CN113233997B - 一种邻硝基芳基脲类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种邻硝基芳基脲类化合物的制备方法，将式Ⅰ所示的碳二亚胺和式Ⅱ的硝酸铈铵加入有机溶剂中进行反应，反应完成后分离纯化，得到式Ⅲ所示的邻硝基芳基脲类化合物；
Figure DDA0003031208040000011
其中，R1选自烷基、烷氧基、三氟甲基、卤素或酯基；R2选自烷基，烯基或炔基。本发明以碳二亚胺和硝酸铈铵为基础原料，一步得到不同取代的脲类硝基化合物。本发明的反应原料易于制备，原子经济性较高；反应条件温和，可操作性强；底物普适性高。

Description

一种邻硝基芳基脲类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及芳基脲类化合物的制备技术领域，具体涉及方法一种多取代的1-烷基-3-(4-烷基邻硝基苯基)脲类化合物的制备方法。
背景技术
脲类化合物是一类非常重要的化合物，广泛应用于天然产物、药物分子和染料之中。邻硝基芳基脲化合物及其衍生物因独特的结构和性质，具有重要的生物活性和药用价值。例如，具有该结构特征的化合物A(ROCK inhibitor)是一种抑制剂，对于神经系统的再生和修复具有重要作用；化合物B是抗菌NAD抑制剂,对于菌类的抑制效果很理想；化合物C是脲酶抑制活性，能抑制土壤中脲酶活性，延缓尿素的水解。因此，邻硝基芳基脲化合物具有重要的合成价值和应用前景；
Figure BDA0003031208030000011
一直以来，人们都在寻求简单高效的合成邻硝基芳基脲类化合物的方法。通过文献调研发现主要有以下几种方法：
一、利用浓硝酸试剂，控制反应可以得到邻硝基芳基脲产物。
Figure BDA0003031208030000012
二、用过渡金属的特性当做螯合导向，对苯环进行硝化反应。比如利用CuCl2·2H2O，p-TSA作为添加剂。(参见J.Org.Chem.2018,83,8315-8321；Chem.Eur.J.2014,20,1-7)
Figure BDA0003031208030000013
Figure BDA0003031208030000021
虽然上述方法可以对部分邻硝基脲类化合物进行合成，但仍然存在一定的缺点：首先，在底物选用上，底物普适性不是很广泛；其次，在反应类型上，大多反应需要在过渡金属催化的条件下才能发生，如银、铜等金属催化剂；最后，还需要强酸或者高温条件。众所周知，严格的反应条件对许多敏感官能团不能兼容，对反应设备要求较高，不利于规模化应用。因此，亟需发展反应条件更加温和且高普适性的脲类硝基化合物合成方法。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种邻硝基芳基脲类化合物的制备方法。本发明以碳二亚胺和硝酸铈铵为基础原料，一步得到不同取代的脲类硝基化合物。本发明的反应原料易于制备，原子经济性较高；反应条件温和，可操作性强；底物普适性高。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种邻硝基芳基脲类化合物的制备方法，将式Ⅰ所示的碳二亚胺和式Ⅱ的硝酸铈铵加入有机溶剂中进行反应，反应完成后分离纯化，得到式Ⅲ所示的邻硝基芳基脲类化合物；
Figure BDA0003031208030000022
其中，
R1选自烷基、烷氧基、三氟甲基、卤素或酯基；R2选自烷基，烯基或炔基。
优选地，所述碳二亚胺和硝酸铈铵的摩尔比为1:(0.3～2.5)。
优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，乙醚，四氢呋喃，1,4-二氧六环，甲基正丁基醚，甲醇，乙醇，异丙醇，苯，甲苯，乙腈、硝基甲烷、戊烷、己烷中的一种或多种。
优选地，所述反应温度为0～100℃，反应时间为2-24小时。
优选地，所述反应温度为20～50℃。
优选地，R1为烷基时，烷基为取代或未取代的一级、二级或三级烷基；R1为烷氧基时，烷氧基选自甲氧基、乙氧基；R1为卤素时，卤素选自氟、氯、溴或碘；R1为酯基时，酯基选自甲酸酯。
优选地，所述R2为烷基时，烷基选自异丙基、乙基、正丁基、环戊基、环己基、叔丁基；R2为烯基时，烯基选自烯丙基；R2为炔基时，炔基选自炔丙基。
本发明的有益效果：
1、本发明所涉及的反应过程简洁，不需要多种催化剂，硝酸铈铵也不是作为氧化剂使用；直接就可以得到目标产物，反应中硝化后生成的水直接参与脲的形成不需要另加水，此反应原子经济性较高。
2、本发明首次以碳二亚胺为原料，一步得到邻硝基芳基脲类化合物，避免了繁琐的反应步骤，并且产率高达92％。
3、本发明方法所涉及的反应不需要强酸的参与，利用常规的反应试剂、溶剂就能实现目标产物的合成。
4、本发明所涉及的反应条件相对适宜，不需要高温、不需要严格的无水无氧环境，操作非常简单。
5、本发明硝酸铈铵并非以氧化剂参与硝化，其主要有两个作用：其一，提供硝基源，以亲电取代的过程实现硝化；其二辅助脲的生成，为其提供氧和氢。该过程是一个全新的反应。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
正如背景技术部分介绍的，邻硝基芳基脲类化合物的方法大多需要在过渡金属催化的条件下或强酸条件下才能发生。现有技术中，邻硝基芳基脲类化合物制备的反应条件对许多敏感官能团不能兼容，对反应设备要求较高，不利于规模化应用。
基于此，本发明的目的是提供一种邻硝基芳基脲类化合物的制备方法。本发明采用非金属催化的条件，利用碳二亚胺化合物和硝酸铈铵一步得到不同取代的邻硝基芳基脲类化合物，与现有技术相比，所用原料和反应条件均有较大差异，为两种截然不同的制备路线。本发明采用常见的硝酸铈铵作为硝化试剂，避免了现有技术中所使用的硝酸，过渡金属催化剂等。硝酸铈铵并非作为氧化剂参与硝化，其主要有两个作用：其一，提供硝基源，以亲电取代的过程实现硝化；其二辅助脲的生成，为其提供氧和氢。该过程是一个全新的反应。碳二亚胺与硝酸铈铵反应直接就可以得到目标产物，反应中硝化后生成的水直接参与反应，制备得到脲；反应中不需要另外加水，此反应原子经济性较高。同时，反应条件温和，无需严格的无水无氧条件，可操作性强，规模化应用的潜力较高。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
本发明实施例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。
实施例1
1-butyl-3-(4-methyl-2-nitrophenyl)urea的制备
化学名称：1-丁基-3-(4-甲基-2-硝基苯基)脲
分子式：C12H17N3O3
Figure BDA0003031208030000041
反应通式：
Figure BDA0003031208030000042
本实施例中，式Ⅰ所示的化合物为N-对甲苯基-N-正丁基碳二亚胺；式Ⅱ所示的化合物为硝酸铈铵。
操作步骤：
向100mL反应瓶中依次加入N-对甲苯基-N-正丁基碳二亚胺(18.8mg，0.1mmol)，无水二氯甲烷(0.5mL)，硝酸铈铵(54.8mg，0.1mmol)，于室温(25℃)下反应12h。反应完全后，体系减压浓缩溶剂，残余物经过快速柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体23.1mg，产率92％。
所得化合物的表征数据如下：
MS m/z(ESI+):252[M+H]+
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),8.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.02(s,1H),3.30(q,J＝6.7Hz,2H),2.35(s,3H),1.57(p,J＝7.3Hz,2H),1.40(h,J＝7.4Hz,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例2～23
实施例2～23中除式I化合物与实施例1不同，其他反应条件、反应试剂及操作均与实施例1相同，具体式I化合物及其用量见表1。
表1
Figure BDA0003031208030000051
Figure BDA0003031208030000061
实施例2～23制备得到的产物名称、收率和表征结果列于表2中。
表2实施例2～23的产物信息及表征
Figure BDA0003031208030000062
Figure BDA0003031208030000071
Figure BDA0003031208030000081
Figure BDA0003031208030000091
Figure BDA0003031208030000101
实施例24～31
实施例24～31中除反应条件及反应溶剂与实施例1不相同，其他均与实施例1相同。具体反应条件及、溶剂种类及产物的产率见表3。
表3
Figure BDA0003031208030000102
对比例
除式(II)化合物与实施例29不同，其他制备条件均与实施例29相同。具体反应条件、所用试剂及产率见表4。
表4
Figure BDA0003031208030000111
注：b1:N-对甲苯基-N-正丁基碳二亚胺；c2:Fe(NO3)3·9H2O
本发明以Fe(NO3)3·9H2O作为对比例的式(II)化合物。在与实施例29相同的制备条件下，对比例以Fe(NO3)3·9H2O为硝化试剂制备的式(III)化合物的产率仅为23％，而实施例29制备式(III)化合物与对比例制备的式(III)化合物完全相同，但实施例29的产率高达91％，是对比例产率的3倍以上。
以上实施例制备的邻硝基芳基脲类化合物证明了本发明的制备方法对官能团具有很好的容忍性，如卤素、不同取代的烷基、芳基等基团在制备的邻硝基芳基脲类化合物中不会参与反应并保留下来，而且，产物的表征数据证明本发明方法成功制备出了邻硝基芳基脲类化合物。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种邻硝基芳基脲类化合物的制备方法，其特征在于，将式Ⅰ所示的碳二亚胺和式Ⅱ的硝酸铈铵加入有机溶剂中进行反应，反应完成后分离纯化，得到式Ⅲ所示的邻硝基芳基脲类化合物；
Figure FDA0003031208020000011
其中，
R1选自烷基、烷氧基、三氟甲基、卤素或酯基；R2选自烷基，烯基或炔基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碳二亚胺和硝酸铈铵的摩尔比为1:(0.3～2.5)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，乙醚，四氢呋喃，1,4-二氧六环，甲基正丁基醚，甲醇，乙醇，异丙醇，苯，甲苯，乙腈、硝基甲烷、戊烷、己烷中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为0～100℃，反应时间为2-24小时。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为20～50℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1为烷基时，烷基为取代或未取代的一级、二级或三级烷基；R1为烷氧基时，烷氧基选自甲氧基或乙氧基；R1为卤素时，卤素选自氟、氯、溴或碘；R1为酯基时，酯基选自甲酸酯。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R2为烷基时，烷基选自异丙基、乙基、正丁基、环戊基、环己基或叔丁基；R2为烯基时，烯基选自烯丙基；R2为炔基时，炔基选自炔丙基。
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