WO2019165802A1 - 一种制备2-氨基吲哚衍生物的方法 - Google Patents

一种制备2-氨基吲哚衍生物的方法 Download PDF

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邹建平
张栋梁
苏布·达莫拉
李成坤
陶泽坤
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南通纺织丝绸产业技术研究院
苏州大学
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Definitions

  • the invention belongs to the technical field of preparation of organic compounds, and in particular relates to a preparation method of a 2-aminoindole derivative and related derivative products.
  • the 2-aminoindole derivative (A) can be used as an inhibitor of monoamine oxidase for the treatment of Alzheimer's disease; in nature, 2-aminopurine derivatives are the basic structural unit or important for many natural alkaloids. component.
  • Natural alkaloids have important medicinal properties, such as physostigmine (Compound B) and Tricine (Compound C), which have the effect of inhibiting cholinesterase, freeing acetylcholine released from choline nerve endings from choline Hydrolysis of esterases to exert the action of acetylcholine. To remove the parasympathetic innervation, physostigmine loses its original role.
  • the synthetic route raw materials are difficult to obtain, the application range is narrow, the steps are numerous, and the cost is high.
  • 2-Chloropurine is diazotized-reduced to synthesize 2-aminopurine derivatives (Reference: Becher, J.; Pluta, K.; Krake, N.; Brondum, K.; Christensen, N.J. Vinader, M. V. Synthesis of O-Aminoheteroarene carbaldehydes via Azides. Synthesis 1989 , (7), 530-533.).
  • the synthetic route is as follows:
  • a method for preparing a 2-aminoindole derivative comprising the steps of dissolving a pyridine formyl hydrazine derivative, a t-butyl nitrite, a copper catalyst in a solvent, and reacting at room temperature to 100 ° C for 10 to 16 hours. Then, a reduction system is added, and the reduction reaction is carried out to obtain a 2-aminoindole derivative.
  • the invention also discloses the use of a copper catalyst in the preparation of a 2-aminoindole derivative.
  • the pyridine formyl hydrazine derivative is represented by the following chemical structural formula:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are selected in one of the following schemes:
  • R 1 is one of hydrogen, methyl, methoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl formate or nitro
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are all hydrogen
  • R 2 is one of methyl, methoxy, fluoro, chloro, bromo, cyano, methyl formate or nitro
  • R 1 , R 3 , R 4 and R 5 are all hydrogen
  • R 3 is one of methyl, methoxy, fluoro, chloro, bromo, cyano, methyl formate or nitro
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are all hydrogen
  • R 4 is one of methyl, methoxy, fluoro, chloro, bromo, cyano, methyl formate or nitro
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 5 are all hydrogen
  • R 5 is one of methyl, methoxy, fluoro, chloro, bromo, cyano, formaldehyde or methyl formate
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are all hydrogen
  • the copper catalyst has the chemical formula CuX n , wherein X is one of Cl, Br, I, CN, (OAc) 2 ; n is 1 or 2;
  • the solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, water, 1,2-dichloroethane, toluene, N,N-dimethylformamide, and 1,4-dioxane.
  • the pyridine formyl hydrazine derivative is selected from the group consisting of: 1-(pyridine-2-formyl) fluorene, 1-(pyridine-2-formyl)-7-methyl fluorene, 1- (pyridine-2-formyl)-5-methoxyindole, 1-(pyridine-2-formyl)-6-fluoroindole, 1-(pyridine-2-formyl)-6-chloroindole , 1-(pyridine-2-formyl)-4-bromoindole, methyl 1-(pyridine-2-formyl)indole-5-carboxylate, 1-(pyridine-2-formyl)-5- Cyanoguanidine, 1-(pyridine-2-formyl)-5-nitroindole, 1-(pyridine-2-formyl)-3-methylindole, 1-(pyridine-2-formyl) )-3-methoxyindole, 1-(pyridine-2-formyl)-3-phenylind
  • the molar ratio of the pyridine formyl hydrazine derivative: t-butyl nitrite: copper catalyst is 1: (1 ⁇ 3): (0.05 ⁇ 0.15).
  • Preferred conditions are: pyridine formyl hydrazine derivative: tert-butyl nitrite: copper catalyst is 1:2:0.10.
  • the reduction system is a ferric chloride/activated carbon or hydrazine hydrate system; a molar ratio of a pyridineformylhydrazine derivative, a ferric chloride/activated carbon, and a hydrazine hydrate is 10:(0.6-0.7) ): (20 ⁇ 22).
  • the 2-aminoindole derivative is prepared by the invention, and the chemical structural formula is as follows:
  • the present invention has the following advantages over the prior art:
  • the present invention uses a pyridine formyl hydrazine derivative as a starting material, and the raw materials are easy to obtain, low in cost, and various in variety.
  • the reagents used in the present invention are inexpensive, easy to obtain, and low in cost.
  • the reaction condition is mild, the target product yield is high, the reaction operation and the post-treatment process are simple, and it is suitable for industrial production.
  • Methyl 1-(pyridine-2-formyl)indole-5-carboxylate (2.8 g, 10.0 mmol), tert-butyl nitrite (2.8 ml, 20.0 mmol), copper acetate (0.182 g, 1.0 mmol) and acetone (40 mL) were reacted at room temperature for 15 hours; then 95% ethanol (15 ml), ferric chloride/activated carbon (0.1 g) and hydrazine hydrate (1.5 ml) were added to the reaction flask at 70 °C.

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Abstract

一种制备2-氨基吲哚衍生物的方法，包括以下步骤：将吡啶甲酰基吲哚衍生物和亚硝酸叔丁酯、铜催化剂溶于溶剂中反应，然后加入还原体系，得到2-氨基吲哚衍生物。

Description

一种制备2-氨基吲哚衍生物的方法 技术领域
本发明属于有机化合物的制备技术领域，具体涉及一种2-氨基吲哚衍生物及相关衍生产品的制备方法。
 背景技术
2-氨基吲哚衍生物（A）可以作为一种单胺氧化酶的抑制剂，用于治疗阿茨海默病；在自然界中，2-氨基吲哚衍生物是许多天然生物碱的基本结构单元或重要组成部分。天然生物碱具有重要的药用价值，如毒扁豆碱 (化合物B)和曲林菌素(化合物C)，具有抑制 胆碱酯酶的作用，使胆碱神经末梢所释放的乙酰胆碱免遭胆碱酯酶的水解，从而发挥乙酰胆碱的作用。对去除副交感神经支配的组织，毒扁豆碱则丧失其原有作用。由于毒扁豆碱并不破坏胆碱酯酶，只是与酯结合形成易解离的复合物，而使酶的活性暂时丧失，因而是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂。主要用于催醒和治疗青光眼(参考：Yao，P. Y．Zhang Y．, Hsung.，R．P．, Zhao，K.A., Sequential Metal-Catalyzed C—N bond Formation in the Synthesis of 2-Amido·indoles．Org．Lett． 2008，JD(19)，4275-4278；Jobst，J．, Hesse，O．Ueber die Bohne yon Calabar．Justus Liebigs Ann．Chem． 1864，129 (1), 115-121．）。
Figure 75995dest_path_image001
 
Figure 600517dest_path_image002
 
Figure 886005dest_path_image003
现有技术中，2-氨基吲哚衍生物的合成方法主要由以下几种：
1、邻二取代苯的成环反应合成2-氨基吲哚衍生物（参考：Ondrej Benek., Ondrej Soukup., Marketa Pasdiorova., Lukas Hr℃h.., Vendula Sepsova., Petr Jost.,Martina Hrabinova, Daniel Jun.,Kamil Kuca., Dominykas Zala., Rona R. Ramsay., Jos Marco-Contelles., Kamil Musilek. ChemMedChem. 2016, 11, 1264 – 1269）。合成路线如下：
Figure 154176dest_path_image004
  
该合成路线原料难以得到、适用范围较窄、步骤多、成本高。
2、2-氯吲哚经重氮化-还原合成2-氨基吲哚衍生物（参考：Becher，J．；Pluta，K．；Krake，N．；Brondum，K．；Christensen，N．J．；Vinader，M. V．Synthesis of O-Aminoheteroarene carbaldehydes via Azides．Synthesis 1989，(7)，530-533．）。合成路线如下：
Figure 943140dest_path_image005
该合成路线中原料难以得到、适用范围窄。此外需要用到叠氮化钠和硫化氢，因而具有一定的爆炸和中毒风险。
 技术问题
本发明的目的是提供一种制备2-氨基吲哚衍生物及相关衍生产品的方法，其具有原料来源简单、反应条件温和、后处理简单、产率高等优点。
 技术解决方案
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：
一种制备2-氨基吲哚衍生物的方法，包括以下步骤，将吡啶甲酰基吲哚衍生物、亚硝酸叔丁酯、铜催化剂溶于溶剂中，于室温~100℃下反应10～16小时；然后加入还原体系，还原反应得到2-氨基吲哚衍生物。
本发明还公开了铜催化剂在制备2-氨基吲哚衍生物中的应用。
本发明中，所述吡啶甲酰基吲哚衍生物如下列化学结构通式所示：
Figure 389296dest_path_image006
其中R 1、R 2、R 3、R 4和R 5的选择采取以下方案之一：
(1) R 1为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 2、R 3、R 4和R 5都为氢；
(2) R 2为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 1、R 3、R 4和R 5都为氢；
(3) R 3为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 1、R 2、R 4和R 5都为氢；
(4) R 4为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 1、R 2、R 3和R 5都为氢；
(5) R 5为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲醛基或甲酸甲酯基中的一种时，R 1、R 2、R 3和R 4都为氢；
所述铜催化剂的化学式为CuX n，其中X为Cl、Br、I、CN、(OAc) 2中的一种；n为1或2；
所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、水、1,2-二氯乙烷，甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环中的一种。
上述技术方案中，所述吡啶甲酰基吲哚衍生物选自: 1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-7-甲基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-甲氧基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氟吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氯吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-4-溴吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-5-甲酸甲酯、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-氰基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-硝基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲氧基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-苯基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲醛、1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲酸甲酯、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-氯吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-羟基吲哚中的一种。
上述技术方案中，利用薄层层析色谱（TLC）跟踪还原反应直至完全结束。
上述技术方案中，按摩尔比，吡啶甲酰基吲哚衍生物∶亚硝酸叔丁酯∶铜催化剂为1∶（1~3）∶（0.05~0.15）。优选条件为：吡啶甲酰基吲哚衍生物∶亚硝酸叔丁酯∶铜催化剂为1∶2∶0.10。
上述技术方案中，所述还原体系为三氯化铁/活性碳、水合肼体系；吡啶甲酰基吲哚衍生物、三氯化铁/活性碳、水合肼的摩尔比为10∶（0.6~0.7）∶（20~22）。
本发明制备2-氨基吲哚衍生物，化学结构式如下：
Figure 896501dest_path_image007
上述技术方案的反应过程可表示为：
Figure 437203dest_path_image008
。
有益效果
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点:
1、本发明使用吡啶甲酰基吲哚衍生物为起始物，原料易得、成本低廉、种类多。
2、本发明所用的试剂便宜易得、成本低廉。
3、本发明公开的方法中，反应条件温和、目标产物收率高、反应操作和后处理过程简单，适合于工业化生产。
 本发明的实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：2-氨基吲哚的合成
以 1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚（2.22克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），醋酸铜(0.0906 g, 0.5 mmol)和1,4-二氧六环（40 mL），70℃反应16小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升70%），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚=1:4)，得到目标产物，收率90%。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.10 (s, 1H), 7.70-7.50 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 6.30 (s, 2H)。
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚（2.22克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），醋酸铜(0.182 g, 1.0 mmol)和1,4-二氧六环（40 mL），70℃反应16小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升70%），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚=1:4)，得到目标产物，收率93%。
实施例二：2-氨基-7-甲基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-7-甲基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-7-甲基吲哚（2.36克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），氰化亚铜(0.1 g, 1.0 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺（30 mL），90℃反应16小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升70%），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率94%。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.12 (s, 1H), 7.35 (dt, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 2.57 (s, 3H)。
实施例三：2-氨基-5-甲氧基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-5-甲氧基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-5-甲氧基吲哚（2.52克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），氯化铜(0.201 g, 1.5 mmol)和1,4-二氧六环（40 mL），70℃反应15小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率90%。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.15 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 6.74 – 6.65 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 3.88 (s, 3H)。
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-5-甲氧基吲哚（2.52克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），氯化铜(0.134 g, 1.0 mmol)和1,4-二氧六环（40 mL），70℃反应15小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率94%。
实施例四：2-氨基-6-氟吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氟吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氟吲哚（2.4克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（4.0 ml，30.0 mmol），碘化亚铜(0.19 g, 1.0 mmol)和甲醇（40 mL），60℃反应15小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率94%。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.04 (s, 1H), 7.60 – 7.62 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.34 (s, 2H)。
实施例五：2-氨基-6-氯吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氯吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氯吲哚（2.56克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），氯化铜(0.134 g, 1.0 mmol)和乙醇（40 mL），40℃反应16小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率95%。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.20 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.30 (s, 2H)。
实施例六：2-氨基-4-溴吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-4-溴吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-4-溴吲哚（2.98克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），氯化铜(0.134 g, 1.0 mmol)和乙腈（40 mL），50℃反应15小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率92%。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.15 (s, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 6.84 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.31 (s, 2H)。
实施例七：2-氨基吲哚-5-甲酸甲酯的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-5-甲酸甲酯作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-5-甲酸甲酯（2.8克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），醋酸铜(0.182 g, 1.0 mmol)和丙酮（40 mL），室温反应15小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率95%。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.18 (s, 1H), 8.60 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)。
实施例八：2-氨基-5-氰基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-5-氰基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-5-氰基吲哚（2.46克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），溴化亚铜(0.142 g, 1.0 mmol)和1,2-二氯乙烷（40 mL），60℃反应15小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率94%。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.10 (s, 1H), 7.66 – 7.58 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.32 (s, 2H)。
实施例九：2-氨基-5-硝基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-5-硝基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-5-硝基吲哚（2.66克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），醋酸铜(0.182g, 1.0 mmol)和水（40 mL），70℃反应13小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率90%。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.22 (s, 1H), 8.87 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 7.5, 4.3 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.35 (s, 2H)。
实施例十：2-氨基-3-甲基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲基吲哚（2.36克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），醋酸铜(0.182g, 1.0 mmol)，和乙酸乙酯（40 mL），40℃反应15小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率91%。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.09 (s, 1H), 7.71-7.48 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 2.08 (s, 3H)。
实施例十一：2-氨基-3-甲氧基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲氧基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲氧基吲哚（2.52克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），醋酸铜(0.182g, 1.0 mmol)和甲苯（40 mL），100℃反应10小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率93%。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.21 (s, 1H), 7.91-7.60 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。
实施例十二：2-氨基-3-苯基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-3-苯基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-3-苯基吲哚（2.98克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），氯化铜(0.134 g, 1.0 mmol)和1,4-二氧六环（40 mL），70℃反应11小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率91%。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.17 (s, 1H), 7.61-7.01 (m, 9H), 6.80 (s, 1H), 6.30 (s, 2H)。
实施例十三：2-氨基吲哚-3-甲醛的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲醛作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲醛（2.5克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），碘化铜(0.32 g, 1.0 mmol)和1,4-二氧六环（40 mL），70℃反应12小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率94%。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.21 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H)。
实施例十四：2-氨基吲哚-3-甲酸甲酯的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲酸甲酯作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲酸甲酯（2.8克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），醋酸铜(0.182 g, 1.0 mmol)和1,4-二氧六环（40 mL），70℃反应12小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率94%。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.23 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)。
实施例十五：2-氨基-3-氰基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基吲哚（2.46克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），氯化亚铜(0.098 g, 1.0 mmol)，和1,4-二氧六环（40 mL），70℃反应13小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率95%。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.18 (s, 1H),7.86 – 7.63 (m, 1H), 7.63 – 7.36 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06 – 6.94 (m, 1H), 6.24 (s, 2H)。
实施例十六：2-氨基-3-氰基-6-氯吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-氯吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-氯吲哚（2.8克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），醋酸铜(0.182 g, 1.0 mmol)，和乙腈（40 mL），70℃反应15小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率92%。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 10.83 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.88 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H)。
实施例十七：2-氨基-3-氰基-6-羟基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-羟基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-羟基吲哚（2.62克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），溴化铜(0.22 g, 1.0 mmol)，和乙腈（40 mL），70℃反应15小时；然后向反应瓶中加入95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.1克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；TLC跟踪反应直至完全结束；反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物，收率92%。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 10.61 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H)。

Claims (10)

  1. 一种制备2-氨基吲哚衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：将吡啶甲酰基吲哚衍生物中的一种、亚硝酸叔丁酯、铜催化剂溶于溶剂中，于室温～100℃下反应10～16小时；然后加入还原体系，还原反应得到2-氨基吲哚衍生物；
    所述吡啶甲酰基吲哚衍生物如下列化学结构通式所示：
    Figure 61367dest_path_image001
    其中R 1、R 2、R 3、R 4和R 5的选择采取以下方案之一：
    (1) R 1为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 2、R 3、R 4和R 5都为氢；
    (2) R 2为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 1、R 3、R 4和R 5都为氢；
    (3) R 3为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 1、R 2、R 4和R 5都为氢；
    (4) R 4为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 1、R 2、R 3和R 5都为氢；
    (5) R 5为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、苯基、甲醛基或甲酸甲酯基中的一种时，R 1、R 2、R 3和R 4都为氢；
    所述铜催化剂的化学式为CuX n，其中X为Cl、Br、I、CN、(OAc) 2中的一种；n为1或2；
    所述2-氨基吲哚衍生物的化学结构式如下：
    Figure 984674dest_path_image002
    。
  2. 根据权利要求1所述2-氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：按摩尔比，吡啶甲酰基吲哚衍生物∶亚硝酸叔丁酯∶铜催化剂为1∶（1～3）∶（0.05～0.15）。
  3. 根据权利要求1所述2-氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：利用薄层层析色谱跟踪还原反应直至完全结束；还原反应结束后对产物进行柱层析分离提纯处理。
  4. 根据权利要求1所述2-氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、水、1,2-二氯乙烷，甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环中的一种；所述吡啶甲酰基吲哚衍生物选自:1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-7-甲基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-甲氧基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氟吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氯吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-4-溴吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-5-甲酸甲酯、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-氰基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-硝基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲氧基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-苯基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲醛、1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲酸甲酯、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-氯吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-羟基吲哚中的一种。
  5. 根据权利要求1所述2-氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述还原体系为三氯化铁/活性碳、水合肼体系。
  6. 根据权利要求1所述2-氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应在空气中进行。
  7. 权利要求1所述2-氨基吲哚衍生物的制备方法制备的2-氨基吲哚衍生物。
  8. 铜催化剂在制备2-氨基吲哚衍生物中的应用。
  9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述制备2-氨基吲哚衍生物包括以下步骤：将吡啶甲酰基吲哚衍生物、亚硝酸叔丁酯、铜催化剂溶于溶剂中，于室温~100℃下反应10～16小时；然后加入还原体系，还原反应得到2-氨基吲哚衍生物；
    所述吡啶甲酰基吲哚衍生物如下列化学结构通式所示：
    Figure 157029dest_path_image003
    其中R 1、R 2、R 3、R 4和R 5的选择采取以下方案之一：
    (1) R 1为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 2、R 3、R 4和R 5都为氢；
    (2) R 2为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 1、R 3、R 4和R 5都为氢；
    (3) R 3为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 1、R 2、R 4和R 5都为氢；
    (4) R 4为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 1、R 2、R 3和R 5都为氢；
    (5) R 5为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、苯基、甲醛基或甲酸甲酯基中的一种时，R 1、R 2、R 3和R 4都为氢；
    所述铜催化剂的化学式为CuX n，其中X为Cl、Br、I、CN、(OAc) 2中的一种；n为1或2。
  10. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述还原体系为三氯化铁/活性碳、水合肼体系。
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