CN104059125A - 阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法 - Google Patents

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王悦伟
张士欣
汪洋
贾宪勇
刘丽葳
习朋彦
尹秋响
龚俊波
任日菊
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Tianjin University
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TIANJIN HENGBIDA CHEMICAL COMPOSITE Co Ltd
Tianjin University
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Abstract

本发明涉及阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法，特别是(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法，通过将原工艺中的四氢呋喃替换为氯仿或者二氯甲烷，很好的解决生产过程中的水分控制问题，保证反应的正常进行，避免了零批号的出现，溶剂易回收利用，反应条件温和，目标物(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的纯度由原工艺的79％提高到了96％以上，大大提高产物的纯度，为大规模工业化生产提供经济可行的工艺路线。

Description

阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法
技术领域
本发明属化学工程合成技术领域，涉及一种阿加曲班中间体酰胺化物(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法。
技术背景
阿加曲班(argatroban)是由左旋精氨酸衍生而来的低分子凝血酶抑制剂，是目前为止世界上批准的用于急性缺血性脑卒中治疗的唯一合成药物(US4101653)。阿加曲班的化学名称为：(2R，4R)-4-甲基-1-[N-((R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物，结构式见下式。
1978年日本Mitsubishi化学公司(JP61-48829)首次报道阿加曲班一水合物的抗凝血酶活性，将其用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，而后用于动脉血栓形成的治疗，美国于2000年批准阿加曲班用于治疗HIT(肝素诱导的血小板减少症)病人，2002年FDA批准阿加曲班用于对需要进行介入治疗的HIT病人进行抗凝处理。近年来，随着急性冠脉综合征(acllte coronary syndrome，ACs)概念的提出，抗血小板、抗凝、纤溶药物在心肌缺血(心绞痛、心肌梗死)的治疗中正发挥越来越重要的作用。
目前文献(EP823430)报道的阿加曲班的工业生产合成路线一般为硝基精氨酸与3-甲基-8-喹啉磺酰氯发生羧合反应，再与4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯酰胺化，经过水解、氢化、水合得到阿加曲班，其中酰胺化物(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯是阿加曲班的重要中间体。它是N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-NG-硝基 -L-精氨酸和价格昂贵的4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯酰胺化获得的产物(反应式如下所示)，其合成过程的好坏直接决定着生产成本和大规模生产的开展，因此是极为重要的药物中间体。
目前中间体酰胺化物(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的工业生产过程，一般使用三氯氧磷作为脱水剂，需严格控制无水过程，对水分含量要求十分苛刻，否则会导致反应失败，出现零批号等后果，且反应收率，目标物含量也会大大降低，导致工业生产不能大规模进行。
发明内容
为了解决现有技术的问题，本发明经过研究和实验，开发出一种阿加曲班中间体(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法，通过将原工艺中的四氢呋喃替换为氯仿或者二氯甲烷，很好的解决生产过程中的水分控制问题。
本发明飞的具体技术方案如下：
阿加曲班中间体(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法，其特征是溶剂采用氯仿或二氯甲烷。
具体步骤如下：
(1)室温下，将氯仿或二氯甲烷溶剂加入反应釜中，投入N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-NG-硝基-L-精氨酸，降温至-30～-50℃，搅拌使之充分混合后，成悬浊溶液；
(2)保温加入三氯氧磷，搅拌反应2-5小时；
(3)经薄层色谱法检测，反应完全，原料点消失后，加入(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯保温搅拌1-3小时；
(4)反应完毕加入Na2CO3溶液中和，调节pH至7-8，用氯仿溶液萃取，分离得下层氯仿有机相；有机相层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩可得到白色固体(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯产物。
所述优选Na2CO3溶液质量浓度为10％。
所述优选N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-NG-硝基-L-精氨酸与溶剂氯仿或二氯甲烷的摩尔比为1:20～30。
所述优选N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-NG-硝基-L-精氨酸与三氯氧磷的摩尔比为1:2.5～3。
所述优选N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-NG-硝基-L-精氨酸与(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的摩尔比为1:1.5～2。
经高效液相色谱(HPLC)检测，目标物质(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量占96％以上。
优选的HPLC归一法，柱：C18；流动相为甲醇：水＝1:1，检测波长为271nm。
本发明所述的阿加曲班中间体(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备过程，反应温度大大降低，改进后的方法操作简便，消除了水分对反应的影响，大幅提高了产品的纯度和收率，更利与工业生产。
本发明旨在提供一种阿加曲班中间体(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法，通过将原工艺中的四氢呋喃替换为氯仿或者二氯甲烷，很好的解决生产过程中的水分控制问题，保证反应的正常进行，避免了零批号的出现，溶剂易回收利用，反应条件温和，目标物(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的纯度由原工艺的79％提高到了96％以上，大大提高产物的纯度，为大规模工业化生产提供经济可行的工艺路线。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法作进一步的说明，下述各实施实例仅用于说明本发明但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：
将15kg(125.52mol)氯仿，加入50L反应釜中，投入2kg(4.72mol)N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-NG-硝基-L-精氨酸，搅拌成悬浊溶液后，降温至-30℃，在此温度下加入2kg(13.25mol)三氯氧磷，保温搅拌4小时，TLC检测，原料点消失，然后保持此温度下加入1.5kg(8.82mol)(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，保温搅拌2小时，TLC检测反应完全， 加入10％Na2CO3溶液洗涤，分层，有机相水洗至pH为7，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏溶剂，得到白色固体产物。
检测结果：目标物(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量为96.4％，HPLC归一法，柱：C18；流动相为甲醇：水＝1:1，检测波长为271nm。收率87.5％
实施例2：
将11kg(129.4mol)二氯甲烷，加入50L反应釜中，投入2kg(4.72mol)N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-NG-硝基-L-精氨酸，搅拌成悬浊溶液后，降温至-35℃，保持此温度下加入2kg(13.25mol)三氯氧磷，保温搅拌4小时，TLC检测，原料点消失，然后保持此温度下加入1.5kg(8.82mol)(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，保温搅拌2小时，TLC检测反应完全，加入10％Na2CO3溶液洗涤，分层，有机相水洗至pH为7.5，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏溶剂，得到白色固体产物。
检测结果：目标物(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量为97.0％，HPLC归一法，柱：C18；流动相为甲醇：水＝1:1，检测波长为271nm。收率86.7％。
实施例3：
将15kg(125.52mol)氯仿，加入50L反应釜中，投入2kg(4.72mol)N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-NG-硝基-L-精氨酸，搅拌成悬浊溶液后，降温至-40℃，保持此温度下加入2kg(13.25mol)三氯氧磷，保温搅拌4小时，TLC检测，原料点消失，然后保持此温度下加入1.5kg(8.82mol)(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，保温搅拌2小时，TLC检测反应完全，加入10％Na2CO3溶液洗涤，分层，有机相水洗至pH为7，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏溶剂，得到白色固体产物。
检测结果：目标物(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量为96.6％，HPLC归一法，柱：C18；流动相为甲醇：水＝1:1，检测波长为271nm。收率87.0％。
实施例4：
将11kg(129.4mol)二氯甲烷，加入50L反应釜中，投入2kg(4.72mol)N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-NG-硝基-L-精氨酸，搅拌成悬浊溶液后，降温至-50℃，保持此温度下加入2kg(13.25mol)三氯氧磷，保温搅拌4小时，TLC检测，原料点消失，然后保持此温度下加入1.5kg(8.82mol)(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，保温搅拌2小时，TLC检测反应完全，加入10％Na2CO3溶液洗涤，分层，有机相水洗至pH为8，有机相用无水硫酸钠干燥后，减 压蒸馏溶剂，得到白色固体产物。
检测结果：目标物(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量为96.3％，HPLC归一法，柱：C18；流动相为甲醇：水＝1:1，检测波长为271nm。收率86.4％。

Claims (6)

1.阿加曲班中间体(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法，其特征是溶剂采用氯仿或二氯甲烷。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤如下：
(1)室温下，将氯仿或二氯甲烷溶剂加入反应釜中，投入N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-NG-硝基-L-精氨酸，降温至-30～-50℃，搅拌使之充分混合后，成悬浊溶液；
(2)保温加入三氯氧磷，搅拌反应2-5小时；
(3)经薄层色谱法检测，反应完全，原料点消失后，加入(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯保温搅拌1-3小时；
(4)反应完毕加入Na2CO3溶液中和，调节pH至7-8，用氯仿溶液萃取，分离得下层氯仿有机相；有机相层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩可得到白色固体(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯产物。
3.如权利要求2所述的方法，其特征是Na2CO3溶液质量浓度为10％。
4.如权利要求2所述的方法，其特征是N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-NG-硝基-L-精氨酸与溶剂氯仿或二氯甲烷的摩尔比为1:20～30。
5.如权利要求2所述的方法，其特征是的N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-NG-硝基-L-精氨酸与三氯氧磷的摩尔比为1:2.5～3。
6.如权利要求1所述的方法，其特征是N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-NG-硝基-L-精氨酸与(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的摩尔比为1:1.5～2。
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