CN102807523A - 一种制备(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶酸的方法 - Google Patents

一种制备(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的方法。其步骤包括L-天冬氨酸选择性单酯化得到L-天冬氨酸-4-烃基酯盐酸盐(II)，所得到的(II)与丙烯酸酯反应并进行氨基保护反应生成N-(2-烃氧羰基)乙基-N-保护基-L-天冬氨酸-4-烃基酯(III)，所得到的(III)在碱性环境下发生分子内关环以及脱羧反应生成(R)-N-保护基-4-氧代哌啶-2-甲酸(IV)。所得到的(IV)的羧基进行酯化生成(R)-N-保护基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯(V)。所得到的(V)在还原剂作用下选择性的还原羰基生成顺式的(2R，4S)-N-保护基-4-羟基哌啶-2-甲酸酯(VI)，所得到的(VI)对羟基进行活化生成顺式的(2R，4S)-N-保护基-4-氧磺酰基哌啶-2-甲酸酯(VII)，所得到的(VII)与亲核性甲基金属试剂发生SN2取代反应生成反式(2R，4R)-N-保护基-4-甲基哌啶-2-甲酸酯(VIII)，通过去除化合物(VIII)中氨基以及酸上的保护基生成目标产物(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)。本方法具有成本低廉、环境友好、选择性高、收率高等优点，适合工业化生产。

Description

一种制备(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶酸的方法
技术领域
本发明涉及阿加曲班中间体(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的制备方法。
背景技术
哌啶酸是一类特殊的六元氮杂化合物，特别是反式4-取代的哌啶酸，往往含有独特的药物活性，是许多抗肿瘤药物以及凝血酶抑制因子的关键中间体。比如，阿加曲班就是其中最为重要的一种药物。自从1978年日本Mitsubishi公司首次报导了阿加曲班的抗凝血活性以来，世界各地的科学家们对其的生物活性、化学合成以及药物价值进行了深入的研究。阿加曲班可作为治疗和预防血栓药剂和血小板凝聚抑制剂、治疗慢性动脉堵塞和治疗脑血栓等药物。其于1990年首次在日本上市，2002年在我国上市。阿加曲班的结构中就含有一个重要的反式4-取代的哌啶酸片段：(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)，结构式如下：
Figure BSA00000507264600011
虽然不少文献与专利介绍了(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的合成，但是大多通过非不对称合成的方法先得到一对对映异构体再进行拆分获得光学纯的产物进行的。非不对称合成的方法由于要浪费至少一半的消旋体，故非常不利于工业生产。但是目前为止，不对称合成路线却并不多见，主要有以下几种方法：
US6440417描述了通过手性铑催化剂不对称氢化的方法来合成(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)，合成路线如下：
Figure BSA00000507264600012
该路线使用乙醛酸乙酯与(S)-α-甲基苄胺为原料先生成手性亚胺，然后通过DA反应构建氮杂六元环。随后在手性铑催化剂作用下氢化不对称还原双键，最后钯碳氢化脱苄基，得到目标产物。
但是这种方法的选择性并不好，首先在构建含氮六元杂环后先需要柱层析分离得到R/S混合物，然后重结晶得到所需的R构型产物，这不仅操作烦琐，且收率不高；而后还需两次氢化，并使用价格昂贵的手性铑催化剂得到目标产物，这都极大地限制了其工业化生产。
European Journal of Organic Chemistry，2001，2385报道了利用手性苯甘氨醇衍生物为底物构建(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的方法，合成路线如下：
Figure BSA00000507264600021
该路线通过硅醚取代的(R)-苯甘氨醇与乙二醛的反应构建六元环，而后经过Swern氧化将半缩醛氧化成内酯，随后在氧化铂催化下氢化双键，最后在氢氧化钯作用下氢化得到目标产物。
该方法同样存在着很多的弊端，如起始原料价格昂贵不易得，Swern氧化会产生难闻、有毒的气体，而且需要使用价格昂贵的铂以及钯催化剂；此外，还原双键的选择性不佳，需要柱层析才能将所需异构体分离。这一切都不利于工业化生产。
Journal of Organic Chemistry，2007，7688报道了另一种不对称合成方法，合成路线如下：
Figure BSA00000507264600031
此路线以手性环氧醇为原料，通过一系列衍生化生成手性的氨基醇，随后在Grubbs催化剂作用下发生RCM反应构建氮杂六元环。而后在氧化铂催化下选择性氢化双键，最后经过氧化与脱保护基制备目标产物。
虽然该方法具有相当的新颖性，不对称氢化的选择性也较高。但是合成路线较长，而且多步反应都需要通过柱层析进行提纯。此外，起始原料价格昂贵且不易得，合成过程中还需要使用价格昂贵的Grubbs催化剂以及氧化铂等催化剂，这些缺陷导致其很难进行工业化。
综上所述，以上文献所报道的合成路线有原料试剂价格昂贵，收率低，选择性低，路线长，环境污染严重或难以操作等这样或那样的缺陷。因此，本领域仍需要开发环境友好、选择性高、收率高、低成本的制备(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的合成方法。
发明内容
为克服上述现有技术的缺陷，本发明提供一种制备(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的新方法。本方法成本低廉、环境友好、选择性高、收率高，是适合工业化生产的方法。
本发明的方法包括如下步骤：L-天冬氨酸选择性单酯化得到L-天冬氨酸-4-烃基酯盐酸盐(II)，所得到的(II)与丙烯酸酯反应并进行氨基保护反应生成N-(2-烃氧羰基)乙基-N-保护基-L-天冬氨酸-4-烃基酯(III)，所得到的(III)在碱性环境下发生分子内关环以及脱羧反应生成(R)-N-保护基-4-氧代哌啶-2-甲酸(IV)。所得到的(IV)的羧基进行酯化生成(R)-N-保护基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯(V)。所得到的(V)在还原剂作用下选择性的还原羰基生成顺式的(2R，4S)-N-保护基-4-羟基哌啶-2-甲酸酯(VI)，所得到的(VI)对羟基进行活化生成顺式的(2R，4S)-N-保护基-4-氧磺酰基哌啶-2-甲酸酯(VII)，所得到的(VII)与亲核性甲基金属试剂发生SN2取代反应生成反式(2R，4R)-N-保护基-4-甲基哌啶-2-甲酸酯(VIII)，通过去除化合物(VIII)中氨基以及酸上的保护基生成目标产物(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)。
本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：
Figure BSA00000507264600041
其中R1为C1-C6的直链或支链的烷基、苄基或苯环上取代的苄基；R2为C1-C4的直链或支链的烷基、苄基或苯环上取代的苄基；P为C1-C6的直链或支链的烷氧羰基、苄氧羰基、苯环上取代的苄氧羰基、苄基或苯环上取代的苄基；R3为C1-C6的直链或支链的烷基、苄基或苯环上取代的苄基；R4为甲基、三氟甲基、苯基或取代苯基；以上所述苯环上的取代基可为以下一个或多个基团：卤素、硝基、C1-C6的直链或者支链的烷基、C1-C6的直链或者支链的烷氧基；M为铜、锂、镁或锌。
本发明所述从L-天冬氨酸制备L-天冬氨酸-4-烃基酯盐酸盐(II)的反应需要使用酰化试剂，所选用的酰化试剂为氯化亚砜，草酰氯，乙酰氯或三氯氧磷。
本发明所述从L-天冬氨酸制备L-天冬氨酸-4-烃基酯盐酸盐(II)的反应中，反应的溶剂为相应的醇，反应温度为0～50℃。
上述从L-天冬氨酸制备化合物(II)的反应的操作过程大致如下：
在三口瓶中加入L-天冬氨酸，相应的醇，冰浴冷却后，向体系中慢慢滴加酰化试剂，随后反应1～24小时。向体系中加入乙醚，使产物析出，烘干后得化合物(III)。化合物(III)可以不经提纯直接做下一步反应。
本发明所述的从L-天冬氨酸-4-烃基酯盐酸盐(II)制备N-(2-烷氧羰基)乙基-N-保护基-L-天冬氨酸-4-烃基酯(III)的反应分为两部分进行，化合物(II)先与丙烯酸酯进行反应，产生的中间体不经后处理立即与氨基保护基试剂进行反应。
本发明所述的从L-天冬氨酸-4-烃基酯盐酸盐(II)制备N-(2-烷氧羰基)乙基-N-保护基-L-天冬氨酸-4-烃基酯(III)的反应是在碱作用下进行的，所选用的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或者其任意二者混合物。
本发明所述的从L-天冬氨酸-4-烃基酯盐酸盐(II)制备N-(2-烷氧羰基)乙基-N-保护基-L-天冬氨酸-4-烃基酯(III)的反应是在适当的溶剂下进行的，所选用的溶剂为氯代烷烃(二氯甲烷、三氯甲烷)、醇类(甲醇、乙醇、异丙醇)、四氢呋喃或水。
上述从化合物(II)制备化合物(III)的反应的操作过程大致如下：
在三口瓶中加入化合物(II)，丙烯酸酯，适当碱，以及适当溶剂，在合适温度反应1～24小时。当原料消失后，立即向体系中加入氨基保护基试剂，继续反应1～24小时。向体系中加入水和石油醚，萃取分离。在水相中滴加4N盐酸水溶液至体系pH为2，再加入乙酸乙酯继续萃取，分离，有机相经干燥后减压除去有机溶剂后即得化合物(III)，化合物(III)可以不经提纯直接做下一步反应。
本发明所述的从N-(2-烷氧羰基)乙基-N-保护基-L-天冬氨酸-4-烃基酯(III)制备(R)-N-保护基-4-氧代哌啶-2-甲酸(IV)的反应分为关环和水解脱羧两个过程，在关环过程中，反应温度为0～40℃，在水解脱羧过程中，反应温度为60～120℃。
上述的从N-(2-烷氧羰基)乙基-N-保护基-L-天冬氨酸-4-烃基酯(III)制备(R)-N-保护基-4-氧代哌啶-2-甲酸(IV)的反应需要在碱作用下依次进行关环以及水解脱羧反应，所选用的碱为甲醇钠、氢氧化钠、氢化钠或叔丁醇钾。
上述的从N-(2-烷氧羰基)乙基-N-保护基-L-天冬氨酸-4-烃基酯(III)制各(R)-N-保护基-4-氧代哌啶-2-甲酸(IV)的反应是在适当的溶剂下进行的，所选用的溶剂为以下一种或者两种溶剂的混合：水、甲醇、四氢呋喃或二氧六环。
本发明所述从化合物(III)制备化合物(IV)的反应的操作过程大致如下：
在三口瓶中加入化合物(III)、碱以及适当溶剂，在适当的温度下反应1～12小时。随后在体系中添加水并升温，进一步反应1～24小时。加入有机溶剂进行萃取，水相分离用酸调节至弱酸性，再加入有机溶剂进行萃取，有机相经干燥后减压除去有机溶剂后即得化合物(IV)。化合物(IV)通过与有机碱成盐后重结晶进行提纯。
本发明所述从化合物(IV)的羧基酯化生成(R)-N-保护基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯(V)是在酸的催化下在相应的醇中进行的，所用的酸为硫酸、盐酸、磷酸或对甲苯磺酸，所选用的醇为C1-C6的直链或支链的烷基醇、苄醇或苯环上取代的苄醇。
上述从化合物(IV)制备化合物(V)的反应的操作过程大致如下：
在三口瓶中将化合物(IV)粗品加入至相应的醇中，再加入相应的酸。回流1-24小时。浓缩，加入水和乙酸乙酯，分离，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，经干燥后减压除去有机溶剂。有机相经干燥后减压除去有机溶剂后即得化合物(V)。
本发明所述从(R)-N-保护基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯(V)制备(2R，4S)-4-N-保护基-4-羟基哌啶-2-甲酸酯(VI)的反应是在还原剂存在下进行的，所选用的还原剂为二异丙基氢化铝、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷络合物、三氟化硼乙醚与硼氢化钠组合、手性硼杂恶唑烷与硼烷的组合或钯/碳/氢气体系。优选为手性硼杂恶唑烷与硼烷的组合的还原剂。
上述从(R)-N-保护基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯(V)制备(2R，4S)-4-N-保护基-4-羟基哌啶-2-甲酸酯(VI)的反应是在适当的溶剂下进行的，所选用的溶剂为四氢呋哺、氯代烷烃(二氯甲烷、三氯甲烷)、苯类(甲苯、二甲苯、苯)或者醇类(甲醇、乙醇)。
本发明所述从化合物(V)制备化合物(VI)的反应的操作过程大致如下：
在三口瓶中加入化合物(V)以及适当溶剂，冰浴冷却后，向体系中慢慢加入还原剂，随后反应1～24小时。加入水与有机溶剂进行萃取，有机相经干燥后减压除去有机溶剂后即得化合物(VI)。
本发明所述从(2R，4S)-4-N-保护基-4-羟基哌啶-2-甲酸酯(VI)制备(2R，4S)-N-保护基-4-磺酰氧基哌啶-2-甲酸酯(VII)的反应需要使用磺酰化试剂，所选用的磺酰化试剂为甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐。
上述从(2R，4S)-4-N-保护基-4-羟基哌啶-2-甲酸酯(VI)制备(2R，4S)-N-保护基-4-磺酰氧基哌啶-2-甲酸酯(VII)的反应是在适当的溶剂下进行的，所选用的溶剂为氯代烷烃(二氯甲烷、三氯甲烷)、四氢呋喃、N，N-二甲基酰胺或者苯类(甲苯、二甲苯)。
上述从(2R，4S)-4-N-保护基-4-羟基哌啶-2-甲酸酯(VI)制备(2R，4S)-N-保护基-4-磺酰氧基哌啶-2-甲酸酯(VII)的反应是在适当的碱作用下进行的，所选用的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶或2，6-二甲基吡啶。
本发明所述从化合物(VI)制备化合物(VII)的反应的操作过程大致如下：
在三口瓶中加入化合物(VI)、适当碱以及适当溶剂，冰浴冷却后，向体系中慢慢加入磺酰化试剂，随后反应1～24小时。加入水与有机溶剂进行萃取，有机相经干燥后减压除去有机溶剂后即得化合物(VII)。
本发明所述从(2R，4S)-N-保护基-4-磺酰氧基哌啶-2-甲酸酯(VII)制备(2R，4R)-N-保护基-4-甲基哌啶-2-甲酸酯(VIII)的反应需要使用甲基金属试剂，化合物(VII)与甲基金属试剂的摩尔比在2∶1～1∶3之间，反应温度为-78～50℃。
上述从(2R，4S)-N-保护基-4-磺酰氧基哌啶-2-甲酸酯(VII)制备(2R，4R)-N-保护基-4-甲基哌啶-2-甲酸酯(VIII)的反应是在甲基金属试剂作用下进行的，所选用的甲基金属试剂为甲基溴化镁、二甲基锌、二甲基铜锂或甲基锂。
上述从(2R，4S)-N-保护基-4-磺酰氧基哌啶-2-甲酸酯(VII)制备(2R，4R)-N-保护基-4-甲基哌啶-2-甲酸酯(VIII)的反应是在适当的溶剂下进行的，反应所采用的溶剂可为四氢呋喃、苯类(甲苯、二甲苯)、氯代烷烃(二氯甲烷、三氯甲烷)、醚类(异丙醚、乙醚)或二氧六环。
上述从(2R，4S)-N-保护基-4-磺酰氧基哌啶-2-甲酸酯(VII)制备(2R，4R)-N-保护基-4-甲基哌啶-2-甲酸酯(VIII)的反应是在在惰性气体保护下进行，所采用的惰性气体可为氮气、氩气或氦气。
本发明所述从化合物(VII)制备化合物(VIII)的反应的操作过程大致如下：
惰性气体保护下，在三口瓶中加入化合物(VII)以及适当溶剂，在适当的温度下，向体系中慢慢加入甲基金属试剂，随后反应1～24小时。加入水与有机溶剂进行萃取，有机相经干燥后减压除去有机溶剂后即得化合物(VIII)。
本发明所述从(2R，4R)-N-保护基-4-甲基哌啶-2-甲酸酯(VIII)制备(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的反应中，需要对底物中的保护基进行脱除，脱保护试剂为以下一种或者两种的混合：钯碳/氢气体系、盐酸、三氟乙酸或甲酸。
上述从(2R，4R)-N-保护基-4-甲基哌啶-2-甲酸酯(VIII)制备(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的反应，是在适当的溶剂下进行的，所选用的溶剂为醇类(甲醇、乙醇)、四氢呋喃、氯代烷烃(二氯甲烷、三氯甲烷)、二氧六环或水。
本发明所述从化合物(VIII)制备化合物(I)的反应的操作过程大致如下：
在三口瓶中加入化合物(VIII)以及适当溶剂，在适当的温度下，对底物进行脱保护。加入水与有机溶剂进行萃取，水相分离用碱调节至弱酸性，产物析出。分离产物，烘干后得目标产物(I)。
本发明的优点在于使用廉价易得的原料，通过一系列常规的反应，方便地制备了目标产物(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)。目标产物中的手性一个直接源自起始原料，另一个也可以在反应中高效的被引导，即通过反应就可以高效的得到所需要的构型，无需对各种异构体进行进一步的分离与提纯。这样既避免了顺式异构体的产生，同时也避免了对目标产物的对映异构体进行拆分，从而大大避免了浪费。相比于其它路线，该路线简化了反应步骤，提高了产物收率，避免了对目标产物的拆分，适合工业化生产。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例一L-天冬氨酸-4-甲酯盐酸盐(II)的制备
将400gL-天冬氨酸加入至1L甲醇中，控制内温在0℃，向体系慢慢滴加350g乙酰氯。反应20小时后，向体系加入5L乙醚，固体析出，搅拌2h后过滤得固体，烘干后得460g白色固体，收率82％。
实施例二N-(2-甲氧羰基)乙基-N-苄基-L-天冬氨酸-4-甲酯(III)的制备
将860gL-天冬氨酸-4-甲酯盐酸盐(II)，1200g丙烯酸甲酯，1500g三乙胺加入至3L水中，室温下反应12小时。随后向反应体系中加入3L乙醚，搅拌1小时，分离除去乙醚层。在水层中加入2200g苄溴，室温搅拌24小时。向体系中加入5L乙醚，萃取分离得水相。向水相中滴加4N盐酸水溶液至pH为2，再向水相中加入5L乙醚，萃取，分离得有机相。有机相经无水硫酸钠干燥后，减压除去有机溶剂后得到1170g油状物，收率75％。
实施例三(R)-N-苄基-4-氧代哌啶-2-甲酸(IV)的制备
将600gN-(2-甲氧羰基)乙基-N-苄基-L-天冬氨酸-4-甲酯(III)溶解在2.5L四氢呋喃中，室温下，向以上反应液中滴加1.2L溶解了300g甲醇钠的甲醇溶液，随后回流5小时。冷去后，向体系中加入3L水，进一步回流反应12小时。反应液冷去后，减压除去大部分有机溶剂。加入3L乙醚，萃取分离得水相。向水相中加入4N盐酸水溶液至体系pH为2，加入乙酸乙酯萃取分离得有机相。搅拌下，在有机相中加入200mL叔丁基胺，固体出现。搅拌5小时后，过滤得固体，固体经烘干后在异丙醚和乙醇的混合液中重结晶，得到白色固体。将此白色固体加入至3L乙酸乙酯中，0度下，慢慢向体系滴加0.5N稀盐酸至没有不溶物存在。分离得有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后得到219g淡黄色固体，收率50％。
实施例四(R)-N-苄基-4-氧代哌啶-2-甲酸叔丁酯(V)的制备
在耐压瓶中加入上步所得的84g油状物，再加入1L叔丁醇，控制在-15℃。加入7g浓硫酸，随后加入350mL液化的异丁烯，密闭反应容器，自然升至室温后反应20小时。除去异丁烯以，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤。有机相用经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂后得到81g油状物，收率78％。
实施例六(2R，4S)-N-苄基-4-羟基哌啶-2-甲酸叔丁酯(VI)的合成
将23g硼烷二甲硫醚加入至500mL二氯甲烷中，降温至-15度，向体系慢慢加入7g(R)-CBS。随后将溶解在500mL二氯甲烷中的81g上步油状物慢慢加入至反应体系中，控制温度不超过-10度。滴加完后继续搅拌3小时，升至室温后搅拌过夜。加入100mL甲醇淬灭反应，减压除去溶剂得油状物，直接进行下一步反应。
实施例七(2R，4S)-N-苄基-4-羟基哌啶-2-甲酸叔丁酯(VII)的合成
将上一步油状物溶于500mL二氯甲烷中，加入76g三乙胺，在0度下，慢慢向体系滴加溶解在100mL中的32g甲磺酰氯。滴加完毕后升至室温搅拌过夜。加入水，分液得有机相。有机相经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂后得到83g油状物，两步收率80％。
实施例八(2R，4R)-N-苄基-4-甲基哌啶-2-甲酸叔丁酯(VIII)的制备
将上一步反应所得油状物溶解在1L四氢呋喃中，降温至-20度。向体系中慢慢滴加220mL 1M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌2小时。向反应体系中慢慢加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离有机相。有机相经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂得油状物，直接进行下一步反应。
实施例九(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的合成
将上一步反应所得油状物溶解在2L四氢呋喃和500mL 6N盐酸的混合溶剂中，搅拌过夜。分液得水相，减压除去水至50毫升，用6N氢氧化钠调pH为5，过滤得到固体。得到17g白色固体，两步收率54％，纯度99％。

Claims (6)

1.一种制备(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)的方法，
Figure FSA00000507264500011
其特征包括以下步骤：
(1)L-天冬氨酸选择性单酯化得到L-天冬氨酸-4-烃基酯盐酸盐(II)，
其中R1为C1-C6的直链或支链的烷基、苄基或取代苄基；
(2)化合物(II)与丙烯酸酯发生加成反应，然后进行氨基保护反应生成N-(2-烃氧羰基)乙基-N-保护基-L-天冬氨酸-4-烃基酯(III)，
Figure FSA00000507264500013
其中R2为C1-C4的直链或支链的烷基、苄基或苯环上取代的苄基；P为C1-C6的直链或支链的烷氧羰基、苄氧羰基、苯环上取代的苄氧羰基、苄基或苯环上取代的苄基；
(3)化合物(III)在碱性环境下发生分子内关环反应以及脱羧反应生成(R)-N-保护基-4-氧代哌啶-2-甲酸(IV)；
(4)化合物(IV)的羧基酯化生成(R)-N-保护基-4-氧代哌啶-2-甲酸酯(V)，
Figure FSA00000507264500015
其中R3为直链或支链的C1-C6的烷基、苄基或苯环上取代的苄基；
(5)化合物(V)在还原剂作用下选择性的还原羰基生成顺式的(2R，4S)-N-保护基-4-羟基哌啶-2-甲酸酯(VI)；
(6)化合物(VI)的羟基进行磺酰化生成顺式的(2R，4S)-N-保护基-4-氧磺酰基哌啶-2-甲酸酯(VII)，
Figure FSA00000507264500022
其中R4为甲基、三氟甲基、苯基或取代的苯基；
(7)化合物(VII)与甲基金属试剂发生SN2反应生成反式(2R，4R)-N-保护基-4-甲基哌啶-2-甲酸酯(VIII)；
Figure FSA00000507264500023
(8)化合物(VIII)经氨基保护基、羧基保护基的脱除后最终生成目标产物(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶酸(I)。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述化合物(II)的制备是在酰化剂的作用下进行的，所用的酰化剂为氯化亚砜、草酰氯、乙酰氯或三氯氧磷。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是所述化合物(VI)的制备是化合物(V)在还原剂作用下进行的，所用的还原剂为二异丙基氢化铝、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷络合物、三氟化硼乙醚与硼氢化钠组合、手性硼杂恶唑烷与硼烷的组合或钯碳氢气体系。
4.如权利要求1所述的方法，其特征是所述化合物(VII)由化合物(VI)与磺酰化试剂反应得到，所用的磺酰化试剂为甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐。
5.如权利要求1所述的方法，其特征是所述化合物(VIII)是在化合物(VII)与甲基金属试剂作用下制备的，所用的甲基金属试剂为甲基溴化镁、二甲基锌、二甲基铜锂或甲基锂。
6.如权利要求1所述制备化合物(I)的方法，其特征在于对化合物(VIII)中的氨基和羧基的保护基进行脱除，所用的保护基的脱除试剂为以下一种或者两种的混合：钯/碳/氢气体系、盐酸、三氟乙酸、甲酸。
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