CN108440496B - 一种制备2-氨基吲哚衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备2‑氨基吲哚衍生物的方法。本发明使用吡啶甲酰基吲哚为起始物，原料易得，种类广泛；利用本发明方法得到的产物类型多样，用途广泛，既可直接使用，又可用于合成药物；此外，本发明公开的方法步骤简单、反应条件温和、目标产物的收率高、污染小、反应操作和后处理过程简单，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物的制备技术领域，具体涉及一种2-氨基吲哚衍生物及相关衍生产品的制备方法。
背景技术
2-氨基吲哚衍生物（A）可以作为一种单胺氧化酶的抑制剂，用于治疗阿茨海默病；在自然界中，2-氨基吲哚衍生物是许多天然生物碱的基本结构单元或重要组成部分。天然生物碱具有重要的药用价值，如毒扁豆碱 (化合物B)和曲林菌素(化合物C)，具有抑制 胆碱酯酶的作用，使胆碱神经末梢所释放的乙酰胆碱免遭胆碱酯酶的水解，从而发挥乙酰胆碱的作用。对去除副交感神经支配的组织，毒扁豆碱则丧失其原有作用。由于毒扁豆碱并不破坏胆碱酯酶，只是与酯结合形成易解离的复合物，而使酶的活性暂时丧失，因而是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂。主要用于催醒和治疗青光眼(参考：Yao，P. Y．Zhang Y．, Hsung.，R．P．, Zhao，K.A., Sequential Metal-Catalyzed C—N bond Formation in theSynthesis of 2-Amido·indoles．Org．Lett．2008，JD(19)，4275-4278；Jobst，J．, Hesse，O．Ueber die Bohne yon Calabar．Justus Liebigs Ann．Chem．1864，129 (1), 115-121．）。
现有技术中，2-氨基吲哚衍生物的合成方法主要由以下几种：
1、邻二取代苯的成环反应合成2-氨基吲哚衍生物（参考：Ondrej Benek., OndrejSoukup., Marketa Pasdiorova., Lukas Hr℃h.., Vendula Sepsova., Petr Jost.,Martina Hrabinova, Daniel Jun.,Kamil Kuca., Dominykas Zala., Rona R. Ramsay.,Jos Marco-Contelles., Kamil Musilek. ChemMedChem. 2016, 11, 1264 – 1269）。合成路线如下：
该合成路线原料难以得到、适用范围较窄、步骤多、成本高。
2、2-氯吲哚经重氮化-还原合成2-氨基吲哚衍生物（参考：Becher，J．；Pluta，K．；Krake，N．；Brondum，K．；Christensen，N．J．；Vinader，M. V．Synthesis of O-Aminoheteroarene carbaldehydes via Azides．Synthesis 1989，(7)，530-533．）。合成路线如下：
该合成路线中原料难以得到、适用范围窄。此外需要用到叠氮化钠和硫化氢，因而具有一定的爆炸和中毒风险。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备2-氨基吲哚衍生物及相关衍生产品的方法，其具有原料来源简单、反应条件温和、后处理简单、产率高等优点。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：
一种制备2-氨基吲哚衍生物的方法，包括以下步骤，将吡啶甲酰基吲哚衍生物、亚硝酸叔丁酯、铜催化剂溶于溶剂中，于室温~100℃下反应10～16小时；然后加入还原体系，还原反应得到2-氨基吲哚衍生物。
本发明还公开了铜催化剂在制备2-氨基吲哚衍生物中的应用。
本发明中，所述吡啶甲酰基吲哚衍生物如下列化学结构通式所示：
其中R1、R2、R3、R4和R5的选择采取以下方案之一：
(1) R1为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R2、R3、R4和R5都为氢；
(2) R2为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R1、R3、R4和R5都为氢；
(3) R3为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R1、R2、R4和R5都为氢；
(4) R4为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R1、R2、R3和R5都为氢；
(5) R5为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲醛基或甲酸甲酯基中的一种时，R1、R2、R3和R4都为氢；
所述铜催化剂的化学式为CuXn，其中X为Cl、Br、I、CN、(OAc)2中的一种；n为1或2；
所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、水、1,2-二氯乙烷，甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环中的一种。
上述技术方案中，所述吡啶甲酰基吲哚衍生物选自: 1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-7-甲基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-甲氧基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氟吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氯吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-4-溴吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-5-甲酸甲酯、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-氰基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-硝基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲氧基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-苯基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲醛、1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲酸甲酯、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-氯吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-羟基吲哚中的一种。
上述技术方案中，利用薄层层析色谱（TLC）跟踪还原反应直至完全结束。
上述技术方案中，按摩尔比，吡啶甲酰基吲哚衍生物∶亚硝酸叔丁酯∶铜催化剂为1∶（1~3）∶（0.05~0.15）。优选条件为：吡啶甲酰基吲哚衍生物∶亚硝酸叔丁酯∶铜催化剂为1∶2∶0.10。
上述技术方案中，所述还原体系为三氯化铁/活性碳、水合肼体系；吡啶甲酰基吲哚衍生物、三氯化铁/活性碳、水合肼的摩尔比为10∶（0.6~0.7）∶（20~22）。
本发明制备2-氨基吲哚衍生物，化学结构式如下：
上述技术方案的反应过程可表示为：
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点:
1、本发明使用吡啶甲酰基吲哚衍生物为起始物，原料易得、成本低廉、种类多。
2、本发明所用的试剂便宜易得、成本低廉。
3、本发明公开的方法中，反应条件温和、目标产物收率高、反应操作和后处理过程简单，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：2-氨基吲哚的合成
以 1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚（2.22克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），醋酸铜(0.0906 g, 0.5 mmol)和1,4-二氧六环（40 mL），70℃反应16小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升70%），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚=1:4)，得到目标产物，收率90%。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.10 (s, 1H), 7.70-7.50 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 6.30 (s, 2H)。
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚（2.22克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），醋酸铜(0.182 g, 1.0 mmol)和1,4-二氧六环（40 mL），70℃反应16小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升70%），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚=1:4)，得到目标产物，收率93%。
实施例二：2-氨基-7-甲基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-7-甲基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-7-甲基吲哚（2.36克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），氰化亚铜(0.1 g, 1.0 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺（30 mL），90℃反应16小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升70%），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率94%。产物的分析数据如下：1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 )：δ 11.12 (s, 1H), 7.35 (dt, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.31 (s, 2H),2.57 (s, 3H)。
实施例三：2-氨基-5-甲氧基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-5-甲氧基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-5-甲氧基吲哚（2.52克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），氯化铜(0.201 g, 1.5 mmol)和1,4-二氧六环（40 mL），70℃反应15小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率90%。产物的分析数据如下：1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )：δ 11.15 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 1.4 Hz,1H), 6.74 – 6.65 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 3.88 (s, 3H)。
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-5-甲氧基吲哚（2.52克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），氯化铜(0.134 g, 1.0 mmol)和1,4-二氧六环（40 mL），70℃反应15小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率94%。
实施例四：2-氨基-6-氟吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氟吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氟吲哚（2.4克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（4.0 ml，30.0 mmol），碘化亚铜(0.19 g, 1.0 mmol)和甲醇（40 mL），60℃反应15小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率94%。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ 11.04 (s, 1H), 7.60 – 7.62 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.98(td, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.34 (s, 2H)。
实施例五：2-氨基-6-氯吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氯吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氯吲哚（2.56克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），氯化铜(0.134 g, 1.0 mmol)和乙醇（40 mL），40℃反应16小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率95%。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ 11.20 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H),6.87 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.30 (s, 2H)。
实施例六：2-氨基-4-溴吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-4-溴吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-4-溴吲哚（2.98克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），氯化铜(0.134 g, 1.0 mmol)和乙腈（40 mL），50℃反应15小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率92%。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ 11.15 (s, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 6.84 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H),6.31 (s, 2H)。
实施例七：2-氨基吲哚-5-甲酸甲酯的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-5-甲酸甲酯作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-5-甲酸甲酯（2.8克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），醋酸铜(0.182 g, 1.0 mmol)和丙酮（40 mL），室温反应15小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率95%。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.18 (s, 1H), 8.60 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H),7.48 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)。
实施例八：2-氨基-5-氰基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-5-氰基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-5-氰基吲哚（2.46克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），溴化亚铜(0.142 g, 1.0 mmol)和1,2-二氯乙烷（40 mL），60℃反应15小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率94%。产物的分析数据如下：1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )：δ 11.10 (s, 1H), 7.66 – 7.58 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.32 (s, 2H)。
实施例九：2-氨基-5-硝基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-5-硝基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-5-硝基吲哚（2.66克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），醋酸铜(0.182g, 1.0 mmol)和水（40 mL），70℃反应13小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率90%。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ 11.22 (s, 1H), 8.87 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 7.5, 4.3 Hz, 2H),6.97 (s, 1H), 6.35 (s, 2H)。
实施例十：2-氨基-3-甲基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲基吲哚（2.36克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），醋酸铜(0.182g, 1.0 mmol)，和乙酸乙酯（40 mL），40℃反应15小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率91%。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.09 (s, 1H), 7.71-7.48 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 2.08(s, 3H)。
实施例十一：2-氨基-3-甲氧基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲氧基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲氧基吲哚（2.52克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），醋酸铜(0.182g, 1.0 mmol)和甲苯（40 mL），100℃反应10小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率93%。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.21 (s, 1H), 7.91-7.60 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.81(s, 3H)。
实施例十二：2-氨基-3-苯基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-3-苯基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-3-苯基吲哚（2.98克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），氯化铜(0.134 g, 1.0 mmol)和1,4-二氧六环（40 mL），70℃反应11小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率91%。产物的分析数据如下：1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )：δ 11.17 (s, 1H), 7.61-7.01 (m, 9H), 6.80 (s, 1H), 6.30 (s, 2H)。
实施例十三：2-氨基吲哚-3-甲醛的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲醛作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲醛（2.5克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），碘化铜(0.32 g, 1.0 mmol)和1,4-二氧六环（40 mL），70℃反应12小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率94%。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.21 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 7.05 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H)。
实施例十四：2-氨基吲哚-3-甲酸甲酯的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲酸甲酯作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲酸甲酯（2.8克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），醋酸铜(0.182 g, 1.0 mmol)和1,4-二氧六环（40 mL），70℃反应12小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率94%。产物的分析数据如下：1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )：δ 11.23 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (td, J =7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.4, 1.4 Hz,1H), 5.99 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)。
实施例十五：2-氨基-3-氰基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基吲哚（2.46克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），氯化亚铜(0.098 g, 1.0 mmol)，和1,4-二氧六环（40 mL），70℃反应13小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率95%。产物的分析数据如下：1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )：δ 11.18 (s, 1H),7.86 – 7.63 (m, 1H), 7.63 – 7.36 (m, 1H), 7.19(s, 1H), 7.06 – 6.94 (m, 1H), 6.24 (s, 2H)。
实施例十六：2-氨基-3-氰基-6-氯吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-氯吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-氯吲哚（2.8克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），醋酸铜(0.182 g, 1.0 mmol)，和乙腈（40 mL），70℃反应15小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率92%。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.83 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H),6.92 (s, 2H), 6.88 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H)。
实施例十七：2-氨基-3-氰基-6-羟基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-羟基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-羟基吲哚（2.62克，10.0mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），溴化铜(0.22 g, 1.0 mmol)，和乙腈（40 mL），70℃反应15小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率92%。产物的分析数据如下：1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )：δ 10.61 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H)。
Claims (6)
1.一种制备2-氨基吲哚衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：将吡啶甲酰基吲哚衍生物中的一种、亚硝酸叔丁酯、铜催化剂溶于溶剂中，于室温～100℃下反应10～16小时；然后加入还原体系，还原反应得到2-氨基吲哚衍生物；
所述吡啶甲酰基吲哚衍生物为1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-氯吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-羟基吲哚或者吡啶甲酰基吲哚衍生物如下列化学结构通式所示：
其中R1、R2、R3、R4和R5的选择采取以下方案之一：
(1) R1为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R2、R3、R4和R5都为氢；
(2) R2为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R1、R3、R4和R5都为氢；
(3) R3为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R1、R2、R4和R5都为氢；
(4) R4为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R1、R2、R3和R5都为氢；
(5) R5为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、苯基、甲醛基或甲酸甲酯基中的一种时，R1、R2、R3和R4都为氢；
所述铜催化剂的化学式为CuXn，其中X为Cl、Br、I、CN、(OAc)2中的一种；n为1或2；
所述2-氨基吲哚衍生物的化学结构式如下：
。
2.根据权利要求1所述2-氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：按摩尔比，吡啶甲酰基吲哚衍生物∶亚硝酸叔丁酯∶铜催化剂为1∶（1～3）∶（0.05～0.15）。
3.根据权利要求1所述2-氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：利用薄层层析色谱跟踪还原反应直至完全结束；还原反应结束后对产物进行柱层析分离提纯处理。
4.根据权利要求1所述2-氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、水、1,2-二氯乙烷，甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环中的一种；所述吡啶甲酰基吲哚衍生物选自:1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-7-甲基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-甲氧基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氟吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氯吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-4-溴吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-5-甲酸甲酯、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-氰基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-硝基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲氧基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-苯基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲醛、1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲酸甲酯、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基吲哚中的一种。
5.根据权利要求1所述2-氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述还原体系为三氯化铁/活性碳、水合肼体系。
6.根据权利要求1所述2-氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应在空气中进行。
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