UA70298C2

UA70298C2 - Похідні с-4"-заміщених макролідів, спосіб їх одержання, проміжні сполуки, фармацевтична композиція та спосіб лікування бактеріальної інфекції або протозойної інфекції

Info

Publication number: UA70298C2
Application number: UA99126737A
Authority: UA
Inventors: Браян Скотт Бронк; Такуші Канеко; Майкл Ентоні Летавіц; Хенгміао Ченг; Едвард Алан Глейзер; Бінгвей Вера Янг
Original assignee: Pfizer Products Inc Pfizer Pro
Priority date: 1997-06-11
Filing date: 1998-05-25
Publication date: 2004-10-15
Also published as: NO996107L; DZ2515A1; CA2293397A1; MA24563A1; GT199800075A; TNSN98084A1; IS1979B; AU745006C; DE69832486T2; NO996107D0; AR013085A1; MY133027A; OA11226A; IL132808A0; IL132808A; AU7228198A; CA2293397C; HUP0004076A3; TW200418871A; PA8452001A1

Abstract

Цей винахід стосується сполук формули 1: та їх фармацевтично прийнятних солей. Сполуки формули 1 є потенційними антибактеріальними агентами, що можуть бути використані при лікуванні різноманітних інфекцій і захворювань, що викликані такими інфекціями. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули 1, і способів лікування бактеріальних інфекцій шляхом призначення сполук формули 1. Цей винахід також стосується способів одержання сполук формули 1 і проміжних сполук, що використовуються при одержанні. 6

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується нових похідних С-4"-заміщених макролідів, що використовуються в якості антибіотичних і антипротозойних агентів для ссавців, включаючи людину, а також для риб і птахів. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять нові сполуки і способів лікування бактеріальних і протозойних інфекцій у ссавців, риб і птахів, шляхом призначення нових сполук ссавцям, рибі і птахам, що потребують такого лікування.

Відомо використання макролідних антибіотиків при лікуванні широкого спектру бактеріальних і протозойних 70 інфекцій у ссавців, риб і птахів. Такі антибіотики представляють собою різноманітні похідні еритроміцину А, такі як, азитроміцин, який є комерційно досяжним і описаний у патентах 05 4474768 і 4517359, обидва з яких включені в цей опис в якості посилань. Подібні азитроміцини і інші макролідні антибіотики є новими макролідними сполуками представленого винаходу проявляючи потенційну активність проти різноманітних бактеріальних і протозойних інфекцій, як описано нижче. 19 Представлений винахід стосується сполук формули:

СН, МЖсН,)

А ВО, не," й, ВЕ ячей

До се СН, те

НО, 5 йо) ч 5 (в) сн, 12 4

НО з сн, сч не 70, 0 СН, о

О. з сьо 4 сн, Де а І: р со ї нсо са, (22) і їх фармацевтично прийнятних солей, в яких:

Х представляє собою -СН(МЕ У 719)-, -С(0)-, -С(-МОВЗ)-, -«СНоМВУ- або -М(С1-Свалкіл)СНо-, в якому перша см рисочка, кожного значення групи Х, приєднана до С-10 вуглецю сполуки формули 1 і остання рисочка кожного («в значення групи Х приєднана до С-8 вуглецю сполуки формули 1; в! представляє собою Н, гідрокси або метокси; - в2 представляє собою гідрокси;

ВЗ представляє собою С 1-С:ідалкіл, Сг-Сюалкеніл, Со-Сздалкініл, ціано, -«СНЬВ(О)023, в якій п лежить в « інтервалі від 0 до 2, -СНьОКУ. -«СНОМ(СОВ УКВ, «СНОМ 5, «СНо)т(Св-Сзоарил) або -(СНо)т(5-10 членний гетероарил), в якій т лежить в інтервалі від 0 до 4, і в якому раніше загадані Б З групи необов'язково заміщені ші с від 1 до З груп В 5;

Із» або 22 і ЕЗ узяті разом утворюють оксазолінове кільце, яке показано нижче: ле -і р о в 7 В" представляє собою Н, -С(О3)В?, -С(О)ОВУ, -С(О)МЕУВ 79 або гідрокси захищаєму групу; 2? представляє собою -58858, -««СНозиС(О)В, в якій Н дорівнює 0 або 1, С.-Сзоалкіл, іш Со-Сіралкеніл, Со-С-дралкініл, -«СНо)п(Св-Счіоарил) або -"СНо)т(5-10 членний гетероарил), в якій т лежить в

ІЧ е) інтервалі від 0 до 4, і в якому раніше загадані Е? групи необов'язково заміщені від 1 до З груп Б 76; кожний Кб Її В' незалежно один від одного Н, гідрокси, С.--Свалкокси, С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл,

С.-Салкініл, «СНо)т(Св-Сіоарил) або ««СН»)т(5-10 членний гетероарил), в якій т лежить в інтервалі від 0 до 4; 25 кожний КЗ незалежно С.-Счіоалкіл, Со-Сіоалкеніл, Со-Соалкініл, (СНоздСВ'В7(СНоХМА ЗВ, в якій ді г

ГФ) кожний незалежно лежать в інтервалі від О до 3, при умові, що д і г одночасно обидва не дорівнюють 0, юю -«СНо)т(Св-Стоарил) або -"СНо)т(5-10 членний гетероарил), в якій т лежить в інтервалі від 0 до 4, і в якому раніше загадані 28 групи, за виключенням Н, необов'язково заміщені від 1 до З груп ВВ. во або в якій З представляє собою -СНОМЕЗВ 5, 75 ії КЗ можуть бути узяті разом утворюючи 4-10 членний насичений моноциклічне або поліциклічне насичене кільце або 5-10 членне гетероарильне кільце, необов'язково містить крім атому азоту до якого приєднані Б З ії Я 1 або 2 гетероатоми, що вибрані О, 5 і -Щ(ВЗ)-, вищезгадане насичене кільце необов'язково включає 1 або 2 вуглець-вуглецеві подвійні або потрійні зв'язки, і вищезгадане насичене і гетероарильне кільце необов'язково заміщені від 1 до З груп БК 15; 65 кожний ЕЗ і ВО незалежно Н або С.-Свалкіл; кожний В", 2, ВЗ Її В/Я незалежно вибирають з Н, Сі-Сіралкил, -«СНо)т(Св-Счоарил) і. ««СНо)т(5-10 членний гетероарил), в якій т лежить в інтервалі від 0 до 4, і в якому раніше загадані Б", 12,31. групи, за виключенням Н, необов'язково заміщені від 1 до З груп ее або В ії "З узяті разом утворюють -(СН 2)р- В якій Р лежить в інтервалі від 0 до З, так що 4-7 членне насичене кільце, що вони утворюють, необов'язково включає 1 або 2 вуглець-вуглецеві подвійні або потрійні зв'язки; або ВЗ | в" узяті разом утворюють 4-10 членне насичене моноциклічне або поліциклічне насичене кільце або 5-10 членне гетероарильне кільце, в якому насичене і гетероарильне кільце, необов'язково містить крім атому азоту до якого приєднані В З і Е/7, 1 або 2 гетероатоми, що вибрані О, 5 і -(Е8)-. вищезгадане насичене кільце необов'язково включає 1 або 2 вуглець-вуглецеві подвійні або потрійні зв'язки, і вищезгадане насичене і гетероарильне кільце необов'язково заміщені від 1 до З груп Б 19;

ВЗ представляє собою Н, С 4-Сзралкіл, Со-Сіоалкеніл, Со-Суралкініл, в якому раніше згадані групи В 75 необов'язково заміщені від 1 до З замісників, незалежно вибраних з галогену і -ов9; кожний В'5 незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметил, азидо, -С(О)В 17, -С(ФООВ, -КФов'" -ос()в'", -мвбс(оОВ", -с(оМАеУВ", -МВОВ'", гідрокси, Сі-Свалкіл, С.-Свалкокси, -(СНО)(Св-С.рарил) ії «(«СНо)т(5-10 членний гетероарил), в якій т лежить в інтервалі від 0 до 4, і в яких згадані арильні і гетероарильні замісники необов'язково заміщені від 1 до 2 замісників незалежно вибраних з галогену, ціано, нітро, трифторметил, азидо, -С(О)В!7, -С(ФООВ!, -сС(0)ОвТ, -оОсС(ФОВ т, -МеЕУС(ОВ, 20. с(оОМА В, -МА9К", гідрокси, Сі-Свалкіл і Сі-Свалкокси; кожний В незалежно вибирають з Н, С--Сідалкіл, Со-Сіралкеніл, Со-Сзоралкініл, -"СНо)п(Св-Сзоарил) або -«(СНо)т(5-10 членний гетероарил), в якій т лежить в інтервалі від Одо 4; при умові, що КЗ не є Н, коли ВЗ представляє собою -СНЬБ(О) В. сч

Переважними сполуками формули 1 є сполуки, в яких КЕ є гідрокси, Б? є гідрокси, БЕЗ є -«СНОМВЗВ!5 або -сн,ЗАВівВ" єн. о іншими переважними сполуками формули і є сполуки, в яких ВК є гідрокси, РК гідрокси, ВЗ є -«СНоМАВ ЗВ 5, В? є Н, "5 ї К8 кожний незалежно вибирають з Н, С.4-Сзралкіл, Со-Сіоралкеніл і Со-Сзралкініл, в яких згадані групи К15 |; В8, за винятком Н, необов'язково заміщені від 1 до 2 замісників незалежно вибраних з гідрокси, со галогену і С--Свалкокси. Особливо переважні сполуки мають перераховані основні структури в яких В"? є Набо - Ф) вибирають з наступних груп в яких КЗ, також незалежно вибирають з метилу, етилу, алілу, н-бутилу, ізобутилу, с 2-метоксиетилу, циклопентилу, З-метоксипропілу, З-етоксипропілу, н-пропілу, ізопропілу, 2-гідроксиетилу, циклопропілу, 2,2,2-трифторетилу, 2-пропінілу, втор-бутилу, терт-бутилу і н-гексилу. о

Іншими переважними сполуками формули і є сполуки, в яких К' є гідрокси, В? є гідрокси, КУ є -СНоМНАЯ В" Мо є Н, і ВУ є ««СНо)т(Св-Сзоарил), в якій т лежить в інтервалі від О до 4. Особливо переважні сполуки мають згадану основну структурну формулу, в якій З є фенілом або бензилом.

Іншими переважними сполуками формули 1 є ті сполуки, в яких Б! є гідрокси, Б? є гідрокси, БО є « -сн.МА'яв8, В" є Н ї в"5 її в8 узяті разом утворюють насичене кільце. Особливо переважні сполуки мають - то згадану основну структурну формулу, в якій В 152 і 28 узяті разом утворюють піперидинове, триметиленімінове с або морфолінове кільце. :з» іншими переважними сполуками формули 1 є ті сполуки, в яких Б! є гідрокси, Б? є гідрокси, ВЗ є -сн.МА ВВ, В" є Н і в"5 ї 8 узяті разом утворюють гетероарильне кільце, необов'язково заміщене 1 або 2

С.-Свалкільними групами. Особливо переважні сполуки мають згадану основну структурну формулу, в якій в'я це. і 28 узяті разом утворюють п'ролідинове, тріазольне або імідазольне кільце, в якому згадана гетероарильна о група необов'язково заміщена 1 або 2 метильними групами.

Іншими переважними сполуками формули 1 є ті сполуки, в яких В є гідрокси, К2 є гідрокси, З є -СНОоЗЕЗ, ви іме) 58 : нище и 8 ' є Н ї КУ вибирають з С.-Сіралкілу, Со-Сіралкенілу і Со-С.далкінілу, в яких згадана група К 7 необов'язково се) 50 заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену і С--Свалкокси. Особливо переважні со сполуки мають згадану основну структурну формулу, в якій КЗ є метилом, етилом або 2-гідроксиетилом.

Іншими переважними сполуками формули 1 є ті сполуки, в яких Б є гідрокси, Б? є гідрокси, 7 є Н і ВЗ вибирають з С.і-Сіралкілу, Со-Сіралкенілу і Со-Сралкінілу, в яких згадана група КЗ необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, -«(оВ 1, -Ме5В 7, галогену, ціано, азидо, 5-10 членного

ГФ! гетероарилу і Сі-Свалкокси. Особливо переважні сполуки мають згадану основну структурну формулу, в якій КЗ є метилом, алілом, винілом, етінілом, 1-метил-1-препенілом, З-метокси-1-пропінілом, ко З-диметиламіно-1-пропінілом, 2-піридилетинілом, 1-пропінілом, Згідрокси-1-пропінілом,

З-гідрокси-1-пропенілом, З-гідроксипропілом, З-метокси-1-пропенілом, З-метоксипропілом, 1-пропінілом, 60 н-бутилом, етилом, пропілом, 2-гідроксиетилом, формілметилом, б-ціано-1-пентинілом,

З-диметиламіно-1-пропенілом або З-диметиламінопропілом.

Іншими переважними сполуками формули і є ті сполуки, в яких В є гідрокси, К2 є гідрокси, ЕК є Ні в є -(СН.)т(5-10 членний гетероарил), в якому т лежить в інтервалі від 0 до 4. Особливо переважні сполуки мають б згадану основну структурну формулу, в якій КЗ є 2-тієнілом, 2-піридилом, 1-метил-2-імідазолілом, 2-фурилом або 1-метил-2-піролілом.

Іншими переважними сполуками формули 1 є ті сполуки, в яких В є гідрокси, К2 є гідрокси, В' єЄНІі В є -(«СнНо)т(Св-Сіоарил), в якому т лежить в інтервалі від 0 до 4, Особливо переважні сполуки мають згадану основну структурну формулу, в якій КЗ є фенілом.

Особливо переважними сполуками формули 1 є ті сполуки, в яких БК 2 і БЕЗ узяті разом утворюють оксазолінове кільце, яке показано нижче

Бо 70 ем в? в який В? такий як зазначено вище.

Особливі сполуки формули 1 включають сполуки, в яких КЕ? вибирають із наступних: в кан ов . і, в якій Х є О, 5 або -М(В15)-, і в якій -ОЕЗ група може бути приєднана до будь якого атому вуглецю фенільної групи.

Винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування бактеріальних інфекцій або протозойних інфекцій у ссавців, риби або птиці, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій.

Винахід також стосується способу лікування бактеріальних інфекцій або протозойних інфекцій у ссавців, риб сч або птиць, що полягає у призначенні згаданому ссавцю, рибі або птиці терапевтично ефективної кількості о сполуки формули і або її фармацевтично прийнятної солі.

Під терміном "лікування", що використовується тут, якщо не вказано інше, розуміють лікування або попередження бактеріальних інфекцій або протозойних інфекцій, як передбачено способом представленого винаходу. со 3о Як зазначено тут, якщо не вказано інше, термін "бактеріальна інфекція" або "протозойна інфекція" (о) включають бактеріальні інфекції або протозойні інфекції, що властиві ссавцям, рибі і птиці, а також захворювання викликані цими бактеріальними інфекціями або протозойними інфекціями, можуть лікуватись або см попереджуватись призначенням антибіотиків, таких як, сполуки представленого винаходу. Такими (ав) бактеріальними інфекціями і протозойними інфекціями і захворюваннями викликаними цими інфекціями є наступний перелік: пневмонія, отити середньої оболонки стінки кровоносної судини, синусити, бронхіти, - тонзиліти і мастоїдити, що викликані інфекціями Зігеріососсив рпеитопіае, Наеторпіиз іпїцепгае, Могахейа сайагттаїйв, Зіарпіососсиз ацгеиз або Реріозігеріососсивз взрр.: фарингіти, ревматоїдна лихоманка і гломерулонефрити, що викликані інфекцією Зігеріососсиз руодепез, стрептококами Групи С і б, Сіовігідійт « дю діріпегіде або Асіїіпорасійи85 Ппаетоїйісут; респіраторні захворювання, що викликані інфекціями Мусоріазта з рпешйтопіає, Іедіопейа рпешторпйа, Зігеріососсиз рпептопіае, Наеторпййз іпйцеплгае або СпПіатуа|іа с рпешйтопіає; нескладні інфекції шкіри і м'яких тканин, гнійні і остеомієліти, і пологова лихоманка, що :з» викликана інфекціями (арпіососсиз ацгеив, зкоогульовані-позитивні стафілококи (наприклад, 5.ерідептіаїв,

З.Петоїйїсив, та і), Зігеріососсив руодепе5з, Зігеріососсиз адаіасіае, стрептококальні групи С-Е (мілкі-колонії стрептококів), віридансні стрептококи, Согупепасіегішт тіпиіззітит, Сіовігідішт в8рр, або - 15 Вапопегйїа Ппепзеїае; нескладні гострі інфекції сечовивідних шляхів, що викликані ебгарпіососсив заргорпйісив або Епіегососсиз зрр.: уретрити і цервецити; і захворювання, що передаються статевим шляхом, що викликані (ав) інфекціями СпПіатуайа ігаспотаїйів, Наеторпйи5 дисгеуі, Тгеропета райадит, Огеаріазта игеауїсит або т Меїізегіа допогіпеае; захворювання викликані токсинами наступних інфекцій 5.ацгеиз (харчове отруєння і синдром токсичного отруєння), або стрептококами Групи А, В і С; виразковикликаємі інфекції Неїїсобасіег (Се) 20 ріїогі; синдром постійної лихоманки, викликаний інфекцією Вогтеїйа гесипгепіїз; хвороба Ліма, що викликана со інфекцією Воітеїйа Бигдаопетгі; кон'юнктивіт, кератити і дакроцистіти, що викликані інфекціями Спіатуаіа ігаспотаїйіз, Меівззегіа допогпоеае, 5.ацгеи5, 5.рпептопіае, З.руодепез, Н.іпПсеплає або Мвіегіа врр.; захворювання розсіяння Мусобрасіегішт амішт комплексу (МАС), що викликані інфекцією Мусобасіегішт амхічт або Мусобрасіегішт іпігасеїШіаге; гастроентерити, що викликані інфекцією Сатріорасіег |і|е|шпі; кишкові протозоа викликані інфекцією Стгуріозрогідішт врр.; одонтогенні інфекції, що викликані інфекцією вірідансних

ГФ) стрептококів; постійний кашель, що викликаний інфекцією ВогаейейНа регпиззів; газова гангрена, що викликана 7 інфекцією Сіовігідіпт регптгіпдепз або Васіегоіїдез зрр.; і атеросклероз, що викликаний інфекцією Неїїсобасіег ріюгі або Спіатуадіа рпештопіаеє. Бактеріальні інфекції і протозойні інфекції і захворювання, що викликаються такими інфекціями, можуть бути вилікувані або попереджені у тварин і такими захворюваннями є: бичачі 60 респіраторні захворювання, що викликані інфекціями Р.нает., Р.тийосіда, Мусоріазта ромжмуз або Вогаейейа врр.; захворювання на брюшний тиф самиць, що викликані інфекціями Е.соїї або протозойними (наприклад, кокадія, криптоспорідія, та і.); мастити молочних залоз, що викликані інфекціями (ари. ацгеив, Бігор, ибрегів, Зігор, адаїасіає, Зігер, дуздаїасіає, Кіерзієйа зрр.. Согуперасіегіцшт або Епіегососсиз зрр.; респіраторні захворювання свиней, що викликані А.ріецго., Р Миїосіда або Мусоріазта зрр.; захворювання брюшини свиней, бо що викликані інфекцією ЕЕ. сої, І амувопіа іпігасеїШіагіз, ЗаІтопеМйа або Зегриїїпа Пуосдуїізіпіегіае; гноїння копит, що викликане інфекцією Еиворасіегішт зрр.; метрити самиць, що викликані інфекцією Е.соїї; волосяні нарости, що викликані інфекцією Ризобрасіегійт песгорпогит або Васіегоїдез подозив; почервоніння очей, що викликано інфекцією Могахеїйа ромів; передчасні пологи, що викликані протозойними (наприклад, неоспоріум); інфекції сечовивідних шляхів у собак і котів, що викликані інфекцією Е.соїї; інфікування шкіри і м'яких тканин у собак і котів, що викликані інфекцією бари. ерідегтідів, Зіарй. Мі(егтеадіив, созудціазе пед. 5(арп або Р.тийосіда і інфекції зубів і ротової порожнини у собак і котів, що викликані інфекцією А|Ісаїїдепез зрр., Васіегоїдез зврр., Сіовігідішт зврр., Епіегорасіег зрр., Еибасіегішт, Реріозвігеріососсив, Рогрпуготопаз або Ргемоїе|Іа. Інші бактеріальні інфекції і протозойні інфекції і захворювання, що викликаються такими 70 інфекціями, можуть виліковуватись або попереджатись згідно із способом представленого винаходу відповідно до описаного 9.Р.бБапіога еї аїЇ., "Те Запіога Сціде То Апіітісгобіаї Тпегару", 26 Едйайіоп, (Апіітісгобіа!

Тнегару, Іпс., 1996).

Представлений винахід також стосується способу одержання вищезгаданої сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, в якій ВЗ є -«СНЬВ(О)пе8, «СНО або -СНоМАЗВ У, в яких п, ЕК"? і 8 такі як 75 зазначено вище, при умові, що КЗ не є Н, коли ВЗ є -снов(ОВУ, який полягає у взаємодії сполуки формули: сн М(СНУ); : 4

Ха пр б Що

НС, мі сь т 5

Но в Ю ' 11 є Ге) сн. 12 4

Но в сн, в не 70, 0. СН, см 0. з я і о сн, сн, не

З о Ху нс сн, со в якій Х, В і В" такі, як зазначено вище, з сполукою формули НЗК?У, НОВУ або НМАЗВ У, в яких п, В"? і 8 (є) такі, як зазначено вище, необов'язково надалі окислюють, у випадку -«5К 8 замісника, для одержання -(О)К З с або -5(0)588.

Ще в одному аспекті вищезгаданого процесу одержання сполуки формули 1 або її фармацевтично о прийнятної солі, вищезгадану сполуку формули З одержують взаємодією сполуки формули: -

СНУ м(сн,)

Х 4 не Хе"; дб « « но В р, 10 8 с СН о ч ; як с т", ві" ів) сн, т " 4 :з» но 03 з сн, не :170,, 20. СНУ 0. пре що щі сю СА 2 в) х в; о нс сн, о в якій Х, В! і 27 такі як зазначено вище, з (СН3)з (ОХ, в якій Н дорівнює 0 або 1 і Х2 є галогеном, -ВЕ;. або (се) 50 -РЕв, переважно йодом або -ВЕ;, в присутності основи, такої як: трет-бутоксид калію, трет-бутоксид натрію, со етоксид натрію, гідрид натрію, 1,1,3,3-тетраметилгуанідину, 1,8-діазобіциклої|5.4.Фундец-7-ен, 1,5-діазобіцикло(4.3.О|нон-5-ен, гексаметилдисилазид калію (КГМДС), етоксид калію або метоксид натрію, переважно, КГМДС або натрій вмістна основа, така як, гідрид натрію.

Представлений винахід також стосується сполук формул 2 і З, формули яких вказані вище, що 59 використовуються для одержання вищезгаданих сполук формули 1 і їх фамацевтично прийнятних солей.

ГФ) Під терміном "гідроксизахисна група", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти 7 ацетильну, бензилоксикарбонільну і різноманітні гідрокси захисні групи, що добре відомі спеціалістам в цій галузі, включаючи групи, що вказані Т.МУ/.Сгеепе, Р.с.М.МУців, "Ргоїесіїме Сгоиурз іп Огдапіс Зупіпевів," (9О.ММПеу 5

Зопв, 1991). 60 Під термін "галоген", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти хлор, фтор, бром та йод.

Під терміном "алкіл", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти насичені моновалентні вуглеводневі радикали, які мають лінійний, розгалужений або циклічний ланцюги або їх комбінацію. Зрозуміло, що у випадку циклічних замісників, згадана алкільна група, має принаймні три атоми вуглецю. Такими циклічними замісниками є циклопроліл, циклобутил і циклопентил. бо Під терміном "алкокси", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти -О-алкільну групу, в якій алкіл такий, як зазначено вище.

Під терміном "арил", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти органічний радикал, похідне від ароматичних вуглеводнів у якому відсутній один водень, такі як, феніл або нафтіл.

Під терміном "5-10 членний гетероцикл", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти ароматичну гетероциклічну групу, що містить один або більшу кількість гетероатомів, що вибрані з групи, що містить О, 5 і М, в якій кожна гетероциклічна група має містити 5-10 атомів в цій циклічній системі.

Прикладами придатних 5-10 членних гетероарильних груп є піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, (1,2,3)- і (1,2,4)-тріазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, оксазоліл, піроліл і тіазоліл. 70 Під фразою "фармацевтично прийнятна сіль(солі)"», що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти солі кислотних або основних груп, що можуть бути присутні в сполуках представленого винаходу.

Сполуки представленого винаходу основної природи здатні до утворення широкого переліку солей з різноманітними неорганічними і органічними кислотами. Кислоти можуть використовуватись для одержання фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей основних сполук з утворенням не токсичних 7/5 Кислотноадитивних солей, наприклад, солей, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодидні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, кисло-фосфатні, ізонікотинатні, ацетатні, лактатні, саліцилатні, цитратні, кисло-цитратні, тартратні, пантотенатні бітартратні, аскорбатні, сукцинатні, малеатні, гентисинатні, фумаратні, глюконатні, глукоранатні, сахаратні, форміатні, бензоатні, глутаматні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні та памоатні (наприклад, 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)) солі. Сполуки представленого винаходу, що містять аміно замісники можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з різноманітними амінокислотами, на додаток з кислотами вказаними вище.

Деякі сполуки представленого винаходу кислої природи здатні утворювати основні солі з різноманітними фармацевтично прийнятними катіонами. Прикладами таких солей є солі лужних і лужноземельних металів і сч особливо, кальцієві, магнієві, натрієві і калієві солі сполук представленого винаходу.

Деякі сполуки представленого винаходу можуть мати асиметричний центр і існувати в різноманітних і) енантіомерних формах. Цей винахід стосується використання всіх оптичних ізомерів і стеріоізомерів сполук представленого винаходу і їх сумішей, і всіх фармацевтичних композицій і способів лікування, в яких вони можуть використовуватись або міститись. со зо Представлений винахід включає сполуки представленого винаходу і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких один або більша кількість атомів водню, вуглецю або інших атомів замінена їх ізотопом. Такі сполуки можуть Ме використовуватись для дослідження і в якості діагностичного інструментарію при дослідженні фармакокінетики с метаболізму і в дослідженнях по зв'язуванню.

Сполуки представленого винаходу можуть бути одержані згідно до Схем 1-3, що показані нижче і описаних о з5 далі. В наступних Схемах, якщо не вказано інше, замісники Х, В, 2, КЗ, Ви, 5, 5, В, в, во, в, ча

КТ, ВЗ, Вя, во, Вб в такі як вказано вище. - . и? -і («в) іме) се)

ІЧ е) іме) 60 б5 схема 1 й сн... МКсну, і 4 95 Х в! й о,

Не, 2

НО СН; " о осн, но З сн, то Не 4. 0. 0. СН, сн, сн, 2 о хо в необ сн, / сн, Місну»

Х ; 1 во, в . но ',, су шк с зак І - т о сен, о ве и) 0. 0. сн, зо Й сн, сн, СХ со о у. (22)

Її он щоб сн, сч

Схема 2 о | сн, Мсн, -

Кк

Нас, 5 но, С о : « 2 : о сн, 1 но сн, о) с не Й 0. 20. »СН, :» сх сн,

З о хо 415 тоб сн, -і о Й о г іме)

Фо сн» місну, і 4, ! Б сн,

НО, -й о сн, - Но : сн,

Ге! не І о, 20 сн, з І 1 7 (в) що :

М он 60 Но сн, . 65

Схема З , сн, М(СН»)

І А «в х в ко, ою сно ; м ма о с а 1 но й

Ї сн, 70 Нас о. 00. СН, 6 . св; сн, 4 9 М он . необ сн,

І г сн сн 7 . з ко, що, ВО 37 с-аСН,

НО... Ме) о сн, - но 7 сн, се 29 не и) о их сн, о) в осн, ок 5 о Її он МН, необ сн, Й со 30 . (о)

Схема З продовження с сн, МН»); о - ко, чн хХ в "- . но, сасН

НО, но о сн, « но 7 сн, З то не О., 0. СН, с (в; Й . сну ЩО. Ссн, и"? |. . 5 М он М, необ сн, -І . о ї ко о сн, М(Сн), (4) х Х ко,, . в! " не з. г сн, но 1, шип ге с

Н,

Ф. ке -сн, о, (в) с о 5 . Н, сн сн, 60 й Ге! ' з М. 1 го со сн, в 65

Схема З продовження сн, Мен), - -х Н . ко,

Кк й . не, Бу сн, 4 но, мо о сн, 5 їх . но 7 сн, не 4 ле сн, сн, сн, 6 З у 25 необ Сн, їх МН н о- М о

З вн /в сн, м(сну, і во сч х в! та о но, Т сн, но ї ге. Ще) ге) сн, но ІЗ сн, со не О.О сн,

Ге! - Фо сн, сн, м о Її о / см 1 со ше н,; і-й ав) м.

В цьому винаході в якості вихідних сполук використовуються різноманітні зразки макролідів. Ці макроліди представляють собою азитророміцин, еритроміцин, кларитроміцин, еритроміциламін, а також їх аналоги. «

Азитроміцин може бути одержаний згідно методики описаної в патентах 05 4474768 і 4517359, згаданих вище.

Еритроміцин може бути одержаний або виділений згідно з методикою описаною в патентах 05 2653899 і З с 2823203. Кларитроміцин може биті одержаний згідно з методикою описаною в патенті 05 4331803. "» Вищезгадані вихідні матеріали потребують захисту функціональних груп від можливих модифікацій, що " можуть мати місце і зняття захисту після завершення модифікацій. Більш загально, для захисту амінозамісників в макролідних сполуках цього винаходу використовують бензілоксикарбонільні (Сб2) і т-бутилоксикарбонільні (Вос) групи. Гідрокси групи захищаються у вигляді ацетатів або Сб» карбонатів. В цьому винаході була ш- встановлена відносна реакційна здатність різних гідроксильних груп заявляємих молекул макролідів. Така о різниці в реакційній здатності дозволяє вибіркову модифікацію різних частин сполук цього винаходу.

У вищезгаданих Схемах, С-2 гідрокси група (7 є Н), вибірково захищалась, обробкою макролідної сполуку де одним еквівалентом оцтового ангідриду в дихлоретані у відсутності зовнішньої основи, для одержання (Се) 50 відповідної сполуку, в якій ЕК? є ацетилом. Ацетильна захисна група може бути видалена, обробкою сполуки со формули З метанолом при температурі 23-657"С протягом 10-48 годин. С-2" гідрокси група може також бути захищена іншою захисною групою відомою спеціалістам в цій галузі, типу групи Ср. У випадку, коли Х є -СНЬМН-, 0-9 аміно група може також вимагати захисту, коли потрібно виконати подальші синтетичні модифікації. Відповідні захисні групи для амінозамісників -групи Вос і Ср. Для захисту С-9 аміно групи, й У й й й макролід може бути оброблений бікарбонатом т-бутилу в безводному тетрагідрофурані (ТГФ), або

ГФ) бензилоксикарбоніл естером М-гідроксисукциніміду, або бензилхлорформіатом, щоб захистити аміногрупу у 7 вигляді її т-бутилу або бензилкарбамату. С-9 аміно і С-2" гідрокси групи можуть бути вибірково захищені групою Ср: в одну стадію, обробкою сполуки формули 2 бензилхлорформіатом у ТГФ і воді. Група Вос може во бути знята додаванням кислоти і група Ср: може бути знята звичайним каталітичним гідруванням. У наступному описі, приймається, що у випадку, коли Х є -СН 2МН-, С-9 амінозамісник, також як і С-2' гідрокси група були захищені і потім з них був знятий захист, як вважав би за потрібне кваліфікований спеціаліст у цій галузі.

В схемі 1, сполука формули 2 може бути одержана згідно з методиками добре відомими для спеціалістів в цій галузі, включаючи одну або більшу кількість методик описаних в доигпаї! ої Апіїбіоїїсв, 1988, стор. 1029-1047. дь На стадії 1 Схеми 1, сполука формули 2 взаємодіяла з ВЗМаХ або вЗ-Іі ії Ма(Х )», в якій Х! є галоїдом, таким як, хлор або бром, в розчиннику, такому як, ТГФ, диметиловий етер етиленгліколю (ДМЕ), діїізопропіловий етер,

толуол, діетиловий етер або тетраметилетилендіамін (ТМЕДА), гексан або суміш двох або більшої кількості згаданих розчинників, переважно в ефірному розчиннику, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно -182С до приблизно кімнатної температури (20-25), одержуючи сполуку формули 1, в якій К2 є гідроксигрупою 18, ВЗ В такі, як зазначено вище.

Схема 2 ілюструє одержання сполук формули 1 через використання проміжного епоксиду. На стадії 1 Схеми 2, сполука формули З може бути одержана за двома методиками. За першим способом (Спосіб А), сполука формули 2 взаємодіяла з (СН 53)35(0)Х2, в якій Х2 є галогеном, -ВЕ; або -РЕв, переважно йодом, в присутності основи, такої як, трет-бутоксид калію, етоксид натрію, трет-бутоксид натрію, огідрид натрію, 70 1,1,3,3З-тетраметилгуанідин, 1,8-діазобіцикло|5.4.0)ундец-7-ен, 1,5-діазобіцикло|4.3.О|нон-5-ен, етоксид калію або метоксид натрію, переважно натрій вмістної основи, такої як, гідрид натрію, в розчиннику, такому як, ТГФ, ефірний розчинник, диметилформамід (ДМФА) або диметилсульфоксид (ДМСО), або суміші двох або більшої кількості згаданих розчинників, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно 07С до приблизно 60С, одержуючи сполуку формули 3, що має наступну конфігурацію епоксиду, що складає переважаючу частку: лу в необ сн,

У другому способі (Спосіб Б), сполука формули 2 взаємодіяла з (СН 2)35Х2, в якій Х є галогеном, -ВЕд або -РЕвє, переважно -ВЕ;, в присутності основи, такої як, трет-бутоксид калію, трет-бутоксид натрію, етоксид натрію, гідрид натрію, 1,1,3,3-тетраметилгуанідин, 1,8-діазобіциклої|5.4.Фундец-7-ен, 1,5-діазобіцикло(4.3.О|нон-5-ен, етоксид калію, гексаметилдісилілазид калію (КГІМДС) або метоксид натрію, переважно КГМДС, в розчиннику, такому як, ТГФ, ефірний розчинник, ДМФА або ДМСО, або суміші двох або ЄМ більшої кількості згаданих розчинників, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно 0С до приблизно г) 60"С, одержуючи сполуку формули 3, що має наступну конфігурацію епоксиду, що складає переважаючу частку: обчкури В дж, то З Ф нео сн, с

На стадії 2 Схеми 2, сполука формули З може бути перетворена у сполуку формули 1, в якій Б? є гідрокси ав зе Ї КЗ є група, що приєднана до вуглецю С-4" через метиленову групу, така в якій Б З є -СНоОМВ'ЗВ8 або М -СН.5(О),АХ, в якій п, К "5 ї 8 такі, як зазначено вище. Для одержання сполуки формули і, в якій КЗ є -сн.Мв'Яв8, сполуку формули 3 можна піддати взаємодії з сполукою формули НМ "УР, в якій В "5 ї В такі, як зазначено вище, у відсутності або у присутності полярного розчинника, такого як, вода, метанол або ТГФ, « або в суміші згаданих розчинників, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно кімнатної до приблизно 100"С, переважно при температурі приблизно 60"С, необов'язково в присутності галоїдного реагенту, ші с такого як, йодид калію, перхлорат літію, перхлорат магнію, тетрафторборат літію, гідрохлорид піридинію або "з тетраалкіламоній галоїдного реагенту, такого як, тетрабутиламоніййодиду. Для одержання сполуки формули 1, в " якій ВЗ є -снов(ОВ, в якій п і КЗ такі, як зазначено вище, сполуку формули З можна піддати взаємодії з сполукою формули НЗЕЗ в присутності КаСОз, КІ або вище, сполуку формули З можна піддати взаємодії з -1 395 сполукою формули НЗЕЗ в присутності КоСОз, КІ або метоксиду натрію, в ароматичному розчиннику, такому як, метанол, бензол або толуол, при температурі, що лежить в інтервалі вид приблизно кімнатної температури до о приблизно 120"С. При потребі, сірчаний замісник може бути окислений до -50- або -505- згідно з методикою,

ГФ що добре відома спеціалісту в цій галузі. Для одержання сполуки формули 1, в який В ? є -снозАЗ ів є «сно в'ЯсноумА ЗАМ, в якій замісники згаданої групи КЗ такі, як зазначено вище, сполука формули З і може бути оброблена сполукою формули НЗ-(СНо)дСВ В'7(СНо)-МРИФТ, де МР представляє собою 42) фталімідо і йодидом калію, для одержання після видалення фталімідо групи сполуки формули 1, в якій К З є -сн.,В(СНодСВ в'я (СН2) МН», яка в подальшому може бути модифікована, якщо це потрібно. За аналогічною методикою, сполука формули і, в який КЗ є «СНОМ 98 ї 8 є «(«СНо)ДСВ В'я(СНо) МА Зв? можуть бути одержані взаємодією сполуки формули З з сполукою формули НМР (СНо)дСВ В'я(СНо)МА ЗВ? або з (Ф) сполукою формули Нам-(СНо)дсв в'(СНо)МН» з наступним відновним алкілуванням атому азоту. ко Використовуючи ці ж самі або аналогічні методи, може бути одержана сполука формули 1, в якій 2? є -СНЬОВУ і 28 такі, як зазначено вище, взаємодією сполуки формули З з сполукою формули НОВУ. 60 Схема З розкриває одержання сполуки формули 1, в якій Б 2 і БЕЗ узяті разом утворюють оксазолільний замісник. На стадії 1 Схеми З сполуку формули 2 піддавали взаємодії з азидом натрію в присутності МНАСІ в метанолі або воді, або в суміші цих двох розчинників, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно 0"С до приблизно 1007С, переважно приблизно при 80"С, одержуючи сполуку формули 4. На стадії 2 Схеми 3, сполука формули 4 може бути перетворена у відповідний амін формули 5, шляхом каталітичного гідрування. 65 Переважно, при такому гідруванні використовують порошок Ра (1095 на вугіллі) в атмосфері Но (з тиском 1атм). Одержаний амін формули 5 може бути перетворений у різноманітні сполуки формули 1, в яких ВЗ є

-сн.мв 'бв8 використовуючи загальноприйняті синтетичні методи, такі як, зняття аміногрупи.

На стадії З Схеми 3, сполука формули 5 може бути перетворена у сполуку формули 1, в якій 22 і ВЗ узяті разом, як показано, піддають взаємодії сполуку формули 5 з сполукою формули В ?-СМ, ВО-Сс-М(ОСсН»), 2 вВ5с-М(ОСоНв), В5У-С(О)СІ або К5З-СОДН, в якій В такий, як зазначено вище, за винятком БК 5 не є МН», в присутності або у відсутності кислоти, такої як, НСІ або кислота Л'юїса, така як, 7пСІ» або ВЕХ.ЕБО, або основи, такої як, МаонН або ТЕА, в розчиннику, такому як, ТГФ, хлорвуглеводень (такий як, СН Сі» або хлорбензол), при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно кімнатної температури до приблизно температури кипіння.

Для одержання відповідної сполуки, в якій ВЕ 7 - аміно група, сполуку формули 5 піддають взаємодії з ВІСМ і то ацетатом натрію в метанолі, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно кімнатної температури до приблизно температури кипіння. Альтернативно, сполука формули 5 може одержуватись, як показано на стадіях 4 і 5 Схеми 3. На стадії 4 Схеми 3, сполуку формули 5 піддавали взаємодії з тіокарбонілдіімідазолом в метиленхлориді при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно 0"С до кімнатної температури, одержуючи /5 сполуку формули 25. На стадії 5 Схеми 3, сполуку формули 25 обробляли 2-Х", в якій Х! є галогеном, таким як, бром або йод, і основою, такою як, метоксид натрію в розчиннику такому як, метанол або ацетон, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно 0"С до кімнатної температури.

Сполуки представленого винаходу можуть мати асиметричний атом вуглецю і існувати у різноманітних енантіомерних і діастеріомерних формах. Діастереомерні суміші можуть бути розділені на окремі діастереомери 2р Використовуючи їхні фізико-хімічні відмінності, за методиками, що добре відомі спеціалістам в цій галузі, наприклад, хроматографією або фракційною кристалізацією. Енантіомери можуть бути розділенні перетворенням енантіомерної суміші у діастеріомерну суміш взаємодією з придатною оптично-активною сполукою (наприклад, спиртом), розділенням діастеріомерів і перетворенням (наприклад, гідролізом) індивідуальних діастеріомерів у відповідні чисті енантіомери. Таке розділення може також бути здійснене сч р» Використовуючи стандартну хіральну ВСРХ. Використання всіх таких ізомерів, включаючи діастеріомерні суміші і чисті енантіомери розглядається як частина представленого винаходу. о

Сполуки представленого винаходу основної природи здатні утворювати широкий спектр різноманітних солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Крім того, такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для призначення тваринам, також бажано з практичної точки зору спочатку виділити сполуки представленого со зо винаходу з реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі і потім просто перетворити сполуку у вільну основу обробляючи лужним реагентом і надалі перетворити вільну основу у фармацевтично прийнятну б» кислотноадитивну сіль. Кислотноадитивні солі сполук цього винаходу основної природи легко одержується сч взаємодією основної сполуки з прийнятною еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти у водному середовищі або прийнятному органічному розчиннику, такому як, метанол або етанол. Шляхом (ав) обережного випарювання розчинника легко одержується бажана тверда сіль. Бажана кислотна сіль може також їм бути одержана з розчину вільної основи в органічному розчиннику додаванням до розчину прийнятної мінеральної або органічної кислоти

Таким чином сполуки представленого винаходу кислої природи здатні утворювати основні солі з різноманітними фармацевтично прийнятними катіонами. Для сполук, що призначаються ссавцям, рибі або « 70 птахам, такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними. Коли потрібні фармацевтично прийнятні солі, вони ш-в можуть при бажанні одержані ізолюванням сполуки представленого винаходу з реакційної суміші у вигляді с фармацевтично неприйнятні солі і потім просто перетворені у фармацевтично прийнятну сіль за методикою, що :з» описана вище, для перетворення фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей у фармацевтично прийнятні солі. Прикладами основних солей є солі лужних і лужноземельних металів і особливо, натрієві, амінні і калієві солі. Такі солі можуть бути одержані за відповідними методиками. В якості реагентів при одержанні -1 фармацевтично прийнятних основних солей цього винаходу, використовують хімічні основи, що утворюють нетоксичні основні солі з сполуками представленого винаходу, що мають кислу природу. Такими нетоксичними о основними солями є наступні фармацевтично прийнятні катіони, як натрій, калій, кальцій, магній, різні аміно з катіони та ін. Ці солі можуть утворюватись під час взаємодії відповідної кислотної сполуки з водним розчином, вд що містить бажаний фармацевтично прийнятний катіон, такий як, натрій, калій, кальцій, магній, різні аміно іс) катіони та ін. і подальшим випарюванням одержаного розчину до суха, переважно, під вакуумом. Альтернативно, «со вони можуть також бути одержані змішуванням нижче спиртового розчину, кислотної сполуки і бажаного алкоголяту лужного металу і подальшим упарюванням одержаного розчину до суха за умов, що приведені вище.

В будь якому випадку, переважно використовували стехіометричні кількості реагенту для гарантування повного закінчення реакції і одержання максимального виходу бажаного продукту.

Активність сполук представленого винаходу проти бактеріальних і протозойних патогенів продемонстрована (Ф) здатністю сполук інгібувати ріст згаданих патогенів у людей (Дослідження І) або тварин (Дослідження І і ПП).

ГІ Дослідження

В Дослідженні І, що описується нижче, використовували стандартну методологію і критерії інтерпретації, що во розроблені для забезпечення напрямків хімічної модифікації що можуть вести до одержання сполук, які обходять деякі механізми опору макролідам. У Дослідженні І, в перелік бактеріальних штамів були включені різноманітні цілі патогенних видів, включаючи представників макролідних механізмів опіру, що були охарактеризовані. Використання цього переліку дає можливість визначити зв'язок між хімічною структурою і активністю, спектром активності і структурним елементом або модифікацією, що може усунути механізм опору. 65 Бактеріальні патогени, що включені в список для досліджень показані а таблиці нижче. В багатьох випадках, і макролід-сприймаємий материнський штам і макролід-стійкий штам одержаний з нього придатні для забезпечення більш точної оцінки здатності сполук обійти механізм захисту. Штами містять ген стійкості до макролідів, що позначається егтА/ептВ/еттс, лінкозамідів і стрептограмін В антибіотиків, одержуються шляхом модифікації (метилювання) 235 рРНК молекули Егт метилази, таким чином взагалі попереджаючи зв'язування

Всіх трьох структурних класів. Описуються два типи макролідних продуктів; тзгА кодує компонент системи продукту в стафілококу, які перешкоджають входу макролідів і стрептограмінів, в той час як тегА/Е кодує трансмембранний білок, який проявляє продукування тільки макролідів. Інактивація макролідних антибіотиків може мати місце і може бути встановлена шляхом фосфорилюванням 2'-гідроксилу (трі) або розщепленням макроциклічного лактону (естерази). Штами можуть бути охарактеризовані використовуючи стандартну /о технологію реакції ланцюгової полімерази (РСК) і/або встановленням послідовності детермінантним опором.

Використана РСК технологія, що використана в цьому описі описується .).Зцісійе еї аї., "Оєсіесіоп ої

Ептпготусіп-Кезівіапі Оеіегтіпапіз Ву РСК, АпіітісторіаІ Адепів апа СпетоїПпегару, 40(11), 2562-2566 (1996).

Дослідження проводили в мікротитрованих лотках і інтерпретували згідно Репогтапсе (апдагав ог

Апіїйтісгоріаї Сік Зивзсеріїрійу Тевів - Зіхій Еййоп: Арргомед біапдага, що опубліковано Тпе МаїйопаїЇ! 7/5 СоттіЩее г Сіїпіса! ІГарогаїгу Зіапдагаз (МССІ З) основні принципи; для того щоб порівняти штами використовувалась мінімальна концентрація інгібування (МКІ). Сполуки спочатку розчиняли в диметилсульфоксиді (ДМСО) з розрахунку 40мг/мл готового розчину. сч го о со зо

Ф сч о зв м « з -; с ;» " Дослідження І використовували для перевірки активності проти РазіецгеМйа тиМосіда і Дослідження І використовували для перевірки активності проти РазіеигеїЇІа наетоїїіса.

Дослідження ЇЇ -і Це дослідження базується на методі рідкісного розведення в мікролітрових об'ємах. Одиночну колонію

Р.тиМйосіда (штам 59А067) вводили в бмл бульйону мізково сердцевої інфузії (ВНІ). Тестуєму сполуку о одержували розчиненням 1їмг сполуки в 125мкл диметилсульфоксиду (ДМСО). Розводячи тестуєму сполуку ко одержували придатний для використання бульйон мізково серцевої інфузії (ВНІ). Концентрація тестуємої с 50 сполуки, що використовувалась лежала в інтервалі від 200мкг/мл до 0,098мкг/мл після двох окремих послідовних розведень. Р.тишосіда вводили ВНІ розводячи з невведеним ВНІ бульйоном одержуючи 107 клітинну суспензію со на 200мкл. ВНІ клітини суспензії змішували з відповідною серією розведення тестуємої сполуки і інкубували при температурі 37"С на протязі 18 годин. Мінімальна концентрація інгібування (МКІ) дорівнює концентрації сполуки, що викликає 10095 інгібування росту Р.Мийосіда, порівняно з непривитим контролем.

Дослідження ЇЇ о Це дослідження базується на методі розведення агару, використовуючи реплікатор Стірза. Від двох до п'яти колоній, що ізольовані на агарових пластинках на які прививали ВНІ бульйон і культивували на протязі ночі при іме) температурі 37"С і струшуванні (200 обертів у хвилину). На наступний ранок 300 мкл цілком розвинутої

Р.паетоїуїйса прекультури прививали до Змл свіжого ВНІ бульйону і культивували при температурі 37"С і 60 струшуванні (200 обертів у хвилину). Відповідні кількості тестуємих сполук розчиняли в етанолі і готували ряд подвійних серійних розведень. Два мл відповідного серійного розведення змішували з 18мл розплавленого ВНІ агару і давали затвердіти. Коли привита Р.паетоїуїїса культура досягала 0,5 стандарту щільності Макфарланда, приблизно 5 мкл культури Р. паетоїуїса прививали на ВНІ агарові пластинки, що містять різні концентрації тестуємої сполуки, використовуючи реплікатор Стірза і культивували протягом 18 годин при 37"С. Вихідні 65 концентрації тестуємих сполук лежали в діапазоні від 100-200мкг/мл. Мінімальна концентрація інгібування (МКІ) дорівнює концентрації сполуки, що викликає 10095 інгібування росту Р.паетоїуїіса, порівняно з непривитим контрольним.

Іп мімо активність сполук формули (1) може бути визначена звичайним вивченням захищеності тварин, за методиками, що добре відомі для спеціалістів в цій галузі, і в яких зазвичай використовують мишей.

Мишей розділяли по клітках (10 у клітку) по мірі їх прибуття, і дозволяли акліматизуватися, як мінімум 48 годин, перед використанням. Тваринам внутрішньочеревинно прививали по 0,5мл 3х10 3 СЕШ/мл суспензії бактерій (Р.тийосіда штам 59А006). Кожний експеримент мав принаймні 3, контрольні групи, що не піддавались лікуванню, включаючи одну, інфіковану дозою введення 0,1Х і дві інфіковані дозою введення 1Х; може також використовуватись 10Х група даних. Взагалі, усі миші в даному дослідженні можуть бути оскаржені в межах 70. 30-90 хвилин, особливо, якщо використовується шприц для серійних упорскувань (типу шприц Корнуоллаф), щоб керувати введенням. Починали через тридцять хвилин після введення, використовуючи першу сполуку. Могла б бути необхідна друга людина, щоб почати дозування сполуки, якщо усім тваринам не буде введена доза до 30 хвилин. Шляхи введення - підшкірне або ротове введення. Підшкірні дози призначають у вільну шкіру за горловиною, приймаючи до уваги, що ротові дози даються за допомогою голки, через яку вводили їжу. В обох 75 випадках, використовували О0,2мл на мишу. Сполуки вводили через ЗО хвилин, 4 години і 24 години після введення патогену. Контрольні сполуки з відомою ефективністю, призначали тим же самим шляхом, включаючи їх у кожний тест. За тваринами спостерігали кожний день і реєстрували кількість залишившихся у живих тварин у кожній групі. За моделлю Р.тиїюосіда, слідкували на протязі 96 годин (чотири дні) після введення патогену.

РОБо - розрахована доза тестуємої сполуки, що 50905 відсотків мишей з групи захищає від хвороби викликаної бактеріальною інфекцією, що була б смертельна у відсутності рармакотерапии.

Сполуки формули 1 та їх фармацевтично прийнятні солі (надалі "активні сполуки"), можуть бути призначені будь-яким шляхом - оральним, парентеральним, місцево або ректальним при лікуванні або попереджені бактеріальних або протозойних інфекцій. Загалом, ці сполуки найбільш бажано призначати у дозах в інтервалі від приблизно 0,2мг на кг ваги тіла (мг/кгїідень) до приблизно 25Омг/кг/день, в одиничній або розподіленій Га дозах (тобто, від 1 до 4 доз на день), хоча зміни обов'язково будуть траплятися в залежності від виду, ваги та стану суб'єкту, якого лікують, та вибраного конкретного шляху призначення. Однак, найбільш бажано і) використовувати рівень доз, що лежить в інтервалі від приблизно 4мг/кг/день до приблизно 5Омг/кг/день. Зміни, між тим, можуть траплятися в залежності від виду тварини, риби або птиці яку лікують, та її індивідуальної реакції на згаданий медикамент, а також від типу вибраної фармацевтичної композиції і періоду часу та Фо інтервалу, в яких дане призначення проводять. В деяких випадках рівні доз, нижчі найнижчої межі вищезгаданого інтервалу, можуть бути більш ніж адекватними, в той час, як в інших випадках можуть бути застосовані ще вищі б дози без викликання будь-якого шкідливого побічного ефекту, при умові, що такі вищі дози спочатку розподілені Ге на декілька малих доз для призначення протягом дня.

Активні сполуки можуть бути призначені самостійно або в комбінації з рармацевтично прийнятними носіями о 3з5 або розріджувачами будь-яким з заздалегідь вказаних шляхів, і такі призначення можуть бути проведені в ча одноразовій або багаторазовій дозах. Більш конкретно, активні сполуки можуть бути призначені у великій кількості різних дозованих форм, тобто вони можуть бути скомбіновані з різними фармацевтично прийнятними носіями у формі таблеток, капсул, пігулок, пастилок, твердих льодяників, порошків, спреїв, кремів, бальзамів, « супозиторіїв, желе, гелів, паст, лосьйонів, мазей, водних суспензій, розчинів для ін'єкцій, еліксирів, сиропів і т.ін. Такі носії включають тверді розріджувачи або наповнювачі, стерильне водне середовище та різні с нетоксичні органічні розчинники і т.д. Більш того, оральні фармацевтичні композиції можуть бути прийнятно ц підсолоджені і/або ароматизовані. Загалом активні сполуки даного винаходу присутні в таких дозованих формах "» з рівнями концентрації, що лежать в межах від приблизно 5,Оваг.9о до 7Оваг.9о.

Для орального призначення, таблетки, що містять ріноманітні екціпієнти, такі як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, гідрофосфат кальцію та гліцин можуть бути використані разом -І різноманітними дезінтегрантами, такими як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапіоковий крохмаль), алгінінова кислота та певні комплексні силікати, разом зі зв'язуючими гранулятами, такими як о полівінілпіролідон, цукроза, желатин та акація. Додатково змащуючи агенти, такі як стеарат магнію, ко лаурилсульфат натрію та тальк, є часто дуже корисними для цілей таблетування. Тверді композиції подібного типу можуть також бути застосовані як наповнювач в желатинових капсулах; переважні матеріали, у цьому ї-о зв'язку, також включають лактозу або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з великою молекулярною (Че вагою. Коли для орального призначення бажані водні суспензії і/або еліксири, активна сполука може бути скомбінована з різноманітними підсолоджуючими або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами або барвниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими і/або суспендуючими агентами, а також з разом з такими розбавниками, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні подібні їх комбінації.

Для парентерального призначення можуть бути застосовані розчини активної сполуки даного винаходу або в

Ф, кунжутному чи арахісовому маслі, або у водному . пропіленгліколі. Водні розчини повинні бути придатно ко забуферені (переважно, рН більше, ніж 8), якщо це необхідно, і рідкий розріджувач спочатку робиться ізотонічним. Такі водні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини бо придатні для призначення у вигляді внутрішньосуглобових, внутрішньом'язових та підшкірних ін'єкцій.

Одержання всіх цих розчинів в стерильних умовах виконується за стандартними фармацевтичними методиками, добре відомими фахівцю в даній галузі.

Крім того, також можливо призначати активні сполуки даного винаходу місцево при лікуванні запальних захворювань шкіри, і це може бути зроблено шляхом застосування кремів, желе, гелів, паст, пластирів, мазей і ве т.і. у відповідності зі стандартною фармацевтичною практикою.

Для призначення тваринам іншим ніж людина, таким як, велика рогата худоба або свійським тваринам,

активну сполуку можуть призначати в їжу тварин або орально у вигляді рідких композицій для вливання.

Активні сполуки можуть також призначатись у формі ліпосомної кормової системи, таких як, маленьких моношарових пухирців, великих моношарових пухирців і багатошарових пухирців. Ліпосоми можуть бути одержані з різноманітних фосфоліпідів, таких як, холестерол, стеариламін або фосфатідилхолінів.

Активні сполуки можуть також бути зв'язані з розчинними полімерами, що використовуються в якості носія лікарського засобу. Таким полімером може бути полівінілпіролідин, співполімер пірану, полігідроксипропілметакриламідфеніл, полігідроксиетиласпартамідфенол або поліетиленоксид-полілізин заміщений залишком палмітоіїлу. Крим того, активна сполука може бути з'єднана з класом біодеградуючих 7/0 полімерів, що використовуються для контрольованого вивільнення лікарського засобу, наприклад, полімолочна кислота, полігліколева кислота, співполімер полімолочної і полігліколевої кислоти, полі-є-карболактонів, полігідроксібутирової кислоти, поліортоетерів, поліацеталів, полідигідропіринів, поліціансакрілатів (« гідрогелі поперечно-зшитих або амфіпатичних блок співполімерів.

Наступні приклади, що далі приведені ілюструють способи і використання проміжних продуктів /5 представленого винаходу. Зрозуміло, що представлений винахід не обмежується рамками конкретних

Прикладів, що приведені нижче.

Сполуки Прикладів 1-18 мають структурну формулу 6, що приведена нижче, в якій значення К замісників показані в таблиці (див. нижче). Сполуки одержували, як описано нижче в Приготуваннях 1-6. В таблиці вказано вихід і данні масспектру для кінцевих продуктів. «б» М(СНУ, - Но, Й НО,

ЧИ СИ

Не, іа СН, с

НО... «но о сн, о но 7 сн. не о, 0 сн. 8) 7 с ся, Й сн, яд щ в? ЯМ он

З но сн, сч «в) і - « о -; с з

І 6 аллемю 171112 Баи| в 5 в аоарифтореттамно 219 850 в. 9 (брлдроюиетилемно 4 Беж вв о з яз мерат 01111153 то

Фо со щі о Способи приготування для Таблиці 1 о Приготування 1 250-500мг сполуки формули 3, в якій Х є -ЩСНз)СнН»5-, В є гідрокси, і ВЕ є Н, одержали згідно з Способом А, бо що описаний вище, розчиняли в 1-2мл аміну, відповідні значення К груп показані в Таблиці 1 вище. Додавали каталітичну кількість (20мг) гідрохлориду піридинію і розчин нагрівали при 50-757С, приблизно, на протязі від чотирьох до восьми днів. Реакційну суміш гасили 5Омл насиченого розчину МанНсСОз. Органічний шар екстрагували ЗхбОмл СНьоСІі» і сушили над Ма»5зО4. Фільтрували, фільтрат концентрували і сушили одержуючи неочищене масло або тверду речовину. Наступним очищенням на колонці, що містила силікагель 65 (1,5-496МеОН/СНеЇ з, 0,290МНАОН) одержували кінцевий аміноспиртовий продукт.

Приготування 2 250-500мг сполуки формули 3, в якій Х є -ЩСНз)СнН»5-, В є гідрокси, і в єн, одержали згідно з Способом А, що описаний вище, розчиняли в 1-2мл аміну, відповідні значення К груп показані в Таблиці 1 вище. Додавали каталітичну кількість (20мг) гідрохлориду піридинію і розчин нагрівали при 40-757С, приблизно, на протязі від чотирьох до восьми днів. Реакційну суміш гасили 5Омл насиченого розчину МанНсСОз. Органічний шар екстрагували Зх5Омл СНьСІ» і сушили над Ма»зО). Фільтрували, фільтрат концентрували і сушили одержуючи неочищене масло або тверду речовину. Наступним очищенням на колонці, що містила силікагель (1,5-496МеОН/СНеЇ з, 0,290МНАОН) одержували кінцевий аміноспиртовий продукт. 70 Приготування З

Зб0Омг сполуки формули 3, в якій Х є -Щ(СНз)СнНе-, В є гідрокси, і В" є Н, одержали згідно з Способом А, що описаний вище, розчиняли в 2--мл Меон/н 2о. Додавали імідазольний реагент, відповідні значення К груп показані в Таблиці 1, вище, (25бекв) і каталітичну кількість (20мг) гідрохлориду піридинію. Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником при 45-50" на протязі від трьох до чотирьох днів. Реакційну суміш 75 гасили насиченим розчином МансСоО»з, екстрагували Зх5Омл СНоСі», сушили над Ма»зО), фільтрували і концентрували до твердої речовини. Твердий продукт розчиняли в 5Х0О0мл Е(ОАс і промивали Зх150мл 2М Ммаон для видалення надлишку імідазолу. Наступним очищенням на колонці, що містила силікагель (2-4969МеОН/СНеЇ з, 0,290МНАОН) одержували кінцевий аміноспиртовий продукт.

Приготування 4 200-500мг сполуки формули 3, в якій Х є -ЩСНз)СнН»5-, В є гідрокси, і ВЕ є Н, одержали згідно з Способом А, що описаний вище, розчиняли в 1-2мл 2-пропанолу або метанолу. До одержаного розчину додавали надлишок реагенту і каталітичну кількість (20мг) гідрохлориду піридинію. Розчин нагрівали при 40-757С, приблизно, на протязі від двох до семи днів. Реакційну суміш концентрували одержуючи неочищений продукт. Наступним очищенням на колонці, що містила силікагель (2-499Меон/снсІ з 0,290М4НАОН) одержували кінцевий СМ аміноспиртовий продукт. о

Приготування 5 180мг сполуки формули 3, в якій Х є -Щ(СНаз)СН»-, В є гідрокси, і К7 є Н, одержали згідно з Способом А, що описаний вище, розчиняли в 2мл бензолу. До одержаного розчину додавали надлишок К»СОз і 0,5мл тіолу.

Суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 16 годин. Реакційну суміш гасили 100мл насиченого со розчину МаНсСоОз, екстрагували Зх25мл СНоСі», сушили над Ма»5О4, фільтрували і концентрували до твердої Ге! речовини. Наступним очищенням на колонці, що містила силікагель (2960МеОНн/СНеЇ з, 0,290МНАОН) одержували кінцевий аміноспиртовий продукт. с

Приготування 6 о 150мг сполуки формули 3, в якій Х є -М(СНз)СН»5-, В є гідрокси, і В" є Н, одержали згідно з Способом А, що описаний вище, розчиняли в Змл етанолу. До одержаного розчину додавали надлишок тіолу. Суміш - перемішували при температурі 50"С на протязі 4 годин. Реакційну суміш гасили 100мл насиченого розчину

Мансо», екстрагували Зх25мл СНоСі», сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували до твердої речовини.

Наступним очищенням на колонці, що містила силікагель (2-496мМеОНн/СНеЇІ»з, 0,295МН.ОН) одержували кінцевий « аміноспиртовий продукт. З 70 Приклади 19-35, що показані нижче описують одержання сполук структурної формули 7, що показана нижче, с в якій К такі, як зазначено в прикладах. :» дм. місні, вус но,

М (в/; ПИШИ е зд-ві -І МО... -п о сн, о но: т сн, ю не ; о. 20 исН, сн, сн, . КЕ (се) г М о С со необ сн,

Приклад 19

До розчину метилмагнійброміду в ЕБО (3,ОМ, 1,7мл) при 0"С додавали розчин метилового естеру пропаргілу (0,421г, бммоль) в ТГФ (бмл). Після перемішування при температурі 0"С на протязі 6 годин, при кімнатній

ГФ) температурі додавали розчин 4"-деоксі-4"-оксо-9-деоксо-9а-аза-За-метил-дХа-гомоеритроміцину А (0,224г,

О,Зммоль) в ДМЕ (1Омл). Після перемішування на протязі 1 години реакційну суміш розводили водою (5Омл) і о ЕЮАс (5Омл). Після розділення, водний шар промивали ЕАс (ЗхЗОмл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (40мл) і насиченим водним розчином хлориду 60 натрію (40мл), сушили над Ма»зЗО, і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі за допомогою мМеон-СноьсіІ»-МнНАсОн (6:93,5:0,5 до 8:91,5:0,5), одержували 0,095г (вихід 3990) сполуки формули 7, в якій К є

З-метокси-1-пропінілом; МС: 817 (АРІ).

Приклад 20

До розчину метилмагнійброміду в ЕБО (3,0М, 1,7мл) при 0"С додавали розчин 1-діметиламіно-2-пропіну бо (0,499г, бммоль) в ТГФ (бмл). Після перемішування при температурі 0"С на протязі 6 годин, при кімнатній температурі додавали розчин 4"-деоксі-4"-оксо-9-деоксо-9а-аза-За-метил-дХа-гомоеритроміцину А (0,224г,

О,Зммоль) в ДМЕ (1Омл). Після перемішування на протязі 1 години, реакційну суміш розводили водою (5Омл) і

ЕЮАс (40Омл). Після розділення, водний шар промивали ЕАс (ЗхЗОмл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (40мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), сушили над Ма»зО, і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі за допомогою мМеон-СНн»сіІ»-МН.АОн (6:93,5:0,5 до 10:89,5:0,5) одержували 0,093г (вихід 3795) сполуки формули 7, в якій К є

З-диметиламіно-1-пропінілом: МС: 831 (АРІ).

Приклад 21 70 До суспензії тетрафторборату триметилсульфонію (1,03г, б,Зммоль) в ТГФ (40мл) при -107С додавали

КГМДС (1,20г, б,Оммоль). Після перемішування при температурі нижче 07С протягом 0,5 годин, реакційну колбу охолоджували до -787С і додавали розчин сполуки формули ІМ, в якій Х є -М(СН 3)СН»- і ВЗ є бензилоксикарбокси (2,60г, Зммоль) в ДМЕ (1Омл). Через 0,5 годин, реакційну суміш розводили насиченим водним розчином хлориду амонію (40мл) і ЕАс (5Омл). Після розділення, водний шар промивали ЕЮАс 75 (ЗхЗОмл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (40мл), сушили над Ма»зО, і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі за допомогою Меон-СнНьсі».-МмМнНАОон (2:97,6:0,4 до 4:95,6:0,4) одержували 0,834г (вихід 3295) сполуки формули 3, в якій Х є -Щ(СН 3)СНо- і КЗ є бензилоксикарбонілом: МС: 881 (АРІ). Конфігурація епоксидного замісника є такою, як передбачено для Способу

Б відповідно до Схеми 2, що приведена вище.

Приклад 22

До розчину сполуки Прикладу 21 (0,101г, 0,115) в ДМЕ (Змл) по краплям додавали ГА!ІН у (1,0М, 2,Тмл).

Через 10 хвилин реакційну суміш послідовно обробляли водою (0,044мл), 15956 розчином Маон (0,044мл) і водою (0,132мл) і потім перемішували при кімнатний температурі на протязі 0,5 годин. Реакційну суміш розводили

ЕЮАс (2Омл) і водою (2Омл). Після розділення, водний шар екстрагували ЕЮАс (ЗхЗОмл). Об'єднані органічні с екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5Омл) і насиченим водним розчином о хлориду натрію (бОмл), сушили над Ма»зО)у і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі за допомогою Меон-СнНьЬсіІ»-МН.АОнН (3:96,5:0,5 до 3,5:95:0,5) одержували 0,042г (вихід 4995) проміжної сполуки:

МС: 749 (АРІ).

До розчину проміжної сполуки описаної вище (0,151г, 0,202ммоль) і формальдегіду (0,17мл, 2,02ммоль) в с метанолі (20мл) додавали паладієвий каталізатор (0,075мг, 1095 Ра/С). Реакційну колбу промивали і заповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при кімнатній температурі на протязі 24 годин. Реакційну суміш Ф фільтрували крізь Целіттм і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі за допомогою «С гексан-ацетон-н-пропанол-МН ОН (100:10:3:0,5 до 50:10:3:0,5 ) одержували 0,098 г (вихід 6495) ої о 4"5-метил-9-деоксо-За-аза-дха-метил-За-гомоеритроміцину А: МС: 763 (АРІ).

Приклад 23 ї-

До розчину 4"-деоксі-4"-оксо-9-деоксо-За-аза-За-метил-За--омоеритроміцину А (1,0г, 1,ж4ммоль) в ДМЕ (5Омл) при 0"С додавали етилмагнійбромід в ТГФ (0,5М, 40,2мл). Після перемішування при 0"С на протязі 0,5 годин, реакційну суміш розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10Омл) і ЕЮАс (100мл). «

Після розділення, водний шар промивали ЕЮАс (3х10Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (100мл), сушили над - с Ма»5зО); і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі за допомогою Меон-СНьЬсі»-МмнНАон ч (4:95,5:0,5) одержували 0,089г (вихід 990) сполуки формули 7, в якій К є етинілом: МС: 774 (АРІ). є» Приклад 24

До розчину М-метилпіролу (0,217г, 2,68ммоль) в ТГФ (5мл) при -78"С додавали Виї і (2,5М, 1,0в8мл). Розчин нагрівали до кімнатної температури протягом 2 годин і потім через канюлю у колбу при кімнатній температурі -і додавали Мдеі» (0,38г, 4,02ммоль) і ТГФ (бмл). Після витримування при кімнатній температурі на протязі 1 о години, у реакційну суміш вводили розчин 4"-деоксі-4"-оксо-9-деоксо-9да-аза-дха-метил-да-гомоеритроміцину А (0,200г, 0,268ммоль) в ТГФ (2мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 45 хвилин. ко Реакційну суміш розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5Омл) і ЕЮАс (5Омл). Після с 50 розділення, водний шар промивали ЕЮАс (Зх5Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), сушили над Ма»5О, і і42) концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі МеОН-СНЬСІ»-МН.ОН (1:98:1 до 8:91:1) одержували 0,032г (вихід 1496) сполуки формули 7, в якій К є 1-метил-2-піролілом: МС: 829 (АРІ).

Приклад 25

До розчину М-метилімідазолу (0,440г, 5,3бммоль) в ТГФ (5мл) при -78"С додавали Ви і (2,5М, 2,15мл). о Розчин нагрівали до кімнатної температури протягом 1 години і потім через канюлю у колбу при кімнатній температурі додавали Мдеїі» (0,6374г, 6,69ммоль) і ТГФ (5мл). Після витримування при кімнатній температурі ко на протязі 1 години у реакційну суміш вводили розчин 4"-деоксі-4"-оксо-9-деоксо-За-аза-дха-метил-За-гомоеритроміцину А (0,200г, 0,268ммоль) в ДМЕ (2мл) і суміш 60 перемішували при кімнатній температурі на протязі 45 хвилин. Реакційну суміш розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5Омл) і ЕоАс (5Омл). Після розділення, водний шар промивали Е(Ас (Зх5Омл).

Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), сушили над Ма»зО), і концентрували під вакуумом, Хроматографією на силікагелі МеОН-СНьЬСІ»--МНАОН (1:98:1 до 8:91:1) одержували 0,042г (вихід 1995) сполуки формули 7, в якій К 65 є 1-метил-2-імідазолілом: МС: 830 (АРІ).

Приклад 26

До розчину неочищеного зразку сполуки одержаної в Прикладі 20 (0,360г) в ізопропанолі (40мл) додавали оксид платини (0,076бг, О0,335ммоль). Реакційну колбу промивали і заповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при кімнатній температурі на протязі 24 годин. Фільтруванням аліквотної частини реакційної суміші крізь Целіт м і Концентруванням під вакуумом одержували сполуку формули 7, в якій К є З-диметиламіно-1-пропенілом: МС: 833 (АРІ).

Приклад 27

Оксид платини (0,076бг, О0,335ммоль) додавали до розчину, що залишився з Прикладу 26 і реакційну колбу промивали і заповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при кімнатній температурі на протязі 96 годин. Реакційну 7/0 суміш фільтрували крізь Целіттм і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі

Меон-Сноьсі».--МНАОН (1:98:1 до 8:91:1) одержували 0,027г (вихід 590) сполуки формули 7, в якій К є

З-диметиламінопропілом: МС: 835 (АРІ).

Приклад 28

До розчину неочищеного зразку сполуки одержаної в Прикладі 19 (0,40г) в ізопропанолі (40мл) додавали 75 оксид плитини (0,076г, 0,335ммоль). Реакційну колбу промивали і заповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при кімнатній температурі на протязі 24 годин. Фільтруванням аліквотної частини реакційної суміші крізь Целіт м і концентруванням під вакуумом одержували сполуку формули 7, в якій К є З-метокси-1-пропенілом: МС: 819 (АРІ).

Приклад 29

Оксид платини (0,076бг, О0,335ммоль) додавали до розчину, що залишився з Прикладу 28 і реакційну колбу промивали і заповнювали воднем (5Опсі) і збовтували при кімнатній температурі на протязі 96 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіттм і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі

Меон-Сноьсі».-МнНАОнН (1:98:1 до 8:91:1) одержували 0,119г (вихід 2195) сполуки формули 7, в якій К є

З-метоксипропілом: МС: 822 (АРІ). Ге

Приклад 30 (5)

До колби, що містила МоВго-ОЕБ (2,28г, 8,84ммоль) в ДМЕ (мл) при 0"С додавали літійпропініл (1,865Гг, 8,0Зммоль). Після б годин витримування при температурі 0"С, до реакційної суміші вводили розчин 4"-деоксі-4"-оксо-9-деоксо-За-аза-дха-метил-За-гомоеритроміцину А (0,300г, 0,402ммоль) в ДМЕ (2мл) і вміст колби перемішували при 07С протягом 1 години і потім при кімнатній температурі протягом 0,5 годин. Реакційну С суміш розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (75мл) і ЕЮАс (75мл). Після розділення, Ф водний шар промивали ЕЮАс (Зх75мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (7бмл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (7бмл), сушили над Ма»б5О,; і «М концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі за допомогою Меон-СНьЬсі».-МНАОН (1:98:1 до о 8:91:1) одержуючи 0,099г (вихід 3195) сполуки формули 7, в якій К є 1-пропінілом, у вигляді суміші ізомерів:

МС: 788 (АРІ). -

Приклад 31

До розчину 4"-деоксі-4"-оксо-9-деоксо-9да-аза-Зха-метил-За-гомоеритроміціну А (0,59г, 0,79У9ммоль) в ТГФ (20мл) додавали розчин МемМмоВг в ЕБО (1,7мл, 5,1ммоль, З3,0М Е2О розчин) при температурі 0"С. Суспензію « перемішували при 0"С на протязі однієї години і поступово нагрівали до кімнатної температури. Через З години, реакційну суміш гасили насиченим розчином МН.СІ (1О0мл). Органічний розчинник відганяли під вакуумом до - с його повного видалення. Залишившийся водний розчин підлуговували до рН 9,5 насиченим водним розчином и Мансо» після чого додавали етилацетат (ЗОмл). Водний шар, після відділення, екстрагували етилацетатом є» (2х3Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували одержуючи неочищений продукт. Очищаючи, за допомогою хроматографії (силікагель і меон/снсїіз/мМн.оНн (4:95,9:01) в якості елюенту) одержуючи -і 4"-метил-9-деоксо-9да-аза-да-метил-да-гомоеритроміцин А (який є сполукою формули 7, в якій К є метилом і має о К конфігурацію) у вигляді білою твердої речовини, 240мг (0,315ммоль, вихід 40965): ЕАВМС: м/е 763 (МН).

Приклад 32 їмо) Відповідно до методики Прикладу 31, піддавали взаємодії со 50 4"-деоксі-4"-оксо-9-деоксо-9а-аза-ЗУа-метил-За-гомоеритроміцин А (299мг, 0,40Зммоль) і фенілмагнійбромід (0О,87мл, 2,61ммоль, 3,0М ТГФ розчин) одержуючи сполуки формули 7, в якій К є фенілом, 74мг (0,09ммоль, вихід со 2290): ЕАВМС: м/е 825 (МН).

Приклад 33

Відповідно до методики Прикладу 31, піддавали взаємодії 29 Д"-деоксі-4"-оксо-9-деоксо-9а-аза-да-метил-дха-гомоеритроміцин А (482мг, 0,б4бммоль) і вінілмагнійбромід

Ф! (4 2мл, 4,2ммоль, 1,0М ТГФ розчин), одержуючи сполуки формули 7, в якій К є вінілом, 13Змг (0,172ммоль, вихід 26,6965): ГЕАВМС: м/е 774 (МН). іме)

Приклад 34

Відповідно до методики Прикладу 31, піддавали взаємодії 60 4"-деоксі-4"-оксо-9-деоксо-За-аза-За-метил-За-гомоеритроміцин А (494мг, 0,662ммоль) і бензилмагнійбромід (44мл, 4,4ммоль, 1,0М ТГФ розчин) одержуючи сполуки формули 7, в якій К є бензилом, 13Змг (0,172ммоль, вихід 5,495): ЕАВМС: м/е 839 (МН).

Приклад 35 б До розчину 4"-деоксі-4"-оксо-9-деоксо-да-аза-Зха-метил-За--омоеритроміцину А (602мг, 0,80бммоль) в хлороформі (8мл) додавали ТМ5СМ (220мл, 1,64ммоль) і потім додавали 7піо (1Змг, О,04ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі ЗО хвилин. Додавали 1095 водний розчин К»СОз (1Омл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (Мо5О)) і концентурвали під вакуумом одержуючи неочищений продукт. Після хроматографії на силікагелі,

Використовуючи в якості елюенту СНСЇ з-МЕеОН-МН.ОН (97:3:0,1), одержували сполуку формули 7, в якій К є ціано, у вигляді білої твердої речовини, 94,4мг (0,122ммоль, вихід 1595): ЕАВМС: м/е 774 (МН).

Наступна схема ілюструє одержання сполук вказаних у Таблиці 2, нижче. У наступних схемах Сб2 означає бензилоксикарбоніл. дз Жісну, ово. лю хо сн, нон і в сн, сн, сн, 8 о ся 15 вро сн, с місно, ік щен, ве оно, а ння 20 че) Ес, го ни ес, но. Не жья о" сн, --- нНО-е- 5, оо сн, чі 1 со ск, сь «С в 75 о «С о Ж ня я Мо но сн, но сн, с

Сполуку формули 8, що зазначена на схемі вище, (20,0г, 22,7ммоль) розчиняли в хлороформі (15Омл)і потім. (У додавали формальдегід (5,1мл 37956 розчину 68,1ммоль) і мурашину кислоту (2,8мл, 74,9ммоль). Одержаний розчин нагрівали при 60"С на протязі ночі, одержуючи сполуку формули 9. Реакційну суміш виливали у воду (150мл) і метиленхлорид (5Омл). Органічний шар промивали водою (15О0мл) більше одного разу, і водні шари об'єднували, рН розчину доводили до 9, додаванням 5М розчину Маон. Продукт екстрагували метиленхлоридом со (3х10Омл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ф) сульфатом натрію і органічний розчинник відганяли під вакуумом одержуючи сполуку формули 9 (19,6г, 9690).

МС (ТС) ту 895. с 1-2г Сполуки формули 9 розчиняли в метанолі (1Омл) і після цього додавали КІ (1Оек.) і амін, відповідні К ав групи зазначені у Таблиці 2, нижче (1Оек.). Після встановлення завершення реакції, реакційну суміш розводили

Зо водою (1Омл) і екстрагували СНоСі» (3х1і5мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним - розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О), фільтрували і очищали флеш-хроматографією одержуючи сполуку формули 10, з К групою вказаною в Таблиці 2, нижче. їх то Прилад 00000000 Часреакції (одини) Вихід (0) Масопектр, - с їз» що т о т

Фо со апа) піролідйно 11111117111196 160 вза вв аб) піперидино //7771111171111961 160 вів о ю во 4) афторбенвиламно 17160130 вв 5

Ат(т) |1-(4-фторфеніл)піперазин 48 25,9 941,1 ат) пдроюизметосибеняитамно 480809 о і

Наступна схема ілюструє одержання сполук, що вказані нижче в Прикладах 48-49. дв щось, сь щен, носи он Фі во и он о с, В є г но сив юки сивая

Но ш--- НО не ї оо ,сн, | не 1 в: сн, сч св, сн, сн, св, що м о СХ 12 о С Го) то с, необ сн, / є ж існу, (о) нене т сч с СН су о сн, нон сн, (ав) не 0.20. сн, ре ве й ї- - з оо ней Ше

Приклад 48 « 20 До розчину гідриду натрію (41,5мг, 1,7Зммоль) в ДМФА (5мл) додавали триметилсульфоксоніййодид (399мг, з 1,77ммоль). Через 15 хвилин, мутна реакційна суміш ставала прозорою. До неї повільно додавали розчин с 4"-деоксі-4"-оксо-9-деоксо-За-аза-дха-метил-За-гомоеритроміцину А (940мг, 1,бммоль) в ДМСО (Змл). :з» Одержаний жовтий розчин перемішували 15 хвилин при кімнатній температурі і 45 хвилин при температурі 55"С і потім при кімнатній температурі на протязі ночі. Реакційну суміш переносили у воду (20мл) і етилацетат (2О0мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (Мо5О)) і -І концентрували одержуючи неочищений продукт, який піддавали хроматографії на силікагелі (СНСІзЗ-Меон-МнН.ОнН (97/3/0,1)) одержуючи сполуку формули 12, у вигляді білою твердої речовини, 362мМг ші (0,476бммоль, вихід 3895): ЕАВМС: м/е 761 (МН). ко Приклад 49

До розчину сполуки одержаної в Прикладі 48 (95мг, 0,12ммоль) в Умл Меон-Нноо (8/1) додавали азид натрію і, (ЗОмг, 0,бОммоль) після чого додавали МНАСІ (19мг, 0,З3бммоль). Реакційну суміш нагрівали при 807С на протязі со 24 годин. Метанол відганяли під вакуумом на роторному випаровувачі. Одержану суміш переносили у етилацетат (15мл) і Н»О (15мл). Водний шар, після відділення, екстрагували етилацетатом (15мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і в Концентрували одержуючи сполуку формули 13, у вигляді білої твердої речовини, ЗОмг (0,11ммоль, вихід 9396):

ЕАВМС: м/е 804 (МН). о Наступна схема ілюструє одержання сполук, що вказані нижче в Прикладах 50-54. іме) 60 б5

Ше Жсну, . що сн оч, 2 вот нон сн, не о. 0. сн, м 8. і се необ сн, 70 / сь цесу, дв КОСІ во. Но, оо, Но, всі 0 6Н ко вес. ІН в но... Мои о он, "Мо, о осн, 7 -ф: | шо о: не У ля не 1 0, 20. СН, І сн, ов сн, сн, ко о з о Р; // 15 но сн, 16 Бо; 20 що ж ах а

У, яв «а

Приклад 50

До розчину сполуки одержаної в Прикладі 49 (709мг, О0,882ммоль) додавали порошок Ра (1095 на вугіллі) СМ 25 (94мг, 0,088ммоль). Суспензію перемішували в атмосфері Но (татм) протягом 18 годин. Реакційну суміш о фільтрували крізь Целіттм. Випарюванням фільтрату одержували сполуку формули 14, у вигляді білої твердої речовини, 67Омг (0,88ммоль, вихід 10095): ЕАВМС: м/е 778 (МН).

Приклад 51

До розчину сполуки одержаної в Прикладі 50 (163мг, 0,209ммоль) в СНЬСІ» (1Омл) при 0"С додавали со 30 тіокарбонілдімідазол (4З3мг, 0,242ммоль). Льодяну ванну прибирали і реакційну суміш перемішували при Ф кімнатній температурі на протязі ночі. Розчинник відганяли. Продукт суміші переносили у етилацетат і воду.

Органічний шар промивали 595 розчином КоСоО» і потім насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над с сульфатом магнію і концентрували одержуючи сполуку формули 15, у вигляді білої твердої речовини, 17Омг о (0,207ммоль, вихід 9996).

Зо Сполуку формули 15 (168мг, 0,205ммоль) розчиняли в ацетоні (бмл) після чого додавали в. 3,4-дихлорфенацилбромід (бЗмг, 0,234ммоль) і розчин бікарбонату натрію (З8мг, 0,417ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Органічний розчинник відганяли Продукт суміші переносили у етилацетат і промивали 595 розчином К».СОз, насиченим водним розчином хлориду натрію, « сушили над сульфатом магнію і концентрували одержуючи неочищений продукт. Хроматографією на силікагелі 40 (СНСІЗ-Меон-МнН. онН-98/2/0,1) одержували сполуку формули 16, в якій К є таким, як вказано нижче, у вигляді о) с білої твердої речовини, 9Омг (0,09ммоль, вихід 4495): ЕАВМС:М/е1006(МН). 2» а 45 Кк кичАХ, -і о («в) Приклад 52 7 До розчину сполуки формули 15 (225мг, 0,274ммоль) в безводному метанолі (ЛОмл) додавали метоксид 50 натрію (5Омг, 0,92бммоль). Розчин перемішували на протязі 10 хвилин і охолоджували до 0"С. По краплям се) додавали метилийодид (бОмл, 0,99ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували со при кімнатній температурі на протязі 7 годин. Органічний розчинник відганяли. Продукт суміші переносили у етилацетат і промивали 595 розчином К».СОз, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували одержуючи неочищений продукт. Хроматографією на силікагелі (СНСІзЗ-Меон-МнН.он-97/3/0,1) одержували сполуку формули 16, в якій К є тіометилом, у вигляді білої твердої речовини, 231мг (0,277ммоль, вихід 3695); РАВМС: м/е 834 (МН).

Ф) Приклад 53 ко До розчину сполуки формули 14 (250мг, 0,321ммоль) в дихлоретані (1Омл) додавали гідрохлорид етил 2-тіофенкарбоксимідату (72мг, 0,46іммоль), який одержали шляхом пропускання газоподібного НСІ крізь во бензольний розчин 2-тіофенкарбонітрилу і етанолу (1,1 еквівалент) на протязі 2 годин і перемішування при кімнатній температурі на протязі ночі. Мутна реакційна суміш ставала світлою після додавання триетиламіну (ббмл, 0,467ммоль). Одержану суміш кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі ночі. Суміш переносили в етилацетат і воду, і рН доводили до 1,9 додаванням 1095 розчину НСІ. Водний шар підлуговували до рН 9,5 |і екстрагували етилацетатом. Органічний екстракт промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, в5 бушили над сульфатом магнію і концентрували одержуючи неочищений продукт. Хроматографією на силікагелі (СНСІзЗ-Меон-МнН.ОоНн-99/1/0,1) одержували сполуку формули 16, в якій К є тієнілом, у вигляді білої твердої речовини, 92мг (0,10бммоль, вихід 3395): ЕАВМС: м/е 870 (МН).

Приклад 54 2псСІі» (2мг) завантажували у круглодонну колбу і нагрівали у вакуумі до утворення розплаву. Після охолодження до кімнатної температури додавали розчин сполуки формули 14 (23бмг, 0,30Зммоль) і 2-ціанопіридину (49мг, 0,467ммоль) в хлорбензолі (1Омл). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником на протязі ночі. Додавали воду до одержання рН 2. Після розділення, водний шар підлуговували до рН 95 і розчин екстрагували етилацетатом. Органічний екстракт промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували одержуючи неочищений продукт. Хроматографією на 70 силікагелі (СНСІзЗ-Меон-МНАОНн-98/2/0,1) одержували сполуку формули 16, в якій К є 2-піридилом, у вигляді білої твердої речовини, 47мг (0,054ммоль, вихід 1895): ЕАВМС: м/е 865 (МН).

Приклад 55

До розчину сполуки формули 14 (38Змг, 0,492ммоль) в метанолі (бмл) по краплям додавали розчин ціаноброміду (57мг, 0,538ммоль) і ацетат натрію (9Омг, 1,097ммоль) в метанолі (бБмл). Реакційну суміш 75 перемішували при кімнатній температурі на протязі ночі. Розчинник відганяли під вакуумом і твердий залишок переносили у етилацетат і воду, рН доводили до рН 9,5 1095 розчином К»еСОз. Органічний екстракт промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували одержуючи неочищений продукт. Хроматографією на силікагелі (СНСІЗ-Меон-МН.ОН-96/4/0,1) одержували сполуку формули 16, в якій К є аміно, у вигляді білої твердої речовини, 124мг (0,155ммоль, вихід 3195): РАВМС: м/е 803 20. (МН.

Наступна схема ілюструє одержання сполук, що вказані нижче в Прикладах 56-63. сн, тек, в мех о я, о й вої - нює) Кс . нс.) се с 25 о сн, ей но хо он, о. - 5 не и 0.0. ис, сн, || що Й їв сн, | «(кл и об Сн, но сн, с 30 , | Ф ва ої сч юю сою о7 сн, (ав) 35 я у 0.0, сн, ї- сн, | ех ли 18 но в, «

Приклад 56 ш-в

Розчин сполуки формули 17 (Зг, З3,7/ммоль) в ЗОмл Меон нагрівали при температурі 507"С на протязі ночі з с 2,25г (37,5ммоль) етилендіаміну і 6,21г (37,1ммоль) йодиду калію. МеоОН відганяли від одержаної суміші і :з» залишок розчиняли в СНоСі» і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Після висушування над

Ма»зЗО), СН»Сі» відганяли під вакуумом. Залишок хроматографували на 5іО » (5960МеОон-СНьЬСІ»-0,5956. МНАОН -14090МеОНн-СНСЇ 3-190МН4ОН) одержуючи 2,72г (8995) сполуки формули 18, в якій У є -МН-: МС м/е 821 (М.-1). - Приклад 57

Розчин сполуки одержаної в Прикладі 56 (1,0г, 1,2ммоль), о-анісовий альдегід (174мг, 1,3ммоль) і ацетат о натрію (10Омг, 1,2ммоль) в 20мл СНьСі» перемішували при кімнатній температурі на протязі 1 години. До цього з розчину додавали З388мг (1,8ммоль) триацетоксиборгідрид натрію. Після 2,5 годин перемішування при кімнатній температурі, реакційну суміш розводили СНьоСі» і промивали насиченим розчином Мансо)» і насиченим водним іс), розчином хлориду натрію. Після висушування над Ма 5503 органічний розчинник відганяли. Залишок двічі «со хроматографували на 510» (296 Меон-СН»осСІ»-0,296 МНАОН). Матеріал потім очищали на препаративній платівці

БІО» (10965 МеОон-СН»ьЬСІ»-196 МНАОН) одержуючи 6бомг (5895) сполуки формули 13, в якій М є -МН-, У енім? є 2-метоксибензилом: МС м/е 940 (М'-1).

Приклади 58-59

В методиках аналогічних тій, що описана в Прикладі 57, для сполук Прикладів 58 і 59, заміняли о-анісовий (Ф) альдегід на п-трифторметилбензальдегід і п-феноксибензальдегід, відповідно, одержуючи згадані сполуки, що ко мали структурну формулу 19 і М і У! були такими, як зазначено вище, для сполуки Прикладу 57 і 2 був таким, як зазначено нижче. 60 65 Приклад 60

Розчин сполуки одержаної в Прикладі 57 вище (468мг, О,5ммоль), ізобутиральдегід (Збмг, О0,бммоль) і ацетат натрію (42мг, О,5ммоль) в мл СНоСі» перемішували при кімнатній температурі на протязі 1,5 годин. До цього розчину додавали 16б4мг (0,77ммоль) триацетоксиборгідриду натрію. Після перемішування при кімнатній температурі на протязі 0,5 годин, реакційну суміш розводили СН 2Сі» і промивали розчином Мансо»з і насиченим водним розчином хлориду натрію. Після висушування над Мо5зО /, розчинник відганяли під вакуумом. Залишок хроматографували на 5іО» (495 МеонН-СНьсСіІ2-0,495 МНАОН) одержуючи 256мг (51965) сполуки формули 13, в якій М є -МН-, У! є 2-метилпропілом, і 2 є 2-метоксибензилом: МС м/е 996 (М'-1).

Приклад 61

Розчин сполуки формули 20 (522мг, 0,б5ммоль), 2-фталімідоетантіо (1,08г, 5,2ммоль) і йодиду калію (865мг, 70 52ММоль) в 5мл МеонН нагрівали під азотом протягом 48 годин. МеоОН відганяли під вакуумом і залишок розчиняли в СН Сі» і промивали розчином МансСО»з і насиченим водним розчином хлориду натрію. Після висушування над Мо5О у, СНоСі» відганяли під вакуумом. Одержаний залишок розчиняли в 1їОмл ЕЮН і обробляли 7,5мл гідразин гідрату. Після перемішування при кімнатній температурі на протязі З годин ЕЮН відганяли під вакуумом і залишок екстрагували СНоСі». Органічний шар промивали насиченим водним розчином 75 хпориду натрію і сушили над М950у5. Залишок хроматографували на 5іО» (4960меОН-СНьЬСІЬ-О0,490МНАОН до

БУМеон-СН »сІ»-0,590МНАОН) одержуючи 287мг (5390) сполуки формули 18, в якій М є 5: МС м/е 837 (М'1).

Приклад 62

За методом аналогічним тому, що описаний в Прикладі 57 використовуючи в якості вихідної сполуку

Прикладу 60, одержувалась сполука формули 19, в якій М є 5, У" і у? обидва 2-метоксибензили (вихід 79965, МС м/е 957 (М-н1)), і сполука формули 19, в якій М є 8, М! є Н і У? є 2-метоксибензилом (вихід 395, МС м/е 1077 (Мт).

Приклад 63

За методом аналогічним тому, що описаний в Прикладі 60 і вихідної сполуки формули 19, в якій У є 5, У є

Нім є 2-метоксибензилом і пропіональдегіду, одержувалась сполука формули 19, в якій У є 5, У! є н-пропілом с 29 |у?е 2-метоксибензилом, вихід 7095, МС м/е 999 (М'-1). Го)

Наступна схема ілюструє одержання сполук, що вказані нижче в Прикладах 64-72.

Как (сну, шо но, зо че.) Єв, кі ій но, оо он, (є) 1 м рі сн, Га і; о Олю, | «в) з | Іо в. / -щоо сн, « 40 св мсну, о) с ше ; сн но, І и - з» в 2 сно . й й о сен,

НОшеї | І ше о о, сн, -і (в) й І (ав) 21 мі Ге! Їли

ГІ щоб сн, ї-о Приклад 64

ІЧ е) Сполуку формули 20 одержували з вихідної сполуки формули 12 в якій, МАМН, використовуючи методику аналогічну до методики описаної в Прикладі 56, вихід 3590: МС м/е821 (М'-1).

Приклад 65

Використовуючи методику подібну до описаної в Прикладі 63 і в якості вихідної сполуки, продукт Прикладу

Ге! 64, одержували сполуку формули 21, в якій М є МН, У є Н, і У2 є 2-метоксибензилом, вихід 1690; МС м/е 942 (Мт). ко Приклад 66

Використовуючи методику подібну до описаної в Прикладі 63 і в якості вихідної сполуки, продукт Прикладу 60 64 і п-трифторметилбензальдегід, одержували сполуку формули 21, в якій М є МН, М! є Н, і М? є 4-трифторметилбензилом, вихід 1895; МС м/е 980 (М'н-1).

Приклад 67

Розчин продукту з Прикладу 64 (145мг, 0,18ммоль) і о-анісовийальдегід (122мг, О0,У9ммоль) в ї0мл ЕЮН перемішували на протязі ночі при кімнатній температурі. ЕЮН відганяли під вакуумом і залишок розчиняли в 5мл бо Меон. До суміші додавали боргідрид натрію (З4мг, 0,9ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 2 годин. МеонН відганяли під вакуумом і залишок розчиняли в СН 2Сі» і промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар сушили над Ма»ЗО,;, і випаровували. Залишок хроматографували на 5іО» (5956 Меон-СНьсСіІ»-0,296 МНАОН) одержуючи 104мг (5495) сполуки формули 21, в який

ХеМНн іУ71їм2 є 2-метоксибензилом, вказаною сполукою; МС м/е 1061 (М'-1).

Приклад 68

За допомогою методики, що подібна до описаної в Прикладі 61, одержували сполуку формули 20, в який У є

З, вихід 6390; МС м/е 838 (М'-1).

Приклад 69 70 За допомогою методики, що подібна до описаної в Прикладі 57, одержували сполуку формули 21, в який У є 85, У є Ні У2 є 2-метоксибензилом, вихід 2895; МС м/е 958 (М-н1).

Приклад 70

Розчин продукту з Прикладу 64 (8Омг, 0, ммоль), о-анісового альдегіду (1З3бмг, ТІммоль), ацетат натрію (бімг, 0,7вммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (б4мг, О,Зммоль) перемішували на протязі ночі при кімнатній 75 температурі. Одержаний розчин розводили СНоСі» і промивали насиченим розчином Мо».СО3 і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар сушили над КСО» і випарювали. Залишок хроматографували на ЗіО» платівці (2,590 МеОН-метила-бутилетер-2,59о триетиламін) одержуючи 2Омг (1995) сполуки формули 21, в якій М є 5 і У 2 є 2-метоксибензилом, МС м/е 1078 (М--1).

Приклад 71

Розчин продукту з Прикладу 70 (З1мг, О,0Зммоль), формальдегід (37956 водний розчин, 8Змкл, ммоль) і мурашину кислоту (1З8мкл, 0,47ммоль) в 2мл СНСЇз нагрівали при температурі 617"С на протязі 1 години.

Реакційну суміш розводили СНоСіІ» і промивали насиченим розчином МансСоО»з і насиченим водним розчином хлориду натрію. Після висушування над КСО», розчинник відганяли під вакуумом. Залишок хроматографували на 5іО» платівці (5956 МеОонН-СН»ьСІ»-2,596 триетиламін) одержуючи 14мг (4595) сполуки формули 21, в якій М є с 295,1 є метилом і У2 є 2-метоксибензилом; МС м/е 972 (М-н1). о

Приклад 72

Розчин сполуки формули 12 (З8Омг, 0,5ммоль) і перхлорат магнію (223мг, тїммоль) в мл Меон кип'ятили із зворотнім холодильником під Мо протягом 9 днів. МесонН відганяли під вакуумом і залишок розчиняли в СН Сі» і промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Залишок хроматографцвали на ЗіО» (2,590 со Меон-сн 2С12-0,596 МН.АОН) одержуючи 25мг (бо) конфігурації вказаної нижче (МС м/е 793 (М'я1)): Ге»! с они О, дисН, Ф

ОН -

Ко . - ьо, неб сн, сн, « -

Наступна схема розкриває одержання сполук вказаних нижче в Прикладах 73-75. с сн, мсну; сн, жона" ч іс со, ої А но, . - і о7 сн, но, похо сн, о св, -- ; ще б. О.О улсн, щі 1 о. о сн, о об сн, ю .

Фо є нон сн, що ій О.О сн, ще «кл їз тоб св,

Ф)

Приклад 73 о Розчин сполуки формули 17 (500мг, О,6б2ммоль), азиду натрію (8Омг, 1,2З3ммоль). і перхлорат літію (135мг, 1,27ммоль) в 5мл ацетонітрилу кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі 4 днів. Після випарювання 60 ацетонітрилу залишок розчиняли в СН 2СІ» і промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію.

СНьЬСІ» шар сушили над Мо950,у і концентрували. Залишок розчиняли в бмл Меон і кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі ночі. Залишок одержаний після випарювання розчинника хроматографували на 510 25 (495 Меон-СНоСІ»-0,495 МНАОН) одержуючи 218мг (4496) сполуки формули 22: м/е 803 (М'-1).

Приклад 74 бо Розчин сполуки формули 22 (250мг, 0,311ммоль) в ї5мл ЕЮН гідрували в присутності ЗОмг 10956 Ра/С в апараті Парра. Після видержування на протязі 2 годин при кімнатній температурі реакційну суміш фільтрували крізь Целіттм і розчинник відганяли під вакуумом. Залишок хроматографували на 5іО» 98965 Меон-СнНьсіІ»-0,8

МНАОН) одержуючи 14Омг (5895) сполуки формули 23; МС м/е 777 (М'1).

Приклад 75

За методикою подібною до тієї що описана в Прикладі 57 і використовуючи в якості вихідного, сполуку формули 26, одержували сполуку формули 24, в якій М! є Н і 2 є 2-метоксибензилом, вихід 4395; МС м/е 897 (Мт). то

Claims

Формула винаходу

1. Сполука формули: СН, М(СНІ) - І 4 я ВО, не Хе 718 Те жк 3 12, ві сн т" 5 го НО то 6 хо 1 1 в, - У пр РУШ о сн, 12 4 НО ен сн Ї 13 з 3 сч т» НС г1 70, 00. иСН, о

О. т п оте» ' СН, сн. |у | в 4 о ше 2 со І Ї Кк Ф нео сн, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: сч Х являє собою -СН(ІМЕ У 79)-, -С(0)-, -С(-МОВУ)-, -«СНоМВ9- або -МЩ(С.-Свалкіл)СНо-, де перша рисочка (З кожного значення групи Х приєднана до С-10 вуглецю сполуки формули 1 і остання рисочка кожного значення м групи Х приєднана до С-8 вуглецю сполуки формули 1; В являє собою Н, гідрокси або метокси; В2 являє собою гідрокси; ВЗ являє собою С 4-Сзралкіл, Со-С-ралкеніл, Со-Счралкініл, ціано, -«СНЬВ(О)12З, де п є цілим числом в « інтервалі від 0 до 2, -«СНЬОВУ, -«СНоЩ(СОоВ)в8, «СНОМ 5, «СНо)т(Св-Сзоарил) або -(СНо)т(5-10--ленний /-- с гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4, і де раніше загадані вЗ-групи, необов'язково, заміщені "з від 1 до З групами В 5; " або 22 і ВЗ узяті разом утворюють оксазолінове кільце, яке показано нижче: ла т 9; (ав) і- -М іме) ді о 50 со В" являє собою Н, -С(О)В29, -С(ООВУ, -С(О)МВУВ 9 або гідроксизахисну групу; В? являє собою -585.8, -«СНо)ЛС(О)В8, де п дорівнює 0 або 1, С.--Суралкіл, Со-Сіралкеніл, Со-Сідалкініл, -(СНо)т(Св-Сіоарил) або -«(СНо)т(5-10--ленний гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4, і де раніше загадані В-групи, необов'язково, заміщені від 1 до З групами ' Ф! кожний ВЗ і в, незалежно один від одного, -Н, гідрокси, С--Свалкокси, С.--Свалкіл, Со-Свалкеніл, юю С.-Салкініл, «СНо)т(Св-Сіоарил) або «СН»о)т(5-10-ч-ленний гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4; г кожний ВВ незалежно -Н, С1-Суралкіл, Со-Сіралкеніл, Со-Сіралкініл, «СНо)дСсВ'в'(СНо) МА Зв, де ад і г, кожний незалежно, лежать в інтервалі від 0 до 3, при умові, що 4 і г одночасно обидва не дорівнюють 0, -«СНо)т(Св-Стоарил) або -«"СНо)т(5-10-ч-ленний гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4, і де раніше загадані ЕЗ-групи, за виключенням Н, необов'язково, заміщені від 1 до З групами ВК 15; або де КЗ являє собою -СН «Ме 85, 5 ії К8 можуть бути узяті разом, утворюючи 4-10-ч-ленне насичене 65 моноциклічне або поліциклічне насичене кільце або 5-10-ч-ленне гетероарильне кільце, що необов'язково містить крім атома азоту, до якого приєднані В "5 і 28, 1 або 2 гетероатоми, що вибрані з О, 5 і-МЖ(28)-, вищезгадане насичене кільце необов'язково включає 1 або 2 вуглець-вуглецеві подвійні або потрійні зв'язки, і вищезгадані насичене і гетероарильне кільця необов'язково заміщені від 1 до З групами В 15; кожний ЕЗ і ВО незалежно Н або С.-Свалкіл; кожний ВТ, 2, ВЗ Її в/"Є внезалежно вибирають з Н, С.-Сзроалкілу, -(СНо)п(Св-Сірарилу).ЗУ і -(СнН.)д(о-10-членного гетероарилу), де т є цілим числом в інтервалі від О до 4, і де раніше загадані групи КИ, в, ВЗ |В, за виключенням Н, необов'язково заміщені від 1 до З групами Б 15; або В" ї в'З узяті разом утворюють -(СН 2)р-- де р є цілим числом в інтервалі від О до З, так що 70 4-7--ленне насичене кільце, що вони утворюють, необов'язково включає 1 або 2 вуглець-вуглецеві подвійні або потрійні зв'язки; або ВЗ ії В узяті разом утворюють 4-10--ленне насичене моноциклічне або поліциклічне насичене кільце або 5-10--ленне гетероарильне кільце, де насичене і гетероарильне кільця необов'язково містять крім атома азоту, до якого приєднані В "З ї К/7, 1 або 2 гетероатоми, що вибрані з О, 5 і -Щ(К89)-, вищезгадане насичене 75 Кільце необов'язково включає 1 або 2 вуглець-вуглецеві подвійні або потрійні зв'язки, і вищезгадані насичене і гетероарильне кільця необов'язково заміщені від 1 до З групами В 15; ВЗ являє собою Н, С 4-Сзоалкіл, Со-Сіралкеніл, Со-Сіралкініл, в якому раніше згадані групи В "», необов'язково, заміщені від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з галогену і -ов9; кожний 2/5 незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -С(О)В 17, -С(ФООВ 1, 720 -фФов'", -ос()ов'"" -Мебс(овВ', -с(омМвевВ", -МАУВ', огідрокси, Сі-Свалкілу, С.і-Свалкокси, -«(Снун(Св Сірарилу) і «СНо)т(о-10-членного гетероарилу), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4, і де згадані арильні і гетероарильні замісники, необов'язково, заміщені 1 або 2 замісниками незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -С(О)К", «С(0)ОК, -(0)0в"", -Оос(0)0В", МАСОВІ, ос дв -С(О)МА В, -МЕУВ", гідрокси, Сі-Свалкілу і Сі-Свалкокси; о кожний ВК!" незалежно вибирають з Н, С--Сздалкілу, Со-Сзралкенілу, Со-Сздалкінілу, ««СНо)т(Св-Сзоарилу) або -««СНо)т(5-10--ленного гетероарилу), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4; при умові, що КЗ не є Н, коли ВЗ являє собою -СНЬБ(О) В.

2. Сполука згідно з пунктом 1, в якій ЕК? являє собою Н, ацетил або бензилоксикарбоніл. со

3. Сполука згідно з пунктом 2, в якій КЕ! являє собою гідрокси, ВК 2 являє собою гідрокси, КЗ є -СНОМАЗВ!? ду або СНЬЗВЗ, сч

4. Сполука згідно з пунктом 3, в якій КЗ являє собою -СН «МВВ 5 ї 75 і КЗ незалежно вибирають з Н,

С.-С.далкілу, Со-Сіралкенілу і Со-Соалкінілу, де згадані групи "58, за винятком Н, необов'язково заміщені о 1 або 2 замісниками, що незалежно вибирають з гідрокси, галогену і Сі-Свалкокси. -

5. Сполука згідно з пунктом 4, в якій К 15 ; 8 кожний незалежно вибирають з Н, метилу, етилу, алілу, н-бутилу, ізобутилу, 2-метоксіетилу, циклопентилу, З-метоксипропілу, З-етоксипропілу, н-пропілу, ізопропілу, 2-гідроксіетилу, циклопропілу, 2,2,2-трифторетилу, 2-пропінілу, втор-бутилу, трет-бутилу і н-гексилу. «

б. Сполука згідно з пунктом 2, в якій ЮК / є гідрокси, БК? є гідроксию, КЗ є -СНМНЕЗ і вк є --«СНУ (Св С.оарилом), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4. о,

с 7. Сполука згідно з пунктом 6, в якій КЗ є фенілом або бензилом. з» 8. Сполука згідно з пунктом 2, в якій Б є гідрокси, В? є гідрокси, ВЗ є -«СНоОМВ "ВВ, і в в узяті разом утворюють 4-7-ч-ленне насичене кільце.

9. Сполука згідно з пунктом 8, в якій В 7» і 8 узяті разом утворюють піперидинове, триметиленімінове або -1 морфолінове кільце. 10, Сполука згідно з пунктом 2, в якій В є гідрокси, 2 є гідрокси, ВЗ є -«СНоМе "ВВ, і Кз в8 узяті разом ші утворюють 5-10--ленне гетероарильне кільце, необов'язково, заміщене 1 або 2 С.-Свалкільними групами. ко 11. Сполука згідно з пунктом 10, в якій Б 75 і 8 узяті разом утворюють піролідинове, триазольне або імідазольне кільце, де згадана гетероарильна група, необов'язково, заміщена 1 або 2 метильними групами. ї-о 12. Сполука згідно з пунктом 2, в якій Б! є гідрокси, БК? є гідрокси, КЗ є -СНОЗВУ і КУ вибирають з со С.-С.ралкілу, Со-Сіралкенілу і Со-Сіралкінілу, де згадана група 28, необов'язково, заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену і Сі-Свалкокси.

13. Сполука згідно з пунктом 12, в якій ЕВ є метилом, етилом або 2-гідроксіетилом.

14. Сполука згідно з пунктом 2, в якій БК! є гідрокси, БК? є гідрокси, і КЗ вибирають з С.і-Суоралкіл У д У , др , др , р 1710 у, (Ф) С.-С.ралкенілу і Со-Соалкінілу, де згадана група З, необов'язково, заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно ко вибраними з гідрокси, -С(О)К 17, -МА9В 7, галогену, ціано, азидо, 5-10-членного гетероарилу і С.--Свалкокси.

15. Сполука згідно з пунктом 14, в якій ВЗ є метилом, алілом, вінілом, етинілом, 1-метил-1-пропенілом, 6о З-метокси-1-пропінілом, З-диметиламіно-1-пропінілом, 2-піридилетинілом, 1-пропінілом, З-гідрокси-1-пропінілом, З-гідрокси-1-пропенілом, З-гідроксипропілом, З-метокси-1-пропенілом, З-метоксипропілом, 1-пропінілом, н-бутилом, етилом, пропілом, 2-гідроксеетилом, формілметилом, б-ціано-1-пентинілом, З-диметиламіно-1-пропенілом або З-диметиламінопропілом.

16. Сполука згідно з пунктом 2, в якій В! є гідрокси В є гідрокси і КЗ є -««СНо)т(5-10--ленним гетероарилом), бо де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4.

17. Сполука згідно з пунктом 16, в якій ВЗ є 2-тієнілом, 2-піридилом, 1-метил-2-імідазолілом, 2-фурилом або 1-метил-2-піролілом.

18. Сполука згідно з пунктом 2, в якій В є гідрокси, К2 є гідрокси і КЗ є -«СНо)т(Св-Сіо арилом), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4. 19, Сполука згідно з пунктом 18, в якій В є фенілом.

20. Сполука згідно з пунктом 2, в якій 2 і ВЗ узяті разом утворюють оксазолінове кільце, яке показано нижче: о, з-я 5 Кк

15 . с 53

21. Сполука згідно з пунктом 2, в якій К" є наступною групою: в " злет ов" . й із де Х є О, 5 або -МЩ(В53-, ВЗ ії ВЕ": такі, як зазначено в пункті 1, і де -ОК З-група може бути приєднана до будь-якого атома вуглецю фенільної групи. с

22. Фармацевтична композиція для лікування бактеріальної інфекції або протозойної інфекції у ссавця, риби о або птаха, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1 і фармацевтично прийнятний носій.

23. Спосіб лікування бактеріальної інфекції або протозойної інфекції у ссавця, риби або птаха, в якому вводять згаданому ссавцю, рибі або птахові терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1. (ее)

24. Спосіб одержання сполуки формули: б» СН, М(СНІ) с І 4 х-7 ' КО, у о Н с 9 7 К 2 «- че 3 12, ві сн т" 5 но і:, то 6 по т РУ (в) сн, « но 12 4 З с 40 Її 43 3 сн, 5 нс 2170, 0. СН,

" О. з Те

СН. |х є 1 Сн, 3. з в? т -7-6- й б, . Ку 2 («в) . т нео сн, о 50 або її фармацевтично прийнятної солі, в якій: іс), Х являє собою -СН(ІМЕ У 79)-, -С(0)-, -С(-МОКВУ)-, -«СНоМВ9- або -М(С.--Свалкіл)СНо-, де перша рисочка «со кожного значення групи Х приєднана до С-10 вуглецю сполуки формули 1 і остання рисочка кожного значення групи Х приєднана до С-8 вуглецю сполуки формули 1; В являє собою Н, гідрокси або метокси; В2 являє собою гідрокси; о ВЗ являє собою С 4-Сзралкіл, Со-С-ралкеніл, Со-Счралкініл, ціано, -«СНЬВ(О)12З, де п є цілим числом в інтервалі від 0 до 2, -СН»ОКУ, -«СНаЩ(СОВ 8, «СНОМ 5, «СНо)пт(Св-Сірарил). або -(СНо)т(5-10-членний о гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4, і де раніше загадані вЗ-групи, необов'язково, заміщені від 1 до З групами В 5; 6о 2:р3 : : : . або К- і К" узяті разом утворюють оксазолінове кільце, яке показано нижче: б5

Но з-я в В" являє собою Н, -С(О)В29, -С(ООВУ, -С(О)МВУВ 9 або гідроксизахисну групу; 70 В? являє собою -585.8, -«СНо)ЛС(О)В8, де п дорівнює 0 або 1, С.--Суралкіл, Со-Сіралкеніл, Со-Сідалкініл, -(СНО)т(Св-Сірарил) або -«(СН»)т(5-10-членний гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4, і де раніше загадані В-групи, необов'язково, заміщені від 1 до З групами Є. кожний ВЗ і в, незалежно один від одного, -Н, гідрокси, С--Свалкокси, С.--Свалкіл, Со-Свалкеніл,

С.-Салкініл, «СНо)т(Св-Сіоарил) або «СН»о)т(5-10-ч-ленний гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4; кожний КУ незалежно -Н, С.-Сіралкіл, Со-Сіоалкеніл, Со-Сіоалкініл, ««СНо)дСВ в'Я(СН») МА Зв, де д і г, кожний незалежно, лежать в інтервалі від 0 до 3, при умові, що 4 і г одночасно обидва не дорівнюють 0, -«СНо)т(Св-Стоарил) або -«"СНо)т(5-10-ч-ленний гетероарил), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4, і де раніше загадані в8-групи, за виключенням Н, необов'язково, заміщені від 1 до З групами Є. або де КЗ являє собою -СН «Ме 85, 5 ії К8 можуть бути узяті разом, утворюючи 4-10-ч-ленне насичене моноциклічне або поліциклічне насичене кільце або 5-10-ч-ленне гетероарильне кільце, що необов'язково містить крім атома азоту, до якого приєднані В 15 і 28, 1 або 2 гетероатоми, що вибрані з 0, 5 і -Щ(Е8)-, вищезгадане насичене кільце необов'язково включає 1 або 2 вуглець-вуглецеві подвійні або потрійні зв'язки, і вищезгадані с 29 насичене і гетероарильне кільця необов'язково заміщені від 1 до З групами Б 15; Ге) кожний ВЗ і ВУ незалежно Н або С.-Свалкіл; кожний ВТ, 2, ВЗ Її в/"Є внезалежно вибирають з Н, С.-Сзроалкілу, -(СНо)п(Св-Сірарилу).ЗУ і -(СН.)д(о-10-членного гетероарилу), де т є цілим числом в інтервалі від О до 4, і де раніше загадані групи о КК", в, ВЗ ря, за виключенням Н, необов'язково заміщені від 1 до З групами ВК 75; Ф або В"! ії В"З узяті разом утворюють -(СН 2)р-- де р є цілим числом в інтервалі від О до З, так що 4-7--ленне насичене кільце, що вони утворюють, необов'язково включає 1 або 2 вуглець-вуглецеві подвійніабо СМ потрійні зв'язки; о або ВЗ ії В узяті разом утворюють 4-10--ленне насичене моноциклічне або поліциклічне насичене кільце або 5-10--ленне гетероарильне кільце, де насичене і гетероарильне кільця необов'язково містять крім атому - азоту, до якого приєднані В "З ї К/7, 1 або 2 гетероатоми, що вибрані з О, 5 і -Щ(К89)-, вищезгадане насичене кільце необов'язково включає 1 або 2 вуглець-вуглецеві подвійні або потрійні зв'язки, і вищезгадані насичене і гетероарильне кільця необов'язково заміщені від 1 до З групами В 15; « дю ВЗ являє собою Н, С 4-Суіоалкіл, Со-Сіоалкеніл, Со-Сіоалкініл, в якому раніше згадані групи В 5, ту с необов'язково, заміщені від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з галогену і -ов9; . кожний 2/9 незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -С(О)В17, -С(ООВ, є» -КФОв"", -ос()ов"", -мвбс(ов', -с()МАебвВ", -МА9В", огідрокси, Сі-Свалкілу, С.-Свалкокси, -«(Снун(Св Сірарилу) і «СНо)т(о-10-членного гетероарилу), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4, і де згадані арильні і гетероарильні замісники, необов'язково, заміщені 1 або 2 замісниками незалежно вибраними з це. галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -С(О3)В!!, -С(0ОВ7, -С(0)ОВ!", -осС(ФОвВ т, -Ме9С(ОВ 7, о -с(со)ме 98 7, -МА9В 7, гідрокси, Сі-Свалкілу і Сі-Свалкокси; т кожний КК!" незалежно вибирають з Н, С.-Сздалкілу, Со-Сіралкенілу, Со-Сздалкінілу, ««СНо)т(Св-Сіоарилу) або -««СНо)т(5-10--ленного гетероарилу), де т є цілим числом в інтервалі від 0 до 4; со при умові, що ВЗ не є Н, коли ВЗ являє собою -СНЬЗ(ОВ; со в якому вводять у взаємодію сполуку формули: Ф) іме) 60 б5 сн, | щен, я ко и їе,, 9 нс Хв; ах п: 1, г б

НО ... 10 в СН о ко ч1 її о сн, 12 4 но СЯ 15 4 сн, не 170, 0 исНн,

ОО. з "ж сн СНІ «к З Кк ко З о : ї о нсб сн, де Х, В і В" такі, як зазначено вище, з сполукою формули НЗЕЗ, НОВУ або НМЕЗЕ"», деп, Вів. такі, як зазначено вище, і якщо використовується вищезгадана сполука формули НОВ. З для одержання В З-групи формули -СН»5ЗВ, необов'язково, окислюють до -«СНЗ(О)ВЗ або -СНЬЗ(О)2В.

25. Спосіб згідно пункту 24, в якому сполуку формули З одержують взаємодією сполуки формули: сч о СН, мсн,), К 4 , я КО, Х 1 "и у со а т7Ійк / ж. іх Ще -« (о) З ';, 40 рі сн, т" Е но Іа, и «її Пе) с 2 4 щі 1 І но Е 43 з сн, і - Но чер СН, Оз Тєб є « сн, сн, «г з «- шщ с 2 о : о и - и? В х ух збо сн, -1 де Х, В і В" такі, як зазначено вище, з (СНз)з8(О)01Х2, де п дорівнює 0 або 1 і Х? є галогеном, -ВЕ4 або -РЕв, в присутності основи. о 26. Спосіб згідно з пунктом 25, де Х2 є йодом або Ве, і згадану основу вибирають з: трет-бутоксиду калію, ко трет-бутоксиду натрію, етоксиду натрію, гідриду натрію, 1,1,3,3-тетраметилгуанідину, со 50 1,8-діазобіцикло|5.4.0)ундец-7-ену, 1,5-діазобіцикло|4.3.О|)нон-б-ену, гексаметилдисилазиду калію (КГМДО), етоксиду калію або метоксиду натрію. (Че 27. Сполука формули: Ф) іме) 60 б5

СН, | (СНУ); : « я КО, 5 хХ 9 7 в! тя р. « НАС, г . саСН то но па 10 в зо . (11 ву" (в) сн, но і 12 4 Не 2170, 0 сн, ) 1 т - 5" сн СН. |» « 3 З з З о З КЗ в) но сн, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: Х являє собою -СН(ІМЕ У 79)-, -С(0)-, -С(-МОКВУ)-, -«СНоМВ9- або -М(С.--Свалкіл)СНо-, де перша рисочка кожного значення групи Х приєднана до С-10 вуглецю сполуки формули З і остання рисочка кожного значення групи Х приєднана до С-8 вуглецю сполуки формули 3; В! являє собою Н, гідрокси або метокси; с В" являє собою Н, -С(О)В2, -С(ООВУ, -«С(О)МВУВ 9 або гідроксизахисну групу; ге) кожний ВЗ і ВУ незалежно Н або С.-Свалкіл.

Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних зо мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (о) с «в) і - « ші с ;»

-І («в) іме) о 50 ІЧ е)

Ф) іме) 60 б5