WO2009044838A1 - ジベンゾオキセピン化合物の製造方法 - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
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- C07D313/12—[b,e]-condensed
Definitions
- the present invention relates to a method for producing a dibenzoxepin compound useful as a pharmaceutical, and more particularly, (Z) — 1 1- (3-dimethylaminopropylidene) 1,6 1 1-dihydrodibenzo [b, e] relates to a method for producing oxepin 1-2-acetic acid.
- This compound or an acid addition salt thereof is known to be a pharmaceutical compound useful as an antiallergic agent applied to allergic rhinitis, urticaria and the like (Japanese Patent Publication No. 5-86925).
- olopatadine which is a Z form
- E form which is an isomer
- C h em., 35, 2074-2084 (1 992) includes 1 1-(3-dimethylaminopropylidene) 1 6 1 1-dihydrodibenzo [b, e ]
- the above-mentioned isomerization method cannot efficiently obtain the Z-form target product. Disclosure of the invention
- An object of the present invention is to provide a method for efficiently and industrially producing olopatadine useful as a pharmaceutical product.
- the ester compound represented by the following formula [I] is treated with a dehydrating agent, it is derived into a mixture of the compound represented by the following formula [II] and the compound represented by the following formula [III].
- a Z form represented by the following formula [IV] is efficiently produced.
- R 1 , R 2 and R 3 each independently represents an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms.
- the alkyl group represented by RR 2 and R 3 is a methyl group or an ethyl group.
- dehydrating agents examples include acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, trifluoroacetic anhydride, anhydrous trichloroacetic acid and other acid anhydrides and chlorides such as thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride and hydrogen chloride. Products such as anhydrous triflu Oroacetic acid is preferred.
- These dehydrating agents may be used alone or in combination of two or more.
- the amount of the dehydrating agent to be used is generally about 1 mol to 10 mol, preferably about 1 mol to 2 mol, per 1 mol of compound [I].
- the reaction temperature for dehydration is usually about 20 ° C to 70 ° C, preferably about 40 ° C to 60 ° C.
- the dehydration reaction time is usually about 1 hour to 8 hours, preferably about 2 hours to 4 hours, although it depends on the reaction temperature and the amount of raw materials used. This reaction is preferably carried out with stirring.
- Olopatadine or an acid addition salt thereof can be produced.
- Examples of the acid include hydrogen chloride (hydrogen chloride gas or hydrochloric acid) and sulfuric acid, and hydrogen chloride gas is particularly preferable.
- the amount of the acid used is preferably about 1 mol to 5 mol with respect to 1 mol of the mixture of the compound [I I] and the compound [I I I].
- the dropping time depends on the amount of the solvent, it is usually about 30 minutes to 10 hours, preferably about 1 hour to 5 hours in the case of 1 kg of the mixture of the compound [I I] and the compound [I I I].
- hydrogen chloride it is preferable to drop a mixture of the compound [I I] and the compound [I I I] dissolved in a solvent while publishing hydrogen chloride gas.
- the reaction temperature is usually about 50 ° C to 150 ° C, preferably about 80 ° C to 110 ° C.
- the reaction time depends on the reaction temperature, the amount of raw materials used, etc., in general, in the case of 1 kg of the mixture of Compound [II] and Compound [III], about 3 hours to 20 hours, preferably about 5 hours to 1 0 hours.
- This reaction is preferably carried out with stirring.
- the solvent an organic solvent is preferable.
- examples of the organic solvent include ketone solvents (for example, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone, cyclopentanone, etc.), aromatic solvents (for example, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, Nitrobenzene etc.) are preferred, but ⁇ is chlorobenzene.
- the amount of the solvent used is not particularly limited as long as the mixture of the compound [II] and the compound [III] is completely dissolved. Usually, the amount of the solvent used is 1 kg of the mixture of the compound [II] and the compound [III]. About 5 L to 40 L, preferably about 10 L to 20 L.
- 1 1-hydroxy 1 1 1 1 1 (3-dimethylaminopropyl) 1 6,1 1 -dihydrodibenzo [b, e] oxepin 1 2-tert-butyl acetate is (1 1- Hydroxy 1 1 1 3-Dimethylaminopropyl) 1 6, 1 1 -Dihydrodibenzo [b, e] oxepin 1- 2-yl) Also called t-butyl acetate.
- E body and Z body are as follows.
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Abstract
式［Ｉ］：（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して炭素数１～２のアルキル基を意味する。）で示されるジベンゾオキセピン誘導体を、脱水剤で処理して式［ＩＩ］：（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同一の意味を有する。）で示されるジベンゾオキセピン誘導体と式［ＩＩＩ］：（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同一の意味を有する。）で示されるジベンゾオキセピン誘導体の混合物を得、次いでこの混合物を酸で処理することにより、医薬品として有用な（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸（一般名：オロパタジン）又はその酸付加塩が製造される。
Description
明 細 書 ジベンゾォキセピン化合物の製造方法 技術分野
本発明は、医薬品として有用なジベンゾォキセピン化合物の製造方法に関し、 さ らに詳しくは （Z) — 1 1— (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一6, 1 1ージ ヒドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸の製造方法に関する。 背景技術
(Z) 一 1 1 - (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一 6, 1 1—ジヒドロジべ ンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸 （一般名：ォロパタジン） は、 式 [ I V] ：
で示される化合物である。 この化合物又はその酸付加塩は、 アレルギー性鼻炎、蓴 麻疹などに適用される抗アレルギー薬として有用な医薬化合物であることが知ら れている （特公平 5— 86925号公報） 。
ォロパタジンを化学合成する場合、一般に、 Z体であるォロパタジンは異性体で ある E体と同時に生成するため、 目的物である Z体を効率よく取得するには、異性 化が必要である。
特公平 5— 86925号公報及び特公平 7— 1 1 6 1 74号公報には、目的物が シス一トランスの混合物 （EZ混合物） で得られた場合、 それらの分離はカラムク ロマトグラフィー、再結晶などにより分離することができ、所望によりシス型 （Z 体） を、 酢酸還流中、 パラトルエンスルホン酸などの適当な酸触媒の存在下、 1〜 24時間処理することにより トランス型（E体） に異性化できることが記載されて いる。 しかしながら、 これらの文献には E体から Z体への異性化については記載さ れていない。
また、 J. Me d. C h em. , 35, 2074-2084 ( 1 992) には、 1 1 - (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一6, 1 1—ジヒドロジべンゾ [b， e]ォキセピン一 2—酢酸メチルをケン化して対応するカルボン酸を E体：ヱ体= 1 ： 2の混合物として取得し、該混合物から E体をカラムで単離し、次いで E体の 酢酸溶液をパラトルエンスルホン酸の存在下、 1 00°Cで 2 1時間加熱すると異性 化が起こり、 E体： ∑体=65 ： 35の混合物が得られることが記載されている。 し力、しな力 ら、上記異性化の方法は、効率的に Z体の目的物を取得できるもので はなかった。 発明の開示
本発明は、医薬品として有用なォロパタジンを効率的にかつ工業的に有利に製造 する方法を提供することを目的とする。
本発明によれば、下記式 [ I ]で示されるエステル化合物を、脱水剤で処理して、 下記式 [ I I ] で示される化合物と下記式 [ I I I ] で示される化合物の混合物に 誘導した後、 該混合物を酸で処理することで下記式 [ I V] で示される Z体が効率 よく生成する。
即ち、 本発明は、
[1 ] 式 [ I ] ：
(式中、 R1、 R2及び R3はそれぞれ独立して炭素数 1〜 2のアルキル基を意味す る。 ）
で示される 1 1—ヒドロキシー 1 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一6, 1 1 —ジヒドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステルを 脱水剤で処理する （EZ) - 1 1 - (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一 6, 1 1ージヒドロジべンゾ [b， e]ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステル、 即ち、 式 [ I I ] ：
(式中、 R1、 R2及び R3は前記と同一の意味を有する。 ）
で示される （E) - 1 1 - (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一 6, 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステルと式 [ I
(式中、 R1、 R2及び R3は前記と同一の意味を有する。 ）
で示される （Z) —1 1 - (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一6, 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステルとの混合 物の製造方法、
[2] 脱水剤が、 酸無水物又は塩化物である前記 [1 ] に記載の製造方法、
[3] 脱水剤が、 無水酢酸、 無水プロピオン酸、 無水酪酸、 無水トリフルォロ酢 酸及び無水卜リクロロ酢酸からなる群から選択される 1種以上の酸無水物である 前記 [ 1 ] に記載の製造方法、
[4] 脱水剤が、 塩化チォニル、 ォキシ塩化リン、 五塩化リン、 三塩化リン及び 塩化水素からなる群から選択される 1種以上の塩化物である前記 [1 ] に記載の製 造方法、
[5] 脱水剤が、 無水卜リフルォロ酢酸又は無水酢酸である前記 [ 1 ] に記載の 製造方法、
[ 6 ] 式 [ I I ] ：
(式中、 R1、 R2及び R3は前記と同一の意味を有する。 ）
で示される （E) - 1 1 - (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一 6, 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [b， e] ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステルと式 [ I I I ] :
(式中、 R1、 R2及び R3は前記と同一の意味を有する。 ）
で示される （Z) - 1 1 - (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一 6, 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステルとの混合 物を酸で処理する式 [ I V] :
で示されるォロパタジン又はその酸付加塩の製造方法、
[7] 式 [ I ] :
(式中、 R1、 R2及び R3は前記と同一の意味を有する。 ）
で示される 1 1ーヒドロキシー 1 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一6, 1 1 —ジヒドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステルを 脱水剤で処理して （EZ) - 1 1一 （3—ジメチルァミノプロピリデン） 一6, 1
1—ジヒドロジべンゾ [b， e]ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステル、 即ち、 式 [ I I ] ：
(式中、 R1、 R2及び R3は前記と同一の意味を有する。 ）
で示される （E) — 1 1— (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一6， 1 1ージヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステルと式 [ I I I ] ：
(式中、 R1、 R2及び R3は前記と同一の意味を有する。 ）
で示される （Z) — 1 1一 （3—ジメチルァミノプロピリデン） 一6, 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステルとの混合 物を得、 次いでこの混合物を酸で処理する式 [ I V] ：
で示されるォロパタジン又はその酸付加塩の製造方法、
[8] 式 [ I I ] ：
(式中、 R1、 R2及び R3は前記と同一の意味を有する。 ）
で示される （E) - 1 1 - (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一6, 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステル又はその 酸付加塩、
並びに
[9] 式 [ I I I ] ：
(式中、 R1 R2及び R3は前記と同一の意味を有する。 ）
で示される （Ζ) - 1 1一 （3—ジメチルァミノプロピリデン） 一6, 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [b， e] ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステル又はその 酸付加塩、
に関する。 本発明では、 式 [ I ] ：
(式中、 R1、 R2及び R3は前記と同一の意味を有する。 ）
で示される 1 1ーヒドロキシ一 1 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一6, 1 1 ージヒドロジべンゾ [b, e]ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステル（以 下、 化合物 [ I ] ともいう。 ） を脱水剤で処理することにより、 式 [ I I ] ：
(式中、 R1、 R2及び R3は前記と同一の意味を有する。 ）
で示される （E) — 1 1 - (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一6, 1 1ージヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステル （以下、 化合物 [ I I ] ともいう。 ） 及び式 [ I I I ] ：
で示される （Z) - 1 1 - (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一 6, 1 1 —ジヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステル （以下、 化合物 [ I I I ] ともいう。 ） の混合物を製造することができる。 該混合物は、 そ のまま後述のようにォロパタジン又はその酸付加塩に導くことができる力《、クロマ トグラフィ一等の通常の分離手段により、化合物 [ I 1 ]と化合物 [ 1 I I ]の各々 を単離することもできる。 '
R R2及び R3が示すアルキル基は、 具体的には、 メチル基又はェチル基であ る。
本発明において、 上記式 [ I ] で示される 1 1—ヒドロキシ一 1 1一 （3—ジメ チルァミノプロピル） 一 6， 1 1—ジヒドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2— 酢酸の第 3級アルキルエステルとしては、 下記式 [V] ：
で示される 1 1ーヒドロキシー 1 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 6, 1 1 —ジヒドロジべンゾ [b, e] —ジベンゾォキセピン一 2—酢酸 t—ブチルが好ま しい。
脱水剤としては、 無水酢酸、 無水プロピオン酸、 無水酪酸、 無水トリフルォロ酢 酸、無水卜リクロロ酢酸などの酸無水物および塩化チォニル、 ォキシ塩化リン、 五 塩化リン、三塩化リンおよび塩化水素などの塩化物などが挙げられ、無水トリフル
ォロ酢酸が好ましい。 これらの脱水剤は 1種単独で使用してもよく、また 2種以上 を混合して使用してもよい。脱水剤の使用量としては、化合物 [ I ] 1モルに対し、 通常約 1モル〜 1 0モル、 好ましくは約 1モル〜 2モルである。
脱水の反応温度は、通常約 20°C~ 70°C、好ましくは約 40°C~60°Cで行う。 脱水反応時間は、 反応温度、 原材料の使用量などにもよるが、 通常、 約 1時間〜 8 時間、 好ましくは、 約 2時間〜 4時間である。 この反応は、攪拌下に実施するのが 好ましい。
また、 本発明では、 上記化合物 [ I ] を脱水剤で処理することにより得られた上 記化合物 [ I I ]及び化合物 [ I I I ]の混合物を酸で処理することにより、式 [ I V]
で示されるォロパタジン又はその酸付加塩を製造することができる。
酸としては、 塩化水素 （塩化水素ガス又は塩酸） 及び硫酸が挙げられるが、 とり わけ塩化水素ガスが好ましい。 また、 酸の使用量は化合物 [ I I ] 及び化合物 [ I I I ] の混合物 1モルに対して、 約 1モル〜 5モルが好ましい。
反応容器中への原料の仕込み方として、溶媒に溶かした化合物 [ I I ] 及び化 物 [ I I I ]の混合物を加熱溶媒中に滴下して仕込むことが望ましい。滴下時間は、 溶媒量にもよるが、 通常、 化合物 [ I I ] 及び化合物 [ I I I ] の混合物 1 k gの 場合、約 30分〜 1 0時間、 好ましくは約 1時間〜 5時間である。酸として塩化水 素を用いる場合は、塩化水素ガスをパブリングしながら、溶媒に溶かした化合物 [ I I ] 及び化合物 [ I I I ] の混合物を滴下することが好ましい。
反応温度は、 通常約 50°C〜 1 50°C、 好ましくは約 80°C〜 1 1 0°Cである。 反応時間は、 反応温度、 原材料の使用量などにもよるが、 通常、 化合物 [ I I ] 及 び化合物 [ I I I ] の混合物 1 k gの場合、 約 3時間〜 20時間、 好ましくは約 5 時間〜 1 0時間である。 この反応は、 攪拌下に実施するのが好ましい。
溶媒としては有機溶媒が好ましい。 ここで有機溶媒としては例えば、ケトン溶媒 (例えば、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン、 シクロへキサノン、 シ クロペンタノンなど） 、 芳香族溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ク ロロベンゼン、 ジクロロベンゼン、 ニトロベンゼンなど） が挙げられるが、 好まし <はクロロベンゼンである。溶媒の使用量は、化合物 [ I I ]及び化合物 [ I I I ] の混合物が完全に溶解する量であれば、特に制限されないが、通常、化合物 [ I I ] 及び化合物 [ I I I ] の混合物 1 k gに対し、 約 5 L~40 L、 好ましくは約 1 0 L〜20 Lである。
かくして化合物 [ I I ] および [ I I I ] の脱エステル化反応と共に、 生成した 化合物の E体から Z体への異性化が進行する。異性化がほぼ完全に進行した反応溶 液を冷却、濾過し、析出した結晶を濾別した後、適当な溶媒（例えばァセトンなど） で洗浄することにより、用いた酸に対応する酸付加塩として化合物 [ I V] を取得 することができる。 酸付加塩の具体例としては、 塩酸塩及び硫酸塩が挙げられる。 また、酸付加塩ではないフリーの化合物 [ I V] は、通常のアル力リ処理により得 ることができる。
なお、本発明において、例えば 1 1ーヒドロキシ一 1 1一 （3—ジメチルァミノ プロピル） 一 6, 1 1 —ジヒドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸 t—ブ チルは、 （ 1 1—ヒドロキシー 1 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 6, 1 1 ージヒドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—ィル） 酢酸 t—ブチルとも命名で ぎる。 実施例
以下に実施例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるもので はない。 なお、実施例において E体、 Z体の純度測定は下記条件の H P LCで行つ た。
(H P LC条件）
カラム： I n e r t s i l O D S— 2 5〃m (4. 6mm I D x l 5 cm)
移動相： A = 5mmo l ドデシル硫酸ナトリウム水溶液（ p H = 3. 0 H3PO
4)
B=ァセトニ卜リル
AZB = 5Z5— 3Z7 (20分）
流速： 1. Om l Z分
カラム温度： 30°C
検出波長： U V 254 nm
実施例 1
(E) - 1 1 - (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一6, 1 1—ジヒドロジベン ゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸 t—ブチル及び （Z) — 1 1 _ (3—ジメチル ァミノプロピリデン） 一6, 1 1—ジヒドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2— 酢酸 t—ブチルの製造
フラスコに、 1 1—ヒドロキシ一 1 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一6, 1 1—ジヒドロジべンゾ [b, e]ォキセピン一 2—酢酸 t一ブチル 20.0 g (0. 0486モル） とトルエン β Om I を仕込み、攪拌しながら室温で卜リフルォロ酢 酸無水物（=無水トリフルォロ酢酸） 1 1. 2 g (0. 0535モル） を滴下した。 滴下後、 50°Cの温浴につけて 2時間攪拌した後、 25°Cに冷却した。 この反応溶 液に水 90m I を加え分液した。更に水 60m I を加え分液した後、炭酸力リウム 7. 34 g (0. 053モル） と水 6 Om Iの溶液を加え洗浄、 分液した後、 硫酸 マグネシウム 1 O gを添加して脱水し、 濾過した。 この溶液を濃縮して （E) -1 1— (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一 6， 1 1ージヒドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸 t一ブチル及び （Z) - 1 1 - (3—ジメチルァミノプロピ リデン） 一 6, 1 1—ジヒドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸 t—プチ ルの混合物 1 8. 94 g (0. 0481モル） を得た。 見かけ収率は 99 %で、 H P LCで測定した純度は、 Z体は 1 9. 9%、 已体が77. 4%であった。
E体及び Z体の各々の物性は下記の通リである。
(E) - 1 1 - (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一6, 1 1—ジヒドロジベン ゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸 t一ブチル
1 H NMR (400MH z. CDC I 3) δ 1. 44 ( s , 9 H) , 2. 1 6 (s, 6 H) , 2. 34 ( t , J = 7. 6 H z, 2 H) , 2. 36 (d t , J = 7. 6, 7. 6 H z, 2 H) ， 3. 42 (s, 2 H) , 4. 75 (b r s, 1 H) , 5. 56 (b r s, 1 H) , 6. 03 ( t , J = 7. 6 H z, 1 H) , 6. 70 (d , J = 8. 4, 1 H) , 7. 02 (d d, J = 8. 8, 1. 6 H z , 1 H) , 7. 1 7-7. 35 (m, 5 H)
(Z) - 1 1 - (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一6, 1 1—ジヒドロジベン ズ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸 t一ブチル
1 H NMR (400MH z, CDC I 3) δ 1. 42 (s, 9 H) , 2. 2 2 (s, 6 H) , 2. 44 ( t , J = 7. 2 H z, 2 H) , 2. 60 (d t , J = 7. 2, 7. 2 H z , 2 H) , 3. 42 ( s , 2 H) , 5. 1 9 (b r s, 2 H) , 5. 70 ( t , J = 7. 2 H z, 1 H) ， 6. 80 (d, J = 8. 0 H z, 1 H) , 7. 05 (d d, J = 8. 8, 2. O H z, 1 H) , 7. 06 (s, 1 H) , 7. 22-7. 32 (m, 4 H)
融点 68. 8°C。
実施例 2
(Z) 一 1 1 — (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一6, 1 1—ジヒドロジベン ゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸■塩酸塩の製造
フラスコに、モノクロ口ベンゼン 1 90m I を仕込み、浴温を 1 00〜 1 05°C で撹拌した （内温は 96°Cまで上昇） 。 この溶液に、 実施例 1で得た （E) — 1 1 一 （3—ジメチルァミノプロピリデン） 一6, 1 1 —ジヒドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸 t一ブチル及び（Z) — 1 1 _ (3—ジメチルァミノプロピ リデン） 一6, 1 1—ジヒドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸 t一プチ ルの混合物 1 9 g (0. 048モル） をモノクロ口ベンゼン 76m Iに溶かした溶 液を 30分かけて滴下し、 滴下中、 塩化水素 5. 4 g (0. 1 48モル） をバブリ ングし、 1 2時間攪拌した。この時点での E体： Z体 =2. 5 : 97. 5であった。 反応液を室温まで冷却し、結晶を濾過した。結晶をトルエン 3 Om Iずつ 2回洗浄 した後、ァセトン 5 Om Iずつ 2回洗浄した。 50°C、 7 h P aで減圧乾燥し、（Z)
一 1 1一（3—ジメチルァミノプロピリデン）一6, 1 1—ジヒドロジべンゾ [b， e] ォキセピン一 2—酢酸'塩酸塩 1 7. 81 gを得た。 見かけ収率は 98. 0% で、 H P LCで測定した純度は、 ヱ体は93. 9%、 E体が 2. 5%であった。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 医薬として有用な （Z) — 1 1 - (3—ジメチルァミノプロピ リデン） 一 6, 1 1—ジヒドロべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸 （一般名 ： ォロパタジン）及びその酸付加塩を効率的にかつ工業的有利に製造できる方法を提 供することができる。
Claims
求 の 範 囲
1 · 式 [ I ]
(式中、 R1、 R2及び R3はそれぞれ独立して炭素数 1〜2のアルキル基を意味す る。 ）
で示される 1 1ーヒドロキシ一 1 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一6， 1 1 —ジヒドロジべンゾ [b, e]ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステルを、 脱水剤で処理する、 （EZ) — 1 1 - (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一6, 1 1ージヒドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステ ルの製造方法。
2. 脱水剤が、 酸無水物又は塩化物である請求項 1に記載の製造方法。
3. 脱水剤が、 無水酢酸、 無水プロピオン酸、 無水酪酸、 無水トリフルォロ酢酸及 び無水トリクロ口酢酸からなる群から選択される 1種以上の酸無水物である請求 項 1に記載の製造方法。
4. 脱水剤が、 塩化チォニル、 ォキシ塩化リン、 五塩化リン、 三塩化リン及び塩化 水素からなる群から選択される 1種以上の塩化物である請求項 1に記載の製造方 法。
5. 脱水剤が、無水卜リフルォロ酢酸又は無水酢酸である請求項 1に記載の製造方 法。
6. 式 [ I I ] ：
で示される （E) — 1 1— (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一 6, 1 1ージヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステルと式 [ I
(式中、 R1 R2及び R3は前記と同一の意味を有する。 ）
で示される （Z) - 1 1 - (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一 6, 1 1ージヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステルとの混合 物を酸で処理するォロパタジン又はその酸付加塩の製造方法。
7. 式 [I ] ：
(式中、 R1、 R2及び R3はそれぞれ独立して炭素数 1〜 2のアルキル基を意味す る。 ）
で示される " I 1ーヒドロキシ一 1 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 6, 1 1 ージヒドロジべンゾ [b， e] ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステルを 脱水剤で処理して （EZ) -1 1 - (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一6, 1 1ージヒドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステル を得、 次いでこれを酸で処理するォロパタジン又はその酸付加塩の製造方法。
8. 式 [ I I ] ：
(式中、 R1、 R2及び R3はそれぞれ独立して炭素数 1〜2のアルキル基を意味す る。 ）
で示される （E) — 1 1— (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一6, 1 1ージヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステル又はその 酸付加塩。
9. 式 [ I I I ] ：
(式中、 R1、 R2及び R3はそれぞれ独立して炭素数 1〜 2のアルキル基を意味す る。 ）
で示される （Z) - 1 1 - (3—ジメチルァミノプロピリデン） 一6, 1 1ージヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 2—酢酸の第 3級アルキルエステル又はその 酸付加塩。
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