CN117886795A - 抗真菌化合物及其中间体的制备方法 - Google Patents

抗真菌化合物及其中间体的制备方法 Download PDF

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CN117886795A CN202211222743.4A CN202211222743A CN117886795A CN 117886795 A CN117886795 A CN 117886795A CN 202211222743 A CN202211222743 A CN 202211222743A CN 117886795 A CN117886795 A CN 117886795A
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徐安佗
周宁
刘健
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Nantong Nuotai Biological Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明提供了一种化合物I和化合物E的全新制备方法，首次公开采用将化合物B通过(R,R)‑Jacobsen Co(III)催化与水反应制备得到对映异构体富集的体化合物C，反应立体选择性高，拆分得到的两个异构体都具有很高的ee值，并且所用催化剂可以回收重复利用。采用化合物C制备化合物E可以将化合物C一步转化成化合物E；也可以先将化合物C转化成化合物D，然后由化合物D再转化成化合物E，再由化合物E制备化合物I，能够显著提高化合物I，整条路线收率高，试剂容易获得，生产安全，特别适合产业化应用。

Description

抗真菌化合物及其中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种抗真菌化合物及其中间体的制备方法。
背景技术
Oteseconazole(VT-1161)是一种有效、可口服的抗真菌剂，有效结合并抑制白色念球菌的CYP51(Kd，<39nM)，但对人CYP51无明显作用。是由Mycovia Pharmaceuticals公司开发的口服抗真菌药物，2022年4月被FDA批准上市，商品名：Vivjoa(oteseconazole，中文名：奥特康唑)，用于在不具有生殖潜力的女性中，降低复发性外阴阴道假丝酵母菌病(RVVC)的复发几率。其结构式如下式I所示：
目前关于奥特康唑的合成路线主要包括以下几种：
中国专利CN106458900A公开了一种奥特康唑的合成方法，该方法，先将化合物A的消旋体进行拆分，然后再将化合物A与F01先经过Suzuki反应，得到化合物F02，F02再成盐分离，然后与TMSN3反应得到化合物I，反应路线如下：
该方法反应路线较长，后处理繁琐，多个步骤纯化过程中有机溶剂用量大，对环境污染较大。
专利WO2017117393A1和WO2015143184公开了通过手性拆分方法制备化合物E，然后再由化合物E转化成奥特康唑的方法，反应路线如下：
该方法首先将化合物B加入到高压釜中的甲醇氨，转化成(±)3-氨基-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟丙烷-2-醇(收率47％)，然后采用二对甲苯酰基-L-酒石酸(L-DPTTA)进行手性拆分，得到化学纯度为99.54％，光学纯度为99.28％ee的化合物D，拆分步骤的收率为17.7％，再将化合物D与TMSN3反应，转化成化合物E，该方法存在拆分收率低，生产成本大的缺陷。
专利WO2017049080公开了一种奥特康唑的制备方法，该方法采用O-去甲基奎宁催化的不对称Henry反应，然后通过Pt催化氢化反应，得到化合物D的消旋体，再通过异构体分离得到化合物D，由异构体分离之后的化合物D转化成化合物E，最后通过Suzuki反应得到化合物I(奥特康唑)：反应路线如下：
该方法虽然在不对称Henry反应中给出了很好的立体选择性，但是硝基甲烷属于易制爆化学品，有一定的危险性，而且硝基还原需要经过Pt催化氢化，操作较为复杂，也有安全风险。
因此，本领域仍然需要开发安全可靠，收率更高，更适合产业化应用的奥特康唑的制备方法。
发明内容
为解决现有技术中存在的上述问题，本发明目的在于提供一种奥特康唑的制备方法，该方法具有反应收率更高，操作更安全，生产成本更低，更适合工业化应用等一个或多个方面优势；本发明另一方面还提供了一种奥特康唑中间他的制备方法，以及该中间体在制备具有相同片段的唑类抗真菌药物中的应用。
首先本发明提供了一种奥特康唑(化合物I)的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤I：使化合物B在催化剂J存在下与水反应，转化成化合物C：
其中，所述催化剂J结构如下：
步骤II：使化合物C转化成化合物E：
步骤III：使化合物E与化合物FR通过Suzuki反应，转化成化合物I：
其中，所述化合物FR中的R1为
本发明第二方面提供了一种化合物E的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤I：使化合物B在催化剂J存在下，转化成化合物C：
步骤II：使化合物C转化成化合物E：
上述化合物I或化合物E的制备方法，进一步优选地，所述步骤II：使化合物C转化成化合物E包括：
步骤IIa：使化合物C通过亲核取代反应，转化成化合物D：
步骤IIb：化合物D与四氮唑反应转化成化合物E：
上述化合物I或化合物E的制备方法，进一步优选地，所述步骤II为使化合物C直接与四氮唑反应转化成化合物E。
上述化合物I或化合物E的制备方法，进一步优选地，步骤I中，所述催化剂J的用量为化合物B的2～6mol％，如4mol％；
进一步优选，化合物B与水的摩尔比为1.5～2：1，例如1.8：1，1.9：1等；
进一步优选，反应温度为冰浴。
在一个更优选的实施方案中，所述步骤I为，将化合物B加入有机溶剂中，然后加入催化量的催化剂J，置于冰浴中，缓慢滴加水，然后在室温反应，得到目标化合物C，其中所述催化剂J的用量为化合物B的2～6mol％，优选为3～5mol％，例如4mol％；所述化合物B与水的摩尔比为1.5～2：1；进一步优选地，所述反应还包括反应结束后对产物进一步纯化，所述纯化包括但不限于通过硅胶柱层析，萃取，结晶等一个或多个步骤。
在一个更优选的实施方案中，所述催化剂J通过以下方法制备获得：
将(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基水杨基)-1,2-环己烷二氨基钴(II)在酸性条件下氧化，得到催化剂J；更优选地，将化合物(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基水杨基)-1,2-环己烷二氨基钴(II)加入到哪有机溶剂和酸中，通入空气或氧气，室温搅拌，得到催化剂J，优选地，所述有机溶剂选自甲苯，乙腈，THF或DMC，优选甲苯；所述酸为甲酸，乙酸，或氯化氢，更优选所述酸为乙酸。进一步优选，所述(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基水杨基)-1,2-环己烷二氨基钴(II)与酸的摩尔比为0.8～1.2：1，优选1：1；更优选地，所述方法还包括反应后将所得产物进一步分离纯化的步骤，例如反应结束后，通过减压蒸馏或浓缩除去溶剂，干燥等。
上述方法中，所述步骤IIa，化合物C与氨基的甲醇溶液反应，转化成化合物D，优选反应温度为60～70℃，更优选反应温度为60～65℃；进一步优选反应压力为2～6bar，更优选反应压力为3～4bar。
在一个更优选的实施方案中，所述步骤IIa为，在不锈钢高压釜中加入化合物C和NH3的甲醇溶液，升温至60～70℃，优选60～65℃反应，压力为2～6bar，优选3～4bar，反应结束，分离得到化合物D。优选所述NH3的甲醇溶液为15～17％(w/v)的NH3的甲醇溶液。
上述方法中，进一步优选，所述步骤IIb，先将化合物D与原甲酸三甲酯反应，然后加入三甲基硅基叠氮继续反应，得到化合物E；
进一步优选，所述先将化合物D与原甲酸三甲酯反应是在醋酸和醋酸钠存在条件下进行；
进一步优选，加入三甲基硅基叠氮后，在65～80℃条件下继续反应，优选反应温度为70～75℃。
在一个更优选的实施方案中，所述步骤IIb，将化合物D与乙酸，醋酸钠，和原甲酸三甲酯混合，然后加入三甲基硅基叠氮，在65～80℃条件下继续反应，得到化合物E，优选，其中所述化合物D与醋酸钠的摩尔比为1：1～1.2，进一步优选，所述化合物D与原甲酸三甲酯的摩尔比为1：2～3，如1：2.5；进一步优选，化合物D与三甲基硅基叠氮的摩尔比为1：1～3，如1：2。所述方法进一步优选地还包括纯化步骤，所述纯化步骤包括但不限于萃取，过滤，浓缩，结晶，干燥等一个或多个步骤，所述步骤可以充分一次或多次，顺序不限。
上述方法中，进一步优选，步骤III中，所述化合物FR中的R1为
上述方法中，进一步优选，所述步骤III为将化合物E加入到有机溶剂中，然后加入碱和化合物FR以及Pd(dppf)Cl2进行反应，转化成化合物I；
进一步优选，所述有机溶剂为THF，乙腈，异丙醇或DMC；
进一步优选，所述碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钾或氢氧化钠中的至少一种；
进一步优选，所述化合物E与化合物F的摩尔比为0.8～1.5：1；
进一步优选，所述反应温度为60～80℃；
进一步优选，所述碱与化合物E的摩尔比为2～3：1；
进一步优选，所述化合物E与Pd(dppf)Cl2的摩尔比为8～12：1。
在一个更优选的实施方案中，所述步骤III为将化合物E，碱，加入到有机溶剂中，然后加入Pd(dppf)Cl2进行反应，其中所述有机溶剂优选为甲苯或THF，所述碱优选为碳酸钠或碳酸钾，所述化合物E与Pd(dppf)Cl2的摩尔比为8～12：1，更优选10：1，反应温度优选为65～70℃。进一步优选地反应结束后，将反应液冷却至室温，然后减压蒸除溶剂，萃取，洗涤，浓缩，结晶，干燥等一个多个步骤纯化，得到精致的目标化合物I。
在本发明的另一个优选实施方案中，提供了一种化合物I的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤S1：使化合物B在催化剂J存在下与水反应，转化成化合物C：
步骤S2：使化合物C与化合物FR反应，转化成化合物G：
步骤S3：使化合物G通过开环取代反应，转化成化合物H：
步骤S4：使化合物H通过开环取代反应，转化成化合物I：
在一个优选实施方案中，步骤S1中，所述催化剂J的用量为化合物B的2～6mol％；
进一步优选，化合物B与水的摩尔比为1.5～2：1；
进一步优选，反应温度为冰浴。
在一个优选实施方案中，步骤S2中，所述化合物FR中的R1为
进一步优选，步骤S2中，所述化合物C与化合物FR的摩尔比为1：1～1.5，优选1：1～1.1；
进一步优选，步骤S2中，化合物C与化合物FR的反应是在碱性条件，在Pd(dppf)Cl2参与下进行反应；
进一步优选，步骤S2中，所述碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钾或氢氧化钠中的至少一种；优选碳酸钠；优选所述碱与化合物C的摩尔比为2～3：1；
进一步优选，步骤S2中，所述化合物C与Pd(dppf)Cl2的摩尔比为30～70：1，优选50：1。
进一步优选，步骤S2中，所述反应溶剂为甲苯，THF，乙腈，异丙醇或DMC，优选甲苯；
进一步优选，步骤S2中，反应温度为60～80℃；
在一个更优选的实施方案中，所述步骤S2为将化合物C，碱，加入到有机溶剂中，然后加入Pd(dppf)Cl2进行反应，其中所述有机溶剂优选为甲苯或THF，所述碱优选为碳酸钠或碳酸钾，所述化合物E与Pd(dppf)Cl2的摩尔比为30～70：1，更优选50：1，反应温度优选为60～65℃。优选的，所述反应溶剂体系中加入水，水的体积为有机溶剂体积的10％～15％；研究过程中发现，少量的水的加入，有利促进反应进程，提高反应收率。
所述步骤S2，任选地，反应结束之后还包括后处理过程，以得到精制的目标化合物G所述后处理包括但不限于采用萃取，过滤，浓缩，结晶，洗涤，柱层析，干燥等一个或多个步骤，所述每一个步骤可以重复一次或多次，所述的萃取，过滤，浓缩，结晶，洗涤，柱层析，干燥等步骤的顺序不限。
在一个优选实施方案中，所述步骤S3，化合物G与氨基的甲醇溶液反应，转化成化合物H，优选反应温度为60～70℃，更优选反应温度为60～65℃；进一步优选反应压力为2～6bar，更优选反应压力为3～4bar。
在一个更优选的实施方案中，所述步骤S3为，在不锈钢高压釜中加入化合物G和NH3的甲醇溶液，升温至60～70℃，优选60～65℃反应，压力为2～6bar，优选3～4bar，反应结束，分离得到化合物H。优选所述NH3的甲醇溶液为15～17％(w/v)的NH3的甲醇溶液。
在一个更优选的实施方案中，所述步骤S4为先将化合物H与原甲酸三甲酯反应，然后加入三甲基硅基叠氮继续反应，得到化合物I；
进一步优选，步骤S4中，所述先将化合物H与原甲酸三甲酯反应是在醋酸和醋酸钠存在条件下进行；
进一步优选，步骤S4中，加入三甲基硅基叠氮后，在65～80℃条件下继续反应，优选反应温度为70～75℃。
在一个更优选的实施方案中，所述步骤S4中，将化合物H与乙酸，醋酸钠，和原甲酸三甲酯混合，然后加入三甲基硅基叠氮，在65～80℃条件下继续反应，得到化合物I，优选，其中所述化合物H与醋酸钠的摩尔比为1：1～1.2，进一步优选，所述化合物H与原甲酸三甲酯的摩尔比为1：2～3，如1：2.5；进一步优选，化合物H与三甲基硅基叠氮的摩尔比为1：1～3，如1：2。所述方法任选地还包括纯化步骤，所述纯化步骤包括但不限于萃取，过滤，浓缩，结晶，干燥等一个或多个步骤，所述步骤可以充分一次或多次，顺序不限。优选所述纯化步骤包括，反应结束后，将反应体系降温至室温，然后加入水和乙酸乙酯，萃取有机相，然后分别用碳酸钾，饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，然后再爱用乙醇和水结晶，得到纯化后的化合物I。
本发明提供的化合物I或化合物E制备路线为全新的路线，首次采用将化合物B通过特定的催化剂J催化与水反应制备得到对映异构体富集的体化合物C，，反应物为水，对环境友好，催化剂用量低，可以通过自制获得，成本低，反应立体选择性高，动力学拆分系数krel≥100，拆分得到的两个异构体都具有很高的ee值(＞99％ee),反应结束后可以直接分离产物，纯化方便，并且所用催化剂可以回收重复利用。采用化合物C制备化合物E可以将化合物C一步转化成化合物E；也可以先将化合物C转化成化合物D，然后由化合物D再转化成化合物E，前一种方法反应路线显著缩短，后一种方法，总体反应收率较高。采用本发明所述的方法制备化合物E，再由化合物E制备化合物I，能够显著提高化合物I的异构体纯度。并且本发明提供的方法，所用试剂容易获得，反应操作安全，特别适合产业化应用。
术语“非对映异构体”指具有两个或多个不对称中心且其分子彼此不互为镜像的立体异构体。
术语“对映异构体”指彼此为非重叠镜像的化合物的两个立体异构体。两个对映异构体的等摩尔混合物称为“外消旋混合物”或“外消旋体”。
术语“异构体”或“立体异构体”指具有相同的化学组成但是在原子或基团的空间排布上不同的化合物。
术语“室温”是只25±5℃。
除了上下文另有要求，贯穿本说明书和权利要求，词语“包括”以非排他性含义使用。
用于本文方法中的酸和碱为本领域已知的。酸催化剂为任意酸性的化学品，其本质上可为无机的(如盐酸、硫酸、硝酸等)或有机的(如甲酸、对-甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸等)。酸以催化量或化学计量量有助于促成化学反应。碱为任意的碱性化学品，其本质上可为无机的(如碳酸氢钠、氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等)或有机的(如三乙胺、吡啶)。碱以催化量或化学计量量有助于促成化学反应。
优选的对映异构体富集的化合物具有50％或更多的对映体过量，更优选地化合物具有60％、70％、80％、90％、95％、98％或99％或更多的对映体过量。
所述(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基水杨基)-1,2-环己烷二氨基钴(II)结构如下：
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案以及有益效果做进一步阐释。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：化合物C的制备：
将2.45g预催化剂(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基水杨基)-1,2-环己烷二氨基钴(II)(4.0mmol)溶于50mL甲苯和0.47mL乙酸(4.0mmol)中，缓缓鼓入空气后在室温下搅拌1小时，减压蒸馏移除溶剂后，所得棕色固体继续真空干燥至恒重，得到催化剂J。将36.2g化合物B(100mmol)溶于180mL乙腈后加入(R,R)-Jacobsen Co(III)催化剂，置入冰浴中，缓缓滴加1.0g水(55mmol)，反应液随后在室温下继续搅拌24小时。减压浓缩，所得粘稠物通过硅胶柱层析，得16.3g产物化合物C，收率45.0％，ee.值为99％。
实施例2：化合物D的制备
在1L的不锈钢高压釜中，将10.0g化合物C(27.62mmol)在室温下加入400mL 17％NH3/MeOH(w/v)。缓缓升温至60～65℃(压力3～4Bar.)，反应15小时后，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。得10.1g产品化合物D，产率96.2％。
实施例3：化合物E的制备
向反应瓶中加入50mL乙酸，20.0g化合物D(52.75mmol)，4.3g无水醋酸钠(52.66mmol)和15.1g原甲酸三甲酯(142.10mmol)。搅拌15分钟使体系均匀后，室温下加入12.7g三甲基硅基叠氮(110.58mmol)。反应混合物加热至70-75℃并保持在该温度3小时。TLC显示反应完成后，冷却至室温，加入200mL水稀释反应液，反应液分别用300mL乙酸乙酯萃取2次。有机相合并，依次用200mL 10％碳酸钾溶液洗涤2次，200mL 10％氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到21.7g化合物E，收率95.2％。
实施例4：化合物E的制备
向反应瓶中加入180mL DMF，18.11g化合物C(50mmol)，3.50g四氮唑(50mmol)和6.91g碳酸钾。反应液在75℃搅拌4小时后，减压浓缩移除DMF。剩余物用360mL乙酸乙酯稀释后，依次用120mL饱和NaHCO3洗涤2次，120mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。剩余物经快速硅胶层析柱层析色谱纯化后得6.0g化合物E，收率27.6％。
实施例5：化合物I的制备
向反应瓶中加入300mL THF，20.0g化合物E(46.28mmol)，12.3g碳酸钠(115.75mmol)溶于30mL水的溶液，和15.4g化合物F(50.88mmol)。在室温下用氩气鼓泡10分钟后，加入3.36g Pd(dppf)Cl2。将反应液加热到65～70℃并保持5小时，TLC检测表明反应完成。冷却至室温，减压蒸出溶剂后再加入500mL甲苯和200mL水，搅拌15分钟后通过硅藻土抽滤。滤液静置分层，分离出的有机相分别用200mL水和200mL饱和食盐纳水洗涤后，加入6.0克活性炭，在30℃搅拌1小时，过滤。滤液减压浓缩至干，剩余物中加入360mL乙醇，加热至45℃使溶液澄清后，加入280mL水并继续在45℃搅拌1小时，然后缓慢冷却至室温并继续搅拌18小时。再补加80mL水并继续在室温搅拌4小时。过滤分离出固体，经真空干燥后得15.6g目标化合物，产率63.9％，ee.值>99％。
实施例6：化合物G的制备
向反应瓶中加入360mL甲苯,36mL H2O,36.2g化合物C(100mmol),33.2g化合物F(110mmol)和21.2g Na2CO3(200mmol),通入N2鼓泡30min后，加入1.45g Pd(dppf)Cl2,继续通入N2鼓泡30min。调整反应温度至60℃后，反应液在氮气氛围下搅拌5h，TLC显示反应完成。冷却至室温后，分液，水相用72mL甲苯萃取。有机相合并，依次用100mL饱和NaHCO3溶液，100mL水和100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。剩余物通过快速硅胶层析柱色谱纯化，得到24.2g化合物G，收率53.0％。
实施例7：化合物H的制备
在1L的不锈钢高压釜中，将22.87g化合物G(50mmol)在室温下加入500mL 17％NH3/MeOH(w/v)。缓缓升温至60～65℃(压力3～4Bar.)，反应15小时后，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。得22.9g产品化合物D，产率96.7％。
实施例8：化合物I的制备
向反应瓶中加入50mL乙酸，20.0g化合物H(42.16mmol)，3.46g无水醋酸钠(42.18mmol)和12.1g原甲酸三甲酯(113.74mmol)。搅拌15分钟使体系均匀后，室温下加入10.2g三甲基硅基叠氮(88.53mmol)。反应混合物加热至70-75℃并保持在该温度3小时。TLC显示反应完成后，冷却至室温，加入200mL水稀释反应液，反应液分别用300mL乙酸乙酯萃取2次。有机相合并，依次用200mL 10％碳酸钾溶液洗涤2次，200mL 10％氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到20.8g粗品化合物E。向粗品中加入375mL乙醇(18vol.)，加热至45℃使溶液澄清后，加入291mL水(14vol.)并继续在45℃搅拌1小时，然后缓慢冷却至室温并继续搅拌18小时。再补加83mL(4vol.)水并继续在室温搅拌4小时。过滤分离出固体，经真空干燥后得16.7g目标化合物，产率74.9％，ee值>99％。

Claims (10)

1.一种化合物I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤I：使化合物B在催化剂J存在下与水反应，转化成化合物C：
其中，所述催化剂J结构如下：
步骤II：使化合物C转化成化合物E：
步骤III：使化合物E与化合物FR通过Suzuki反应，转化成化合物I：
其中，所述化合物FR中的R1为
2.一种化合物E的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤I：使化合物B在催化剂J存在下，转化成化合物C：
其中，所述催化剂J结构如下：
步骤II：使化合物C转化成化合物E：
3.根据权利要求1或2任一项所述方法，其特征在于，所述步骤II：使化合物C转化成化合物E包括：
步骤IIa：使化合物C通过亲核取代反应，转化成化合物D：
步骤IIb：化合物D与四氮唑反应转化成化合物E：
4.根据权利要求1或2任一项所述方法，其特征在于，所述步骤II为使化合物C直接与四氮唑反应转化成化合物E。
5.根据权利要求1或2任一项所述方法，其特征在于，所述步骤I中，所述催化剂J的用量为化合物B的2～6mol％；
进一步优选，化合物B与水的摩尔比为1.5～2：1；
进一步优选，反应温度为冰浴。
6.根据权利要求1或2任一项所述方法，其特征在于，所述催化剂J通过以下方法制备：将化合物(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基水杨基)-1,2-环己烷二氨基钴(II)在酸性条件下氧化，得到催化剂J；
进一步优选所述酸为甲酸，乙酸，或氯化氢。
7.根据权利要求3所述方法，其特征在于，所述步骤IIa，化合物C与氨基的甲醇溶液反应，转化成化合物D，优选反应温度为60～70℃；
进一步优选反应压力为2～6bar。
8.根据权利要求3所述方法，其特征在于，所述步骤IIb，先将化合物D与原甲酸三甲酯反应，然后加入三甲基硅基叠氮继续反应，得到化合物E；
进一步优选，所述先将化合物D与原甲酸三甲酯反应是在醋酸和醋酸钠存在条件下进行；
进一步优选，加入三甲基硅基叠氮后，在65～80℃条件下继续反应。
9.一种化合物I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1：使化合物B在催化剂J存在下与水反应，转化成化合物C：
其中，所述催化剂J结构如下：
步骤S2：使化合物C与化合物FR反应，转化成化合物G：
步骤S3：使化合物G通过开环取代反应，转化成化合物H：
步骤S4：使化合物H通过开环取代反应，转化成化合物I：
其中，所述化合物FR中的R1为
10.根据权利要求9所述方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述催化剂J的用量为化合物B的2～6mol％；
进一步优选，化合物B与水的摩尔比为1.5～2：1；
进一步优选，反应温度为冰浴。
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