CN102558047B - 3-甲基喹啉的制备方法 - Google Patents
3-甲基喹啉的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102558047B CN102558047B CN 201110418038 CN201110418038A CN102558047B CN 102558047 B CN102558047 B CN 102558047B CN 201110418038 CN201110418038 CN 201110418038 CN 201110418038 A CN201110418038 A CN 201110418038A CN 102558047 B CN102558047 B CN 102558047B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- palladium carbon
- ventilation
- toluquinoline
- ethanol
- resistates
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Quinoline Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及一种3-甲基喹啉的制备方法，更具体的说是阿加曲班中间体3-甲基喹啉的制备方法。包括以下的步骤：醋酸钠的乙醇水溶液加入2-氯-3-甲基喹啉，搅拌，加入5％钯碳；通氮气换气，再用氢气换气，搅拌，于50～55℃下反应至不再吸氢，换气，滤出钯碳后，将乙醇蒸出，残余物加氯仿，用10％小苏打溶液洗涤，至水层呈中性，水洗，残余物膏经真空蒸馏，收集120～135℃/5mmHg馏分。本发明将原使用的溶剂冰醋酸换为乙醇-水，大幅增加了生产中钯碳套用次数，由原来的1次提高到20-30次，从而降低了原料成本。而且收率和质量也未降低，具有良好的经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-甲基喹啉的制备方法，更具体的说是阿加曲班中间体3-甲基喹啉的制备方法。
技术背景
阿加曲班(argatroban)是由左旋精氨酸衍生而来的低分子凝血酶抑制剂，是目前为止世界上批准的用于急性缺血性脑卒中治疗的唯一合成药物。1978日本Mitsubishi化学公司年首次报道阿加曲班一水合物的抗凝血酶活性，将其用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，而后用于动脉血栓形成的治疗，美国于2000年批准阿加曲班用于治疗HIT病人，2002年FDA批准阿加曲班用于对需要进行介入治疗的HIT病人进行抗凝处理。近年来，随着急性冠脉综合征(acllte coronary syndrome，ACs)概念的提出，抗血小板、抗凝、纤溶药物在心肌缺血(心绞痛、心肌梗死)的治疗中正发挥越来越重要的作用。
阿加曲班的制备方法，目前文献报道的合成路线有两条，主要是硝基精氨酸、哌啶羧酸酯、甲基喹啉磺酰氯的先后缩合顺序不同。第一条：以4-甲基哌啶为起始原料制备4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯，然后与用t-BOC保护的硝基精氨酸缩合，再与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合后经过水解、氢化、水合制得阿加曲班。第二条：硝基精氨酸与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合，再与4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯羧和，经过水解、氢化、水合得到阿加曲班。两条路线均需要的3-甲基-8-喹啉磺酰氯是以3-甲基喹啉为原料经反应而得。可见3-甲基喹啉是合成阿加曲班的重要中间体。目前，3-甲基喹啉一般以2-氯-3甲基喹啉为起始原料，以冰醋酸为溶剂，以5％钯碳为催化剂制备而得。该反应中用到的催化剂-5％钯碳，一般只能套用一次，如果再多次套用，会严重影响成品的质量和收率。而且5％钯碳价格较高，所以套用次数的多少，严重影响其原料成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿加曲班中间体3-甲基喹啉的制备方法，本发明对此反应的溶剂进行了改进，将冰醋酸换为乙醇-水。改进后的方法大幅增加了生产中钯碳套用次数，从而降低了原料成本。改进后5％钯碳的套用次数可以由原来的1次提高到20-30次，而且收率和质量也未降低，成本却得到了大幅度降低，得到了良好的经济效益。
本发明提供的阿加曲班中间体3-甲基喹啉的制备方法包括以下的步骤：
1)将乙醇水溶液加入无水醋酸钠，升温至60℃，搅拌使之溶解后，加入2-氯-3-甲基喹啉，搅拌使之溶解后，停止搅拌，加入5％钯碳；
2)通氮气换气3次，再用氢气换气三次，搅拌，加热，于50～55℃下反应至不再吸氢，停止反应；
3)换气，反应液滤出钯碳后，减压蒸馏将乙醇蒸出，残余物加氯仿，用10％小苏打溶液洗涤，至水层呈中性，再水洗两次，无水硫酸镁干燥；
4)减压蒸馏溶剂得残余物，残余物膏经真空蒸馏，收集120～135℃/0.665kPa馏分，得到3-甲基喹啉。
步骤(1)的乙醇水溶液，乙醇与水的体积比例为10∶1至15∶1。
步骤(1)中加入的5％钯碳的质量为加入的2-氯-3-甲基喹啉质量的10％-50％。
步骤(2)的加热温度为60-70℃。
本发明是在醋酸钠的乙醇水溶液加入2-氯-3-甲基喹啉，搅拌，加入5％钯碳；通氮气换气，再用氢气换气，搅拌，于50～55℃下反应至不再吸氢，换气，滤出钯碳后，将乙醇蒸出，残余物加氯仿，用10％小苏打溶液洗涤，至水层呈中性，水洗，残余物膏经真空蒸馏，收集120～135℃/5mmHg馏分。对此反应的溶剂进行了改进，将冰醋酸换为乙醇-水，改进后，大幅增加了生产中钯碳套用次数，从而降低了原料成本。改进后5％钯碳的套用次数可以由原来的1次提高到20-30次，而且收率和质量也未降低，成本却得到了大幅度降低，得到了良好的经济效益。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
本发明是在醋酸钠的乙醇水溶液加入2-氯-3-甲基喹啉，搅拌，加入5％钯碳；通氮气换气，再用氢气换气，搅拌，于50～55℃下反应至不再吸氢，换气，滤出钯碳后，将乙醇蒸出，残余物加氯仿，用10％小苏打溶液洗涤，至水层呈中性，水洗，残余物膏经真空蒸馏，收集120～135℃/0.665kPa馏分。
实施例1：
本发明的技术方案如下，参考合成路线为参考文献EP823430A1。
将25kg无水乙醇，2kg纯水加入100L反应釜中，投入2kg无水醋酸钠，升温至60℃，搅拌使之溶解后，加入4kg 2-氯-3-甲基喹啉，60℃搅拌半小时，溶清后，停止搅拌，投入5％钯碳(工业)500克，氮气换气3次后，氢气换气三次，开搅拌，加热，于50～55℃下反应至基本不吸氢，停止反应，换气(空气)，反应液滤出钯碳后，减压蒸馏乙醇至干，残余物加氯仿，用10％小苏打溶液洗涤，至水层呈中性，再水洗两次，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏溶剂，残余物膏真空蒸馏，收集120～135℃/5mmHg馏分，得到3-甲基喹啉。含量95.2％，收率77.6％。
实施例2：
将25kg无水乙醇，2kg纯水加入100L反应釜中，投入2kg无水醋酸钠，升温至60℃，搅拌使之溶解后，加入4kg 2-氯-3-甲基喹啉，60℃搅拌半小时，溶清后，停止搅拌，投入5％钯碳(第10次套用)550克，氮气换气3次后，氢气换气三次，开搅拌，加热，于50～55℃下反应至基本不吸氢，停止反应，换气，反应液滤出钯碳后，减压蒸馏乙醇至干，残余物加氯仿，用10％小苏打溶液洗涤，至水层呈中性，再水洗两次，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏溶剂，残余物膏真空蒸馏，收集120～135℃/5mmHg馏分，得到3-甲基喹啉。含量95.1％，收率74.5％。
实施例3：
将30kg无水乙醇，2kg纯水加入100L反应釜中，投入2kg无水醋酸钠，升温至60℃，搅拌使之溶解后，加入4kg 2-氯-3-甲基喹啉，60℃搅拌半小时，溶清后，停止搅拌，投入5％钯碳(第30次套用)550克，氮气换气3次后，氢气换气三次，开搅拌，加热，于50～55℃下反应至基本不吸氢，停止反应，换气，反应液滤出钯碳后，减压蒸馏乙醇至干，残余物加氯仿，用10％小苏打溶液洗涤，至水层呈中性，再水洗两次，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏溶剂，残余物膏真空蒸馏，收集120～135℃/0.665kPa馏分，得到3-甲基喹啉。含量93.1％，收率75.1％。
Claims (1)
1.一种3-甲基喹啉的制备方法，其特征在于它包括以下的步骤：
1)将乙醇水溶液加入无水醋酸钠，升温至60℃，搅拌使之溶解后，加入2-氯-3-甲基喹啉，搅拌使之溶解后，停止搅拌，加入5％钯碳；
2)通氮气换气3次，再用氢气换气三次，搅拌，加热，于50～55℃下反应至不再吸氢，停止反应；
3)换气，反应液滤出钯碳后，减压蒸馏将乙醇蒸出，残余物加氯仿，用10％小苏打溶液洗涤，至水层呈中性，再水洗两次，无水硫酸镁干燥；
4)减压蒸馏溶剂得残余物，残余物膏经真空蒸馏，收集120～135℃/0.665kPa馏分，得到3-甲基喹啉；
步骤1)中加入的5％钯碳的质量为加入的2-氯-3-甲基喹啉质量的10％-50％；
步骤1)的乙醇水溶液中乙醇与水的体积比例为10∶1至15∶1；
步骤2)的加热温度为60-70℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110418038 CN102558047B (zh) | 2011-12-14 | 2011-12-14 | 3-甲基喹啉的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110418038 CN102558047B (zh) | 2011-12-14 | 2011-12-14 | 3-甲基喹啉的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102558047A CN102558047A (zh) | 2012-07-11 |
| CN102558047B true CN102558047B (zh) | 2013-10-30 |
Family
ID=46404813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110418038 Active CN102558047B (zh) | 2011-12-14 | 2011-12-14 | 3-甲基喹啉的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102558047B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111793022A (zh) * | 2020-04-27 | 2020-10-20 | 滁州拜奥生物科技有限公司 | 一种3-甲基喹啉的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005047280A1 (en) * | 2003-11-10 | 2005-05-26 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted nitrogen-containing six-membered amino-heterocycles as vanilloid-1 receptor antagonists for treating pain |
| US20060135447A1 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-22 | Chupak Louis S | Macrolides |
| CN101348463A (zh) * | 2007-12-25 | 2009-01-21 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿加曲班及其中间体的合成方法 |
| CN101348481A (zh) * | 2007-12-25 | 2009-01-21 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿加曲班及其制备方法 |
| CN101983961A (zh) * | 2010-11-24 | 2011-03-09 | 上海展昱生化科技有限公司 | 5-氨基-2-甲基喹啉的制备方法 |
-
2011
- 2011-12-14 CN CN 201110418038 patent/CN102558047B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005047280A1 (en) * | 2003-11-10 | 2005-05-26 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted nitrogen-containing six-membered amino-heterocycles as vanilloid-1 receptor antagonists for treating pain |
| US20060135447A1 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-22 | Chupak Louis S | Macrolides |
| CN101348463A (zh) * | 2007-12-25 | 2009-01-21 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿加曲班及其中间体的合成方法 |
| CN101348481A (zh) * | 2007-12-25 | 2009-01-21 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿加曲班及其制备方法 |
| CN101983961A (zh) * | 2010-11-24 | 2011-03-09 | 上海展昱生化科技有限公司 | 5-氨基-2-甲基喹啉的制备方法 |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| A Versatile New Synthesis of Quinolines and Related Fused Pyridines.Part 8. Conversion of Anilides into 3-Substituted Quinolines and into Quinoxalines;Otto Meth-Cohn,等;《Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry》;19810101(第5期);第1537-1543页 * |
| Andrea Cappelli, 等.Novel Potent 5-HT3 Receptor Ligands Based on the Pyrrolidone Structure: Synthesis, Biological Evaluation, and Computational Rationalization of the Ligand–Receptor Interaction Modalities.《Bioorg. Med. Chem.》.2002,第10卷(第3期),第797页右栏第3段. |
| Minoru Uchida,等.Studies on proton pump inhibitors. III.Synthesis of 8-[(2-benzimidazolyl)sulfinylmethyl]-1,2-dihydroquinolines and related compounds.《Chem.Pharm.Bull.》.1990,第38卷(第2期),第534-537页. |
| Novel Potent 5-HT3 Receptor Ligands Based on the Pyrrolidone Structure: Synthesis, Biological Evaluation, and Computational Rationalization of the Ligand–Receptor Interaction Modalities;Andrea Cappelli, 等;《Bioorg. Med. Chem.》;20020331;第10卷(第3期);第797页右栏第3段 * |
| Otto Meth-Cohn,等.A Versatile New Synthesis of Quinolines and Related Fused Pyridines.Part 8. Conversion of Anilides into 3-Substituted Quinolines and into Quinoxalines.《Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry》.1981,(第5期),第1537-1543页. |
| Studies on proton pump inhibitors. III.Synthesis of 8-[(2-benzimidazolyl)sulfinylmethyl]-1,2-dihydroquinolines and related compounds;Minoru Uchida,等;《Chem.Pharm.Bull.》;19901231;第38卷(第2期);第534-537页 * |
| 谢智乾,等.阿加曲班一水合物合成路线图解.《中国医药工业杂志》.2011,第42卷(第11期),第868-871页. |
| 阿加曲班一水合物合成路线图解;谢智乾,等;《中国医药工业杂志》;20111110;第42卷(第11期);第869页左栏第5段 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102558047A (zh) | 2012-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107011404B (zh) | 一种以胆酸为原料合成石胆酸的方法 | |
| CN102558047B (zh) | 3-甲基喹啉的制备方法 | |
| CN103864635A (zh) | 一种1-氨基环丙烷-1-羧酸的简单合成工艺 | |
| CN105968040B (zh) | 一种雷迪帕韦中间体的制备方法 | |
| CN111559995B (zh) | 一种抗坏血酸乙基醚的制备工艺 | |
| CN103864802A (zh) | 高纯度马来酸阿塞那平的制备方法 | |
| CN104086619B (zh) | 达那唑的制备方法 | |
| CN107652180A (zh) | 三丁酸甘油酯的生产方法 | |
| CN101735055A (zh) | 增塑剂柠檬酸三丁酯的生产方法 | |
| CN102153609B (zh) | 6-亚甲基单酯的化学合成方法 | |
| CN108948117B (zh) | 一种奥贝胆酸的合成方法 | |
| EP2414378B1 (en) | Separation of 4-aza-androst-1-ene-17-oic acid from 4-aza-androstan-17-oic acid | |
| CN107200763A (zh) | 一种以鹅去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法 | |
| CN111499653A (zh) | 一种单流程制备双氢青蒿素原料药的方法 | |
| CN112375120A (zh) | 一种5a-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法 | |
| CN104059125A (zh) | 阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法 | |
| CN108821978A (zh) | 一种选择性还原制备1-环己烯乙胺的方法 | |
| CN105693727B (zh) | 8-（叔丁氧羰基）-6,7,8,9-四氢-5-氢-咪唑[1,5-a][1,4]二氮杂-6-羧酸的合成方法 | |
| CN103554208B (zh) | 一种从双烯醇酮醋酸酯母液中回收双烯的方法 | |
| CN111333602B (zh) | 一种曲克芦丁生产废弃母液的回收转化工艺 | |
| CN113480532B (zh) | 一种尼麦角林合成方法 | |
| CN108997454B (zh) | 一种β-熊果苷的化学合成方法 | |
| CN109400468B (zh) | 一种l-二苯甲酰酒石酸二甲酯的制备方法 | |
| CN109134255B (zh) | 一种碳酸二苯酯的精制方法 | |
| CN105859731A (zh) | β位氘代杯吡咯及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |