PT1836211E - Macrólidos - Google Patents

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PT1836211E
PT1836211E PT05813939T PT05813939T PT1836211E PT 1836211 E PT1836211 E PT 1836211E PT 05813939 T PT05813939 T PT 05813939T PT 05813939 T PT05813939 T PT 05813939T PT 1836211 E PT1836211 E PT 1836211E
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PT
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methyl
alkyl
oxo
substituted
diradical
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PT05813939T
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Takushi Kaneko
Thomas Victor Magee
Mark Edward Flanagan
Louis Stanley Chupak
Mark Carl Noe
Usa Reilly
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Pfizer Prod Inc
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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Description

ΡΕ1836211 1 DESCRIÇÃO "MACRÓLIDOS"
Campo e Antecedentes
Esta invenção diz respeito a compostos macrólidos e seu uso, e.g., como agentes antibacterianos e antipro-tozoários em animais, incluindo humanos. Esta invenção também diz respeito a métodos de preparação dos compostos, intermediários úteis na preparação dos compostos e composições farmacêuticas contendo os compostos. A presente invenção inclui ainda compostos para o tratamento e/ou prevenção de doença, e.g., infecções bacterianas e/ou protozoárias (ou para outras indicações, e.g., cancro, inflamação, aterosclerose ou redução da motilidade gástrica).
Eritromicina e claritromicina são macrólidos bem conhecidos. Outros compostos macrólidos à base de eritromicina foram preparados, e.g., por introdução de modificações em várias posições da eritromicina ou claritromicina, e.g., como em: US 4 331 803, US 4 474 768, US 4 517 359, US 5 523 399, US 5 527 780, US 5 635 485, US 5 804 565, US 6 020 521, US 6 025 350, US 6 075 133, US 6 162 794, US 6 191 118, US 6 248 719, US 6 291 656, US 6 437 151, US 6 472 371, US 6 555 524, US 2002/0052328, 2 ΡΕ1836211 US 2002/0061856, US 2002/0061857, US 2002/0077302, US 2002/ 0151507, US 2002/0156027, US 2003/0100518, US 2003/0100742, US 2003/0199458, US 2004/0077557, WO 99/11651, WO 99/21866, WO 99/21869, WO 99/35157, EP 1 114 826, EP 1 114 826, EP 0 945 459 e J. Med. Chem., 46 (2003) 2706. Publicações relevantes adicionais são aqui citadas abaixo. Assim, os derivados podem incluir, e.g., modificações nas posições de eritromicina 02, C-3, C-6, C-9, C-10, C-ll , 012, e 013, etc., e correspondentes derivados azalida.
Existe um desejo de novos macrólidos em resposta à crescente emergência de organismos resistentes, para aumentar a segurança e para melhorar o espectro de acti-vidade, entre outras razões.
Sumário da Invenção A presente invenção diz respeito a certos compostos macrólidos de per si, sua preparação e seus intermediários e composições farmacêuticas úteis, e compostos macrólidos para o tratamento e prevenção, e.g., de infecções. Em muitas formas de realização, os compostos são activos e eficazes contra organismos que são resistentes a outros antibióticos, incluindo outros macrólidos.
Em alguns aspectos, a presente invenção diz respeito aos compostos de Fórmula I: ΡΕ1836211 3
m conforme definido na Reivindicação 1 abaixo.
Cada definição de variável na Fórmula I inclui qualquer subconjunto daquela definição, e a definição da Fórmula I inclui qualquer combinação de subconjuntos de definição de variável.
Noutros aspectos da invenção, são proporcionados métodos para a preparação de compostos da invenção e intermediários.
Noutros aspectos da invenção, são proporcionadas composições farmacêuticas contendo compostos da invenção.
Em ainda outros aspectos da invenção, são proporcionados métodos de tratamento de indivíduos com sua necessidade com compostos e composições de acordo com a invenção, incluindo para tratamento de infecções bacterianas e/ou protozoárias e prevenção.
Descrição Detalhada da Invenção A seguinte Descrição Detalhada proporciona 4 ΡΕ1836211 detalhes da invenção não limitantes adicionais, incluindo preparações gerais e exemplos da invenção.
Compostos
Conforme acima discutido, a presente invenção inclui macrólidos à base de eritromicina contendo uma ureia ou carbamato ciclico Cn-Ci2 (Anel B) ligado (directamente ou indirectamente à amina ciclica (Anel A) , que por seu lado pode estar ligada a uma testeira (Grupo 2_-R2) . Em alguns aspectos, a invenção inclui os compostos de fórmula I. Além disso, a invenção inclui os subgéneros e espécies revelados (formas de realização), incluindo formas de realização preferidas, abrangidas pela Fórmula I, incluindo em particular o que segue.
Em alguns aspectos da invenção, o dirradical 1_ pode estar ausente ou é metileno; ou em algumas formas de realização preferidas o dirradical 1 está especificamente ausente. 0 dirradical 2_ pode em alguns aspectos ser - (C (R6) (R7)) m- (especialmente >CH(R6)), -C(0)0-, -C(0)N(R6)-, -C (0) (CH2)m- ou -S(0)2(CH2)m-, em que m é 0 até 2); ou o dirradical 2 pode ser mais especificamente >C(0), >S(0)2 ou >CH(R6) . Em algumas formas de realização, R6 pode ser H ou alquilo C1-C5 que, excepto H, pode ser substituído, e.g., por OH ou por alcoxi (C1-C3) ; ou mais especif icamente, R6 pode ser H ou alquilo (C1-C3) não substituído, em particular, H ou metilo. 5 ΡΕ1836211 0 dirradical _3 pode em alguns aspectos ser >C (0) . Em outras formas de realização, o dirradical 3_ pode ser cladinosilo. Em outras formas de realização, o dirradical 3 pode ser >CH0C(0)R14, >CH0C (0) NR14R15, >CH0C (0) OR15, >CH0- C (0) CH (NR14R15) ( (CRaRb) nAr) , >CH0C (0) CH (NR14R15) R14, >CH0C (0)-C (=N0R14) ( (CRaRb)nAr) , >CH0C (0) C (=N0R14) R14, >CH0C (0) (CRaRb)nAr) ou: »CH 0'v‘
\ Or!«
Em alguns aspectos, cada R14 e R15 pode independentemente ser H ou (alquilo Ci-Cô de que 1 a 3 unidades metileno podem ser substituídas por -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-/ -C(0)- ou -NH-; e cada par R14/R15, em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, pode formar um anel de 3-8 membros; e o referido anel de 3-8 membros pode ser substituído, e.g., por Ar ou por 1 a 2 dos substituintes do Grupo S. 0 dirradical _4 pode em alguns aspectos ser especificamente >0. 0 dirradical _5 pode em alguns aspectos ser >C(0) ou >C (=N0R19) , ou especificamente, >C (0) . Em algumas formas de realização, R19 pode ser H ou alquilo (Ci-Cô) que pode ser interrompido por 1 a 3 átomos de oxigénio e/ou substituído por carbo ou heterociclo de 4-10 membros. 6 ΡΕ1836211 0 dirradical 6 pode em alguns aspectos ser - (CH2) χ- e o dirradical 1_ pode ser -(CH2)y-, em que x e y são independentemente inteiros desde 0 até 4, e em que a soma de x+y é desde 2 a 4; ou mais especificamente x e y podem ser inteiros desde 0 até 3 (ou 1 até 2) para uma soma de 2 até 3; ou mais especif icamente, os dirradicais _6 e 1_ podem ambos ser metileno.
Em alguns aspectos, R1 pode ser H, OH, ou metilo; ou R1 pode ser especificamente H.
Em alguns aspectos, R3 pode ser alquilo Ci-Cô, alcenilo C2-C6, ou alcinilo C2-Cô, qualquer dos quais pode ser substituido, e.gn, por Ar; ou mais especificamente, R3 pode ser metilo não substituido. pode ser etilo não realização, R13 e R16
Em alguns aspectos, R5 substituido. Em algumas formas de (quando presente) podem ambos ser H.
Em alguns aspectos, os anéis Ar ou R2 são conforme acima e podem ser substituídos, e.g., por 1 até 2 de: nitro, Br, Cl, F, hidroxi, alquilo C1-C6, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, CN, CHO, alcoxi Ci-Cg (facultativamente substituído por CN), (alcoxi C1-C3) -alcoxi C1-C3, (alcoxi C1-C3)-alquilo C1-C3, oxo, alcanoílo (Ci-Cg) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-Cg) , alquilo (Ci-Cô) substituído por hidroxi, -C (0) R11, -0C(0)Rn, -C(0)0Rn, -C (0) NR11R12, 7 ΡΕ1836211 -OC (0)NRnR12-, -NHC(0)Rn, -NRnR12, -NR^SOzR12, -SC^NR^R12 e -S (O) nRn, em que n é 0 até 2. Em algumas formas de realização, cada R11 e R12 pode independentemente ser H, alquilo (Ci—Cõ) / alcenilo C3-C6 ou alcinilo C3-C6, qualquer dos quais, excepto H, pode ser substituido por um ou mais substituintes, e.g., independentemente seleccionados de entre Cl, F, OH, alcoxi C1-C3, (alcoxi C1-C3) -alcoxi C1-C3, oxo, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 ou (alcoxi C1-C3) --alquilo C1-C3.
Em algumas formas de realização, R2 pode ser (a) heterociclo de 9-10 membros, (b) carbociclo de 9-10 membros, (c) heterociclo de 4-6 membros, ou (d) carbociclo de 4-6 membros, em que (c) ou (d) pode ser substituido por heterociclo de 4-6 membros ou carbociclo de 4-6 membros; e o ou os anéis R2 acima descritos podem ser substituidos, e.g., por 1 até 2 de: SO2R11, alquilo (C1-C3) substituido por hidroxi, alquilo C1-C3, CN, CHO, F, Cl, Br, hidroxi, (alcoxi C1-C3) -alcoxi C1-C3, oxo, alcanoilo C1-C3, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6 ou alcoxi C1-C3 (facultativamente substituido por CN). Em aditamento, pode haver substituição por nitro, CF3, OCF3, OCHF2 ou CHF2. Conforme aqui definido e discutido, os anéis precedentes incluem não só arilos mas também heteroarilos, entre outros. Em algumas formas de realização, R2 pode ser (a) heterociclo de 9-10 membros, ou (b) heterociclo de 5-6 membros ou carbociclo de 5-6 membros, em que (b) é substituido por heterociclo de 5-6 membros ou por carbociclo de 5-6 membros, em que R pode ser substituido por, e.g., 1 a 2 de: S02R1:L, alquilo (C1-C3) 8 ΡΕ1836211 substituído por hidroxi, alquilo C1-C3, CN, nitro, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, CHO, Br, Cl, F, CF3, hidroxi, alcoxi C1-C3 (facultativamente substituído por CN) , (alcoxi C1-C3)-alcoxi C1-C3, oxo, alcanoílo C1-C3, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6· Em algumas formas de realização preferidas, os heterociclos precedentes são heteroarilos. Em algumas formas de realização, R2 pode ser um heteroarilo de 9-10 membros substituído ou não substituído incluindo 1 a 3 átomos de azoto, ou outro heterociclo de 9-10 membros.
Em algumas formas de realização, R2 pode ser um arilo ou heteroarilo de 5-6 membros que é substituído por um arilo ou heteroarilo de 5-6 membros directamente ou com um heteroátomo interveniente. Em algumas formas de realização particulares, R2 pode ser seleccionado a partir de qualquer dos radicais heterocíclicos listados na secção definições gerais não limitantes estabelecida nesta descrição, nas reivindicações, nos exemplos, ou em qualquer outra parte desta descrição.
Em algumas formas de realização, R2 pode ser fenilo, piridinilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquino-linilo, 4H-quinolizinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirido[2,3-b]pirazina, pirido[3,4-b]pirazina, pirido[2,3-d]pirimidina, pirido[2,3-c]piridazina, pirido[3,2-b]piridazina, benzimi-dazolilo, indolilo, indazolilo, lfí-benzotriazolilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, lH-pirrolo[3,2-c]piridinilo, 1H- 9 ΡΕ1836211 pirrolo [2,3-c] piridinilo, lií-pirrolo [2,3-b] piridinilo, 1H-imidazo [ 4,5-b] piridinilo, lií-imidazo [ 4,5-c] piridinilo, 1H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]piridinilo, lií-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tia-zolilo, 3fí-imidazo [4,5-b]-piridinilo, imidazo [ 1,5-a] piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirrolo[1,2-a]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, pirrolo[1,2-c]pirimidinilo, pirrolo [1,2-b]piridazinilo, pirrolo[1,5-a]pirimidinilo, imidazo [1,5-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, benzo-[d]tiazolilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzo[d]isooxa-zolilo, benzo[d][1.3]dioxolilo, benzo[d]oxazolilo, benzo-[d]isotiazolilo, 5-feniltiazolilo, 2-fenil-l,3,4-tiadiazo-lilo, 4-feniltiazolilo, 4-fenil-l,2,3-tiadiazolilo, 5-fe-niloxazolilo, 2-fenil-l,3,4-oxadiazolilo, 5-fenil-l,2,4-oxadiazolilo, 3-fenil-l,2,4-oxadiazolilo, 1-fenil-lH-pira-zolilo, 4-fenil-4H-l,2,4-triazolilo, l-fenil-lH-l, 2,4-tri-azolilo, 2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)piridinilo, 2-(lH-pira-zol-l-il)piridinilo, 1,3-di-hidrobenzo-2,2-dioxo[c]tiofeno, benzo[d][1,3]dioxole, lH-indenil-2(3H)-sulfona, fenoxife-nilo, 4-(2-oxooxazolidin-3-il)fenilo, 2,1,3-benzotiadiazo-lil-2,2-dióxido ou 2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridinilo. Tais grupos R2 podem ser substituídos conforme aqui discutido. For exemplo, a substituição pode ser por 1 até 2 de alquilo C1-C3, CN, CHO, Cl, F, CF3, nitro, hidroxi, oxo, alcanoílo C1-C3, alcenilo C2-C3, alcinilo C2-C3 ou alco-xi C1-C3. Outros heterociclos também podem ser usados. Ver, e.g., US 5 747 467 (cols. 2-4) ou US 2004/0157787 (aqui grupo Ar2) , que são aqui completamente incorporados por referência. Qualquer orientação (isto é, átomo do anel 10 ΡΕ1836211 ligado ao dirradical 2) de R2 com respeito ao dirradical 2_ pode ser usada, mesmo se não especificamente mencionada acima ou de outra maneira aqui presente. Por exemplo, 1,8--naftiridinilo é um grupo preferido, o qual em algumas formas de realização está ligado na posição 4, e que pode ser substituído, por exemplo na posição 3 (orto em relação à posição de ligação ao macrólido). Por conseguinte, um primeiro subgénero (1) é um subgrupo de Fórmula I em que o dirradical 1_ está ausente ou é >CH2; o dirradical 2 é >CH (R6) , -C(0)0-, -C (O) N (R6) -, -C(0)(CH2)m- ou -S (0) 2 (CH2)m-, em que m é 0 até 2; o dirradical 3_ é >C (0) ; o dirradical _4 é >0; o dirradical _5 é >C (0) ou >C (=N0R19) ; o dirradical _6 é -(CH2)x_, em que x é um inteiro desde 0 até 4; o dirradical 1_ é -(CH2)y-, em que y é um inteiro desde 0 até 4; e em que a soma de x+y é desde 2 a 4; R1 é Η, 0H ou metilo; cada R11 e R12 é independentemente H, alquilo Ci-C6, alcenilo C3-C6 ou alcinilo C3-C6, qualquer dos quais, excepto H, pode ser substituído por 1 até 2 de: Cl, F, 0H, alcoxi Ci-C3, (alcoxi Ci-C3) -alcoxi Ci-C3, oxo, alquilo Ci-C3, halo-alquilo C1-C3 substituído ou (alcoxi C1-C3)--alquilo C1-C3; R13 é H; R19 é H ou alquilo Ci-C6 que pode ser interrompido por 1 a 3 átomos de oxigénio e pode ser substituído por carbo ou heterociclo de 4-10 membros; cada Ar é independentemente (a) heterociclo de 9-10 membros, (b) carbociclo de 9-10 membros, (c) heterociclo de 4-6 membros ou (d) carbociclo de 4-6 membros, em que (c) ou (d) pode ser substituído por heterociclo de 4-6 membros ou carbociclo de 4-6 membros; e em que os sistemas em anel Ar precedentes (isto é, anel único, anéis condensados ou 11 ΡΕ1836211 sistemas bicíclicos não condensados) podem ser substituídos por 1 até 2 (alternativamente, 3) de: nitro, Br, Cl, F, hidroxi, alquilo Ci-C6, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, CN, CHO, alcoxi Ci-C6 (facultativamente substituído por CN) , (alcoxi Ci~C3)-alcoxi Ci-C3, (alcoxi Ci-C3) -alquilo Ci-C3, oxo, alcanoílo Ci-Cô, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, alquilo C1-C6 substituído por hidroxi, -C(0)R11, -0C(0)R11, -C (0) OR11, -C (0) NR11R12, -OC (0)NRuR12-, -NHC(0)Rn, -NR11R12, -NR11S02R12, -S02NR11R12 ou — S (0) pR11, em que p é 0 até 2.
Alternativamente, R13 pode ser -C (0) (alquilo Ci-Ce) no anterior. Independentemente, o dirradical _3 pode alternativamente ser >CHOC (0) R14, >CHOC (0) NR14R15, >CHOC (0) OR15, >CHO-C (0) CH (NR14R15) ( (CRaRb) nAr) , >CHOC (0) CH (NR14R15) R14, >CH0C(0)- C (=NOR14) ( (CRaRb) nAr) , >CHOC (0) C (=N0R14) R14, >CH0C (0) (CRaRb) nAr) , ou:
>CH o
OR16
Um segundo subgénero (2) de Fórmula I (significando a Fórmula I aqui o seu mais amplo sentido) é um subgrupo de Fórmula I ou de Subgénero 1, em que o dirradical _5 é >C (0) ; R3 é metilo; R5 é etilo; e R6 é H ou alquilo Ci-C5 que pode ser substituído por OH ou alcoxi Ci-C3. Em alguns seus aspectos preferidos, o dirradical 2_ neste subgénero pode ser >CH(R6) (Subgénero 2a) ou alternativamente pode ser >S02 (Subgénero 2b). 12 ΡΕ1836211
Um terceiro subgénero (3) de Fórmula I é um subgrupo de qualquer Fórmula I ou Subgéneros 1 a 2, em que o dirradical 1 está ausente ou é metileno; R1 é H; e R6 (quando presente) é H ou alquilo C1-C3, e.g., metilo.
Um quarto subgénero (4) de Fórmula I é um subgrupo de qualquer de Fórmula I ou Subgéneros 1 a 3, em que o dirradical _6 é -(CH2)x-, em que x é um inteiro desde 0 até 3; o dirradical 1_ é -(CH2)y-, em que y é um inteiro desde 0 até 3; e em que a soma de x+y é 2 a 3. A invenção também inclui o subgénero incorporando todas as limitações de ambos (3) e (4).
Um quinto subgénero (5) de Fórmula I é um subgrupo de qualquer de Fórmula I ou Subgéneros 1 a 4, em que o dirradical 1 está ausente; R2 é (a) heterociclo ou carbociclo de 9-10 membros ou (b) heterociclo ou carbociclo de 4-6 membros, em que (b) pode ser substituído por heterociclo ou carbociclo de 4-6 membros; R2 pode ser substituído por 1 até 2 de: SO2R11, alquilo C1-C3 substituído por hidroxi, alquilo Ci-C3, CN, nitro, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, CHO, F, Cl, Br, hidroxi, alcoxi Ci-C3 (facultativamente substituído por CN) , (alcoxi C1-C3) alcoxi Ci~C3, oxo, alcanoílo C1-C3, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6; e R6 (quando presente) é H. Em algumas suas formas de realização preferidas, R2 é um heteroarilo de 9-10 membros substituído ou não substituído contendo 1 a 3 átomos de azoto. A invenção também inclui o subgénero que incorpora as limitações de todos os (3), (4), e (5). 13 ΡΕ1836211
Um sexto subgénero (6) de Fórmula I é um subgrupo de qualquer de Fórmula I ou Subgéneros 1 a 5, em que os dirradicais _6 e 1_ são ambos metileno.
Um sétimo subgénero (7) de Fórmula I é um subgrupo de qualquer de Fórmula I ou Subgéneros 1 a 6, em que R2 é (a) heterociclo de 9-10 membros, ou (b) heterociclo ou carbociclo de 5-6 membros, em que (b) é substituído por heterociclo ou carbociclo de 5-6 membros, e em que R2 pode ser substituído por 1 até 2 de: -SO2R11, alquilo C1-C3 substituído por hidroxi, alquilo C1-C3, CN, CHO, Br, Cl, F, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, nitro, hidroxi, alcoxi C1-C3 (facultativamente substituído por CN), (alcoxi Ci-C3)alcoxi C1-C3, oxo, alcanoílo Ci~C3, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6. A invenção também inclui o subgénero combinando todas as limitações de ambos (6) e (7) .
Um oitavo subgénero (8) de Fórmula I é um subgrupo de qualquer de Fórmula I ou Subgéneros 1 a 7, em que R2 é heterociclo de 9-10 membros, em particular heteroarilo, contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de entre N, S ou O. Alternativamente, R2 pode ser um arilo ou heteroarilo de 5-6 membros que é substituído por um arilo ou heteroarilo de 5-6 membros. R2 pode ser substituído, e.g., por 1 até 2 de: S02R11, alquilo C1-C3 substituído por hidroxi, alquilo C1-C3, CN, CHO, Cl, F, CF3, nitro, hidroxi, (alcoxi Ci-C3) alcoxi C1-C3, oxo, alcanoílo Ci-C3, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6 ou 14 ΡΕ1836211 alcoxi C1-C3 facultativamente substituído por CN. R2 também pode ser qualquer das testeiras aqui especificamente reveladas.
Em algumas formas de realização mais particulares, o dirradical 1 está ausente, 2 é >CH2, >CH(CH3) ou >S02, 3_ é >C(0), 4_ é >0, _5 é >C (0) , J5 e 1_ são ambos >CH2, R1 é H, R3 é metilo, R4 é H ou F, R5 é etilo, e R13 é H. Nestas e noutras formas de realização, R2 pode ser seleccionado a partir de qualquer dos grupos R2 grupos dos exemplos ou outro material presente, tais como os descritos e listados acima.
Um nono subgénero (9) é um subgrupo de Fórmula I ou Subgénero I, em que o dirradical 2_ é >C (0) , -C(0)N(R6)- ou -C(0)0-; o dirradical _5 é >C (0) ; R3 é metilo; R5 é etilo; e R6 é H ou alquilo C1-C5. Mais especif icamente, no anterior, o dirradical 1 pode estar ausente ou ser metilo; o dirradical _6 pode ser -(CH2)X-, em que x é desde 0 até 3; o dirradical 1_ Pode ser -(CH2)y-, em que y é desde 0 até 3; e em que a soma de x+y é 2 a 3; e R6 pode ser H ou metilo. Também R2 no que está acima pode ser (a) heterociclo ou carbociclo de 9-10 membros, ou (b) heterociclo ou carbociclo de 4-6 membros, em que (b) pode ser substituído por heterociclo ou carbociclo de 4-6 membros; e R2 pode ser substituído por 1 até 2 de: S02, alquilo C1-C3 substituído por hidroxi, alquilo C1-C3, CN, CHO, Br, Cl, F, CF3, 0CF3, 0CHF2, CHF2, nitro, hidroxi, alcoxi C3-C3 (facultativamente substituído por CN) , (alcoxi C1-C3) alcoxi C1-C3, oxo, alcanoílo Ci-C3, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6. 15 ΡΕ1836211 A invenção também inclui compostos descritos por qualquer subgrupo das definições de variáveis estabelecidas na Fórmula I e quaisquer seus subgéneros. 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-((quinolin-5-il)-metil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 1.06) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-((lH-benzoimidazol-7-il)-metil)-azetidin--3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.11) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-((quinoxalin-8-il)-metil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 1.12) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-((quinolin-4-il)-metil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 1.16) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-((1,8-naftiridin-4-il)-metil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.20) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(IS-(1,8-naftiridin-4-il)-etil)-azetidin--3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.23) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-((pirido[2,3-b]pirazin-8-il)-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.24) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(IR-(1,8-naftiridin-4-il)-etil)-azetidin--3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.25) 16 ΡΕ1836211 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-((1,5-naftiridin-4-il)-metil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.26) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil- (1-((1,6-naftiridin-4-il)-metil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.27) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-((quinoxalin-6-il)-metil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 1.28) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-((indazol-3-il)-metil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 1.29) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-((isoquinolin-4-il)-metil)-azetidin-3-il) -imino)-eritromicina A. (Ex. 1.30) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3--oxo-12,11- (oxicarbonil- (1- (1.R- (1,8-naftiridin-4-il) -etil) -azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.32) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3--oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((1,8-naftiridin-4-il)-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.33) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-((tiazolo[4,5-b]piridin-7-il)-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.35) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(1R-(1,5-naftiridin-4-il)-etil)-azetidin--3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.37) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(1S-(1,5-naftiridin-4-il)-etil)-azetidin--3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.38) 17 ΡΕ1836211 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(1-(quinolin-4-il)-propil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 1.61) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(1-(quinolin-4-il)-etil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 1.62) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(1-(quinolin-4-il)-etil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 1.63) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1-(quinolin-4-il)-butil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 1.64) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(1-(quinolin-4-il)-butil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 1.65) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil- (1-(fenil-(piridin-4-il)-metil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.69) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(8-metoxiquinolina-5-metil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.70) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3-metoxiquinolina-4-metil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.71) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3-metoxi-l,8-naftiridina-4-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.72) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(quinolina-3-carbonitrilo-4-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.73) 18 ΡΕ1836211 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(7-bromopirido[3,2-b]pirazina-8-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.74) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3-bromo-l,8-naftiridina-4-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.75) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(3-cloro-l,8-naftiridina-4-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.76) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(3-bromopiridina-4-metil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 1.77) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3-fluoropiridina-4-metil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 1.78) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3-cloropiridina-4-metil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 1.79) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-((S)-1,8-naftiridina-4-(2-metoxietil-l--il))-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.80) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-((R)-1,8-naftiridina-4-(2-metoxietil-l--il))-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.81) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(4H-quinolizin-4-one-l-metil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.82) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(H-pirazolo[1,5-a]piridina-4-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.83) 19 ΡΕ1836211 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(8-metoxiquinolina-4-metil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.84) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(l-fluoro-3-metoxibenzeno-2-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.85) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(2-metoxinaftaleno-l-metil)-azetidin-3---il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.86) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil- (1- (1,3-difluorobenzeno-2-metil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.87) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(2-(trifluorometoxi)benzeno-l-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.88) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(2-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridina--7-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.89) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(6-metoxiquinolina-4-metil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.90) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(naftaleno-l-metil)-azetidin-3-il)-imino) -eritromicina A. (Ex. 1.91) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(2-metilnaftaleno-l-metil)-azetidin-3-il) -imino)-eritromicina A. (Ex. 1.92) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7--metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.93) 20 ΡΕ1836211 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(lH-inden-2(3H)-sulfona-5-metil-azetidin--3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.94) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(quinolina-8-carbonitrilo-4-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.95) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(quinolina-8-carbonitrilo-5-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.96) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11-- (oxicarbonil-(1-(2-etoxinaftaleno-l-metil)-azetidin-3-il) -imino)-eritromicina A. (Ex. 1.97) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3-metilquinolina-4-metil)-azetidin-3-il) -imino)-eritromicina A. (Ex. 1.98) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3-metil-l,8-naftiridina-4-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.99) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7--metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.100) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3-metoxi-l,5-naftiridina-4-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.101) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(6-metoxiquinolina-5-metil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.102) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(2,4-diclorobenzeno-l-metil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.103) 21 ΡΕ1836211 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(benzo[d][1.3]dioxole-5-metil)-azetidin-3 -il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.104) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(5-metoxiquinoxalina-8-metil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.105) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3-bromo-l,5-naftiridina-4-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.106) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3-cloroquinolina-4-metil)-azetidin-3-il) -imino)-eritromicina A. (Ex. 1.107) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil- (1-(3-etoxi-l,8-naftiridina-4-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 1.108) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(piridina-3-sulfonil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 3.01) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(naftaleno-l-sulfonil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 3.02) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(quinolina-8-sulfonil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 3.03) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(isoquinolina-5-sulfonil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 3.04) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(benzo[1,2,5]tiadiazole-4-sulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.06) 22 ΡΕ1836211 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil- (1- (3-cianobenzenossulfonil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 3.10) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil- (1- (4-cianobenzenossulfonil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 3.11) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(4-(oxazol-5-il)-benzenossulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.13) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(H-imidazo[1,2 — a]piridina-3-sulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.15) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(6-(lH-pirazol-l-il)piridina-3-sulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.16) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(imidazo[1,2-a]pirimidine-3-sulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.17) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(2-cianobenzenossulfonil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 3.18) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(H-imidazo[1,5-a]piridina-l-sulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.19) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(4-(2,3,4,5-tetra-hidro-3,5-dioxo-l, 2,4--triazin-6-il)benzenossulfonil)-azetidin-3-il)-imino)--eritromicina A. (Ex. 3.20) 23 ΡΕ1836211 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(2,3-di-hidro-2-oxobenzo[d]oxazole-5--sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.22) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3,5-dimetil-lH-pirazole-4-sulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.29) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(1-(oxicarbonil-(2,4-dimetoxibenzenossulfonil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.31) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (1- (oxicarbonil - (5 - (isoxazol-3-il)tiofeno-2-sulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.33) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(3-(oxazol-5-il)benzenossulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.35) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(3-(lH-pirazol-3-il)benzenossulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.36) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(4-(lH-pirazol-5-il)benzenossulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.39) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-1(-(3-(3-metilisoxazol-5-il)benzenossulfonil) -azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.40) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3-(1,2,4-oxadiazol-3-il)benzenossulfonil) -azetidin-3-il) -imino) -eritromicina A. (Ex. 3.41) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil- (1- (2-oxoindolina-5-sulfonil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 3.42) - 24 - ΡΕ1836211 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(2,3-di-hidro-2-oxobenzo[d]oxazole-5--sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.43) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil- (1-(4-(lH-pirazol-l-il)benzenossulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.44) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzenossulfo-nil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.45) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil- (1-(5-cianonaftaleno-l-sulfonil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.49) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(3-ciano-4-(ΙΗ-pirazol-l-il)benzenossulfo-nil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.50) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)benzenossul-fonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.51) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(4-(lH-l,2,4-triazol-l-il)benzenossulfo-nil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.52) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(4-(β-metilbenzo[d]tiazol-2-il)benzenos-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.54) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(4-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzenossulfo-nil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.55) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)benzenossulfo-nil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.56) 25 ΡΕ1836211 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(3H-benzo[d] [l,2,3]triazole-5-sulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.57) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil- (1-(3-(lH-pirazol-l-il)benzenossulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.58) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)benzenos sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.60) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)benzenos sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.61) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)benzenossulfo-nil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.62) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzenossulfo-nil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.63) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3-(oxazol-2-il)benzenossulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.65) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(3-(piridazin-3-il)benzenossulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.72) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(4-(1,3,4-tiadiazol-2-il)benzenossulfo-nil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.76) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3-ciano-4-fluorobenzenossulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.77) 26 ΡΕ1836211 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(benzo[d]tiazole-6-sulfonil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.79) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(5-(lH-pirazol-l-il)piridina-3-sulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.80) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(3-fluoro-4-(lH-imidazol-l-il)benzenos-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.81) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(4-(lH-imidazol-l-il)benzenossulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.82) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(lH-indazole-6-sulfonil)-azetidin-3-il) --imino)-eritromicina A. (Ex. 3.85) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil- (1-(3-fluoro-4-(lH-pirazol-l-il)benzenossul-fonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.86) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(lH-indazole-5-sulfonil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 3.87) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(4-fluoro-3-(oxazol-5-il)benzenossulfo-nil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.88) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(quinolina-6-sulfonil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 3.89) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(2-metilbenzo[d]tiazole-5-sulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.90) 27 ΡΕ1836211 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(l-naftaleno-2-sulfonil)-azetidin-3-il) --imino)-eritromicina A. (Ex.3.91) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(ftalazina-5-sulfonil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 3.92) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(quinoxalina-5-sulfonil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 3.93) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(l-metil-lH-indazole-5-sulfonil)-azetidin--3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.94) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(1,3-di-hidrobenzo-2,2-dioxo[c]tiofeno-5--sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.95) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(2-metil-2H-indazole-5-sulfonil)-azetidin--3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.96) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazole-5-sulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.97) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3--oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(quinoxalina-5-sulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.98) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil- (1-(3-ciano-4-etoxibenzeno-l-sulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.99) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(quinolina-5-sulfonil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A. (Ex. 3.100) 28 ΡΕ1836211 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(8-metoxiquinolina-5-sulfonil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.101) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(8-etoxiquinolina-5-sulfonil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.102) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3--oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-ciano-4-etoxibenzeno-l--sulfonil)azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.103) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(benzo[d]isotiazole-6-sulfonil)-azetidin--3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.104) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(4-etoxi-3-metoxibenzeno-l-sulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.105) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(5-cloro-2-metoxibenzeno-l-sulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.106) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil- (1- (3-clorobenzeno-l-sulfonil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.107) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(4-acetamidobenzeno-l-sulfonil)-azetidin--3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.108) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(3-(cianometoxi)-4-metoxibenzeno-l--sulfonil)azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.109) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(3-(4-fluorofenoxi)benzeno-l-sulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.110) 29 ΡΕ1836211 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(8-metilquinolina-5-sulfonil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.111) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(8-metoxiquinolina-5-sulfonil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.112) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(8-(difluorometoxi)quinolina-5-sulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.113) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(8-metilquinoxalina-5-sulfonil)-azetidin--3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.114) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(4-(2-oxooxazolidin-3-il)benzeno-1--sulfonil)azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.115) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(1,3-dimetil-2,1,3-benzotiadiazole-2,2--dióxido-5-sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.116) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3-etil-l-metil-lH-indazole-5-sulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 3.117) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(benzidril)-(azetidin-3-il)-metil)-imino)--eritromicina A. (Ex. 4.01) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-((quinolin-6-il)-metil)-(azetidin-3-il)--metil)-imino)-eritromicina A. (Ex. 4.14) 30 ΡΕ1836211 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-((lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil)--(azetidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A. (Ex. 4.18) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-((6-metil-lH-benzo[d]imidazol-7-il)--metil)-(azetidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A. (Ex. 4.44) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-12,11--(oxicarbonil-(1-((lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil)--(azetidin-3-il)-metil)-imino)-3-((2-metilpirrolidina)-1--carbonil)-eritromicina A. (Ex. 5.03) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-12,11--(oxicarbonil-(1-((quinolin-8-il)-metil)-(azetidin-3-il)--metil)-imino)-3-((2-metilpirrolidina)-1-carbonil)--eritromicina A. (Ex. 5.04) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-12,11--(oxicarbonil-(1-((lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil)--(azetidin-3-il)-metil)-imino)-3-((2-(3-fluorofenil)--pirrolidina)-1-carbonil)-eritromicina A. (Ex. 5.05) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-12,11-- (oxicarbonil-(1-((ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil)--(azetidin-3-il)-metil)-imino)-3-((2-(3-fluorofenil) --pirrolidina)-1-carbonil)-eritromicina A. (Ex. 5.06) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-12,11--(oxicarbonil-(1-((ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil)--(azetidin-3-il)-metil)-imino)-3-(pirrolidina-l-carbonil)--eritromicina A. (Ex. 5.10) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-((quinolin-5-il)-metil)-(R)-pirrolidin-3--il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 9.02) 31 ΡΕ1836211 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-((lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil)--(R)-pirrolidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 9.03) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-((1,8-naftiridin-4-il)-metil)-(R)-pirrolidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 9.05) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-((lH-benzo[d]imidazol-4-il)-metil)-(R)--pirrolidin-3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 9.06) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil- (1- ( (isoquinolin-5-il) -metil) - (.R) -pirrolidin--3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 9.07) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-((lH-indazol-3-il)-metil)-(R)-pirrolidin--3-il)-imino)-eritromicina A. (Ex. 9.09) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3--oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(ΙΗ-benzo[d]imidazole-2--carboxil)-((R)-pirrolidin-2-il)-metil)-imino)-eritromicina A. (Ex. 10.27) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-((quinoxalin-8-il)-metil)-((S)-pirrolidin--3-il)-metil)-imino)-eritromicina A. (Ex. 11.02) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-((lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil)--((S)-pirrolidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A. (Ex. 11.05) 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-((quinolin-4-il)-metil)-((S)-pirrolidin-3--il)-metil)-imino)-eritromicina A. (Ex. 11.11) 32 ΡΕ1836211
Outras formas de realização incluem os exemplos presentes e os compostos dentro do âmbito e alcance deste documento. São de notar os compostos tendo uma MIC in vitro de cerca de 8 pg/mL ou inferior (preferivelmente 4 pg/mL ou inferior) contra S. pyo. que é resistente a claritromicina por, e.g., um mecanismo erm B (e.g., S. pyogenes 1079) e/ou uma MIC in vitro de cerca de 0,5 pg/mL ou menos contra S. pneumo. que é resistente a claritromicina por, e.g., um mecanismo de efluxo. São proporcionados Exemplos. A presente invenção não está limitada às modificações de eritromicina referidas acima. Por exemplo, modificações em C-3 referidas em US 2003/0100518 (e.g., página 1), US 6 472 371 (e.g., coluna 1), US 6 140 479
(e.g., coluna 2), US 6 043 226 (e.g., coluna 4) e US 2002/0115621 (e.g., página 1) podem ser usadas; modifi cações em C-5 referidas em US 2003/0100518 (e.g., página 4) podem ser usadas; modificações em C-6 referidas em US 2003/0100742 (e.g., página 3), US 2003/0100518 (e.g., página 4), US 6 075 133 (e.g., colunas 4-7) e US 2002/0115621 (e.g., página 2) podem ser usadas; modificações em C-8 referidas em US 2003/0100518 (e.g., página 1 ) podem ser usadas; modificações em C-9 referidas em US 4 474 768, US 4 517 359 e US 2003/0100518 (e.g., página 1) podem ser usadas; modificações em C-12 referidas em US 2003/0013665 (e.g., páginas 12-14) e WO 03/004509 podem ser usadas; modificações em C-13 referidas em US 2003/0100518 (e.g., 33 ΡΕ1836211 página 5) e US 2003/0013665 (e.g., página 2) podem ser usadas. Os documentos precedentes também se referem a métodos de preparação de análogos. Métodos Gerais de Preparação
Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com as descrições, esquemas e exemplos presentes, os quais são não limitantes, em combinação com o conhecimento do perito na técnica.
Os compostos de eritromicina e claritromicina, qualquer dos quais é conhecido na técnica e está comercialmente disponível, pode ser material de partida adequado para a preparação de compostos da invenção. Ver, e.g., US 2 653 899, 2 823 203 e 4 331 803. Métodos de fermentação conhecidos podem ser usados para introduzir várias modificações em C-13 (Fórmula I, R5) . Por exemplo, US 2003/0100518 descreve a preparação de tais compostos nas páginas 22-27 e refere-se a, e.g., US 6 437 151 e WO 99/35157. Ver também US 6 472 371 nas colunas 25-32 .
Podem ser usados métodos conhecidos para introduzir uma variação na posição C-β (Fórmula I, R3) . Por exemplo, US 6 075 133, colunas 55-58, descreve alquilações 34 ΡΕ1836211 em C-6. Grupo de protecção funcional apropriado e despro-tecção podem ser requeridos para certas transformações.
Podem ser usados métodos conhecidos para protecção em 2' e 4" (Fórmula I, R13 e R16) . A incorporação de grupos R13 e R16 pode ser realizada por reacção de um composto de Fórmula II (Esquema I) onde R13 e Rlb são hidrogénio com um anidrido ácido ou cloreto de ácido contendo um grupo R13 num solvente tal como DCM, THF ou tolueno na presença de uma base tal como TEA e na presença de um activador ou catalisador tal como DMAP cerca da temperatura ambiente durante cerca de 2 a 24 h. Se 2 eq de anidrido ou cloreto de ácido são usados, um grupo R13 será instalado em ambos R13 (C-2') e R16 (C-4"). Se for usado 1 eq, apenas o grupo R13 será instalado. Um grupo R16 pode em seguida ser instalado (em C-4") num passo subsequente, diferenciando por conseguinte R13 de R16. Vários grupos de protecção (R13 e R16) podem ser usados, tais como os descritos em Greene et al., infra, incluindo grupos de protecção de acilo, carbamoilo e sililo conhecidos, e semelhantes, que podem ser introduzidos por métodos conhecidos. Em algumas formas de realização preferidas, o reagente de protecção é anidrido acético. Outros exemplos de grupos de protecção de hidroxi incluem metiltiometilo, TMS, TBDMS, TBDPS, éteres tais como metoximetilo, e ésteres incluindo Ac, Bz e semelhantes. Exemplos de solventes triamida N,N-dimetilacetamida, apróticos incluem DCM, clorofórmio, DMF, THF, NMP, DMSO, dietilsulfóxido, DMF, 35 ΡΕ1836211 hexametilfosfórica, uma mistura de qualquer dos precedentes com ou sem qualquer de: éter, THF, 1,2-dimetoxietano, MeCN, EtOAc, acetona ou semelhante. Outras modificações são conhecidas na literatura e do perito vulgar na técnica.
Os compostos podem ainda ser modificados, e.g., conforme delineado nos Esquemas 1 a 3 para se obterem os compostos de Fórmulas IV-VII, XVI e XVII, isto é, compostos em que o dirradical 3_ é >C (0) , 4 é -0- e 5 é -C(0)-.
Esquema 1
v 36 ΡΕ1836211
Fórtmiia V
0 Esquema 1 ilustra a preparação de compostos de Fórmulas III-VII. A Fórmula III pode ser preparada como no Passo la por reacção da Fórmula II (em que R13 e R16 não são hidrogénio e os grupos R13 e R16 contêm álcoois primários ou aminas primárias ou secundárias não protegidos) com cerca de 3 a 5 eq. de CDI. Ver, e.g., J. Org. Chem., 53 (1988) 2340. A reacção pode ser realizada num solvente aprótico tal como MeCN, THF, IPE, DMF, ou uma sua mistura, na presença de cerca de 2 a 5 eq de uma base tal como DBU a cerca de 25 a 40 °C durante cerca de 2 a 12 h.
Um composto de Fórmula IV pode ser preparado como no Passo lb a partir do correspondente composto de Fórmula III por reacção com a amina primária de uma cadeia lateral N-ll desejada num solvente tal como MeCN ou DMF na presença de uma base tal como TEA ou DBU a cerca de 40 até 80 °C durante cerca de 12 a 72 h. O grupo P na Fórmula IV representa um grupo de protecção adequado ou pode representar uma testeira 2pR2 conforme aqui definida para a Fórmula I. 37 ΡΕ1836211 A porção cladinose de Fórmula IV pode em seguida ser removida como no Passo lc por reacção com um ácido tal como HC1, e.g., numa mistura solvente binária contendo água e um álcool tal como EtOH a cerca da temperatura ambiente até 45 °C, preferivelmente cerca da temperatura ambiente até 40 °C, durante cerca de 6 a 24 h, deste modo produzindo a Fórmula V. Os ácidos representativos incluem HCl, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético ácido trifluoroacético diluído. Os solventes adequados para a reacção incluem MeOH, EtOH, IPA, butanol, ou semelhantes, e misturas. O Passo ld ilustra a oxidação do grupo hidroxilo C-3 to a um grupo oxo para se obter a Fórmula VI. Isto pode ser conseguido usando, e.g., a oxidação de Swern modificada. Por exemplo, um composto de Fórmula VI pode reagir com EDO e trifluoroacetato de piridínio num solvente tal como DCM cerca da temperatura ambiente até 50 °C durante cerca de 6 a 24 h.
Quando P é um grupo de protecção, a desprotecção da Fórmula VI e a introdução de um substituinte desejado pode ser conseguida por hidrogenação. Para um composto de Fórmula VI em que o grupo P representa um grupo de protecção tal como Bzh, Bn ou CBZ, este grupo pode ser removido por reacção com gás hidrogénio a cerca de 1 a 4 atmosferas de pressão na presença de um catalisador tal como paládio sobre carbono ou hidróxido de paládio sobre 38 ΡΕ1836211 carbono num solvente tal como MeOH, EtOH, EtOAc ou THF a cerca de 25 até 60 °C durante cerca de 4 a 24 h. No caso onde o grupo P é um grupo de protecção tal como BOC, este grupo pode ser removido por reacção com TFA num solvente tal como DCM a cerca de 0 até 25 °C durante cerca de 0,5 h, ou pode ser removido por reacção com um ácido tal como HC1 em, e.g., uma mistura solvente contendo água com MeOH, EtOH ou THF a cerca de 25 até 50 °C durante cerca de 1 a 6 h.
Uma vez um grupo de protecção estar removido, um novo grupo da estrutura 2-R2 pode ser incorporado num composto de Fórmula VI, e.g., num dos caminhos seguintes: 1) onde o dirradical 2_ é -C (O) (CH2)n-, um ácido carboxilico contendo um grupo (CH2)nR2 pode reagir na presença de uma carbodiimida tal como EDC na presença de um activador tal como HOBT e/ou DMAP num solvente tal como DCM, DMF, THF ou MeCN a cerca de 25 a 40 °C durante cerca de 2 a 20 h. Alternativamente, um cloreto de ácido contendo um grupo R2 pode ser acoplado num solvente tal como DCM, THF ou MeCN na presença de uma base tal como TEA, DIEA, NaHCCb ou carbonato de potássio a cerca de 0 até 40 °C durante cerca de 1 a 8 h; 2) onde o dirradical 2_ é -S02(CH2)m- ou -S02N (R6)- um cloreto de sulfonilo ou cloreto de sulfamoilo contendo um grupo (CH2)mR2 ou N(R6)R2 pode reagir na presença de uma base tal como TEA, DIEA, NaHCCb ou carbonato de potássio num solvente tal como DCM, DMF, THF ou MeCN a cerca de 25 a 40 °C durante cerca de 30 min a 4 h; 3) onde o dirradical 2_ é -(C(R6) (R7))n-, um aldeído contendo um grupo R ou uma cetona contendo R -C(O)-(C(R6) (R7))n-, pode reagir de modo semelhante na presença de 39 ΡΕ1836211 uma base num solvente tal como MeOH, EtOH, DCM ou THF, em alguns casos requerendo a adição de peneiros moleculares de 4 Â, a cerca de 25 a 60 °C durante cerca de 2 a 18 h para formar a correspondente imina, que pode em seguida reagir ainda com um agente de redução tal como cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio a cerca de 25 a 40 °C durante cerca de 4 a 24 h; 4) onde o dirradical 2_ é -(C(R6) (R7))n-, um haleto ou sulfonato contendo um grupo - (C (R6) (R7))n-R2 pode reagir na presença de uma base a cerca de 2 5 a 150 °C num solvente tal como DCM, THF ou MeCN, durante cerca de 0,1 a 12 h; 5) onde o dirradical 2_ é C(0)N(R6), um isocianato contendo um grupo R2 ou um cloreto de carbamoílo da estrutura C1C(0)N(R2) (R6) pode reagir na presença de uma base tal como TEA, DIEA, NaHCC>3 ou carbonato de potássio num solvente tal como DCM, DMF, THF ou MeCN a cerca de 25 até 60 °C durante cerca de 2 a 8 h; e 5) onde o dirradical 2_ é C (O) O (CH2) um cloroformato contendo um grupo (CH2)n-R2 pode reagir na presença de uma base tal como TEA, DIEA, NaHC03 ou carbonato de potássio num solvente tal como DCM, THF ou MeCN a cerca de 25 até 40 °C durante cerca de 30 min até 4 h, completando-se por conseguinte a interconversão do grupo 2-R2 (a preparação dos reagentes para a introdução de 2-R2 no macrólido é discutida abaixo).
A Fórmula VII pode ser preparada como no Passo le gerando primeiro um anião/enolato no carbono C-2 por reacção de VI com uma base tal como hidreto de sódio, diisopropilamideto de sódio ou hexametildissilazoteto de lítio num solvente tal como DMF a cerca de -50 até -30 °C 40 ΡΕ1836211 durante cerca de 10 a 30 min. Este anião pode em seguida reagir com uma variedade de electrófilos incluindo um agente de fluoração electropositivo tal como Selectfluor®
(comercializado por Air Products and Chemicals, Inc) . A incorporação de um grupo R4 desta maneira pode ser 2
realizada antes ou depois da interconversão do grupo 2_-R descrita no Passo ld, contudo, pode ser limitada nalguns casos à compatibilidade do grupo _2-R2 com as condições de instalação de R4 acabada de descrever. Para esta química prosseguir, o grupo R13 não pode ser hidrogénio. Num passo final, um grupo R13 não hidrogénio para ou VI ou VII pode ser removido (substituído por hidrogénio) conforme conhecido na técnica por reacção num solvente tal como MeOH a cerca de 25 até 60 °C durante cerca de 6 a 24 h para remover acilo, ou TBAF em THF para sililo. 0 grupo R13 ou R16 pode ser de modo semelhante removido de qualquer composto final da presente invenção.
Alternativamente, um composto de Fórmula VI em que _3 é >C (O) , 4_ é -O- e _5 é -C (O) - pode ser preparado conforme delineado no Esquema 2. Como no Passo 2a, a Fórmula II pode ser convertida ao carbonato cíclico VIII por tratamento sob condições anidras com um equivalente de fosgénio tal como CDI, carbonato ou etilenocarbonato de dissuccinilo num solvente tal como DCM, MeCN, benzeno, tolueno ou uma sua mistura na presença de uma base tal como TEA, DIEA, NaHCC>3 ou carbonato de potássio a cerca de 25 até 50 °C durante cerca de 2 a 20 h. 41 ΡΕ1836211 A porção cladinose pode ser removida como no Passo 2b, quer por hidrólise ácida aquosa suave quer por hidrólise enzimática, conforme descrito no Passo lc, para produzir a Fórmula IX.
Esquema. 2
42 ΡΕ1836211 0 Passo 2c ilustra a oxidação da Fórmula IX à cetona X usando um procedimento de oxidação de Swern modificada, conforme acima discutido para o Esquema 1. Alternativamente, esta reacção pode ser efectuada por reacção de IX com o complexo formado entre N-cloros-succinamida com sulfureto de dimetilo num solvente tal como DCM a cerca de -20 até 0 °C durante cerca de 1 h, seguido por reacção com pelo menos cerca de 2 eq de uma base tal como TEA a cerca de -20 até 0 °C durante cerca de 1 h seguido por um tempo de reacção adicional de cerca de 1 h a cerca de 25 °C. A Fórmula XI pode ser preparada como no Passo 2d por tratamento sob condições anidras por reacção com CDI na presença de uma base tal como DBU num solvente tal como DCM ou DMF a cerca de 25 a 40 °C durante cerca de 24 a 48 h. Esta conversão também pode ser feita passo a passo tratando primeiro um composto de Fórmula X com cerca de 1 a 3 eq de uma base tal como DBU num solvente tal como benzeno ou tolueno a cerca de 40 a 80 °C durante cerca de 4 a 24 h. O álcool alilico resultante pode em seguida ser tratado com uma base tal como hidreto de sódio num solvente tal como THF ou DMF a cerca de -40 até 0 °C durante cerca de 10 até 30 min. O anião produzido pode em seguida reagir com CDI gerando o correspondente composto de Fórmula XI. A Fórmula VI pode ser obtida como no Passo 2e por tratamento com uma amina primária desejada, da maneira geral do Esquema 1. Quando P é um grupo de protecção, ele pode ser substituído com um substituinte desejado, conforme 43 ΡΕ1836211 discutido no Esquema 1. Além disso, a Fórmula VI pode ser halogenada, etc., conforme acima discutido para o Esquema 1.
Esquema 3 Fórrnuja Xi
44 ΡΕ1836211
Os compostos da presente invenção em que o dirradical 3_ é >C (0) , 4_ é um grupo N-R10, e _5 é -C(0)-podem ser preparados como no Esquema 3_, partindo da Fórmula XI. Métodos semelhantes são referidos na US 2003/0013665 (páginas 7-14) e US 2002/0052328 (página 5). O cetenoacetal XII pode ser preparado como no Passo 3a por tratamento de XI com uma base, tal como DBU, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, DIEA, TEA, hexametildis-silazoteto de litio, ou hexametildissilazoteto de potássio, preferivelmente DBU, na presença de um solvente aprótico polar, tal como MeCN, DMF ou THF, preferivelmente MeCN. A reacção pode ser agitada a cerca de 20 até 100 °C, preferivelmente cerca de 60 até 80 °C, durante cerca de 30 min a 3 h. A azida XIII pode ser preparada como no Passo 3b com cerca de 3 eq de um reagente de azidonação tal como azoteto de trimetilsililo, azoteto de sódio ou azoteto de sódio ou azoteto de tributilestanho, preferivelmente azoteto de trimetilsililo, na presença de um ácido de Lewis, tal como tetracloreto de estanho, cloreto de titânio (IV), trifluoreto de boro, eterato de dietilo ou tricloreto de alumínio, preferivelmente tetracloreto de estanho, e um solvente aprótico. Os solventes adequados incluem DCM, dicloroetano, clorofórmio, ou tetracloreto de carbono, preferivelmente DCM. A reacção pode ser iniciada a cerca de -80 °C e aquecida até cerca de 25 °C e subsequentemente reagiu durante cerca de 4 a 24 h. 45 ΡΕ1836211 A redução como no Passo 3c de Fórmula XIII para se obter a Fórmula XIV pode ser alcançada por tratamento com um metal de redução tal como zinco num ácido tal como ácido acético cerca da temperatura ambiente durante cerca de 30 min até 2 h. A amina XIV pode ser convertida ao correspondente isocianato por tratamento com fosgénio ou trifosgénio na presença de uma base, tal como TEA ou piridina, e um solvente aprótico, tal como THF ou dioxano. A reacção pode ser realizada a cerca de 0 até 50 °C, preferivelmente cerca de 0 °C, durante cerca de 0,5 a 12 h, preferivelmente cerca de 30 min O isocianato pode ser convertido a ureia cíclica XV como no Passo 3d por reacção com uma amina primária desejada na presença de um solvente aprótico, tal como THF, dioxano ou DMF para formar uma ureia linear. A reacção pode ser realizada a cerca de 0 até 100 °C, preferivelmente cerca de 25 °C, durante cerca de 0,5 a 12 h, preferivelmente cerca de 6 h. O produto resultante pode em seguida ser aquecido na presença de uma base tal como hidróxido de potássio num solvente tal como tolueno a cerca de 60 até 80 °C durante cerca de 10 até 30 min até formar a correspondente ureia cíclica XV. A reacção pode ser realizada a cerca de 25 até 100 °C, preferivelmente cerca de 80 °C, durante cerca de 0,5 a 12 h, preferivelmente cerca de 3 h. 46 ΡΕ1836211
Onde R10 é para ser diferente de Η, o composto pode ser tratado com uma base forte tal como KHMDS a cerca de -10 até 25 °C, num solvente tal como THF, durante cerca de 1 a 4 h na presença de, e.g., um haleto de alquilo ou de alilo, e.g., cerca de pelo menos 1 eq de R10-L, em que L é um grupo separável adequado tal como halogéneo, ou alternativamente, mesilato ou tosilato, nas condições de tempo e temperatura indicadas acima. O grupo P de um composto de Fórmula XV é um grupo de protecção, e a interconversão dos grupos _2-R2 pode ser conseguida da mesma maneira que no Esquema 1. A incorporação de um grupo R4 (como no Passo 3e) para formar um composto de Fórmula XVI pode ser realizada de uma maneira análoga à descrita no Esquema 1.
Esquema. 4
4a Fórmula VI ou XV —--- 47 ΡΕ1836211
Os compostos da presente invenção onde o dirradical 3_ é >C (0) , 4 é -0- ou -N (R10) - e _5 é diferente de —C (0) podem ser preparados como no Esquema 4. Um composto de partida de Fórmula VI ou XV pode ser tratado com uma hidroxilamina de estrutura R19-0-NH2 na forma de uma base livre ou sal hidrocloreto na presença de uma base tal como TEA num solvente tal como DCM ou THF cerca da temperatura ambiente durante cerca de 4 a 24 h, proporcionando deste modo a Fórmula XVII como no Passo 4a. Onde R19 é H, um composto de Fórmula XVII em que R19 é diferente 48 ΡΕ1836211 de hidrogénio pode ser preparado por reacção do correspondente composto onde R19 é hidrogénio com um haleto de alquilo ou haleto de alquilo substituído num solvente tal como DCM, MeCN ou DMF na presença de uma base tal como TEA, DIEA ou NaHC03 a cerca de 25 a 60 °C durante cerca de 1 a 24 h.
Onde R19 de XVII é H, um composto de Fórmula XVIII pode em seguida ser preparado como no Passo 4b por reacção de XVII com um agente de redução tal como TiCI3 num solvente tal como MeOH ou EtOH cerca da temperatura ambiente durante cerca de 4 a 24 h.
Um composto de Fórmula XIX pode ser preparado como no Passo 4c por reacção de XVIII, e.g., conforme descrito em US 2004/0171818 em DCM na presença de TEA e com um agente de acilação contendo um grupo R19 desejado.
Um composto de Fórmula XX pode ser preparado como no Passo 4d por reacção com um agente de redução tal como cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio num solvente tal como água, MeOH, EtOH ou uma sua mistura cerca da temperatura ambiente durante cerca de 12 a 24 h.
Um composto de Fórmula XXI pode ser preparado como no Passo 4e por aminação redutora usando um aldeído contendo um grupo R8 conforme descrito em J. Med. Chem., 33 (1990) 3086. Alternativamente, pode ser empregue alquilação 49 ΡΕ1836211 directa. No caso onde R8 e R9 são ambos não hidrogénio, aminações redutoras sequenciais podem ser realizadas num composto de Fórmula XX usando aldeidos contendo grupos R8 e R9. XXI pode ser fluorado. De acordo com um perito vulgar na técnica, modificações em C-9 (dirradical _5 na Fórmula I) são gerais para os compostos de Fórmula I. Ver também, EP 0345627 e WO 02/57286.
Fórmula XVII
Esquema 5
XXifi 50 ΡΕ1836211
Os compostos da presente invenção em que o dirradical .3 é >C(0), 4 é -O- ou -N(R10)- e _5 é -C(0)NR19-ou -N(R19)C(0)- podem ser preparados como no Esquema 5 e referido em, e.g., US 6 262 030.
Os compostos em que o dirradical 3_ é diferente de >C (O) podem ser preparados de acordo com o Esquema 6. Transformações semelhantes são conhecidas, e.g., como em JP2001-72669.
Um composto de Fórmula V ou correspondente intermediário a ser modificado, e.g. C-9 (dirradical 5_) conforme aqui revelado ou conhecido na técnica, pode reagir com um ácido carboxilico desejado na presença de uma carbodiimida tal como EDC na presença de um agente de activação tal como HOBT ou DMAP num solvente tal como DCM a cerca de 25 a 40 °C durante cerca de oito a 48 h, formando assim a Fórmula XXIV (em que o dirradical 3_ é diferente de >C(0)- ou >CHOC (O) N (R14) R15) como no Passo 6a. Esta transformação pode apenas ser realizada num composto de Fórmula V em que o grupo R13 não é hidrogénio. Nos casos onde o grupo P é um grupo de protecção, a interconversão do grupo 2-R2 pode ser conseguida da mesma maneira que a descrita no Esquema 1. Neste ponto, o grupo de protecção R13 pode de seguida ser removido de uma maneira semelhante à descrita no Esquema 1.
Um composto de Fórmula XXV pode ser formado como 51 ΡΕ1836211 no Passo 6b por reacção com cerca de 1 a 3 eq de carbonato de bis- succinimidilo num solvente tal como MeCN, na presença de uma base tal como TEA ou DIEA cerca da temperatura ambiente durante cerca de 2 a £ CD Esta transformação apenas pode ser realizada num composto em que grupo R13 não é hidrogénio.
Esquema. 6
XXÍI
Fórmula XVII
XXI» 52 ΡΕ1836211
Um composto de Fórmula XXVI pode em seguida ser preparado como no Passo 6c por reacção com uma amina de estrutura HNR14R15 num solvente tal como DCM, THF, DMF ou MeCN na presença de uma base tal como TEA ou DIEA cerca da temperatura ambiente durante cerca de 30 min até 4 h. Nos casos onde grupo P é um grupo de protecção, a inter-conversão do grupo 2-R2 grupo pode ser conseguida da mesma maneira que a descrita no Esquema 1. Neste ponto, o grupo de protecção R13 pode ser removido conforme descrito no Esquema 1. Ver também US 2003/0100518 (e.g., página 1); US 6 472 371 (e.g., coluna 1); US 6 140 479 (e.g., coluna 2); US 6 043 226 (e.g., coluna 4); e US 2002/0115621 (e.g., página 1).
Um grupo [_1- (Anel A) ] para a ligação em ponte de N-ll ao grupo 2-R2 de Fórmula I pode ser derivado de qualquer diamina protegida diferencialmente, e pode ser incorporado num macrólido conforme ilustrado nos Esquemas 1-6. Para ilustração, as preparações de alguns grupos de restrição diferencialmente protegidos são descritas nos Esquemas 7-9. Alternativamente, o grupo de restrição e testeira 2-R2 pode ser preparado na forma de unidade única e incorporado como tal no macrólido também como nos Esquemas 1-6. ΡΕ1836211 53
Esquema 7
s 7 54 ΡΕ1836211
Esquema. 9
0 Esquema 7 ilustra a preparação de certos grupos de restrição contendo uma porção azetidina, em que R1 é H ou alquilo. Éster de l-benzidril-azetidin-3-ilo do ácido metanossulfónico (Composto 1 do Esquema 7, em que R1 é H) é conhecido na técnica e pode ser comprado em Oakwood Products. 0 Composto 1 pode ser convertido como no Passo 7a à correspondente azoteto por dissolução num solvente orgânico polar apropriado, preferivelmente DMF, adicionando azoteto de sódio em excesso e aquecendo a mistura resultante a cerca de 60-100 °C, preferivelmente cerca de 80 °C, durante cerca de 12 a 24 h. Após manipulação aquosa, o produto azoteto crua pode em seguida ser tratado com trifenilfosfina em excesso e refluxado num solvente tal como THF durante cerca de 3-10 h. Esta mistura pode ser hidrolisada por adição de NH4OH e aquecimento a cerca de 50 até 70 °C durante cerca de 12-24 h, produzindo o Composto 2. 55 ΡΕ1836211 0 Composto 3, em que R1 é H ou alquilo pode ser preparado como no Passo 7b por deslocamento do mesilato com cianeto seguido por redução com tetra-hidreto-aluminato de lítio, e.g.r usando o método de Frigola, J. et al., J. Med. Chem., 36(7) (1993) 801. O Esquema 8 ilustra a preparação de certos outros grupos de restrição contendo uma porção azetidina, em que R1 é OH ou F. A cetona de partida é conhecida e comercialmente disponível. O Composto 5 pode ser preparado por reacção de 4 como no Passo 8a com cianeto de potássio na presença de bissulfito de sódio num solvente tal como dioxano, THF ou EtOAc ou uma sua combinação a cerca de 0 até 25 °C durante cerca de 24 a 48 h. Ver também, WO 04/94407.
Como no Passo 8b, a redução do Composto 5 a amina 6 pode ser realizada por reacção com um excesso de cerca de 2 eq de tetra-hidreto-aluminato de litio num solvente tal como THF a cerca de 0 até 25 °C durante cerca de 4 a 6 h. 0 Composto 7 pode ser preparado como no Passo 8c por reacção do Composto 5 com DAST pelo método de Stelzer et al., Tetrahedron Asymmetry, 4 (1993) 161. A redução do Composto 7 à amina 8 pode ser conduzida como no Passo 8d de uma maneira análoga à descrita para o Passo 8b. 56 ΡΕ1836211 A preparação de intermediários de restrição 11 e 14 pode ser conduzida conforme delineado no Esquema 9. A partir do Composto 9, em que n é 1 a 3, a epoxidação para formar o correspondente Composto 10 pode ser alcançada por reacção com iodeto de trimetilsulfónio na presença de uma base forte tal como hidreto de sódio num solvente tal como DMF, DCM ou DMSO, preferivelmente DMF, cerca da temperatura ambiente durante cerca de 8 a 18 h. O Composto 11 correspondente pode ser preparado por reacção com NH4OH a cerca de 25 até 80 °C durante cerca de 1 a 6 h, como no Passo 9b. O Composto 15 pode ser preparado a partir de 9 como nos Passos 9c-e de uma maneira análoga ao Esquema 8.
Os reagentes testeiras (isto é, reagentes para a formação da Fórmula I, 2_-R2 ou Esquema 1, grupo P) para reagirem com o azoto da amina cíclica (Fórmula I, Anel A) do modelo macrólido para os exemplos estão comercialmente disponíveis, conhecidos na técnica, dentro da perícia vulgar na técnica tendo em vista esta descrição ou descritos ou aqui possibilitados pelo Esquema 10 e Preparações 9 a 26.
Os cloretos de sulfonilo usados para preparar sulfonamidas podem ser preparados por diferentes caminhos. Sistemas aromáticos ou heteroaromáticos podem reagir com cloreto clorossulfónico em excesso num solvente tal como clorofórmio a cerca de 50 até 80 °C durante cerca de 12 a 57 ΡΕ1836211 48 h. Após concentração, o ácido sulfónico intermediário pode ser convertido ao correspondente cloreto de sulfonilo por tratamento com cloreto de fosforilo em refluxo durante cerca de 12 a 24 h.
Esquema 10
Alternativamente, os cloretos de sulfonilo podem ser preparados a partir de compostos contendo nitro ou amina não aromáticos conforme ilustrado no Esquema 10. Um composto nitro pode ser convertido ao composto amino correspondente como no Passo 10a por uma variedade de métodos conhecidos, incluindo redução de indio, ou hidrogenação catalítica usando catalisadores à base de paládio ou platina. O cloreto de sulfonilo aromático ou heteroaromático correspondente pode em seguida ser preparado a partir da amina como no Passo 10b por reacção com nitrito de sódio numa mistura de ácido acético glacial e HCl conc° a cerca de 0 até 5 °C durante cerca de 5 a 15 min. Uma solução saturada de dióxido de enxofre e cloreto de cobre (II) em excesso em ácido acético aquoso pode em seguida ser adicionada e agitada cerca da temperatura ambiente durante cerca de 12 a 36 h seguido por manipulação aquosa básica. 58 ΡΕ1836211
Exemplos de Compostos
Os compostos listados nos Quadros 1 a 16 foram preparados e caracterizados. Especificamente, intermediários macrólidos (modelos) foram preparados, seguido por acoplamento do azoto da amina ciclica (Fórmula I, Anel A) do modelo à testeira desejada para incorporar o grupo 2_-R2 de Fórmula I. São descritas abaixo preparações de modelos de macrólido não limitantes, preparações de reagente testeira não limitantes e exemplos de compostos finais não limitantes de acordo com a invenção.
Preparação 1:
3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A
Passo 1: DBU (10 mL, 67 mmol) foi adicionado a 1-benzi-dril-azetidina-3-ilamina (9,0 g, 37,8 mmol) dissolvido em MeCN anidro (100 mL) à temperatura ambiente. A esta solução foi adicionada ll-deoxi-2',4"-diacetil-10,ll-didesidro-12--0-((lH-imidazol-l-il)-carbonil)-6-O-metil-eritromicina A (32,5 g, 35,8 mmol) e a mistura resultante foi aquecida (50 °C) durante 7,5 h, em seguida deixada em agitação durante a noite à temperatura ambiente. Um precipitado branco foi recolhido por filtração (21 g, 19,5 mmol) . O filtrado foi concentrado até cerca de 25 mL antes da adição de água (20 mL), solução aquosa saturada de NaHCCh (30 mL) e extracção da mistura resultante com DCM (50 mL). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre Na2S04, e concentrada sob vácuo até uma espuma acastanhada. MS (ESI+) para m/z 540 (M/2+H)+. 59 ΡΕ1836211
Passo 2: 0 produto do Passo 1 foi dissolvido em EtOH (100 mL) e HC1 2 N (100 mL), aquecido (40 °C) durante 3 h, em seguida arrefecido até 30 °C e agitado durante a noite. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, mantendo o banho a 28 °C, até cerca de metade do volume original. Ao concentrado original foi adicionado DCM (100 mL), seguido por adição cuidadosa de carbonato de potássio sólido para basificar a camada aquosa (até pH 10) . A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi reextraída com DCM (3 x 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentradas até uma espuma branca. MS (ESI+) para m/z 440 (M/2+H)+.
Passo 3: O produto cru do Passo 2 foi redissolvido em DCM anidro (200 mL) e a ele foram adicionados DMSO anidro (20 mL, 282 mmol), trifluoroacetato de piridinio (15 g, 77,7 mmol), e finalmente EDC (30 g, 156,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e em seguida tratada com solução aquosa saturada de NaHC03 (30 mL) e água (30 mL) . A mistura reaccional foi colocada num funil de separação e as camadas foram deixadas a separar durante várias horas. A camada aquosa foi reextraída com DCM (3 x 75 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) . Após secagem das camadas orgânicas sobre Na2S04 o solvente foi removido sob vácuo para produzir uma espuma amarela. MS (ESI+) para m/z 439 (M+H)+. 60 ΡΕ1836211
Passo 4: A espuma amarela do Passo 3 foi redissolvida em MeOH (200 mL) e aquecida (50 °C) durante 24 h, em seguida concentrada sob vácuo até à secura. Este material sólido foi lavado com hexanos/éter dietilico (2/1), tratado com MeOH (50 mL) e a pasta resultante aquecida num banho de vapor até ao ponto de ebulição, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente. O sólido resultante branco foi filtrado e seco sob vácuo (10,5 g, 12,6 mmol, 35% de rendimento ao longo de quatro passos) . MS (ESI + ) para m/z 418 (M/2+H)+. ΧΗ NMR (CDC13) δ 7,41 (m, 4H) , 7,21 (m, 4H) , 7,16 (m, 2H) , 4,88 (br d, 1H) , 4,60 (s, 1H) .
Passo 5: O sólido branco do Passo 4 foi dissolvido em MeOH e tratado com HC1 aq° conc° (2,4 mL, 28 mmol) . A isto foi adicionado catalisador de Pearlman (hidróxido de paládio, Pd 20% em massa, cerca de 6 g) e a pasta foi sujeita a gás hidrogénio (40 até 50 psi) num agitador Parr enquanto era aquecida (35 °C) durante até 2 h. O reactor Parr foi arrefecido até à temperatura ambiente, purgado com azoto e os sólidos foram separados por filtração. O filtrado foi tratado com TEA (6,0 mL, 43 mmol) e concentrado sob vácuo para produzir o composto mencionado em titulo junto com difenilmetano (1 eq) e o sal hidrocloreto de TEA (2,2 eq) na forma de um sólido cru fluindo livremente (14 g no total; cerca de 59% numa base ponderai do composto
mencionado em titulo). MS (ESI+) para m/z 335 (M/2+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 4,71-4,59 (m, 2H) , 4,48 (br t, 1H) , 4,33 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,16 (br t, 1H). 61 ΡΕ1836211 0 produto da Preparação 1 corresponde ao modelo de macrólido dos Quadros 1 a 3.
Preparação 2a: 2'-Acetil-3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-12,11--(oxicarbonil-((1-(benzidril)-azetidin-3-il)-metil)-imino)-
eritromicina A
Passo 1: A ll-deoxi-2',4"-diacetil-10,ll-didesidro-12-0--((lH-imidazol-l-il)-carbonil)-6-0-metil-eritromicina A (18,8 g, 20,7 mmol) foram adicionados MeCN anidro (25 mL), TEA (20 mL, 144 mmol), e C-(l-benzidril-azetidin-3-il)--metilamina (5,5 g, 21,8 mmol). A mistura foi aquecida (60 °C) durante 7,5 h, equipada com um condensador de refluxo, em seguida concentrada sob uma corrente de azoto com aquecimento continuado durante a noite para produzir uma massa sólida. MS (ESI+) para m/z 1093 (M+H)+.
Passo 2: Ao sólido cru do Passo 1 foram adicionados EtOH (100 mL) e HC1 2 N (100 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 dias. Devido à reacção estar incompleta, a mistura foi aquecida (30 °C) durante 16 h, em seguida a temperatura aumentou ligeiramente (até 40°C) durante um adicional de 24 h antes de arrefecimento até à temperatura ambiente outra vez. O solvente foi reduzido (sob vácuo) até metade enquanto se manteve a 28°C. O concentrado resultante foi extraida com EtOAc (2 x 100 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados em contracorrente com água (20 mL) , as camadas aquosas foram recombinadas e o pH foi lentamente aumentado até 10 com 62 ΡΕ1836211 solução aqa sata de NaHC03 onde a camada aquosa (aqora básica) foi extraída com EtOAc (4 x 100 mL) . As camadas orqânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas e concentradas sob vácuo para darem o composto mencionado em título. MS (ESI+) para m/z 447 (M/2+H)+.
Preparação 2b:
3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-((azetidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A
Passo 1: 2'-Acetil-3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-me- til-12,11-(oxicarbonil-((1-(benzidril)-azetidin-3-il)-metil) -imino) -eritromicina A (10 g, 11,2 mmol) foi dissolvida em DCM (75 mL) à temperatura ambiente. A esta solução agitada foram adicionados DMSO anidro (10 mL, 140,8 mmol), trifluoroacetato de piridínio (7,6 g, 39 mmol) e EDC (7,5 g, 39 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, em seguida tratada com NaHC03 aq° sat° (30 mL) , água (30 mL) , e a mistura resultante foi extraída com DCM (4 x 30 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas, concentradas sob vácuo, em seguida redissolvidas em MeOH (70 mL.) e aquecidas (40°C) durante 24 h. TEA (2 mL) foi adicionada à reacção e o aquecimento continuou durante outras 24 h para assegurar a desacetilação completa. A solução metanólica foi em seguida concentrada sob vácuo até uma espuma dourada que foi purificada (SGC usando eluente DCM:MeOH:NH40H na proporção 93:7:0,4) para dar 6,4 g (7,55 mmol) do intermediário. MS (ESI+) para m/z 425 (M/2+H) +. 63 ΡΕ1836211
Passo 2: 0 intermediário do Passo 1 (6,2 g, 7,3 mmol) foi dissolvido em MeOH (100 mL) e a isto foi adicionado catalisador de Pearlman (hidróxido de paládio, Pd 20% numa base ponderai, 3 g) e a pasta resultante foi agitada sob pressão de hidrogénio (Sistema Parr, 50 psi) enquanto era aquecida (40°C). Após 5 h foi adicionado mais catalisador (8 g) e a reacção continuou durante 18 h mas a monitorização (LCMS) sugeriu conversão moderada ao produto desejado. Subsequentemente, HC1 aq° conc° (2 mL) foi adicionado e a reacção continuou como anteriormente durante um adicional de 4 dias até a conversão ter sido completada. A pasta foi em seguida filtrada para remover os sólidos e o filtrado foi concentrado até ao composto mencionado em titulo na forma de um sal di-hidrocloreto (5,23 g, 7,28 mmol), que podia ser usado para geração análoga. MS (ESI + ) para m/z 342 (M/2+H) + . ΧΗ NMR (DMS0-d6) δ 4,59 (br d, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,06 (m, 2H). O produto da Preparação 2b corresponde ao modelo de macrólido do Quadro 4
Preparação 2c:
3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-12,11-(oxicarbo-nil-((azetidin-3-il)-metil)-imino)-3-(pirrolidina-1--carbonil)-eritromicina A e 3-descladinosil-ll,12-disesoxi--6-0-metil-12,11-(oxicarbonil-((azetidin-3-il)-metil)--imino)-3-(azetidina-l-carbonil)-eritromicina A 64 ΡΕ1836211
Passo 1: 2'-Acetil-3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-me- til-12,11- (oxicarbonil-((1-(benzidril)-azetidin-3-il)-me-til)-imino)-eritromicina A (3,0 g, 3,4 mmol) foi dissolvida em MeCN anidro (15 mL) e TEA (1,4 mL, 10 mmol). Carbonato de bis(N-succinimidilo) (1,29, 5 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante 24 h à temperatura ambiente, onde mais TEA (1,4 mL, 10 mmol) e carbonato de bis(N-succinimidilo) (1,29, 5 mmol) foram adicionados e a reacção foi agitada durante um adicional de 24 h. Foi adicionado mais MeCN (15 mL) e a solução de estoque resultante foi dividida em duas porções (Passos 2a e 2b).
Passo 2a: Uma porção principal da solução de estoque do Passo 1 (24 mL) foi tratada com pirrolidina (1 mL, 12 mmol) e monitorizada por LCMS até a formação de carbamato ser julgada como completa. MS (ESI + ) para m/z 496 (M/2+H) + . Esta solução foi concentrada sob vácuo, redissolvida em MeOH (80 mL) e aquecida (60 °C) durante 20 h para remover o grupo 2'-acetilo de protecção. A remoção do MeOH seguida por purificação (SGC usando eluente DCM:MeOH:NH4OH na proporção 95:4:1) produziu o intermediário purificado (3,32 g). MS (ESI+) para m/z 475 (M/2+H)+.
Passo 2b: Uma porção menor da solução de estoque do Passo 1 (6 mL) foi tratada com azetidina (1 mL, 18 mmol) e monitorizada como no Passo 2a acima. MS (ESI+) para m/z 489 (M/2+H)+. O grupo de protecção 2'-acetilo foi removido e o intermediário purificado como no Passo 2a acima (0,32 g obtidos). MS (ESI+) para m/z 468 (M/2+H)+. 65 ΡΕ1836211
Passo 3a: 0 produto do Passo 2a foi dissolvido em MeOH (100 mL) e HC1 aq° conc° (0,331 mL, 3,85 mmol). A isto foi adicionado catalisador de Pearlman (hidróxido de paládio, Pd 20% numa base ponderai, 3,0 g) . A pasta foi sujeita a hidrogénio (40 psi) com aquecimento (35 °C) enquanto agitada (Sistema Parr) durante 18 h. Após remoção dos sólidos o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-12,11-(oxicarbo-nil-((azetidin-3-il)-metil)-imino)-3-(pirrolidina-l-carbo-nil)-eritromicina A na forma de um sal di-hidrocloreto (2,74 g). MS (ESI+) para m/z 385 (M/2+H)+.
Passo 3b: O produto do Passo 2b foi hidrogenolizado como no Passo 3a para produzir 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0--metil-12,11-(oxicarbonil-((azetidin-3-il)-metil)-imino)-3--(azetidina-l-carbonil)-eritromicina A na forma de um sal di-hidrocloreto (0,25 g) . MS (ESI + ) para m/z 385 (M+H) + . O produto da Preparação 2c corresponde a um modelo do Quadro 5.
Preparação 2d
3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-12,11--(oxicarbonil-((azetidin-3-il)-metil)-imino)-3--((2-metilpirrolidina)-1-carbonil)-eritromicina A
Foi preparada de acordo com a Preparação 2c, Passos 1, 2a e 3a, substituindo pirrolidina por 2-metilpir-rolidina no Passo 2a. MS (ESI + ) para m/z 399 (M/2+H) + . O produto da Preparação 2d corresponde a um modelo do Quadro 5. 66 ΡΕ1836211
Preparação 2e:
3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-12,11--(oxicarbonil-((azetidin-3-il)-metil)-imino)-3-((2-(3--fluorofenil)-pirrolidina)-1-carbonil)-eritromicina A
Foi preparada de acordo com a Preparação 2c, Passos 1, 2a e 3a, substituindo pirrolidina por 2-(3--fluorofenil)-pirrolidina no Passo 2a. MS (ESI+) para m/z 439 (M/2+H)+. 0 produto da Preparação 2e corresponde a um modelo do Quadro 5.
Preparação 3:
3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-12,11-(oxicarbonil- ((3-metil-azetidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A
Pode ser preparada de uma maneira análoga à
Preparação 1 substituindo l-benzidril-azetidina-3-ilamina por C-(l-benzidril-3-metil-azetidin-3-il)-metilamina. MS (ESI+) para m/z 349 (M/2+H)+. 0 produto da Preparação 3 corresponde ao modelo do Quadro 6.
Preparação 4:
3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-12,11-(oxicarbonil- ((3-hidroxi-azetidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A
Pode ser preparada de uma maneira análoga à
Preparação 1 substituindo l-benzidril-azetidina-3-ilamina por 3-aminometil-l-benzidril-azetidin-3-ol. MS (ESI+) para m/z 350 (M/2+H)+. O produto da Preparação 4 corresponde ao modelo do Quadro 7. 67 ΡΕ1836211
Preparação 5a: 3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-((S)-pirrolidin-3-il)-imino)-eritromicina A:
Um procedimento análogo ao da Preparação 1, Passos 1 a 4, foi seguida substituindo 1-benzidril-azeti-dina-3-ilamina por (S)-l-benzil-pirrolidin-3-ilamina, dando 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil- ( (S)-l-benzil-pirrolidin-3-il)-imino)-eritromicina A. MS (ESI + ) para m/z 387 (M/2+H) + . Este produto (4 g, 5,2 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico 4,4% em MeOH (360 mL) , tratado com negro de paládio (0,30 g) e agitado durante 4 h com aquecimento (40 °C). A mistura foi filtrada e o filtrado foi neutralizado com NaHCCd aq° sat°. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e extraída (3 x EtOAc). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) , filtradas e concentradas sob vácuo para darem o composto mencionado em titulo (3 g, 4,4 mmol). MS (ESI+) para m/z 342 (M/2+H) + . XH NMR (CD3OD) δ 1,11 (dd, 3H) , 0,87 (t, 3H) . O produto da Preparação 5a corresponde ao modelo do Quadro 8.
Preparação 5b:
3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-((R)-pirrolidin-3-il)-imino)-eritromicina A
Pode ser preparada de uma maneira análoga à Preparação 5a, substituindo (S)-l-benzil-pirrolidin-3-ilamina por (R)-l-benzil-pirrolidin-3-ilamina. ’ή NMR 68 ΡΕ1836211 (CD3OD) δ 1,28 (d, 3H) , 1,17 (d, 3H) , 1,07 (d, 3H) , 0,88 (t, 3H) . O produto da Preparação 5b corresponde ao modelo do Quadro 9.
Preparação 6a: 2'-Acetil-3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo--12,11-(oxicarbonil)((S)-pirrolidin-2-il)-metil)-imino)-
-eritromicina A
Passo 1: O intermediário protegido pode ser preparado de uma maneira análoga à Preparação 1, Passos 1 a 4, substituindo l-benzidril-azetidina-3-ilamina por éster de terc-butilo do ácido (S)-2-aminometil-pirrolidina-l-car-boxílico.
Passo 2 O produto cru do Passo 1 pode ser preparado com ácido trifluoroacético em excesso em dicloroetano à temperatura ambiente durante 3 h, seguido por concentração até à secura sob vácuo para dar o composto mencionado em titulo as a sal trifluoroacetato de. MS (ESI+) para m/z 370 (M/2+H) +. O produto da Preparação 6a corresponde ao modelo do Quadro 12.
Preparação 6b: 3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(((R)-pirrolidin-2-il)-metil)-imino)-
-eritromicina A
Pode ser preparada de uma maneira análoga à 69 ΡΕ1836211
Preparação 1, Passos 1 a 4, substituindo 1-benzidril-azetidina-3-ilamina por éster de terc-butilo do ácido (R) -2-aminometil-pirrolidina-l-ácido carboxilico, seguido por Preparação 6a, Passo 2, MS (ESI+) para m/z 349 (M/2+H)+. 0 produto da Preparação 6b corresponde ao modelo do Quadro 10 .
Preparação 7a:
3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11-(oxi-carbonil- (((S) -pirrolidin-3-il) -metil) -imino) -eritromicina A
Pode ser preparada de uma maneira análoga à Preparação 6b substituindo éster de terc-butilo do ácido (R)-2-aminometil-pirrolidina-l-carboxílico éster de terc-butilo do ácido (R)-3-aminometil-pirrolidina-1-carboxilico. MS (ESI+) para m/z 349 (M/2+H)+. O produto da Preparação 7a corresponde ao modelo do Quadro 11.
Preparação 7b:
3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11-(oxi-carbonil-(((R)-pirrolidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A
Pode ser preparada de uma maneira análoga à Preparação 6b substituindo éster de terc-butilo do ácido (R)-2-aminometil-pirrolidina-l-carboxílico por éster de terc-butilo do ácido (S)-3-aminometil-pirrolidina-l-carbo-xílico. MS (ESI + ) para m/z 349 (M/2+H) + . O produto da
Preparação 7b corresponde ao modelo do Quadro 13. 70 ΡΕ1836211
Preparação 8 : 2'-Acetil-3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-12,11--(oxicarbonil-((3-aza-biciclo(3,1,0)hexano-6-il)-metil)-
-imino)-eritromicina A
Pode ser feito de uma maneira análoga à Preparação 6a, substituindo éster de terc-butilo do ácido (S)-2-aminometil-pirrolidina-l-carboxilico por éster de terc-butilo do ácido 6-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]-hexano-3-carboxilico. MS (ESI+) para m/z 750 (M+H)+.
Preparação 8.1:
2'-Acetil-3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-12,11--(oxicarbonil-((piperidin-4-il)-metil)-imino)-eritromicina A
Pode ser feito de uma maneira análoga à Preparação 6a, substituindo éster de terc-butilo do ácido (S)-2-aminometil-pirrolidina-l-carboxílico por éster de terc-butilo do ácido 4-aminometil-piperidina-l-carboxílico. MS (ESI+) para m/z 710 (M+H)+.
Preparação 8.2:
3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-12,11-(oxicarbonil- ((4-hidroxi-piperidin-4-il)-metil)-imino)-eritromicina A
Pode ser feita de uma maneira análoga à Preparação 6a, Passo 1, substituindo éster de terc-butilo do ácido (S)-2-aminometil-pirrolidina-l-carboxilico por éster de terc-butilo do ácido 4-aminometil-4-hidroxi--piperidina-l-carboxílico. MS (ESI+) para m/z 869 (M+H)+. O 71 ΡΕ1836211 produto foi em seguida sujeito a MeOH em excesso à temperatura ambiente durante a noite, concentrado sob vácuo até à secura, redissolvido em DCM (1 mL) e tratado com TFA em excesso (1 mL) durante 4 h à temperatura ambiente. Após concentração sob vácuo, o resíduo foi usado para derivatização directa. MS (ESI+) para m/z 727 (M+H)+.
Preparação 9:
Cloreto de 3-ciano-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzenossulfonilo A conversão de anilinas a cloretos de sulfonilo seguiu, com modificação menor, os procedimentos dados em J. Med. Chem., 29 (1986) 427-433, que é aqui completamente incorporado por referência.
Passo 1 5-Amino-2-[1,2,4]triazol-l-il-benzonitrilo (0,40 g, 2,16 mmol) em ácido acético glacial (2,16 mL) foi tratado com HC1 aq° conc° (0,45 mL, 5 mmol) e a mistura arrefecida até entre 0-5 °C com um banho de gelo-água. Nitrito de sódio (0,150 g, 2,17 mmol) foi adicionado e a pasta agitada durante cerca de 10 min.
Passo 2 Num balão separado, di-hidrato de cloreto de cobre (II) (1,8 g, 10,6 mmol) foi tratado com ácido acético (36 mL) e água (2,2 mL) . Gás dióxido de enxofre foi em seguida borbulhado até ao ponto de saturação (até massa constante), enquanto se mantinha o sistema bem ventilado. (A mistura resultante desde passo poderá ser usada para várias reacções.) 72 ΡΕ1836211
Passo 3 Uma porção (3 mL) da mistura do Passo 2 foi adicionada a uma pasta do Passo 1, e o recipiente de reacção foi deixado aquecer até à temperatura ambiente durante a noite com agitação constante (mantido ventilado). A mistura foi em seguida diluida com água e extraida com DCM repetidamente. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCCU aq° sat°, secas (Na2SC>4) , filtradas e concentradas sob vácuo para produzirem o composto mencionado em titulo (0,20 g) que foi usado sem purificação posterior. NMR (CDC13) δ 9,06 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,39 (d, J= 9 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H) , 8,19 (d, J= 9 Hz, 1H) .
Preparação 10:
Cloreto de imidazo[1,2-a]-piridina-3-sulfonilo
Passo 1: Ácido clorossulfónico (0,170 mL, 2,55 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (1 mL) e esta solução foi adicionada gota a gota a imidazo[1,2-a]-piridina (0,100 g, 0,85 mmol) em clorofórmio (4 mL) ao longo de 10 min. A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 24 h, em seguida deixada arrefecer até à temperatura ambiente e concentrada até à secura sob vácuo. O produto oleoso cru foi tratado com éter dietilico (10 mL) e etanol (5 mL) resultando num precipitado branco. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com EtOH e seco para produzir o ácido imidazo[1,2-a]-piridina-3-sulfónico (0,128 mg). MS (ESI-) para m/z 131 (M-H)~. 73 ΡΕ1836211
Passo 2: 0 produto do Passo 1 (0,10 g, 0,5 mmol) foi tratado com cloreto de fosforilo (3 mL) e aquecido em refluxo durante a noite. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e tratada com DCM (50 mL), vertida em gelo-água (100 mL) e em seguida extraída com DCM (4 x 100 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas e secas (Na2S04) , filtradas e concentradas até à secura sob vácuo para darem o composto mencionado em título (0,10 g) . ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 8,87 (m, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 7,98 (m, 2H) , 7,57 (m, 1H) .
Preparação 11:
Imidazo[1,2-a]-pirimidina-2-carbaldeido e Imidazo [1,2-a] - -pirimidina-3-carbaldeido
Imidazo[1,2-a]pirimidina (0,30 g, 2,5 mmol) foi dissolvida em DMF anidra (10,0 mL) e adicionada a uma solução pré-formada de cloreto de fosforilo (0,26 mL, 2,8 mmol) em DMF anidra (10,0 mL). A solução foi deixada em agitação 72 h sob azoto à temperatura ambiente. A solução foi em seguida vertida em água (100 mL) e o material orgânico residual foi extraído com éter dietílico (3 x 30 mL). A porção aquosa restante foi concentrada até à secura sob uma corrente de azoto para produzir uma mistura de imidazo[1,2-a]-pirimidina-3-carbaldeído e imidazo[1,2-a]-pirimidina-2-carbaldeído cru (total de 0,10 g) que foi usado no passo de aminação redutora subsequente sem purificação posterior. MS (ESI + ) para m/z 148 (M+H)+. Os isómeros foram separados por RP-HPLC após acoplamento a 3- - 74 - ΡΕ1836211 descladinosil-11,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-((azetidin-3-il)-metil)-imino)-eritromicina A.
Preparação 12:
Imidazo[1,2-a]-pirazina-3-carbaldeido
Imidazo[1,2-a]-pirazina (0,30 g, 2,5 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (10,0 mL) e adicionada a uma solução pré-formada de cloreto de fosforilo (0,26 mL, 2,8 mmol) em DMF anidra (10,0 mL). A solução foi deixada em agitação 72 h sob azoto à temperatura ambiente. A solução foi em seguida vertida em água (100 mL) e o material orgânico residual foi extraído com éter dietílico (3x30 mL) . A porção aquosa restante foi concentrada até à secura sob uma corrente de azoto para produzir o composto mencionado em título (0,050 g) . MS (ESI + ) para m/z 148 (M+H)+.
Preparação 13:
Pirrolo[1,2-a]-pirazina-6-carbaldeido
Passo 1: Pirrolo[1,2-a]pirazina (1,92 g, 16,3 mmol) foi dissolvida em água (16 mL) e tratada com HC1 aq° conc° (4 mL, 46,4 mmol) e formaldeído aquoso 37% numa base ponderai (5, 6 mL, 67 mmol) . A solução foi aquecida a 60 °C durante 4 h, deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o pH foi ajustado a 10. A solução foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL) e as fracções combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas até à secura sob vácuo. O resíduo orgânico foi purificado (SGC usando eluente DCM:MeOH:NH4OH na proporção 96:3:1). O material de partida recuperado foi 75 ΡΕ1836211 dissolvido em água (20 mL) e HC1 conc° (5 mL, 0,6 mol) e formaldeido (7 mL, 0,9 mol). A solução foi aquecida a 60 °C durante 120 h, e em seguida deixada em agitação à temperatura ambiente durante 240 h. O pH da solução foi em seguida trazido até 12 com solução de hidróxido de sódio (aq° 30% m/v) e foi extraída com EtOAc (4 x 30 mL) . As fracções orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SC>4 e concentradas até à secura sob vácuo. O produto foi purificado (SGC usando eluente DCM:MeOH:NH4OH na proporção de 95:4:1) produzindo o composto mencionado em título (0,46 g) . MS (ESI + ) para m/z 149 (M+H) + . ΧΗ NMR (CDC13) δ 8,46 (s, 1H) , 7,85 (dd, 1H) , 7,19 (d, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,63 (d, 1H) , 4,83 (s, 1H) , 4,78 (bs,lH).
Passo 2: Pirrolo[1,2-a]pirazin-6-il-metanol (0,06 g, 0,41 mmol) é dissolvido em EtOAc (3 mL) , tratado com IBX (0,34 g, 1,2 mmol) e aquecido a 80 °C durante 3 h. A solução foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e filtrada com uma frita de filtro de seringa. A solução foi concentrada sob uma corrente de azoto para produzir o composto mencionado em título (0,06 g), que foi usado sem purificação posterior. 1H NMR (CDCI3) δ 9,87 (s, 1H), 9,34 (d, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) .
Preparação 14:
Imidazo[1,2-a]-piridina-6-carbaldeído
Passo 1: Ácido lH-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (2,0 g, 5,1 mmol) foi dissolvido em DCM anidro (30 mL.) e 76 ΡΕ1836211 arrefecido até 0 °C. Cloroformato de etilo (1,30 mL, 13,6 mmol) e ΤΕΆ (4,31 mL, 30,8 mmol) foram adicionados à solução e esta foi deixada em agitação 1 h enquanto a temperatura foi deixada subir até niveis ambientais. Etanotiol (2,0 mL, 27 mmol) foi adicionado, e a solução foi deixada em agitação durante a noite. O material foi parcialmente convertido, e por isso TEA (2,0 mL, 14 mmol) e cloroformato de etilo (7,8 mL, 82 mmol) foram adicionados e deixados em agitação durante 15 min, seguido pela adição de mais etanotiol (80 mL, 1,1 mol) . A solução foi deixada em agitação durante 2 h e em seguida vertida numa solução de NaHCCt aq° sat°. A camada de DCM foi removida e a porção aquosa extraída com EtOAc (4 x 70 mL) . As fracções orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto foi purificado (SGC usando gradiente de eluição acetona:hexanos com proporções desde 1:4 a 3:1) produzindo o intermediário tioéster (0,2 g) . ΧΗ NMR (CDC13) δ 8,82 (s, 1H) , 7, 67-7,57 (m, 4H) , 3,07 (q, 2H), 1,32 (t, 3H).
Passo 2: 0 tioéster do Passo 1 (0,11 g, 0,53 mmol) foi dissolvido em acetona (1,0 mL) e paládio 10% sobre carbono (0,027g) foi adicionado, seguido por trietilsilano (0,089 mL, 0,558 mmol). A mistura foi deixada em agitação durante lhe uma outra porção de trietilsilano (0,089 mL, 0,558 mmol) foi adicionada. Após 1,5 h, a reacção foi passada através de um filtro de seringa e purificada (SGC usando eluição gradiente acetona:hexanos desde 3:17 a 3:1) produzindo o composto mencionado em título (0,049 g) . MS 77 ΡΕ1836211 (ESI + ) para m/z 147 (M+H) + . NMR (CDC13) δ 9,90 (S, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 7, 66-7, 60 (m, 2H) .
Preparação 15: l-Piridin-2-il-lH-pirazole-4-carbaldeído
Uma mistura de 2-bromopiridina (3,4 mmol), 3-pirazolecarboxaldeído (3,2 mmol), e carbonato de potássio (3,4 mmol) em DMF anidra (6 mL) foi aquecida a 120 °C durante 24 h. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluida com água e extraida com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas foram combinadas e secas (Na2SC>4) , filtradas e concentradas. O composto mencionado em titulo foi obtido na purificação (SGC usando eluição gradiente de EtOAc:hexanos desde EtOAc 0% a 100%).
Preparação 16: [1,8]Naftiridina-4-carbaldeido 4-Metil-[1,8]naftiridina (0,743 g, 5,15 mmol) foi dissolvida em dioxano (32 mL) e água (4 mL) . Dióxido de selénio (1,14 g, 103 mmol) foi adicionado e a solução foi aquecida a 80 °C durante 1 h. Subsequentemente mais dióxido de selénio (0,020 g, 1,80 inmol) foi adicionado, a solução aquecida durante 30 min e em seguida deixada arrefecer até a temperatura ambiente. A solução foi passada através de um filtro de seringa para remover sólidos e vertida numa solução de água:NaHCC>3 aq° sat° (1:1) (60 mL) . A camada orgânica foi separada e o aquoso restante foi extraído com DCM (2 x 100 mL) e (1 x 50 mL). As fracções orgânicas foram 78 ΡΕ1836211 combinadas, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 produto foi purificado (SGC usando MeCN:hexanos numa proporção 1:1) para produzir o composto mencionado em titulo (0,63 g) . MS (ESI + ) para m/z 159 (M+H)+. NMR (CDC13) δ 10,39 (s, 1H) , 9, 39-9, 37 (m, 2H) , 9,16 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,61 (dd, 1H) .
Preparação 17: 1-[l,8]Naftyridin-4-il-etanol [1,8]Naftiridina-4-carbaldeido (0,300 g, 1,90 mmol) foi dissolvido numa mistura de tolueno anidro (10 mL) e THF anidro (10 mL). A solução foi arrefecida até 0 °C e brometo de metilmagnésio (1,62 mL de 1,4 M em THF/tolueno) foi adicionado lentamente e a solução foi agitada 1 h enquanto se deixava aquecer até à temperatura ambiente. Cloreto de amónio aq° sat° foi adicionado até a solução alcançar uma cor amarela brilhante e o precipitado foi evidente. A solução foi passada através de um filtro de seringa e por água, onde ela foi extraida com EtOAc (3 x 30 mL) . As fracções orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto foi purificado (SGC usando como eluente MeCNrhexanos numa proporção inicial de 1:1, e em seguida mudando para eluente DCM:MeOH:NH4OH na proporção 89:10:1 para terminar a eluição do composto) produzindo o composto mencionado em titulo (0, 079 g) . MS (ESI + ) para m/z 175 (M+H) + . ΧΗ NMR (CDC13) δ 8,73 (m, 1H) , 8, 64 (d, 1H) , 8,38 (m, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,25 (dd, 1H) , 6, 32 (bs, 1H) , 5,58 (dd, 1H) , 1,48 (s, 3H) . 79 ΡΕ1836211
Preparação 18 : 1-[1,8]Naftiridin-4-il-etanona
1-[1,8]Naftiridin-4-il-etanol (1,44 g, 8,26 mmol) foi dissolvido em EtOAc (250 mL) , tratado com IBX (7,8 g, 24,8 mmol) e aquecido a 80 °C durante 6 h. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e os sólidos removidos por filtração. O produto foi purificado (SGC usando como eluente MeCN) produzindo o composto mencionado em titulo (1,22 g) . MS (ESI + ) para m/z 173 (M+H) + . NMR (CDC13) δ 9,13 (d, 1H) , 9, 03 (dd , 1H), 8,85 (dd, 1H), 7,70 α 1—1 , 7,46 (dd, 1H) , 2, 64 (s, 3H) .
Preparação 19: 5-Nitro-2-[1,2,4]triazol-l-il-benzonitrilo 2-Fluoro-5-nitro-benzonitrilo (1,0 g, 6,0 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (6 mL), em seguida tratado com [ 1,2,4]-triazole (0,46 g, 6,7 mmol), carbonato de césio (2,9 g, 8,9 mmol) e aquecido (50 °C) durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi tratada com água e o composto mencionado em titulo sólido foi recolhido por filtração (1,14 g) . MS (ESI + ) para m/z 216 (M+H) +.
Preparação 20: 2-Metil-5-(4-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazole
Hidrazida do ácido 4-nitro-benzóico (1,0 g, 5,6 mmol) foi aquecida em refluxo em ortoacetato de 80 ΡΕ1836211 trimetilo durante 4 dias. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi triturada com hexanos e o composto mencionado em titulo foi recolhido por filtração (0,93 g) . MS (ESI + ) para m/z 206 (M+H) + .
Preparação 21: 5-Amino-2-2-[1,2,4]triazol-l-il-benzonitrilo 5-Nitro-2-[1,2,4]triazol-l-il-benzonitrilo (1,14 g, 5,3 mmol) foi dissolvido em etanol (23 mL) e cloreto de amónio aq° sat° (5,3 mL) antes da adição de pó de indio (3,25 g, 28,2 mmol) . A mistura foi em seguida refluxada durante 3 h, arrefecida até à temperatura ambiente e os sólidos filtrados (lavados com MeOH). O filtrado foi diluida com água, basificado com NaOH 1 N (aq) e extraido com EtOAc. A camada orgânica foi seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada sob vácuo para produzir o composto mencionado em titulo (0,88 g) . MS (ESI + ) para m/z 186 (M+H)+.
Preparação 22: 2-Metil-5-(4-amino-fenil)-[1,3,4]oxadiazole 2-Metil-5-(4-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazole (0, 930 g, 4,54 mmol) foi dissolvido em MeOH. A isto foi adicionado paládio 10% sobre carbono (0,06 g) e a mistura agitada sob pressão de hidrogénio (35 psi, aparelho Parr) até a reacção ficar completa (monitorizada por LCMS). Os sólidos foram separados por filtração e lavados com MeOH. O filtrado foi concentrado para dar o composto mencionado em titulo (0,76 g). MS (ESI+) para m/z 176 (M+H)+. 81 ΡΕ1836211
Preparação 23: 4-(6-Cloro-piridazin-3-il)-fenilamina 4-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)--fenilamina (0,500 g, 2,28 mmol), 3,6-dicloropiridazina (0,340 g, 2,28 mmol), carbonato de sódio (0,726 g, 6,85 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,068 g, 0,059 mmol) foram misturados em 1,2-dimetoxietano (11 mL) e água (3,8 mL) sob azoto. A mistura reaccional foi aquecida (110 °C) durante 12 h, arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água salgada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob vácuo até um sólido cru que foi dissolvido em DCM e extraído em NaOH 1 N (aq). A camada de DCM foi desprezada, e a camada aquosa foi basifiçado com NaOH 1 N (aq) e reextraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada sob vácuo para dar o composto mencionado em título (0,395 g). MS (ESI+) para m/z 206 (M+H)+.
Preparação 24: 5-Oxazol-5-il-piridin-3-ilamina
Passo 1: 5-(3-Piridina)-oxazole (21,2 mmol) foi convertido ao correspondente N-óxido com ácido m-cloroperbenzóico (46,9 mmol) em clorofórmio (40 mL) à temperatura ambiente (3 h) . À mistura reaccional foram adicionados hidróxido de cálcio (109 mmol) e DCM (250 mL) , e isto foi deixado em agitação durante 45 min antes da separação por filtração 82 ΡΕ1836211 dos sólidos. 0 filtrado foi concentrado para dar o intermediário N-óxido (2,9 g, 17,9 mmol).
Passo 2: Nitrato de tetrabutilamónio (6,54 g, 21,6 mmol) em DCM (90 mL) foi arrefecido num banho de gelo-água sob azoto. A esta solução foi adicionado anidrido trifluoro-acético (3,0 mL, 21,6 mmol), e a mistura resultante foi agitada durante 20 min antes da adição do produto do Passo 1 (em 90 mL de DCM) e a pasta resultante foi agitada no banho de gelo-água inicialmente, em seguida deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi em seguida aquecida (40 °C) durante 9 h, arrefecida até à
temperatura ambiente e tratada com NaHCOs aq° sat°. A mistura foi em seguida extraida com DCM (3 x 250 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob vácuo para darem 5-(N-óxido-5--nitro-3-piridina)-oxazole (0,73g, 3,53 mmol) após purificação (SGC usando MeOH:DCM na proporção 1:10).
Passo 3: 5-(N-Óxido-5-nitro-3-piridina)-oxazole (0,159 g, 0,77 mmol) do Passo 2 foi tratado com MeOH (30 mL) e suspensão de níquel de Raney 2800 (2 mL) e a mistura agitada sob hidrogénio (45 psi) durante 6 h num aparelho Parr. A filtração (Celite) produziu o composto mencionado em título. MS (ESI+) para m/z 162 (M+H)+.
Preparação 25: Éster de fenilo do ácido quinolin-5-il-cârbamico 6-Aminoquinolina (0,5 g, 3,5 mmol) foi tratada 83 ΡΕ1836211 com cloroformato de etilo (0,597 g, 3,81 mmol) e TEA (1 mL) em DCM à temperatura ambiente durante 4 h. A isto foram adicionados NaHCCg aq° sat° e água, e a mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada, secas (Na2SC>4) filtradas e concentradas sob vácuo para darem o composto mencionado em título após purificação (SGC usando eluição gradiente de EtOAc:hexanos com proporções desde 2:3 a 7:3). MS (ESI+) para m/z 265 (M+H)+.
Preparação 26: l-Benzidril-azetidin-3-ilamina Éster de l-benzidril-azetidin-3-ilo do ácido metanossulfónico (14,8 g, 47 mmol, Oakwood Products) foi dissolvido em DMF anidra (60 mL) , e a esta solução foi adicionado azoteto de sódio (9,0 g, 138 mmol). A mistura foi aquecida (80 °C) durante 18 h, arrefecida até à temperatura ambiente, em seguida tratada com água (20 mL) e NaHCCg aq° sat° (20 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (4 x 60 mL) e a camada orgânica foi seca sobre Na2S04. A remoção do solvente produziu um óleo cru (11 g) que foi redissolvido em THF (85 mL) e tratado com trifenilfosfina (15 g, 57 mmol). Após agitação à temperatura ambiente (30 min; notadas evolução de gás e alguma exotermia), a mistura foi aquecida em refluxo (6 h), em seguida arrefecida de volta até à temperatura ambiente antes da adição de NH40H (7 mL) e de refluxar outra vez (5 h). Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o 84 ΡΕ1836211 solvente foi removido e o resíduo tratado com HC1 3 N (35 mL) dando um pH 1. A solução acídica resultante foi extraída com DCM (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram desprezadas. A camada aquosa foi em seguida basificada com hidróxido de potássio sólido até pH 10 e em seguida extraída de novo com DCM (3 x 75 mL) . A camada aquosa foi em seguida saturada com cloreto de sódio sólido e reextraída com DCM (3 x 75 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas para produzirem l-benzidril-azetidin-3-ilamina crua (9,0 g, 37,8 mmol). MS (ESI+) para m/z (M+H)+ 239.
Os Exemplos de Preparações seguintes ilustram a preparação dos exemplos dos Quadros 1-16, incluindo métodos de acoplamento da testeira que foram usados.
Preparação 27 (Exemplo 1.20) : 3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-((1,8-naftiridin-4-il)-metil)-azetidin-3-
-il)-imino)-eritromicina A 0 sólido cru final da Preparação 1 (1,20 g, 1,06 mmol; 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo--12,11- (oxicarbonil-(azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A) foi tratado com THF anidro (10 mL), 1,8-naftiridina-4- -carbaldeído (0,20 g, 1,3 mmol), TEA (0,44 mL, 3,2 mmol), ácido acético (0,095 mL, 1,6 mmol), peneiros moleculares de 4 angstromes em pó (3 g) , e a pasta foi aquecida com agitação durante 4 h a 47 °C. Neste ponto, triacetoxiboro- 85 ΡΕ1836211 hidreto de sódio (0,33 g, 1,6 mmol) foi adicionado e o aquecimento continuou durante outros 30-60 min antes da remoção da fonte de aquecimento e deixando o recipiente de reacção vir até à temperatura ambiente durante a noite com agitação continua. A mistura reaccional foi em seguida diluída com DCM e filtrada para remover sólidos. Ao filtrado foram adicionados NaHCCb aq° sat° (15 mL) e água (15 mL), e a mistura resultante foi extraída com DCM (5 x 30 mL) . O sólido do filtro foi lavado num funil de separação e extraído como foi o filtrado. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) , filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação (SGC usando gradiente de eluição DCM:MeOH:NH4OH em proporções de 96:4:0,5 a 93:7:0,5) produziu o composto mencionado em título (0,557 g após conversão ao sal diformato em MeOH com ácido fórmico em excesso e concentração sob vácuo).
Preparação 28: 3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(S)-(1,8-naftiridin-4-il)-etil)-azetidin--3-il)-imino)-eritromicina A (Exemplo 1.23): e 3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(R)-(1,8-naftiridin-4-il)-etil)-azetidin--3-il)-imino)-eritromicina A (Exemplo 1.25): O sólido cru final da Preparação 1 (4,21 g, 3,72 mmol; 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo--12,11- (oxicarbonil-(azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A) 86 ΡΕ1836211 foi tratado com THF anidro (35 mL) , 1-[1,8]naftiridin-4-il--etanona (0,7 g, 4,07 mmol), ácido acético (0,33 mL, 5,8 mmol), TEA (1,55 mL, 11,1 mmol), e peneiros moleculares de 4 angstromes em pó (4,5 g) , e a pasta foi aquecida com agitação durante 4 h a 49 °C. Neste ponto, triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,35 g, 11 mmol) foi adicionado, e aquecimento continuou durante outra hora antes da remoção da fonte de aquecimento e deixando o recipiente de reacção vir até à temperatura ambiente durante a noite com agitação continua. Os sólidos foram em seguida separados por filtração e ao filtrado foram adicionados NaHC03 aq° sat° (15 mL) e água (15 mL) , e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi reextraida com DCM (5 x 40 mL). O sólido do filtro foi lavado num funil de separação e extraído como foi o filtrado. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) , filtradas e concentradas sob vácuo para darem 4 g de uma mistura crua de diastereómeros.
Os diastereómeros foram separados em porções (RP--HPLC usando gradiente desde 8 a 30% de A em B ao longo de 10 min) . O pico mais polar (Pico 1 ) eluiu aos 4,00 min (recolhidos 1,1 g) e o pico menos polar (Pico 2) justamente depois aos 4,38 min (recolhidos 1,0 g) . O Pico 1 pode ser recristalizado em EtOAc, MeOH, MeOH/água, EtOH, EtOH/água, IPA, ou água/água. Usando recristalização em EtOAc foram obtidos cristais adequados por análise espectroscópica de raios X e a estrutura ficou identificada sem ambiguidade como 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(R)-(1,8-naftiridin-4-il)-etil)-azetidin--3-il)-imino)-eritromicina A (Exemplo 1.25). O Pico 2 foi 87 ΡΕ1836211 identificado como 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil--3-0X0-12,11-(oxicarbonil-(1-(S)-(1,8-naftiridin-4-il)--etil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A (Exemplo 1.23) por inferência.
Preparação 29 (Exemplo 1.33) :
3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3-oxo--12,11-(oxicarbonil-(1-((1,8-naftiridin-4-il)-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A
Passo 1: A base livre de 3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6--0-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-((1,8-naftiridin-4--il)-metil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A (0,10 g, 0,12 mmol) foi dissolvida em DCM anidro (1,5 mL). TEA (0,069 mL, 0,50 mmol) e anidrido acético (0,015 mL, 0,16 mmol) foram adicionados e a reacção deixada assentar durante a noite. A uma mistura foi adicionado NaHCCb aq° sat ° e água (1:1) e a camada orgânica foi separada . A camada aquosa foi reextraida com DCM (3x2 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob vácuo para darem o intermediário cru.
Passo 2: O intermediário do Passo 1 foi dissolvido em DMF anidro (3 mL) e tolueno anidro (3 mL) e arrefecido num banho de gelo seco/acetona enguanto se manteve sob pressão positiva de azoto. Bis (trimetilsilil)amideto de potássio sólido (0,042 g, 0,21 mmol) foi pesado sob azoto e rapidamente adicionado à solução arrefecida, que foi ΡΕ1836211 subsequentemente deixada em agitação sob arrefecimento durante 1 h. [1-(Clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo-[2,2,2]octano bis(tetrafluoroborato)] sólido (0,062 g, 0,176 mmol) foi em seguida adicionado e a reacção deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 1 h. DCM (20 mL) foi adicionado seguido por NaHC03 aq° sat° (5 mL) e água (5 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi reextraida com DCM (2 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas sob vácuo.
Passo 3: O produto cru do Passo 2 foi dissolvido em MeOH (100 mL) e aquecido (32 °C) durante a noite. Após concentração sob vácuo, a mistura crua foi purificada por RP-HPLC para dar o composto mencionado em titulo (0,023 g, 0,028 mmo1).
Preparação 30 (Exemplo 2.06) :
3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(N-(quinolin-5-il)-aminocarbonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A O sólido final cru da Preparação 1 (0,076 g, 0,067 mmol) foi tratado com TEA (1,0 mL) e éster de fenilo do ácido quinolin-5-il-cârbamico (0,030 g, 0,113 mmol) em MeCN anidro e aquecido (50 °C) durante a noite. A mistura reaccional foi levada até à secura sob vácuo e purificada (RP-HPLC) para dar o composto mencionado em titulo. 89 ΡΕ1836211
Preparação 31 (Exemplo 3.15) : 3-Desdadinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11-(oxi-carbonil-(1-(imidazo[1,2-a]piridina-sulfonil)-azetidin-3-
-il)-imino)-eritromicina A 0 sólido final cru da Preparação 1 (0,20 g, 0,18 mmol) foi tratado com MeCN anidro (5 mL) , seguido por TEA (0,076 mL, 0,54 mmol), e cloreto de imidazo[1,2-a]--piridina-3-sulfonilo (0,039 g, 0,18 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, em seguida tratada com NaHCCt aq° sat° (15 mL) , água (15 mL) , e extraido com DCM (4 x 30 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) , filtradas e concentradas sob vácuo. Purificação por RP-HPLC produziu o composto mencionado em titulo (0,055 g, 0,065 mmol).
Preparação 32 (Exemplo 4.34) :
3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-((1-(quinolina-8-carbonil)-azetidin-3-il)--metil)-imino)-eritromicina A
Passo 1: Ácido quinolina-8-carboxilico (0,182 g, 1.05 mmol) foi dissolvido em DCM anidro (3 mL) com DMF (0,025 mL) adicionado. A isto foram adicionados cloreto de oxalilo (0,526 mL de solução 2 M em diclorometano, 1.05 mmol), que foi deixado em agitação durante 15 min à temperatura ambiente, seguido por TEA (0,550 mL, 3,9 mmol) e N-hidroxisuccinimida (0,140 g, 1,22 mmol). A reacção foi agitada durante mais 30 min, em seguida tratada com água (10 mL), NaHCCb aq° sat° (10 mL) , e em seguida extraida com 90 ΡΕ1836211 DCM (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) , filtradas e concentradas até à secura e redissolvidas em THF anidro (8 mL) e TEA (0,550 mL, 3,9 mmol) para serem usadas como solução de estoque para o Passo 2 abaixo.
Passo 2: O sal di-hidrocloreto de 3-descladinosil-ll,12--disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-((azetidin-3--il)-metil)-imino)-eritromicina A da Preparação 2a (0,050 g, 0,073 mmol) foi tratado directamente com a solução de estoque preparada no Passo 1 acima (2 mL) e deixada a reagir durante 15 min à temperatura ambiente antes de tratamento com água (15 mL) , NaHC03 aq° sat° (10 mL) , e subsequentemente extracção com DCM (3 x 30 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e purificadas (SGC usando eluente DCM:MeOH na proporção de 9:1) para darem o composto mencionado em titulo (0,022 g, 0,026 mmol). MS (ESI + ) para m/z 420 (M/2+H) + . 1ti NMR (CD3OD) δ 8,94 (br d, 1H) , 8,37 (br t, 1H) , 8,02 (br d, 1H) , 7,76 (br d, 1H) , 7,64 (t, 1H) , 7,56 (m, 1H) .
Preparação 33 (Exemplo 10.14) :
3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-((1-(pirazolo[1,5-a]piridina-2-carbonil)-(R)--pirrolidin-2-il)-metil)-imino)-eritromicina A
Passo 1: Ácido pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxílico (0,228 g, 1,41 mmol), EDC (0,455 g, 2,38 mmol), HOBT (0,328 g, 2,38 mmol), e sal trifluoroacetato de 2'-acetil- 91 ΡΕ1836211 -3-descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11-(oxi-carbonil-(((S)-pirrolidin-2-il)-metil)-imino)-eritromicina A da Preparação 6a (0,80 g) foram misturados em DMF anidra (7 mL) à temperatura ambiente durante a noite, em seguida aquecidos (45°C) durante 2 dias. A mistura reaccional foi tratada com NaHC03 aq° sat°, água e extraída com DCM repetidamente. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas sob vácuo até à secura.
Passo 2: O produto cru do Passo 1 foi redissolvido em
MeOH e aquecido (40 °C) durante 3 h para remover o grupo 2'-acetilo e dar o composto mencionado em título após purificação por RP-HPLC.
Preparação 34 (Exemplo 12.11) :
3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil)((1-(quinolina-5-carbonil)-(S)-pirrolidin-2--il)-metil)-imino)-eritromicina A
Passo 1: Ácido quinolina-5-carboxílico (0,04 g, 0,23 mmol) foi colocado em MeCN anidro (1,5 mL) e tratado com TEA (0,078 mL, 0,56 mmol) seguido por tetrafluoroborato de 0-- (N-succinimidil)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (0, 056 g, 0,185 mmol) e a mistura deixada em agitação durante 3 h.
Passo 2: Sal trifluoroacetato de 3-descladinosyl-ll, 12-di-sesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-(((R)-pirrolidin--2-il)-metil)-imino)-eritromicina A da Preparação 6b (0,075 g, 0,081 mmol) em MeCN anidro foi adicionado a uma 92 ΡΕ1836211 mistura do Passo 1 e a mistura resultante foi agitada durante a noite.
Passo 3: Para assegurar a separação de quaisquer 2'-ésteres indesejados durante o Passo 2, a mistura reaccional (do Passo 2) foi levada até à secura sob uma corrente de azoto e redissolvida em MeOH, em seguida aquecida (60 °C) durante 1,5 h. A purificação (RP-HPLC) deu o composto mencionado em titulo (0,006 g).
Preparação 35 (Exemplo 1.107) :
3-Descladinosil-ll,12-disesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-((3-cloro-quinolin-4-il)-metil)-azetidin--3-il)-imino)-eritromicina A
Passo 1: 3-Cloro-4-metilquinolina (0,10 g, 0,56 mmol; Buli. Soc. Pharm. Bordeaux, 127 (1988) 29), IV-bromossucci- nimida (0,200 g, 1,13 mmol), e peróxido de benzoilo peróxido de benzoilo (0,040g, 0,168 mmol) em 3 mL de tetracloreto de carbono foram aquecidos num tubo vedado a 85 °C durante 2,5 h. Água (3 mL) foi adicionada e o produto foi extraido com DCM (3x3 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e o solvente foi evaporado. A LC-MS do sólido restante indicou que ele era aproximadamente uma mistura 60:40 de 3-cloro-4-bromometilquinolina e de material de partida. MS (ESI+) para m/z 257 (M+H)+.
Passo 2: Este produto cru (0,34 mmol), o sólido cru final da Preparação 1 (0,22 g, 0,34 mmol), TEA (0,087 mL, 93 ΡΕ1836211 0,67 mmol) em 2 mL de MeCN foram aquecidos num reactor de microondas a 90 °C durante 6 min. A mistura reaccional foi concentrada e o residuo foi purificado (RP-HPLC) para dar o composto mencionado em titulo (0,050 g, 0,059 mmol).
Preparação 36: 4-Bromometil-3-metoxi-[1,5]naftiridina
Passo 1: 3,5-Dibromo-4-metilpiridina (100 mg) foi colocada num tubo de microondas, seguido por Cul (0,01 eq) , carbonato de césio (2 eq) e 1,10-fenantrolina (0,02 eq) em 2 mL de MeOH. A mistura foi aquecida a 160 °C durante 2 h sob irradiação de microondas. A mistura reaccional foi repartida entre NaHCCb aquoso saturado e EtOAc, e a camada de EtOAc foi seca sobre Na2S04. O intermediário cru foi 3--bromo-5-metoxi-4-metilpiridina, purificada por SGC (EtOAc/hexanos). MS (ESI+) para m/z 201 [M+H]+.
Passo 2: 3-Bromo-5-metoxi-4-metilpiridina (0,76 g) foi colocada num balão de fundo redondo de uma única tubuladura com NaOtBu (1,4 eq) , BINAP (0,8 eq) , Pd2(dba)3 (0,25 eq) e benzidrilidenamina (1 eq) em tolueno 20 mL, e refluxada a 150 °C durante 4 h. A reacção foi repartida entre água e EtOAc, e a camada de EtOAc foi seca sobre Na2S04. O produto foi purificado por SGC (EtOAc/hexano) produzindo 5-metoxi-4-metil-N-(difenilmetileno)piridina-3-amina. MS (ESI+) para m/z 302 [M+H] +. 94 ΡΕ1836211
Passo 3: A 5-metoxi-4-metil-N-(difenilmetileno)piridina-3--amina (0,7 g) num balão de fundo redondo de uma única tubuladura, foram adicionados 14 mL de HC1 1 N/THF (1:1) e a mistura resultante aquecida a 55 °C durante 1 h. A reacção foi basificada com NaOH 1 N até pH 9, extraida com DCM, seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura sob vácuo produzindo 5-metoxi-4-metil-piridin-3-ilamina. MS (ESI + ) para m/z 139 [M+H]+.
Passo 4: A 3-metoxi-4-metil-l,5-naftiridina (0,26 g) dissolvida em tetracloreto de carbono (6 mL) foi adicionada N-bromossuccinimida (l,2eq) e peróxido de benzoilo (0,3 eq) e aquecida a 80 °C durante 4 h. A reacção foi repartida entre NaHC03 sat° e DCM, e a camada de DCM foi em seguida seca sobre Na2S04 para dar o composto mencionado em titulo (120 mg) após concentração. MS (ESI+) para m/z 252 [M+H]+.
Preparação 37:
Cloreto de 8-metoxiquinoxalina-5-sulfonilo
Passo 1: 2,3-Diaminofenol (2 g) em 10 mL de ácido acético e 20 mL de acetato de sódio 4 M e a solução de oxalaldeido (4,8 g) dissolvido em 20 mL água foram combinados e a mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 1,5 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionada água (100 mL) e a mistura foi extraida com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para dar quinoxalin-5-ol. MS (ESI+) para m/z 147 [M+H]+. 95 ΡΕ1836211
Passo 2: A quinoxalin-5-ol (0,43 g) dissolvido em DMF (6 mL) foi adicionado K2CO3 (2,5 eq) e Kl (0,2 eq) . A esta mistura foi em seguida adicionado gota a gota iodometano (1,2 eq) . A mistura resultante foi em seguida aquecida a 50 °C durante a noite. A mistura reaccional foi subsequentemente repartida entre NaHCCb sat° e EtOAc, a camada de EtOAc foi lavada com água e água salgada, seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura sob vácuo. O material cru foi em seguida purificado por SGC (MeOH:DCM) produzindo 5-metoxiquinoxalina. MS (ESI+) para m/z 160 [M+H]+.
Passo 3: 5-Metoxiquinoxalina foi convertida ao composto mencionado em titulo pelo método da Preparação 10. MS (ESI+) para m/z 259 [M+H]+.
Preparação 38: 7-Bromo-pirido[2,3-blpirazina-8-carbaldeído 2-Amino-5-bromo-4-metil-3-nitropiridina (1,63 g, 7,0 mmol; Combi-Blocks) foi parcialmente dissolvida em MeOH (240 mL) num recipiente agitador Parr, e a isto foi adicionado catalisador PtC>2 (29 mg) antes de o sujeitar a H2 (45 psi) com agitação à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionado mais catalisador (30 mg) e a hidrogenólise continuou durante um adicional de 2 h antes da remoção dos sólidos por filtração. O filtrado foi concentrado para produzir 5-bromo-2,3-diamino-4-metil-3--nitropiridina (1,5 g) crua. MS (ESI+) para m/z 203 (M+H)+. 96 ΡΕ1836211
Esta foi subsequentemente convertida ao composto mencionado em titulo seguindo métodos análogos aos da Preparação 37 Passo 1 e Preparação 16. MS (ESI+) para m/z 239 (M+H)+.
Preparação 39: 3-Cloro-[1,8]naftiridina-4-carbaldeído
Passo 1: 4-Metil-piridin-2-ilamina (30 g, 0,28 mol) foi dissolvida em DCM (300 mL) e tratada com TEA (41 mL) seguido por cloreto de trimetilacetilo (38 mL) via um funil de gotejamento ao longo de 30 min. A mistura foi deixada em agitação durante a noite à temperatura ambiente, em seguida vertida num funil de separação com água (100 mL) e NaHCCb aq° sat° (75 mL) . A camada orgânica foi extraida, lavada com NaHCCb aq° sat° (75 mL) , seca sobre Na2S04, e concentrada para dar 2,2-dimetil-N-(4-metil-piridin-2-il)--propionamida sólida (42 g, 0,22 mol). 1H NMR (CDCI3) δ 8,09 (m, 2H) , 7,93 (br s, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 2,33 (s, 3H) , 1,29 (s, 9H) .
Passo 2: 2,2-Dimetil-N-(4-metil-piridin-2-il)-propionamida (42 g, 0,22 mol) do Passo 1 foi colocada num vaso de 3 L de 3 tubuladuras equipado com um agitador de topo. A este foi adicionado água (650 mL) , em seguida Na2HP04 (78 g, 0,55 mol), seguido por DCM (220 mL) . A mistura foi agitada e arrefecida num banho de gelo a 0 °C, em seguida gás cloro foi lentamente borbulhado através de uma frita de aspersão. A reacção foi monitorizada por TLC (EtOAc/hexanos 1/1), e verificada estar completa após 80 min. A mistura reaccional 97 ΡΕ1836211 foi vertida num funil de separação e extraída. A camada aquosa foi reextraida com DCM (2 x 100 mL) . As camadas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentradas até um produto sólido cru que foi recristalizado em hexanos para produzir a N-(5-cloro-4-metil-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida purificada (41 g, 0,18 mol). NMR (CDC13) δ 8,18 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H), 7,94 (br s, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
Passo 3: N-(5-cloro-4-metil-piridin-2-il)-2,2-dimetil-pro-pionamida (18,3 g, 0,081 mol) do Passo 2 foi colocada num vaso de 3 tubuladuras de 1 L seco à chama equipado com um agitador de topo, sob azoto. A este sólido foi adicionado éter dietilico anidro (170 mL) e a mistura foi agitada até uma solução, e foi arrefecida num banho de gelo seco/acetona durante 20 min (formou-se uma pasta). À pasta resultante foi gotejado terc-butil-litio (1,7 M em pentano, 100 mL) via cânula ao longo de um período de 8 min. O vaso foi removido do banho de arrefecimento e deixado em agitação até alcançar a temperatura ambiente, momento em que foi adicionado 3-dimetilamino-propenal puro (10 mL, 0,10 mol). A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente sob uma corrente de azoto; pela manhã resultou um pó seco. A este foi adicionada água (80 mL) seguido por adição lenta de HC1 conc° (40 mL) enquanto se arrefecia o vaso num banho de gelo/água. De pois da adição de ácido, o banho de gelo foi removido e o balão foi aquecido até 80 °C durante 1 h, arrefecido num banho de gelo/água e tratado com NaOH (péletes sólidos) até 98 ΡΕ1836211 ficar básico. A mistura aquosa básica foi subsequentemente extraida com DCM (4 x 100 mL) - paciência e água salgada foram requeridas para ajudar a quebrar as emulsões resultantes. O extractos combinados foram secos sobre Na2S04 e concentrados sob vácuo para produzirem o produto cru, que foi ainda purificado por SGC (eluente EtOAc) para produzir 3-cloro-4-metil-[1,8]naftiridina pura (10 g, 0,056 mol) . Nota: devido à fraca actividade de UV, verificou-se ser mais eficaz monitorizar as fracções da coluna com MS em vez de UV. MS (ESI+) para m/z 179 (M+H)+. XH NMR (CDC13) δ 9,06 (m, 1H) , 8,96 (s, 1H) , 8,34 (d, 1H) , 7,51 (m, 1H), 2,72 (s, 3H).
Passo 4: 3-Cloro-4-metil-[1,8]naftiridina (3,0 g, 16,7 mmol) do Passo 3 foi dissolvida em dioxano : água 4:1 (30 mL) e dióxido de selénio (5,9 g, 50,4 mmol) foi adicionado. A mistura reaccional foi aquecida (110 °C) durante 2,5 h, arrefecida até à temperatura ambiente, vertida em NaHCCb aq° sat° (30 mL) e água (10 mL) . A mistura foi subsequentemente tratada com DCM (80 mL) e os sólidos separados por filtração através de Celite e lavando o bolo do filtro com DCM. Após separação das camadas aquosas e orgânicas, a fase aquosa foi reextraida com DCM (4 x 80 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentrada. O produto cru foi cromatografado por SGC (eluente MeCN) para produzir o composto mencionado em titulo 3-cloro-[1, 8]naftiridina-4-carbaldeído (1,0 g, 5,2 mmol). Nota: devido à fraca actividade de UV, verificou-se ser mais eficaz monitorizar as fracções da coluna com MS em vez de 99 ΡΕ1836211
UV, como no Passo 3. MS (ESI+) para m/z 193 (M+H)+. ΧΗ NMR (CDC13) δ 10,79 (s, 1H) , 9,28 (dd, 1H) , 9,17 (s, 1H) , 9,14 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H).
Preparação 40: 2-Ciclopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carbaldeido 2-Ciclopropil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (100 mg, 0,58 mmol; de EP0420237 Al) foi tratada com SeC>2 (160 mg, 1,44 mmol) em 6 mL de (4:1) dioxano:água e sujeita a irradiação de microondas (300 W, absorvância normal) a 180 °C durante três intervalos de 20 min. A mistura foi subsequentemente tratada com NaHC03 aq° sat° (25 mL) e água (25 mL) e os sólidos foram removidos por filtração através de Celite, enxaguando com DCM. O filtrado foi extraído com DCM (4 x 50 mL) e os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados até à secura para produzirem o composto mencionado em título cru. MS (ESI+) para m/z 188 (M+H)+.
Preparação 41: 3-Metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carbaldeído
Passo 1: 4-Metil-piridina-2,3-diamina (1,0 g, 8,12 mmol) foi tratado com ácido fórmico (15 mL) e aquecida em refluxo durante 3 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a solução foi concentrada sob uma corrente de azoto ao longo de 48 h, em seguida diluída com DCM (30 mL) antes da separação dos sólidos por filtração num funil de Buchner. O filtrado foi concentrado e o produto cru cromatografado por 100 ΡΕ1836211 SGC (DCM:MeOH :NH4OH = 90:10:1 como eluente) para produzir 7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina purificada (0,325 g, 2,44 mmol). MS (GCMS) para m/z 133 (M) + .
Passo 2: 7-Metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (2,0 g, 15 mmol) foi dissolvida em acetona (60 mL) e tratada com KOH (4,21 g) moido recentemente seguido por adição gota a gota de iodometano (10 mL) . Após 10 min, a mistura reaccional foi vertida em NaHCCh aq° sat° (25 mL) em água (25 mL) e extraída com DCM (4 x 80 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. SGC (DCM:MeOH:NH4OH = 96:4:1 como eluente) produziu 3,7--dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (1,05 g). 1H NMR (CDCI3) δ 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 3,04 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H).
Passo 3: A oxidação com SeC>2 conforme descrito na Preparação 16 produziu o composto mencionado em título. MS (ESI+) para m/z 162 (M+H)+.
Preparação 42: 6-Cloro-3H-imidazor4,5-blpiridina-7-carbaldeído
Passo 1: N-(5-cloro-4-metil-piridin-2-il)-2,2-dimetil-pro-pionamida (3,0 g, 13,2 mmol) da Preparação 39 Passo 2 foi tratada com ácido sulfúrico concentrado (19 mL) e deixada em agitação durante 30 min antes do arrefecimento num banho de gelo-água a entre 0 e 10 °C e adição ácido nítrico vermelho fumante (0,67 mL) ao longo de um período de 101 ΡΕ1836211
10 min. A mistura reaccional foi aquecida (35 °C) durante a noite, em seguida diluida com água (40 mL) e extraída com DCM (6 x 50 mL) . O DCM foi removido sob vácuo e o resíduo foi redissolvido em HC1 conc° (20 mL) e aquecido a 40 °C durante 18 h, em seguida 100 °C durante 4 h, e finalmente 50 °C durante 18 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água (50 mL), e extraída com DCM (5 x 40 mL) . A camada aquosa foi tratada com NaOH aq. 30% (w/v) até pH = 12, em seguida extraída com DCM (6 x 60 mL). Estes últimos extractos foram combinados, secos sobre Na2SC>4, filtrados e concentrados para produzir 5-cloro-4-metil-3-nitro-piridin-2-ilamina (1,0 g) . NMR (CDCls) δ 8,15 (s, 1H) i 5,93 (br s, 2H) , 2,49 (s, 3H) .
Passo 2: O material do Passo 1 (1,0 g) foi dissolvido em
MeOH (300 mL) e PtC>2 (40 mg) foi adicionado. A mistura foi sujeita a hidrogénio (50 psi) num agitador Parr durante 3,5 h, em seguida filtrada através de Celite e ao filtrado foi adicionado HC1 conc° (1 mL) antes da concentração para produzir hidrocloreto de 5-cloro-4-metil-piridina-2,3--diamina (1 g) . NMR (CDC13) δ 7,39 (s, 1H) , 2,29 (s, 3H) .
Passo 3: O material do Passo 2 (1 g) foi dissolvido em ácido fosfórico (20 mL) , em seguida foi adicionado a ácido fórmico (10 mL) e aquecido (130 °C) durante 1 h, e em seguida arrefecido até à temperatura ambiente durante 3 d. A mistura reaccional foi em seguida vertida em gelo (200 g) e o pH ajustado com NaOH aq° 30% (w/v) até se formarem sólidos. Os sólidos foram removidos via filtração e lavados 102 ΡΕ1836211 com água. O filtrado (aquoso) foi concentrado até à secura e extraído repetidamente com EtOH quente. Os extractos de EtOH foram combinados e concentrados até dar sólidos (3 g). Os sólidos foram extraídos com MeCN quente (4 x 80 mL); os extractos de MeCN combinados foram arrefecidos até à temperatura ambiente e precipitaram sólidos. Os precipitados foram filtrados (Celite) e o filtrado foi concentrado para produzir 6-cloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-bjpiridina (0,278 g). MS (ESI+) para m/z 168 (M+H)+.
Passo 4: O produto do Passo 3 (0,278 g) foi sujeito a oxidação de Se02 como na Preparação 16, produzindo o composto mencionado em título (69 mg) . MS (ESI + ) para m/z 182 (M+H) +.
Preparação 43: 4-Bromometil-quinolina-3-carbonitrilo 4-Metil-quinolina-3-carbonitrilo (Arch. Pharm., 322 (1989) 511) foi bromado de acordo com os procedimento usados na Preparação 36, Passo 4. MS (ESI + ) para m/z 249 (M+2) +.
Preparação 44: 3-Metil-quinolina-4-carbaldeído
Passo 1: O cloreto de 2-cloro-3-metil-quinolina-4-carboni- lo (200 mg) foi sintetizado conforme relatado (Bioorg. Med. Chem., 10 (2002) 779) e dissolvido em THF (4 mL) e tratado com tetra-hidretoborato de sódio (189 mg, 5,0 mmol) sob 103 ΡΕ1836211 azoto. A mistura reaccional foi agitada durante 1 h, diluída com água, extraída três vezes com DCM, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo para proporcionar 174 mg de álcool cru. 1H NMR (CDCI3) δ 8,12 (d, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 7,65 (m, 1H) 7,57 (m, 1H) , 5,16 (s, 2H) , 2,62 (s, 3H). LCMS (ESI+) para m/z 208 (M)+, 210 (M+2)+.
Passo 2: Uma mistura de 170 mg do álcool do Passo 1 (0,819 mmol), 3 0 mL de EtOH, 0,35 mL de TEA (2,5 mmol) e 100 mg de Pd 10%/C foi agitada sob 15 psi de hidrogénio durante 30 min, filtrada através de Celite com MeOH e evaporada sob vácuo. O resíduo resultante foi repartido entre água e DCM, extraído mais três vezes com DCM, lavado com água salgada, seco sobre Na2S04, filtrado e evaporado sob vácuo para proporcionar 128 mg do composto mencionado em . título. 1R NMR (CDCI3 ) δ 8, 60 (s, 1H) , 8,19 (d, 1H) 8, 04 (d, 1H), 7, 63 (m, 1H) , 7,56 (m, 1H) , 5,13 (s, 2H) 2, 51 (s, 3H). LCMS (ESI+) para m/z 174 (M+H)+.
Preparação 45: 8-Metoxiquinolina-5-carbaldeído
Passo 1: 5-(Hidroximetil) quinolinol (6,7 g, 38 mmol) foi dissolvido em DMF (38 mL) e tratado com carbonato de potássio (16 g, 116 mmol) seguido por iodeto de metilo (2,9 mL, 6,8 g, 48 mmol). A mistura foi deixada em agitação durante a noite à temperatura ambiente, em seguida vertida num funil de separação com água e extraída 3x com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para 104 ΡΕ1836211
dar 5-hidroximetil-8-metoxiquinolina sólida (6,5 g). ΧΗ NMR (CDCls) δ 8,97 (d, 1H) , 8,51 (d, 1H) 7,49 (m, 2H) , 6,99 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,09 (s, 3H).
Passo 2: 5-Hidroximetil-8-metoxiquinolina (6,5 g, 34 mmol) do Passo 1 foi dissolvida em 250 mL de DCM e tratada com 24 g de dióxido de manganês. Após agitação durante 24 h, a mistura foi tratada com um adicional de 6 g de dióxido de manganês e agitada durante 24 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir 6 g do composto mencionado em titulo na forma de um sólido castanho. ΧΗ NMR (CDCls) δ 10,2 (s, 1H) , 9,69 (d, 1H) , 9,01 (d, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,61 (dd, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 4,19 (s, 3H) .
Preparação 46: 3-Metoxiquinolina-4-carbaldeído
Passo 1: 3-Hidroxicinchoninato de metilo, (J. Org. Chem., 18 (1953) 552) (1,53 g, 7,54 mmol), carbonato de potássio (1,15 g, 8,29 mmol) em acetona (11 mL) foi tratado com iodeto de metilo (470 yL, 7,54 mmol) e foi agitado à temperatura ambiente sob azoto durante a noite. A mistura foi diluida com água e extraída com DCM e lavada com solução saturada de tiossulfato de sódio. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SC>4 e concentradas. O material foi purificado por SGC (Combiflash, EtOAc-hexanos 10-50% ao longo de 40 minutos) e deu 3-metoxicinchoninato de metilo. 105 ΡΕ1836211 NMR (CDC13) δ 8,85 (s, 1Η) , 8,07 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,61 (m, 2H) , 4,08 (s, 3H) , 4,03 (s, 1H) . MS (ESI + ) para m/z 218 (M+H) + .
Passo 2: 3-Metoxicinchoninato de metilo (427 mg, 1,96 mmol) em tolueno (3,9 mL) arrefecido até -78°C sob atmosfera de azoto. DiBAL-H 1 M em tolueno (5,9 mL, 5,9 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 5 min. A reacção foi extinta com água (3,9 mL) e aguecida até à temperatura ambiente , alternando a adição de porções de sulfato de magnésio e NaHC03 e a adição de porções de EtOAc. Os sólidos filtrados e lavados com EtOAc e em seguida concentrados deram 0 intermediário álcool (339 mg). NMR (CDCI3) : δ 8,67 (s , 1H), 8,10 (d,1H), 8,00 (d, , 1H), 7,55 (m, 2H) , 5,14 (s, 2H) , 3,98 (s,3H).
Passo 3: O produto do Passo 2 (339 mg, 1,79 mmol) foi dissolvido em DCM (1,8 mL) e tratado com periodinano de Dess-Martin (760 mg, 1,79 mmol) à temperatura ambiente. Depois do completamento, a mistura foi diluída com DCM e lavada com solução saturada de NaHCCb. As camadas orgânicas foram em seguida secas sobre Na2S04 e concentradas. O material foi purificado por SGC (EtOAc:hexanos 0-100% ao longo de 45 minutos) produzindo um sólido amarelo (264 mg). MS (ESI+) para m/z 188 (M+H)+. NMR (CDCI3) δ 10,90 (s 1H) CM O <S\ (m, CM 8,08 (d, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 4,21 (s 3H) . 106 ΡΕ1836211
Preparação 47 : 3-Metoxi-[1,8]-naftiridina-4-carbaldeido
Passo 1: N-(5-Amino-4-metil-piridin-2-il)-2,2-dimetil-pro-prionamida (WO 9614844) (5,38 g, 25,96 mmol) dissolvida em ácido tetrafluorobórico 48% em água (90 mL) e arrefecida até -10 °C num banho de água salgada/gelo. Nitrito de sódio (2,33 g, 33,74 mmol) em 40 mL de água foi adicionado gota a gota a uma solução ao longo de 25 min. Os sólidos foram recolhidos por filtração e lavados com éter dietilico frio. Os sólidos foram em seguida transferidos para um vaso e aquecidos em MeOH (85 mL) aberto ao ar a 55-60 °C durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e o material cru dissolvido em EtOAc e lavado com solução de NaHC03. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04 e concentradas após filtração. O intermediário purificado por SGC e eluido com EtOActhexanos 0 até 25% ao longo de 30 minutos forneceu 3,16 g de N-(5-metoxi-4-metil-piridin-2-il)-2,2-dimetil-proprionamida. MS (ESI + ) para m/z (M+H)+ 223. XH NMR (CDCI3) δ 8,08 (s, 1H) , 7,74 (s, NH) , 7,68 (s, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 1,62 (s, NH2) , 1,30 (s, 9H) .
Passo 2: O material do Passo 1 foi convertido a 3-metoxi--4-metil-[1,8]naftiridina pelo método da Preparação 39 Passo 3. XH NMR (CDC13) δ 8,98 (d, 1H) , 8,92 (s, 1H) , 8,32 (d, 1H), 7,45 (m,1H), 4,07 (s, 3H) , 2,54 (s, 3H) .
Passo 3: O material do Passo 2 foi convertido a 3-metoxi--[1,8]naftiridina-4-carbaldeído pelo método da Preparação 107 ΡΕ1836211 16. ΧΗ NMR (CDC13) δ 10,84 (s, 1Η) , 9,42 (d, 1H) , 9,22 (s, 1H), 9,03 (m, 1H), 7,57 (m, 1H) 4,25 (s, 3H).
Preparação 48: 4-Metil-[1,8]naftiridina 4-Metil-piridin-2-ilamina foi convertido a 4-me-til-[1,8]naftiridina de acordo com métodos conhecidos (Chem. Pharm. Buli., 19 (1971) 1751). m-Nitrobenzeno sulfonato de sódio (202 g, 897 mmol) foi pesado num balão de 3 L de 3 tubuladuras equipado com um agitador de topo e o balão foi imerso num banho de gelo-água antes da adição de ácido sulfúrico conc° (260 mL), glicerol (145 mL, 1987 mmol), 4-metil-piridin-2-ilamina (50 g, 463 mmol) e finalmente água (260 mL) . A mistura foi aquecida a 120 °C durante 8 h, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente para produzir uma pasta castanho de chocolate. Hidróxido de sódio (aq, 20 N) foi adicionado lentamente com arrefecimento (tal que a temperatura não excedeu 40 °C) até pH aproximado de 10. A lama resultante foi filtrada através de Celite e o filtrado extraído com DCM (3 x 100 mL) . As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo até um óleo preto. O produto desejado (7,32 g, 50,8 mmol) foi isolado por SGC (DCM:MeOH 95:5) .
Preparação 4 9: 3-Bromo-[1,8]naftiridina-4-carbaldeido
Passo 1: 2-Amino-5-bromo-4-metilpiridina forneceu 3-bromo- 108 ΡΕ1836211 -4-metil-[1,8]-naftiridina usando o método análogo ao da Preparação 48. NMR (CDC13) δ 9,11 (m, 2H), 8,43 (d, 1H) , 7,54 (m, 1H), 2,79 (s, 3H).
Passo 2: Uma mistura de 3-bromo-4-metil-[1,8]-naftiridina (1,5 g, 6,7 mmol) , dioxano (16 mL) e água (0,6 mL) foi tratada com dióxido de selénio (3,0 g, 27 mmol) e agitada a 80 °C durante 1 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluida com NaHC03 aq° sat°, extraída 3x com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo. A filtração através de uma almofada de gel de sílica eluindo com EtOAc deu 0,7 0 g do composto mencionado em título na forma de um sólido amarelo. 1K NMR (CDC13) δ 10,62 (s, 1H), 9,32 (s, 1H) , 9,28 (d, 1H) , 1,18 (d, 1H) , 7,66 (dd, 1H) .
Preparação 50: 2-Metoxi-l-[1,8]naftiridin-4-il-etanona
Passo 1: 1-[1,8]Naftiridin-4-il-etanona da Preparação 18 (250 mg, 1,45 mmol), 2,6-lutidina (0,254 mL, 2,18 mmol) em DCM (3, 6 mL) foi tratada com triflato de trimetilsililo (0,276 mL, 1,53 mmol) e deixada em agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é diluída com DCM e lavada com NaHC03 sat°. O material orgânico seco sobre Na2S04 e concentrado forneceu 350 mg de 4-(1-trimetilsila-niloxi-vinil)-[1,8]-naftiridina na forma de um óleo. MS (ESI+) para m/z 245 (M+H)+. 109 ΡΕ1836211
Passo 2: A uma suspensão de iodosobenzeno (347 mg, 1.57 mmol) , em MeOH (7,2 mL) num banho de gelo foi adicionado trifluoreto de boro eterato de dietilo (0,200 mL, 1.57 mmol) seguido por 4-(1-trimetilsilaniloxi-vinil)-[1,8]-naftiridina do Passo 1 (350 mg, 1,43 mmol) numa quantidade mínima de MeOH. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente durante a noite e em seguida extinta com NaHC03 sólido e diluída com água. O iodobenzeno foi extraído com EtOAc e o material desejado reextraído 2x com DCM. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04 e concentradas até um óleo laranja (110 mg), que consistiu de uma mistura 2:3 do material de partida e do composto mencionado em título desejado. MS (ESI+) para m/z 203 (M+H)+.
Preparação 51: 5-Bromometil-quinolina-8-carbonitrilo
Passo 1: 5-Bromo-2-metilbenzenamina (J. Fluorine Chem., 116 (2002) 173) (8,9 g, 48 mmol) foi tratada com água (27 mL), ácido sulfúrico concentrado (27 mL) , glicerol (19 g, 206 mmol), sal de sódio do ácido 3-nitrobenzenossulfónico (21 g, 23 mmol) e foi aquecida a 120 °C durante 8 h, em seguida a 150 °C durante 4 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, extinta com gelo, cuidadosamente basificada com hidróxido de sódio sólido e tamponada com NaHCCh sólido. A mistura foi extraída duas vezes com EtOAc e a camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada. A purificação por SGC (Combiflash, EtOAc-hexanos 5-40% ao longo de 40 minutos) deu 5,33 g de 5-metil-8- 110 ΡΕ1836211
bromoquinolina. ΧΗ NMR (CDC13) δ 9,05 (d, 1H) , 8,34 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,49 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H) , 2,65 (s, 3H) . Passo 2: 5-Metil-8-bromoquinolina (01,5 g# 6,78 mmo1) foi tratada com Pd2(dba)3 (0,62g 0,67 mmol) r difenilfosfino- ferroceno (0,752 g, 1,36 mmol) , cianeto de zinco (2,77 g, 23,7 mmol), iodeto cuproso (0, 064 g, 0,34 mmo1) e DMF desgaseada (45 mL, purgada com azoto antes de usar) num vaso de Schlenk sob azoto. A mistura foi aquecida a 80 °C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em cloreto de amónio sat°:hidróxido de amónio (37%) : água 4:1:4 (90 mL) , extraida 3x com EtOAc, e a camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e concentrada. O material foi purificado por SGC e eluido com EtOAc 5-45%:hexanos durante 30 minutos para produzir 1,05 g de 5-metilquinolina-8-carbonitrilo. 1H NMR (CDCls) δ 9,10 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,58 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 2,76 (s, 3H).
Passo 3: O material do Passo 2 foi bromado de acordo com o método da Preparação 36 Passo 4, produzindo o composto mencionado em titulo. 1H NMR (CDCI3) δ 9,16 (m, 1H) , 8,55 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,66 (m ,1H), 4,88 (s, 2H).
Preparação 52: 4-Formil-quinolina-8-carbonitrilo
Passo 1: 2-Bromoanilina (5,16 g, 30 mmol) dissolvida em 111 ΡΕ1836211 ácido acético e ácido sulfúrico conc° foi tratada com uma solução de cetona metilica e vinilica em ácido acético. A mistura reaccional foi aquecida a 90°C durante 14 h. A mistura arrefecida foi vertida em água e basificada com hidróxido de sódio e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04 e concentradas e purificadas por SGC (Combiflash EtOAc 0-100%:hexanos ao longo de 30 minutos) seguido por recristalização em hexanos quente que forneceu 4-metil-8-bromoquinolina (2,3 g) . ΧΗ NMR (CDC13) δ 8,92 (d, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,45 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 2,71 (s, 3H).
Passo 2: 4-Metil-8-bromoquinolina (0,1 g, 0,47 mmol) foi tratada com Pd2(dba)3 (0,049 g, 0,047 mmol), difenilfosfi-noferroceno (0,052 g, 0,094 mmol), cianeto de zinco (0,19 g, 1,6 mmol), iodeto cuproso (0,005 g, 0,024 mmol) e DMF desgaseada (2,3 mL, purgada com azoto antes de usar) num vaso de Schlenk sob azoto. A mistura foi aquecida a 80 °C durante 2 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água, extraída 3x com EtOAc e a camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para produzir 0,1 g de 5-metilquinolina-8-carbo-nitrilo. NMR (CDCI3) δ 8,89 (d, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 8,02 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 2,70 (s, 3H).
Passo 3: O material do Passo 2 foi convertido usando a Preparação 16 para o composto mencionado em título. ΧΗ NMR (CDCI3) δ 10,43 (s, 1H) , 9,40 (d, 1H) , 9,38 (d, 1H) , 8,24 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,80 (t, 1H). 112 ΡΕ1836211
Preparação 53: 2,2-Dioxo-2,3-di-hidro-lH-2X6-benzo [c] tiofeno-5-carbaldeído
Passo 1: Uma solução de 3,4-bis(bromometil)benzoato de metilo (997 mg, 3,10 mmol) em EtOH (16 mL) e água (4 mL) foi tratada com mono-hidrato de sulfureto de sódio (745 mg, 3,10 mmol). A solução foi aquecida em refluxo durante 2 h com agitação rápida, em seguida arrefecida até à
temperatura ambiente. A mistura foi em seguida concentrada até à secura sob vácuo e o resíduo foi suspenso em DCM (50 mL) . A pasta foi filtrada e o sólido lavado com DCM adicional. O filtrado foi seco sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob vácuo para produzir 2,1-di-hidrobenzo-tiofeno-5-carboxilato de metilo (581 mg) na forma de um óleo amarelo. NMR (CDCI3) δ 7,88-7, 94 (m, 2H) , 7,31 (d, 1H) , 4,29 (s, 4H) , 3,92 (s, 3H) . MS (ESI + ) para m/z 197 [M+H]+.
Passo 2: Uma solução de sulfureto do Passo 1 (577 mg, 2,97 mmol) em DCM (24 mL), MeOH (24 mL) e água (16 mL) foi tratada com oxone (2,37 g, 3,85 mmol, 1,3 equiv), e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida filtrada através de uma almofada de Celite, e a almofada lavada com DCM adicional (2 x 20 mL) . As camadas do filtrado foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 25 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo cru resultante foi 113 ΡΕ1836211
purificado por SGC (gradiente de 80:20 até 50:50 de hexanos/EtOAc) para produzir o 2,2-dioxo-2,1-di-hidrobenzo-tiofeno-5-carboxilato de metilo (288 mg) na forma de um sólido esbranquiçado: XH NMR (CDCI3) δ 8,05 (d, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 4,42 (d, 4H) , 3,94 (s, 3H) . MS (ESI+) para m/z 227 [M+H]+.
Passo 3: Uma solução de éster do Passo 2 (288 mg,
1,27 mmol) em DCM (10 mL) foi arrefecida até -78°C sob azoto e tratada com LiAlH4 (1,0 M em hexanos, 1,50 mL, 1,50 mmol) gota a gota ao longo de 5 min. A mistura foi em seguida agitada a -78°C durante 90 min, em seguida aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante um adicional de 1 h. Água (1 mL) foi em seguida adicionada e foi observada uma vigorosa evolução de gás. A mistura foi agitada durante 10 min e NaOH 2 N (1 mL) foi em seguida adicionado, seguido por água adicional (3 mL) . A mistura foi agitada durante 30 min, diluida com EtOAc (50 mL) e seca sobre Na2S04. A subsequente filtração e concentração do filtrado sob vácuo produziu o álcool intermediário desejado (310 mg), que foi usado directamente. Este álcool foi dissolvido em DCM (13 mL), e a solução tratada com MnCb (463 mg, 5,33 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1,75 h, a pasta foi filtrada através de uma almofada de Celite, e a almofada repetidamente lavada com DCM. O filtrado foi em seguida concentrado sob vácuo, e o residuo purificado por SGC (gradiente de 75:25 a 50:50 de hexanos/EtOAc) para produzir o composto mencionado em titulo (25 mg) na forma de um sólido amarelo claro: ΧΗ NMR 114 ΡΕ1836211 7,53 (d, 1H), 136, 8, 132, 6, para m/z 197 (CDC13) δ 10,02 (s, 1H) , 7,85-7, 92 (m, 2H) , 4,45 (d, 4H) . 13C NMR (CDC13) δ 190,8, 137,8, 130,3, 127,0, 126, 9, 56, 9, 56, 6. MS (ESI + ) [M+H]+.
Preparação 54:
Cloreto de benzotiazole-5-sulfonilo
Passo 1: Uma solução de 2-bromo-5-nitroanilina (5,27 g, 24,3 mmol) em ácido fórmico 98% (30 mL) foi aquecida em refluxo durante 90 min sob azoto. A mistura reaccional arrefecida foi em seguida vertida em água fria (600 mL) que produziu um precipitado amarelo. O sólido foi isolado por filtração e o bolo lavado com água fria (2 x 200 mL) . A subsequente secagem durante a noite sob vácuo durante a noite produziu N-formil-2-bromo-5-nitroanilina (5,84 g, 98%) na forma de um sólido amarelo: 3H NMR (DMSOde) δ 10,14 (br s, 1H), 9,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,8, 2, 5 Hz, 1H) ; 13C NMR (DMSOde) δ 161,2, 146, 9, 136, 6, 134,0, 120,6, 119,8, 116, 7 .
Passo 2: A solução de formamida do Passo 1 (5,83 g, 23.8 mmol) e mono-hidrato de sulfureto de sódio (8,60 g, 35.8 mmol) em EtOH (120 mL) foi aquecida em refluxo durante 2 h sob azoto. Após este tempo, a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e em seguida vertida em água fria (600 mL). A solução resultante foi arrefecida num banho de gelo e acidificada até pH 1 com HC1 37%. A solução 115 ΡΕ1836211 foi arrefecida num banho de gelo durante mais 1 h, tempo durante o qual se formou um precipitado laranja. Este sólido foi isolado por filtração e seco sob vácuo para produzir 5-nitrobenzotiazole na forma de um sólido laranja (2,28 g). 0 filtrado anterior foi extraido com EtOAc (3 x 200 mL) e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SC>4, filtrados e concentrados sob vácuo para produzirem um adicional de 5-nitrobenzotiazole (0,89 g) na forma de um sólido laranja. Análises de NMR e TLC indicaram que ambas as colheitas de produto foram idênticas; o rendimento combinado foi de 3,17 g. NMR (CDCI3) δ 9,19 (s, 1H) , 9,02 (d, 1H) , 8,35 (dd, 1H) , 8,12 (d, 1H) ; 13C NMR (CDCI3) δ 157,3, 153, 1, 147, 0, 140,2, 122,5, 120,1, 119, 3. MS (ESI+) para m/z 181 [M+H]+.
Passo 3: Uma solução de material do Passo 2 (1,17 g, 6,47 mmol) em HC1 37% (15 mL) foi aquecida até 40°C, tratada com di-hidrato de cloreto de estanho (II) (4,39 g, 19,4 mmol) e agitada a esta temperatura durante 30 min. A reacção foi em seguida vertida em NaHCCb aquoso saturado (250 mL) e extraida com EtOAc (3 x 100 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados sob vácuo. O residuo cru resultante foi purificado por SGC (gradiente de hexanos/EtOAc 75:25 a 0:100) para produzir 4 (0,214 g) na forma de um sólido laranja: XH NMR (CDC13) δ 8,91 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 4,12 (br s, 2H); MS (ESI+) para m/z 151 [M+H]+. 116 ΡΕ1836211
Passo 4: A solução da anilina do Passo 3 (0,217 g, 1,45 mmol) em ácido acético glacial (2 mL) foi adicionada gota a gota a HC1 37% (2 mL). A mistura foi arrefecida até -10 °C por um banho de gelo/sal e uma solução de nitrito de sódio (0,110 g, 1,59 mmol) em água (1,1 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi em seguida agitada durante 60 min a -10 °C. Enquanto esta reacção de diazotização estava em progresso, um segundo vaso contendo ácido acético glacial (2 mL) e cloreto cuproso (0,029 g, 0,293 mmol) foi tratado com gás dióxido de enxofre até a mistura se tornar de cor azul-verde. Esta mistura foi arrefecida até 10°C e a reacção de diazotização acima foi adicionada em porções ao longo de 15 min. Foi observada evolução vigorosa de gás. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reacção foi em seguida vertida em água fria (100 mL) e a camada aquosa extraida com EtOAc (3 x 50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 50 mL) , NaHC03 aquoso saturado (3 x 25 mL) e água salgada (3 x 25 mL) , em seguida secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação do sólido cru resultante por SGC (hexanos/EtOAc 90:10) produziu o composto mencionado em titulo (0,123 g) na forma de um sólido esbranquiçado: p.f. 110-112 °C; 1H NMR (CDCls) δ 9,24 (s, 1H) , 8,83 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 8,11 (dd, 1H) . 13C NMR (CDC13) δ 157,5, 152,7, 142, 6, 141, 0, 123,4, 123,1, 122,8, MS (ESI+) para m/z 234, 236 [M+H]+. 117 ΡΕ1836211
Preparação 55:
Cloreto de 4-etoxi-3-metoxi-benzenossulfonilo
Passo 1: Iodoetano (1,93 mL, 38,4 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 15 min a uma mistura agitada de 4-nitroguaiacol 1 (5,00 g, 29,6 mmol) e K2C03 (6,21 g, 44,3 mmol) em DMF (30 mL) a 60 °C sob azoto. Após 2 h, a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluida com água (100 mL) e éter metilico e terc-butilico (250 mL). A camada orgânica foi lavada com água (25 mL), água salgada (2 x 20 mL) , seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir 2-etoxi-5-nitroanisole (5,74 g) na forma de um sólido amarelo pálido, p.f. 88-90 °C. XH NMR (DMSO-Cf6 ) δ 7,89 (dd, 1H) , 7,73 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H), 4,17 (q, 2H) , 3, 88 (s, 3H), 1,37 (t, 3H). 13C NMR (DMSO-de) δ 153, 9, 148, 6, 140,5, 117, 6, 111,5, 106, 4, 64, 6, 55, 9, 14,4, MS (ESI+) para m/z 198 [M+H]+.
Passo 2: Uma suspensão de 2-etoxi-5-nitroanisole do Passo 1 (5,50 g, 27,9 mmol) e Pd 10%/C (1,0 g) em EtOH:EtOAc 1:1 (50 mL) foi agitada sob uma atmosfera de H2 (35-40 psi) durante 30 min. A mistura reaccional foi filtrada através de Celite e concentrada sob vácuo para produzir 4-etoxi-3--metoxianilina (4,82 g, 100%) na forma de um sólido castanho: p.f. 54-56 °C. ΧΗ NMR (DMSO- -d6) δ 6,61 (d, 1H) , 6,25 (d, 1H), 6,03 (dd, 1H) , 4,65 (s, 2H) , 3,82 (q, 2H) , 3, 66 (s, 3H), 1,22 (t, 3H) ; 13C NMR (DMSO-de) δ 143,6, 138,8 , 116,6, 105,1, 99, 9, 65, 0, 55, 1, 15,1; MS (ESI+) para m/z 168 [M+H] +. 118 ΡΕ1836211
Passo 3: A uma solução de 4-etoxi-3-metoxianilina do Passo 2 (2,35 g, 14,05 mmol) em ácido acético glacial (5 mL) foi adicionado HC1 concentrado (15 mL) . A mistura foi arrefecida até -10 °C num banho de gelo/sal e uma solução de nitrito de sódio (1,06 g, 15,36 mmol) em água (2,5 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi em seguida agitada durante 90 min a -10 °C. Enquanto esta reacção de diazotização estava em progresso, um segundo vaso contendo ácido acético glacial (16 mL) foi saturado com gás dióxido de enxofre durante 10 min, em seguida foi adicionado cloreto cuproso (0,278 g, 2,81 mmol), seguido por um adicional de gás dióxido de enxofre até a mistura se tornar de uma cor azul-verde. Esta mistura foi arrefecida até 10°C e a mistura reaccional de diazotização acima foi adicionada em porções ao longo de 25 min. A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi em seguida vertida em gelo-água fria (100 mL) e a camada aquosa extraida com EtOAc (4 x 50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 50 mL) , NaHC03 aquoso saturado (4 x 50 mL) e água salgada (3 x 50 mL) , em seguida secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação do óleo vermelho escuro resultante por cromatografia (Biotage, 850 mL de hexanos/EtOAc gradiente 100:0 até 80:20) produziu 48 mg de produto impuro na forma de um semi-sólido laranja-amarelo. A trituração deste semi-sólido com hexanos produziu o composto mencionado em titulo (34 mg) na forma de um sólido amarelo claro, p.f. 72-73 °C. 119 ΡΕ1836211 NMR (CDC13) δ 7,66 (dd, 1Η) , 7,44 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 4,21 (q, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 1,52 (t, 3H) . 13C NMR (CDC13) δ 154,3, 149, 5, 135,7, 121,7, 111,3, 109, 3, 65, 1, 56, 4, 14,5.
Exemplos não limitantes adicionais são dados nos Quadros 1-16. No cimo de cada quadro é mostrada a estrutura de modelo de macrólido dos exemplos abaixo. A ou as variáveis de macrólido são definidas for cada exemplo dentro dos quadros. Os quadros listam (1) o número do exemplo, (2) o ou os nomes das variáveis (Compostos que são fluorados em C-2 são indicados com um 2-F na janela do nome de uma entrada do Quadro. Ver Preparação 29) (Compostos listados com um asterisco (*) na janela do nome são diastereómeros isolados de configuração absoluta não identificada), (3) dados de MS: M+l ou M/2 ( [M+2 ] /2) (a menos que indicado de maneira diferente), (4) dados espectrais de ^-RMN corrida em CD3OD (a menos que indicado de maneira diferente), e (5) o método de preparação do acoplamento do reagente testeira com o modelo é dado como número da Preparação que descreve as condições usadas para preparar o composto sujeito. Em casos onde um grupo de protecção de 2'-acetato existe, o grupo é removido como passo final na Preparação 34, Passo 3. Os compostos foram preparados na forma de sais formato a menos que indicado de maneira diferente.
As purificações cromatográficas foram tipicamente realizadas usando cromatografia liquida de alta eficiência de inversão de fases (RP-HPLC, Shimadzu Instruments) usando 120 ΡΕ1836211 eluição gradiente com sistemas solventes de acetonitrilo (ácido fórmico 0,1%) e água (ácido fórmico 0,1%) . Um sistema de detecção de dispersão de luz evaporativo foi usado para assistir na visualização do composto e processo de recolha para RP-HPLC. Outras purificações foram realizadas por SGC de média pressão de fase normal.
Quadro 1 2~~R2 wíC. \PH .HQ JT ci x "ο^ο Λ Ex. N° Ncne de 2-F2 MS áí-NMR Prep. N° 1.01 benzil m-1 757 7,43 (m, 5H) 1 1.02 (piridin-2-il) rretil m-1 758 8,58 (d, 1H); 7,84 (m, 1H); 7,42 (d, 1H) ; 7,38 (m, 1H) 27 1.03 (piridin-3-il) rretil m-1 758 8,58 (s, 1H); 8,53 (d, 1H); 7,88 (d, 1H) ; 7,46 (m, 1H) 27 1.04 (piridin-4-il) rretil m-1 758 8,48 (dd, 2H); 7,41 (d, 2H) 27 1.05 (quinolin-8-il) rretil 810 8,98 (d, 1H); 8,41 (d, 1H); 8,03 (d, 1H) ; 7,87 (d, 1H) 27 1.06 (quinolin-5-il) rretil m-1 808 8,90 (d, 1H); 8,72 (d, 1H); 8,08 (d, 1H) ; 7,78 (m, 1H) 27 1.07 (quinolin-6-il) rretil M/2 406 8,85 (d, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,03 (d, 1H) ; 7,98 (bs, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,57 (m, 1H) 27 1.08 3,4-difluorcfoenzil m-1 793 7,36-7,24 (m, 2H); 7,20 (bs, 1H) 27 1.09 (lH-benzo[d]imidazD-2-il) rretil m-1 797 7,52 (dd, 2H); 7,20 (dd, 2H) 27 1.10 (1-[pirid-2-il] -pirazol-3-il) rretil m-1 824 CCC13: 8,62 (bs, 1H); 8,41 (bs, 1H); 8,01-7,92 (m, 2H); 7,31 (bs, 1H); 6,61 (bs, 1H) 27 121 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Ncne de 2-F2 MS ÍHNMR Prep. N° 1.11 (lH-benzoimidazol-7--il) rretil M/2 400 8,27 (s, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,36-7,32 (m, 2H) 27 1.12 (quinaxatin-8-il)metil m-1 809 9,01-8,96 (m, 2H); 8,20 (d, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,91 (m, 1H) 27 1.13 (benzooxazol-7-il) rretil M/2 401 8,53 (s, 1/2H); 8,18 (s, 1/2H); 7,75 (d, 1/2H); 7,45 (m, 1H); 7,36 (d, 1/2H) 27 1.14 4-cianctenzil 784 7,76 (d, 2H); 7,58 (d, 2H) 27 1.15 3-ciancfoenzil m-1 782 7,76 (bs, 1H); 7,74-7,68 (m, 2H); 7,56 (t, 1H) 27 1.16 (quinolin-4-il) rretil m-1 808 CCC13: 8,80 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 803 (d, 1H); 7,79 (t, 1H); 7,76 (t, 1H) 27 1.17 (1,8-naftiridin-3-il)metil m-1 809 9,08 (ctí, 1H); 8,53-8,48 (m, 2H); 7,70 (dd, 1H); 7,63 (d, 1H) 27 1.18 (lH-pirazol-5-il) rretil m-1 747 7,69 (d, 1H); 6,43 (d, 1H) 27 1.19 (lH-pirazol-4-il) rretil m-1 747 7,80 (s, 2H) 27 1.20 (1,8-naftiridin-4-il) rretil M/2 406 9,05 (ctí, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,75 (dd, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,61 (d, 1H) 27 1.21 lR-(piridin-4-il) etil m-1 772 8,50 (<ϋ, 2H); 7,48-7,40 (m, 2H) 28 1.22 lS-(piridin-4-il)etil m-1 772 8,46 (<ϋ, 2H); 7,40 (d, 2H) 28 1.23 IS- (1,8-naftiridin-4-il)etil 825 9,06 (d, 1H); 9,03 (d, 1H); 8,90 (d, 1H) ; 7,73 (d, 1H); 7,68 (m, 1H) 28 1.24 (pirido [2,3-b]pirazin-8-il) rretil M/2 407 9,14-9,11 (m, 2H); 9,04 (d, 1H); 7,88 (d, 1H) 27 1.25 IR- (1,8-naftiridin-4-il)etil 825 9,08 (d, 1H); 9,02 (d, 1H); 8,91 (d, 1H) ; 7,71-7,68 (m, 2H) 28 1.26 (1,5-naftiridin-4-il) rretil m-1 809 9,05 (ctí, 1H); 8,99 (d, 1H); 8,48 (dd, 1H); 7,88-7,82 (m, 2H) 27 1.27 (1,6-naftiridin-4-il) rretil 811 9,13 (m, 1H); 8,67 (d, 1H); 8,41 (d, 1H) ; 7,91 (d, 1H); 7,60 (m, 1H) 27 1.28 (quinoxalin-6-il) rretil 811 8,84 (d, 2H) 8,1 (m, 2H) 7,84 (d, 1H) 27 1.29 (indazDl-3-il) rretil 799 7,20 (t, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,54 (d, 1H) ; 7,83 (d, 1H) 27 122 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Ncne de 2-F2 MS ÍHNMR Prep. N° 1.30 (isoquinolin-4-il) rretil 811 7,76 (t, 1H); 7,92 (t, 1H); 8,18 (d, 1H) ; 8,28 (d, 1H); 8,49 (s, 1H); 9,26 (s, 1H) 27 1.31 (isoquinolin-3-il) rretil 811 7,73 (t, 1H); 7,80 (t, 1H); 7,83 (s, 1H) ; 7,95 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 9,29 (s, 1H) 27 1.32 IR- (1,8-naftiridin-4-il) etil (modelo 2F) 843 9,05 (m, 1H); 8,99 (d, 1H); 8,91 (d, 1H) ; 7,69-7,65 (m, 2H) 28 1.33 (1,8-naftiridin-4-il) rretil (medeio 2F) M/2 415 9,04 (dd, 1H); 8,99 (d, 1H); 8,74 (dd, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,59 (d, 1H) 27 1.34 (2uretil-tiazolo [5,4-b] piridin-5-il) rretil 831 8,10 (d, 1H) 7,46 (d, 1H) 27 1.35 (tiazolo[4,5-b] piridin-7-il) rretil 831 9,64 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 7,74 (s, 1H) 27 1.36 (6-cloro-lH-quinolin-2-on-4-il) rretil 860 7,90 (s, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,37 (d, 1H) ; 6,67 (s, 1H) 27 1.37 IR- (1,5-naftiridin-4-il)etil M/2 413 9,03 (dd, 1H); 8,96 (dd, 1H); 8,44 (m, 1H); 7,84-7,79 (m, 2H) 28 1.38 IS- (1,5-naftiridin-4-il)etil M/2 413 9,05 (m, 1H); 8,99 (m, 1H); 8,49 (m, 1H) ; 7,87-7,81 (m, 2H) 28 1.39 (2uretoxiquinolin-4--il) rretil 840 6,96 (s, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,63 (t, 1H) ; 7,82 (d, 1H); 8,00 (d, 1H) 27 1.40 (2-Mdroxiquinolin-4-il) rretil 827 7,87 (d, 1H); 7,57 (t, 1H); 7,39 (d, 1H) ; 7,32 (t, 1H); 6,64 (s, 1H) 27 1.41 (1-[3-fluorofenil]-pirazol-4-il) rretil 843 7,09 (t, 1H); 7,53 (m, 1H); 7,65 (m, 2H) ; 7,80 (s, 1H); 8,52 (s, 1H) 27 1.42 (1H-3- [4-fluorofenil] -pirazol-4-il) rretil 843 7,25 (t, 2H); 7,64 (m, 2H); 7,88 (s, 1H) 27 1.43 3- (piridin-2-il)-benzil 836 7,45 (m, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,92 (m, 2H) ; 8,05 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,68 (m, 1H) 27 1.44 3-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)benzil 855 7,68 (t, 1H); 7,72 (d, 1H); 8,16 (d, 1H) ; 8,22 (s, 1H) 27 1.45 (6-[pirazol-l-il]piridin-3-il) rretil 826 6,51 (t, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,95 (d, 2H) ; 8,43 (s, 1H); 8,58 (d, 1H) 27 123 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Nchb de 2-F2 MS ÍHNMR Prep. N° 1.46 (2- [3-metil- (1,2,4) -oxadiazol-5-il] piridin-4-il)metil 842 7,56 (d, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,67 (d, 1H) 27 1.47 3-(oxazol-5-il) tenzil 826 7,46 (d, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,60 (s, 1H) ; 7,80 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,30 (s, 1H) 27 1.48 4- (piridin-2-il)benzil 836 7,42 (m, 1H); 7,60 (d, 2H); 7,92 (m, 2H) ; 8,06 (d, 2H); 8,64 (d, 1H) 27 1.49 4- (piridin-3-il) tenzil 836 7,58 (m, 1H); 7,62 (d, 2H); 7,78 (d, 2H) ; 8,14 (d, 1H); 8,59 (s, 1H); 8,86 (s, 1H) 27 1.50 4- (pirazin-2-il) tenzil 837 7,55 (m, 2H); 8,10 (d, 1H); 8,14 (s, 1H) ; 8,58 (d, 1H); 8,72 (m, 1H); 9,16 (m, 1H) 27 1.51 (2-[fenil]-tiazol-5--il) metil 842 7,50 (m, 3H); 7,79 (s, 1H); 7,94 (m, 2H) 27 1.52 (1H-2-[fenil]-imidazol-5-il)metil 825 7,31 (s, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,48 (t, 2H) ; 7,90 (d, 2H) 27 1.53 3- ([1,2,4]triazol-1--il)tenzil 825 6,56 (m, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,54 (t, 1H) ; 7,76 (m, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,26 (d, 1H) 27 1.54 (2-[fenil]-tiazol-3--il) metil M/2 422 7,42 (m, 3H); 7,52 (s, 1H); 7,94 (m, 2H) 27 1.55 1- (4- [imidazol-1--il]fenil)etil 839 7,13 (s, 1H); 7,49-7,56 (m, 5H); 8,12 (m, 1H) 28 1.56 3- ([1,2,3]triazol-1--il)tenzil 826 7,44 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,78 (d, 1H) ; 7,90 (d, 1H); 8,54 (d, 1H) 27 1.57 4- (imidazol-l-il)tenzil 825 7,16 (s, 1H); 7,54-7,64 (m, 5H); 8,18 (s, 1H) 27 1.58 4- (isoxazol-5-il) tenzil 826 7,55 (d, 2H); 7,58 (s, 1H); 7,80 (d, 2H) ; 8,28 (s, 1H) 27 1.59 3-(imidazol-l-il)tenzil 825 7,24 (te, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,60 (t, 1H) ; 7,66 (d, 1H); 7,74 (s, 1H) 27 1.60 3-(pirazol-l-il)tenzil 825 6,54 (t, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,54 (t, 1H) ; 7,72-7,76 (m, 2H); 7,82 (s, 1H); 8,25 (d, 1H) 27 124 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Ncne de 2-F2 MS íhnmr Prep. N° 1.61 1-(quinolin-4-il)propil 838 CCC13: 7,62 (t, 1H); 7,85 (d, 1H) 28 1.62 1-(quinolin-4-il)etil (*) 824 CCCl3: 8,2 6 (t, 1H); 8,90 (q, 1H) 28 1.63 1-(quinolin-4-il)etil (*) 824 CCC13: 8,90 (q, 1H); 9,00 (d, 1H) 28 1.64 1- (quinolin-4-il)butil (*) 852 CCC13: 7,77 (t, 1H); 8,2 5 (d, 1H) 28 1.65 1- (quinolin-4-il)butil (*) 852 CCC13: 7,6 2 (t, 1H); 7,80 (t, 1H) 28 1.66 fenil- (piridin-3-il) rretil (*) 836 CCC13: 7,56 (t, 1H); 8,66 (s, 1H) 28 1.67 fenil- (piridin-3-il) rretil (*) 836 CCC13: 8,4 8 (t, 1H); 8,62 (s, 1H) 28 1.68 fenil- (piridin-4-il) rretil (*) 836 CCC13: 7,58 (d, 1H); 8,66 (d, 1H) 28 1.69 fenil- (piridin-4-il) rretil (*) 836 CCC13: 7,47 (q, 2H); 8,55 (d, 1H) 28 1.70 8-rretoxiquinolina-5-rretil 839.7 7,22 (d, 1H); 7,67 (m, 2H); 8,66 (d, 1H) ; 8,86 (d, 2H) 27 1.71 3-rretoxiquinolina-4-rretil 839.7 8,92 (s, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,03 (d, 1H) ; 7,68 (t, 2H) 27 1.72 3-rretoxi-l, 8-naftiridina-4-rretil 841.0 7,59 (m, 1H); 8,71 (d, 1H); 9,03 (d, 1H) ; 9,06 (s, 1H) 27 1.73 quinolina-3-carbonitrilo-4- rretil 835 (MH-1) 8,95 (s, 1H); 8,39 (d, 1H); 8,10 (d, 1H) ; 7,82 (t, 1H); 7,67 (t, 1H) 35 1.74 7-brcnOpirido [3,2--b] pirazina-8nretil 892 9,26 (s, 1H); 9,09 (d, 1H); 9,05 (d, 1H) 27 1.75 3-brcmo-l,8-naftiridina-4-rretil 888.8 7,71 (m, 1H); 8,86 (dd, 1H); 9,06 (m, 1H) ; 9,14 (s, 1H) 27 1.76 3-doro-l, 8-naftiridina-4-rretil 845 CCC13: 9,06 (dd, 1H); 8,99 (s, 1H); 8,73 (dd, 1H); 7,52 (dd, 1H) 27 1.77 3-brcnOpiridina-4uretil 839 8,61 (br s, 1H); 8,44 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H) 27 1.78 3-fluoropiridina-4-rretil 778 8,46 (s, 1H); 8,40 (br s, 1H); 8,34 (d, 1H); 7,46 (t, 1H) 27 1.79 3-clorOpiridina-4nretil M/2 398 8,51 (s, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,37 (s, 1H) ; 7,47 (d, 1H); 27 125 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Nchb de 2-R2 MS iHNMR Prep. N° 1.80 (S)-1,8-naftiridina-4-(2-metoxietil-l-il) 854.7 7,66 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,94 (d, 1H) ; 9,02 (d, 1H); 9,06 (m, 1H) 27 1.81 (R) -1,8-naftiridina-4- (2-metoxietil-l-il) 854.3 7,65 (ctí, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,96 (d, 1H) ; 9,04 (d, 1H); 9,08 (m, 1H) 27 1.82 4H-quinolizin-4-ona-lurBtil 825.8 6,70 (d, 1H); 7,34 (t, 1H); 7,76 (t, 1H) ; 7,72 (d, 1H); 8,14 (d, 1H) 27 1.83 -H-pirazolo [ 1,5-a ] piridina-4-rretil 799.0 6,83 (d, 1H); 6,92 (t, 1H); 7,32 (d, 1H) ; 8,01 (d, 1H) 27 1.84 8-rretoxiquinolina-4-rrBtil 840.1 7,26 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,63 (t, 1H) ; 7,74 (d, 1H) 27 1.85 l-fluoro-3-rrBtoxibenzeno-2- metil 806 (MH-1) — 27 1.86 2-rrBtQxinaftaleno-l-rrBtil 839 (MH-1) 8,16 (d, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,77 (d, 1H) ; 7,56 (t, 1H); 7,34 (t, 1H); 7,26 (d, 1H) 27 1.87 1,3-difluorctenzeno-2urBtil 398 (M/2+1) — 27 1.88 2- (trifluorcnetoxi) benzeno-l-rretil 422 (M/2+1) — 27 1.89 2-cicloprcpil-3H--imidazo[4,5-b]piridina-7-metil 840 8,26 (d, 1H); 7,27 (d, 1H) 27 1.90 6-rrBtoxiquinolina-4-rrBtil 839.6 7,48 (d, 1H); 7,53 (m, 2H); 8,00 (d, 1H) ; 8,70 (m, 1H) 27 1.91 naftaleno-l-rretil 809 (MH-1) 8,22 (d, 1H); 7,83 (m, 2H); 7,71 (d, 1H) ; 7,57 (t, 1H); 7,47 (m, 2H) 27 1.92 2-rretilnaftaleno-l-rretil 823 (MH-1) 8,30 (d, 1H); 7,76 (t, 2H); 7,56 (t, 1H) ; 7,42 (t, 1H); 7,32 (d, 1H) 27 1.93 3-rretil-3H-imidazo [4,5-b] piridina-7-rnetil M/2 408 8,41 (br s, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,23 (d, 1H) 27 1.94 lH-inden-2(3H)-sulfona-5-metil 849 7,4 (m, 1H); 7,3 (m, 2H) 27 1.95 qu±nolina-8-carbonitrilo-4- metil 834.7 7,62 (d, 1H); 7,74 (t, 1H); 8,24 (d, 1H) ; 8,96 (d, 1H) 27 126 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Ncme de 2-F2 MS íhnmr Prep. N° 1.96 qu±nolina-8-carbonitrilo-5- metil 834.7 7,70 (m, 2H); 8,20 (d, 1H); 8,76 (d, 1H) ; 9,20 (d, 1H) 35 1.97 2-etoxinaftaleno-l-rrBtil 852.8 7,46 (t, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,62 (t, 1H) ; 7,90 (d, 1H); 8,04 (d, 1H) 27 1.98 3-rrBtilquinolina-4-rrBtil 824 (MH-1) 8,72 (s, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,03 (d, 1H) ; 7,59 (m, 2H) 27 1.99 3-mstil-l, 8-naftiridina-4-metil 825 (MH-1) 9,03 (d, 1H); 8,93 (s, 1H); 8,82 (d, 1H); 7,52 (<ϋ, 1H) 27 1.100 6-cloro-3H-imidazo[4,5-b] piridina-7-rrBtil M/2 418 8,41 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,33 (s, 2H) 27 1.101 3-metaxi-l,5-naftiridina-4-metil MH-1 841 CCC13: 8,40 (m, 2H); 8,98 (d, 1H) 35 1.102 6-rretoxiquinolina-5-rretil 839 CCC13: 8,78 (d, 1H); 8,61 (d, 1H); 1,15 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,46 (m, 1H) 27 1.103 2,4-diclorcfcenzeno-l-rrBtil 826 7,52 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,36 (dd, 1H) 27 1.104 benzo [d] [1.3]dioxole-5-metil MH-1 802 6,68-6,93 (m 3H) 27 1.105 5-rrBtoxiquinoxalina-8nrBtil 840 7,84 (d, 1H); 7,30 (d, 1H) 27 1.106 3-brcmo-l,5-naftiridina-4-rretil MH-2 890 9,09 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,38 (dd, 1H) ; 7,79 (m, 1H) 27 1.107 3-ciorOquinolina-4-rrBtil MH-1 844 8,52 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,64 (t, 1H) ; 7,57 (t, 1H); 7,24 (s, 1H) 35 1.108 3-etoxi-l,8-naftiridina-4-metil MH-1 855 8,24 (s, 3H); 8,96 (d, 1H); 9,10 (s, 1H) 27
Quadro 2
127 ΡΕ1836211 Εχ. Ν° Νοπβ de 2-F2 MS ^H-NYR Prep. N° 2.01 isoquinolina-4-carboxil m-1 822 9,31 (d, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,24-8,12 (m, 2H); 7,89 (t, 1H); 7,75 (t, 1H) 33 2.02 2-rrBtil-3H-benzo [d] -imidazDle-4-carboxil M/2 414 7,63 (bs, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,24 (m, 1H) 33 2.03 N- (naftalen-l-il) -arninocarbonil 838 7,88 (d, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,60 (d, 1H) ; 7,50 (m, 3H) 30 2.04 N- (naftalen-2-il) -arninocarbonil 838 7,98 (s, 1H); 7,71 (m, 3H); 7,40 (m, 2H) ; 7,33 (dd, 1H) 30 2.05 N- (quinolin-6-il) -arninocarbonil 839 CDC13: 7,98 (d, 1H); 8,05 (d, 1H) 30 2.06 N- (quinolin-5-il) -arninocarbonil 839 CCC3: 7,98 (d, 1H); 8,39 (d, 1H) 30 2.07 N- (3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-5-il) arninocarbonil 872 CCC13: 7,75 (t, 2H); 8,05 (s, 1H) 30 2.08 N- (3- (5-rrBtilpiridin-3-il) -lH-pirazol-5-il)-arninocarbonil 867 CCC13: 7,90 (t, 1H); 8,39 (s, 1H) 30 2.09 N- (quinoxalin-8-il) -arninocarbonil 839 CCC13: 7,62 (d, 1H); 7,65 (t, 1H) 30 2.10 N- ((quinolin-6-il) -metil) arninocarbonil 853 CCC13: 7,66 (t, 1H); 7,98 (t, 1H) 30 2.11 N- ((quinolin-3-il) -metil) arninocarbonil 853 CCC13: 7,72 (t, 1H); 7,80 (d, 1H) 30 2.12 4- (5-netil-l,2,4-axadiazol-3-il)benzoil 855 CCC13: 7,78 (m, 2H); 8,12 (m, 2H) 33 2.13 4- (lH-pirazol-l-il)benzoil 839 6,54 (s, 1H); 7,74-7,87 (m, 5H); 8,31 (s, 1H) 33 2.14 4-(lH-imidazol-l-il)benzoil 839 7,16 (s, 1H); 7,65-7,71 (m, 3H); 7,79-7,84 (m, 2H); 8,23 (m, 1H) 33 2.15 4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)benzoil 841 7,88-9,30 (m, 2H); 7,97-8,03 (m, 2H); 9,86 (d, 1H) 33 2.16 3- (5-netil-l,2,4-axadiazol-3-il)benzoil 855 7,60 (m, 1H); 7,82 (m, 1H); 8,17 (m, 1H) ; 8,25 (d, 1H) 33 ΡΕ1836211 128 (continuação)
Ex. N° Nchb de 2-F2 MS íhnmr Prep. N° 2.17 3- (3,5-dirrBtil-lH-pirazol-l-il)benzoil 867 6,08 (s, 1H); 7,58-7,60 (m, 4H) 33 2.18 2- (5-netil-l,2,4-axadiazol- 3- il)piridina-4-carboxil 856 7,78 (m, 1H); 8,26 (d, 1H); 8,82 (m, 1H) 33 2.19 2-(lH-tetrazol-1--il) piridina-4-carboxil 842 7,73 (m, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,72 (m, 1H) ; 9,96 (s, 1H) 33 2.20 6-(lH-pirazol-l-il)-piridina-3-ca2±Doxil 840 6,54 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,04 (m, 1H) ; 8,22 (m, 1H); 8,65 (m, 1H); 8,73 (m, 1Ή) 33 2.21 2-fenilacetil 787 7,32-7,23 (m, 5H) 33 2.22 (S) -2-fenilprcpanoil 801 7,32-7,21 (m, 5H) 33
Quadro 3 2~~R2 Ofj VvVp / \ Ex. N° Ncne de 2-P2 MS ^-NMR Prep. N° 3.01 piridina-3-sulfonil 810 8,96 (d, 1H); 8,81 (dd, 1H); 8,25 (m, 1H) ; 7,76 (dd, 1H) 31 3.02 naftaleno-l-sulfonil 859 8,73 (d, 1H); 8,24-8,16 (m, 2H); 7,99 (d, 1H); 7,68-7,57 (m,3H) 31 3.03 quinolina-8-sulfonil 860 9,04 (dd, 1H); 8,44-8,39 (m, 2H); 8,21 (dd, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,61 (dd, 1H) 31 3.04 isoquinolina-5-sulfonil M/2 431 9,36 (s, 1H); 8,62-8,58 (m, 2H); 8,48-8,41 (m, 2H); 7,84 (t, 1H) 31 3.05 tenzo[1,2,5]oxadiazole-4-sulfonil 851 8,21 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,68 (t, 1H) 31 129 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Nome de 2-F2 MS íhnmr Prep. N° 3.06 benzo[1,2,5]tiadiazole-4-sulfonil 867 8,31 (ctí, 1H); 8,24 (dd, 1H); 7,82 (t, 1H) 31 3.07 2-fluorcfoenzenossulfonil 827 7,82 (m, 1H); 7,69 (m, 1H); 7,37 (m, 2H) 31 3.08 3-fluorcfoenzenossulfonil 827 7,65 (m, 2H); 7,57 (m, 1H); 7,44 (m, 1H) 31 3.09 4-fluorcfoenzenossulfonil 827 7,89 (m, 2H); 7,35 (m, 2H) 31 3.10 3-cianabenzenossulfonil 834 8,21 (s, 1H); 8,11 (m, 1H); 8,03 (m, 1H) ; 7,81 (t, 1H) 31 3.11 4-cianabenzenossulfonil 834 7,99 (s, 4H) 31 3.12 5-metil-l-fenil-lH- -pirazole-4-sulfonil 889 7,53-7,57 (m, 5H); 7,96 (s, 1H) 31 3.13 4-(oxazol-5-il)-benzenossulfonil 876 7,74 (s, 1H); 7,93 (d, 2H); 8,01 (d, 2H) ; 8,36 (s, 1H) 31 3.14 4- (4,5-di-hidro-6nrBtil-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2 (3H) -il)benzenossulfonil 934 7,91-7,96 (m, 4H) 31 3.15 H-imidazo[1,2-a]-piridina-3-sulfonil 849 8,89 (d, 1H); 8,51 (s, 1H); 7,72 (d, 1H) ; 7,58 (m, 1H); 7,18 (m, 1H) 31 3.16 6-(lH-pirazol-l-il) -piridina-3-sulfonil 876 8,70 (s, 1H) 8,60 (m, 1H) 7,74 (m, 1H) 6,46 (m, 1H) 31 3.17 imidazo [1,2-a]pirimidina-3-sulfonil 850 9,28 (ctí, 1H); 8,78 (dd, 1H); 8,42 (s, 1H); 7,30 (dd, 1H) 31 3.18 2-ciandbenzenossulfonil 834 8,03 (m, 2H); 7,84 (m, 2H) 31 3.19 H-imidazo[1,5-a]piridina-l-sulfonil 849 8,88 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 7,72 (d, 1H) ; 7,58 (m, 1H) 31 3.20 4- (2,3,4,5-tetra-hidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6--il)benzenossulfonil 920 7,65-8,65 (m, 4H) 31 3.21 1- (piridin-2-il) -1Ή--pirazole-4-sulfonil 876 9,0 (s, 1H) 8,37 (s, 1H) 8,08 (s, 1H) 8,04 (d, 1H) 7,85 (m, 1H) 7,29 (m, 1H) 31 3.22 2,3-di-hidro-2-oxo-benzo [d] oxazole-5-sulfonil 866 7,73 (m, 2H) 7,17 (d, 1H) 31 3.23 4- (rretilsulfonil) -benzenossulfonil 887 8,16 (d, 2H) 8,07 (d, 2H) 3,09 (s, 3H) 31 130 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Nchb de 2-F2 MS ÍHNMR Prep. N° 3.24 2,3-di-hidrctenzo- [b] [l,4]dioxina-6-sulfonil 876 - 31 3.25 2- (rretilsulfonil) -tenzenossulfonil 887 - 31 3.26 4- (piridin-4-iloxi) -tenzenossulfonil 902 - 31 3.27 4- (piridin-3-iloxi) -tenzenossulfonil 902 - 31 3.28 1,2-dirrBtil-lH-imidazole-4-sulfonil 827 - 31 3.29 3,5-dirrBtil-lH-pirazole-4-sulfonil 827 - 31 3.30 1,2,3,4-tetra-hidzo-2,4-diaxopiritedina-5-sulfonil 843 - 31 3.31 2,4-dirrBtoxi-tenzenossulfonil 869 - 31 3.32 3,5-dirrBtilisoxazole-4-sulfonil 828 - 31 3.33 5- (isoxazol-3-il)tiofeno-2-sulfonil 882 8,30 (d, 1H) 7,65 (d, 1H) 7,59 (d, 1H) 6,54 (d, 1H) 31 3.34 4- (piridin-2-iloxi) -tenzenossulfonil 902 8,22 (m, 1H) 7,87 (d, 2H) 7,69 (dd, 1H) 7,28 (d, 2H) 7,06 (dd, 1H) 6,95 (d, 1H) 31 3.35 3- (oxazol-5-il)-tenzenossulfonil 876 CCC13: 7,80 (d, 1H); 7,82 (d, 1H) 31 3.36 3-(lH-pirazol-3-il)-tenzenossulfonil 875 CCC13: 7,80 (d, 1H); 7,98 (d, 1H) 31 3.37 2uTBtaxipiridina-3-sulfonil 840 8,35 (m, 1H); 8,19 (m, 1H); 7,01 (m, 1H) 31 3.38 6nrBtoxipiridina-3-sulfonil 840 8,63 (d, 1H); 7,96 (dd, 1H); 6,85 (d, 1H) 31 3.39 4-(lH-pirazol-5--il)tenzenossulfonil 875 CCC13: 7,95 (d, 2H); 7,88 (d, 2H); 7,60 (m, 1H); 6,66 (dd, 1H) 31 3.40 3- (3-mstilisoxazol-5-il)tenzenossulfonil 890 CCC13: 7,96 (m, 2H); 7,65 (dd, 1H); 7,41 (m, 2H) 31 131 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Nchb de 2-F2 MS íhnmr Prep. N° 3.41 3- (1,2,4-axadiazol-3-il)benzenossulfanil 877 CCC13: 7,60 (t, 1H); 7,80 (d, 1H) 31 3.42 2-Qxoindolina-5-sulfonil 864 CCC13: 7,73 (d, 1H) 7,68 (s, 1H) 6,93 (d, 1H) 31 3.43 2,3-di-hidro-2-oxo-benzo[d]oxazole-5-sulfonil 866 CCC13: 7,68 (m, 2H) 7,12 (d, 1H) 31 3.44 4-(lH-pirazol-l-il)-benzenossulfonil 875 6,55 (t, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,94 (d, 2H) ; 8,09 (d, 2H) 31 3.45 4-(1,2,3-tiadiazol-4-il) tenzenossulf onil 893 8,02 (d, 2H); 8,43 (d, 2H); 9,49 (s, 1H) 31 3.46 3-fluoro-4-rnorfo- linctenzenossulfonil 911 7,53 (ctí, 1H); 7,47 (dd, 1H); 6,97 (t, 1H) 31 3.47 4- (3,5-dirrBtil-lH-pirazol-1-il)benzenossulfonil 903 7,92 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 6,00 (s, 1H) 31 3.48 6^iarxpiridina-3-sulfonil 835 8,12 (d, 2H); 8,42 (d, 2H); 9,11 (s, 1H) 31 3.49 5-càanonaftaleno-l-sulfonil 884 9,06 (d, 1H) 8,50 (d, 1H) 8,41 (d, 1H) 8,0 (d, 1H) 7,77 (<ϋ, 1H) 7,70 (dd, 1H) 31 3.50 3-cáano-4-(lH-pirazol-1-il) tenzenossulf onil 900 8,36 (d, 1H) 8,26 (s, 1H) 8,14 (d, 1H) 8,09 (d, 1H) 7,85 (d, 1H) 6,59 (dd, 1H) 31 3.51 4- (2-metil-2H-tetrazol-5-il)tenzenossulf onil 891 8,34 (d, 2H) 8,0 (d, 2H) 4,42 (s, 3H) 31 3.52 4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)tenzenossulf onil 876 8,73 (s, 1H) 8,13 (s, 1H) 8,05 (d, 2H) 7,95 (d, 2H) 31 3.53 4-(lH-imidazol-l-il)-3-rretiltenzenossulfonil 889 7,86 (s, 1H) 7,80 (d, 1H) 7,75 (bs, 1H) 7,43 (d, 1H) 7,24 (bs, 1H) 7,15 (bs, 1H) 2,33 (s, 3H) 31 3.54 4- (ô-metiltenzo [d] tiazol-2-il)tenzenossulf onil 956 8,25 (d, 2H) 7,95 (m, 3H) 7,69 (s, 1H) 7,30 (d, 1H) 31 3.55 4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)tenzenossulf onil 876 8,29 (d, 2H) 7,95 (d, 2H) 7,81 (s, 2H) 31 3.56 4- (1,3,4-axadiazol-2-il)tenzenossulf onil 877 8,05 (d, 2H); 8,35 (d, 2H); 9,10 (s, 1H) 31 132 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Nchb de 2-F2 MS íhnmr Prep. N° 3.57 3H-benzo[d][1,2,3]triazole-5-sulfonil 850 7,84 (d, 2H); 8,05 (d, 2H); 8,43 (s, 1H) 31 3.58 3-(lH-pirazol-l-il)-benzenossulfonil 875 8,11 (m, 1H); 8,04-8,02 (m, 2H); 7,74 (m, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,63 (m, 1H); 6,47 (m; 1H) 31 3.59 3- (1,2,4-axadiazol-5-il)benzenossulfonil 877 CCC13: 7,60 (t, 1H); 7,94 (d, 1H) 31 3.60 3-(5-metil-l, 3,4-axadiazol-2-il)benzenossulfonil 891 CCC13: 7,92 (t, 1H); 8,04 (d, 1H) 31 3.61 4-(5-metil-l, 3,4-axadiazol-2-il)benzenossulfonil 891 CCC13: 8,03 (d, 2H); 8,28 (d, 2H) 31 3.62 3- (1,3,4-axadiazol-2-il)benzenossulfonil 877 CCC13: 7,70 (t, 1H); 7,95 (d, 1H) 31 3.63 3-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzenossulfonil 893 CCC13: 7,75 (t, 1H); 7,95 (d, 1H) 31 3.64 3-ciano-4-(lH-imidazol-1-il) benzenossulfonil 899 7,25 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,89 (d, 1H) ; 8,24 (d, 1H) 31 3.65 3-(oxazol-2-il)-benzenossulfonil 876 CCC13: 7,63 (t, 1H); 7,95 (d, 1H) 31 3.66 3- (2-rrBtilpirimidin-4-il)benzenossulfonil 901 CCC13: 8,70 (d, 1H); 8,38 (dd, 1H); 8,27 (m, 1H); 7,97 (m, 1H); 7,69 (dd, 1H); 7,59 (d, 1H) 31 3.67 3- (pirimidin-4-il) -benzenossulfonil 887 CCC13: 9,27 (s, 1H); 8,81 (m, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,40 (dd, 1H); 31 3.68 3-(2-metiloxazDl-5--il)benzenossulfonil 890 CCC13: 7,60 (t, 1H); 7,80 (d, 1H) 31 3.69 4-(1H-1,2,3-triazol-l-il)benzenossulfonil 876 8,77 (s, 1H) 8,25 (d, 2H) 8,09 (d, 2H) 7,97 (s, 1H) 31 3.70 3-ciano-4-(2H-1,2,3--triazol-2-il)-benzenossulfonil 901 8,11 (s, 2H); 8,25 (dd, 1H); 8,38 (s, 1H) ; 8,47 (d, 1H) 31 133 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Nchb de 2-F2 MS ÍHNMR Prep. N° 3.71 3-ciano-4-(2H-1,2,4--triazol-l-il)-tenzenossulfonil 901 8,13 (d, 1H); 8,28 (m, 2H); 8,45 (s, 1H) ; 9,24 (s, 1H) 31 3.72 3- (piridazin-3-il) -tenzenossulfonil M/2 444 CCC13: 9,20 (m, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,44 (s, 1H); 7,99 (d, 2H); 7,74 (dd, 1H); 7,61 (m, 1H) 31 3.73 4-rrBtoxi-3- (oxazol-5-il) tenzenossulfonil 906 CCC13: 7,10 (d, 1H); 7,90 (d, 1H) 31 3.74 3- (l-rrBtil-lH-pirazol-5-il)tenzenossulfonil 889 CCC13: 7,50 (d, 1H); 7,65 (d, 1H) 31 3.75 5-(oxazol-5-il)piridina-3-sulfonil 877 CCC13: 9,11 (s, 1H); 8,99 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 31 3.76 4- (1,3,4-tiadiazol-2-il)tenzenossulfonil 893 9,13 (s, 1H) 8,20 (d, 2H) 7,98 (d, 2H) 31 3.77 3-ciano-4-fluoro- tenzenossulfonil 852 8,14 (ctí, 1H); 8,1 (m, 1H); 7,41 (m, 1H) 31 3.78 4- (6teLorcpiridazin-3-il)tenzenossulfonil 921 7,95 (d, 1H); 8,06 (d, 2H); 8,37 (d, 1H) ; 8,45 (d, 2H) 31 3.79 benzo [d] tiazole-6-sulfonil 866 8,04 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,72 (s, 1H) ; 9,51 (s, 1H) 31 3.80 5-(ΙΗ-pirazol-l-il)-piridina-3-sulfonil 876 CCC13: 9,24 (s, 1H); 8,94 (s, 1H); 8,43 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,77 (s, 1H); 6,53 (dd, 1H) 31 3.81 3-fluoro-4-(lH-imidazol-1-il)tenzenossulfonil 893 8,0 (bs, 1H); 7,77 (m, 2H); 7,61 (m, 1H) ; 7,4 (bs, 1H); 5,2 (bs, 1H) 31 3.82 4-(lH-imidazol-1--il)tenzenossulfonil 875 8,0 (bs, 1H); 7,98 (d, 2H); 7,60 (d, 2H) ; 7,4 (bs, 1H); 7,3 (bs, 1H) 31 3.83 2,3u±L-hidro-lH-indeno-5-sulfonil 849 7,44 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,65 (s, 1H) 31 3.84 4-(lH-tetrazol-5--il)tenzenossulfonil 877 7,96 (d, 2H); 8,33 (d, 2H) 31 3.85 lH-indazole-6-sulfonil 849 7,58 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,09 (s, 1H) ; 8,17 (s, 1H) 31 134 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Nchb de 2-F2 MS ^H-NYR Prep. N° 3.86 3-fluoro-4-(lH-pirazol-1-il) benzenossulfonil 893 8,23 (m, 1H);8,15 (t, 1H);7,74 (m, 3H) ; 6,49 (<ϋ, 1H) 31 3.87 lH-indazole-5-sulfonil 849 8,37 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 7,86 (d, 1H) ; 7,57 (d, 1H) 31 3.88 4-fluoro-3-(oxazol-5-il)benzenossulf onil 894 CCC13: 7,39 (t, 1H); 7,80 (q, 1H) 31 3.89 quinolina-6-sulfonil 861 8,21 (m, 2H); 8,32 (d, 1H); 8,58 (s, 1H) ; 9,03 (m, 2H) 31 3.90 2-rretilbenzo [d] tiazole-5-sulfonil 880 7,84 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,33 (s, 1H) 31 3.91 naftaleno-2-sulfonil 859 8,44 (s, 1H); 8,0 (m, 2H); 7,9 (m, 2H) ; 7,6 (m, 2H) 31 3.92 ftalazina-5-sulfonil 861 CCC13: 10,43 (s, 1H); 9,60 (s, 1H); 8,54 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,03 (<ϋ, 1H) 31 3.93 quinoxalina-5-sulfonil 861 CCC13: 9,01 (d, 1H); 8,91 (d, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 7,84 (<ϋ, 1H) 31 3.94 l-rrBtil-lH-indazole-5- sulfonil 863 8,33 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 7,85 (d, 1H) ; 7,52 (d, 1H) 31 3.95 1,3-di-hidrctenzo-2,2-dioxo[c]tiofeno-5-sulfonil 899 7,85 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,50 (d, 1H) 31 3.96 2-rrBtil-2H-indazole-5- sulfonil 863 8,32 (s, 1H) 8,11 (s, 1H) 7,83 (d, 1H) 7,52 (d, 1H) 4,08 (s) 31 3.97 6-cloroimidazo[2,1--b]tiazole-5-sulfonil 888.8 8,02 (d, 1H); 7,43 (d, 1H) 31 3.98 quinoxalina-5-sulfonil (medeio 2F) 879 (MH-1) 9,01 (d, 1H); 8,91 (d, 1H); 8,51 (d, 1H) ; 8,31 (d, 1H); 7,84 (t, 1H) 31 3.99 3-dano-4-etoxibenzeno-l- sulfonil 876 (M-l) 8,01 (s, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,38 (dd, 1H) 31 3.100 quinolina-5-sulfonil MH-1 859 9,18 (ctí, 1H); 8,39 (t, 2H) 31 3.101 8-rrBtoxiquinolina-5- -sulfonil MH-1 889 8,15 (d, 1H); 9,00 (d, 1H) 31 135 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Nchb de 2-F2 MS íhnmr Prep. N° 3.102 8-etoxiqu±nolina-5-sulfonil MH-1 903 7,59 (m, 1H); 8,12 (d, 1H) 31 3.103 3-cáano-4-etoxitenzeno-l-sulfonil (medeio 2F) 896 8,43 (s, 1H); 8,11 (br s, 1H); 8,04 (ctí, 1H); 7,38 (d, 1H) 31 3.104 benzo[d]isotiazole-6-sulfonil 865 9,01 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,25 (d, 1H) ; 7,91 (d, 1H) 31 3.105 4-etoxi-3nrBtoxifcenzeno-l- sulfonil 882 7,43 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 6,94 (d, 1H) 31 3.106 5-cloro-2urBtoxitenzeno-l- sulfonil 873 7,90 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,00 (d, 1H) 31 3.107 3-clorOtenzeno-l-sulfonil 843 7,88 (s, 1H); 7,78 (d, 1H);7,60 (d, 1H) ; 7,5 (m, 1H) 31 3.108 4-acetamidctenzeno-sulfonil 865 — 31 3.109 3- (ciancmetoxi) -4--rretoxibenzeno-l-sulfanil 894 MH-1 7,59 (d, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,25 (d, 1H) 31 3.110 3- (4-fluorofenoxi)tenzeno-1-sulfonil 918 7,84 (d, 2H); 7,1 (m, 6H) 31 3.111 8-rrBtilqu±nolina-5-sulfonil 874 9,00 (d, 2H); 8,34 (d, 1H); 7,8 (d, 1H) 31 3.112 8-rrBtoxiquinoxalina-5- sulfonil MH-1 890 7,10 (d, 1H); 8,50 (d, 1H) 31 3.113 8- (difluorcnetoxi) -quinolina-5-sulfonil MH-1 926 8,35 (d, 1H); 9,00 (d, 1H) 31 3.114 8-rretilquinoxalina-5- sulfonil MH-1 894 7,57 (d, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,24 (d, 1H) 31 3.115 4- (2-axooxazolidin-3-il)fcenzeno-l-sulfonil 894 7,89 (d, 2H); 7,79 (d, 2H) 31 3.116 1,3-dirrBtil-2,1,3--benzotiadiazole-2,2-dióxido)-5-sulfonil MH-1 929 7,12 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,53 (d, 1H) 31 3.117 3-etil-l-rrBtil-lH-indazole- 5-sulfonil 890 7,82 (d, 1H); 7,69 (d, 1H) 31 136 ΡΕ1836211
Quadro 4 o >Ly Vv^r / \ LP hqJT' l'o'So Ex. N° Ncne de 2-F2 MS ^Í-NMR Prep. N° 4.01 benzidril 849 CCC13: 7,34 (d, 2H); 7,56 (t, 2H) 2a 4.02 2,5-difluorctenzoil 822 CCC13: 8,76 (s, 1H); 7,89 (d, 1H) 33 4.03 nicotinoil 787 CCC13: 8,86 (s, 1H); 7,89 (s, 1H) 33 4.04 (piridin-3-il) metil 773 CCCl3: 8,76 (s, 1H); 7,65 (d, 1H) 27 4.05 isanicotinoil 787 CCC13: 8,65 (d, 1H); 7,88 (d, 1H) 33 4.06 3-cáanctenzoil 811 CCC13: 8,56 (s, 1H); 7,54 (d, 1H) 33 4.07 3-cianctenzenossulfonil 848 8,10 (dt, 2H); 7,84 (t, 1H) 31 4.08 3-cianctenzil M/2 400 7,77 (s, 1H); 7,58 (t, 1H) 27 4.09 (lH-pirazol-5-il)metil M/2 382 7,66 (s, 1H); 6,39 (s, 1H) 27 4.10 (quinolin-3-il) metil M/2 413 8,83 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,03 (d, 1H) ; 7,98 (d, 1H) 27 4.11 (lH-indol-3-il)metil M/2 407 7,70 (d, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,41 (d, 1H) ; 7,18 (t, 1H); 7,16 (t, 1H) 27 4.12 (quinaxalin-2-il) metil M/2 413 8,83 (s, 1H); 8,15-8,09 (m, 2H); 7,86-7,82 (m, 2H) 27 4.13 (quinolin-4-il) rretil M/2 413 8.78 (bs, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,01 (d, 1H) ; 7.78 (t, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,48 (bs, 1H) 27 4.14 (quinolin-6-il) rretil M/2 413 8,91 (bs, 1H); 8,41 (d, 1H); 8,10-8,05 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 7,59 (m, 1H) 27 4.15 (quinolin-5-il) rretil 824 8,91 (bs, 1H); 8,72 (d, 1H); 8,18 (d, 1H) ; 7,79 (t, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,62 (m, 1H) 27 4.16 (lH-benzo[d]imidazD-2-il) rretil M/2 407 7,53 (bd, 2H); 7,21 (bd, 2H) 27 4.17 (quinoxalin-8-il) rretil M/2 413 8,99 (bs, 2H); 8,20 (d, 1H); 7,99 (d, 1H) ; 7,90 (t, 1H) 27 137 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Nome de 2-F2 MS ÍHNMR Prep. N° 4.18 (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)netil 8,18 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 7,44 (s, 1H) ; 7,12 (<ϋ, 1H) 27 4.19 (lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)netil 813 8,96 (s, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,15 (s, 1H) ; 8,08 (d, 1H); 7,95 (s, 1H) 27 4.20 (lH-benzoimidazol-7--il) metil M/2 407 8,56 (s, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,30-7,20 (m, 2H) 27 4.21 (1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il) rietil M/2 429 7,66 (s, 1H); 7,60-7,43 (m, 3H); 7,03 (t, 1H) 27 4.22 (lH-indazol-3-il) rietil m-1 811 7,81 (d, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,40 (t, 1H) ; 7,20 (t, 1H) 27 4.23 (6-cloro-lH-indazol-3-il)metil m-1 845 7,79 (d, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,18 (dd, 1H) 27 4.24 (H-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-il)metil 813 8,81 (bs, 1H); 7,52 (bs, 1H); 7,11 (d, 1H); 6,98 (d, 1H) 27 4.25 (H-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metil m-1 811 8,63 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,63-7,57 (m, 2H); 7,37 (d, 1H) 27 4.26 (imidazo [1,2-a] pirimidin-3-il)metil 814 8,94 (dd, 1H); 8,61 (dd, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,14 (dd, 1H) 27 4.27 (imidazo [1,2-a] pirimidin-2-il)metil 814 8,80 (d, 1H); 8,60 (bs, 1H); 7,95 (d, 1H) ; 7,05 (m, 1H) 27 4.28 (imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metil M/2 408 9,00 (s, 1H); 8,53 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H) ; 7,86 (s, 1H) 27 4.29 (naftalen-2-il) metil M/2 412 8,15 (d, 1H); 8,00-7,92 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 7,60-7,49 (m, 2H) 27 4.30 (1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-il)metil M/2 421 9,02 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,51 (m, 1H) ; 8,24 (m, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,57 (m, 1H) 27 4.31 (1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-3-il) rietil M/2 421 8,61 (d, 1H); 8,42 (bs, 1H); 8,00-7,90 (m, 2H); 7,31 (bs, 1H); 6,58 (d, 1H) 27 4.32 quinolina-5-carboxil (base livre) M/2 420 CCC13: 8,93 (bs, 1H); 8,57 (bd, 1H); 8,14 (d, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,58 (<ϋ, 1H); 7,44 (m, 1H) 33 138 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Nome de 2-F2 MS íhnmr Prep. N° 4.33 quinolina-6-carboxil (base livre) M/2 420 CCC13: 8,96 (bs, 1H); 8,14 (bs, 1H); 7,42 (bs, 1H) 33 4.34 quinolina-8-carboxil (base livre) M/2 420 8,96 (bd, 1H); 8,39 (bt, 1H); 8,01 (bd, 1H); 7,79 (bs, 1H); 7,63 (bt, 1H); 7,58 (m, 1H) 32 4.35 H-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxil (base livre) M/2 414 8,61 (bd, 1H); 8,23-8,19 (m, 2H); 7,42 (bt, 1H); 7,02 (bt, 1H) 33 4.36 (quinolin-8-il)metil 824 8,98 (ctí, 1H); 8,38 (dd, 1H); 8,03 (m, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,65-7,56 (m, 2H) 27 4.37 quinolina-4-carboxil 838 8,90 (d, 1H); 8,09-8,04 (m, 2H); 7,82 (t, 1H); 7,71 (m, 1H); 7,54 (dd, 1H) 33 4.38 quinolina-3-carboxil 838 9,06 (bt, 1H); 8,62 (m, 1H); 8,10 (d, 1H) ; 8,05 (d, 1H); 7,87 (m, 1H); 7,76 (m, 1H) 33 4.39 isoquinolina-3-carboxil 838 9,22 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,12 (m, 1H) ; 8,02 (m, 1H); 7,84-7,72 (m, 2H) 33 4.40 1,8-naftiridina-2-carboxil 839 9,10 (m, 1H); 8,60-8,48 (m, 2H); 8,18 (m, 1H); 7,71 (m, 1H) 33 4.41 1,6-naftiridina-2-carboxil 839 9,36 (s, 1H); 8,74 (d, 1/2H); 8,70 (d, 1/2H); 8,64 (dd, 1H); 8,21-7,92 (m, 2H) 33 4.42 (H-pirazolo [1,5-a]piridin-3-il)rtetil M/2 407 8,55 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,83 (d, 1H) ; 7,35 (t, 1H); 6,97 (t, 1H) 27 4.43 (lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metil M/2 812 8,53 (dd, 1H); 8,30 (m, 1H); 7,26 (dd, 1H) 27 4.44 (6urBtil-lH-benzo-[d] imidazol-7-il)metil m-1 825 8,21 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,20 (d, 1H) 27 4.45 lH-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxil M/2 415 8,52-8,44 (m, 2H); 7,74 (d, 1H) 33 4.46 benzo[d]oxazole-7-carboxil M/2 415 8,67-6,83 (m, 4H) 33 4.47 isoquinolina-4-carboxil 838 9,31 (bs, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,19 (m, 1H) ; 8,11 (bt, 1H); 7,89 (t, 1H); 7,78 (t, 1H) 33 139 ΡΕ1836211
Quadro 5 ,.2—~R2 0 ΓΤ v^fv QvJ>N Mp HQ f 9 0^γΦΌ 1 L-r* (f Ex. N° Nome de 2-R2 Nchb de R# MS ΐί-ΝΜΕΙ PrqD. N° 5.01 quinolina-4- carboxil pirrolidin-l-il W2 469 8,92 (m, 1H); 8,10-8,04 (m, 2H); 7,83 (m, 1H); 7,72 (m, 1H); 7,56 (m, 1H) 33 5.02 quinolina-5- carboxil pirrolidin-l-il W2 469 8,89 (bs, 1H); 8,57 (m, 1H) ; 8,13 (d, 1H); 7,82 (m, 1H) ; 7,75 (m, 1H) 33 5.03 (lH-pirrolo [2,3-b]piridin-3--il)metil 2-rrBtil-pirrolidi- nil M/2 464 8,21 (d, 1H); 8,15 (d, 1H) ; 7,53 (s, 1H); 7,15 (<ϋ, 1H) 27 5.04 (quinolin-8- il)rrBtil 2-rrBtil-pirrolidi- nil M/2 469 8,99 (dd, 1H); 8,39 (dd, 1H) ; 8,05 (d, 1H); 7,90 (d, 1H) 27 5.05 (lH-pirrolo [2,3-b]piridin-3--il)metil 2- (3-fluorofenil) -pirrolidinil M/2 504 8,25 (dd, 1H); 8,17 (dd, 1H) ; 7,65 (s, 1H); 7,34 (m, 1H) ; 7,19 (m, 1H) 27 5.06 (lH-pirrolo [2,3-b]piridin-3--il)metil 2-(3-fluorofenil) -pirrolidinil M/2 504 8,21-8,14 (m, 2H); 7,66 (m, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,21-7,18 (m, 2H); 7,01 (d, 1H) 27 5.07 quinolina-8- carboxil pirrolidin-l-il M/2 469 8,95 (m, 1H); 8,36 (m, 1H) ; 8,02 (m, 1H); 7,78 (m, 1H) ; 7,65 (m, 1H) 33 5.08 (qu±nolin-8- il)metil pirrolidin-l-il 923 8,99 (dd, 1H); 8,39 (dd, 1H) ; 8,04 (d, 1H); 7,90 (d, 1H) ; 7,66-7,59 (m, 2H) 27 140 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Nome de 2-R2 Nome de R# MS íhnmr Prep. N° 5.09 (isoquinolin-1- il)rrBtil pirrolidin-l-il M/2 462 8,45 (d, 1H); 8,07 (d, 1H) ; 7,97 (d, 1H); 7,82-7,73 (m, 3H) 27 5.10 (lH-pirrolo [2,3-b]piridin-3--il)metil pirrolidin-l-il M/2 457 8,26 (dd, 1H); 8,20 (dd, 1H) ; 7,68 (s, 1H); 7,20 (m, 1H) 27 5.11 (ΙΗ-benzo [d] imida-zol-2-il) metil pirrolidin-l-il M/2 (457 7,52 (dd, 2H); 7,20 (m, 2H) 27 5.12 (lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3--il)metil pirrolidin-l-il m-1 911 8,56 (d, 1H); 8,31 (d, 1H) ; 7,29 (m, 1H) 27 5.13 (quinolin-8- il)netil azetidin-l-il M/2 +41 474 9,00 (bs, 1H); 8,05 (bd, 1H) ; 7,91 (m, 1H); 7,66-7,60 (m, 2H) 27 5.14 (benzo [d] tiazol-2--il)metil pirrolidin-l-il M/2 465 7,96 (d, 1H); 7,90 (d, 1H) ; 7,47 (t, 1H); 7,39 (t, 1H) 27
Quadro 6 , ^ y.%- ° VyM·'1'' / \ ^ 0ΑγΑ·0 Ex. N° Nome de 2-F2 MS íhnmr Prep. N° 6.01 (quinolin-6-il)metil 419 CCC13: 8,95 (d, 1H); 8,12 (d, 1H) 27 6.02 (quinolin-5-il) metil 838 CCC13: 8,35 (s, 1H); 8,40 (d, 1H) 27 6.03 (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)netil 827 CCC13: 6,80 (s, 1H); 7,38 (s, 1H) 27 141 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Nchb de 2-F2 MS íhnmr Prep. N° 6.04 (quinoxalin-7-il) rietil 839 CCC13: 7,95 (d, 1H); 8,38 (s, 2H) 27 6.05 (quinoxalin-8-il) rietil 839 CCC13: 7,90 (t, 1H); 8,20 (q, 2H) 27 6.06 (quinolin-7-il) metil 838 CCC13: 7,78 (d, 1H); 8,18 (d, 1H) 27 6.07 (quinoxalin-2-il) rietil 839 CCC13: 7,78 (d, 2H); 8,25 (q, 2H) 27 6.08 (5-fluoro-lH-indol-3-il)metil 844 CCC13: 7,36 (q, 2H); 7,60 (s, 1H) 27 6.09 (3-fenil-lH-pirazol-4-il)metil 853 CCC13: 7,48 (q, 3H); 8,00 (s, 1H) 27 6.10 (lH-indol-5-il)metil 826 CCC13: 7,40 (d, 1H); 7,62 (s, 1H) 27 6.11 (ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil 827 CCC13: 7,60 (d, 2H); 8,38 (s, 3H) 27 6.12 quinolina-3-carboxil 852 CCC13: 7,80 (t, 1H); 8,14 (d, 1H) 33 6.13 quinolina-4-carboxil 852 CCC13: 8,10 (q, 2H); 8,25 (s, 1H) 33 6.14 quinolina-5-carboxil 852 CCC13: 8,60 (t, 1H); 8,20 (t, 1H) 33 6.15 quinolina-6-carboxil 852 CCC13: 7,50 (q, 1H0; 8,39 (d, 1H) 33 6.16 quinolina-7-carboxil 852 CCC13: 8,20 (d, 1H); 8,20 (s, 1H) 33 6.17 quinolina-8-carboxil 852 CCC13: 7,40 (q, 1H); 8,18 (d, 1H) 33 6.18 ΙΗ-benzo[d]imidazole-2-carboxil 841 CCC13: 7,40 (q, 1H); 8,60 (d, 1H) 33 6.19 benzo[d]tiazole-6-carboxil 858 CCC13: 8,20 (s, 1H); 8,24 (d, 1H) 33 6.20 isoquinolina-4-caiboxil 852 CCC13: 7,62 (t, 1H); 8,03 (t, 1H) 33 6.21 6-(lH-pirazol-l-il)-piridina-2-carboxil 868 CCC13: 7,79 (s, 1H); 8,00 (d, 1H) 33 6.22 H-pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxil 843 CCC13: 7,58 (s, 1H); 7,80 (d, 1H) 33 6.23 lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxil 841 CCC13: 7,15 (q, 1H); 8,00 (d, 1H) 33 6.24 H-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxil 843 CCC13: 7,38 (t, 1H); 8,40 (d, 1H) 33 ΡΕ1836211 142
Quadro 7 ç''S> v°^0'-'\ Ex. N° Nchb de 2-F2 MS ^-NMR Prep. N° 7.01 (quinolin-5-il)metil M/2 421 CCC13: 8,90 (d, 1H); 8,53 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,64 (dd, 1H); 7,52 (d, 1H) 27 7.02 (quinolin-6-il) metil M/2 421 CCC13: 8,91 (d, 1H); 8,21 (d, 1H);8,09 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,74 (d, 1H) 27 7.03 (quinoxalin-6-il) rietil M/2 421 CCC13: 8,84 (d, 2H); 8,13 (s, 1H);8,10 (d, 1H); 7,93 (d, 1H) 27 7.04 (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil M/2 415 CCC13: 8,60 (d, 1H); 8,24 (m, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,64 (d, 1H) 27 7.05 quinolina-6-carboxil M/2 428 CCC13: 9,21 (d, 1H); 8,55 (d, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,04 (s, 1H) 33 7.06 quinolina-8-sulfonil M/2 446 CCC13: 9,09 (d, 1H); 8,41 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,60 (dd, 1H) 31 7.07 (2,5-dirretil-lH-irnidazDl-4-il)metil M/2 404 CCC13: 2,47 (s, 3H); 2,29 (s, 3H) 27 7.08 (ΙΗ-benzo[d]imidazDl-7-il)metil M/2 415 CCC13: 8,19 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,23 (dd, 1H); 7,16 (d, 1H) 27 7.09 1,2,3,4-tetra-hidzo-2,4-dÍQxopirimidina-5^TBtil M/2 412 CCC13: 7,15 (s, 1H) 27 7.10 (4- (pirimidin-2-il) -fenil) metil M/2 434 CCC13: 8,79 (d, 2H); 8,42 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,18 (dd, 1H) 27 7.11 (isoxazol-5-il) metil M/2 391 CCC13: 8,16 (s, 1H); 6,18 (s, 1H) 27 7.12 (4- (pirimidin-5-il) -fenil) metil M/2 434 CCC13: 9,20 (s, 1H); 8,95 (s, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,47 (d, 2H) 27 143 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Nchb de 2-F2 MS iHNMR Prep. N° 7.13 (1- (piridin-3-il)-1H-pirazol-3-il) rretil M/2 429 CCC13: 9,03 (s, 1H); 8,56 (d, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,42 (dd, 1H) 27 7.14 isoquinolina-5-sulfonil M/2 446 CCC13: 9,34 (s, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,42 (d, 1H); 8,23 (d, 1H) 31 7.15 3,5-dirrBtil-lH-pirazole-4-sulfonil 857 CCC13: 2,50 (s, 6H) 31 7.16 2,3-di-hidro-2-oxo-benzo[d]oxazole-6-sulfonil 896 CCC13: 7,65 (d, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,24 (d, 1H) 31 7.17 1,8-naftiridina-2-carbDxil M/2 428 CCCl3: 9,15 (m, 1H); 8,27 (m, 3H); 7,53 (m, 1H) 33 7.18 quinoxalina-6-carfcoxil 855 CCC13: 8,88 (d, 2H); 8,36 (s, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,06 (d, 1H) 33 7.19 quinolina-5-carboxil M/2 428 CCC13: 8,93 (d, 1H); 8,60 (dd, 1H); 8,14 (d, 1H); 7,66 (m, 2H); 7,48 (<ϋ, 1H) 33 7.20 quinolina-8-carboxil M/2 428 CCC13: 9,15 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,55 (<ϋ, 1H) 33 7.21 quinolina-7-carboxil M/2 428 CCC13: 9,01 (d, 1H); 8,18 (m, 2H); 7,90 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,51 (<ϋ, 1H) 33 7.22 quinolina-2-carboxil M/2 428 CCC13: 9,22 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,79 (dd, 1H) 33 7.23 isoquinolina-4-caiboxil M/2 428 CCC13: 9,27 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,79 (ctí, 1H) 33 7.24 isoquinolina-8-caiboxil M/2 428 CCC13: 9,64 (s, 1H); 8,57 (dd, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,66 (m, 3H) 33 7.25 1,8-naftiridina-3-carb3xil M/2 428 CCC13: 9,17 (s, 1H); 8,28 (m, 3H); 7,53 (m, 1H) 33 7.26 lH-pirrolo [2,3-b]piridina-2-carboxil M/2 422 CCC13: 8,43 (d, 1H); 8,01 (m, 1H); 7,13 (m, 1H); 6,91 (s, 1H) 33 144 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Nchb de 2-F2 MS iHNMR Prep. N° 7.27 lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxil M/2 422 CCC13: 9,02 (s, 1H); 8,31 (m, 1H); 7,71 (m, 1H); 7,02 (s, 1H) 33 7.28 lH-benzo[d]imidazole-2-carboxil M/2 422 CCC13: 7,68 (m, 2H); 7,31 (m, 2H) 33 7.29 H-imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxil M/2 422 CCC13: 8,13 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,61 (dd, 1H); 7,19 (d, 1H); 6,81 (dd, 1H) 33 7.30 H-pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxil M/2 422 CCC13: 8,37 (d, 1H); 7,55 (dd, 1H); 6,97 (m, 3H) 33 7.31 6-(lH-pirazol-l-il)-piridina-3-caiboxil 870 CCC13: 8,69 (d, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,75 (s, 1H) 33 7.32 lH-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxil M/2 422 CCC13: 8,52 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,23 (m, 1H); 6,97 (d, 1H) 33
Quadro 8
145 ΡΕ1836211
Quadro 9 o Cr®R2 ^ÍV.v Λ Υ''°λλ Ex. N° Nchb de 2-F2 MS iHNMR Prep. N° 9.01 (quinolin-4-il) metil M/2 413 7,56 (d, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,76 (t, 1H) ; 8,02 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,78 (d, 1H) 27 9.02 (quinolin-5-il) metil M/2 413 7,52 (m, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,72 (t, 1H) ; 7,96 (d, 1H) 27 9.03 (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)mstil 813 7,22 (m, 1H); 7,68 (s, 1H); 8,22 (d, 1H) ; 8,28 (d, 1H) 27 9.04 (quinolin-3-il) metil M/2 413 7,64 (t, 1H); 7,80 (t, 1H); 7,96 (d, 1H) ; 8,04 (t, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,90 (s, 1H) 27 9.05 (1,8-naftiridin-4-il)rrBtil 825 7,61 (m, 2H); 8,86 (d, 1H); 8,98 (d, 1H) 27 9.06 (ΙΗ-benzo[d]imidazDl-4-il)rrBtil 814 7,38 (m, 2H); 7,70 (t, 1H); 8,31 (s, 1H) 27 9.07 (isoquinolin-5-il) metil 824 7,72 (t, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,20 (m, 2H) ; 8,52 (d, 1H) 27 9.08 isoquinolina-5-sulfonil 874 7,88 (t, 1H); 8,48 (m, 2H); 8,64 (d, 1H) ; 8,68 (d, 1H) 31 9.09 (lH-indazol-3-il)metil 813 7,24 (t, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,56 (d, 1H) ; 7,88 (d, 1H) 27 9.10 (iscquinolin-4-il) rretil 824 7,76 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,16 (d, 1H) ; 8,32 (d, 1H); 8,45 (s, 1H) 27 146 ΡΕ1836211
Quadro 10 Ο |'' Ό S si'R *0 9 ho Ex. N° Nchb de 2-F2 MS ^H-NYR Prep. N° 10.01 (isoxazol-5-il)metil 777 8,3 (s, 1H); 6,37 (s, 1H) 27 10.02 (1H-1,2,3-triazol-4--il) metil 777 7,95 (s, 1H) 27 10.03 (isoquinolin-5-il) metil 837 9,4 (s, 1H); 8,61 (d, 1H); 8,3 (d, 1H) ; 8,21 (d, 1H); 7,9 (m, 2H) 27 10.04 (quinolin-4-il) metil 837 8,79 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,02 (d, 1H) ; 7,75 (m, 2H); 7,64 (m, 1H) 27 10.05 (quinolin-8-il) metil 837 9,03 (d, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,09 (d, 1H) ; 7,66 (m, 2H) 33 10.06 quinolina-6-carboxil 851 8,89 (d, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,44 (d, 1H) ; 8,11 (s, 1H); 7,59 (dd, 1H) 33 10.07 quinolina-3-carboxil 852 8,98 (s, 1H); 8,03 (m, 2H); 7,89 (t, 1H) ; 7,67 (t, 1H) 33 10.08 quinolina-2-carboxil 852 CCC13: 7,58 (t, 1H); 7,96 (d, 1H) 33 10.09 isoquinolina-3-caiboxil 852 CCC13: 7,60 (t, 1H); 8,11 (d, 1H) 33 10.10 quinolina-4-carboxil 852 CCC13: 7,88 (d, 1H); 7,98 (t, 1H) 33 10.11 quinolina-8-carboxil 852 CCC13: 7,76 (t, 1H); 8,10 (q, 4H) 33 10.12 quinoxalina-6-carbDxil 853 CCC13: 8,05 (d, 1H); 8,18 (d, 1H) 33 10.13 6-(lH-pirazol-l-il)-piridina-3-carboxil 868 CCC13: 7,70 (s, 1H); 8,00 (t, 1H) 33 10.14 H-pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxil 841 CCC13: 7,98 (d, 1H); 7,50 (q, 1H) 33 10.15 quinolina-7-carboxil 852 CCC13: 7,48 (q, 1H); 7,82 (d, 1H) 33 10.16 1,8-naftiridina-2-carbDxil 853 CCC13: 7,58 (q, 1H); 7,80 (d, 1H) 33 147 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Nchb de 2-F2 MS íhnmr Prep. N° 10.17 isoquinolina-l-carboxil 852 CCC13: 7,62 (t, 1H); 7,80 (t, 1H) 33 10.18 lH-benzo[d]imidazole-2-carboxil 843 CCC13: 7,25 (t, 2H); 8,36 (d, 1H) 33 10.19 2- (trifluorcmetil) -1,6-mftiridina-3-carboxil 921 CCC13: 8,10 (t, 1H); 8,98 (d, 1H) 33 10.20 isoquinolina-4-carboxil 852 CCC13: 7,80 (t, 1H); 8,05 (d, 1H) 33 10.21 quinoxalina-2-carboxil 853 CCC13: 7,80 (t, 1H); 8,05 (t, 1H) 33 10.22 benzo[d] tiazole-7-carboxil 858 CCC13: 7,52 (t, 1H); 7,70 (t, 1H) 33 10.23 benzo[d] oxazole-7-carboxil 842 CCC13: 7,60 (d, 1H); 8,40 (d, 1H) 33 10.24 3H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxil M/2 422 CCC13: 7,60 (d, 1H); 8,42 (d, 1H) 33 10.25 3H-imidazo[4,5-b]piridina-2-carboxil M/2 422 CCC13: 6,89 (t, 1H); 7,10 (t, 1H) 33 10.26 9H-purina-8-carboxil M/2 421 CCC13: 8,79 (s, 1H); 8,40 (s, 1H) 33 10.27 ΙΗ-benzo[d]imidazole-2-carboxil (modelo 2F) 859 CCC13: 7,30 (q, 2H); 7,60 (t, 2H) 33 10.28 H-pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxil (modelo 2F) 859 CCC13: 6,88 (t, 1H); 7,05 (t, 1H) 33 10.29 isoquinolina-l-carboxil (modelo 2F) 870 CCC13: 8,00 (d, 1H); 8,21 (d, 1H) 33 10.30 1,8-naftiridina-2-carboxil (modelo 2F) 871 CCC13: 7,51 (q, 1H); 8,03 (d, 1H) 33 10.31 ΙΗ-benzo[d]imidazole-2-carboxil 859 CCCl3: 7,30 (q, 2H); 7,60 (t, 2H) 33 10.32 lH-indazole-5-carboxil 841 CCC13: 7,42 (d, 1H); 7,60 (d, 1H) 33 10.33 quinoxalina-5-carboxil 853 CCC13: 7,80 (m, 4H); 8,18 (d, 1H) 33 10.34 lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxil 841 CCC13: 7,40 (d, 1H); 8,20 (q, 1H) 33 10.35 2-rrBtil-4-oxo-4H-pi-rido[1,2-a]pirimidina-7-carboxil 884 CCC13: 7,50 (d, 1H); 7,98 (d, 1H) 33 10.36 1-benzil-l,2-di-hidro-2-oxcpiridina-3-carboxil 908 CCC13: 7,38 (t, 2H); 7,50 (q, 2H) 33 148 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Nchb de 2-F2 MS ÍHNMR Prep. N° 10.37 isoquinolina-8-caiboxil 852 CCC13: 7,60 (m, 4H); 8,50 (q, 2H) 33 10.38 1,8-naftiridina-3-carb3xil 853 CCC13: 7,50 (m, 2H); 7,80 (d, 1H) 33 10.39 2-netil-l,8-naftiridina-3-carboxil 867 CCC13: 7,40 (q, 1H); 8,20 (s, 1H) 33 10.40 2- (trifluorcnetil) -1,8-naftiridira-3-carboxil 921 CCC13: 7,40 (m, 2H); 8,35 (d, 1H) 33 10.41 2-netil-l,6-naftiridina-3-carboxil 867 CCC13: 8,40 (s, 1H); 8,70 (d, 1H) 33 10.42 lH-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxil 841 CCC13: 7,80 (q, 2H); 8,51 (t, 2H) 33 10.43 imidazD [1,2-a]pirimidina-2-carboxil 842 CCC13: 7,00 (q, 2H); 8,61 (t, 1H) 33 10.44 tiazolo[4,5-b]piridina-7-carboxil 859 CCC13: 7,58 (q, 1H);8,80 (q, 1H) 33 10.45 H-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxil M/2 421 CCC13: 7,28 (t, 1H); 8,40 (d, 1H) 33 10.46 isoquinolina-5-sulfonil 888 CCC13: 7,86 (t, 1H); 8,20 (d, 1H) 31 10.47 quinolina-8-sulfonil 888 CCC13: 7,62 (t, 1H); 8,00 (d, 1H) 31 10.48 1,2-di-hidro-6-rrBtil-2-oxD-piridina-3-caiboxil M/2 416 CCC13: 7,80 (d, 1H); 8,40 (s, 1H) 33 10.49 1,6-naftiridina-2-carb3xil M/2 472 CCC13: 9,28 (s, 1H); 8,76 (d, 1H); 8,36 (m, 1H); 8,04 (m, 1H) 33 10.50 3H-imidazo[4,5-b]piridina-7-carboxil 842 CCC13: 6,96 (d, 1H); 7,45 (d, 1H) 33 10.51 pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxil 842 CCC13: 6,80 (q, 2H); 8,00 (s, 1H) 33 10.52 ΙΗ-benzo[d]imidazole-4-carboxil 841 CCC13: 7,80 (q, 2H); 8,20 (s, 1H) 33 10.53 pirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxil 842 CCC13: 6,81 (q, 2H); 8,45 (d, 1H) 33 10.54 H-imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxil M/2 421 CCC13: 7,19 (t, 1H); 7,58 (d, 1H) 33 10.55 lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxil 841 CCC13: 7,02 (q, 2H); 7,96 (d, 1H) 33 149 ΡΕ1836211
Quadro 11 2—R2 o H>fí IVhQ ei-x-°X Ex. N° Ncne de 2-F2 MS ^-NMR Prep. N° 11.01 (quinolin-5-il) rretil 839 8,89-8,87 (m, 2H); 7,98 (d, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,64-7,62 (m, 2H) 27 11.02 (quinaxalin-8-il) rretil 839 8,87 (d, 2H); 8,09-8,07 (m, 2H); 7,96 (d, 1H) 27 11.03 (quinolin-3-il) rretil 837 8,2 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,7 (t, 1H); 7,6 (t, 1H) 27 11.04 (quinolin-2-il) rretil 837 8,3 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,8 (t, 1H); 7,6 (m, 2H) 27 11.05 (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) rretil 826 8,3 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,2 (t, 1H) 27 11.06 (l^retil-lH-benzo-[d] imidazol-2-il) rretil 840 7,53 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,29 (t, 1H) ; 7,2 (t, 1H); 3,92 (s, 3H) 27 11.07 (6^retoxipiridin-3-il) rretil 817 8,2 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 6,82 (d, 1H) ; 3,9 (s, 3H) 27 11.08 (6^retoxipiridin-2-il) rretil m-1 816 7,7 (t, 1H); 7,0 (d, 1H); 6,8 (d, 1H) ; 3,95 (s, 3H) 27 11.09 (2^retoxipiridin-3-il) rretil 817 8,0 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 6,9 (m, 1H) ; 3,92 (s, 3H) 27 11.10 (isoquinolin-l-il) rretil m-1 835 8,48 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 7,97 (d, 1H) ; 7,7 (m, 3H) 27 11.11 (quinolin-4-il) rretil m-1 835 8,23 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,0 (d, 1H) ; 7,8 (t, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,6 (d, 1H) 27 11.12 (quinolin-8-il) rretil 837 9,0 (m, 1H); 8,41 (d, 1H); 8,0 (d, 1H) ; 7,87 (d, 1H); 7,62 (m, 1H) 27 150 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Ncne de 2-F2 MS ÍHNMR Prep. N° 11.13 (isoquinolin-5-il) rretil 837 9,29 (s, 1H); 8,59 (d, 1H); 8,2 (m, 2H) ; 7,9 (d, 1H); 7,7 (t, 1H) 27 11.14 (1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il) rretil 853 8,63 (s, 1H); 8,42 (d, 1H); 7,94 (m, 2H) ; 7,3 (m, 1H); 6,6 (d, 1H) 27 11.15 (1- (piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il) rretil 853 9,0 (s, 1H); 8,5 (m, 2H); 8,3 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,6 (m, 1H) 27 11.16 H-pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxil M/2 421 7,88 (m, 2H); 7,20 (m, 1H); 7,64 (m, 1H) ; 8,51 (s, 1H) 33 11.17 quinolina-3-carboxil M/2 427 7,64 (m, 1H); 7,81 (m, 1H); 8,00 (d, 2H) ; 8,52 (s, 1H); 8,96 (s, 1H) 33 11.18 quinolina-6-carboxil M/2 427 7,56 (m, 1H); 7,84 (m, 1H); 8,04-8,10 (m, 2H); 8,44 (d, 1H); 8,88 (s, 1H) 33
Quadro 12 ÇpN ÍO HO f' Ex. N° Ncne de 2-P2 MS ií-NMR Prep. N° 12.01 (6nrBtoxipiridin-2-il) rretil 817 7,7 (t, 1H); 7,1 (d, 1H); 6,8 (d, 1H) ; 3,94 (s, 3H) 27 12.02 (2uretoxipiridin-3-il) rretil 818 8,2 (d, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,03 (m, 1H) ; 4,01 (s, 3H); 27 12.03 (6nretoxipiridin-3-il) rretil 817 8,1 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 6,8 (d, 1H) ; 3,88 (s, 3H) 27 12.04 (isoxazol-5-il) rretil 777 8,3 (s, 1H); 6,36 (s, 1H) 27 151 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Nchb de 2-F2 MS ÍHNMR Prep. N° 12.05 quinolina-3-carboxil M/2 427 8,97 (bs, 1H); 8,55 (bs, 1H); 8,07-8,00 (m, 2H); 7,83 (t, 1H); 7,66 (t, 1H) 33 12.06 quinolina-6-carboxil 852 8,90 (m, 1H); 8,43 (d, 1H); 8,14 (d, 1H) ; 8,08 (m, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,58 (dd, 1H) 33 12.07 1,8-naftiridina-2-carbDxil M/2 427 9,14 (d, 1H); 8,61 (m, 1H); 8,53 (d, 1H) ; 8,32 (m, 1H); 7,72 (m, 1H) 33 12.08 quinolina-4-carboxil 852 8,90 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,83 (m, 1H) ; 7,70 (m, 1H); 7,58 (d, 1H) 33 12.09 isoqu±nolina-3-ca2±X3xil 852 9,24 (bs, 1H); 8,13 (bs, 2H); 8,01 (m, 1H); 7,82 (t, 1H); 7,74 (m, 1H) 33 12.10 quinolina-8-carboxil 852 8,86 (bs, 1/2H); 8,80 (bs, 1/2H); 8,35 (d, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,63 (m, 1H) 33 12.11 quinolina-5-carboxil 852 8,89 (dd, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,09 (d, 1H) ; 7,82 (m, 1H); 7,69 (m, 1H) 34 12.12 quinolina-7-carboxil 852 8,91 (m, 1H); 8,43 (m, 1H); 8,14 (bs, 1H) ; 8,05 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,61 (dd, 1H) 33
Quadro 13
152 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° Nchb de 2-F2 MS ÍHNMR Prep. N° 13.02 3- (arnincnetil) -1H--pirrolo[3,2-c]piridin-6(5H)-ona 842 7,9 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,7 (s, 1H) 27 13.03 (lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)rrBtil 827 8,9 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,0 (d, 2H) 27 13.04 2- (arnincnBtil) quinolin-8-ol 853 8,25 (d, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,38 (t, 1H) ; 7,36 (d, 1H); 7,1 (d, 1H) 27 13.05 (4-(piridin-2-il)-fenil)rretil 863 8,71 (d, 1H); 8,03 (d, 2H); 7,9 (m, 2H) ; 7,61 (d, 2H); 7,4 (m 1H) 27 13.06 (isoxazol-5-il) metil 777 8,3 (s, 1H); 6,39 (s, 1H) 27 13.07 (1H-1,2,3-triazol-4--il) metil 777 7,8 (s, 1H) 27 13.08 (2-fenil-lH-imidazDl-4- il)rrBtil m-1 850 7,8 (d, 2H); 7,41 (m, 2H); 7,39 (t, 1H) ; 7,1 (s, 1H) 27 13.09 1,6-naftiridina-2-carbDxil 853 7,93-8,00 (m, 2H); 8,68 (m, 1H); 8,73 (m, 1H); 9,37 (s, 1H) 33 13.10 quinolina-3-carboxil 852 7,70 (t, 1H); 7,82 (t, 1H); 8,07-8,10 (m, 2H); 8,52 (s, 1H); 9,01 (s, 1H) 33 13.11 quinolina-8-carboxil 851 8,9 (s, 1H); 8,39 (d, 1H); 8,0 (d, 2H) ; 7,79 (d, 1H); 7,6 (m, 1H) 33 13.12 quinolina-6-carboxil M/2 427 7,60 (m, 1H); 7,88 (m, 1H); 8,08 (m, 1H) ; 8,14 (m, 1H); 8,45 (m, 1H); 8,92 (m, 1H) 33 13.13 quinoxalina-2-carbDxil 853 7,89 (m, 2H); 8,12 (m, 2H); 9,22 (s, 1H) 33 13.14 benzo[d]tiazole-7-carboxil 858 7,64 (t, 1H); 7,77 (d, 1H); 8,16 (d, 1H) ; 9,31 (s, 1H) 33 13.15 lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxil M/2 421 7,07 (d, 1H); 7,15 (m, 1H); 8,12 (d, 1H) ; 8,33 (m, 1H) 33 13.16 H-pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxil 841 6,95 (m, 2H); 7,21 (m, 1H); 7,66 (d, 1H) ; 8,61 (dd, 1H) 33 13.17 isoquinolina-4-ca2±X3xil 852 7,76-7,90 (m,3H); 8,20 (m, 1H); 8,47 (s, 1H); 9,31 (d, 1H) 33 ΡΕ1836211 153
Quadro 14
Ex. N° Ncrre de 2-R2 MS ^-NMR Prep. N° 14.01 (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)netil 857 8,22 (s, 1H); 8,19 (d, 1H); 7,21 (m, 2H) 27 Quadro 15 ^ .,2—R 2 o ViárV v- Q. (9 HO J* Γ ' ' i Ex. N° Ncrre de 2-F2 MS ^-NMR Prep. N° 15.01 (quinoxalin-8-il) rretil 852 8,92 (s, 1H); 8,86 (s, 1H); 8,1 (d, 1H) ; 7,9 (d, 1H); 7,82 (m, 1H) 27 15.02 (quinolin-4-il) rretil M/2 426 8,75 (d, 1H); 8,32 (d, 1H);8,0 (d, 1H) ; 7,73 (t, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,55 (d, 1H) 27 15.03 (quinolin-3-il) rretil m-1 849 8,83 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,0 (d, 1H) ; 7,92 (d, 1H); 7,74 (t, 1H); 7,61 (t, 1H) 27 15.04 (6^retoxipiridin-3-il) rretil 831 8,0 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 6,9 (d, 1H); 3,9 (s, 3H) 27 15.05 (6eretoxipiridin-2-il) rretil M/2 416 7,72 (t, 1H); 7,04 (d, 1H); 6,83 (d, 1H) ; 3,97 (s, 3H) 27 15.06 (2eretoxipiridin-3-il) rretil 831 7,29 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,1 (m, 1H) ; 4,03 (s, 3H) 27 ΡΕ1836211 154 (continuação)
Quadro 16 AN: o ο^νΧΥηο y^ Ονγ^0 Ex. N° Ncne de 2-F2 MS ií-NMR Prep . N° 16.01 * terc-butiloxicarbonil 808 CCC13: 4,28 (t, 2H); 3,82 (t, 1H) 8 16.02 nicotinoil 814 CCC13: 8,69 (s, 1H); 8,23 (d, 1H) 33 16.03 2,5-difluorcbenzoil 849 CCC13: 8,28 (s, 1H); 7,89 (d, 2H) 33 16.04 (piridin-3-il) rretil 800 CCC13: 8,34 (s, 1H); 7,98 (d, 1H) 27 16.05 3-cianobenzoil 838 CCC13: 8,57 (s, 1H); 8,68 (d, 1H) 33 * exemplo preparativo
Ex. N° Ncne de 2-F2 MS íhnmr Prep. N° 15.07 (4-(piridin-2-il)-fenil)rrBtil 878 8,6 (d, 1H); 7,87 (m, 4H); 7,45 (d, 2H) ; 7,38 (t, 1H) 27 15.08 (2-fenil-lH-imidazDl-5- il)rrBtil 866 7,83 (d, 2H); 7,42 (m, 2H); 7,36 (t, 1H) ; 7,1 (s, 1H) 27 15.09 (isoxazol-5-il) rretil 791 8,51 (s, 1H); 6,70 (s, 1H) 27 15.10 (1H-1,2,3-triazol-4--il) rretil 791 7,82 (s, 1H) 27
Propriedades Biológicas
Conforme acima anotado, macrólidos, incluindo cetólidos, são geralmente conhecidos como uma classe para possuir actividade antibacteriana em muitos casos. Ainda 155 ΡΕ1836211 que não limitando a presente invenção, acredita-se que o macrólido se liga a uma subunidade do ribossoma bacteriano, resultando na inibição da síntese de proteína. Por conseguinte, pelo menos em termos gerais, a actividade e mecanismo de acção da eritromicina, claritromicina e outros macrólidos são conhecidos, ainda que a presente invenção não esteja amarrada ou limitada por qualquer teoria. Em algumas formas de realização, os compostos da invenção exibem um largo espectro de actividade antibacteriana e/ou são eficazes contra uma variedade de estirpes infecciosas de interesse. Por exemplo, usando um teste de diluição serial em caldo de microtitulação padrão, encontrou-se que os compostos da invenção exibem níveis úteis de actividade contra uma larga gama de microorganismos patogénicos, incluindo estirpes de Staphilococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pneumoniae (S. pneumo.), Moraxella catarrha-lis, Streptococcus pyogenes (S. pyo.) e Haemophilus influ-enzae (H. inf.)r incluindo estirpes resistentes. Os compostos da invenção podem por conseguinte ser usados, e.g., para o tratamento e/ou prevenção de uma variedade de doenças causadas por bactérias patogénicas em seres humanos ou animais. classes de
Estirpes bacterianas que contêm o gene com a designação de ermA, ermB ou ermC são resistentes a alguns macrólidos, lincosamidas e antibióticos estreptogramina B devido a modificações (metilação) de moléculas 23S rRNA por uma Erm-metilase, por este meio atenuando geralmente a ligação por membros de todas as três 156 ΡΕ1836211 antibiótico. Outras estirpes contendo genes de efluxo de macrólido têm também sido descritas. Por exemplo, msrA codifica um componente de um sistema de efluxo em estafilococos que previne a entrada de alguns macrólidos e estreptograminas, enquanto mefA/E codifica uma proteína da transmembrana que parece efluxar apenas macrólidos. A inactivação de antibióticos macrólidos pode ocorrer e pode ser mediada por ou a fosforilação do 2'-hidroxilo (mph) ou por clivagem da lactona macrocíclica (esterase). "AcrAB" ou «"AcrAB-like"» indica que uma bomba de efluxo de multidroga intrínseca existe na estirpe. A actividade contra patogénios bacterianos e protozoários pode ser demonstrada pela capacidade de um composto inibir o crescimento de estirpes definidas de patogénios. 0 ensaio aqui descrito inclui um painel de estirpes bacterianas reunidas para incluir uma variedade de espécies patogénicas alvos, incluindo representantes de mecanismos de resistência a macrólido que foram caracte-rizadas. Patogénios bacterianos que compreendem o painel de rastreio são mostrados no quadro abaixo. Em muitos casos, não só a estirpe parental susceptível a macrólido mas também estirpe resistente a macrólido delas derivada estão disponíveis para proporcionarem uma avaliação mais exacta da capacidade do composto para lograr o mecanismo de resistência. 0 ensaio é realizado em tabuleiros de microtitulação e interpretado de acordo com Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 14° Suplemento Informativo (M100-S14), publicado por The 157 ΡΕ1836211
Nacional Committee for Clinicai Laboratory Standards (NCCLS) guidelines; a MIC é usada para comparar estirpes. Os compostos são inicialmente dissolvidos em DMSO como soluções de estoque a 40 mg/mL. O Quadro 17 lista dados obtidos para compostos dos Quadros 1 a 16.
Designação da Estirpe
Mecanismo(s) de Resistência a Macrólido ermB (susceptivel) ermB me f A (susceptivel)
Streptococcus pyogenes 1079 Streptococcus pneumoniae 1016 Streptococcus pneumoniae 1095 Streptococcus pneumoniae 1175 Haemophilus influenzae 1218
Quadro 17
Ex. N° S. pneimo. 1016 (pg/rriL) S. pneurno. 1095 (pg/rriL) S. pneumo. 1175 (pg/rriL) S. pyogenes 1079 (pg/rriL) H. influenzae 1218 (pg/rriL) 1.01 <0,06 <0,06 0,12 >64,00 0,5 1.02 <0,06 0,12 0,12 >64,00 0,25 1.03 <0,06 <0,06 2 >64,00 0,5 1.04 <0,06 0,12 0,5 >64,00 0,25 1.05 <0,06 <0,06 0,12 64 0,25 1.06 <0,06 <0,06 <0,06 4 1 1.07 <0,06 <0,06 0,25 16 _ 1.08 <0,06 0,5 0,25 >64,00 _ 1.09 <0,06 <0,06 0,25 >64,00 _ 1.10 <0,06 <0,06 0,12 >64,00 _ 1.11 <0,06 <0,06 0,5 4 <0,06 1.12 <0,06 <0,06 <0,06 2 0,25 1.13 <0,06 0,12 1 64 0,25 1.14 <0,06 1 0,5 >64,00 0,25 1.15 <0,06 <0,06 0,25 >64,00 0,25 1.16 <0,06 <0,06 0,25 4,25 0,5 158 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° S. pneumo. 1016 (pg/mL) S. pneumo. 1095 (pg/mL) S. pneumo. 1175 (pg/mL) S. pyogenes 1079 (pg/rriL) H. influenzae 1218 (pg/rriL) 1.17 <0,06 <0,06 0,25 >64,00 0,12 1.18 <0,06 1 2 >64,00 0,25 1.19 <0,06 0,12 4 >64,00 0,5 1.20 <0,06 <0,06 0,12 1 0,25 1.21 <0,06 <0,06 0,5 32 2 1.22 <0,06 1 1 >64,00 16 1.23 <0,06 <0,06 0,25 16 0,5 1.24 <0,06 <0,06 0,25 4 1 1.25 <0,06 <0,06 0,25 1 0,5 1.26 <0,06 <0,06 <0,06 1 0,38 1.27 <0,06 <0,06 0,5 2 0,5 1.28 <0,06 <0,06 4 8 0,5 1.29 <0,06 <0,06 1 2 0,5 1.30 <0,06 <0,06 <0,06 4 1 1.31 <0,06 <0,06 2 64 1 1.32 <0,06 <0,06 0,25 0,12 0,5 1.33 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 0,25 1.34 <0,06 <0,06 0,12 32 0,5 1.35 <0,06 <0,06 0,12 4 1 1.36 <0,06 <0,06 0,12 8 0,5 1.37 <0,06 <0,06 0,25 4 1 1.38 <0,06 <0,06 0,25 4 1 1.39 <0,06 <0,06 0,25 16 1 1.40 <0,06 <0,06 0,25 32 0,5 1.41 <0,06 <0,06 <0,06 >64,00 0,12 1.42 <0,06 <0,06 0,25 >64,00 2 1.43 <0,06 <0,06 <0,06 16 2 1.44 <0,06 <0,06 0,5 >64,00 16 1.45 <0,06 <0,06 0,5 16 4 1.46 <0,06 <0,06 0,25 >64,00 8 1.47 <0,06 <0,06 <0,06 64 0,25 1.56 - <0,06 <0,06 >64,00 1 1.57 - <0,06 <0,06 64 1 159 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° S. pneumo. 1016 (pg/mL) S. pneumo. 1095 (pg/mL) S. pneumo. 1175 (pg/mL) S. pyogenes 1079 (pg/rriL) H. influenzae 1218 (pg/rriL) 1.61 <0,06 <0,06 0,25 8 4 1.62 <0,06 <0,06 <0,06 2 0,5 1.63 <0,06 <0,06 0,12 2 1 1.64 <0,06 <0,06 <0,06 1 1 1.65 <0,06 <0,06 <0,06 8 1 1.66 <0,06 0,5 <0,06 64 2 1.67 <0,06 <0,06 <0,06 16 0,5 1.68 <0,06 4 <0,06 32 4 1.69 <0,06 <0,06 <0,06 8 1 1.70 <0,063 <0,063 <0,063 2 1 1.71 <0,063 <0,063 <0,063 <0,063 1 1.72 <0,063 <0,063 <0,063 <0,063 1 1.73 <0,063 <0,063 <0,063 0,125 2 1.74 <0,063 <0,063 <0,063 0,5 1 1.75 <0,063 <0,063 <0,063 <0,063 1 1.76 <0,063 <0,063 <0,063 0,125 0,5 1.77 <0,063 <0,063 <0,063 1 0,5 1.78 <0,063 <0,063 <0,063 4 1 1.79 <0,063 <0,063 <0,063 4 1 1.80 <0,063 1 0,125 16 4 1.81 <0,063 0,5 <0,063 4 4 1.82 <0,063 <0,063 <0,063 4 0,5 1.83 <0,063 <0,063 <0,063 4 1 1.84 <0,063 <0,063 <0,063 8 2 1.85 <0,063 - - 16 2 1.86 <0,063 0,125 <0,063 1 1 1.87 <0,063 - - 8 0,5 1.88 <0,063 - - 8 0,5 1.89 <0,063 0,5 <0,063 1 4 1.90 <0,063 0,125 <0,063 2 2 1.91 <0,063 0,125 <0,063 8 1 1.92 <0,063 0,125 <0,063 2 2 1.93 <0,063 <0,063 1 1 2 160 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° S. pneumo. 1016 (pg/rriL) S. pneumo. 1095 (pg/rriL) S. pneumo. 1175 (pg/rriL) S. pyogenes 1079 (pg/rriL) H. influenzae 1218 (pg/rriL) 1.94 <0,063 0,5 0,25 4 1 1.95 <0,063 1 <0,063 1 2 1.96 <0,063 <0,063 <0,063 1 1 1.97 <0,063 <0,063 <0,063 2 0,5 1.98 <0,063 <0,063 <0,063 0,25 2 1.99 <0,063 <0,063 <0,063 0,5 1 1.100 <0,063 <0,063 <0,063 0,125 0,5 1.101 <0,063 0,125 <0,063 0,25 2 1.102 <0,063 <0,063 <0,063 1 2 1.103 <0,063 <0,063 0,125 16 0,25 1.104 <0,063 <0,063 0,125 >64 0,25 1.105 <0,063 <0,063 0,125 8 1 1.106 <0,063 <0,063 <0,063 0,25 1 1.107 <0,063 <0,063 <0,063 0,25 1 1.108 <0,063 <0,063 0,125 0,5 1 2.01 <0,06 32 0,25 >64,00 4 2.02 <0,06 >64,00 2 >64,00 2 2.03 <0,06 8 <0,06 >64,00 2 2.04 <0,06 8 <0,06 32 8 2.05 <0,06 16 <0,06 64 0,5 2.06 <0,06 16 0,25 >64,00 0,5 2.07 <0,06 4 32 16 16 2.08 <0,06 1 16 32 8 2.09 <0,06 16 0,25 >64,00 8 2.10 <0,06 8 0,25 >64,00 2 2.11 <0,06 2 0,12 >64,00 0,5 2.12 <0,06 2 0,25 >64,00 32 2.13 <0,06 2 0,12 >64,00 8 2.14 <0,06 2 0,25 >64,00 4 2.15 <0,06 8 0,5 >64,00 8 2.16 <0,06 16 0,25 >64,00 64 2.17 <0,06 >64,00 0,25 >64,00 >64,00 2.18 <0,06 >64,00 0,5 >64,00 32 161 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° S. pneumo. 1016 (pg/rriL) S. pneumo. 1095 (pg/rriL) S. pneumo. 1175 (pg/rriL) S. pyogenes 1079 (pg/rriL) H. influenzae 1218 (pg/rriL) 2.19 <0,06 >64,00 0,5 >64,00 32 2.20 <0,06 1 0,12 >64,00 16 3.01 <0,06 <0,06 <0,06 4 0,25 3.02 <0,06 <0,06 <0,06 0,5 0,12 3.03 <0,06 <0,06 <0,06 1 0,12 3.04 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 0,25 3.05 <0,06 2 <0,06 16 0,25 3.06 <0,06 <0,06 <0,06 1 0,12 3.07 <0,06 <0,06 <0,06 16 0,5 3.08 <0,06 <0,06 <0,06 16 0,5 3.09 <0,06 <0,06 0,25 16 0,25 3.10 <0,06 <0,06 <0,06 4 0,25 3.11 <0,06 <0,06 0,5 8 0,25 3.12 <0,06 1 <0,06 64 4 3.13 <0,06 0,12 <0,06 4 0,25 3.14 <0,06 1 1 >64,00 1 3.15 <0,06 <0,06 <0,06 1 0,25 3.16 <0,06 <0,06 <0,06 1 0,5 3.17 <0,06 <0,06 0,12 4 0,5 3.18 <0,06 1 <0,06 2 0,12 3.19 <0,06 <0,06 <0,06 1 0,25 3.20 <0,06 <0,06 2 8 0,5 3.21 <0,06 <0,06 <0,06 >64,00 1 3.22 <0,06 4 0,5 1 0,25 3.23 <0,06 0,25 <0,06 >64,00 1 3.24 <0,06 1 <0,06 32 0,25 3.25 <0,06 <0,06 0,25 >64,00 1 3.26 <0,06 <0,06 8 64 4 3.27 <0,06 <0,06 <0,06 32 1 3.28 <0,06 <0,06 4 >64,00 1 3.29 <0,06 <0,06 0,5 8 0,25 3.30 1 >64,00 32 >64,00 32 3.31 <0,06 2 0,12 4 0,5 162 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° S. pneumo. 1016 (pg/rriL) S. pneumo. 1095 (pg/rriL) S. pneumo. 1175 (pg/rriL) S. pyogenes 1079 (pg/rriL) H. influenzae 1218 (pg/rriL) 3.32 <0,06 0,5 0,12 32 2 3.33 <0,06 <0,06 <0,06 8 0,5 3.34 <0,06 1 0,12 64 16 3.35 <0,06 <0,06 <0,06 1 0,12 3.36 <0,06 <0,06 <0,06 1 0,25 3.37 <0,06 4 <0,06 16 0,5 3.38 <0,06 1 <0,06 64 0,5 3.39 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 0,5 3.40 <0,06 <0,06 <0,06 4 2 3.41 <0,06 <0,06 <0,06 8 0,25 3.42 <0,06 <0,06 0,5 2 2 3.43 <0,06 <0,06 0,5 1 0,5 3.44 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 0,25 3.45 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 0,25 3.46 <0,06 0,5 <0,06 32 2 3.47 <0,06 0,5 <0,06 64 8 3.48 <0,06 1 <0,06 >64,00 0,5 3.49 <0,06 <0,06 <0,06 0,5 0,5 3.50 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 1 3.51 <0,06 <0,06 <0,06 0,5 2 3.52 <0,06 0,12 0,12 4 2 3.53 <0,06 <0,06 0,25 64 4 3.54 <0,06 4 4 8 >64,00 3.55 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 1 3.56 <0,06 <0,06 <0,06 0,5 1 3.57 <0,06 <0,06 8 4 1 3.58 <0,06 <0,06 <0,06 4 1 3.59 <0,06 8 8 64 16 3.60 <0,06 <0,06 0,12 4 2 3.61 <0,06 2 0,12 2 2 3.62 <0,06 <0,06 0,5 8 2 3.63 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 <0,06 3.64 <0,06 <0,06 <0,06 32 0,5 163 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° S. pneumo. 1016 (pg/rriL) S. pneumo. 1095 (pg/rriL) S. pneumo. 1175 (pg/rriL) S. pyogenes 1079 (pg/rriL) H. influenzae 1218 (pg/rriL) 3.65 <0,06 <0,06 <0,06 1 0,12 3.72 <0,06 <0,06 <0,06 1 1 3.75 <0,06 <0,06 <0,06 16 1 3.76 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 0,5 3.77 <0,06 <0,06 <0,06 8 1 3.78 <0,06 <0,06 <0,06 64 4 3.79 <0,06 <0,06 <0,06 1 0,25 3.80 <0,06 <0,06 <0,06 4 >64,00 3.81 <0,06 <0,06 <0,06 4 1 3.82 <0,06 <0,06 <0,06 2 0,25 3.83 <0,06 <0,06 <0,06 32 1 3.84 1 >64,00 16 >64,00 32 3.85 <0,06 <0,06 <0,06 1 0,25 3.86 <0,06 <0,06 <0,06 1 1 3.87 <0,06 <0,06 <0,06 0,19 0,19 3.88 <0,06 <0,06 <0,06 8 2 3.89 <0,06 <0,06 <0,06 8 1 3.90 <0,06 <0,06 <0,06 8 0,25 3.91 <0,06 <0,06 <0,06 4 0,12 3.92 <0,06 <0,06 <0,06 4 1 3.93 <0,06 <0,06 <0,06 1 0,25 3.94 <0,06 0,12 <0,06 0,25 0,25 3.95 <0,06 <0,06 <0,06 0,12 0,5 3.96 <0,06 0,12 2 1 1 3.97 - 0,25 <0,063 1 0,125 3.98 <0,063 <0,063 <0,063 0,25 0,25 3.99 <0,063 <0,063 <0,063 0,25 1,41 3.100 <0,063 <0,063 <0,063 0,125 0,5 3.101 <0,063 <0,063 <0,063 <0,063 0,125 3.102 <0,063 <0,063 <0,063 <0,063 1 3.103 <0,063 <0,063 <0,063 0,5 2 3.104 <0,063 <0,063 <0,063 1 <0,063 3.105 <0,063 <0,063 <0,063 1 0,25 164 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° S. pneumo. 1016 (pg/rriL) S. pneumo. 1095 (pg/rriL) S. pneumo. 1175 (pg/rriL) S. pyogenes 1079 (pg/rriL) H. influenzae 1218 (pg/rriL) 3.106 <0,063 <0,063 <0,063 0,5 0,5 3.107 <0,063 <0,063 <0,063 1 025 3.108 <0,063 <0,063 0,5 0,25 1 3.109 <0,063 <0,063 <0,063 0,125 <0,063 3.110 <0,063 <0,063 <0,063 4 2 3.111 <0,063 <0,063 <0,063 1 0,5 3.112 <0,063 <0,063 0,25 0,125 2 3.113 <0,063 <0,063 <0,063 0,5 1 3.114 <0,063 0,125 <0,063 1 0,25 3.115 <0,063 <0,063 0,125 0,25 1 3.116 <0,063 <0,063 <0,063 0,5 0,5 3.117 <0,063 <0,063 <0,063 1 1 4.01 <0,00 0,39 0,39 6,25 6,25 4.02 0,01 0,5 0,5 100 3,12 4.03 0,02 0,39 0,78 >100,00 1,56 4.04 <0,06 16 0,25 >64,00 0,5 4.05 0,02 2 1 >64,00 4 4.06 0,02 12,5 0,39 >100,00 3,12 4.07 <0,06 24 0,19 >64,00 1 4.08 <0,06 32 <0,06 >64,00 0,12 4.09 <0,06 32 0,5 >64,00 0,12 4.10 <0,06 1 <0,06 16 <0,06 4.11 <0,06 4 2 64 1 4.12 <0,06 8 0,12 64 1 4.13 <0,06 0,5 <0,06 32 1 4.14 <0,06 <0,06 <0,06 8 0,5 4.15 <0,06 <0,06 <0,06 32 0,25 4.16 <0,06 2 0,25 >64,00 0,5 4.17 <0,06 0,5 0,12 64 0,25 4.18 <0,06 0,12 0,5 8 0,25 4.19 <0,06 <0,06 1 64 0,5 4.20 <0,06 0,12 0,25 16 0,25 4.21 <0,06 2 <0,06 64 0,5 165 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° S. pneumo. 1016 (pg/rriL) S. pneumo. 1095 (pg/rriL) S. pneumo. 1175 (pg/rriL) S. pyogenes 1079 (pg/rriL) H. influenzae 1218 (pg/rriL) 4.22 <0,06 2 0,25 32 0,12 4.23 <0,06 4 0,12 16 <0,06 4.24 <0,06 0,5 <0,06 64 0,5 4.25 <0,06 0,38 0,31 64 0,62 4.26 <0,06 2 2 >64,00 0,25 4.27 <0,06 >64,00 4 >64,00 1 4.28 <0,06 8 1 >64,00 0,25 4.29 <0,06 2 <0,06 16 0,12 4.30 <0,06 >64,00 0,25 >64,00 0,5 4.31 <0,06 32 <0,06 >64,00 0,5 4.32 <0,06 0,5 <0,06 64 1 4.33 <0,06 1 0,25 64 1 4.34 <0,06 1 1 - 0,25 4.35 <0,06 1 0,12 >64,00 1 4.36 <0,06 0,25 <0,06 >64,00 <0,06 4.37 <0,06 0,25 <0,06 >64,00 0,5 4.38 <0,06 2 <0,06 >64,00 2 4.39 <0,06 8 <0,06 >64,00 4 4.40 <0,06 8 0,5 >64,00 4 4.41 <0,06 0,25 <0,06 >64,00 2 4.42 <0,06 0,5 <0,06 >64,00 0,12 4.43 <0,06 0,12 1 >64,00 0,25 4.44 <0,06 0,5 <0,06 8 0,25 4.45 <0,06 >64,00 4 >64,00 16 4.46 <0,06 0,5 <0,06 64 1 4.47 <0,06 0,19 0,12 >64,00 0,75 5.01 <0,06 0,5 <0,06 64 2 5.02 <0,06 0,25 <0,06 16 4 5.03 <0,06 <0,06 <0,06 0,5 2 5.04 <0,06 <0,06 <0,06 4 1 5.05 <0,06 2 0,5 4 8 5.06 <0,06 <0,06 <0,06 0,25 2 5.07 <0,06 0,25 <0,06 16 4 166 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° S. pneumo. 1016 (pg/rriL) S. pneumo. 1095 (pg/rriL) S. pneumo. 1175 (pg/rriL) S. pyogenes 1079 (pg/rriL) H. influenzae 1218 (pg/rriL) 5.08 <0,06 0,25 <0,06 16 2 5.09 <0,06 1 <0,06 64 2 5.10 <0,06 <0,06 <0,06 2 1 5.11 <0,06 1 <0,06 32 1 5.12 <0,06 2 0,5 64 8 5.13 <0,06 16 0,12 >64,00 1 5.14 <0,06 4 <0,06 32 4 6.01 <0,06 0,5 0,5 >64,00 1 6.02 <0,06 <0,06 0,25 32 2 6.03 <0,06 <0,06 0,12 16 0,5 6.04 <0,06 0,25 0,25 >64,00 1 6.05 <0,06 <0,06 0,12 >64,00 1 6.06 <0,06 0,5 0,5 >64,00 1 6.07 <0,06 1 0,5 >64,00 4 6.08 <0,06 <0,06 0,25 16 0,5 6.09 <0,06 <0,06 0,25 >64,00 0,5 6.10 <0,06 0,25 0,12 >64,00 1 6.11 <0,06 0,25 <0,06 >64,00 1 6.12 <0,06 0,25 0,12 >64,00 - 6.13 <0,06 8 <0,06 >64,00 - 6.14 <0,06 8 0,25 >64,00 - 6.15 <0,06 8 2 >64,00 - 6.16 <0,06 0,12 0,12 >64,00 - 6.17 <0,06 >64,00 0,12 >64,00 - 6.18 <0,06 0,25 0,25 >64,00 - 6.19 <0,06 1 0,5 >64,00 - 6.20 <0,06 64 0,5 >64,00 - 6.21 <0,06 16 0,5 >64,00 - 6.22 <0,06 4 0,5 >64,00 - 6.23 <0,06 <0,06 0,25 64 - 6.24 <0,06 4 0,25 >64,00 - 7.01 <0,06 <0,06 <0,06 >64,00 1 7.02 <0,06 0,12 0,12 >64,00 0,5 167 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° S. pneumo. 1016 (pg/rriL) S. pneumo. 1095 (pg/rriL) S. pneumo. 1175 (pg/rriL) S. pyogenes 1079 (pg/rriL) H. influenzae 1218 (pg/rriL) 7.03 <0,06 0,12 0,12 >64,00 0,5 7.04 <0,06 <0,06 1 32 0,5 7.05 <0,06 2 1 >64,00 1 7.06 <0,06 32 0,5 >64,00 0,5 7.07 0,12 8 4 >64,00 16 7.08 <0,06 <0,06 0,25 >64,00 0,25 7.09 0,5 64 16 >64,00 16 7.10 <0,06 64 1 >64,00 2 7.11 <0,06 4 0,5 >64,00 2 7.12 <0,06 >64,00 0,5 >64,00 2 7.13 <0,06 1 1 >64,00 2 7.14 <0,06 1 0,12 >64,00 0,25 7.15 <0,06 >64,00 4 >64,00 2 7.16 <0,06 64 4 >64,00 1 7.17 <0,06 <0,06 0,5 >64,00 1 7.18 <0,06 0,25 0,25 >64,00 2 7.19 <0,06 0,12 0,25 >64,00 1 7.20 <0,06 2 1 >64,00 0,5 7.21 <0,06 0,5 1 >64,00 2 7.22 <0,06 <0,06 0,12 >64,00 1 7.23 <0,06 0,5 0,5 >64,00 2 7.24 <0,06 2 1 >64,00 2 7.25 <0,06 <0,06 2 >64,00 1 7.26 <0,06 0,12 0,25 >64,00 0,5 7.27 <0,06 <0,06 1 >64,00 1 7.28 <0,06 <0,06 0,25 >64,00 2 7.29 <0,06 0,25 8 >64,00 1 7.30 <0,06 0,25 0,25 >64,00 8 7.31 <0,06 4 0,12 >64,00 8 7.32 <0,06 <0,06 2 >64,00 2 8.01 <0,06 >64,00 0,25 >64,00 8 8.02 <0,06 8 0,5 32 16 9.01 <0,06 0,5 0,12 32 1 168 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° S. pneumo. 1016 (pg/rriL) S. pneumo. 1095 (pg/rriL) S. pneumo. 1175 (pg/rriL) S. pyogenes 1079 (pg/rriL) H. influenzae 1218 (pg/rriL) 9.02 <0,06 <0,06 0,12 8 0,5 9.03 <0,06 <0,06 0,5 1 0,12 9.04 <0,06 <0,06 <0,06 32 0,5 9.05 <0,06 0,5 0,5 8 8 9.06 <0,06 <0,06 <0,06 4 0,25 9.07 <0,06 <0,06 0,12 2 1 9.08 <0,06 4 0,12 16 0,25 9.09 <0,06 0,25 0,12 2 0,12 9.10 <0,06 8 0,25 64 0,5 10.01 <0,06 0,25 0,5 >64,00 1 10.02 <0,06 0,25 2 >64,00 1 10.03 <0,06 0,25 0,25 64 8 10.04 <0,06 <0,06 <0,06 16 0,5 10.05 <0,06 <0,06 0,12 >64,00 4 10.06 <0,06 <0,06 0,12 64 2 10.07 <0,06 <0,06 0,25 >64,00 2 10.08 <0,06 <0,06 2 >64,00 2 10.09 <0,06 <0,06 1 >64,00 2 10.10 <0,06 <0,06 1 >64,00 4 10.11 <0,06 0,5 4 >64,00 16 10.12 <0,06 <0,06 0,12 32 2 10.13 <0,06 0,5 0,5 >64,00 16 10.14 <0,06 <0,06 0,12 32 0,25 10.15 <0,06 <0,06 0,25 >64,00 2 10.16 <0,06 <0,06 0,25 >64,00 0,25 10.17 <0,06 <0,06 0,12 >64,00 0,5 10.18 <0,06 <0,06 <0,06 16 0,25 10.19 <0,06 <0,06 0,12 >64,00 8 10.20 <0,06 <0,06 0,12 64 2 10.21 <0,06 <0,06 0,12 >64,00 2 10.22 <0,06 0,12 2 64 2,5 10.23 <0,06 <0,06 1 >64,00 8 10.24 <0,06 <0,06 1 >64,00 2 169 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° S. pneumo. 1016 (pg/rriL) S. pneumo. 1095 (pg/rriL) S. pneumo. 1175 (pg/rriL) S. pyogenes 1079 (pg/rriL) H. influenzae 1218 (pg/rriL) 10.25 <0,06 <0,06 0,5 >64,00 4 10.26 <0,06 <0,06 1 >64,00 2 10.27 <0,06 <0,06 0,25 8 2 10.28 <0,06 <0,06 0,12 16 1 10.29 <0,06 <0,06 0,12 16 2 10.30 <0,06 <0,06 0,12 32 2 10.31 <0,06 <0,06 <0,06 16 0,25 10.32 <0,06 <0,06 0,5 >64,00 1 10.33 <0,06 <0,06 0,25 >64,00 2 10.34 <0,06 0,12 0,12 >64,00 2 10.35 <0,06 0,25 1 >64,00 32 10.36 <0,06 4 0,5 >64,00 16 10.37 <0,06 <0,06 <0,06 16 0,5 10.38 <0,06 <0,06 0,5 >64,00 1 10.39 <0,06 <0,06 0,5 >64,00 2 10.40 <0,06 <0,06 <0,06 >64,00 2 10.41 <0,06 <0,06 <0,06 >64,00 2 10.42 <0,06 <0,06 <0,06 64 0,5 10.43 <0,06 <0,06 0,25 >64,00 1 10.44 <0,06 <0,06 0,12 >64,00 1 10.45 <0,06 <0,06 <0,06 >64,00 1 10.46 <0,06 <0,06 <0,06 64 1 10.47 <0,06 0,12 <0,06 64 2 10.48 <0,06 4 0,5 >64,00 1 10.49 <0,06 2 2 >64,00 8 10.50 <0,06 0,5 2 >64,00 8 10.51 <0,06 <0,06 0,5 >64,00 1 10.52 <0,06 <0,06 <0,06 64 0,25 10.53 <0,06 <0,06 0,12 >64,00 1 10.54 <0,06 <0,06 0,25 64 1 10.55 <0,06 <0,06 <0,06 32 1 11.01 <0,06 <0,06 0,25 16 1 11.02 <0,06 <0,06 0,25 4 0,5 170 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° S. pneumo. 1016 (pg/mL) S. pneumo. 1095 (pg/mL) S. pneumo. 1175 (pg/mL) S. pyogenes 1079 (pg/rriL) H. influenzae 1218 (pg/rriL) 11.03 <0,06 <0,06 0,5 64 2 11.04 <0,06 <0,06 0,12 64 1 11.05 <0,06 <0,06 0,5 4 0,5 11.06 <0,06 2 2 >64,00 4 11.07 <0,06 <0,06 0,25 16 1 11.08 <0,06 <0,06 0,25 >64,00 0,5 11.09 <0,06 4 16 >64,00 4 11.10 <0,06 <0,06 <0,06 64 0,12 11.11 <0,06 0,12 0,12 8 1 11.12 <0,06 <0,06 <0,06 - <0,06 11.13 <0,06 <0,06 <0,06 - 0,25 11.14 <0,06 0,25 0,25 32 2 11.15 <0,06 <0,06 0,5 64 2 11.16 <0,06 8 0,5 >64,00 8 11.17 <0,06 8 2 >64,00 4 11.18 <0,06 8 2 >64,00 2 12.01 <0,06 2 1 >64,00 8 12.02 <0,06 8 8 >64,00 16 12.03 <0,06 >64,00 0,5 >64,00 4 12.04 <0,06 4 1 >64,00 2 12.05 <0,06 1 1 >64,00 4 12.06 <0,06 0,25 1 >64,00 2 12.08 <0,06 1 2 >64,00 16 12.09 <0,06 1 1 >64,00 2 12.10 <0,06 0,5 2 >64,00 8 12.11 <0,06 0,5 1 >64,00 8 12.12 <0,06 <0,06 1 >64,00 2 13.01 <0,06 0,25 1 >64,00 1 13.02 0,12 16 4 64 16 13.03 <0,06 1 4 >64,00 2 13.04 <0,06 1 0,25 64 1 13.05 <0,06 16 0,5 >64,00 4 13.06 <0,06 >64,00 0,5 >64,00 2 171 ΡΕ1836211 (continuação)
Ex. N° S. pneuiO. 1016 (pg/rriL) S. pneurro. 1095 (pg/rriL) S. pneuiO. 1175 (pg/rriL) S. pyogenes 1079 (pg/rriL) H. influenzae 1218 (pg/rriL) 13.07 <0,06 >64,00 4 >64,00 2 13.08 <0,06 4 0,5 64 2 13.09 <0,06 >64,00 1 >64,00 4 13.10 <0,06 >64,00 0,25 >64,00 4 13.11 <0,06 16 4 >64,00 4 13.12 <0,06 >64,00 0,5 >64,00 4 13.13 <0,06 >64,00 0,5 >64,00 16 13.14 <0,06 2 <0,06 >64,00 1 13.15 <0,06 2 0,12 >64,00 4 13.16 <0,06 >64,00 1 >64,00 16 13.17 <0,06 >64,00 0,25 >64,00 4 14.01 <0,06 32 1 >64,00 4 15.01 <0,06 >64,00 0,25 >64,00 32 15.02 <0,06 >64,00 0,5 >64,00 32 15.03 <0,06 >64,00 0,25 >64,00 8 15.04 <0,06 >64,00 0,5 >64,00 16 15.05 <0,06 >64,00 0,5 >64,00 8 15.06 <0,06 >64,00 0,5 >64,00 32 15.07 <0,06 >64,00 1 >64,00 32 15.08 <0,06 >64,00 1 >64,00 2 15.09 <0,06 >64,00 0,5 >64,00 16 15.10 <0,06 >64,00 8 >64,00 4 16.01 0,25 50 25 >100,00 1,56 16.02 0,02 3,12 0,78 >100,00 0,78 16.03 0,01 1,56 0,5 50 0,5 16.04 0,03 3,12 >100,00 >100,00 0,5 16.05 0,01 1,56 1,56 3,12 0,5
Em algumas formas de realização, compostos de acordo com a presente invenção também exibem propriedades favoráveis com respeito à interacção droga-droga predita 172 ΡΕ1836211 (e.gDDI de estatina predita) conforme observado por MBI, que em algumas formas de realização desta invenção prediz cerca de quatro vezes ou menos, cerca de três vezes ou menos ou cerca de duas vezes ou menos aumento na AUC de um midazolamo droga-objecto CYP3A4 co-administrada. Além disso, a razão de distribuição pulmão/plasma pode ser maior do que cerca de 10, 15 ou 20 de acordo com a presente invenção. A razão de distribuição músculo/plasma pode ser cerca de 1 ou maior, cerca de 2 ou maior ou cerca de 2,4 ou maior.
Em algumas formas de realização, os compostos da invenção podem ser usados contra estirpes bacterianas resistentes a macrólido ou resistentes a multidroga. Por exemplo, em algumas formas de realização, os compostos da invenção exibem actividade favorável contra estirpes S. pyo. resistentes, incluindo resistência à base de metilação tal como ermB. Além disso, em algumas formas de realização, esta actividade é melhor do que a de alguns cetólidos conhecidos. Por exemplo, MICs de S. pyo. resistente a claritromicina (e.g., mecanismos ermB) podem ser cerca de 8 pg/mL ou menos, 4 pg/mL ou menos, 2 pg/mL ou 1 pg/mL ou menos (isto é, geralmente quanto mais baixa melhor). MICs de S. pneumo. in vitro resistente a claritromicina (e.g., mecanismo de efluxo) podem ser cerca de 0,5 pg/mL ou inferior. Em algumas formas de realização, os compostos da presente invenção são úteis ou eficazes contra H. inf., S. aureus e S. pneumo. resistente a macrólido. Em pelo menos estes aspectos, os compostos da presente invenção podem ser 173 ΡΕ1836211 pelo menos cerca de 8, 16, 32 vezes, ou mais, mais potentes do que telitromicina. Por conseguinte, a invenção inclui o uso dos compostos para tirar vantagem de tais propriedades favoráveis.
Composições Farmacêuticas e Uso A presente invenção inclui um composto da invenção, incluindo um seu sal ou solvato fisiologicamente aceitável, e incluindo composições para o tratamento do corpo humano ou de animal não humano, e.g. para combater ou tratar (incluindo prevenção) infecções bacterianas ou protozoárias.
Para administração sistémica, a dose diária quando empregue para tratamento de humano adulto pode estar no intervalo desde cerca de 2 até 100 mg/kg de massa corporal, preferivelmente cerca de 5 até 60 mg/kg de massa corporal, que podem ser administrados em 1 a 4 doses diárias, por exemplo, dependendo da via de administração, da condição do paciente e de outros factores conhecidos do perito na técnica. Quando a composição compreende unidades de dosagem, cada unidade pode conter cerca de 200 mg a 1 g de ingrediente activo. Em algumas formas de realização, a dosagem pode estar no intervalo de cerca de 300 a 430 mg QD. A duração do tratamento pode em alguns aspectos da invenção ser ditada pela velocidade da resposta. O compostos da invenção podem ser formulados para 174 ΡΕ1836211 administração em qualquer via para uso em medicina humana ou veterinária e a invenção por conseguinte inclui dentro do seu âmbito e alcance composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção adaptado para uso em medicina humana ou veterinária. Tais composições podem ser apresentadas para uso de maneira convencional com ou sem a ajuda de um ou mais agentes de suporte ou excipientes adequados. As composições da invenção incluem aquelas numa forma formulada para uso parentérico, intravenoso, oral, bucal, rectal, tópico, implante, oftálmico, nasal ou genito-urinário. Em algumas formas de realização preferidas, a administração oral pode ser conveniente e eficaz. As formas de dosagem, e.g. oral, podem incluir quaisquer formulações de libertação imediata, modificada, estendida, controlada ou retardada, incluindo bombas osmóticas e semelhantes.
Os compostos da invenção também podem ser combinados com outros ingredientes activos como desejado para atingir terapia de combinação para mais do que uma condição ou alvo biológico. Por exemplo, os compostos podem ser combinados com outros anti-infecciosos, ou agentes que aumentam a eficácia ou outras propriedades de anti-infecciosos, e.g., inibidores de efluxo.
Definições e Descrições Gerais
Deve ser entendido que quaisquer cabeçalhos e subcabeçalhos de secção aqui presentes são para 175 ΡΕ1836211 conveniência do leitor e não limitantes. Por exemplo, a matéria sujeito do Sumário da Invenção não tem estatuto especial somente como resultado da sua colocação naquela secção. A menos que indicado de maneira diferente, a linguagem e termos usados neste documento estão para lhes serem dada a sua interpretação razoável mais larga conforme entendida pelo perito na técnica relevante. Em aditamento, nas descrições e reivindicações nas quais a matéria sujeita (e.g., substituição na posição molecular dada) é recitada como sendo seleccionada de um grupo de possibilidades, a citação é especificamente pretendida para incluir qualquer subconjunto do grupo citado. No caso de múltiplas posições ou substituintes variáveis, qualquer combinação de subconjuntos de grupo ou variável é também contemplada. A menos que aqui notado de maneira diferente, os carbonos de macrólido à base de eritromicina são identificados pela convenção de numeração mostrada abaixo:
A menos que de outra maneira evidente ou indicado, os compostos da invenção e o termo "composto" nas 176 ΡΕ1836211 reivindicações incluem quaisquer sais ou solvatos farmaceu-ticamente aceitáveis, e quaisquer formas amorfas ou cristalinas, ou tautómeros, quer estejam ou não especificamente citados no contexto. De modo semelhante, a descrição está aberta a qualquer material ou composição contendo o composto citado (e.g., uma composição contendo um sal de uma mistura racémica de compostos, tautómeros, epimeros, estereoisómeros, misturas impuras, etc.). 0 termo "sal ou sais farmaceuticamente aceitáveis", conforme aqui usado, a menos que indicado de maneira diferente, inclui sais de grupos acidicos ou básicos que podem estar presentes nos compostos. Os compostos que são de natureza básica são capazes de formar uma larga variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os sais que podem ser usados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos. Os compostos podem formar, e.g., sulfatos, fosfa-tos, citratos, acetatos, tosilatos, succinatos, besilatos, mesilatos, lactatos e hidrocloretos. Os sais básicos podem ser mono ou dibásicos. Os compostos da presente invenção têm centros assimétricos e por conseguinte podem existir em formas enantioméricas e diastereoméricas diferentes. A invenção inclui todos os isómeros e estereoisómeros ópticos, e suas misturas em todas as proporções, e todas as composições farmacêuticas e métodos de tratamento que podem empregá-los ou contê-los. 177 ΡΕ1836211
Ainda que compostos específicos neste pedido possam ser delineados numa configuração estereoquímica particular, os compostos tendo qualquer estereoquímica oposta no centro quiral ou suas misturas estão também pressupostos. A invenção inclui ainda todas as configurações E e Z dos compostos. 0 precedente pode estar presente na forma de misturas ou enriquecido em qualquer componente em qualquer grau. Onde a estereoquímica numa posição não é especificada, tal tem a intenção de abranger qualquer configuração ou uma mistura de qualquer proporção. A presente invenção inclui compostos em que um ou mais átomos de hidrogénio, carbono ou outros são substituídos pelos seus diferentes isótopos. Tais compostos podem ser úteis como ferramentas de pesquisa e diagnóstico em estudos farmacocinéticos de metabolismo e em ensaios de ligação. 0 termo "substituído" e substituições contidas em fórmulas desta invenção referem-se à troca de um ou mais radicais hidrogénio numa dada estrutura por um radical especificado, ou, se não especificado, à troca com qualquer radical quimicamente exequível. Quando mais do que uma posição numa dada estrutura pode ser substituída com mais do que um substituinte seleccionado de grupos especificados, os substituintes podem ser ou os mesmos ou diferente em cada uma das posições (independentemente seleccionadas) a menos que indicado de maneira diferente. Em alguns casos, duas posições numa dada estrutura podem ser substituídas 178 ΡΕ1836211 com um substituinte partilhado. É compreendido que configurações quimicamente impossiveis ou altamente instáveis não são desejadas ou pretendidas, como o perito na técnica apreciará. A menos que indicado de maneira diferente, um substituinte, dirradical ou outro grupo aqui referido pode ser ligado através de qualquer posição adequada a uma molécula sujeito referenciada. Por exemplo, o termoO "indolilo" inclui 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, etc. A convenção para a descrição do conteúdo em carbono de certas porções é " (Ca-Cb) ou "Ca-Cb" significando que a porção pode conter qualquer número desde "a" a "b" de átomos de carbono. 0 termo "ausente," conforme aqui usado para descrever uma variável estrutural (e.g., "-R- está ausente") significa que o dirradical R não tem átomos, e representa meramente uma ligação simples entre átomos adjacentes, a menos que indicado de maneira diferente. 0 termo "alquilo", conforme aqui usado, a menos que indicado de maneira diferente, significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado tendo porções cíclicas ("cicloalquilo" em pelo menos três átomos no anel). 0 termo "Me", conforme aqui usado, a menos que indicado de maneira diferente, refere-se a metilo. 0 termo "Et", conforme aqui usado, a menos que indicado de maneira diferente, refere-se 179 ΡΕ1836211 a etilo. 0 termo "Pr", conforme aqui usado, a menos que indicado de maneira diferente, refere-se a propilo incluindo isopropilo. 0 termo "alcenilo", conforme aqui usado, a menos que indicado de maneira diferente, significa radicais hidrocarboneto de cadeia linear, cíclico no caso de quatro ou mais átomos no anel ou de cadeia ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de radicais alcenilo incluem etenilo, E- e Z-propenilo, isopropenilo, E- e Z-butenilo, E- e Z-isobutenilo, E- e Z-pentenilo, E- e Z-hexenilo, E,E-, E,Z-, Z,E-, Z,Z-hexadienilo, e semelhantes. 0 termo "alcinilo", conforme aqui usado, a menos que indicado de maneira diferente, significa radicais hidrocarboneto de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de radicais alcinilo incluem etinilo, E- e Z-propinilo, isopropinilo, E- e Z-butinilo, E- e Z-isobutinilo, E- e Z-pentinilo, Ε,Ζ-hexinilo e semelhantes. 0 termo "alcoxi", conforme aqui usado, a menos que indicado de maneira diferente, significa -O-alquilo, -O-alcenilo ou -O-alcinilo. 0 termo "alcanoílo", conforme aqui usado, a menos que indicado de maneira diferente, significa -C(0)-alquilo, -C(0)-alcenilo ou -C (0)-alcinilo. 180 ΡΕ1836211 O termo "aromático" inclui sistemas em anel planar contendo 4n+2 electrões pi, em que n é um inteiro. 0 termo "arilo", conforme aqui usado, a menos que indicado de maneira diferente, significa um radical completamente aromático contendo apenas átomos de carbono no seu sistema em anel. Exemplos não limitantes incluem fenilo, naftilo e antracenilo. O termo "carbociclico," conforme aqui usado, a menos que indicado de maneira diferente, significa um sistema em anel contendo apenas átomos de carbono no ou nos anéis sem referência a aromaticidade. Uma porção carbo-cíclica pode ser arilo ou não-arilo, em que não-arilo inclui anéis saturados e não saturados, e sistemas em anel tendo porções aromáticas e/ou não-aromáticas. Exemplos de carbociclicos incluem fenilo, naftilo, ciclo-hexenilo e indenilo. 0 termo "carbociclico de 4-10 membros" significa monociclico quimicamente exequível e carbociclicos bicí-clicos condensados ou fundidos tendo desde 4 a 10 átomos no anel. Isto inclui, e.g., ciclopentanilo e os carbociclicos anotados acima. De modo semelhante, "carbociclico de 4-6 membros" significa sistemas em anel carbociclico monocí-clico tendo 4 a 6 carbonos no anel, e "carbociclico de 9-10 membros" significa sistemas em anel carbociclico bicíclico condensados tendo 9 a 10 carbonos no anel. O termo "heteroarilo, " conforme aqui usado, a 181 ΡΕ1836211 menos que indicado de maneira diferente, significa radical completamente aromático contendo pelo menos um heteroátomo no seu sistema em anel. Heteroarilos incluem, e.g., monoci-clicos 5 e 6 membros tal como pirazinilo e piridinilo, e sistemas em anel biciclico condensados de 9 e 10 membros, tal como quinolinilo. Outros exemplos de heteroarilo incluem quinolin-4-ilo, 7-metoxi-quinolin-4-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, e piridin-2-ilo. Outros exemplos de heteroarilo incluem piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimi-dazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizi-nilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furaza-nilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, furopiridinilo, e semelhantes. Exemplos de heteroarilos de 5-6 membros incluem, tiofenilo, isoxazolilo, 1,2,3-tri-azolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4--triazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5--oxadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5--triazinilo, 1,3,5-triazinilo e semelhantes. O termo "heterociclico," conforme aqui usado, a menos que indicado de maneira diferente, significa qualquer sistema em anel contendo pelo menos um de N, O ou S, e pode ser heteroarilo ou diferente. Grupos heterociclicos não- 182 ΡΕ1836211 arilos incluem sistemas saturados e não saturados e podem incluir grupos tendo apenas 4 átomos no seu sistema em anel. Os grupos heterociclicos incluem sistemas em anel benzocondensados e sistemas em anel substituído com uma ou mais porções oxo. A citação de enxofre no anel é compreendido como incluindo sulfureto, sulfóxido ou sulfona onde exequível. Os grupos heterociclicos também incluem sistemas de 4-10 membros parcialmente insaturado ou completamente saturado, e.g., anéis simples de 4 a 8 átomos de tamanho e sistemas em anel biciclico, incluindo anéis arilo ou heteroarilo de 6 membros aromáticos fundidos com um anel não aromático. Também incluídos são sistemas em anel de 4-6 membros ("heterociclo de 4-6 membros") que incluem hete-roarilos de 5-6 membros e incluem grupos tal como azeti-dinilo e piperidinilo. Os heterociclicos podem estar ligdos no heteroátomo onde tal é possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrole pode ser pirrol-l-ilo (ligado em N) ou pirrol-3-ilo (ligado em C) . Outros heterociclicos incluem imidazo(4,5-b)piridin-3-ilo e benzoimidazol-l-ilo.
Exemplos de grupos heterociclicos incluem pirro-lidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, piperidino, morfoli-no, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepa-nilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pira-zolinilo, ditianilo, ditiolanilo, di-hidropiranilo, di- 183 ΡΕ1836211 hidrotienilo, di-hidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazoli-nilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanilo, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanilo, 3H-indolilo, quinolizinilo e semelhantes.
Anéis substituídos por heterociclo ou carbociclo incluem, e.g., 2-fenil-tiazol-5-ilo, 2-piridin-3-il-tiazol-4-ilo, 4-fenil-imidazol-l-ilo, e 4-piridin-3-il-imidazol-l-ilo. 0 termo "heterociclo de 9-10 membros" significa um sistema heterocíclico bicíclico 5,6 ou 6,6 condensado, que pode ser saturado, insaturado ou aromático. O termo "heterocíclico bicíclico condensado de 9-10 membros" também se refere a um fenilo condensado com um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros. Exemplos incluem benzofuranilo, benzo-tiofenilo, indolilo, benzoxazolilo, 3H-imidazo[4,5-c]piri-dinilo, di-hidroftazinilo, lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-ilo, imidazo[4,5 —b]piridilo, 1,3-benzo[1,3]dioxolilo, 2H-croma-nilo, isocromanilo, 5-oxo-2,3-di-hidro-5H-[1,3]tiazolo [3,2--a]pirimidilo, 1,3-benzotiazolilo, 1,4,5,6-tetra-hidro-piridazinilo, 1,2,3,4,7,8-hexahidropteridinilo, 2-tioxo--2,3,6,9-tetra-hidro-lH-purin-8-ilo, 3,7-di-hidro-lH-purin--8-ilo, 3,4-di-hidropirimidin-l-ilo, 2,3-di-hidro-l,4--benzodioxinilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2H-cromenilo, croma-nilo, 3,4-di-hidroftalazinilo, 2,3-di-hidro-lH-indolilo, 1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,4,7-trioxo-l,2,3,4,7,8---hexa-hidropteridin-ilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, 4-oxo---4,7-di-hidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, 1,3-dimetil- 184 ΡΕ1836211 -6-oxo-2-tioxo-2,3,6,9-tetra-hidro-lH-purinilo, 1,2-di--hidroisoquinolinilo, 2-oxo-l,3-benzoxazolilo, 2,3-di--hidro-5H-l,3-tiazolo-[3,2-a]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetra--hidro-quinazolinilo, 4-oxocromanilo, 1,3-benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, furilpiridilo, tiofenilpirimidilo, tiofenilpiridilo, pirrolilpiridilo, oxazolilpiridilo, tiazolilpiridilo, 3,4-di-hidropirimidin--1-ilo, imidazolilpiridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pirazolil-[3,4]piridina, 1,2-di-hidroisoquinolinilo, cinolinilo, 2,3--di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-ilo, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-[b]-tiofenil-2-ilo, 1,8-naftiridinilo, 1,5-naftridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 3,4-di-hidro-2H-l,4--benzotiazina, 4,8-di-hidroxi-quinolinilo, 1-oxo-l,2-di--hidro-isoquinolinilo, 4-fenil-[1,2,3]tiadiazolilo e semelhantes . 0 tamanho dos sistemas em anel pode ser descrito de acordo com o número de Átomos do anel usando o formato "x-y membros, " significando que o sistema em anel em questões que podem ter desde x a y átomos no sistema em anel. Os sistemas em anel podem incluir anéis condensados. Por exemplo, o termo "carbociclo de 9-10 membros" refere-se a sistema em anel carbociclico biciclico condensado em 5,6 ou 6,6 que pode ser saturado, insaturado ou aromático. Também se refere a um fenilo condensado com um grupo carbociclico saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros. Exemplos de tais grupos incluem naftilo, 1,2,3,4-tetra--hidronaftilo, indenilo, indanilo e semelhantes. A menos 185 ΡΕ1836211 que estabelecido ou indicado de maneira diferente, um sistema em anel descrito é não substituido. 0 termo "halo" ou "halogéneo", conforme aqui usado, a menos que indicado de maneira diferente, inclui fluoro, cloro, bromo ou iodo. Um grupo halo preferido é fluoro. 0 termo "grupo de protecção" refere-se a um grupo quimico adequado que pode estar ligado a um grupo funcional e ser removido numa fase mais tardia para revelar o grupo funcional intacto. Exemplos de grupos de protecção adequados para vários grupos funcionais são descritos em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Ed., John Wiley and Sons (1991 e edições posteriores); L. Fieser e M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); e L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) . 0 termo "grupo de protecção de hidroxi", conforme aqui usado, a menos que indicado de maneira diferente, inclui Ac, CBZ e vários grupos de protecção de hidroxi familiares dos peritos na técnica incluindo os grupos referidos em Greene.
Os termos "tratar" "tratamento" e "tratando", conforme aqui usados no contexto de utilização dos compostos da presente invenção, a menos que indicado de maneira diferente, significam reversão, alivio, inibição do progresso, ou prevenção parcial ou completa da desordem ou 186 ΡΕ1836211 condição a que tais termos se aplicam, ou um ou mais sintomas de tais desordens ou condições. "Prevenção" significa o tratamento antes de ocorrer uma infecção. 0 termo "composição farmacêutica" refere-se a um composto activo em qualquer forma adequada para administração eficaz a um indivíduo, e.g., de uma mistura do composto e pelo menos um agente de suporte farmaceutica-mente aceitável. 0 termo "agente de suporte farmaceuticamente aceitável" refere-se a um material que pode ser administrado a um indivíduo em conjunto com um composto numa composição farmacêutica. 0 agente de suporte não deverá destruir a actividade farmacológica do composto e deverá ser não tóxico quando administrado em doses suficientes para entregar uma quantidade terapêutica do composto.
Abreviaturas: A menos que indicado de maneira diferente, as seguintes abreviaturas aplicam-se ao logo deste documento:
Ac: acetilo AUC: área sob a curva
Bn: benzilo
Bz: benzoílo
Bzh: benzidrilo BOC: terc-butiloxicarbonilo CBZ: benziloxicarbonilo CDI: carbonildiimidazole ΡΕ1836211 187 DAST : DBU: DCM: DIEA: DMAP: DMF: DMSO: EDC: eq: EtOAc: EtOH: HC1: HOBT: HPLC: IBX: IPA: IPE: KHMDS: LCMS: MeCN: MeOH: MIC: MS: trifluoreto de (dietilamino)enxofre l,8-diazabiciclo[5,4,0]]undec-7-eno diclorometano diisopropiletilamina dimetilaminopiridina dimetilformamida dimetilsulfóxido hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil- carbodiimida equivalente(s)
EtOAc etanol ácido clorídrico N-hidroxibenzotriazole cromatografia liquida de alta eficiência 1-óxido de 1-hidroxi-l,2-benziodoxol-3(1H)-ona álcool isopropilico éter diisopropilico hexametildissililazoteto de potássio espectrometria de massa acoplada a cromatografia liquida acetonitrilo metanol concentração inibitória mínima espectrometria de massa. Todas as amostras presentes foram analisadas ou por LCMS-electro-spray (eluição gradiente usando misturas de acetonitrilo, água e ácido fórmico) ou métodos de sonda. ΡΕ1836211
NaHC03: bicarbonato de sódio Na2 SO4: sulfato de sódio NH4OH: solução aquosa concentrada de hidróxido de amónio 28-30% NMP: N-metilpirrolidinona NMR: (ou RMN) espectroscopia de ressonância magnética nuclear. Todas as amostras presentes foram corridas em 400 MHz (Varian Instruments) PCR: reacção em cadeia de polimerase RP-HPLC: cromatografia liquida de alta eficiência de inversão de fases RT : temperatura ambiente ou cerca da temperatura ambiente SGC: cromatografia sobre gel de silica TEA: trietilamina TFA: ácido trifluoroacético THF: tetra-hidrofurano
Lisboa, 30 de Março de 2010

Claims (11)

  1. ΡΕ1836211 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula:
    em que: o dirradical 1 está ausente, >CH2 ou >C(CH3)H; o dirradical 2 é -C (0) (CH2) m-, -S (0) 2 (CH2) m-, -S(0)2N- (R6)-, - (C (R6) (R7) )m-, -C (0) 0 (CHR20) m ou -C(0)N(R6)-, em que m é um inteiro desde 0 até 3; o dirradical 3 é >C (0) , >CH (OC (0) R14) , >CH (OC (0) N (R14) -R15), >CH (OC (0) OR15) , >CH (OC (0) CH (N (R14) R15) (CRaRb) nAr) , >CH-(0C(0)CH(N(R14)R15)R14) , >CH (OC (0) C (=N0R14) (CRaRb) nAr) , >CH-(OC (0) C (=N0R14) R14) , >CH (OC (0) (CRaRb) nAr) , >CH(0C(0)(CRaRb)nN-(CRaRb)nAr)R14) , ou: >CH
    em que n é um inteiro desde 0 até 5; o dirradical 4 é >0 ou >NRX, com a condição de que quando o dirradical 3^ não é >C (0) , o dirradical 4_ é >0; o dirradical 5 é >C(0), -C(0)NH-, -NHC(O)-, >CH(N- (R8)R9), >C (=NC (0)R19) ou >C (=N0R19) ; 2 ΡΕ1836211 o dirradical _6 é - (C (R°) (Rd))x-, em que x é um inteiro desde 0 até 5; o dirradical 1_ é -(C(R°) (Re)))y-, em que y é um inteiro desde 0 até 5; com a condição de que a soma de x+y é desde 1 até 5; R1 é H, OH, F ou alquilo Ci~Ce, com a condição de que quando o dirradical 1 está ausente, R1 é H; R2 é H ou Ar; R3 é alquilo Ci-06, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6, qualquer dos quais pode ser substituído por Ar; R4 é H ou F, com a condição de que quando o dirradical 3 não é >C(0), R4 é H; cada R5 e R20 é independentemente alquilo Οχ-Οβ; cada R6 e R7 é independentemente H, alquilo 0χ-0χ2, alcenilo C2-C12 heterociclo de 4-6 membros; em que qualquer dos quais, excepto H, pode ser substituído por 1 até 3 dos substituintes do Grupo S; independentemente em que os referidos alquilo C1-C12 e alcenilo C2-C12 podem ter 1 até 2 carbonos independentemente trocados por dirradicais do Grupo T; e em que independentemente até um par R6/R7, em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados, podem formar um anel carbocíclico de 3 a 8 membros; com a condição de que não mais do que um total de dois dos grupos R6 e R7 sejam diferentes de H; R8 é independentemente H, -alquilo Ci-C12, -C(0) alquilo Cx-C6 ou -S (O2)alquilo Cx-Cô, qualquer dos quais, excepto H, pode ser substituído por 1 até 3 dos substituintes do Grupo S; R9 é H ou -alquilo Ci-Ce, o qual pode ser substituído por 1 até 3 dos substituintes do Grupo S; 3 ΡΕ1836211 R10 é H ou alquilo Ci-Cõ; cada R11 e R12 é independentemente (a) H, alquilo C1-C12, alcenilo C2-C12, alcinilo C2-C12, qualquer dos quais, excepto H, pode ter um carbono substituído por -NH-, -N(CH3)-, -N(carbo ou heterociclo de 4-10 membros), -O-, -S-, -S(0)-ou —S (O) 2 — , e em que os R11 e R12 precedentes, em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, podem formar um anel de 3 a 8 membros, ou (b) heterociclo de 9-10 membros, carbociclo de 9-10 membros, heterociclo de 4-6 membros, ou carbociclo de 4-6 membros, em que qualquer de (a) e (b) , excepto H, pode independentemente ser substituído por 1 até 3 de: F, Cl, OH, alcoxi C1-C3, (alcoxi C1-C3 ) -alcoxi C1-C3, oxo, alquilo C1-C3, halo-alquilo C1-C3 substituído ou (alcoxi C1-C3)-alquilo Ci-C3; cada R13 e R16 é independentemente H, -C (O) alquilo Ci-Cé, -C(0)Ar, (fenil) (alquil Ci-C6)2Si-ou (alquil Ci-C6) 3Si-; cada R14 e R15 é independentemente H ou alquilo C1-C10; em que o alquilo pode ser substituído por 1 até 3 dos substituintes do Grupo S; independentemente em que 1 até 2 carbonos do alquilo podem ser substituídos por dirradicais do Grupo T; e independentemente em que cada par R14/R15 pode, em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, formar um anel de 3 a 8 membros; R17 é OR19, -C(0) (alquilo Οι-Οβ) ou -C (0) (carbo ou heterociclo de 4-10 membros); R19 é H, carbo ou heterociclo de 4-10 membros, -alquilo (Ci-Cô) ou -(alquilo Ci-Cô) - (carbo ou heterociclo de 4-10 membros), qualquer dos quais pode ter um carbono de alquilo substituído por -NH-, -N(CH3)-, -N(carbo ou hetero- 4 ΡΕ1836211 ciclo de 4-10 membros), -O-, -S-, -S (O)-ou -S(0)2-; e que, excepto H, podem ser substituídos por 1 até 3 de: F, Cl, OH, alcoxi C1-C3, (alcoxi C1-C3) -alcoxi C1-C3, oxo, alquilo C1-C3, halo-alquilo C1-C3 substituído ou (alcoxi C1-C3)--alquilo C1-C3; cada Ra e Rb é independentemente H ou alquilo C1-C6; em que o alquilo pode ser substituído por 1 até 3 dos substituintes do Grupo S; independentemente em que 1 até 2 carbonos doo alquilo podem ser substituídos por dirradicais do Grupo T; e independentemente em que cada par Ra/Rb em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados podem formar um anel de 3 até 10 membros; cada grupo Rc é independentemente H, F, Cl, alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3 ou CN, com a condição de que quando x do dirradical _6 é desde 2 até 5, apenas um grupo Rc pode ser diferente de H; cada Rd e Re é H, excepto que até um grupo Rd em conjunto com um grupo Re pode formar uma ligação simples carbono-carbono em ponte ou ligando em ponte o dirradical alquilo C1-C3 tal que o Anel A seja bicíclico; cada Ar é independentemente (a) heterociclo de 9-10 membros, (b) carbociclo de 9-10 membros, (c) heterociclo de 4-6 membros ou (d) carbociclo de 4-6 membros, em que (c) ou (d) pode ser substituído por heterociclo de 4-6 membros ou carbociclo de 4-6 membros; em que qualquer do precedentes sistemas em anel Ar pode ser substituído por 1 até 3 dos substituintes do Grupo S; os substituintes do Grupo S são: nitro, halo, hidroxi, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, CN, CHO, (alcoxi C1-C3) -alcoxi C1-C3, (alcoxi C1-C3) -alquilo C1-C3, oxo, alcanoílo C1-C10, alquilo 5 ΡΕ1836211 Ci-Cio, alcenilo C2-C10, alcinilo C2-C10, heterociclo ou carbociclo de 4-10 membros, alquilo Ci~Ce substituído por hidroxi, -C(O)R11, -C(O)heterociclo de 4-10 membros, -C(O)carbociclo de 4-10 membros, -C (O) 2-heterociclo de 4-10 membros, -O-heterociclo de 4-10 membros, -C(O)2-carbociclo de 4-10 membros, -C(0)ORn, -0C(0)Rn, -C (O) NRnR12, -OC (O) NR11R12, -NR11R12, -S02NRnR12, -S(0)PR11, em que p é 0 até 2, e alcoxi Ci-Cio facultativamente substituído preparação CN; e em casos onde o substituinte do Grupo S substitui um carbono não aromático, o Grupo S também pode ser =N-NR11R12, =N-(heterociclo e 4-10 membros), =N- (carbociclo de 4-10 membros), =N-NHC (O) R11, =N-NHC (O) NR11R12, -N (R11) S02R12, ou =N-R17; em que qualquer dos grupos heterocíclico e carbocíclico pode ser substituído por Cl, F, alquilo Ci-Cio, alcoxi Ci-Cio, oxo ou CN; Os dirradicais d Grupo T são: -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N (alquil Ci-C6)-, -NH-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -N(Ar)-e -0C(0)0-; o termo "alquilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado tendo porções cíclicas, lineares e/ou ramificadas; e o termo "alcenilo" significa radicais hidrocarbonetos de cadeia linear, cíclicos no caso de quatro ou mais átomos no anel ou de cadeia ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono.
  2. 2. O composto de acordo com a reivindicação 1, em que: o dirradical 1 está ausente ou é -CH2-; 6 ΡΕ1836211 o dirradical 2_ é -CH(R6)-, -C(0)0-, -C(0)N(R6)-, -C(0) (CH2)m— r -s (0) 2 (CH2)m-, em que m é 0 até 2; o dirradical 3 é >C (0) ; o dirradical _4 é >0; o dirradical _5 é >C (0) ou >C (=N0R19) ; o dirradical 6 é -(CH2)X-, em que x é desde 0 até 4; o dirradical 1_ é -(CH2)y-, em que y é desde 0 até 4; com a condição de que a soma de x+y é 2 até 4; R1 é H, OH ou metilo; cada R11 e R12 é independentemente H, alquilo Ci-Ci2, alcenilo C2-Ci2 ou alcinilo C2-Ci2, os quais, excepto H, podem ser substituídos por 1 a 2 de: Cl, F, OH, alcoxi C1-C3, (alcoxi C1-C3) -alcoxi C1-C3, oxo, alquilo C1-C3, halo--alquilo C1-C3 substituído ou (alcoxi C1-C3) -alquilo C1-C3; R13 é H; R19 é H ou alquilo Ci-C6 que pode ser interrompido por 1 até 3 átomos de oxigénio e independentemente pode ser substituído por carbo ou heterociclo de 4-10 membros; cada Ar é independentemente (a) heterociclo de 9-10 membros, (b) carbociclo de 9-10 membros, (c) heterociclo de 4-6 membros, ou (d) carbociclo de 4-6 membros, em que (c) ou (d) pode ser substituído por heterociclo de 4-6 membros ou carbociclo de 4-6 membros; em que sistema em anel precedente pode ser substituído por 1 até 2 de: CF3, 0CF3, 0CHF2, CHF2, nitro, Cl, F, Br, hidroxi, alquilo Ci-C6, CN, CHO, alcoxi Ci-C3-alcoxi C1-C3, alcoxi Ci-C3-alquilo C1-C3, oxo, alcanoílo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, alquilo C1-C6 substituído por hidroxi, -C(0)R11, -0C(0)R11, -C (O) OR11, C (0)N(R11)R12-, -0C (0)N(Rn)R12-, -NHC(0)Rn, 7 ΡΕ1836211 -N(R11)R12, -N (R11) S02R12, -S02N (R11) R12, -SfOJpR11, em que p é 0 até 2, ou alcoxi C1-C6 facultativamente substituído por CN. 3. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: o dirradical 2 é >CH(R6), -C(0)0-, -C(0)N(R6)-, -C (0) (CH2) m-, — S (0) 2 (CH2) m-, em que m é 0 até 2; o dirradical 3 é >CH (OC (0) R14) , >CH (OC (0) N (R14) R15) >CH0C (0) OR15, >CH0C (0) CH (N (R14) R15) ( (CRaRb) nAr) , >CH0C(0)CH(N-(R14) R15) R14, >CH0C (0) C (=N0R14) ( (CRaRb) nAr) , >CH0C (0) C (=N0R14) R14, >CH0C (0) (CRaRb) nAr) , ou: >CH 0'*’
    > \ o dirradical 4 é >0; o dirradical 5 é >C (0) ou >c ( =N0R 19) r 0 dirradical 6 é - (CH2)x-, em que X é desde 0 até 4; o dirradical 7 é - (CH2) y-, em que y é desde 0 até 4; e em que a soma de x+y é desde 2 to 4; R1 é H, OH, ou metilo; R3 é alquilo Ci-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6, qualquer dos quais pode ser substituído por Ar; cada R11 e R12 é independentemente H, alquilo Ci~Ce, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6; R13 e R16 são ambos H; cada R14 e R15 é independentemente H ou alquilo C1-C6 de que 1 até 3 unidades de metileno podem ser substituídas por 8 ΡΕ1836211 0, S, S (Ο) , S(0)2, C (0) ou NH; independentemente cada par R14/R15, em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, podem formar um anel de 3 a 8 membros, e o referido anel de 3 até 8 membros pode ser substituído por Ar ou por 1 até 2 dos substituintes do Grupo S; R19 é H ou alquilo Ci-C6 que pode ser interrompido por 1 até 3 átomos de oxigénio e independentemente pode ser substituído por carbo ou heterociclo de 4-10 membros; e os substituintes do Grupo S são: nitro, Cl, F, Br, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, hidroxi, alquilo Ci-C6, CN, CHO, alcoxi (C1-C3)-alcoxi (Ci-C3) , (Ci-C3) alcoxi-(Ci-C3) alquilo, oxo, alcanoílo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, alquilo C1-C6 substituído por hidroxi, -C(0)R11, -0C(0)R11, -C(O)-OR11, C(0)N(Ri:l)R12-, -0C(0)N(Ru)R12-, -NHC(0)R11, -N (R11) r12, -N (R11) S02R12, -S02N (R11) R12, -S(0)PRn, em que p é 0 até 2, e alcoxi C1-C6 facultativamente substituído por CN.
  3. 4. O composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: o dirradical 2 é >CH(R6); o dirradical _5 é >C (O) ; R3 é metilo; R1 é etilo; R6 é H ou alquilo C1-C5 facultativamente substituído por OH ou alcoxi C1-C3. 1 O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 4, em que: o dirradical 1 está ausente ou metileno; 9 ΡΕ1836211 o dirradical _6 é -(CH2)x-, em que x é desde 0 até 3; o dirradical 1_ é -(CH.2)y-, em que y é desde 0 até 3; e em que a soma de x+y é 2 até 3; R1 é H; e R6 é H ou alquilo C1-C3. 6. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4 ou 5, em que: o dirradical 1 está ausente; R2 é (a) heterociclo de 9-10 membros, (b) heterociclo ou carbociclo de 9-10 membros, em que (b) pode ser substituído por heterociclo ou carbociclo de 4-6 membros; e R2 pode ser substituído por 1 até 2 de: SO2R1, alquilo C1-C3 substituído por hidroxi, alquilo C1-C3, CN, CHO, nitro, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, hidroxi, (alcoxi C1-C3)- -alcoxi C1-C3, oxo, alcanoílo C1-C3, alcenilo C2—C6, alcinilo C2-C6 ou alcoxi C1-C3 facultativamente substituído por CN; e R6 é H ou metilo. 1 substituído por heterociclo ou carbociclo de 5-6 membros, e em que R2 pode ser substituído por 1 até 2 de: SO2R1, hidroxi-alquilo C1-C3 substituído, CN, CHO, Br, Cl, F, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, nitro, hidroxi, (alcoxi C1-C3) -alcoxi 10 ΡΕ1836211 C1-C3, oxo, alcanoílo Ci-C3, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6 ou alcoxi Ci-C3 facultativamente substituído por CN. 8. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, ou 4 até 7, em que: R2 é heteroarilo de 9-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos, os quais podem ser substituídos por 1 a 2 de: SO2R11, alquilo C1-C3 substituído por hidroxi, alquilo Ci-C3, CN, CHO, Cl, F, CF3, nitro, hidroxi, (alcoxi C1-C3) -alcoxi C1-C3, oxo, alcanoílo C1-C3, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6 ou alcoxi C1-C3 facultativamente substituído por CN. 9. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, ou 4 até 8, em que: R2 é quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 4H--quinolizinilo, quinoxalinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,6- -naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirido[2,3 —b]pirazinilo, pirido-[3,4 —b]pirazinilo, pirido[3,2-b]pirazinilo, pirido[2,3—d] -pirimidinilo, pirido[2,3-c]piridazinilo, benzimidazolilo, indolilo, indazolilo, lH-benzotriazolilo, lH-pirrolo [3,2--b]piridinilo, lH-pirrolo[3,2-c]piridinilo, lH-pirrolo [2,3--c]piridinilo, lH-pirrolo[2,3-b]piridinilo, lH-imidazo[4,5--b]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, lH-imidazo[4,5--c]piridinilo, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinilo, 1H- pirro- -[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridinilo, pirazolo[l,5-a]piridini-lo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirrolo[1,2-a]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, pirro-lo[1,2-c]pirimidinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, 11 ΡΕ1836211 lo[1,5-a]pirimidinilo, imidazo[1,5-a]pirimidinilo, imidazo-[ 1,2-a]pirimidinilo, benzo[d][1.3]dioxolilo ou lH-inden-2(3H)-sulfonilo, qualquer dos quais pode ser substituído por 1 até 2 de alquilo C1-C3, CN, CHO, Cl, F, CF3, nitro, hidroxi, oxo, alcanoílo C1-C3, alcenilo C2_C3, alcinilo C2-C3 ou alcoxi C1-C3.
  4. 10. O composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: o dirradical 2_ é >SC>2; o dirradical _5 é >C (O) ; R3 é metilo; e R5 é etilo.
  5. 11. O composto de acordo com a reivindicação 10, em que: o dirradical 1 está ausente ou é metileno; o dirradical 6 é -(CH2)X-, em que x é desde 0 até 3; o dirradical 1_ é -(CH2)y-, em que y é desde 0 até 3; e em que a soma de x+y é 2 até 3; e R1 é H; e R2 é (a) heterociclo ou carbociclo de 9-10 membros, ou (b) heterociclo ou carbociclo de 4-6 membros, em que (b) pode ser substituído por heterociclo ou carbociclo de 4-6 membros; e R2 pode ser substituído por 1 até 2 de: S02, alquilo C1-C3 substituído por hidroxi, alquilo C1-C3, CN, CHO, Br, Cl, F, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, nitro, hidroxi, (alcoxi Ci-C3) -alcoxi Ci-C3, oxo, alcanoílo C1-C3, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6 ou alcoxi Ci-C3 facultativamente substituído por CN. 12 ΡΕ1836211 12. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 11, em que: o dirradical 1 está ausente; os dirradicais _6 e 1_ são ambos metileno; e R2 é (a) heterociclo de 9-10 membros ou (b) hetero-ciclo ou carbociclo de 5-6 membros, em que (b) é substituído por heterociclo ou carbociclo de 5-6 membros, e em que R2 pode ser substituído por 1 até 2 de: SO2, alquilo C1-C3 substituído por hidroxi, alquilo C1-C3, CN, CHO, Br, Cl, F, CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, nitro, hidroxi, (alcoxi C1-C3) -alcoxi C1-C3, oxo, alcanoilo C1-C3, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6 ou alcoxi C1-C3 facultativamente substituído por CN. 13. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 até 12, em que: R2 é heterociclo de 9-10 membros contendo 1 até 3 heteroátomos, o qual pode ser substituído por 1 até 2 de: SO2R11, alquilo C1-C3 substituído por hidroxi, alquilo C1-C3, CN, CHO, Cl, F, CF3, nitro, hidroxi, (alcoxi C1-C3) -alcoxi Ci-C3, oxo, alcanoilo Ci-C3, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6 ou alcoxi C1-C3 facultativamente substituído por CN.
  6. 14. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 até 12 em que: R2 é quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxa-linilo, quinazolinilo, 1,8-naftiridinilo, 1,7-naftiridini- 13 ΡΕ1836211 lo, 1, 6-naftiridinilo, 1,5-naftiridinilo, ftalazinilo, benzo[d]tiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazol-2,2-dioxidilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzo[d]isooxazolilo, benzo-[d]oxazolilo, benzo[d]isotiazolilo, imidazo[2,1—b]tiazolilo, 5-feniltiazolilo, 2-fenil-l,3,4-tiadiazolilo, 4-fenil-tiazolilo, 4-fenil-l,2,3-tiadiazolilo, 5-feniloxazolilo, 2- fenil-l,3,4-oxadiazolilo, 5-fenil-l,2,4-oxadiazolilo, 3- fenil-l,2,4-oxadiazolilo, 1-fenil-lH-pirazolilo, 4-fenil--4ii-l, 2,4-triazolilo, 1-fenil-lfí-l, 2,4-triazolilo, 2-(líí--l,2,4-triazol-l-il)piridinilo, 2 - (lH-pirazol-l-il)piridi-nilo, 2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridinilo, lH-indazolilo, 1,3-di-hidrobenzo-2,2-dioxo[c]tiofenilo, 4-(2-oxooxazoli-din-3-il)fenilo ou 2H-indazolilo, qualquer dos quais pode ser substituído por 1 até 2 de alquilo C1-C3, CN, CHO, Cl, F, CF3, nitro, hidroxi, oxo, alcanoilo C1-C3, alcenilo C2-C3, alcinilo C2-C3 ou alcoxi C1-C3. 15. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: o dirradical 1_ está ausente ou é metilo; o dirradical 2 é >C (0) , -C(0)N(R6)-, ou -C(0)0-; o dirradical _5 é >C (0) ; 3; o dirradical _6 é -(CH2)x-, em que x é desde 0 até 3; o dirradical 1_ é -(CH2)y-, em que y é desde 0 até e em que a soma de x+y é 2 a 3; R3 é metilo; R5 é etilo; e R6 é H ou metilo. 14 ΡΕ1836211
  7. 16. Um composto de acordo com a reivindicação 1 o qual é seleccionado de entre: 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11-- (oxicarbonil-(1-((quinolin-5-il)-metil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A, 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-((quinolin-4-il)-metil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A, 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-((1,8-naftiridin-4-il)-metil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A, 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-((1,5-naftiridin-4-il)-metil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A, 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3--oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(1R-(1,8-naftiridin-4-il)-etil) -azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A, 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(1-(quinolin-4-il)-butil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A, 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(8-metoxiquinolina-5-metil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A, 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3-metoxiquinolina-4-metil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A, 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3-metoxi-l,8-naftiridina-4-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A, 15 ΡΕ1836211 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(3-bromo-l,8-naftiridina-4-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A, 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil- (1-(3-cloro-l,8-naftiridina-4-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A, 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(3-etoxi-l,8-naftiridina-4-metil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A, 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil- (1-(4-(oxazol-5-il)-benzenossulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A, 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(3-(lH-pirazol-3-il)benzenossulfonil)--a2etidin-3-il)-imino)-eritromicina A, 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil-(1-(3-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzenossulfonil) -azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A, 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(quinoxalina-5-sulfonil)-azetidin-3-il)--imino)-eritromicina A, 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11- - (oxicarbonil - (1- (1,3-di-hidrobenzo-2,2-dioxo[c]tiofeno-5--sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A, 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(8-metoxiquinolina-5-sulfonil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A, 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(8-etoxiquinolina-5-sulfonil)-azetidin-3--il)-imino)-eritromicina A, 16 ΡΕ1836211 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-2-fluoro-6-0-metil-3--oxo-12,11-(oxicarbonil-(1-(3-ciano-4-etoxibenzeno-l--sulfonil)-azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A, 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(4-etoxi-3-metoxibenzeno-l-sulfonil)--azetidin-3-il)-imino)-eritromicina A, ou 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(8-metoxiquinoxalina-5-sulfonil)-azetidin--3-il)-imino)-eritromicina A.
  8. 17. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 16, o qual tem uma MIC in vitro para S. pyogenes que é resistente a claritromicina de 8 pg/mL ou menos.
  9. 18. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é 3-descladinosil-ll,12-didesoxi-6-0-metil-3-oxo-12,11--(oxicarbonil-(1-(1R-(1,8-naftiridin-4-il)-etil)-azetidin--3-il)-imino)-eritromicina A.
  10. 19. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 18 para uso em terapia.
  11. 20. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 18 no fabrico de um medicamento para o tratamento de infecção bacteriana. Lisboa, 30 de Março de 2010
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