CN113480532B - 一种尼麦角林合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于原料药合成技术领域，具体涉及一种尼麦角林合成方法，该合成方法包括以下步骤：(1)将10‑甲氧基‑麦角酸甲酯中氮氢键进行甲基化得a；(2)然后将所述a中的酯基还原成羟基得b；(3)将所述b中的羟基进行酰化。该合成方法合成的尼麦角林纯度高，并且可以有效避免甲醚杂质，且反应条件温和可控，有利于工业化大规模生产尼麦角林原料药，对推进尼麦角林原料药质量提高，减少患者用药副作用风险有积极作用。

Description

一种尼麦角林合成方法
技术领域
本发明属于原料药合成技术领域，具体涉及一种尼麦角林合成方法。
技术背景
现有已公开的尼麦角林合成方法大多是以麦角醇类似物先甲基化，然后再与5-溴烟酰氯等酯化试剂反应得到尼麦角林或者用麦角醇直接在10位甲氧基化然后再5-溴烟酰化得到尼麦角林。此类方法大多有一个共同的缺点就是麦角醇的羟基容易被同时甲基化成为甲醚，如下反应式所示，甲醚杂质在甲基化反应过程中产生后不会继续参与反应，影响终产物产率，而且会直接带入尼麦角林产品中影响质量。
Figure BDA0003150622340000011
现有中国专利CN111116579公开一种以麦角醇为起始物料经光反应得到10-甲氧基-麦角醇，然后再用碘甲烷进行甲基化得到甲基化产物10-甲氧基-1,6-二甲基-8-甲醇基-麦角林，甲基化产物和5-溴烟酸甲酯进行酯交换得到尼麦角林。该方法即为典型的会产生甲醚杂质的尼麦角林合成方法，在碘甲烷甲基化的过程中麦角醇的醇羟基会有一部分被甲基化产生甲醚杂质，该杂质很难彻底去除，会带入尼麦角林中成为特定杂质。
现有德国专利GB2177090以麦角醇为起始原料，与干燥的氯化氢反应值得2-氯麦角醇，再在甲醇-硫酸体系中光催化下甲氧基化得2-氯-10-甲氧基-光麦角醇，然后与碘甲烷甲基化得到甲基化产物，最后得尼麦角林。该方法反应条件要求苛刻，并且需要用钯炭催化氢化脱氯，不利于工业化生产并且钯元素会带入产品影响质量。
现有欧洲专利EP0126645以麦角醇为原料，与甲磺酰氯反应得到麦角醇甲磺酸酯，再与碘甲烷进行甲基化反应得到甲基化的甲磺酸酯，然后光催化甲氧基化最后得麦角醇，最后得尼麦角林。该方法虽然将醇羟基进行了保护，但甲磺酸酯是非常活泼的基团，在甲氧基化过程中会与甲醇反应产生甲醚，影响产品质量。
现有美国专利US4232157以麦角醇为起始物料，先光催化得到甲氧基化产物，再甲基化后缩合得到尼麦角林。该方法使用的试剂在安全性和环保上均不友好，比如乙醚极易燃易爆，很难工业化大规模生产。
在以上方法的基础上也有部分方法针对以上问题进行了改进，但存在其他的问题，比如：现有中国专利CN103159756以麦角醇为原料，先与5-溴烟酰氯反应得到5-溴烟酯，再在甲醇中酸性条件光反应得到10α产物，然后再与碘甲烷进行甲基化反应得到尼麦角林。该方法可以避免甲醚杂质，但先5-溴烟酰化以后在光反应的过程中由于溴的存在会发生不可控的自由基反应，产生一系列未知杂质。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种尼麦角林合成方法，该合成方法解决了目前大多数方法都无法避免的甲醚化杂质，提高尼麦角林原料药质量，同时兼顾工艺在工业生产的实用性。本发明以10-甲氧基-麦角酸甲酯为起始原料制备尼麦角林，主要包含甲基化、还原、5-溴烟酰化等步骤，反应过程如下所示：
Figure BDA0003150622340000021
所述尼麦角林合成方法包括以下步骤：(1)将10-甲氧基-麦角酸甲酯中氮氢键进行甲基化得a；(2)然后将所述a中的酯基还原成羟基得b；(3)将所述b中的羟基进行酰化。
优选地，步骤(1)中，使用硫酸二甲酯或碘甲烷进行甲基化。
优选地，步骤(1)中，加入碱进行催化。
优选地，步骤(1)中，所述进行甲基化的反应温度为-10-10℃。
优选地，步骤(1)中，所述进行甲基化的反应时间为1h。
优选地，步骤(2)中，使用氢化铝锂将酯基还原成羟基。
优选地，步骤(2)中，所述氢化铝锂为四氢铝锂。
优选地，步骤(2)中，所述酯基还原成羟基的反应温度≤30℃。
优选地，步骤(2)中，所述酯基还原成羟基的反应时间为1h。
优选地，步骤(2)中，所述酯基还原成羟基的反应结束后，进行猝灭反应。
优选地，所述猝灭反应为加水进行猝灭反应。
优选地，将步骤(2)中得到的b进行减压浓缩至干，然后进行步骤(3)。
优选地，步骤(3)中，使用5-溴烟酰氯将所述羟基进行酰化。
优选地，步骤(3)中，所述进行酰化的温度为-10-10℃。
优选地，步骤(3)中，所述进行酰化的时间为1h。
优选地，步骤(3)中，使用三乙胺进行催化。
优选地，步骤(3)结束后，洗涤分液，有机相浓缩至干，加入丙酮升温至弱回流溶清。
在某些具体实施例中，所述尼麦角林合成方法为：将10-甲氧基-麦角酸甲酯加入四氢呋喃中，降温至-10℃，加入碱液，控温-10-10℃慢慢滴加硫酸二甲酯，滴加完毕后同温度范围保温反应1h，控温30℃以下加入氢化铝锂，加完以后同温度范围保温反应1h，同温度范围滴加水淬灭反应，过滤，加入水洗涤分液，有机层减压浓缩至干，得到1-甲基-10-甲氧基-麦角醇，再加入二氯甲烷溶解，降温至-10-10℃加入三乙胺，同温度范围加入5-溴烟酰氯，滴毕，同温度范围保温反应1h，加入水，洗涤分液，有机相浓缩至干，加入丙酮升温至弱回流溶清，慢慢降温至室温搅拌1h，继续降温至-10-0℃保温搅拌1h，过滤，得尼麦角林，纯度＞99.5％。
本发明中，“过滤”“压缩”“洗涤”均为本领域技术人员的常规操作。
本发明中，如果反应需要溶剂作为反应环境或溶剂作为洗涤剂，本发明没有一一指出所使用的溶剂，溶剂的选择只要属于本领域技术人员根据实际情况的常规操作选择的溶剂均在本发明技术方案之中，如使用四氢呋喃溶剂溶解10-甲氧基-麦角酸甲酯原料，使用二氯甲烷溶解1-甲基-10-甲氧基-麦角醇，使用水进行洗涤等。
本发明中，“温度”“重量”“时间”等数值不包括由于操作误差、仪器误差等实验误差导致的数值范围，即是说，由于操作误差、仪器误差等实验误差导致的数值范围均在本发明技术方案之中。
本发明有益效果在于
本方法提供的合成方法合成的尼麦角林纯度高，并且可以有效避免甲醚杂质，且反应条件温和可控，有利于工业化大规模生产尼麦角林原料药。
本发明提供的合成方法可以有效减少尼麦角林原料药中的杂质，提高质量，尤其不产生甲醚杂质，对推进尼麦角林原料药质量提高，减少患者用药副作用风险有积极作用。
附图说明
图1为实施例2合成的尼麦角林的液相色谱检测图。
图2为对比实施例1合成的尼麦角林的液相色谱检测图。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
本发明实施例中，色相色谱条件如下表1所示。
表1本发明实施例液相色谱条件
Figure BDA0003150622340000041
本发明实施例中液相色谱的操作步骤为：精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，按照下表2所示梯度记录色谱图，用面积归一化法计算主峰纯度。
表2液相色谱梯度
时间/min A/％ B/％ 流量/ml/min 最大压力限制/bar
45.00 100 0 1.00 400
实施例1
向1L三口瓶内加入四氢呋喃600g，10-甲氧基-麦角酸甲酯40g，降温至-10℃，慢慢加入碱61.6g，控制温度-10-10℃，搅拌10min，慢慢滴加硫酸二甲酯20.9g，控制温度-10-10℃，滴加完毕维持-10-10℃搅拌反应1h，控制30℃以下加入四氢铝锂8g，加毕，维持30℃以下保温反应1h，慢慢控制30℃以下加入水80g，搅拌20min，过滤，用四氢呋喃80g洗涤。再向母液中加入水400g，搅拌20min，静置20min，分液，有机相减压浓缩至干。
上述固体中加入二氯甲烷350g，搅拌溶解，降温至-10-10℃，加入三乙胺31g，控温-10-10℃向体系内慢慢加入5-溴烟酰氯，加毕，维持温度-10-10℃反应1h，加入水276g，搅拌20min，静置20min，分液，有机相减压浓缩至干。加入丙酮50g升温至弱回流搅拌溶清，缓慢降温至室温继续搅拌1h，降温至-10-0℃保温搅拌1h，过滤，得尼麦角林19.3g，HPLC纯度99.7％。
实施例2
向1L三口瓶内加入四氢呋喃600g，10-甲氧基-麦角酸甲酯40g，降温至-10℃，慢慢加入碱61.6g，控制温度-10-10℃，搅拌10min，慢慢滴加约50％碘甲烷四氢呋喃溶液43.9g，控制温度-10-10℃，滴加完毕维持-10-10℃搅拌反应1h，控制30℃以下加入四氢铝锂8.5g，加毕，维持30℃以下保温反应1h，慢慢控制30℃以下加入水80g，搅拌20min，过滤，用四氢呋喃80g洗涤。再向母液中加入水400g，搅拌20min，静置20min，分液，有机相减压浓缩至干。
上述固体中加入二氯甲烷350g，搅拌溶解，降温至-10-10℃，加入三乙胺31g，控温-10-10℃向体系内慢慢加入5-溴烟酰氯，加毕，维持温度-10-10℃反应1h，加入水276g，搅拌20min，静置20min，分液，有机相减压浓缩至干。加入丙酮50g升温至弱回流搅拌溶清，缓慢降温至室温继续搅拌1h，降温至-10-0℃保温搅拌1h，过滤，得尼麦角林19.3g，HPLC纯度99.6％。
对比实施例1
按照CN111116579中公开的方法获得甲基化产物10-甲氧基-1,向1L反应瓶内加入二氯甲烷350g，1，6-二甲基-8-甲醇基-麦角林32g(相当于本发明投料10-甲氧基-麦角酸甲酯40g所得的对应中间体)，搅拌溶解，降温至-10-10℃，加入三乙胺31g，控温-10-10℃向体系内慢慢加入5-溴烟酰氯，加毕，维持温度-10-10℃反应1h，加入水276g，搅拌20min，静置20min，分液，有机相减压浓缩至干。加入丙酮50g升温至弱回流搅拌溶清，缓慢降温至室温继续搅拌1h，降温至-10-0℃保温搅拌1h，过滤，得尼麦角林18.9g，HPLC纯度99.1％。
液相色谱检测
将实施例1合成的尼麦角林进行液相色谱分析检测，检测的结果如下表3所示，色谱图如图1所示，其中9.8min出峰为杂质1、12.8min出峰为杂质3、16.7min出峰为杂质6、20.8min出峰为杂质2、32.5min出峰为杂质9。
表3实施例1合成的尼麦角林液相色谱检测结果
Figure BDA0003150622340000051
Figure BDA0003150622340000061
对比实施例1合成的尼麦角林进行液相液相色谱分析检测，检测的结果如下表4所示，色谱图如图2所示，其中，9.7min出峰为杂质1、12.6min出峰为杂质3、16.4min出峰为杂质6、20.1min出峰为杂质2、31.7min出峰为杂质9、26.9min出峰为甲醚杂质。
表4对比实施例1合成的尼麦角林液相色谱检测结果
Figure BDA0003150622340000062
Figure BDA0003150622340000071
实施例2制备的尼麦角林和对比实施例1制备的尼麦角林两个样品的液相图谱，由于存在液相系统飘移导致各组分出峰有细微差异，但不影响识别杂质，纯度最主要的区别是26.9min左右的杂质峰，即甲醚杂质的出峰位置。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (7)

1.一种尼麦角林合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)使用硫酸二甲酯或碘甲烷将10-甲氧基-麦角酸甲酯中氮氢键进行甲基化得a；(2)然后使用氢化铝锂将所述a中的酯基还原成羟基得b；(3)使用5-溴烟酰氯将所述b中的羟基进行酰化；所述a的结构式如式Ⅰ所示，所述b的结构式如式Ⅱ所示，
Figure FDA0003739438700000011
2.根据权利要求1所述的尼麦角林合成方法，其特征在于，步骤(1)加入碱进行催化。
3.根据权利要求1所述的尼麦角林合成方法，其特征在于，所述进行甲基化的反应温度为-10-10℃。
4.根据权利要求1所述的尼麦角林合成方法，其特征在于，所述酯基还原成羟基的反应温度≤30℃。
5.根据权利权利要求1所述的尼麦角林合成方法，其特征在于，所述酯基还原成羟基的反应结束后，进行猝灭反应。
6.根据权利要求1所述尼麦角林合成方法，其特征在于，将步骤(2)中得到的b进行减压浓缩至干，然后进行步骤(3)。
7.根据权利要求1所述的尼麦角林合成方法，其特征在于，所述进行酰化的温度为-10-10℃。
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