CZ20011512A3 - Nová makrolidová antibiotika - Google Patents
Nová makrolidová antibiotika Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011512A3 CZ20011512A3 CZ20011512A CZ20011512A CZ20011512A3 CZ 20011512 A3 CZ20011512 A3 CZ 20011512A3 CZ 20011512 A CZ20011512 A CZ 20011512A CZ 20011512 A CZ20011512 A CZ 20011512A CZ 20011512 A3 CZ20011512 A3 CZ 20011512A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- methyl
- infection
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 154
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 94
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 110
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 110
- -1 (2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-ribohexopyranosyl) oxy Chemical group 0.000 claims description 99
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 97
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 59
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 50
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 43
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 42
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 38
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 31
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 25
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 20
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 claims description 17
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 claims description 13
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 11
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 11
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 11
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 9
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 claims description 9
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 claims description 9
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 claims description 6
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 claims description 6
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 6
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 claims description 6
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 claims description 6
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 claims description 6
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 claims description 6
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims description 6
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 claims description 6
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims description 6
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims description 5
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 claims description 5
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 5
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 claims description 5
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000172 C5-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 4
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 claims description 3
- 241001518086 Bartonella henselae Species 0.000 claims description 3
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 claims description 3
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 claims description 3
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 claims description 3
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 claims description 3
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 claims description 3
- 241001518260 Corynebacterium minutissimum Species 0.000 claims description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 3
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 claims description 3
- 241000605721 Dichelobacter nodosus Species 0.000 claims description 3
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 claims description 3
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 claims description 3
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 claims description 3
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 claims description 3
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 claims description 3
- 241001148567 Lawsonia intracellularis Species 0.000 claims description 3
- 241000186781 Listeria Species 0.000 claims description 3
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000588622 Moraxella bovis Species 0.000 claims description 3
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 claims description 3
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 claims description 3
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 claims description 3
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 claims description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 3
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 claims description 3
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 claims description 3
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 claims description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims description 3
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims description 3
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 claims description 3
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 claims description 3
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940092524 bartonella henselae Drugs 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000003 hoof Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940013390 mycoplasma pneumoniae Drugs 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000180135 Borrelia recurrentis Species 0.000 claims description 2
- 206010051226 Campylobacter infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 claims description 2
- 241001138504 Mycoplasma bovis Species 0.000 claims description 2
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000037006 agalactosis Effects 0.000 claims description 2
- CVBHEIRZLPKMSH-SNWVVRALSA-N erythromycin acistrate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 CVBHEIRZLPKMSH-SNWVVRALSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 claims 2
- 241000202921 Ureaplasma urealyticum Species 0.000 claims 2
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 claims 1
- 241000294145 Bovistella Species 0.000 claims 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 claims 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 claims 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 claims 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000007865 relapsing fever Diseases 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 12
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 abstract description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 8
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101100119095 Enterococcus faecalis (strain ATCC 700802 / V583) ermB gene Proteins 0.000 description 7
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJTRNRFAIZEJJJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethene Chemical compound COC(=C)OC FJTRNRFAIZEJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 101150052154 MSRA1 gene Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007621 bhi medium Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=S XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 101150021123 msrA gene Proteins 0.000 description 3
- 101150114366 msrA2 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150006794 msrAB gene Proteins 0.000 description 3
- 101150109310 msrAB1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150052209 msrAB2 gene Proteins 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Chemical compound 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 101150016744 ermC gene Proteins 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDGHXWKVBZYHRR-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylsulfonyl)-1h-imidazole Chemical compound N=1C=CNC=1S(=O)(=O)C1=NC=CN1 SDGHXWKVBZYHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAHOBIBQRTZUGB-UHFFFAOYSA-N 3-quinolin-4-ylpropanal Chemical compound C1=CC=C2C(CCC=O)=CC=NC2=C1 SAHOBIBQRTZUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZFFSGZBQUSNGT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-pyridin-3-ylimidazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=NC(C=2C=NC=CC=2)=C1 PZFFSGZBQUSNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010061041 Chlamydial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000035086 Chlamydophila Infections Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100240347 Mus musculus Nectin2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- IYYHDSLZGBLEIA-UHFFFAOYSA-N boron;ethoxyethane Chemical compound [B].CCOCC IYYHDSLZGBLEIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008341 cosmetic lotion Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBARRQAEAODCY-UHFFFAOYSA-N lithium potassium bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound [Li+].[K+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C SUBARRQAEAODCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 101150111763 mefA gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical class [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000012094 sugar confectionery Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005306 thianaphthenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
(57) Anotace:
Sloučeniny vzorce (I), jsou použitelné jako účinná antibakteriální a antiprotozoámí činidla vhodná pro léčbu různých bakteriálních a protozoámích infekcí a onemocnění souvisejících s takovými infekcemi. Popisují se farmaceutické prostředky obsahujících sloučeniny vzorce (I) a způsoby léčby bakteriálních a protozoámích infekcí podáním sloučenin vzorce (I).
CZ 2001 -1512 A3
.. .. -ΟΆζ.
• · · · ··
Nová makrolidová antibiotika
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových makrolidových antibiotik, která jsou použitelná jako antibakteriální a antiprotozoární činidla u savců, včetně lidí, stejně jako u ryb a ptáků. Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících nové sloučeniny a způsobů pro léčbu bakteriálních a protozoárních infekcí a onemocnění souvisejících s bakteriálními nemocemi, jako je atherosklerosa a nádory, u savců, ptáků a ryb, pomocí podání nových sloučenin savcům, ptákům a rybám, kteří vyžadují takovou léčbu.
Dosavadní stav techniky1* .
Je známo, že makrolidová antibiotika jsou užitečná pro léčbu širokého spektra bakteriálních a protozoárních infekcí u savců, ptáků a ryb. Mezi taková antibiotika patří různé deriváty erythromycinu A, jako je azithromycin, který je komerčně dostupný a který je popsán v US patentech 4474768 a 4517359, které jsou zde uvedeny jako odkazy ve své úplnosti. Stejně jako azithromycin a jiná makrolidová antibiotika jsou nové makrolidové sloučeniny podle předkládaného vynálezu širokospektrými makrolidovými antibiotiky, které jsou účinné proti infekcím způsobeným některými gram-negativními a grampozitivními bakteriemi, stejně jako některými prvoky.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučeniny obecného vzorce
i mezi pozicemi 10 a 11 znamená volitelnou dvojnou vazbu;
a znamená 0 nebo 1;
R1 znamená vodík nebo (Ci-Cio) alkyl volitelně substituovaný fluorem, kyan, R7, R7O2C, R7C(O)NH a R7S(O)n, kde n je 0, 1 nebo 2 a R7 je (Ci-Ce) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3C10) cykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C6-C10) aryl (Ci-Ce) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (C1-C6) alkyl, kde Γ alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a i : heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi halogeny, (C1-C3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (C6-C10) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH,
R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 jsou každý nezávisle vodík, (C1-C6) alkyl volitelně substituovaný (C6-C10) arylem nebo (C2-C9) heteroarylem;
R2 znamená vodík nebo chránící skupina pro hydroxy- skupinu;
R3 znamená amino, kyan, N3, R10NH, R10C(O)NH, R10NHC(O)NH, R10NHC(S)NH, R10NHNHC (O) NH, R10ONHC (0) NH, R100, R10OC(O)NH, R10S(O)n, R10fosforamido, R10sulfonamido, SH, R10S, kde n je definováno výše a R10 znamená (C1-C6) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2~
Ci2alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-Ce) alkyl, (C2Cg) heterocykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C6-C10) aryl, (C6-C10) aryl (Ci~
Ce) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-Ce) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou nezávisle volitelně substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (C6-C10)aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, ♦ · ·· ·· ·· ♦· *··
R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 znamenají každý nezávisle vodík, (CiΟε) alkyl volitelně substituovaný (Cg-Cio) arylem nebo (C2C9) heteroarylem; nebo znamená R3 R12R13N, kde -R12 a R13 znamenají každý nezávisle vodík, (Οι-Οε) alkyl, (C6-C10) aryl (Ci-Cg) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-Cď) alkyl;
R4 znamená vodík, methyl volitelně substituovaný jsou až dvěma z následujících skupin: nitro, kyan, R14C(O) a R140C(O); nebo znamená R4 N3, R140, R14NH, R14S, kde R14 znamená (Ci~ Οε) alkyl, (C2-C12) alkenyl, C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (CiCď) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-Οε) alkyl, (Οε-Cio) aryl, (ΟεC10) aryl (C1-C6) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-Οε) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (C6-Cio) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 znamenají každý nezávisle vodík, (Οι-Οε) alkyl volitelně substituovaný (C6-C10) aryl nebo (C2-C9) heteroaryl; nebo znamená R4 R15N (C1-C6) alkyl, kde R15 znamená vodík, (Οι-Οε) alkyl, (C6— C10) aryl (C1-C6) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-Οε) alkyl;
X znamená kyslík nebo NOR , kde R znamená (Ci-Οε) alkyl, (C2Cnalkenyl, (C2~Ci2alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Οι-Οε) alkyl, (C2C9) heterocykloalkyl (C1-C6) alkyl, (Ce-Cio) aryl (Ci—Ce) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (C1-C6) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, (CiC3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (Οε~Οιο) aryl, (C2C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R6 a R9 znamenají každý nezávisle vodík nebo (Ci-Οε)alkyl volitelně substituovaný (Οε• · · · · · · • · ··· · ···· ·
Cio)arylem nebo (C2-C9) heteroarylem;
R5 znamená vodík nebo methyl;
nebo mohou R3 a R4 dohromady s atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvořit
kde přerušovaná čára mezi dusíkem a variabilním W vzorce II i představuje volitelnou dvojnou vazbu;
i W znamená C=0, C=S, SO2 nebo C=NR10, kde R10 je stejný, jak byl definován výše;
Y znamená kyslík, síru nebo NR17, kde R17 znamená vodík, R19, R190 nebo R19NH, kde R19 znamená vodík, (Ci-Cď) alkyl, (C2C12) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-Ce) alkyl, (C2C9) heterocykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C6-C10) aryl, (C6-C10) aryl (CiC6) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (C1-C6) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou '· volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, (C1-C3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (C6-C10) aryl, (C2C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 jsou každý nezávisle vodík, (C1-C6) alkyl volitelně substituovaný (C5-C10) arylem nebo (C2-C9) heteroarylem;
R18 znamená vodík, (C1-C6) alkyl, (C6-C10) aryl, (C6—
C10) aryl (Ci-Cě) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (C1-C6) alkyl; kde aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi · · · · · ··· · $ • · · · * · · «· « c · · ··· · · · ·· · ·« ···«····«···« • · · · ···· « «·
9 v · «· · · «·«»· substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (C6-Cio) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R20R21N, R20C(O), R20C(O) O, R200C(O), R20C(O)NH, R20NHC(O), R20R21NC(O), a R2°0CO2, kde R20 a R21 znamenají každý nezávisle vodík, (Ci-Ce) alkyl volitelně substituovaný (C6-C10) acylem nebo (C5-C10) arylem; nebo (C2C9) heteroaryl;
R6 znamená vodík, (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2CeJalkinyl, (Ci-Cď) alkoxy (Ci-Cď) alkyl nebo (C1-C6) alkylthio (CiCů)alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl nebo alkoxy jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z hydroxy a halogenu; nebo znamená R6 (C3C10)cykloalkyl nebo (C2-C9)cykloalkenyl volitelně substituovaný (Ci-Cď)alkylem nebo halogenem; nebo znamená R6 (C2Cs)heterocykloalkyl nebo (C2-C9)heteroaryl volitelně substituovaný (Ci-Cď) alkylem, (C2-C8) alkenylem, (C2Ce) alkinylem, (C3-C10) cykloalkylem, (C5-C10) cykloalkenylem nebo arylem, kde arylová skupina je volitelně substituovaná alkylem, (Ci-Cď)alkoxylem nebo halogenem;
s podmínkou, že alespoň jeden z R nebo R je vodík;
s podmínkou, že když přerušovaná čára mezi pozicemi 10 a 11 představuje dvojnou vazbu, tak R4 znamená vodík; a s podmínkou, že když a je 0, tak R1 znamená vodík.
Termín alkyl, jak je zde použit, pokud není uvedeno jinak, označuje nasycené monovalentní uhlovodíkové radikály s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem. Je třeba si uvědomit, že pro cyklické skupiny jsou v uvedené alkylové skupině nutné alespoň tři atomy uhlíku a pro uvedené alkylové skupiny obsahující dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík jsou nutné alespoň dva atomy uhlíku.
Termín chránící skupina pro hydroxylovou skupinu, jak je • · i · zde použit, pokud není uvedeno jinak, označuje následující skupiny: benzoyl, benzyl, (Ci-Có) alkanoyl, ( (C1-C3)alkyl)3Silyl a terc-butyldimethylsílyl, výhodně však acetyl. Alkanoylová skupina může být odštěpena po podání a v tomto případě účinkuje jako proléčivo.
Termín aryl, jak je zde použit, pokud není uvedeno jinak, označuje organický radikál odvozený od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho vodíku, jako je fenyl nebo naftyl.
Termín (C2-C9) heterocykloalkyl, jak je zde použit, označuje pyrrolidyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, thiopyranyl, aziridinyl, oxiranyl, methylenedioxyl, chromenyl, isoxazolidyl, 1,3-oxazolidin-3-yl, isothiazolidinyl, 1,3-thiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-^yl,
I
1.3- pyrazolidin-l-yl, piperidyl, thiomorfolinyl, 1,2- tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrothiazin-3-yl, tetrahydrothiadiazinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl,
1.3- tetrahydrodiazin-l-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl, chromanyl, atd. Odborníkům v oboru bude jasné, že navázání uvedeného (C2-C9)-heterocykloalkylového kruhu je provedeno přes uhlík nebo sp3 hybridizovaný dusíkový heteroatom.
Termín (C2-C9)heteroaryl, jak je zde použit, označuje furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl,
1.3.5- oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl/
1.3.5- thiadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl,
1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7
-dihydro-5H-[1]pyrindinyl, benzo[b]thiofenyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, • · · benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolýl, thianaftenyl, isothianaftenyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, indolyl, indolizinyl, indazolyl, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazoldnyl, benzoxazinyl, atd. Odborníkům v oboru bude jasné, že navázání uvedeného (C2-C9)-heterocykloalkylového kruhu je provedeno přes uhlík nebo sp3 hybridizovaný dusíkový heteroatom.
Termín acyl, jak je zde použit, pokud není uvedeno jinak, označuje radikál obecného vzorce RCO, kde R znamená alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl nebo arylalkyloxy a termíny alkyl nebo aryl jsou stejné, jak byly definovány výše.
Pozice makrolidového derivátu jsou definovány následovně:
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují všechny konfigurační izomery (například cis a trans izomery) a všechny optické izomery sloučenin obecného vzorce I (například enantiomery a diastereomery), stejně jako racemické, diastereomerické nebo jiné směsi takových izomerů.
Termín farmaceuticky přijatelná sůl, jak je zde použit, zahrnuje soli acidických nebo bazických skupin, které mohou být přítomny ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které mají bazický • · • ·
« charakter, mohou tvořit různé soli s různými organickými a anorganickými kyselinami. Kyseliny, které mohou být použity pro přípravu farmaceuticky přijatelných adiční solí takových bazických sloučenin s kyselinami jsou ty, které vytvářejí netoxické adiční soli s kyselinami, tj. soli obsahující farmaceuticky přijatelné aniony, jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, isonikotinat, acetat, lactat, salicylat, citrát, kyselý citrát, vinan, pantothenat, dvojvinan, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, gluconat, glucaronat, sacharat, mravenčnan, benzoat, glutamat, methansulfonat, ethansulfonat, benzensulfonat, ptoluensulfonat a pamoat [tj., 1,11-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoate)].
i i
Sloučeniny podlé předkládaného vynálezu, které mají kyselý charakter, mohou tvořit bazické soli s různými farmaceuticky přijatelnými kationy. Příklady takových solí zahrnují soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, zejména vápenaté, hořečnaté, sodné a draselné soli sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat centra asymetrie a proto existují v různých enantiomerických a diastereomerických formách. Vynález se týká použití všech optických izomerů a stereoizomerů sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich směsí, a všech farmaceutických prostředků a způsobů léčby, které mohou využívat nebo obsahovat tyto formy.
Předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých je jeden nebo více atomů vodíku, uhlíku nebo jiných atomů nahrazeny jejich izotopy. Takové sloučeniny mohou být použity jako výzkumné a diagnostické prostředky pro metabolické farmakokinetické studie a ve vazebných testech.
| Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou R1 je (Ci-Cio) alkyl. | ty, | kde | a j e | 1 | a |
| Jiné výhodné sloučeniny obecného vzorce I | j sou | ty, | kde | R2 | je |
| vodík. | |||||
| Jiné výhodné sloučeniny obecného vzorce I | j sou | ty, | kde | R3 | je |
N3, R10NH, R10C(O), R10NHC(O)NH nebo R10NHNHC (O) NH.
Jiné výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, kde R4 znamená vodík, R14NH nebo R14S.
Jiné výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, kde R6 znamená ethyl.
Jiné výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, kde W znamená C=0 a Y znamená NR17.
Výhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, kde a je 1; R1 je (C1-C10) alkyl; R2 je vodík; R3 je N3, R10NH, R10C(O), R10NHC(O)NH nebo R10NHNHC (0) NH; R4 znamená vodík, R14NH nebo R14S a R6 znamená ethyl.
Výhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, kde a je 1; R1 znamená (Ci-Cio) alkyl; R2 znamená vodík; R3 a R4 tvoří dohromady s uhlíky, na které jsou navázány, sloučeninu vzorce z 17
II; W znamena C=0 a Y znamena NR
Konkrétními příklady sloučenin obecného vzorce I jsou: 11,
12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-12,11-(iminokarbonyl(2-(3-(4-chinolyl)propyl)hydrazon))-3-oxoerythromycin;
11.12- dideoxy-10, ll-didehydro-3-de ( (2,6-di'deoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-12-iminokarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-1-
-yl)butylimino))-3-oxoerythromycin;
11.12- dideoxy-ll,12-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-
3-0-methyl-a-L-ribohexopyrano-5-yl)oxy-6-0-methyl-10-iminokarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl}-lH-imidazol-l-yl) butylimino))-3-oxoerythromycin:
ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0methyl-a-L-ribohexopyranosyl)-oxy}-6-0-methyl-3-oxoerythromycin-1,2-enol-l,12-cyklický ether-2'.-acetat;
ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0methyl-a-L-ribohexopyranosyl)-oxy)-6-0-methyl~8-epi-3-oxoerythromycin-1,2-enol-l,12-cyklický ether-2'acetat;
11.12- dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-12~P-azido-6-0-methyl-3-oxoerythromycin-2'-acetat;
11.12- dideoxy-10,ll-didehydro-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-12-P-azido-6-0-methyl-3-oxo-8-epierythromycin-2'-acetat;
11.12- dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-12-p-amino-6-0-methyl-3-oxoerythromycin-2'-acetat;
11,12-dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-12-P~amino-6-0-methyl-3-oxo-8-erythromycin-2'-acetat;
11,12-dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)ox)-12-P-acamino-6-0-methyl-3-oxoerythromycin-2'-acetat;
• to « 9 • · ♦ · 9 9 · · • * to to · · • »··· « 9 9 99 • ·0 ·· · 00
11.12- dideoxy-ll,12-dehydro-3-de((2, 6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-10-p-azido-6-0-methyl-3-oxoerythromycin-2'-acetat;
11.12- dideoxy-ll, 12-dehydro-3-de ( (2, 6-dide'oxy-3-C-methyl-3-O-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-10-P-amino-6-0-methyl-3-oxoerythromycin-21-acetat;
11.12- dideoxy-ll,12-dehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-oc-L-ribohexopyranosyl) oxy) -ΙΟ-β-acetamino-6-0-methyl -3-oxoerythromycin-2'-acetat ;
11.12- dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L- ; -ribohexopyranosyl)oxy)-10-p-amino-6-O-methyl-3-oxo-12,11-
-(iminokarbonylhydrazono)erythromycin-2'-acetat;
11.12- dideoxy-ll,12-dehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-
-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-10-Piminokarbonylhydrazono-6-0-methyl-3-oxo-erythromycin-2'acetat;
11.12- dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-12-p-isothiokyanato-6-0 -methyl-3-oxoerythromycin-2'-acetat;
ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-12-β-propagyloxy-6-0-methyl -3-oxoerythromycin-2'-acetat;
ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-ll-nitromethyl-3-oxoerythromycin-l,2-enol-l,12-cyklický ether 2'-acetat; a ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-ll-nitromethyl-8-epi-3-oxoerythromycin-l,2-enol-l, 12-cyklický ether-2'acetat.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění vybraného z bakteriální infekce, protozoární ♦· *· ·» ·· «· « ··· ··♦ *««« » · ··» · » ··· * · * · · 4 · φ · * 4·* 4 % ·· · · · · 4» 44 ··♦ infekce nebo onemocnění souvisejícího s bakteriální) infekcí nebo protozoární infekcí u savce, ptáka nebo ryby, který obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se také týká způsobu léčby onemocnění vybraného z bakteriální infekce, protozoární infekce nebo onemocnění souvisejícího s bakteriální infekcí nebo protozoární infekcí u savce, ptáka nebo ryby, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedenému savci, ptáku nebo rybě.
Vynález se také týká farmaceutického prostředŘmr®pro léčbu
I
I zhoubného nádoru, zejména nemalobuněčného karcinomů plic, u savce, který obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelhé soli, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se také týká způsobu léčby zhoubného nádoru, zejména nemalobuněčného karcinomu plic, u savce, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedenému savci.
Termín léčba, jak je zde použit, označuje zlepšení, zmírnění, inhibici progrese nebo prevenci onemocnění, pro jehož léčbu je aplikován, nebo jednoho z jeho příznaků. Termín léčení, jak je zde použit, označuje působení léčby, jak byla definována výše.
Termíny bakteriální infekce, protozoární infekce a onemocnění souvisejícího s bakteriální infekcí nebo • · · · protozoární infekci, jak jsou zde použity^, označují: pneumonii, otitis media, sinusitus, bronchitis, tonsillitis, mastoiditis související s infekci Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus nebo Peptostreptococcus spp.; pharynigitis, revmatickou horečku, glomerulonephritis související s infekcí Streptococcus pyogenes, streptococcus skupiny C a G, Clostridium diptheriae nebo.Actinobacilluš haemolyticum; infekce respiračního traktu související s infekcí Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae nebo Chlamydia pneumoniae; nekomplikované infekce kůže a měkkých tkání, abscesy.a osteomyelitidy, horečku v šestinedělí související s infekci Staphylococcus aureus, staphylococus koagulasa-pozitivní (tj ., S. epidermidis, S. hemolyticus, atd.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus skupiny C-F ( streptokoky s malými koloniemi), viridujici streptokoky, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. nebo Bartonella henselae; nekomplikované akutní infekce močového traktu související s infekcí Staphylococcus saprophyticus nebo Enterococcus spp.; urethritis a cervicitis; sexuálně přenosné choroby související s infekcí Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma ureaiyticum nebo Neiserria gonorrheae; toxiny způsobená onemocnění související s infekcí S. aureus (otravy z potravy a syndrom toxického šoku) nebo streptokoky skupiny A, B, a C; vředy související s infekcí Helicobacter pylori; sysstémové febrilní syndromy související s infekcí Borrelia recurrentis; Lymská nemoc související s infekcí Borrelia burgdorferi; conjunctivitis, keratitis a dacrocystitis související s infekcí Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae nebo Listeria spp.; disseminované onemocnění způsobené komplexem • ·
Mycobacterium avíum (MAC) související s infekcí Mycobacterium avium nebo Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis související s infekcí Campylobacter jejuni; střevní protozoární infekce způsobené Cryptosporidium spp.; odontogenní infekce související s infekcí viridujícími streptokoky; persistující kašel související s infekcí Bordetella pertussis; plynatá gangréna související s infekcí Clostridium perfringens nebo Bacteroides spp.; a atherosclerosis nebo kardiovaskulární onemocnění související S;infekcí Chlamydia pneumoniae. Bakteriální infekce a protozoární infekce a onemocnění související s takovými infekcemi, která mohou být léčena terapeuticky nebo preventivně u zvířat, zahrnují následující onemocnění: onemocnění respiračního traktu, skotu související s infekcí P. haemolytica, P. jmultocida, Mycoplasma bovis nebo Bordetella spp.; enterální 'onemocnění krav související s infekcí E. coli nebo protozoy (tj.., coccidia, cryptosporidia, std.); mastitis krav související s infekcí Staph. aureus, Střep, uberis, Střep, agalactiae, Střep, dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium nebo Enterococcus spp.; respirační onemocnění prasat související s infekcí A. pleuro., P. multocida nebo Mycoplasma spp.; onemocnění gastrointestinálního traktu prasat související s infekcí E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella nebo Selpulina hyodysinteriae; onemocnění paznehtice krav související s infekcí Fusobacterium spp.; metritis krav související s infekcí E. coli; bradavice kůže krav související s infekcí Fusobacterium necrophorum nebo Bacteroides nodosus; infekční zánět spojivek u krav související s infekcí Moraxella bovis; potraty u krav související s infekcí protozoy (tj. neosporium); infekce močového traktu u psů a koček související s infekcí E. coli; infekce kůže a měkkých tkání psů a koček související s infekcí Staph. epidermidis, Staph. intermedius, Staph. koagulasa ·· negativními nebo P. multocida; onemocnění zubů nebo dutiny ústní u psů a kočej související s infekcí Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Polphyromonas nebo Prevotella. Další bakteriální a protozoární infekce a onemocnění související s takovými infekcemi, které mohou být léčena způsobem podle předkládaného vynálezu, jsou uvedeny v J. P. Sanford et al., The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy 26. vydání, (Antimicrobial Therapy, lne., 1996).
Předkládaný vynález se také týká sloučeniny vzorce
| x\ 1 | R2O; | N(CH3)2 |
| R5 _ . r3^\ | W)aR1 '[ | Ců |
| XXXXI | ||
| R6*i 0 | p° | |
| 0 |
nebo její farmaceuticky přijatelné soli;
kde přerušovaná čára mezi pozicemi 10 a 11 znamená volitelnou dvojnou vazbu;
a znamená 0 nebo 1;
R1 znamená vodík nebo (Ci-Cio)alkyl volitelně substituovaný fluorem, kyanem, R7, R7O2C, R7C(O)NH a R7S(O)n, kde n je 0, 1 nebo 2 a R7 je (Ci-C6) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (CiC6) alkyl, (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (CiC6)alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (C6-C10) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, ♦· ·· ·· ·· ·· · ♦ ♦ · ' · ♦ ♦ ♦ * ·· • · · ·· · · · · · · · ♦ • · · · · ♦ · ♦ ♦ · · · · ·♦·· ♦ · · · ♦ ♦ · • · ·· · · ·· · · ·♦♦
R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 jsou každý nezávisle vodík, (Ci-Cď)alkyl volitelně substituovaný (Cď-Cio) arylem nebo (C2-C9) heteroarylem;
R2 znamená vodík nebo chránící skupina pro'hydroxy- skupinu;
R3 znamená N3, R10NH, R10C(O)NH, R10NHC(O)NH, R10NHC(S)NH,
R10NHNHC (0) NH, R10ONHC(O)NH nebo R10OC(O)NH, kde R10 znamená (CiCď) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (CiCď) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-Cď) alkyl, (Cď-Cio) aryl, (Cďt C10) aryl (Ci-Cď) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-Cď) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou nezávisle volitelně substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (Cď-Cio) aryl, (C2C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 znamenají každý nezávisle vodík, (Ci-Cď)alkyl volitelně substituovaný (CďCio) arylem nebo (C2-C9) heteroarylem; nebo znamená R3 RU(C2~ C4) alkinyl, kde R11 znamená (Ci-Cď) alkyl, (Cď-Cio) alkyl (CgC10) aryl (Ci-Cď) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-Cď) alkyl; nebo R3 znamená R12R13N, kde R12 a R13 znamenají každý nezávisle vodík, (Ci-Cď) alkyl, (Cď-Cio) aryl (Ci-Cď) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (CiCď) alkyl;
X znamená kyslík nebo NOR16, kde R16 znamená (Ci-Cď) alkyl, (C2I Ci2alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-Cď) alkyl, (C2C9) heterocykloalkyl (Ci-Cď) alkyl, (Cď-Cio) aryl (Ci-Cď) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-Cď) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, (CiC3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (Cď-Cio) aryl, (C2C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH,
R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R6 a R9 znamenají každý nezávisle vodík nebo (Ci-Cď)alkyl volitelně substituovaný (Cď~
9
CioJarylem nebo (C2-C9) heteroarylem;
R5 znamená vodík nebo methyl; a
R6 znamená vodík, (Ci-Có) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2C6)alkinyl, (Ci-Cg) alkoxy (Ci-Có) alkyl nebo (Ci-Có) alkylthio (CiCó)alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl nebo alkoxy jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z hydroxy a halogenu; nebo znamená R (C3C10)cykloalkyl nebo (C2-C9)cykloalkenyl volitelně substituovaný (Ci-Có)alkylem nebo halogenem; nebo znamená R6 (C2Ce)heterocykloalkyl nebo (C2-C9)heteroaryl volitelně substituovaný (Ci-Cď) alkylem, (C2-C8) alkenylem, (C2Ce) alkinylem, (C3-C10) cykloalkylem, (C5-C10) cykloalkenylem nebo arylem, kde arylová skupina je volitelně substituovaná alkylem, (Ci-Có) alkoxylem nebo halogenem;
s podmínkou, že když a je 0, tak R znamená vodík. ;
sloučeniny vzorce
XXXXII kde a znamená 0 nebo 1;
R1 znamená vodík nebo (C1-C10)alkyl volitelně substituovaný fluorem, kyanem, R7, R7O2C, R7C(O)NH a R7S(O)n, kde n je 0, 1 nebo 2 a R7 je (Ci-Có) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-Có) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (CiCó) alkyl, (Có-Cio) aryl (Ci-Có) alkyl nebo (C2-C9)heteroaryl (Ci18 ♦ < 4 4 · 4 4 4 44 4
4 4 4 · Φ « « ·« • 4 Φ 44 4 · ·♦· 4 44 • 4 · 4* 4 · 4 4*
Φ 4 φ 4 4 4 4 4 Φ·4
Φ· 4 4 9· 44 44···
Οε) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávislé vybranými ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (Ce-Cio) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O,
R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 jsou každý nezávisle vodík, (Ci-Cď) alkyl volitelně substituovaný (C6-C10) arylem nebo (C2-C9) hetéroarylem;
R2 znamená vodík nebo chránící skupina pro hydroxy- skupinu;
R3 znamená NH2, N3, O=C=N nebo S=C=N;
X znamená kyslík nebo NOR , kde R znamená (C1-C6) alkyl, (C2Ci2alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C2C9) heterocykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C6-C10) aryl (Οι-Οε) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (C1-C6) alkyl;. kde alkyl, alkenyl, alkinyl, . cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty ^nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, (CiC3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (C6-C10) aryl, (C2C9) heteroaryl, R8R9N, R8C (0) , R8C(0)0, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R6 a R9 znamenají každý nezávisle vodík nebo (Ci-Cď)alkyl volitelně substituovaný (Ce— Cio) arylem nebo (C2-C9) heteroarylem;
R5 znamená vodík nebo methyl; a
R6 znamená vodík, (Οι-Οε) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Ci-Οβ) alkoxy (Οι-Οε) alkyl nebo (C1-C6) alkylthio (Ci-Cď) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl nebo alkoxy jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z hydroxy a halogenu; nebo znamená R6 (C3-C10) cykloalkyl nebo (C2-C9)cykloalkenyl volitelně substituovaný (C1-C6)alkylem nebo halogenem; nebo znamená R6 (C2-C8)heterocykloalkyl nebo (C2C9)heteroaryl volitelně substituovaný (C1-C6)alkylem, (C2C8) alkenylem, (C2-C8) alkinylem, (C3-C10) cykloalkylem, (C5C10)cykloalkenylem nebo arylem, kde arylová skupina je ♦ φ »♦ volitelně substituovaná alkylem, (Οι-Οε)alkoxylem nebo halogenem.
Předkládaný vynález se také týká meziproduktové sloučeniny vzorce
XXXXIII kde a
R1 znamená nebo
1;
znamená vodík fluorem, kyanem, R7, nebo 2 a R7 je (Οι-Οβ) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Οι-Οε) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Cinebo
R7O2C, (C1-C10) alkyl volitelně substituovaný
R7C(O)ŇH a R7S(O)n, kde n je 0, 1
Οβ) alkyl, (C6-C10) aryl (Ci-Ce) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (CiCg)alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (C6-Cio) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC-(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 jsou každý nezávisle vodík, (C1-C6) alkyl volitelně substituovaný (C6-C10) arylem nebo (C2-C9) heteroarylem;
R2 znamená vodík nebo chránící skupina pro hydroxy- skupinu; R3 znamená NH2 nebo N3;
16
X znamená kyslík nebo NOR , kde R znamená (C1-C6) alkyl, (C2Ci2alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C220 ·« ·» ·· ·· *« * ··· »·· .*·« • ···· · ···· · « · : :: : ·: :: : ·: : :
·· ♦· »· »· ·· »··
C9) heterócykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (C1-C6) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterócykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, (CiC3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (C6-C10) aryl, (C2C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O),! R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R6 a R9 znamenají každý nezávisle vodík nebo (C1-C6)alkyl volitelně substituovaný (C6~ Cio)arylem nebo (C2-C9) heteroarylem;
R5 znamená vodík nebo methyl; a
R6 znamená vodík, (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (C1-C6) alkoxy (C1-C6) alkyl nebo (C1-C6) alkylthio (C1-C6) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl. nebo alkoxy jsou volitelně substitupvané jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ί 6 z hydroxy a halogenu; nebo znamená R (C3-C10) cykloalkyl nebo (C2-C9)cykloalkenyl volitelně substituovaný (C1-C6)alkylem nebo halogenein; nebo znamená R6 (C2-C8) heterócykloalkyl nebo (C2C9)heteroaryl volitelně substituovaný (Ci-Ce) alkylem, (C2Ce) alkenylem, (C2-C8) alkinylem, (C3-C10) cykloalkylem, (C5C10) cykloalkenylem nebo arylem, kde arylová skupina je volitelně substituovaná alkylem, (C1-C6)alkoxylem nebo halogenem.
Předkládaný vynález se také týká sloučeniny vzorce
/ O ·♦ ·· ·· ·· ·« φ · ·· · · · « · ·« • · ··· · · ··♦ · · φ í :: : ·: :: : ·: : :
·· ·· ·· ·· ·· «·· kde a znamená O nebo 1;
R1 znamená vodík nebo (Ci-Cio)alkyl volitelně substituovaný fluorem, kyanem, R7, R7O2C, R7C(O)NH a R7S(O)n, kde n je 0, 1 nebo 2 a R7 je (Ci—Ce) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-Có) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (CiCó) alkyl, (Ce-Cio) aryl (Ci-Có) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (Ci— Có)alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (C6-C10) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 jsou každý nezávisle vodík, (Ci-Cď)alkyl volitelně | substituovaný (C6-C10) arylem nebo (C2-C9) heteroarylem;
1 2 : R znamená vodík nebo chránící skupina pro hydroxy- skupinu;
R5 znamená vodík nebo methyl; a
R6 znamená vodík, (Ci-Có) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Ci-Có) alkoxy (Ci-Có) alkyl nebo (Ci-Có) alkylthio (Ci-Cg) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl nebo alkoxy jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z hydroxy a halogenu; nebo znamená R (C3-C10) cykloalkyl nebo (C2-C9) cykloalkenyl volitelně substituovaný (Ci-Cě) alkylem nebo halogenem; nebo znamená R6 (C2-C8)heterocykloalkyl nebo (C2C9)heteroaryl volitelně substituovaný (Ci-Có)alkylem, (C2Cg) alkenylem, (C2-Cg) alkinylem, (C3-C10) cykloalkylem, (C5C10) cykloalkenylem nebo arylem, kde arylová skupina je volitelně substituovaná alkylem, (C1-C6)alkoxylem nebo halogenem.
Podrobný popis vynálezu
Následující reakční schémata ilustrují přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, mají a, R1, R2, R3, R4, R5 a R6 v reakčních schématech a následujícím popisu stejné významy, jak byly definovány výše.
Příprava A
O
Příprava A pokračování ·« • »»·♦
49
4·
4444 * 4 · 4 44
44·«· »4 · · · ·«
4« »4 ««·
XXII
Vlil ·· ·· ·® ·· ·· • · · ··· ··· • ♦ ··» · ···· · · í í : : : :: : : :
·· ·· ·· ·» «· ·
Příprava Β
—*ΛβΜ»ίΖ*· i
' '' I
XIII
| 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 9 |
| • · | 9 | 9 9 | • | 9 9 | 99 |
| 9 9 | 999 | 9 9 | 999 | 9 9 | 9 |
| • 9 | 99 | 99 | • 9 | 999 |
Příprava C
XXXiX
• · · • ·
Schéma 1
XII
XI β ·
Λ ·
·· ·· ·· ·· ·· · ·· · · · · · ·· • ··· · · ··· · · · ········ ·· · ·» ·· ·· ·· ·· ···
Schéma 3
O
XIX
XX
χχιν • 99
• 9 9
9 ·
Schéma 5
XI
XXV • ·· • ·· · · • · ·· · • · ·· • · · · • · · • · · · · • · · 9 9 • 9 9 ·
9 99
Schéma 6
Schéma 7
4 4 4 • 4
XXX
XXIX
XXXI
Schéma 8
• · ·· ·· · ♦ • · · · · · · • · · · · · · · · · · • « · · · · * • · · · ·· ··
Schéma 9
jk
XXXVII
·· ·♦ • · • · · ·
Schéma 10
XIII
—XXXVI
Schéma 11
XXVII
XXXVIII
Schéma 12
XXIX i
I
xxxx
V reakci 1 přípravy A je sloučenina vzorce VII, kde R22 je snadno odštěpitelná skupina, jako je (C1-C6)alkylsulfonyloxy, (C6-C10) arylsulfonyloxy, (C1-C6) acyloxy nebo . imidazolylkarbonyloxy, přeměněna na příslušnou ketenacetalovou sloučeninu vzorce VI reakcí VII s baží, jako je například 1,8diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5en, ethyldiisopropylamin, triethylamin, hexamethyldisilazid lithia nebo hexamethyldisilazid draslíku, výhodně například
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en, za přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla, jako je acetonitril, dimethylformamid, tetrahydrofuran, výhodně za přítomnosti acetonitrilu. Reakce se provede při teplotě mezi přibližně 20 °C a přibližně 100 °C, výhodně při teplotě přibližně 80 °C, a reakční doba je od přibližně 0,5 hodin do přibližně 6 hodin, výhodně je reakční doba přibližně 2 hodiny.
V reakci 2 přípravy A je ketal acetalová sloučenina vzorce VI přeměněna na příslušný azid vzorce V reakcí VI s azidonačním činidlem, jako je azidotrimethylsilan, azid sodný nebo tributylcín azid, výhodně azidotrimethylsilan, za přítomnosti Lewisovi kyseliny, jako je chlorid cíničitý, chlorit titaničitý, trifluoriddiethyletherat boru nebo chlorid hlinitý, výhodně chlorid cíničitý, a aprotického rozpouštědla. Vhodným rozpouštědlem je dichlormethan, dichlorethan, chloroform nebo tetrachlormethan, výhodný je dichlormethan. Reakce se provede při teplotě mezi přibližně -78 °C a přibližně 25 °C, výhodně při teplotě přibližně 0 °C, a reakční doba je od přibližně 3 hodin do přibližně 12 hodin, výhodně je reakční doba přibližně 6 hodin.
V reakci 3 přípravy A se azidová sloučenina vzorce
V přemění na příslušnou amino sloučeninu vzorce IV redukcí
V za přítomnosti vodíku, katalyzátoru (jako je paladium na uhlíku, paladium na uhličitanu vápenatém) a rozpouštědla, jako ·· ·♦ ·* • · ·· • · φ· ·· • · · • · ··· • · · * • · · · ·· ·· i i je ethanol, methanol nebo ethylacetát, výhodně ethanol. Reakce se provede za tlaku přibližně 1 psi až přibližně 50 psi, nejlépe přibližně 20 psi, při teplotě přibližně 0 °C až přibližně 50 °C, nejlépe přibližně 25 °C, a reakční doba je od přibližně 1 hodiny do přibližně 6 hodin, výhodně je reakční doba přibližně 2,5 hodiny.
V reakci 4 přípravy A se amino sloučenina vzorce IV přemění na příslušnou isokyanatanovou sloučeninu vzorce XXII reakcí IV s fosgenem nebo trifosgenem za přítomnosti baze, jako je triethylamin nebo pyridin, a aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan. Reakce se provede při teplotě přibližně 0 °C až přibližně 50 °C, nejlépe přibližně 0 °C, a reakční doba je od přibližně 0,5 hodiny do přibližně 12 hodin, — výhodně je reakční doba přibližně 2 hodiny.
V reakci 5 přípravy A se sloučenina vzorce V přemění na příslušnou sloučeninu vzorce IX zahříváním sloučeniny V při teplotě mezi přibližně 30 °C a přibližně 100 °C, výhodně přibližně 70 °C, v ethanolu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu po dobu mezi přibližně 0,5 hodin až přibližně 6 hodin, výhodně přibližně 2 hodin.
V reakci 6 přípravy A se azidová sloučenina vzorce IX přemění na příslušnou amino sloučeninu vzorce VIII postupem popsaným výše v reakci 3 přípravy A.
V reakci 1 přípravy A se amino sloučenina vzorce VIII přemění na příslušnou isokyanatanovou sloučeninu vzorce XIII postupem popsaným výše v reakci 4 schématu A.
V reakci 1 přípravy C se ketenacetalová sloučenina vzorce VI přemění na příslušnou sloučeninu vzorce XXXIX, kde R4 znamená methylen substituovaný jednou nebo dvěma nitro, R14O2C nebo kyano skupinami, reakcí VI se sloučeninou vzorce R4H, za přítomnosti baze, jako je 1,8-diazabicyklo [5,. 4.0] undek-7-ene, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-ene, triethylamin, hydrid sodný nebo bis(trimethylsilyl)amid lithný, výhodně jako je 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en, a aprotického rozpouštědla, * jako je tetrahydrofuran, acetonitril nebo dimethylformamidz výhodně acetonitril. Reakce se provede při iteplotě mezi přibližně -20 °C až přibližně 100 °C, výhodně přibližně 80 °C, a reakcí doba je mezi přibližně 0,5 hodiny až přibližně 6 hodinami, výhodně je přibližně 2 hodiny.
V reakci 1 schématu 1 se amino sloučenina vzorce IV se přemění na příslušnou amidovou sloučeninu vzorce X reakc-í^alV
I se sloučeninou vzorce R10-CO-X, kde X znamená chlor, brom pebo anhydrid, za přítomnosti baze, jako je pyridin nebo triethylamin. Mezi vhodná rozpouštědla patří dichlormethari, dichloroethan, tetrahydrofuran nebo dioxan, výhodně se použije tetrahydrofuran. Reakční směs se mísí při teplotě mezi přibližně O°C až přibližně 50°C, výhodně při přibližně O°C, po dobu mezi přibližně 1 hodinou až přibližně 24 hodinami, výhodně přibližně 12 hodin. Příprava amidu sloučeniny vzorce X může být také provedena reakcí IV s karboxylovou kyselinou R10COOH, za přítomnosti dehydratačního činidla, jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid. i
V reakci 2 schématu 1 se amino sloučenina vzorce IV přemění na příslušnou močovinovou sloučeninu vzorce XI reakcí IV s fosgenem nebo trifosgenem za přítomnosti baze, jako je triethylamin nebo pyridin, a aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan. Amin vzorce R10NH2, se přidá do takto připravené reakční směsi za přítomnosti tetrahydrofuranu, dioxanu nebo dimethylformamidu. Reakce se provede při teplotě mezi přibližně 0°C a přibližně 100 °C, výhodně při přibližně 65°C, a reakční doba je mezi přibližně
M Miny aí přibliž 12 k odinami, výhodně je přibližně 6
hodin. Příprava močovinového přípravku sloučeniny vzorce XI může být také provedena reakcí VI se sloučeninou vzorce
R N=C=O, za přítomnosti aprotickeho rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid. The reakce se provede při teplotě mezi přibližně O°C a přibližně 50°C, výhodně při přibližně 25°C, po dobu mezi přibližně 0,5 hodiny a přibližně 24 hodinami, výhodně je reakční doba přibližně 12 hodin.
V reakci 3 schématu 1 se amino sloučenina vzorce IV přemění na příslušnou karbamatovou sloučeninu vzorce XII reakcí IV s chlorformiatem vzorce R10COC1, za přítomnosti baze, jako je triethylamin, pyridin nebo ethyldiisopropylamin, a aprotického rozpouštědla. Mezi vhodná rozpouštědla patří tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid. The reakce se provede při teplotě mezi přibližně O°C až přibližně 50°C, výhodně při přibližně 25°C, po dobu mezi přibližně 0,5 hodiny a přibližně 24 hodin, výhodně přibližně 6 hodin. The sloučenina vzorce XII se také může připravit reakcí sloučeniny vzorce XXII s alkoholem vzorce R100H.
V reakci 4 schématu 1 se amino sloučenina vzorce IV přemění na příslušnou sloučeninu vzorce XIII redukční aminací IV za použití aldehydu vzorce R10CHO, nebo ketonu, a redukčního činidla, jako je kyanborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný nebo vodík za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku. Mezi vhodná rozpouštědla patří ethanol a methanol. Reakční směs se mísí při teplotě mezi přibližně O°C a přibližně 50°C, výhodně přibližně 25°C, po dobu mezi přibližně • ·
0,5 hodinou a'přibližně 24 hodinami, výhodně je reakční doba přibližně 12 hodin.
V reakci 1 schématu 2 se ketenacetalová sloučenina vzorce
VI přemění na příslušnou sloučeninu vzorce XIV reakcí VI s alkoholem vzorce R10-0H, za přítomnosti kyseliny, jako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý, isopropoxid titanu nebo trifluoriddiethyletherat boru, a aprotického rozpouštědla, jako je methylenchlorid a dichlorethan. Reakce se provede při teplotě mezi přibližně -78°C a teplotou okolí, výhodně při teplotě přibližně O°C, po dobu mezi přibližně 1 hodinou a přibližně 24 hodinami, výhodně je reakční doba přibližně 6 hodin.
V reakci 2 Schématu 2 se ketenacetalová sloučenina vzorce (
VI přemění na příslušnou sloučeninu vzorce XV reakcí VI s thiolovou sloučeninou vzorce R SH, za přítomnosti kyseliny, jako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý, isopropoxid titanu nebo trifluoriddiethyletherat boru, a polárního aprotického rozpouštědla, jako je methylenchlorid. Reakce se provede při teplotě mezi přibližně -78°C a teplotou okolí, výhodně při přibližně O°C, a reakční doba je mezi přibližně 1 hodinou a přibližně 24 hodinami, výhodně je přibližně 6 hodin.
V reakci 3 schématu 2 se ketenacetal vzorce VI přemění na příslušný kyan vzorce XVI reakcí VI s trimethylsilylkyanidem nebo tetrabutylammoniumkyanidem za přítomnosti kyseliny, jako je chlorid cíničitý, a aprotického rozpouštědla, jako je dichlormethan a dichlorethan. Reakce se provede při teplotě mezi přibližně -78°C a teplotou okolí, výhodně při teplotě přibližně O°C, po dobu mezi přibližně 1 hodinou a přibližně 24 hodinami, výhodně je reakční doba přibližně 6 hodin.
• · ·
V reakci 4 schématu 2 se ketenacetal vzorce VI přemění na příslušnou sloučeninu vzorce XVII reakcí VI s trimethylsilyl isothiokyanatan, za přítomnosti kyseliny, jako je chlorid cíničitý, a aprotického rozpouštědla, jako je methylenchlorid, dichloroethan, tetrahydrofuran nebo dioxan, po dobu mezi přibližně 1 hodinou a přibližně 24 hodinami, výhodně přibližně během 6 hodin. Amine vzorce R10NH2 se přidá do takto připravené reakční směsi za přítomnosti tetrahydrofuranu, dioxanu nebo dimethylformamidu. Reakce se provede při teplotě mezi přibližně O°C a přibližně 50°C, výhodně při přibližně 25°C, během přibližně 0,5 hodiny až přibližně 24 hodin, výhodně během přibližně 6 hodin.
V reakci 1 schématu 3 se amin vzorce VIII přemění na příslušný amid vzorce XVIII postupem popsaným výše v reakci 1 schématu 1.
V reakci 2 schématu 3 se amin vzorce VIII přemění na příslušnou močovinovou sloučeninu vzorce XIX postupem popsaným výše v reakci 2 schématu 1.
V reakci 3 schématu 3 se amin vzorce VIII přemění na příslušný karbamat vzorce XX postupem popsaným výše v reakci 3 schématu 1.
V reakci 4 schématu 3 se amin vzorce VIII přemění na příslušnou sloučeninu vzorce XXI postupem popsaným výše v reakci 4 schématu 1.
V reakci 1 schématu 4 se isokyanatan vzorce XXII přemění na příslušnou sloučeninu vzorce XXIII reakcí XXII se sloučeninou vzorce R ONH2, za přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid. Reakce se
provede při teplotě mezi přibližně 0°C a přibližně 100°C, výhodně při teplotě přibližně 25°C, během přibližně 0,5 hodiny a přibližně 12 hodinami, výhodně během přibližně 6 hodin.
V reakci 2 schématu 4 se sloučenina vzorce XXIII přemění na příslušnou cyklickou močovinovou sloučeninu vzorce XIV zahříváním sloučeniny XXIII za přítomnosti nebo nepřítomnosti hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, terc-butoxidu i draselného nebo kyseliny octové a rozpouštědla, jako je toluen, benzen nebo dimethylformamid. Reakce se provede při teplotě mezi přibližně 25°C a přibližně 100°C, výhodně při teplotě přibližně 80°C, během přibližně 0,5 hodiny a přibližně 12 hodinami, výhodně během přibližně 3 hodin.
V reakci 1 schématu 5 se močovinová sloučenina vzorce XI přemění na příslušnou cyklickou močovinovou sloučeninu vzorce XXV postupem popsaným výše v reakci 2 schématu 4.
V reakci 1 schématu 6 se ketenacetal vzorce IV přemění na příslušný thioisokyanatan vzorce XXVI reakcí IV s trimethylsilylisothiokyanatanem za přítomnosti Lewisovi kyseliny, jako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý, trifluoriddiethyletherat boru nebo chlorid hlinitý, výhodně chlorid cíničitý, a aprotického rozpouštědla. Mezi vhodná rozpouštědla patří dichloromethan, dichloroethan, chloroform nebo tetrachlormethan, výhodně se použije dichloromethan. Reakce se provede při teplotě mezi přibližně -78°C a přibližně 50°C, výhodně při přibližně 0 °C, během přibližně 0,5 hodiny až přibližně 24 hodin, výhodně během přibližně 12 hodin.
V reakci 2 schématu 6 se thioisokyanatan vzorce XXVI přemění na příslušnou thiomočovinovou sloučeninu vzorce XXVII postupem popsaným výše v reakci 2 schématu 1.
• · · « · • · · ί • » »·
V reakci 2 schématu 6 se thiomočovinová sloučenina vzorce XXVII přemění na příslušnou aminothiazolinovou sloučeninu XXVIII postupem popsaným výše v reakci 4 schématu 4.
V reakci 1 schématu 7 se cyklická močovinová sloučenina vzorce XXIX přemění na příslušnou sloučeninu vzorce XXX reakcí
XXIX se sl oučeninou vzorce NHOR , za přítomnosti ethanolu nebo pyridinu. Reakce se provede při teplotě mezi přibližně 25°C a přibližně 100°C, výhodně při přibližně 80°C, během přibližně 1 hodiny až přibližně 48 hodin,; výhodně během přibližně 24 hodin.
V reakci 2 schématu 7 se sloučenina vzorce XXX přemění na příslušnou sloučeninu vzorce XXXI reakcí XXX s aldehydem vzorce R CHO, za přítomnosti borohydridu sodného a polárního aprotického rozpouštědla, jako je methanol nebo ethanol, výhodně methanol. Reakce se provede při teplotě mezi přibližně 0°C a přibližně 50°C, výhodně při přibližně 25°C, během přibližně 0,5 hodiny až přibližně 24 hodin, výhodně během přibližně 12 hodin.
V reakci 1 schématu 8 se amin vzorce XXXII přemění na příslušnou sloučeninu vzorce XXXIII reakcí XXXII se sulfonyldiimidazolem, sulfurylchloridem nebo thionylchloridem, za přítomnosti baze, jako je triethylamin nebo pyridin, a aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo methylenchlorid. Reakce se provede při teplotě mezi přibližně -78°C a přibližně 25°C, výhodně při přibližně 0°C, během přibližně 0,5 hodin až přibližně 24 hodin, výhodně během přibližně 12 hodin. Amine vzorce R17NH2 se přidá do takto připravené reakční směsi za přítomnosti baze, jako je triethylamin nebo pyridin a aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo methylenchlorid. Reakce se ··· · · · · · · • ···· · ···· · · • · · · · · · · · · · φ provede při teplotě mezi přibližně 0°C a přibližně 25°C, výhodně při přibližně 0°C, během přibližně 0,5 hodiny až přibližně 24 hodin, výhodně během přibližně 6 hodin.
V reakci 2 schématu 8 se sloučenina vzorce XXXIII přemění na příslušnou sloučeninu vzorce XXXIV zahříváním XXXIII v tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu za přítomnosti nebo nepřítomnosti terc-butoxidu draselného nebo kyseliny octové. Reakce se provede při teplotě mezi přibližně 6O°C a přibližně 100°C, výhodně při přibližně 85°C, během přibližně 0,5 hodiny až přibližně 12 hodin, výhodně během přibližně 2 hodin.
V reakci 1 schématu 9 se sloučenina vzorce XIII přemění na příslušnou sloučeninu vzorce XXXV postupem popsaným výše v reakci 1 schématu 4.
V reakci 2 schématu 9 se sloučenina vzorce XXXV přemění na příslušnou sloučeninu vzorce XXXVII reakcí XXXV s aldehydem vzorce R10CHO a redukčním činidlem, jako je kyanborohydrid sodný. Vhodnými rozpouštědly jsou methanol, ethanol a dichlorethan. Reakční směs se mísí při teplotě mezi přibližně O°C a přibližně 50°C, výhodně při přibližně 25°C, po dobu přibližně 0,5 hodiny až přibližně 24 hodin, výhodně po dobu přibližně 12 hodin.
V reakci 1 schématu 10 se isokyanatan vzorce XIII přemění na příslušnou sloučeninu vzorce XXXVI postupem popsaným výše v reakci 1 schématu 4.
V reakci 1 schématu 11 se thiomočovinová sloučenina vzorce XXVII přemění na příslušnou cyklickou thiomočovinovou sloučeninu vzorce XXXVIII postupem popsaným výše v reakci 2 schématu 4.
V reakci 1 schématu 12 se sloučenina vzorce XXIX přemění na příslušnou sloučeninu vzorce XXXX postupem popsaným výše v reakci 2 schématu 9.
Výchozí sloučenina vzorce VII může být připravena způsobem popsaným v US patentu 5543400. Výchozí sloučeniny vzorce VII, kde R1 znamená různé skuliny, mohou být připraveny způsobem * popsaným ve WO 98/09978 .
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které mají bazický charakter, mohou tvořit různé soli s různými organickými a anorganickými kyselinami. Ačkoliv musí být tyto soli farmaceuticky přijatelné pro podání učlověka, je často praxi vhodné nejprve izolovat sloučeninu podle předkládaného
J vynálezu z reakční směsi; ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a potom tuto sůl přeměnit na sloučeninu ve formě volné baze reakcí s alkalickým činidlem a tu potom přeměnit na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bazických sloučenin podle předkládaného vynálezu s kyselinami se snadno připraví reakcí bazické sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím vybrané anorganické nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Po důkladném odpaření rozpouštědla se získá požadovaná pevná sůl. Požadovaná adiční sůl s kyselinou může být také vysrážena z roztoku volné baze v Organickém rozpouštědle přidáním vhodné anorganické nebo organické kyseliny do roztoku.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které mají kyselý charakter, mohou tvořit soli s různými farmaceuticky přijatelnými kationy. Příklady takových solí jsou soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, zejména sodné ··· «·· ···· • · · · · · ···· · « · • · · · · · e · ··· · · • · · · · · · · ·· · • · ·· · ♦ · · ·· · · · a draselné soli. Tyto soli *se snadno připraví běžnými technikami. Baze, které mohou být použity jako činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí podle předkládaného vynálezu, jsou ty baze, které vytváří netoxické bazické soli s kyselými sloučeninami podle předkládaného vynálezu. Mezi takové netoxické bazické soli patří ty, které jsou připraveny s farmaceuticky přijatelnými kationy, jako je sodík, draslík, vápník a hořčík atd. Tyto sole mohou být snadno připraveny reakcí příslušné kyselé sloučeniny s vodným roztokem obsahujícím vybrané farmaceuticky přijatelné kationy a potom odpařením vzniklého roztoku do sucha, výhodně za redukovaného tlaku. Alternativně mohou být tyto soli připraveny smísením alkanolových roztoků kyselých sloučenin a vybraných alkoxidů alkalického kovu a potom odpařením vzniklého roztoku do sucha, výhodně za redukovaného tlaku. V každém případě jsou použita stochiometrická množství činidel pro zajištění úplnosti reakce a maximálního výtěžku konečného produktu.
Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu vzhledem k bakteriálním a protozoárním patogenů, je demonstrována schopností sloučeniny inhibovat růst definovaných kmenů lidských (test 1) nebo zvířecích (testy II a III) patogenů. Test 1
Test 1, popsaný dále, využívá běžnou metodologii a interpretační kriteria a je navržen pro stanovení chemických modifikací, které mohou vést k překonání definovaných mechanismů resistence na makrolidy. V testu 1 je panel bakteriálních kmenů sestaven tak, aby obsahoval různé patogenní kmeny, včetně kmenů majících representativní mechanismy resistence na makrolidy, které byly zjištěny. Použití tohoto panelu umožňuje stanovení vztahu mezi chemickou ··· ··· ···· • · · ·· · ···· · · · • · · ··· ·· · · · · · ···· ···· ·· · ·· · · ·· ·· ·· · · · strukturou a aktivitou s ohledem na účinnost, spektrum účinku a strukturální elementy nebo modifikace, které mohou být nutné pro překonání mechanismů resistence. Bakteriální patogeny tvořící tento panel jsou uvedeny v následující tabulce.
V mnoha případech je použit původní kmen citlivý na makrolidy a od něj odvozený kmen resistentní na makrolidy, aby se umožnilo přesnější hodnocení schopnosti sloučenin překonávat mechanismy resistence. Kmeny, které obsahují gen označený ermA/ermB/ermC, jsou resistentní na makrolidy, linkosamidy a • streptogramin B, což je způsobeno modifikací (methylací) 23S rRNA molekul Erm methylasou, což brání vazbě všech tří strukturálních tříd. Byly popsány dva typy obrany proti makrolidům: msrA kóduje složku systému resistence u . staphylokoků, která brání vstupu makrolidů a streptograminu, zatímco mefA/E kóduje transmembránový protein, který odstraňuje patrně pouze makrolidy. Může dojít k inaktivaci makrolidových antibiotik a tato inaktivace může být způsobena fosforylací 2'-hydroxylové skupiny (mph) nebo štěpením makrocyklického laktonu (esterasa). Kmeny mohou být charakterizovány pomocí polymerasové řetězové reakce (PCR) a/nebo sekvencováním determinant resistence. Použití PCR v této aplikaci je popsáno v J. Sutcliffe et al., „Detection of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR, Antimicrobial Agents a Chemotherapy, 40(11) 2562-2566 (1996). Test se provede v mikrotračních plotnách a interpretuje se podle Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition; Approved Standard, publikováno The » National Comittee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS);
pro srovnávání kmenů se použije minimální inhibiční koncentrace (MIC). Sloučeniny se nejprve rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) za vzniku 40 mg/ml zásobních roztoků.
• · ·· · · ·· ···
| Označení kmene | Mechanismus resistence na makrolidy |
| Staphylococcus aureus 1116 | citlivý původní kmen |
| Staphylococcus aureus 1117 | ermB |
| Staphylococcus aureus 0052 | citlivý původní kmen |
| Staphylococcus aureus 1120 | ermC |
| Staphylococcus aureus 1032 | msrA, mph, esterasa |
| Staphylococcus hemolyticus 1006 | msrA, mph |
| Streptococcus pyogenes 0203 | citlivý původní kmen |
| Streptococcus pyogenes 1079 | erm B |
| Streptococcus pyogenes 1062 | citlivý původní kmen |
| Streptococcus pyogenes 1061 | ermB |
| Streptococcus pyogenes 1064 | ermB |
| Streptococcus agalactiae 1024 | citlivý původní kmen |
| Streptococcus agalactiae 1023 | ermB |
| Streptococcus pneumoniae 1016 | citlivý |
| Streptococcus pneumoniae 1046 | ermB |
| Streptococcus pneumoniae 1095 | ermB |
| Streptococcus pneumoniae 1175 | mefE |
| Streptococcus pneumoniae 0085 | citlivý |
| Haemophilus influenzae 0131 | citlivý |
| Moraxella catarrhalis 0040 | citlivý |
| Moraxella catarrhalis 1055 | střední resistence na makrolidy |
| Escheríchia coli 0266 | citlivý |
Test 2 je použit pro testování aktivity proti Pasteurella multocida a test 3 je použit pro testování aktivity proti
Pasteurella haemolytica.
Test 2
Tento test je založen na metodě ředěni kapalinou v mikrolitrovém formátu. Jedna kolonie P. multocida (kmen
59A067) se naočkuje do 5 ml brain heart infusion (BHI) bujónu. Testované sloučeniny se připraví solubilizováním 1 mg i
sloučeniny ve 125 μΐ dimethylsulfoxidu (DMSO). Redeni testovaných sloučenin se připraví za použití nenaočkovaného BHI bujónu. Použité koncentrace testovaných sloučenin jsou v rozmezí od 200 pg/ml do 0,098 pg/ml ve dvounásobných sériových ředěních. BHI naočkovaný P. multocida se naředí nenaočkovaným BHI mediem za dosažení suspenze obsahující 104 buněk na 200 μΐ. BHI buněčné suspenze se_smísí s-příslušnými* i
sériovými ředěními testované sloučeniny a linkubují se při 37 °C po dobu 18 hodin. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) je rovna koncentraci sloučeniny vykazující 100% inhibici růstu PI multocida ve srovnání s nenaočkovanou kontrolou.
Test 3
Tento test je založen na technice ředění agaru za použití Steers Replikátoru. Dvě až pět kolonií izolovaných z agarové plotny se naočkuje do BHI media a provede se inkubace při 37 °C za třepání (200 rpm). Další ráno se 300 μΐ plně kultivované prekultury P. haemolytica naočkuje do 3 ml čerstvého BHI media a provede se inkubace při 37 °C za třepání (200 rpm). Vhodná množství testovaných sloučenin se rozpustí v ethanolu a připraví se série dvounásobných sériových ředění. 2 ml příslušného sériového ředění se smísí s 18 ml roztátého BHI agaru a směs se nechá ztuhnout. Když dosáhne naočkovaná kultura P- haemolytica density 0,5 McFarladovy stupnice, naočkuje se přibližně 5 μΐ kultury P. haemolytica na BHI
• » agarové plotny obsahující různé koncentrace testované sloučeniny za použiti Steers Replikátoru a provede se inkubace po dobu 18 hodin při 37 °C. Počáteční koncentrace testované sloučeniny jsou v rozmezí od 100 do 200 pg/ml. MIC je rovna koncentraci sloučeniny vykazující 100% inhibici růstu P.
haemolytica ve srovnání s nenaočkovanou kontrolou.
Aktivita sloučenin obecného vzorce (I) in vivo může1 být určena běžnými pokusy na zvířatech dobře známý v oboru, které jsou obvykle prováděny na myších.
Myši jsou umístěny do boxů (10 na box) a nechají se aklimatizovat po dobu minimálně 48 hodin před použitím. Zvířatům se podá intraperitoneálně 0,5 ml 3 x 10 CFU/ml bakteriální suspenze (P. multocida kmen 59A006). každý pokus
I zahrnuje alespoň tři nemedikované kontrolní skupiny včetně jedné, která je infikována 0,1-násobekm infekční dávky a dvou
I infikovaných 1-násobkem dávky; může být také použita Skupina infikovaná 10-násobkem dávky. Všechny myši v daném testu jsou infikovány během 30-90 minut, zejména pokud se použije injekční stříkačka pro opakované použití (například Cornwall®). Třicet minut po zahájení infekce se podá první testovaná sloučenina. Pro zahájení podávání sloučeniny může být nutná druhá osoba, pokud nejsou po 30 minutách infikována všechna zvířata. Sloučenina je podána podkožně nebo orálně. Podkožní injekce jsou podány do kožního záhybu na zádech nebo i
krku, zatímco orální dávky jsou podány krmnou jehlou. V obou případech je podáno 0,2 ml/myš. Sloučeniny jsou podány ve 30 minutě, 4 hodině a 24 hodině po infekci. V každém testu je také podána stejným způsobem kontrolní sloučenina známé účinnosti. Sledování modelu infekce P. multocida pokračuje po dobu 96 hodin (čtyř dnů) po infekci.
♦ ♦ · · ♦ · ··· • φφφ» · · ··· ·φ • · φ · Φ · Φ Φ φ · «φ • ·· Φ · · · φ «· * · · · · · Φ · · Φ φ
PDso je vypočítaná dávka, při které chrání testovaná sloučenina 50% myší ve skupině před úmrtím způsobeným bakteriální infekcí, která může být letální bez podání léku.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli (dále aktivní sloučeniny) mohou být podány orálně, parenterálně, lokálně nebo rektálně při léčbě nebo prevenci bakteriálních a protozoárních infekcí. Obecně jsou tyto sloučeniny podány v dávkách od přibližně 0,2 mg na kg tělesné hmotnosti a den (mg/kg/den) až přibližně 200 mg/kg/den, v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek (t.j. do 1 až 4 dávek za den), ačkoliv tyto dávky mohou být upraveny podle druhu,'hmotnosti a stavu léčeného jedince a podle vybraného způsobu podání... Nicméně, nejlépe je podána dávka v rozmezí od pjřibližně 4 mg/kg/Den až přibližně 50 mg/kg/den.
I
Mohou být nutné úpravy dávek podle druhu léčeného savce, ptáka nebo ryby a podle individuální odpovědi na uvedený lék, stejně jako podle vybraného farmaceutického prostředku a době a intervalech, ve kterých je takové podávání prováděno. V některých případech mohou být vhodné dávky nižší než je výše uvedený limit, zatímco v jiných případech mohou být použity vyšší dávky bez toho, že by byly způsobeny nežádoucí účinky, s podmínkou, že takové vyšší dávky jsou rozděleny do několika menších dávek, které jsou podány během dne.
Aktivní sloučeniny mohou být podány samostatně nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly, výše uvedenými způsoby podání, a takové podání může být provedeno v jedné dávce nebo v několika dávkách. Přesněji, aktivní sloučeniny mhou být podány v různých dávkových formách, t.j. mohou být kombinovány s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči ve formě tablet, kapslí, pastilek, oplatek, cucavých bonbonů, sprejů, krémů, balzámů, • · · · · ♦ · 0 · • 0 · · 0 0 0 0 0 0 · · • ·· · · · · · · · · · · · · · 0 · «· ··· čípků, želé, gelů, past, kosmetických vod, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů a podobně. Mezi takové nosiče patří pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná media a různá netoxická organická rozpouštědla, atd. Kromě toho mohou být orální farmaceutické prostředky vhodným způsobem slazené a/nebo ochucené, obecně, aktivní sloučeniny jsou přítomné v takových dávkových formách v koncentraci od přibližně 5,0% do přibližně 70% hmotnostních.
Pro orální podání mohou být použity tablety obsahující různé přísady, jako je mikrokrystalická celulosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a glycin, stejně jako různá činidla podporující rozpadavost, jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový), kyselina alginová a něktjeré komplexní křemičitany, společně s pojivý jako je polyvinýlpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská klovatina. Pro tabletování se často také použijí kluzná činidla, jako je stearan hořečnatý, laurylsíran sodný a talek. pevné prostředky podobného typu mohou být použity jako náplně v želatinových kapslích; mezi výhodné materiály pro tento účel patří také laktosa nebo mléčný cukr, stejně jako polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností. Když je pro orální podání vhodná vodná suspenze a/nebo elixír, tak může být aktivní sloučenina smísena s různými sladidly nebo chuťovými korigens, barvivý a - pokud je to vhodné emulgačními a/nebo suspendačními činidly, společně s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich různé kombinace.
Pro parenterální podání mohou být použity roztoky aktivní sloučeniny v buď sesamovém, nebo podzemnicovérn oleji nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být výhodně pufrované (výhodně by měly mít pH vyšší než 8), pokud je to ··· · · · · · · · • ···· · ···· ·· « • · · · · v · · « · · · · • · · V · · « « 9 9 9 • 9 9 9 « · 9 · 99 9 Λ 9 vhodné, a kapalné ředidlo by mělo být izotonické. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro intravenosni injekce. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulárni, intramuskulárni a podkožní injekce. Příprava všech těchto roztoků za sterilních podmínek se snadno provede za použití standardních farmaceutických technik známých odborníkům v oboru.
Dále je také možno podat aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu lokálně a toto může být provedeno promocí krémů, želé, gelů, past, náplastí, mastí a podobně, v souladu s běžnou farmaceutickou praxí.
Pro podání u zvířat, jako je skot nebo domácí zvířata, může být aktivní sloučenina podána v potravě nebo orálně jako omývací prostředek.
Aktivní sloučeniny mohou být podány také ve formě liposomů, jako jsou malé unilamelární vesikuly, velké unilamelární vesikuly a multilamelární vesikuly. Liposomy mohou být tvořeny různými fosfolipidy, jako je cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholiny.
Aktivní sloučeniny mohou být také navázány na rozpustné polymery, které jsou specifickými nosiči léku. Mezi takové polymery patří polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmethakrylamid-fenyl, polyhydroxyethylaspartamide-fenol nebo polyethylenoxidpolylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Dále mohou být aktivní sloučeniny navázány na biodegradovatelné polymery, které jsou vhodné pro dosažení řízeného uvolňování léků, jako je například kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová, kopolymery kyseliny polymléčné a polyglykolové, polyepsilon kaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná, polyorthoestery, · · 99 · · 99
9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakrylaty a zesítěné nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů.
Následující příklady ilustrují specifická provedení vynálezu, ale neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Vzorec XIII (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C-8 methyl je a nebo β; R4 je nitromethyl a R6 je ethyl)
1,8-diazabicyklo[5.4.0}undek-7-en (76 μΐ, 0,5 mmol) se přidá do roztoku sloučeniny vzorce VII (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C-8 methyl je a; R3 je imidazolkarbonyl; R4 je vodík a R6 je ethyl) (71 mg, 0,1 mmol) a nitromethanu (76 μΐ, 0,5 mmol) ve 2 ml acetonitrilu.
Vzniklý roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu
1,5 hodiny pod atmosférou dusíku. Do reakčni směsi se přidá ethylacetat (10 ml) a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného.
Ethylacetatový roztok se promyje solankou a suší se přes Na2SO4. Zbytek získaný po odpaření rozpouštědla se zpracuje chromatografii na silikagelu (TLC, 5% MeOH - 0,5% NH4OH-CH2CI2) za zisku 19 mg (29%) titulní sloučeniny (C-8 methyl je a); MS m/e 655 (M+1) a 11 mg (17%) titulní sloučeniny (C-8 methyl je β); MS m/e 655 (M+1).
·· ♦· ·· ·· ·· · • 99 9 9 9 9 999
9 999 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· • 99 9 9 9 9 9 9 '99
9 9 9 9 9 9 9 99999
Příklad 2
Vzorec VI (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C-8 methyl je a nebo β; a R6 je ethyl)
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (90 μΐ, 0,61 mmol) se přidá do roztoku VII (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C-8 methyl je a; R3 je imidazolkarbonyl; R4 je vodík a R6 je ethyl) i
(4,0 gramů 6, mmol) ve 120 ml suchého acetonitrilu.
Roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu (1% methanol - 0,5% triethylamin - methyl t-butylether) za zisku 2,44 g (67%) titulní sloučeniny (C-8 methyl a) a 64-3---mg (18'%r’tiťulní sloučeniny (C-8 methyl β); MS m/e 594 (M+l).
Příklad 3 i
Vzorec V (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C-8 methyl je a; a R6 je ethyl)
Sloučenina vzorce VI (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C8 methyl je a; a R6 je ethyl) (555 mg, 0,94 mmol) se rozpustí v 40 ml ethylenu a ochladí se na -78°C. po kapkách se přidá trimethylsilylazid (744 μΐ 1M roztoku chloridu cíničitého v methylenchloridu). Reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu okolí a mísí se přes noc. Reakce se utlumí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vzniklý materiál se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridová vrstva se promyje solankou a suší se přes síran sodný. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje chromatografií za zisku 410 mg (69%) titulní sloučeniny; MS m/e 637 (M+l).
«φ 44 44 44 4 • 44 444 4444
4 444 4 4 444 4 4 4
44 · · · 44 444 4 4
44 4 4 44 4 4 · 4
44 44 44 ¢4 444
Příklad 4
Vzorec X (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C-8 methyl je a;
R je ethyl a R7 je methyl) a vzorec XVIII (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C-8 methyl je a; R6 je ethyl a R7 je methyl)
Lindlarův katalyzátor (25 mg) se přidá do roztoku sloučeniny i
vzorce V (a je 1; .R1 je methyl; R2 je acetyl; C-8 methyl je a; a R6 je ethyl) ( 25 mg, 0,039 mmol) v 5 ml ethanolu a vzniklý roztok se hydrogeňuje v třepacím přístroji dle Parra s vodíkem při 20 psi při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Roztok se přefiltruje přes celit a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuranu a zpracuje se 50 μΐ pyridinu a 50 μΐ anhydridu kyseliny oct-ové^při 4 °C přes noc.
i
Rozpouštědlo a nadbytek činidel !se odpaří a zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelových destičkách (5% methanol 0,5% NH4OH-CH2CI2) za zisku 6,6 ijg (26%) sloučeniny vzorce X; m/e 653 (M+l) a 2,7 mg (11%) sloučeniny vzorce XVIII; MS m/e 653 (M+l).
Příklad 5
Vzorec XXIX (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C-8 methyl je a; R5 je a-methyl a R6 je ethyl) a vzorec XXXV (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C-8 methyl je a; a R6 je ethyl)
Lindlarův katalyzátor (137 mg) se přidá do roztoku sloučeniny vzorce V (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C-8 methyl je a; a R6 je ethyl) (137 mg, 0,215 mmol) v 15 ml ethanolu a vzniklý roztok se hydrogeňuje s vodíkem při 20 psi po dobu 2 hodin. Roztok se přefiltruje přes celit a rozpouštědlo se odpaří za redukovaného tlaku. Zbytek se ·· ·· ·« ·· ·· ♦ • «· · · ♦ · ··« • · ··· · · ··· · · · • · · · · · ·· ··· · · • · · · · · · · · · · ·· · · · · ·· ··· rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a ochladí se v ledové lázni. Přidá se triethylamin (85 μΐ, 0,611 mmol, 2,84 ekv.) a fosgen (0,25 ml 1,93 M roztoku v toluenu, 0,483 mmol, 2,24 ekv.). Roztok se mísí při 0 °C po dobu 2 hodin, reakční směs se naředí 25 ml ethylacetatu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou.
Po sušení přes síran sodný se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se potom rozpustí ve 2 ml dimethylformamidu a přidá se bezvodý hydrazin (67 μΐ, 2,15 mmol, 10 ekv.). Výsledný roztok se zahřívá při 60 0C po dobu 6 hodin. Dimethylformamid se odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se zpracuje chromatografií na SÍO2 (5% methanol - 0,5%
- NH.1OH-CH2CI2) za zisku dvou hlavních frakcí. První frakce se dále chromatografuje na SÍO2 destičkách (7,5% MeOH - 0,75% NH4OH-CH2CI2) za zisku 9 mg (7%) sloučeniny vzorce XXIX; MS m/e 627 (M+l).
Druhá frakce se dále zpracuje chromatografií na SÍO2 destičkách (5% MeOH -5% triethylaminmethyl terc-butylether) za zisku 12 mg (9%) sloučeniny vzorce XXXV; MS m/e 627.
Příklad 6
Vzorec L (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C-8 methyl je a; R5 je a-methyl a R6 je ethyl) a
Sloučenina vzorce XXIX (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C-8 methyl je a; R5 je methyl a R6 je ethyl} (12 m, 0, 027 mmol) a 3-(chinolin-4-yl)propionaldehyd (10 mg, 0,054 mmol) v 1 ml toluenu se zahřívají při teplotě 90 °C po dobu 14 hodin. Toluen se odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se rozpustí v 1 ml methanolu (MeOH). Přidá se kyanborohydrid sodný (16,9 mg, 0,27
| • · • 9 • 9 | ·· • • ·· | ·· ·· • · · | 99 9 9 9 99 9 9 9 |
| ·· | • · | ·· · · | 99 999 |
mol) a kyselina octová {25 μΐ, 0,43 mmol) a vzniklý roztok se mísí při teplotě okolí po dobu 46 hodin. Odstraní se rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v methylenchloridu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Po sušení přes síran sodný se rozpouštědlo odpaří a zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu (TLC, 5% methanol 0,5% NřLOH-methylenchlorid) za zisku 13 mg světle žluté skloviny. Tento materiál se dále zpracuje chromatografií na silikagelu (TLC, 5% MeOH -5% triethylamine - methyl t-butylether) za zisku 10 mg (47%) titulní sloučeniny; MS m/e 839 (M+l).
Příklad 7
Vzorec XI (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C-8 methyl je a; R6 je ethyl'a R7 je 4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-butyl) a vzorec XIX (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C-8 methyl je a; R6 je ethyl a R7 je 4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-butyl)
Lindlarův katalyzátor (137 mg) se přidá do roztoku sloučeniny vzorce V (a je 1; R je methyl; R je acetyl; C-8 methyl je a; a R6 je ethyl) (137 mg, 0,215 mmol) v 15 ml ethanolu a vzniklý roztok se hydrogenuje s vodíkem při 20 psi po dobu 2 hodin. Roztok se přefiltruje přes celit a rozpouštědlo se odpaří za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v 5 ml THF a ochladí se v ledové lázni. Přidá se triethylamin (85 μΐ, 0,611 mmol, 2,84 ekv.) a fosgen (0,25 ml 1,93 M roztoku v toluenu, 0,483 mmol, 2,24 ekv.). Roztok se mísí při 0 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se naředí 25 ml ethylacetatu a promyje se nasyceným roztokem NaHCCů a solankou. Po sušení přes NasSCú se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí ve 2 ml DMF a přidá se 4-(3 -pyridyl)-lH-imidazol-l-butylamin (139 mg, 0,645 mmol).
»1 ·♦ ·· ·♦ ·♦ ·· 9 • · · 9 9 9 9 999 • · ··· · · 999 9 99 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 • 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ·· ·♦ ·· ♦· ·♦999
Roztok se zahřívá při 60 °C po dobu 6 hodin. DM^ se odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu (TLC 5% - MeOH - 0,5% NH4OH-CH2CI2) za zisku dvou frakcí. Méně polární frakce se dále zpracuje chromatografií na preparativní SÍO2 TLC (7,5% MeOH -0,75% NH4OH-CH2CI2) za zisku 5 mg (3%) sloučeniny vzorce XI. MS m/e 853 (M+l).
Polárnější frakce se dále zpracuje chromatografií na silikagelu (TLC 5% MeOH - 5% triethylamin-methyl t-butylether) za zisku 12 mg (7%) sloučeniny vzorče XIX. MS m/e 853 (M+l).
Příklad 7B
Vzorec XXV (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C-8 methyl je a; R6 je ethyl a R7 je 4-(3-pyridyl) -lH-imidazoLTTpbutyl) !
Roztok sloučeniny XI (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C8 methyl je a; R6 je ethyl; a R7 je 4-(3-pyridinylj-1H-imidazol-l-butyl) (35 mg, 0,041 mmol) a 3,5 mg hydroxidu draselného v 1 ml toluenu se zahřívá při 90 °C po dobu 1 hodiny. Vodná vrstva se extrahuje čerstvým ethylacetatem. Kombinované organické vrstvy se suší přes Na2SO4 a odpaří se. Zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu (TLC 10% MeOHCH2CI2) za zisku 15 mg (43%) titulní sloučeniny. MS m/e 853.
Příklad 8 ’
Vzorec XI (a je 1; R1 je methyl; R2 je vodík; C-8 methyl je a; R6 je ethyl a R7 je 4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-butyl)
Sloučenina vzorce XI (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C8 methyl je ct; R6 je ethyl a R7 je 4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-1-butyl) (6 mg, 7 mmol) se zahřívá v methanolu po dobu 1 hodiny. Methanol se potom odpaří a zbytek se zpracuje ·♦ ·· ·· ·· ·· .
• · · · · · « ·· • ···· · · · · ♦ · · chromatografií na silikagelu (TLC 10% NH4OH-CH2CI2) za zisku 4 mg (70%) titulní sloučeniny: MS m/e 812 (M+l).
Příklad 9
Vzorec XXVI (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C-8 methyl je a nebo β; R5 je methyl a R6 je ethyl
Sloučenina vzorce VI (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C8 methyl je a nebo β; a R6 je ethyl) (54 mg, 0,091 mmol) se rozpustí v 5 ml CH2CI2 a ochladí se v lázni suchý led-aceton. Přidá se trimethylsilylisothiokyanatan (128 μΐ, 0,91 mmol) a a roztok chloridu cíničitého (137 μΐ 1M roztoku v methylenchloridu) a vzniklý roztok se postupně zahřívá do teploty okolí přes noc. Potom se přidá nasycený roztok--· ~ i hydrogenuhličitanu sodného a materiál se extrahuje j ethylacetatem. Organická vrstva se promyje solankou a suší se přes síran sodný. Zbytek získaný po odpaření rozpouštědel se zpracuje chromatografií na silikagelu (hexan:aceton =2:1) za zisku 10 mg (17%) titulní sloučeniny: MS m/e 653.
Příklad 10
Vzorec XVI (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C-8 methyl je
7 a; R je ethyl a R je propargyl
Sloučenina vzorce VI (a je 1; R1 je methyl; R2 je acetyl; C8 methyl je a nebo β; a R2 je ethyl) (118 mg, 0,2 mmol)' se rozpustí v 10 ml suchého methylenchloridu a ochladí se na -78 °C. Přidá se propargylalkohol (35 μΐ, 0,6 mmol) a 1M roztok chloridu cíničitého v methylenchloridu (220 μΐ, 0,22 mmol) a roztok se postupně přes noc zahřeje na teplotu okolí. Reakce se utlumí přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridový roztok se promyje solankou a suší
• · · · · · • · · · ·
• ··· · · • · · · · · • · · ··'.♦ se přes síran sodný, zbytek získaný po odpaření methylenchloridu se zpracuje chromatografií na silikagelu (TLC 5% methanol - 2,5% triethylamin-methyl t-butylether). Vodný proužek se extrahuje 5% methanolem-methylenchloridem a znovu se zpracuje chromatografií (10% aceton-hexan) za zisku 6 mg (5%) titulní sloučeniny. MS m/e 649 (M+l).
Claims (19)
- nebo její farmaceuticky přijatelná sůl; kde přerušovaná čára mezi pozicemi lO^á 11 zhámená volitelnou dvojnou vazbu;a znamená 0 nebo 1;R1 znamená vodík nebo (Ci-Cio)alkyl volitelně substituovaný fluorem, kyan, r[, R7O2C, R7C(O)NH a R7S(O)n, kde n je 0, 1 nebo i
- 2 a R7 je (Ci-Ce) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-Ce) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-Ců) alkyl, (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-Ců) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jednou až třemi < substituenty ze skupiny zahrnující následující skupiny:halogen, (C1-C3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (C6-C10) aryl, (C2C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC (O) , R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 jsou každý nezávisle vodík, (Ci—Ce) alkyl volitelně substituovaný (C6-C10) arylem nebo (C2-C9) heteroarylem;R2 znamená vodík nebo chránící skupina pro hydroxy- skupinu;R3 znamená amino, kyan, N3, R10NH, R10C(O)NH, R10NHC(O)NH,R10NHC(S)NH, R10NHNHC (O) NH, R10ONHC (0) NH, R100, R10OC(O)NH,R10S (O) n, R10fosforamido, R10sulfonamido, SH, R10S, kde n je definováno výše a R10 znamená (C1-C6) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2·· » · ······ · · · • · ··· · · ··· · ·Ci2alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C2C9) heterocykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C6-C10) aryl, (Ce-Cio) aryl (CiCg) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-Cď) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou nezávisle volitelně substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, (C1-C3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (C6-C10) aryl, (C2C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 znamenají každý nezávisle vodík, (Ci-Ce) alkyl volitelně substituovaný {C6Cio)arylem nebo (C2-C9) heteroarylem; nebo znamená R3 R12R13N, kde R12 a R13 znamenají každý nezávisle vodík, (C1-C6) alkyl, (C6C10) aryl (C1-C6) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-Ce) alkyl;R4 znamená vodík, methyl volitelně substituovaný jsou až dvěma z následujících skupin: nitro, kyan, R14C(O) a R140C(O); nebo znamená R4 N3, R140, R14NH, R14S, kde R14 znamená (CiCg) alkyl, (C2-C12) alkenyl, C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (CiCe) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-Cg) alkyl, (C6-Cio) aryl, (C6~ C10) aryl (C1-C6) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-Cď) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (C6-C10) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 znamenají každý nezávisle vodík, (Ci-Cě)alkyl volitelně substituovaný (Ce-Cio) arylem nebo (C2-C9) heteroarylem; nebo znamená R4 R15N (C1-C6) alkyl, kde R15 znamená vodík, (CiCg) alkyl, (C6-C10) aryl (Ci-Ce) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (Ci— Cg) alkyl;X znamená kyslík nebo NOR16, kde R16 znamená (Ci-Cg) alkyl, (C2Ci2alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C2C9) heterocykloalkyl (Ci—Οβ) alkyl, (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (Ci~C6) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, (CiC3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (C6-C10) aryl, (C2C9) heteroaryl, R8R9N, R8C (0) , R8C(O)O, R8OC (0) , R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 znamenají každý nezávisle vodík nebo (C1-C6)alkyl volitelně substituovaný (C6~ C10) arylem nebo (C2-C9) heteroarylem;R5 znamená vodík nebo methyl;nebo mohou R3 a R4 dohromady s atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvořit kde přerušovaná čára mezi dusíkem a variabilním W vzorce II představuje volitelnou dvojnou vazbu;W znamená C=0, C=S, S02 nebo C=NR10, kde R10 je stejný, jak byl definován výše;Y znamená kyslík, síru nebo NR , kde R znamená vodík, R , R190 nebo R19NH, kde R19 znamená vodík, (C1-C6) alkyl, (C2C12) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C2C9) heterocykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C6-C10) aryl, (C6-C10) aryl (CiC6) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (C1-C6) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, *· ·· ·· ···· ··· · · ·· · · • ···· · · · · ·· · ·· ·» ·· ·· ··· (C1-C3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, | (Cď-Cio) aryl, (C2Cg) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC (O) , R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 jsou každý nezávisle vodík, (Ci-Cď) alkyl volitelně substituovaný (C5-C10) arylem nebo (C2-C9) heteroarylem;R znamená vodík, (Ci-Cď) alkyl, (Cď-Cio) aryl, (Cď-Cio) aryl (CiCď) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-Cď) alkyl; kde aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (C6-Cio) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R20R21N, R20C(O), R20C(O)O, R200C(O), R20C(O)NH, R20NHC(O), R20R21NC(O), a R200CO2, kde R20 a R21 znamenají každý nezávisle vodík, (Ci-Cď) alkyl volitelně substituovaný (Cď-Cio) acylem nebo (C5-C10) arylem nebo (C2C9) heteroarylem; —-y.R6 znamená vodík, (Ci-Cď) alkyl, (C2~Cď) alkenyl, (C2Coialkinyl, (Ci-Cď) alkoxy (Ci-Cď) alkyl nebo (Ci-Cď) alkylthio (CiCď) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinýl nebo alkoxy jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z hydroxy a halogenu; nebo znamená R (C3C10) cykloalkyl nebo (C2-C9) cykloalkenyl volitelně substituovaný (Ci-Cď) alkylem nebo halogenem; nebo znamená R6 (C2Ce)heterocykloalkyl nebo (C2-C9)heteroaryl volitelně substituovaný (Ci-Cď) alkylem, (C2-C8) alkenylem, (C2Cs) alkinylem, (C3-C10) cykloalkylem, (C5-C10) cykloalkenylem nebo arylem, kde arylová skupina je volitelně substituovaná alkylem, (Ci-Cď) alkoxylem nebo halogenem;s podmínkou, že alespoň jeden z R nebo R je vodík;s podmínkou, že když přerušovaná čára mezi pozicemi 10 a 11 představuje dvojnou vazbu, tak R4 znamená vodík; a s podmínkou, že když a je 0, tak R1 znamená vodík.2. Sloučenina podle nároku 1, kde a je 1 a R1 je (C1-C10) alkyl.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je vodík.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je N3, R1,0NH, R10C(O)NH,R10NHC(O)NH nebo R10NHNHC (0) NH.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kde R4 je vodík, R14NH nebo R14S.
- 6. Sloučenina podle nároků 1, kde R6 je ethyl.
- 7. Sloučenina podle nároku 1, kde W je C=0 a Y je NR17.
- 8. Sloučenina podle nároku 1, kde a je 1; R1 je (Ci-Cio) alkyl;R2 je vodík; R3 je N3, R10NH, R10C(O), R10NHC(O)NH nebo R10NHNHC (0) NH; R4 je vodík, R14NH neboYfS; a R6 je ethyl.
- 9. Sloučenina podle nároku 1, kde a je 1; R1 je (Ci-Cio) alkyl; R2 je vodík; R3 a R4 tvoří dohromady s uhlíky, na které jsou navázány, sloučeninu vzorce II; W je C=O a Y je NR .
- 10. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující:12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-12,11-(iminokarbonyl(2-(3-(4-chinolyl)propyl)hydrazon))-3-oxoerythromycin;
- 11.12- dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-12-iminokarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-1--yl)butylimino))-3-oxoerythromycin;11.12- dideoxy-ll,12-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-cc-L-ribohexopyrano-5-yl) oxy-6-0-methyl-10--iminokarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl}-lH-imidazol-l-yl)• · butylimino))-3-oxoerythromycin:ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0methyl-a-L-ribohexopyranosyl)-oxy}-6-0-methyl-3-oxoerythromycin-1,2-enol-l,12-cyklický ether-2'-acetat;ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0methyl-a-L-ribohexopyranosyl)-oxy)-6-0-methyl-8-epi-3-oxoerythromycin-1,2-enol-l,12-cyklický ether-2'acetat;11.12- dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl--3-0-methyl-3-O-methyl-cc-L-ribohexopyranosyl) oxy) -12-p-azido-6-0-methyl-3-oxoerythromycin-2'-acetat;11.12- dideoxy-10,ll-didehydro-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-ct-L-ribohexopyranosyl) oxy) -12^-azido-6-0-methy'L-3-oxo-8-epierythromycin-2'-acetat;11.12- dideoxý-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-12-p-amino-6-0-methyl-3-oxoerythromycin-2'-acetat;11.12- dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-oc-L-ribohexopyranosyl) oxy) -12-P-amino-6-0-methyl-3-oxo-8-erythromycin-2'-acetat;11.12- dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-12-p-acetamino-6-0methyl--3-oxoerythromycin-2'-acetat;11.12- dideoxy-ll,12-dehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-10-p-azido-6-0-methyl-3-oxoerythromycin-2'-acetat;11,12-dideoxy-ll,12-dehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-10-3~amino-6-0-methyl-3-oxoerythromycin-2'-acetat;11,12-dideoxy-ll,12-dehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-a-L-ribohexopyranosyl) oxy) -10-p-acetamino-6-0-m.ethyl-3-oxoerythromycin-2'-acetat;• *11.12- dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-10-P-amino-6-0-methyl-3-oxo-12,11--(iminokarbonylhydrazono)erythromycin-2'-acetat;11.12- dideoxy-ll,12-dehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-10-βiminokarbonylhydrazono-6-0-methyl-3-oxo-erythromycin-2'- acetat;11.12- dideoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-12-p-isothiokyanato-6-0-methyl-3-oxoerythromycin-2'-acetat;ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-01 -methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-12-P-propagyloxy-6-0-methyl‘-3-oxoerythromycin-2’-acetat;i ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0'-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-ll-nitromethyli-3-oxoerythromycin-l,2-enol-l,12-cyklický ether 2'-acetat; a ' ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-ll-nitromethyl-8-epi-3-oxoerythromycin-l,2-enol-l,12-cyklický ether-2'acetat.11. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění vybraného z bakteriální infekce, protozoární infekce nebo onemocnění souvisejícího s bakteriální infekcí nebo protozoární infekcí u savce, ptáka nebo ryby, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a její farmaceuticky přijatelný nosič.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11 vyznačující se tím, že uvedené onemocnění je vybráno ze skupiny zahrnující: pneumonii, otitis media, «· ·· *· ·· • · · · · · · · ···· · ···· · ♦ sinusitus, bronchitis, tonsillitis, mastoiditis související s infekcí Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus nebo Peptostreptococcus spp.; pharynigitis, revmatickou horečku, glomerulonephritis související s infekcí Streptococcus pyogenes, streptococcus skupiny C a G, Clostridium diptheriae nebo Actinobacillus haemolyticum; infekce respiračního traktu související s infekcí Mycoplasma pneumoniae, Legionella i ipneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae nebo Chlamydia pneumoniae; nekomplikované infekce kůže a měkkých tkání, abscesy a osteomyelitidy, horečku v šestinedělí související s infekcí Staphylococcus aureus, staphylococus koagulasa-pozitivní (tj., S. epidermidis, S. hemolyticus,' atd.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus skupiny C-F ( streptokoky s malými koloniemi),I viridující streptokoky, Corynebacterium minutissimum, ' Clostridium spp. nebo Bartonella henselae; nekomplikovanéI akutní infekce močového traktu související s infekcí iStaphylococcus saprophyticus nebo Enterococcus spp.; urethritis a cervicitis; sexuálně přenosné choroby související s infekcí Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum nebo Neiserria gonorrheae; toxiny způsobená onemocnění související s infekcí S. aureus (otravy z potravy a syndrom toxického šoku) nebo streptokoky skupiny A, B, a C; vředy související s infekcí Helicobacter pylori; sysstémové febrilní syndromy související s infekcí Borrelia recurrentis; Lymskou nemoc související s infekcí Borrelia burgdorferi; conjunctivitis, keratitis a dacrocystitis související s infekcí Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae nebo Listeria spp.; disseminované onemocnění způsobené komplexem Mycobacterium avium (MAC) související s infekcí Mycobacterium avium nebo Mycobacterium intracellulare;• to to · ·.···· · to · ···»'· to · · ♦ to · · ·· · · · · · ♦ · · «to ·· ·· ·< ** gastroenteritis související s infekcí Campylobacter jejuni; střevní protozoární infekce způsobené Cryptosporidium spp.; odontogenní infekce související s infekcí viridujícími streptokoky; persistující kašel související 's infekcí Bordetella pertussis; plynatá gangréna související s infekcí Clostridium perfringens nebo Bacteroides spp.; a atherosclerosis nebo kardiovaskulární onemocnění související s infekcí Helicobacter pylori nebo Chlamydia pneumoniae; 1 ionemocnění respiračního traktu skotu související s infekcí P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis nebo Bordetella spp.; enterální onemocnění krav související s infekcí E. coli nebo protozoi (tj., coccidia, cryptosporidia, std.); mastitis krav související s infekcí Staph. aureus, Střep, uberis, Střep, agalactiae, Střep, dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium nebo Enterococcus spp.; respirační onemocněli prasat související s infekcí A. pleuro., P. multocida nebo ’ Mycoplasma spp.; onemocnění gastrointestinálního traktu prasat související s infekcí E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella nebo Selpulina hyodysinteriae; onemocnění paznehtice krav související s infekcí Fusobacterium spp.; metritis krav související s infekcí E. coli; bradavice kůže krav související s infekcí Fusobacterium necrophorum nebo Bacteroides nodosus; infekční zánět spojivek u krav související s infekcí Moraxella bovis; potraty u krav související s infekcí protozoy (tj. neosporium); infekce močového traktu u psů a koček související s infekcí E. coli; infekce kůže a měkkých tkání psů a koček související s infekcí Staph. epidermidis, Staph. intermedius, Staph. koagulasa negativními nebo P. multocida; onemocnění zubů nebo dutiny ústní u psů a koček související s infekcí Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Polphyromonas nebo Prevotella.
- 13. Způsob léčby onemocněni vybraného z bakteriální infekce, protozoární infekce nebo onemocněni souvisejícího s bakteriální infekcí nebo protozoární infekcí u savce, ptáka nebo ryby, vyznačující se tím, že obsahuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I uvedenému savci, ptáku nebo rybě.i12. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že uvedené onemocnění je vybráno ze skupiny zahrnující: pneumonii, otitis media, sinusitus, bronchitis, tonsillitis, mastoiditis související s infekcí Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus nebo Peptostreptococcus.spp.; pharynigitis, revmatickou horečku, glomerul^nephritis související s infekcíIStreptococcus pyogenes, streptococcus skupiny C a G, Clostridium diptheriae nebo Actinobacillus haemolyticum; infekce respiračního traktu související s infekcí Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae nebo Chlamydia pneumoniae;nekomplikované infekce kůže a měkkých tkání, abscesy a osteomyelitidy, horečku v šestinedělí související s infekcí Staphylococcus aureus, staphylococus koagulasa-pozitivní (tj ., S. epidermidis, S. hemolyticus, atd.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus skupiny C-F ( streptokoky s malými koloniemi), viridující streptokoky, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. nebo Bartonella henselae; nekomplikované akutní infekce močového traktu související s infekcí Staphylococcus saprophyticus nebo Enterococcus spp.; urethritis a cervicitis; sexuálně přenosné choroby související s infekcí Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum nebo Neiserria gonorrheae; toxiny způsobená onemocněni související s infekcí S. aureus (otravy z potravy a syndrom toxického šoku) nebo streptokoky skupiny A, B, a C; vředy související s infekcí Helicobacter pylori; sysstémové febrilní syndromy související s infekcí Borřelia recurrentis; Lymskou nemoc související s infekcí Borrelia burgdorferi; conjunctivitis, keratitis a dacrocystitis související s infekcí Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae nebo Listeria spp.; disseminované onemocnění způsobené komplexem Mycobacterium avium (MAC) související s infekcí Mycobacterium avium nebo Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis související s infekcí Campylobacter jejuni; střevní protozoární infekce způsobené Cryptosporidium spp.; odontogenní infekcesouvisející ...s ..infekcí viridujícími streptokoky; persistTující kašel související s infekcíIIBordetella pertussiS; plynatá gangréna související s infekcíClostridium perfringens nebo Bacteroides spp.; a atherosclerosis nebd kardiovaskulární onemocnění související s infekcí Helicobacter pylori nebo Chlamydia pneumoniae; onemocnění respiračního traktu skotu související s infekcí P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma. bovis nebo Bordetella spp.; enterální onemocnění krav související s infekcí E. coli nebo protozoi (tj., coccidia, cryptosporidia, std.); mastitis krav související s infekcí Staph. aureus, Střep, uberis, Střep, agalactiae, Střep, dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium nebo Enterococcus spp.; respirační onemocnění prasat související š infekcí A. pleuro., P. multocida nebo Mycoplasma spp.; onemocnění gastrointestinálního traktu prasat související s infekcí E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella nebo Selpulina hyodysinteriae; onemocnění paznehtice krav související s infekcí Fusobacterium spp.; metritis krav související s infekcí E. coli; bradavice kůže krav související s infekci Fusobacterium necrophorum nebo « »Bacteroides nodosus; infekční zánět spojivek u krav související s infekcí Moraxella bovis; potraty u krav související s infekcí protozoy (tj. neosporium); infekce močového traktu u psů a koček související s’infekcí E. coli; infekce kůže a měkkých tkání psů a koček související s infekcí Staph. epidermidis, Staph. intermedius, Staph. koagulasa negativními nebo P. multocida; onemocnění zubů nebo dutiny ústní u psů a koček související s infekcí Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Polphyromonas nebo Prevotella.
- 15. Farmaceutický prostředek pro léčbu nádorů u savců vyznačující se tím, že obsahuje obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a její farmaceuticky přijatelný nosič.
- 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 13 vyznačující se tím, že uvedeným nádorem je nemalobuněčný karcinom plic.
- 17. Způsob pro léčbu nádoru u savce vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I uvedenému savci.
- 18. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že uvedeným nádorem je nemalobuněčný karcinom plic.• ·9 · χχχχι nebo její farmaceuticky přijatelná sůl; kde přerušovaná čára mezi pozicemi 10 a 11 znamená volitelnou dvojnou vazbu;a znamená 0 nebo 1;R1 znamená vodík nebo (Ci-Cio) alkyl volitelně substituovaný fluorem, kyanem, R7, R7O2C, R7C(O)NH a R7S(O)n, kde n je 0, 1 nebo 2 a R7 je (C1-C6) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-Cě) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (CiΟε) alkyl, (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (CiC6)alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (C6-Cio) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 jsou každý nezávisle vodík, (C1-C6)alkyl volitelně substituovaný (C6-C10) arylem nebo (C2-C9) heteroarylem;R2 znamená vodík nebo chránící skupina pro hydroxy- skupinu;R3 znamená N3, R10NH, R10C(O)NH, R10NHC(O)NH, R10NHC(S)NH, R10NHNHC (O) NH, R10ONHC(O)NH nebo R10OC(O)NH, kde R10 znamená (CiCď) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci~ Cď) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C6-C10) aryl, (CďC10) aryl (C1-C6) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (C1-C6) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a • · heteroaryl jsou nezávisle volitelně substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (C6-C10) aryl, (C2C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O)', R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 znamenají každý nezávisle vodík, (Ci-Có)alkyl volitelně substituovaný (C6~ C10) arylem nebo (C2-C9) heteroarylem; nebo znamená R3 Rn(C2C4) alkinyl, kde R11 znamená (Ci~C6)!alkyl, (C6-Cio)alkyl(C6~ C10) aryl (C1-C6) alkyl· nebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-Có) alkyl; nebo R3 znamená R R N, kde. R a R znamenají každý nezávisle vodík, (Ci-Cé) alkyl, (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (Ci— Có) alkyl;X znamená kyslík nebo NOR16, kde R16 znamená (Οι-Οβ) alkyl, (C2Ci2alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (C1-.C6) alkyl, (C2C9) heterocykloalkyl (C1-C6) alkyl, (jC6—C10) aryl (Ci-Ce) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-Ce) alkyl; kde!alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, (CiC3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (C6-C10) aryl, (C2Cg)heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R6 a R9 znamenají každý nezávisle vodík nebo (C1-C6)alkyl volitelně substituovaný (C6— C10) arylem nebo (C2-C9) heteroarylem;cR znamená vodík nebo methyl; aR6 znamená vodík, (Ci-Có) alkyl, (C2~Ce) alkenyl, (C2Có) alkinyl, (Ci-Ce) alkoxy (C1-C6) alkyl nebo (Ci-Cď) alkylthio (CiCé)alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl nebo alkoxy jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z hydroxy a halogenu; nebo znamená R6 (C3C10) cykloalkyl nebo (C2-C9) cykloalkenyl volitelně substituovaný (Ci-Có) alkylem nebo halogenem; nebo znamená R6 (C2Cs)heterocykloalkyl nebo (C2-C9)heteroaryl volitelně substituovaný (C1-C6) alkylem, (C2-C8) alkenylem, (C2Ce) alkinylem, (C3-C10) cykloalkylem, (C5-C10) cykloalkenylem nebo arylem, kde arylová skupina je volitelně substituovaná alkylem, (C1-C6) alkoxylem nebo halogenem;s podmínkou, že když a je 0, tak R1 znamená vodík.
- 20. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění vybraného z bakteriální infekce, protozoární infekce nebo onemocnění souvisejícího s bakteriální infekcí nebo protozoární infekcí u savce, ptáka nebo ryby, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 19 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 21. Způsob léčby onemocnění vybraného z bakteriální infekce, protozoární infekce nebo onemocnělí souvisejícího is bakteriální infekcí nebo protozóární infekcí u savce, ptáka nebo ryby, vyznačuj ící:se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 19 uvedenému savci, ptáku nebo rybě.XXXXII kde a znamená 0 nebo 1;R1 znamená vodík nebo (C1-C10)alkyl volitelně substituovaný fluorem, kyanem, R7, R7O2C, R7C(O)NH a R7S(O)n, kde n je 0, 1 nebo 2 a R7 je (Ci~C6) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (CiCé) alkyl, (C6-C10) aryl (Ci-Cď) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (Ci— C6)alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (Cg-Cio) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 jsou každý nezávisle vodík, (Ci—Ce)alkyl volitelně substituovaný (C6-C10) arylem nebo (C2-C9) heteroarylem;R znamena vodík nebo chrámci skupina pro hydroxy- skupinu;R3 znamená NH2, N3, O=C=N nebo S=C=N;16 16X znamená kyslík nebo NOR , kde R znamená (C1-C6) alkyl, (C2Ci2alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-Cď) alkyl, (C2C9) heterocykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-Cď) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, (Ci— C3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (C6-C10) aryl, (C2C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC (O) , R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R6 a R9 znamenají každý nezávisle vodík nebo (Ci-Cď) alkyl volitelně substituovaný (C6C10) arylem nebo (C2-C9) heteroarylem;R5 znamená vodík nebo methyl; aR6 znamená vodík, (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (C1-C6) alkoxy (C1-C6) alkyl nebo (Ci-Cé) alkylthio (C1-C6) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl nebo alkoxy jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z hydroxy a halogenu; nebo znamená R6 (C3-C10) cykloalkyl nebo (C2-C9) cykloalkenyl volitelně substituovaný (Ci-Cg) alkylem nebo halogenem; nebo znamená R6 (C2-C8)heterocykloalkyl nebo (C2C9) heteroaryl volitelně substituovaný (Ci-Có) alkylem, (C2Cs) alkenylem, (C2-C8) alkinylem, (C3-C10) cykloalkylem, (C5C10)cykloalkenylem nebo arylem, kde arylová skupina je volitelně substituovaná alkylem, (C1-C6)alkoxylem nebo halogenem.23.XXXXIII kde a znamená 0 nebol;R1 znamená vodík nebo (C1-C10)alkyl volitelně substituovaný fluorem, kyanem, R7, R7C>2C, R7C(O)NH a R7S(O)n, kde n je 0, 1 nebo 2 a R7 je (C1-C6) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci— C6) alkyl, (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (CiCď)alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (C6-Cio) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 jsou každý nezávisle vodík, (C1-C6) alkyl volitelně substituovaný (C6-C10) arylem nebo (C2-C9) heteroarylem;R2 znamená vodík nebo chránící skupina pro hydroxy- skupinu;·· ·· ·· ··9 · · ·· • · ··· · · ··· · · • ·· ··· * · · · · · 9 9 9 · 9 9 9 · ··99 9· ·· ···♦R3 znamená NH2 nebo N3;X znamená kyslík nebo NOR16, kde R16 znamená (C1-C6) alkyl, (C2Ci2alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-Ce) alkyl, (C2Cg) heterocykloalkyl (Ci-Có) alkyl, (C6-C10) aryl (Ci-Cě) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (Ci-Cě) alkyl; kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, (CiiC3) alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (Οε-Οιο) aryl, (C2Cg) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC (O) , R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R6 a R9 znamenají každý nezávisle vodík nebo (Οι-Οβ)alkyl volitelně substituovaný (ΟβCio)arylem nebo (C2~Cg) heteroarylem;R5 znamená vodík nebo methyl; aR6 znamená vodík, (Ci-Cé) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Ci-Οδ) alkoxy (C1-C6) alkyl nebo (Ci-Οδ) alkylthio (Ci-Οδ) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl nebo alkoxy jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z hydroxy a halogenu; nebo znamená R (C3-C10) cykloalkyl nebo (C2-Cg) cykloalkenyl volitelně substituovaný (Ci-Ce)alkylem nebo halogenem; nebo znamená R6 (C2-C8)heterocykloalkyl nebo (C2— C9)heteroaryl volitelně substituovaný (Ci-Cě)alkylem, (C2Ce) alkenylem, (C2-C8) alkinylem, (C3-C10) cykloalkylem, (C5C10) cykloalkenylem nebo arylem, kde arylová skupina je volitelně substituovaná alkylem, (Ci-Ce)alkoxylem nebo halogenem.Ji kde a znamená O nebo 1;R1 znamená vodík nebo (Ci-Cio) alkyl volitelně substituovaný fluorem, kyanem, R7, R7O2C, R7C(O)NH a R7S(O)n, kde n je 0, 1 nebo 2 a R7 je (Ci—C6) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl (C1-C6) alkyl, (C2-C9) heterocykloalkyl (CiC6) alkyl, (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl nebo (C2-C9) heteroaryl (CiC6)alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, I heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C3)alkoxy, hydroxy, nitro, kyan, (Cg-Cio) aryl, (C2-C9) heteroaryl, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) a R8OC(O)2, kde R8 a R9 jsou každý nezávisle vodík, (C1-C6)alkyl volitelně substituovaný (C6-C10) arylem nebo (C2-C9) heteroarylem;R2 znamená vodík nebo chránící skupina pro hydroxy- skupinu;R5 znamená vodík nebo methyl; aR6 znamená vodík, (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (C1-C6) alkoxy (C1-C6) alkyl nebo (Ci-Cě) alkylthio (Ci-Cě) alkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl nebo alkoxy jsou volitelně substituované jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z hydroxy a halogenu; nebo znamená R6 (C3-C10) cykloalkyl nebo (C2-C9) cykloalkenyl volitelně substituovaný (C1-C6) alkylem nebo ·· ·· ·· ·· ··9 9 9 · · · · · · • 9 999 9 9 999 9 - ·82 · · · · ··· · · · halogenem; riebo znamená R6 (C2-C8)heterocykloalkyl nebo (C2~ C9)heteroaryl volitelně substituovaný (C1-C6)alkylem, (C2Ce) alkenylem, (C2-C8) alkinylem, (C3-C10) cykloalkylem, (C5C10)cykloalkenylem nebo arylem, kde arylová skupina je volitelně substituovaná alkylem, (C1-C6) alkoxylem nebo halogenem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10683698P | 1998-11-03 | 1998-11-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011512A3 true CZ20011512A3 (cs) | 2001-09-12 |
Family
ID=22313524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011512A CZ20011512A3 (cs) | 1998-11-03 | 1999-10-18 | Nová makrolidová antibiotika |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20020040007A1 (cs) |
| EP (1) | EP1124837A2 (cs) |
| JP (1) | JP4043191B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010083944A (cs) |
| CN (1) | CN1376160A (cs) |
| AP (1) | AP2001002131A0 (cs) |
| AU (1) | AU5995299A (cs) |
| BG (1) | BG105543A (cs) |
| BR (1) | BR9914998A (cs) |
| CA (1) | CA2349338C (cs) |
| CO (1) | CO5140110A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20011512A3 (cs) |
| EA (1) | EA200100396A1 (cs) |
| EE (1) | EE200100245A (cs) |
| GT (1) | GT199900192A (cs) |
| HK (1) | HK1049010A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20010306A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0104192A3 (cs) |
| ID (1) | ID28286A (cs) |
| IL (1) | IL142628A0 (cs) |
| IS (1) | IS5919A (cs) |
| MA (1) | MA26703A1 (cs) |
| NO (1) | NO20012155L (cs) |
| OA (1) | OA11670A (cs) |
| PA (1) | PA8485101A1 (cs) |
| PE (1) | PE20001289A1 (cs) |
| PL (1) | PL348114A1 (cs) |
| SK (1) | SK5812001A3 (cs) |
| SV (1) | SV1999000188A (cs) |
| TN (1) | TNSN99205A1 (cs) |
| TR (4) | TR200200434T2 (cs) |
| UY (1) | UY25780A1 (cs) |
| WO (1) | WO2000026224A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200103289B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP9801420A0 (en) * | 1998-01-02 | 1998-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolides. |
| JP4043191B2 (ja) | 1998-11-03 | 2008-02-06 | ファイザー・プロダクツ・インク | 新規なマクロライド抗生物質 |
| HUP0105190A3 (en) | 1999-01-27 | 2003-03-28 | Pfizer Prod Inc | Ketolide antibiotics, medicaments containing them and their use |
| US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| ATE340183T1 (de) | 1999-04-16 | 2006-10-15 | Kosan Biosciences Inc | Antiinfektiöse makrolidderivate |
| US6458771B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-10-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6939861B2 (en) | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
| CN1351608A (zh) | 1999-05-24 | 2002-05-29 | 辉瑞产品公司 | 13－甲基红霉素衍生物 |
| EP1114826A3 (en) * | 1999-12-29 | 2001-10-31 | Pfizer Products Inc. | Novel antibacterial and prokinetic macrolides |
| EP1146051A3 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-31 | Pfizer Products Inc. | Erythromycin A derivatives |
| EP1167376B1 (en) * | 2000-06-30 | 2004-07-14 | Pfizer Products Inc. | Macrolide antibiotics |
| WO2006080954A1 (en) * | 2004-07-28 | 2006-08-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| WO2006046112A2 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| PT1836211E (pt) | 2004-12-21 | 2010-04-08 | Pfizer Prod Inc | Macrólidos |
| US20090130225A1 (en) * | 2005-11-23 | 2009-05-21 | Anjan Chakrabarti | Macrolides derivatives as antibacterial agents |
| WO2007060518A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| US7801502B2 (en) * | 2006-12-18 | 2010-09-21 | Aai Corporation | Method for implementing continuous radio frequency (RF) alignment in advanced electronic warfare (EW) signal stimulation systems |
| US8409628B2 (en) | 2010-02-04 | 2013-04-02 | Penguin IP Holdings, Inc. | Methods and compositions for oxygenation of skin to treat skin disorders |
| WO2011123619A2 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Penguin Ip Holdings Inc. | Permeable mixtures, methods and compositions for the skin |
| AU2014262127B2 (en) * | 2013-05-01 | 2019-05-02 | Neoculi Pty Ltd | Methods for treating bacterial infections |
| RU2537143C1 (ru) * | 2013-11-08 | 2014-12-27 | Государственное научное учреждение Ставропольский научно-исследовательский институт животноводства и кормопроизводства РАСХН | Препарат для лечения и профилактики мастита у коров |
| WO2018080072A2 (ko) * | 2016-10-27 | 2018-05-03 | 한국생명공학연구원 | 신규한 매크로라이드계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 말라리아의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of the history of erythromycin |
| FR2697524B1 (fr) | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US5527780A (en) | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| US5332807A (en) | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| FR2702480B1 (fr) * | 1993-03-09 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| HRP931480B1 (en) * | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| HRP950145A2 (en) * | 1995-03-27 | 1997-08-31 | Sour Pliva | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof |
| HN1996000101A (es) | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
| JP2000509712A (ja) | 1996-05-07 | 2000-08-02 | アボツト・ラボラトリーズ | ６―ｏ―置換エリスロマイシン及びその製造方法 |
| EE03976B1 (et) | 1996-07-05 | 2003-02-17 | Biotica Technology Limited | Erütromütsiinid ja nende valmistamise meetod |
| UA51730C2 (uk) | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
| KR100523679B1 (ko) | 1996-09-04 | 2005-10-26 | 아보트 러보러터리즈 | 항균 활성을 지닌 6-ｏ-치환된 케톨라이드 |
| HRP960497B1 (en) * | 1996-10-28 | 2003-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-n-ethenyl derivatives of 9(s)-erythromycylamine |
| HN1998000074A (es) | 1997-06-11 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de macrolidos c-4 sustituidos |
| US6407074B1 (en) * | 1997-06-11 | 2002-06-18 | Pfizer Inc | C-4″-substituted macrolide derivatives |
| EP0895999A1 (en) * | 1997-08-06 | 1999-02-10 | Pfizer Products Inc. | C-4" substituted macrolide antibiotics |
| US6339063B1 (en) | 1997-09-10 | 2002-01-15 | Merck & Co., Inc. | 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents |
| WO1999020639A2 (en) | 1997-10-16 | 1999-04-29 | Pliva, Farmaceutska Industrija ,Dionicko, Drustvo | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES |
| PT941998E (pt) * | 1998-03-03 | 2004-12-31 | Pfizer Prod Inc | Antibioticos macrolidos do tipo 3,6-cetal |
| JP4043191B2 (ja) | 1998-11-03 | 2008-02-06 | ファイザー・プロダクツ・インク | 新規なマクロライド抗生物質 |
| CN1351608A (zh) | 1999-05-24 | 2002-05-29 | 辉瑞产品公司 | 13－甲基红霉素衍生物 |
| EP1114826A3 (en) | 1999-12-29 | 2001-10-31 | Pfizer Products Inc. | Novel antibacterial and prokinetic macrolides |
| EP1122261A3 (en) | 2000-01-31 | 2001-09-26 | Pfizer Products Inc. | 13 and 14-membered antibacterial macrolides |
| EP1167376B1 (en) | 2000-06-30 | 2004-07-14 | Pfizer Products Inc. | Macrolide antibiotics |
| WO2003004509A2 (en) | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Chiron Corporation | C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity |
-
1999
- 1999-10-18 JP JP2000579612A patent/JP4043191B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-18 TR TR2002/00434T patent/TR200200434T2/xx unknown
- 1999-10-18 HU HU0104192A patent/HUP0104192A3/hu unknown
- 1999-10-18 BR BR9914998-2A patent/BR9914998A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-18 WO PCT/IB1999/001701 patent/WO2000026224A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-10-18 AP APAP/P/2001/002131A patent/AP2001002131A0/en unknown
- 1999-10-18 AU AU59952/99A patent/AU5995299A/en not_active Abandoned
- 1999-10-18 KR KR1020017005535A patent/KR20010083944A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-10-18 CN CN99812941A patent/CN1376160A/zh active Pending
- 1999-10-18 OA OA1200100102A patent/OA11670A/en unknown
- 1999-10-18 TR TR2001/01241T patent/TR200101241T2/xx unknown
- 1999-10-18 EA EA200100396A patent/EA200100396A1/ru unknown
- 1999-10-18 CZ CZ20011512A patent/CZ20011512A3/cs unknown
- 1999-10-18 EP EP99971424A patent/EP1124837A2/en not_active Withdrawn
- 1999-10-18 PL PL99348114A patent/PL348114A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-10-18 ID IDW20010956D patent/ID28286A/id unknown
- 1999-10-18 IL IL14262899A patent/IL142628A0/xx unknown
- 1999-10-18 CA CA002349338A patent/CA2349338C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-18 EE EEP200100245A patent/EE200100245A/xx unknown
- 1999-10-18 TR TR2002/00436T patent/TR200200436T2/xx unknown
- 1999-10-18 TR TR2002/00435T patent/TR200200435T2/xx unknown
- 1999-10-18 SK SK581-2001A patent/SK5812001A3/sk unknown
- 1999-10-29 UY UY25780A patent/UY25780A1/es unknown
- 1999-10-29 SV SV1999000188A patent/SV1999000188A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-29 PE PE1999001084A patent/PE20001289A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-02 MA MA25832A patent/MA26703A1/fr unknown
- 1999-11-02 PA PA19998485101A patent/PA8485101A1/es unknown
- 1999-11-02 TN TNTNSN99205A patent/TNSN99205A1/fr unknown
- 1999-11-03 CO CO99069359A patent/CO5140110A1/es unknown
- 1999-11-03 GT GT199900192A patent/GT199900192A/es unknown
-
2001
- 2001-04-17 IS IS5919A patent/IS5919A/is unknown
- 2001-04-23 ZA ZA200103289A patent/ZA200103289B/xx unknown
- 2001-04-30 HR HR20010306A patent/HRP20010306A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-05-02 NO NO20012155A patent/NO20012155L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-05-29 BG BG105543A patent/BG105543A/xx unknown
- 2001-10-01 US US09/969,486 patent/US20020040007A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-07-24 US US10/206,652 patent/US6835716B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101144.0A patent/HK1049010A1/zh unknown
-
2004
- 2004-07-21 US US10/896,293 patent/US7071170B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20011512A3 (cs) | Nová makrolidová antibiotika | |
| KR100396168B1 (ko) | 4″-치환된-9-데옥소-9ａ-아자-9ａ-호모에리트로마이신 Ａ유도체 | |
| KR100369959B1 (ko) | Ｃ-4″-치환된-마크롤리드 유도체 | |
| AU741435B2 (en) | 3,6-ketal and enol ether macrolide antibiotics | |
| US7129221B2 (en) | 6,11-bicyclic erythromycin derivatives | |
| EP0895999A1 (en) | C-4" substituted macrolide antibiotics | |
| US6664238B1 (en) | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics | |
| EP1131331B1 (en) | 13-membered azalides and their use as antibiotic agents | |
| AU7226798A (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| US6576749B2 (en) | C-4″-substituted macrolide derivatives | |
| EP0984019B1 (en) | C11 carbamates of macrolide antibacterials | |
| US20020151507A1 (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| CA2389191A1 (en) | Hygromycin derivatives | |
| MXPA01004418A (en) | Novel macrolide antibiotics | |
| CZ438999A3 (cs) | C-4"- substituované makrolidové deriváty | |
| EP1749832A2 (en) | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |