫克化合物溶解在125微升DMSO中而制备测试化合物。使用未接种的BHI肉汤制备测试化合物的稀释液。通过2倍连续稀释法将所用的测试化合物的浓度从200微克/毫升变化到0.098微克/毫升。用未接种的BHI肉汤稀释多杀巴斯德氏菌接种的BHI，以制备104细胞/200微升的悬浮液。将BHI细胞悬浮液与测试化合物的各个连续稀释液混合，在37℃下接种18小时。最小抑制浓度(MIC)等于呈现100％抑制多杀巴斯德氏菌生长的化合物的浓度，其是通过与未接种的对照物作比较而测定的。
                           检测III
该检测基于使用Steers Replicator的琼脂稀释法。从琼脂板上分离出2-5个菌落，将其接种入BHI肉汤中，并在37℃摇动(200rpm)下培育过夜。第二天早晨，将300微升完全生长的溶血巴斯德氏菌预培养物接种入BHI新鲜肉汤中，并在37℃摇动(200rpm)下培育。将合适用量的测试化合物溶解在乙醇中，制备一系列两倍的连续稀释液。将2毫升各连续稀释液与18毫升熔融的BHI琼脂混合并固化。当接种的溶血巴斯德氏菌培养物达到0.5McFarland标准密度时，使用Steers Replicator将约5微升溶血巴斯德氏菌培养物接种入含有测试化合物的BHI琼脂板中，并在37℃下培育18小时。测试化合物的起始浓度为100-200微克/毫升。MIC等于呈现100％抑制溶血巴斯德氏菌生长的测试化合物的浓度，其是通过与未接种的对照物作比较而测定的。
式I化合物的体内活性可以通过本领域普通技术人员公知的常规的动物保护研究来测定，通常是在小鼠中进行。
在小鼠到达时，将其分配到笼中(每笼10个)，并在使用之前将其驯化最少48小时。将动物用0.5毫升3×103CFU/毫升细菌(溶血巴斯德氏菌菌株59A006)腹膜内接种。每个实验中有至少3个未给药的对照组，包括一个用0.1倍攻击剂量感染，两个用1倍攻击剂量感染；也可以使用10倍攻击数据组。通常，在给定的研究中，所有小鼠可以被攻击30至90分钟，尤其是如果用重复注射器(如Cornwall注射器)来给药攻击剂量。攻击进行30分钟后，给予第一种化合物治疗。如果在30分钟结束时并不是所有的动物都已经被攻击，则必需由第二个人来开始化合物给药。给药途径是皮下或口服。将皮下剂量给药于颈部后部的疏松的皮肤上，而口服剂量通过喂养针给药。在两种情况下，每个小鼠使用0.2毫升的体积。每个测试中包括由相同途径给药的已知效力的对照化合物。每天观察动物，记录每组的存活数目。在攻击后96小时(四天)持续进行多杀巴斯德氏菌模型监测。
PD50是一计算剂量，在该剂量下所测试的化合物保护一组小鼠的50％免于由于细菌感染的死亡，在缺乏药物治疗下，细菌感染将是致命的。
在治疗细菌和原生动物感染时，式1的化合物及其药物可接受的盐(此后表示为“活性化合物”)可以通过口服、胃肠外、局部或直肠路径给药。通常，这些化合物最适合以约0.2-200毫克/千克体重/天(毫克/千克/天)的剂量一次或分次(1-4剂/天)给药，尽管根据将要治疗的主体的种类、体重和病况和所选择的具体的给药途径必然有变化。但是，最优选采用4-50毫克/千克/天的剂量水平。但是，根据将要治疗的哺乳动物、鱼或鸟的种类、对该药剂的各自的反应以及所选的药剂类型和进行这种给药的时间段和间隔，可以发生变化。在某些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可能是相当合适的，而在其它情况下，可以使用更大一些的剂量而不会引起任何有害的副作用，条件是在一整天中将该更大的剂量先分成7个小剂量，然后再给药。
活性化合物可以根据前述的给药途径单独给药或与药物可接受的载体或稀释剂结合而给药，可以以单剂或多剂进行这种给药。更具体地，活性化合物可以以各种不同的剂型给药，即它们可以与各种药物可接受惰性载体结合，呈片剂、胶囊剂、锭剂、含片、硬糖剂、粉末剂、喷雾剂、乳膏剂、油膏剂、栓剂、冻胶剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、含水的悬浮液、可注射的溶液、酏剂、糖浆剂等。所述载体包括固体稀释剂或填料、无菌的含水介质和各种无毒的有机溶剂等。而且，口服药物组合物可以被适当地增甜和/或调味。通常，活性化合物以所述剂型以约5.0-70％重量的浓度水平存在。
对于口服给药来说，可以使用片剂，其含有各种赋形剂如微结晶的纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘油，以及各种分解剂如淀粉(优选玉米、土豆或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐，以及成粒结合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和金合欢胶。另外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石通常对成片是十分有用的。也可以使用类似类型的固体组合物作为明胶胶囊剂的填料；在这方面的优选的物质包括乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。当口服给药需要含水的悬浮液和/或酏剂时，活性化合物可以与各种增甜剂或调味剂、着色剂或染料结合使用，并且如果需要，可以与乳化和/或悬浮剂以及这类稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种类似的组合结合使用。
对于胃肠外给药来说，可以使用在芝麻或花生油或含水的丙二醇中的活性化合物的溶液。如果需要，含水的溶液应进行适当缓冲(优选pH大于8)，先使液体稀释剂进行等渗。这些含水的溶液适用于静脉注射。油状溶液适用于关节腔内注射、肌肉内注射和皮下注射。在无菌条件下的所有这些溶液的制备通过本领域普通技术人员公知的标准药物技术很容易进行。
另外，也可以将本发明的化合物局部给药，根据标准的药物实践，这可以通过乳膏剂、冻胶剂、凝胶剂、糊剂、油膏剂等实现。
对于给药于除人外的动物，如牛或家养动物来说，可以在动物的饲料或以灌服组合物口服给药活性化合物。
活性化合物可以以脂质体分送体系的形式给药，如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡的形式。可以由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。
活性化合物也可以与作为向靶给药载体的可溶的聚合物偶联。这类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯基、聚羟乙基天冬酰胺-苯酚或用棕榈酰残基取代的聚乙烯氧-聚赖氨酸。而且，活性化合物可以偶联到一类可生物降解的聚合物上，用于实现控制药物的释放，如聚乳酸、聚乳酸和聚甘醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲的水凝胶嵌断共聚物。
下列实施例进一步说明本发明的方法和中间体。应理解的是，本发明不限于下面提供的实施例的具体详细说明。
表1
实施例1-8的化合物具有下面的通式6，其中R取代基列于下表中。根据下面的制备例1-6所述制备化合物。在下表中，产率和质谱数据适用于最终产品。
  实施例 R取代基   制备例     产率     质谱
    1 正丁基氨基     1     67％     835
    2 丙氨基     2     15％     821
    3 甲氧基乙氨基     1     27％     836
    4 二甲基氨基     1     87％     806
    5 环丙基氨基     1     59％     818
    6 烯丙基氨基     2     53％     818
    7 咪唑-1-基     3     48％     829
    8 2，2，2-三氟乙氨基     2     19％     860
    9 双(2-羟乙基)氨基     4     58％     866
    10 双(2-甲氧乙基)氨基     1     49％     895
    11 2-羟乙基硫代     5     83％     840
    12 硫醇基     6     13％     795
    13 4-甲基咪唑-1-基     3     45％     843
    14 2-丙炔氨基     2     43％     816
    15 二烯丙基氨基     2     41％     858
    16 1，2，3-三唑-1-基     4     40％     830
    17 2-甲基咪唑-1-基     3     21％     843
    18 1，2，4-三唑-1-基     4     67％     835
                       表1的制备方法
                          制备例1
将250-500毫克其中X是-N(CH3)CH2-、R1是羟基、R4是H的式3的化合物(根据前述的方法A制备)溶解在1-2毫升相应于上面的表1所列R基的胺中。加入催化量(20毫克)的吡啶盐酸盐，将溶液加热到50-75℃约2至5天。用50毫升饱和的碳酸氢钠急冷而使反应完成。将有机层用3×50毫升CH2Cl2萃取并在硫酸钠上干燥。过滤、将滤液浓缩并干燥得到粗油或固体物。在硅胶柱(1.5-4％甲醇/CHCl3，0.2％NH4OH)上进一步纯化得到最终的氨基醇产品。
                          制备例2
将250-500毫克其中X是-N(CH3)CH2-、R1是羟基、R4是H的式3的化合物(根据前述的方法A制备)溶解在密封管中的1-2毫升相应于上面的表1所列R基的胺中。加入催化量(20毫克)的吡啶盐酸盐，将溶液加热到40-75℃约4至8天。用50毫升饱和的碳酸氢钠急冷而使反应完成。将有机层用3×50毫升CH2Cl2萃取并在硫酸钠上干燥。过滤、将滤液浓缩并干燥得到粗油或固体物。在硅胶柱(1.5-4％甲醇/CHCl3，0.2％NH4OH)上进一步纯化得到最终的氨基醇产品。
                         制备例3
将250-500毫克其中X是-N(CH3)CH2-、R1是羟基、R4是H的式3的化合物(根据前述的方法A制备)溶解在2-4毫升甲醇/水中。向所得到的溶液中加入相应于上面的表1所列R基的咪唑试剂和催化量(20毫克)的吡啶盐酸盐。将反应混合物加热到45-50℃约3至4天。用50毫升饱和的碳酸氢钠急冷而使反应完成，用3×300毫升CH2Cl2萃取并在硫酸钠上干燥、过滤、浓缩成固体物。在硅胶柱(2-4％甲醇/CHCl3，0.2％NH4OH)上进一步纯化得到最终的产品。
                        制备例4
将250-500毫克其中X是-N(CH3)CH2-、R1是羟基、R4是H的式3的化合物(根据前述的方法A制备)溶解在1-2毫升2-丙醇或甲醇中。向所得到的溶液中加入过量的试剂和催化量(20毫克)的吡啶盐酸盐。将溶液加热到40-75℃约2至7天。将反应物浓缩成粗产品。在硅胶柱(2-4％甲醇/CHCl3，0.2％NH4OH)上进一步纯化得到最终的氨基醇产品。
                           制备例5
将180毫克其中X是-N(CH3)CH2-、R1是羟基、R4是H的式3的化合物(根据前述的方法A制备)溶解在2毫升苯中。向所得到的溶液中加入过量的碳酸钾和0.5毫升硫醇。将混合物在室温下搅拌16小时。用100毫升饱和的碳酸氢钠使反应急冷，用3×25毫升CH2Cl2萃取并在硫酸钠上干燥、过滤、浓缩成固体物。在硅胶柱(2-4％甲醇/CHCl3，0.2％NH4OH)上进一步纯化得到最终的产品。
                          制备例6
将115毫克其中X是-N(CH3)CH2-、R1是羟基、R4是H的式3的化合物(根据前述的方法A制备)溶解在3毫升乙醇中。向所得到的溶液中加入过量的硫醇。将混合物加热到50℃4小时。用100毫升饱和的碳酸氢钠使反应急冷，用3×25毫升CH2Cl2萃取并在硫酸钠上干燥、过滤、浓缩成固体物。在硅胶柱(2-4％甲醇/CHCl3，0.2％NH4OH)上进一步纯化得到最终的产品。
下面的实施例19-35描述具有下面的通式结构7的化合物的制备，其中R如实施例中所述。
                       实施例19
在0℃下向甲基溴化镁的乙醚溶液(3.0M，1.7毫升)中加入甲基炔丙基醚(0.421克，6毫摩尔)的THF(5毫升)的溶液中。在0℃下搅拌6小时后，在室温下加入4″-去氧-4″-氧代-9-去氧代-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(0.224克，0.3毫摩尔)的DME(10毫升)溶液。搅拌1小时后，用水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)稀释反应混合物。在分离后，用乙酸乙酯(3×30毫升)洗涤含水层。将合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液(40毫升)和盐水(40毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥，在真空下浓缩。用甲醇-CH2Cl2-NH4OH(6∶93.5∶0.5至8∶91.5∶0.5)硅胶色谱得到0.095克(39％产率)的式7的化合物，其中R是3-甲氧基-1-丙炔基；质谱：817(API)。
                         实施例20
在0℃下向溴化甲基镁的乙醚溶液(3.0M，1.7毫升)中加入1-二甲氨基-2-丙炔(0.499克，6毫摩尔)的THF(5毫升)的溶液中。在0℃下搅拌6小时后，在室温下加入4″-去氧-4″-氧代-9-去氧代-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(0.224克，0.3毫摩尔)的DME(10毫升)溶液。在室温下搅拌1小时后，用水(50毫升)和乙酸乙酯(40毫升)稀释反应混合物。在分离后，用乙酸乙酯(3×30毫升)洗涤含水层。将合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液(40毫升)和盐水(40毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥，在真空下浓缩。用甲醇-CH2Cl2-NH4OH(6∶93.5∶0.5至10∶89.5∶0.5)硅胶色谱得到0.093克(37％产率)的式7的化合物，其中R是3-二甲氨基-1-丙炔基；质谱：831(API)。
                         实施例21
在-10℃下向四氟硼酸三甲基锍(1.03克，6.3毫摩尔)的THF(40毫升)的悬浮液中加入KHMDS(1.20克，6.0毫摩尔)。在0℃下搅拌0.5小时后，将反应器冷却到-78℃，加入其中X是-N(CH3)CH2-、R13是苄氧羰基的式IV的化合物(2.60克，3毫摩尔)的DME(10毫升)溶液。在0.5小时后，用氯化铵(40毫升)和乙酸乙酯(50毫升)的饱和水溶液稀释反应混合物。在分离后，用乙酸乙酯(3×30毫升)洗涤含水层。将合并的有机萃取物用盐水(40毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥，在真空下浓缩。用甲醇-CH2Cl2-NH4OH(2∶97.6∶0.4至4∶95.5∶0.4)硅胶色谱得到0.834克(32％产率)的式3的化合物，其中X是-N(CH3)CH2-、R13是苄氧羰基；质谱：881(API)。环氧部分的构型如前面涉及流程2的方法B所提供的那样。
                      实施例22
向实施例21的化合物(0.101克，0.115毫摩尔)的DME(3毫升)的溶液中滴加入LiAlH4(1.0M，2.1毫升)。10分钟后，将反应混合物依次用水(0.044毫升)、15％氢氧化钠溶液(0.044毫升)和水(0.132毫升)进行处理，然后在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50毫升)和水(20毫升)进行稀释。在分离后，用乙酸乙酯(3×30毫升)洗涤含水层。将合并的有机萃取物用用饱和的碳酸氢钠水溶液(50毫升)和盐水(60毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥，在真空下浓缩。用甲醇-CH2Cl2-NH4OH(3∶96.5∶0.5至3.5∶95∶0.5)硅胶色谱得到0.042克(49％产率)的中间体化合物，质谱：749(API)。
将钯催化剂(0.075毫克，10％Pd/C)加入到前面所描述的中间体化合物(0.151克，0.202毫摩尔)和甲醛(0.17毫升，2.02毫摩尔)的甲醇(20毫升)的溶液中。将反应器用氢气(50磅/英寸2)冲洗和充气，在室温下摇动24小时。将反应混合物通过CeliteTM过滤，在真空下浓缩。用己烷-丙酮-正丙醇-NH4OH(100∶10∶3∶0.5至50∶10∶3∶0.5)硅胶色谱得到0.098克(64％产率)的4″S-甲基-9-去氧代-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A；质谱：763(API)。
                          实施例23
在0℃下向4″-去氧-4″-氧代-9-去氧代-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(1.0克，1.34毫摩尔)的DME(50毫升)溶液中加入乙炔溴化镁的THF(0.5M，40.2毫摩尔)。在0℃下搅拌0.5小时后，用饱和的碳酸氢钠水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)稀释反应混合物。在分离后，用乙酸乙酯(3×100毫升)洗涤含水层。将合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥，在真空下浓缩。用甲醇-CH2Cl2-NH4OH(4∶95.5∶0.5)硅胶色谱得到0.089克(9％产率)的式7的化合物，其中R是乙炔基；质谱：774(API)。
                     实施例24
在-78℃下向N-甲基吡咯(0.217克，2.68毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中加入丁基锂(2.5M，1.08毫升)。在2小时内将溶液温热到室温，然后在室温下通过套管将溶液加入到含有MgCl2(0.38克，4.02毫摩尔)和THF(5毫升)的烧瓶中。在室温下1小时后，引入4″-去氧-4″-氧代-9-去氧代-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(0.200克，0.268毫摩尔)的THF(2毫升)溶液，在室温下持续搅拌45分钟。用饱和的碳酸氢钠水溶液(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)稀释反应混合物。在分离后，用乙酸乙酯(3×50毫升)洗涤含水层。将合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥，在真空下浓缩。用甲醇-CH2Cl2-NH4OH(1∶98∶1至8∶91∶1)硅胶色谱得到0.032克(14％产率)的式7的化合物，其中R是1-甲基-2-吡咯基；质谱：829(API)。
                       实施例25
在-78℃下向N-甲基咪唑(0.440克，5.36毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中加入丁基锂(2.5M，2.15毫升)。在1小时内将溶液温热到室温，然后在室温下通过套管将溶液加入到含有MgCl2(0.6374克，6.69毫摩尔)和THF(5毫升)的烧瓶中。在室温下2小时后，引入4″-去氧-4″-氧代-9-去氧代-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(0.200克，0.268毫摩尔)的DME(2毫升)溶液，在室温下持续搅拌45分钟。用饱和的碳酸氢钠水溶液(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)稀释反应混合物。在分离后，用乙酸乙酯(3×50毫升)洗涤含水层。将合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥，在真空下浓缩。用甲醇-CH2Cl2-NH4OH(1∶98∶1至8∶91∶1)硅胶色谱得到0.042克(19％产率)的式7的化合物，其中R是1-甲基-2-咪唑基；质谱：830(API)。
                         实施例26
向实施例20中制备的未纯化的化合物样品(0.360克)的异丙醇(40毫升)的溶液中加入氧化钯(0.076克，0.335毫摩尔)。将反应器用氢气(50磅/英寸2)冲洗和充气，在室温下摇动24小时。将等分的反应混合物通过CeliteTM过滤，在真空下浓缩得到式7的化合物，其中R是3-二甲氨基-1-丙烯基；质谱：833(API)。
                       实施例27
向实施例26所得的溶液中加入氧化钯(0.076克，0.335毫摩尔)，将反应器用氢气(50磅/英寸2)冲洗和充气，在室温下摇动96小时。将反应混合物通过CeliteTM过滤，在真空下浓缩。用甲醇-CH2Cl2-NH4OH(1∶98∶1至8∶91∶1)硅胶色谱得到0.027克(5％产率)的式7的化合物，其中R是3-二甲氨基丙基；质谱：835(API)。
                      实施例28
向实施例19中制备的未纯化的化合物样品(0.400克)的异丙醇(40毫升)的溶液中加入氧化钯(0.076克，0.335毫摩尔)。将反应器用氢气(50磅/英寸2)冲洗和充气，在室温下摇动24小时。将等分的反应混合物通过CeliteTM过滤，在真空下浓缩得到式7的化合物，其中R是3-甲氧基-1-丙烯基；质谱：819(API)。
                      实施例29
向实施例26所得的溶液中加入氧化钯(0.076克，0.335毫摩尔)，将反应器用氢气(50磅/英寸2)冲洗和充气，在室温下摇动96小时。将反应混合物通过Celite过滤，在真空下浓缩。用甲醇-CH2Cl2-NH4OH(1∶98∶1至8∶91∶1)硅胶色谱得到0.119克(21％产率)的式7的化合物，其中R是3-甲氧基丙基；质谱：822(API)。
                           实施例30
在0℃下向含有MgB2·OEt2(2.28克，8.84毫摩尔)的DME(5毫升)烧瓶中加入丙炔锂(1.865克，8.03毫摩尔)。在0℃下6小时后，引入4″-去氧-4″-氧代-9-去氧代-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(0.300克，0.402毫摩尔)的DME(2毫升)溶液，在0℃下持续搅拌1小时，然后在室温下搅拌0.5小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液(75毫升)和乙酸乙酯(75毫升)稀释反应混合物。在分离后，用乙酸乙酯(3×75毫升)洗涤含水层。将合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液(75毫升)和盐水(75毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥，在真空下浓缩。用甲醇-CH2Cl2-NH4OH(1∶98∶1至8∶91∶1)硅胶色谱得到0.099克(31％产率)作为异构体的混合物的式7的化合物，其中R是1-丙炔基；质谱：788(API)。
                        实施例31
在0℃下向4″-去氧-4″-氧代-9-去氧代-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(0.59克，0.79毫摩尔)的THF(20毫升)溶液中加入甲基溴化镁的醚溶液(1.7毫升，5.1毫摩尔，3.0M乙醚溶液)。将淤浆在0℃下搅拌1小时，然后逐渐温热到室温。3小时后，用饱和的氯化铵水溶液(10毫升)将反应混合物急冷。在旋转式汽化器中真空除去有机溶剂。用碳酸氢钠的饱和溶液将所得的水溶液的pH调节至9.5，随后加入乙酸乙酯(30毫升)。在分离后，用乙酸乙酯(2×30毫升)萃取含水层。将合并的有机萃取物用盐水(75毫升)洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩得到粗产品。色谱法纯化(用甲醇-CHCl3-NH4OH(4∶95.9∶0.1)作为洗脱剂的硅胶)得到作为白色固体的4″R-甲基-9-去氧代-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素(homoerythromycin)A(式7的化合物，其中R是甲基，具有规定的R构型)，240毫克(0.315毫摩尔，40％产率)；FAB质谱：m/e 763(MH+)。
                         实施例32
接着实施例31的步骤，将4″-去氧-4″-氧代-9-去氧代-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(299毫克，0.403毫摩尔)和苯基溴化镁(0.87毫升，2.61毫摩尔，3.0MTHF溶液)反应以产生式7的化合物，其中R是苯基，74毫克(0.09毫摩尔，22％产率)；FAB质谱：m/e 825(MH+)。
                       实施例33
接着实施例31的步骤，将4″-去氧-4″-氧代-9-去氧代-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(482毫克，0.646毫摩尔)和乙烯基溴化镁(4.2毫升，4.2毫摩尔，1.0MTHF溶液)反应以产生式7的化合物，其中R是乙烯基，133毫克(0.172毫摩尔，26.6％产率)；FAB质谱：m/e 774(MH+)。
                       实施例34
接着实施例31的步骤，将4″-去氧-4″-氧代-9-去氧代-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(494毫克，0.662毫摩尔)和苄基氯化镁(4.4毫升，4.4毫摩尔，1.0MTHF溶液)反应以产生式7的化合物，其中R是苄基，30毫克(0.172毫摩尔，5.4％产率)；FAB质谱：m/e 839(MH+)。
                       实施例35
向4″-去氧-4″-氧代-9-去氧代-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(602毫克，0.806毫摩尔)的氯仿(8毫升)溶液中加入TMSCN(220毫升，1.64毫摩尔)，随后加入氯化锌(13毫克，0.04毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入10％碳酸钾的水溶液(10毫升)。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，真空浓缩得到粗产品。用CHCl3-甲醇-NH4OH(97∶3∶0.1)作为洗脱剂进行硅胶色谱得到作为白色固体的式7的化合物，其中R是氰基，94.4毫克(0.122毫摩尔，15％产率)；FAB质谱：m/e 774(MH+)。
下面的流程说明下面的表2中所列的化合物的制备。在下面的流程中，Cbz代表苄氧羰基。
Figure C9880604900401
Figure C9880604900411
上面的流程中所涉及的式8的化合物(20.0克，22.7毫摩尔)溶解在氯仿(150毫升)中，随后加入甲醛(5.1毫升37％的溶液，68.1毫摩尔)和甲酸(2.8毫升，74.9毫摩尔)。将所得的溶液加热到60℃过夜以提供式9的化合物。将反应混合物倒入水(150毫升)和二氯甲烷(50毫升)中。将有机层用水(150毫升)再洗一次，合并含水层，通过加入5N氢氧化钠将溶液的pH调节到9。用二氯甲烷(3×100毫升)萃取产品。将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，真空除去有机溶剂以得到式9的化合物(16.9克，96％)。质谱(TS)m/z 895。
将1-2克式9的化合物溶解在甲醇(10毫升)中，随后加入KI(10当量)和相应于下表2所列的R基的胺(10当量)。在下面所指的反应时间后，将反应混合物用水(10毫升)稀释，用二氯甲烷(3×15毫升)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并用快速色谱纯化，以提供具有如下表所示的R基的式10的化合物。
  实施例     R     反应时间     产率(％)     质谱
    36     烯丙氨基     24     29     818
    37     丙氨基     48     42     820
    38     异丙氨基     72     44     820
    39     环丙氨基     48     33     818
    40     异丁氨基     48     43     834
    41     仲丁氨基     72     38     834
    42     二甲氨基     24     35     806
    43     三亚甲基亚氨基     24     30     818
    44     丁氨基     48     34     834
    45     二乙氨基     168     44     834
  46     乙氨基     48     31     806
  47     N-乙基甲氨基     48     36     820
  47(a)     吡咯烷子基(pyrrolidino)     96     60     832.7
  47(b)     哌啶子基     96     60     846.7
  47(c)     3，4-二氟苄氨基     48     18.7     904.8
  47(d)     4-甲氧苄氨基     48     17.1     898.5
  47(e)     4-三氟甲基苄氨基     48     44.8     936.7
  47(f)     苯氨基     120     31     865.7
  47(g)     4-氟苄氨基     60     30     886.7
  47(h)     3-氟苄氨基     48     42.8     886.7
  47(i)     2-氟苄氨基     48     55.8     886.7
  47(j)     2，4-二氟苄氨基     48     41.4     904.1
  47(k)     2，5-二氟苄氨基     48     33.7     904.1
  47(l)     3，5-二氟苄氨基     48     44.4     904.1
  47(m)     1-(4-氟苯基)哌嗪     48     25.9     941.1
  47(n)     2-三氟甲基苄氨基     48     41.6     936.1
  47(o)     4-三氟甲氧基苄氨基     48     39.7     952.1
  47(p)     3-三氟甲氧基苄氨基     48     38.3     936.1
  47(q)     2-氟苯乙基氨基     48     31.2     900.2
  47(r)     3-氟苯乙基氨基     48     25.5     900.2
  47(s)     4-吡啶基甲氨基     48     37.9     869.6
  47(t)    (甲基)(3-吡啶基甲基)氨基     72     11     883.5
  47(u)     4-羟基-3-甲氧基苄氨基     48     8     914.1
  47(v)     胡椒基氨基     48     25     912.1
  47(w)     3-甲氧基苄氨基     48     24     898.1
  47(x)     2-甲氧基苄氨基     48     25     898.5
  47(y)     4-氟苯乙基氨基     48     62     900.1
  47(z)     3-吡啶基甲氨基     48     30.5     869.3
  47(aa)     2-吡啶基甲氨基     48     49.9     869.3
  47(ab)     苄氨基     48     28     868.6
下面的流程描述下面的实施例48-49的化合物的制备。
                      实施例48
向氢化钠(41.5毫克，1.73毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液中加入碘化三甲基氧化锍(399毫克，1.77毫摩尔)。5分钟后，淤浆反应混合物变成透明的。缓慢加入4″-去氧-4″-氧代-9-去氧代-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(940毫克，1.26毫摩尔)的DMSO(3毫升)溶液。将所得的黄色溶液在室温下搅拌15分钟，在55℃搅拌45分钟，然后在室温下过夜。将反应混合物放入水(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)中。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩得到粗产品，将该粗产品用CHCl3-甲醇-NH4OH(97∶3∶0.1)作为洗脱剂进行硅胶色谱得到作为白色固体的上面式12的化合物，362毫克(0.476毫摩尔，38％产率)；FAB质谱：m/e 761(MH+)。
                       实施例49
向实施例48中制备的化合物(95毫克，0.12毫摩尔)在9毫升甲醇-水(8∶1)的溶液中加入叠氮化钠(39毫克， 0.60毫摩尔)，随后加入氯化铵(19毫克，0.36毫摩尔)。将反应混合物加热到80℃24小时。在旋转式汽化器中真空除去甲醇。将产品混合物放入乙酸乙酯(15毫升)和水(15毫升)中。在分离后，用乙酸乙酯(15毫升)萃取含水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩得到作为白色固体的式13的化合物，90毫克(0.11毫摩尔，93％产率)；FAB质谱：m/e 804(MH+)。
下面的流程描述下面的实施例50-54的化合物的制备。
Figure C9880604900441
                         实施例50
向实施例49制备的化合物(709毫克，0.882毫摩尔)的溶液中加入Pd(10％Pd/C)粉末(94毫克，0.088毫摩尔)。将淤浆在氢气(1大气压)下搅拌18小时。将反应混合物通过Celite过滤。蒸发滤液得到作为白色固体的式14的化合物，670毫克(0.88毫摩尔，100％产率)；FAB质谱：m/e778(MH+)。
                      实施例51
在0℃下向实施例50制备的化合物(163毫克，0.209毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入硫代羰基二咪唑(43毫克，0.242毫摩尔)。除去冰浴，在环境温度下将反应混合物搅拌过夜。除去溶剂。将产品混合物放入乙酸乙酯和水中。将有机层用5％碳酸钾溶液洗涤，然后用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩得到作为白色固体的式15的化合物，170毫克(0.207毫摩尔，99％产率)。
将式15的化合物(168毫克，0.205毫摩尔)溶解在丙酮(6毫升)中，随后加入3，4-二氯苯甲酰甲基溴(63毫克，0.234毫摩尔)和碳酸氢钠(38毫克，0.417毫摩尔)。在环境温度下将反应混合物搅拌20小时。除去有机溶剂。将产品混合物放入乙酸乙酯和水中，用5％碳酸钾洗涤，然后用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩得到粗产品。用CHCl3-甲醇-NH4OH(98∶2∶0.1)作为洗脱剂进行硅胶色谱得到作为白色固体的其中R如下面所提供的式16的化合物，90毫克(0.09毫摩尔，44％产率)；FAB质谱：m/e 1006(MH+)。
                     实施例52
向式15的化合物(225毫克，0.274毫摩尔)的无水甲醇(10毫升)溶液中加入甲醇钠(50毫克，0.926毫摩尔)。将溶液搅拌10分钟，冷却到0℃。滴加入甲基碘(60毫升，0.99毫摩尔)。将反应混合物温热到室温，在环境温度下搅拌7小时。将产品混合物放入乙酸乙酯中，用5％碳酸钾洗涤，然后用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩得到粗产品。硅胶色谱(CHCl3-甲醇-NH4OH＝97∶3∶0.1)得到作为白色固体的其中R是甲基硫代的式16的化合物，231毫克(0.277毫摩尔，36％产率)；FAB质谱：m/e 834(MH+)。
                      实施例53
向式14的化合物(250毫克，0.321毫摩尔)的二氯乙烷(10毫升)溶液中加入2-硫代苯甲酰胺盐酸盐(72毫克，0.461毫摩尔)，后者是通过将氯化氢气体鼓泡通过2-硫代苯腈的苯溶液和乙醇(1.1当量)2小时，然后在环境温度下搅拌过夜而制备。在加入三乙胺(65毫升，0.467毫摩尔)时，淤浆反应混合物变成透明的。将其回流过夜。将产品混合物放入乙酸乙酯和水中，用10％盐酸溶液将pH调节至1.9。将含水层的pH调节至9.5，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩得到粗产品。硅胶色谱(CHCl3-甲醇-NH4OH＝99∶1∶0.1)得到作为白色固体的其中R是噻吩基的式16的化合物，92毫克(0.106毫摩尔，33％产率)；FAB质谱：m/e 870(MH+)。
                       实施例54
在真空下将ZnCl2(2毫克)放入圆底烧瓶中，并加热至熔融。在冷却至室温后，加入式14的化合物(236毫克，0.303毫摩尔)和2-氰基吡啶(49毫克，0.467毫摩尔)在氯苯(10毫升)中的溶液。将反应混合物加热至回流过夜。加入水，并调节至pH2。分离后，将含水层的pH调节至9.5，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩得到粗产品。硅胶色谱(CHCl3-甲醇-NH4OH＝98∶2∶0.1)得到作为白色固体的其中R是2-吡啶基的式16的化合物，47毫克(0.054毫摩尔，18％产率)；FAB质谱：m/e 865(MH+)。
                        实施例55
向式14的化合物(383毫克，0.492毫摩尔)的甲醇(5毫升)的溶液中滴加入氰基溴(57毫克，0.538毫摩尔)和乙酸钠(90毫克，1.097毫摩尔)的甲醇(5毫升)的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。蒸发掉溶剂，将固体放入乙酸乙酯和水中，用10％碳酸钾溶液将pH调节至9.5。将有机萃取物用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，浓缩得到粗产品。硅胶色谱(CHCl3-甲醇-NH4OH＝96∶4∶0.1)得到作为白色固体的其中R是氨基的式16的化合物，124毫克(0.155毫摩尔，31％产率)；FAB质谱：m/e 803(MH+)。
下面的流程描述下面的实施例56-63的化合物的制备。
                       实施例56
在50℃将式17的化合物(3克，3.7毫摩尔)的甲醇(30毫升)的溶液和2.25克(37.5毫摩尔)的乙二胺和6.21克(37.1毫摩尔)的碘化钾加热过夜。从所得的混合物中蒸发掉甲醇，将残留物溶解在二氯甲烷中，用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥后，在减压下蒸发掉二氮甲烷。将残留物在二氧化硅上进行层析(5％甲醇-CH2Cl2-0.5％NH4OH→10％甲醇-CH2Cl2-1％NH4OH)得到其中Y是-NH-的式18的化合物，2.72克(89％产率)；质谱：m/e 821(M+1)。
                       实施例57
在室温下将实施例56中制备的化合物(1.0克，1.2毫摩尔)、邻甲氧基苯甲醛(174毫克，1.3毫摩尔)和乙酸钠(100毫克，1.2毫摩尔)在20毫升二氯甲烷中的溶液搅拌1小时。向该溶液中加入388毫克(1.8毫摩尔)的三乙酸基硼氢化钠。在室温下搅拌2.5小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥后，除去有机溶剂。将残留物在二氧化硅上进行层析(2％甲醇-CH2Cl2-0.2％NH4OH)。将物质在制备的二氧化硅板上进行进一步层析(10％甲醇-CH2Cl2-1％NH4OH)得到660毫克(58％)其中Y是-NH-、Y1是H和Y2是2-甲氧基苄基的式19的化合物；质谱：m/e 940(M+1)。
                    实施例58-59
在类似于实施例57的方法中，通过用对三氟甲基苯甲醛和对苯氧基苯甲醛代替邻甲氧基苯甲醛，产生实施例58和59的化合物，其中所述化合物具有式19的通式结构，Y和Y1如实施例57所定义，Y2如下面所提供。
实施例 Y2 质谱 产率
58 4-三氟甲基苄基 978(M+1) 33％
59 4-苯氧基苄基 1002(M+1) 46％
                      实施例60
在室温下将实施例57中制备的化合物(468毫克，0.5毫摩尔)、异丁醛(36毫克，0.5毫摩尔)和乙酸钠(42毫克，0.5毫摩尔)在5毫升二氯甲烷中的溶液搅拌1.5小时。向该溶液中加入164毫克(0.77毫摩尔)的三乙酸基硼氢化钠。在室温下搅拌0.5小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥后，在减压下除去溶剂。将残留物在二氧化硅上进行层析(4％甲醇-CH2Cl2-0.4％NH4OH)得到256毫克(51％)其中Y是-NH-、Y1是2-甲基丙基和Y2是2-甲氧基苄基的式19的化合物；质谱：m/e 996(M+1)。
                      实施例61
将式20的化合物(522毫克，0.65毫摩尔)、2-苯二酰亚氨基乙烷硫代(1.08克，5.2毫摩尔)和碘化钾(865毫克，5.2毫摩尔)在5毫升甲醇中的溶液在氮气中加热48小时。然后减压除去甲醇，将残留物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥后，在减压下除去二氯甲烷。将所得的残留物溶解在10毫升乙醇中，用7.5毫升肼水合物处理。在室温下搅拌3小时后，在减压下除去乙醇，将残留物用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥。将残留物在二氧化硅上进行层析(4％甲醇-CH2Cl2-0.4％NH4OH→5％甲醇-CH2Cl2-0.5％NH4OH)得到287毫克(53％)其中Y是S的式18的化合物；质谱：m/e 837(M+1)。
                     实施例62
在类似于实施例57的方法中，并用实施例60的化合物开始，得到其中Y是S，Y1和Y2均为2-甲氧苄基(79％收率，质谱m/e 957(M+1)的式19化合物和其中Y是S，Y1为H，而Y2是2-甲氧苄基(3％收率，MS m/e1077(M+1))的式19化合物。
                     实施例63
在类似于实施例60的方法中，用其中Y是S、Y1是H和Y2是2-甲氧基苄基的式19的化合物和丙醛开始，得到其中Y是S、Y1是正丙基和Y2是2-甲氧基苄基的式19的化合物，产率为70％；质谱：m/e 999(M+1)。
下面的流程描述下面的实施例64-72的化合物的制备。
                       实施例64
用式12的化合物开始，使用类似于实施例56中所述的方法制备其中Y＝NH的式20的化合物，产率为35％；质谱：m/e 821(M+1)。
                       实施例65
使用类似于实施例63中所述的方法，用实施例64的产物开始，得到其中Y＝NH、Y1是H和Y2是2-甲氧基苄基的式21的化合物，产率为16％；质谱：m/e 942(M+1)。
                       实施例66
使用类似于实施例63中所述的方法，用实施例64的产物和对三氟甲基苯甲醛开始，得到其中Y＝NH、Y1是H和Y2是4-三氟甲基苄基的式21的化合物，产率为18％；质谱：m/e 980(M+1)。
                    实施例67
在室温下将实施例64中的产品(145毫克，0.18毫摩尔)和邻甲氧基苯甲醛(122毫克，0.9毫摩尔)在20毫升乙醇中的溶液搅拌过夜。在减压下除去乙醇，将残留物溶解在5毫升甲醇中。加入硼氢化钠(34毫克，0.9毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌2小时。在减压下除去甲醇，将残留物溶解在二氯甲烷中，用水和盐水洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥并蒸发。将残留物在二氧化硅上进行层析(5％甲醇-CH2Cl2-0.2％NH4OH)得到104毫克(54％)其中Y是-NH-、Y1和Y2是2-甲氧基苄基的式21的标题化合物；质谱：m/e 1061(M+1)。
                      实施例68
按照类似于实施例61的方法，得到其中Y＝S的式20的化合物，产率为63％；质谱：m/e 838(M+1)。
                      实施例69
按照类似于实施例57的方法，制备其中Y＝S、Y1是H和Y2是2-甲氧基苄基的式21的化合物，产率为28％；质谱：m/e 958(M+1)。
                      实施例70
在室温下将实施例64中的产品(80毫克，0.1毫摩尔)和邻甲氧基苯甲醛(136毫克，1毫摩尔)、乙酸钠(64毫克，0.78毫摩尔)和三乙酸基硼氢化钠(64毫克，0.3毫摩尔)的溶液搅拌过夜。将所得的溶液用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸钠溶液和盐水洗涤。将有机层在碳酸钾上干燥并蒸发。将残留物在二氧化硅板上进行层析(2.5％甲醇-甲基叔丁醚-2.5％三乙胺)得到20毫克(19％)其中Y是S、Y1和Y2是2-甲氧基苄基的式21的化合物；质谱：m/e 1078(M+1)。
                    实施例71
在61℃下将实施例70中的产品(31毫克，0.03毫摩尔)和甲醛(37％的水溶液，83微升，1毫摩尔)和甲酸(18微升，0.47毫摩尔)在2毫升氯仿中的溶液加热1小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层在碳酸钾上干燥，在减压下除去溶剂。将残留物在二氧化硅板上进行层析(5％甲醇-二氯甲烷-2.5％三乙胺)得到14毫克(45％)其中Y是S、Y1是甲基和Y2是2-甲氧基苄基的式21的化合物；质谱：m/e 972(M+1)。
                         实施例72
将式12的化合物(380毫克，0.5毫摩尔)和高氯酸镁(223毫克，1毫摩尔)在5毫升甲醇中的溶液在氮气中回流9天。然后减压除去甲醇，将残留物溶解在二氯甲烷中，用水和盐水洗涤。将残留物在二氧化硅板进行层析(2.5％甲醇-二氯甲烷-0.5％NH4OH)得到25毫克(6％)下面所列的构型(质谱：m/e 793(M+1))。
下面的流程描述下面的实施例73-75的化合物的制备。
Figure C9880604900512
                           实施例73
将式17的化合物(500毫克，0.62毫摩尔)、叠氮化钠(80毫克，1.23毫摩尔)和高氯酸锂(135毫克，1.27毫摩尔)在5毫升乙腈中的溶液回流4小时。在蒸发掉乙腈后，将残留物溶解在二氯甲烷中，用水和盐水洗涤。将二氯甲烷层在硫酸镁上干燥并浓缩。将残留物溶解在5毫升甲醇中并回流过夜。将蒸发掉溶剂后的残留物在二氧化硅上进行层析(4％甲醇-二氯甲烷-0.4％NH4OH)得到218毫克(44％)的式22的化合物；质谱：m/e 803(M+1)。
                           实施例74
将式23的化合物(250毫克，0.311毫摩尔)在15毫升乙醇中的溶液在30毫克10％Pd/C的存在下在Parr摇动器中氢化。在室温下2小时后，通过CeliteTM过滤反应混合物，在减压下除去溶剂。将残留物在二氧化硅上进行层析(98％甲醇-二氯甲烷-0.8％NH4OH)得到140毫克(58％)的式23的化合物；质谱：m/e 777(M+1)。
                           实施例75
按照类似于实施例57的方法，使用式26的化合物作为起始原料，制备其中Y1是H和Y2是2-甲氧基苄基的式24的化合物，产率为43％；质谱：m/e 897(M+1)。

Claims (26)

1.式1的化合物或其药物可接受的盐，
其中：
X是-CH(NR9R10)-、-C(O)-、-C(＝NOR9)-、-CH2NR9-、-N(C1-C6烷基)CH2-，其中前述每个X基团的第一破折号连接到式1化合物的C-10碳原子上，每个X基团的最后一个破折号连接到式1化合物的C-8碳原子上；
R1是H、羟基或甲氧基；
R2是羟基；
R3是C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)nR8，其中n是0-2的整数、-CH2OR8、-CH2N(OR9)R8、-CH2NR8R15、-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂芳基，其中所述的芳基为C6-C10芳基，所述的杂芳基为5-10节杂芳基，m是0-4的整数，其中前述R3基团被1-3个R16任选取代；
或R2和R3一起形成如下所示的噁唑基环
Figure C9880604900022
R4是H、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10或羟基保护基；
R5是-SR8、-(CH2)nC(O)R8，其中n是0或1、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂芳基，其中所述的芳基为C6-C10芳基，所述的杂芳基为5-10节杂芳基，m是0-4的整数，其中前述R5基团被1-3个R16任选取代；
每个R6和R7独立地为H、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂芳基，其中所述的芳基为C6-C10芳基，所述的杂芳基为5-10节杂芳基，其中m是0-4的整数；
每个R8独立地为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14-，其中q和r各自独立地为0-3的整数，但q和r不能同时为0，-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂芳基，其中所述的芳基为C6-C10芳基，所述的杂芳基为5-10节杂芳基，其中m是0-4的整数，其中前述除H之外的R8基团被1-3个R16任选取代；
或其中R8是-CH2NR8R15的形式，R15和R8一起形成4-10节单环或多环饱和环或5-10节杂芳环，其中所述饱和环和杂芳环任选包括1或2个选自O或S的杂原子和-NR8-，除了R15和R8所连接的氮原子外，所述饱和环任选包括1或2个碳碳双键或碳碳叁键，所述饱和环和杂芳环被1-3个R16任选取代；
每个R9和R10独立地是氢或C1-C6烷基；
每个R11、R12、R13和R14独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂芳基，其中所述的芳基为C6-C10芳基，所述的杂芳基为5-10节杂芳基，其中m是0-4的整数，其中前述除H之外的R11、R12、R13和R14基团被1-3个R16任选取代；
或R11和R13一起形成-(CH2)p-，其中p是0-3的整数使得所形成的4-7节杂芳环任选包括1或2个碳碳双键或碳碳叁键；
或其中R13和R14一起形成4-10节单环或多环饱和环或5-10节杂芳环，其中所述饱和环和杂芳环任选包括1或2个选自O或S的杂原子和-NR8-，除了R15和R8所连接的氮原子外，所述饱和环任选包括1或2个碳碳双键或碳碳叁键，所述饱和环和杂芳环被1-3个R16任选取代；
R15为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，其中前述R15基团被1-3个选自卤代和-OR9的取代基任选取代；
每个R16独立地选自卤代、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R17、-C(O)OR17、-OC(O)OR17、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂芳基，其中所述的芳基为C6-C10芳基，所述的杂芳基为5-10节杂芳基，其中m是0-4的整数且其中所述芳基和杂芳基取代基被1或2个独立选自卤代、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R17、-C(O)OR17、-OC(O)OR17、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基的取代基任选取代；
每个R17独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂芳基，其中所述的芳基为C6-C10芳基，所述的杂芳基为5-1 0节杂芳基，其中m是0-4的整数；
前提条件是当R3是-CH2S(O)nR8时，R8不是H。
2.权利要求1的化合物，其中R4是H、乙酰基或苯甲酰氧羰基。
3.权利要求2的化合物，其中R1是羟基，R2是羟基，R3是-CH2NR15R8或-CH2SR8。
4.权利要求3的化合物，其中R3是-CH2NR15R8，R15和R8独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基，其中前述除H之外的R15和R8基团被1或2个独立选自羟基、卤代和C1-C6烷氧基的取代基任选取代。
5.权利要求4的化合物，其中R15和R8各自独立地选自H、甲基、乙基、烯丙基、正丁基、异丁基、2-甲氧基乙基、环戊基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、正丙基、异丙基、2-羟基乙基、环丙基、2，2，2-三氟乙基、2-丙炔基、仲丁基、叔丁基和正己基。
6.权利要求2的化合物，其中R1是羟基，R2是羟基，R3是-CH2NH8，R8是-(CH2)m-芳基，其中所述的芳基为C6-C10芳基，m是0-4的整数。
7.权利要求6的化合物，其中R8是苯基或苄基。
8.权利要求2的化合物，其中R1是羟基，R2是羟基，R3是-CH2NR15R8，R15和R8一起形成4-7节饱和环。
9.权利要求8的化合物，其中R15和R8基团一起形成哌啶子基、三亚甲基亚氨基或吗啉代。
10.权利要求2的化合物，其中R1是羟基，R2是羟基，R3是-CH2NR15R8，R15和R8一起形成被1或2个C1-C6烷氧基任选取代的5-10节杂芳环。
11.权利要求10的化合物，其中R15和R8一起形成吡咯烷子基、三唑基或咪唑基环，其中所述杂环基被1或2个甲基任选取代。
12.权利要求2的化合物，其中R1是羟基，R2是羟基，R3是-CH2SR8，其中R8选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基，其中所述R8基团被1或2个独立选自羟基、卤代和C1-C6烷氧基的取代基任选取代。
13.权利要求1 2的化合物，其中R8是甲基、乙基或2-羟基乙基。
14.权利要求2的化合物，其中R1是羟基，R2是羟基，R3选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基，其中所述R3基团被1或2个独立选自羟基、-C(O)R17、-NR6R7、卤代、氰基、叠氮基、5-10节杂芳基和C1-C6烷氧基的取代基任选取代。
15.权利要求14的化合物，其中R3是甲基、烯丙基、乙烯基、乙炔基、1-甲基-1-丙烯基、3-甲氧基-1-丙炔基、3-二甲氨基-1-丙炔基、2-吡啶基乙炔基、1-丙炔基、3-羟基-1-丙炔基、3-羟基-1-丙烯基、3-羟基丙基、3-甲氧基-1-丙烯基、3-甲氧基丙基、1-丙炔基、正丁基、乙基、丙基、2-羟基乙基、叠氮基甲基、甲酰基甲基、6-氰基-1-戊炔基、3-二甲氨基-1-丙烯基或3-二甲氨基丙基。
16.权利要求2的化合物，其中R1是羟基，R2是羟基，R3是-(CH2)m(5-10节杂芳基)，其中m是0-4的整数。
17.权利要求16的化合物，其中R3是2-噻吩基、2-吡啶基、1-甲基-2-咪唑基、2-呋喃基或1-甲基-2-吡咯基。
18.权利要求2的化合物，其中R1是羟基，R2是羟基，R3是-(CH2)m(C6-C10芳基)，其中m是0-4的整数。
19.权利要求18的化合物，其中R3是苯基。
20.权利要求2的化合物，其中R2和R3一起形成如下所示的噁唑基环：
Figure C9880604900051
R5具有权利要求2中相同的含义
21.权利要求2的化合物，其中R3选自下列基团：
其中X3是O、S或-N(R15)-，R9和R15如权利要求1所定义，-OR9基团可以连接到苯基上任何可用的碳原子上。
22.一种用于治疗哺乳动物、鱼或鸟中细菌感染或原生动物感染的药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1的化合物和药物可接受的载体。
23.权利要求1的化合物在制备用于治疗哺乳动物、鱼或鸟中细菌感染或原生动物感染的药物中的应用。
24.一种制备下式化合物或其药物可接受的盐的方法，
Figure C9880604900061
其中：
X是-CH(NR9R10)-、-C(O)-、-C(＝NOR9)-、-CH2NR9-、-N(C1-C6烷基)CH2-，其中前述每个X基团的第一破折号连接到式1化合物的C-10碳原子上，每个X基团的最后一个破折号连接到式1化合物的C-8碳原子上；
R1是H、羟基或甲氧基；
R2是羟基；
R3是C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)nR8，其中n是0-2的整数、  -CH2OR8、-CH2N(OR9)R8、-CH2NR8R15、-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂芳基，其中所述的芳基为C6-C10芳基，所述的杂芳基为5-10节杂芳基，m是0-4的整数，其中前述R3基团被1-3个R16任选取代；
或R2和R3一起形成如下所示的噁唑基环
R4是H、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10或羟基保护基；
R5是-SR8、-(CH2)nC(O)R8(其中n是0或1)、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂芳基，其中所述的芳基为C6-C10芳基，所述的杂芳基为5-10节杂芳基，m是0-4的整数，其中前述R5基团被1-3个R16任选取代；
每个R6和R7独立地为H、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂芳基，其中所述的芳基为C6-C10芳基，所述的杂芳基为5-10节杂芳基，m是0-4的整数；
每个R8独立地为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14-，其中q和r各自独立地为0-3的整数，但q和r不能同时为0，-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂芳基，其中所述的芳基为C6-C10芳基，所述的杂芳基为5-10节杂芳基，m是0-4的整数，其中前述除H之外的R8基团被1-3个R16任选取代；
或其中R8是-CH2NR8R15的形式，R15和R8一起形成4-10节单环或多环饱和环或5-10节杂芳环，其中所述饱和环和杂芳环任选包括1或2个选自O或S的杂原子和-NR8-，除了R15和R8所连接的氮原子外，所述饱和环任选包括1或2个碳碳双键或碳碳叁键，所述饱和环和杂芳环被1-3个R16任选取代；
每个R9和R10独立地是氢或C1-C6烷基；
每个R11、R12、R13和R14独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂芳基，其中所述的芳基为C6-C10芳基，所述的杂芳基为5-10节杂芳基，m是0-4的整数，其中前述除H之外的R11、R12、R13和R14基团被1-3个R16任选取代；
或R11和R13一起形成-(CH2)p-，其中p是0-3的整数使得所形成的4-7节杂芳环任选包括1或2个碳碳双键或碳碳叁键；
或其中R13和R14一起形成4-10节单环或多环饱和环或5-10节杂芳环，其中所述饱和环和杂芳环任选包括1或2个选自O或S的杂原子和-NR8-，除了R15和R8所连接的氮原子外，所述饱和环任选包括1或2个碳碳双键或碳碳叁键，所述饱和环和杂芳环被1-3个R16任选取代；
R15为H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，其中前述R15基团被1-3个选自卤代和-OR9的取代基任选取代；
每个R16独立地选自卤代、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R17、-C(O)OR17、-OC(O)OR17、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂芳基，其中所述的芳基为C6-C10芳基，所述的杂芳基为5-10节杂芳基，m是0-4的整数且其中所述芳基和杂芳基取代基被1或2个独立选自卤代、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R17、-C(O)OR17、-OC(O)OR17、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基的取代基任选取代；
每个R17独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂芳基，其中所述的芳基为C6-C10芳基，所述的杂芳基为5-10节杂芳基，m是0-4的整数；
前提条件是当R3是-CH2S(O)nR8时，R8不是H；
该方法包括用式HOR8、HSR8或HNR15R8的化合物处理下式3的化合物：
Figure C9880604900081
其中X、R1和R4如前面所定义，其中n、R15和R8如前面所定义，其中如果使用式HSR8的化合物，式-CH2SR8的所得的R3基团任选氧化成-CH2S(O)R8或CH2S(O)2R8。
25.权利要求24的方法，其中式3的化合物通过在碱的存在下用(CH3)3S(O)nX2处理下式2的化合物而制备：
Figure C9880604900091
其中其中X、R1和R4如前面所定义，其中n是0或1，X2是卤代、-BF4或-PF6。
26.权利要求25的方法，其中X2是碘代或-BF4，所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、氢化钠、1，1，3，3-四甲基胍、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯、六甲基二硅胺烷钾、乙醇钾和甲醇钠。
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