JPH08119964A - 安息香酸誘導体中間体およびベンゾチオフェン薬剤の製法 - Google Patents
安息香酸誘導体中間体およびベンゾチオフェン薬剤の製法Info
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- JPH08119964A JPH08119964A JP7223183A JP22318395A JPH08119964A JP H08119964 A JPH08119964 A JP H08119964A JP 7223183 A JP7223183 A JP 7223183A JP 22318395 A JP22318395 A JP 22318395A JP H08119964 A JPH08119964 A JP H08119964A
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- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 環境に優しく、取扱が容易で経済的なベンゾ
チオフェン薬剤製造用中間体の新合成法。 【解決手段】 式Ｉ： 【化１】 で示される化合物を対応するヒドロキシ安息香酸誘導体
のハロアルキルアミンによりＯ−アルキル化して合成す
る際に高沸点で極性が中庸な有機溶媒中で塩基の存在下
に反応させる方法。
チオフェン薬剤製造用中間体の新合成法。 【解決手段】 式Ｉ： 【化１】 で示される化合物を対応するヒドロキシ安息香酸誘導体
のハロアルキルアミンによりＯ−アルキル化して合成す
る際に高沸点で極性が中庸な有機溶媒中で塩基の存在下
に反応させる方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬および有機化学の分
野に属し、式Ｉ：
野に属し、式Ｉ：
【化６】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は各々独立にＣ1〜Ｃ4アルキルま
たは結合してピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロ
リジニル、ジメチルピロリジニル、モルホリノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノまたは１−ヘキサメチレンイ
ミノであり、ｎは２または３である］で示される化合物
またはその医薬的に許容される塩、および式ＩＩ：
たは結合してピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロ
リジニル、ジメチルピロリジニル、モルホリノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノまたは１−ヘキサメチレンイ
ミノであり、ｎは２または３である］で示される化合物
またはその医薬的に許容される塩、および式ＩＩ：
【化７】 ［式中、Ｒ3とＲ4とは各々Ｈまたはヒドロキシ保護基で
あり、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記と同意義である］で示さ
れる化合物またはその医薬的に許容される塩の新規製法
を提供する。
あり、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記と同意義である］で示さ
れる化合物またはその医薬的に許容される塩の新規製法
を提供する。
【０００２】
【従来の技術】式ＩＩで示される化合物、殊にＲ1およ
びＲ2が結合してピペリジニル基を形成し、Ｒ3とＲ4と
が各々Ｈであり、ｎが２であるラロキシフェンは、医薬
分野では骨粗鬆症を含むある種の病状の処置用活性を持
つことでよく知られている。典型的には式Ｉで示される
化合物は、例えばβ−クロロエチルピペリジン塩酸塩と
４−ヒドロキシ安息香酸エチルとをメチルエチルケトン
中で、炭酸カリウム存在下に反応させて製造される（米
国特許４４１８０６８号参照）。しかしながら、引用合
成経路はいくつかの望ましくない側面を持っている。第
一に、溶媒メチルエチルケトンは危険で高価な取扱と廃
棄操作を要する。第二にこの溶媒の使用にはエステル化
の間の反応温度に８０℃という限界があるので炭酸カリ
ウム触媒アルキル化反応速度が限定される。さらにエス
テルを含む有機層は水酸化ナトリウム水とメタノールに
溶解する前に油状になるまで濃縮しなければならない。
この油状物製造段階は時間を浪費し、大量生産では最終
収率を低下させることがある。
びＲ2が結合してピペリジニル基を形成し、Ｒ3とＲ4と
が各々Ｈであり、ｎが２であるラロキシフェンは、医薬
分野では骨粗鬆症を含むある種の病状の処置用活性を持
つことでよく知られている。典型的には式Ｉで示される
化合物は、例えばβ−クロロエチルピペリジン塩酸塩と
４−ヒドロキシ安息香酸エチルとをメチルエチルケトン
中で、炭酸カリウム存在下に反応させて製造される（米
国特許４４１８０６８号参照）。しかしながら、引用合
成経路はいくつかの望ましくない側面を持っている。第
一に、溶媒メチルエチルケトンは危険で高価な取扱と廃
棄操作を要する。第二にこの溶媒の使用にはエステル化
の間の反応温度に８０℃という限界があるので炭酸カリ
ウム触媒アルキル化反応速度が限定される。さらにエス
テルを含む有機層は水酸化ナトリウム水とメタノールに
溶解する前に油状になるまで濃縮しなければならない。
この油状物製造段階は時間を浪費し、大量生産では最終
収率を低下させることがある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】そこで、式Ｉで示され
る化合物および究極的には式ＩＩで示される化合物の効
率的で廉価な製法は、特にその効率的製法が危険な溶媒
を要しないだけでも、現技術水準より有意義で望ましい
進歩であると思われる。本発明はそのような製法を提供
する。
る化合物および究極的には式ＩＩで示される化合物の効
率的で廉価な製法は、特にその効率的製法が危険な溶媒
を要しないだけでも、現技術水準より有意義で望ましい
進歩であると思われる。本発明はそのような製法を提供
する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は式Ｉ：
【化８】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は各々独立にＣ1〜Ｃ4アルキルま
たは結合してピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロ
リジニル、ジメチルピロリジニル、モルホリノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノまたは１−ヘキサメチレンイ
ミノであり、ｎは２または３である］で示される化合物
またはその医薬的に許容される塩の製法であって、 イ）式ＩＩＩ： Ｘ−（ＣＨ2）n−ＮＲ1Ｒ2 ＩＩＩ ［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ1、Ｒ2、ｎは前記と同
意義である］で示されるハロアルキルアミンと式ＩＶ：
たは結合してピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロ
リジニル、ジメチルピロリジニル、モルホリノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノまたは１−ヘキサメチレンイ
ミノであり、ｎは２または３である］で示される化合物
またはその医薬的に許容される塩の製法であって、 イ）式ＩＩＩ： Ｘ−（ＣＨ2）n−ＮＲ1Ｒ2 ＩＩＩ ［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ1、Ｒ2、ｎは前記と同
意義である］で示されるハロアルキルアミンと式ＩＶ：
【化９】 ［式中、ＲはＣ1〜Ｃ6−アルキルである］で示される化
合物とを酢酸アルキル溶媒と塩基との存在下に反応させ
ること、 ロ）段階イ）の反応生成物を酸性水溶液で抽出するこ
と、そして ハ）段階ロ）の反応生成物のエステルを開裂して酸を形
成すること を含む新規製法に関する。
合物とを酢酸アルキル溶媒と塩基との存在下に反応させ
ること、 ロ）段階イ）の反応生成物を酸性水溶液で抽出するこ
と、そして ハ）段階ロ）の反応生成物のエステルを開裂して酸を形
成すること を含む新規製法に関する。
【０００５】本発明はさらに式ＩＩ：
【化１０】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は各々独立にＣ1〜Ｃ4アルキルま
たは結合してピペリジニル、ピロリジノ、メチルピロリ
ジノ、ジメチルピロリジニル、モルホリノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノまたは１−ヘキサメチレンイミノ
であり、Ｒ3とＲ4とは各々Ｈまたはヒドロキシ保護基で
あり、ｎは２または３である］で示される化合物または
その医薬的に許容される塩の製法であって、 イ）式ＩＩＩ： Ｘ−（ＣＨ2）n−ＮＲ1Ｒ2 ＩＩＩ ［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記
と同意義である］で示されるハロアルキルアミンと式Ｉ
Ｖ：
たは結合してピペリジニル、ピロリジノ、メチルピロリ
ジノ、ジメチルピロリジニル、モルホリノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノまたは１−ヘキサメチレンイミノ
であり、Ｒ3とＲ4とは各々Ｈまたはヒドロキシ保護基で
あり、ｎは２または３である］で示される化合物または
その医薬的に許容される塩の製法であって、 イ）式ＩＩＩ： Ｘ−（ＣＨ2）n−ＮＲ1Ｒ2 ＩＩＩ ［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記
と同意義である］で示されるハロアルキルアミンと式Ｉ
Ｖ：
【化１１】 ［式中、ＲはＣ1〜Ｃ6−アルキルである］で示される化
合物とを酢酸アルキル溶媒と塩基との存在下に反応させ
ること、 ロ）段階イ）の反応生成物を水性酸で抽出すること、 ハ）段階ロ）の反応生成物のエステル基を開裂して酸を
形成すること、 ニ）段階ハ）の抽出生成物と式Ｖ：
合物とを酢酸アルキル溶媒と塩基との存在下に反応させ
ること、 ロ）段階イ）の反応生成物を水性酸で抽出すること、 ハ）段階ロ）の反応生成物のエステル基を開裂して酸を
形成すること、 ニ）段階ハ）の抽出生成物と式Ｖ：
【化１２】 ［式中、Ｒ3とＲ4は前記と同意義である］で示される化
合物またはその医薬的に許容される塩とを反応させるこ
と、 ホ）所望ならば、段階ニ）の反応生成物のＲ3およびＲ4
ヒドロキシ保護基を除去すること、および ヘ）所望ならば、段階ニ）またはホ）の反応生成物の塩
を形成させることを含む製法に関する。
合物またはその医薬的に許容される塩とを反応させるこ
と、 ホ）所望ならば、段階ニ）の反応生成物のＲ3およびＲ4
ヒドロキシ保護基を除去すること、および ヘ）所望ならば、段階ニ）またはホ）の反応生成物の塩
を形成させることを含む製法に関する。
【０００６】本発明の一側面は式Ｉ：
【化１３】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は各々独立にＣ1〜Ｃ4アルキルま
たは結合してピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロ
リジニル、ジメチルピロリジニル、モルホリノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノまたは１−ヘキサメチレンイ
ミノであり、ｎは２または３である］で示される化合物
またはその医薬的に許容される塩の製法であって、 イ）式ＩＩＩ： Ｘ−（ＣＨ2）n−ＮＲ1Ｒ2 ＩＩＩ ［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記
と同意義である］で示されるハロアルキルアミンと式Ｉ
Ｖ：
たは結合してピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロ
リジニル、ジメチルピロリジニル、モルホリノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノまたは１−ヘキサメチレンイ
ミノであり、ｎは２または３である］で示される化合物
またはその医薬的に許容される塩の製法であって、 イ）式ＩＩＩ： Ｘ−（ＣＨ2）n−ＮＲ1Ｒ2 ＩＩＩ ［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記
と同意義である］で示されるハロアルキルアミンと式Ｉ
Ｖ：
【化１４】 ［式中、ＲはＣ1〜Ｃ6−アルキルである］で示される化
合物とを酢酸アルキル溶媒と塩基との存在下に反応させ
ること、 ロ）段階イ）の反応生成物を水性酸で抽出すること、お
よび ハ）段階ロ）の反応生成物のエステル基を開裂して酸を
形成すること、 を含む製法である。
合物とを酢酸アルキル溶媒と塩基との存在下に反応させ
ること、 ロ）段階イ）の反応生成物を水性酸で抽出すること、お
よび ハ）段階ロ）の反応生成物のエステル基を開裂して酸を
形成すること、 を含む製法である。
【０００７】ここに化学式の記載に用いる一般用語はそ
の通常の意味を持つ。例えば、用語「Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル」は炭素原子１個から４個を持つ直線状または分枝状
鎖を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｎ−ブチルおよびイソブチルを含み、用語「Ｃ
1〜Ｃ6−アルキル」は「Ｃ1〜Ｃ4ーアルキル」の定義内
に含まれる基に加えてペンチル、イソペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシルなどのような基を包括する。用語「ハ
ロ」はブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードを含む。
の通常の意味を持つ。例えば、用語「Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル」は炭素原子１個から４個を持つ直線状または分枝状
鎖を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｎ−ブチルおよびイソブチルを含み、用語「Ｃ
1〜Ｃ6−アルキル」は「Ｃ1〜Ｃ4ーアルキル」の定義内
に含まれる基に加えてペンチル、イソペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシルなどのような基を包括する。用語「ハ
ロ」はブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードを含む。
【０００８】式ＩＩで示される化合物において、Ｒ3と
Ｒ4とがＨ以外であるＲ3およびＲ4ヒドロキシ保護基は
一般に最終の治療的に活性な化合物には見いだされない
が、合成過程の一部に作為的に導入されて、そうしなけ
れば化学的操作の過程内で反応するかもしれない基を保
護するもので、合成の後の段階で除去される基を示す。
このような保護基を持つ化合物は化学的中間体として一
次的重要性がある（誘導体の中には生物学的作用を示す
ものもあるが）ので、それらの詳細な構造は重要な問題
ではない。そのような保護基の形成と除去のための多数
の反応が、例えば「有機化学における保護基」、Ｐｌｅ
ｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ（ＬｏｎｄｏｎとＮｅｗ・Ｙｏｒ
ｋ、１９７３年）；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．、「有機合成
における保護基」、Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、１
９８１年）、「ペプチド」、Ｉ輯、Ｓｃｈｒｏｏｄｅｒ
とＬｕｂｋｅ、Ａｃａｄｅｍｉｃ・Ｐｒｅｓｓ（Ｌｏｎ
ｄｏｎとＮｅｗ・Ｙｏｒｋ、１９６５年）を含む多数の
標準的著作に記載されている。代表的なヒドロキシ保護
基は、例えばＣ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6
−アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ4〜Ｃ6−アルキル）およ
びＡｒが置換されていてもよいフェニルである−ＣＯ−
Ａｒを含む。用語「置換フェニル」はＣ1〜Ｃ4ーアルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ5ーアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロ
ロ、フルオロおよびトリ（クロロまたはフルオロ）メチ
ルから構成される群から選択した置換基１個またはそれ
以上を持つフェニル基を示す。用語「Ｃ1〜Ｃ5−アルコ
キシ」は酸素橋を経て結合するＣ1〜Ｃ5−アルキル基、
例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシなどのような基を示す。好適なＲ3およびＲ4ヒド
ロキシ保護基はＣ1〜Ｃ4−アルキル、殊にメチルであ
る。
Ｒ4とがＨ以外であるＲ3およびＲ4ヒドロキシ保護基は
一般に最終の治療的に活性な化合物には見いだされない
が、合成過程の一部に作為的に導入されて、そうしなけ
れば化学的操作の過程内で反応するかもしれない基を保
護するもので、合成の後の段階で除去される基を示す。
このような保護基を持つ化合物は化学的中間体として一
次的重要性がある（誘導体の中には生物学的作用を示す
ものもあるが）ので、それらの詳細な構造は重要な問題
ではない。そのような保護基の形成と除去のための多数
の反応が、例えば「有機化学における保護基」、Ｐｌｅ
ｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ（ＬｏｎｄｏｎとＮｅｗ・Ｙｏｒ
ｋ、１９７３年）；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．、「有機合成
における保護基」、Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、１
９８１年）、「ペプチド」、Ｉ輯、Ｓｃｈｒｏｏｄｅｒ
とＬｕｂｋｅ、Ａｃａｄｅｍｉｃ・Ｐｒｅｓｓ（Ｌｏｎ
ｄｏｎとＮｅｗ・Ｙｏｒｋ、１９６５年）を含む多数の
標準的著作に記載されている。代表的なヒドロキシ保護
基は、例えばＣ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6
−アルキル）、−ＳＯ2−（Ｃ4〜Ｃ6−アルキル）およ
びＡｒが置換されていてもよいフェニルである−ＣＯ−
Ａｒを含む。用語「置換フェニル」はＣ1〜Ｃ4ーアルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ5ーアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロ
ロ、フルオロおよびトリ（クロロまたはフルオロ）メチ
ルから構成される群から選択した置換基１個またはそれ
以上を持つフェニル基を示す。用語「Ｃ1〜Ｃ5−アルコ
キシ」は酸素橋を経て結合するＣ1〜Ｃ5−アルキル基、
例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシなどのような基を示す。好適なＲ3およびＲ4ヒド
ロキシ保護基はＣ1〜Ｃ4−アルキル、殊にメチルであ
る。
【０００９】本新規製法において、式ＩＩＩで示される
ハロアルキルアミン当量と式ＩＶで示される４−ヒドロ
キシ安息香酸エステル当量とを適当な酢酸エステル溶媒
存在下に反応させる。好適な式ＩＩＩで示される化合物
はＲ1およびＲ2とが結合してピペリジニルを形成し、ｎ
は２であり、Ｘはクロロであるものであるが、一方、好
適な式ＩＶで示される化合物ではＲはエチルである。適
当なアセテート溶媒ではその溶媒のアルキル部分は直線
状または分枝状鎖の炭素原子１個から９個のアルキル基
であるものを含む。好適な溶媒は環境に優しく、廉価で
あり、高沸点でアルキル化が比較的高温で進行できる酢
酸アミルである。他の適当なアセテート溶媒は、例えば
酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブ
チル、酢酸イソアミルなどを含む。本製法で使用するア
セテート溶媒はメチルエチルケトンのような先行技術ケ
トン溶媒に対して明らかな長所を持つ。アセテート溶媒
はケトン溶媒よりずっと安全であり、廉価な操作と廃棄
操作で十分である。同様に重要なことはアセテート溶媒
はケトン溶媒で用いうるよりも本製法を高温で進行させ
ることである。そこで殊に大量生産では反応が迅速で、
経済的速度で進行し、反応はさらに完全である。
ハロアルキルアミン当量と式ＩＶで示される４−ヒドロ
キシ安息香酸エステル当量とを適当な酢酸エステル溶媒
存在下に反応させる。好適な式ＩＩＩで示される化合物
はＲ1およびＲ2とが結合してピペリジニルを形成し、ｎ
は２であり、Ｘはクロロであるものであるが、一方、好
適な式ＩＶで示される化合物ではＲはエチルである。適
当なアセテート溶媒ではその溶媒のアルキル部分は直線
状または分枝状鎖の炭素原子１個から９個のアルキル基
であるものを含む。好適な溶媒は環境に優しく、廉価で
あり、高沸点でアルキル化が比較的高温で進行できる酢
酸アミルである。他の適当なアセテート溶媒は、例えば
酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブ
チル、酢酸イソアミルなどを含む。本製法で使用するア
セテート溶媒はメチルエチルケトンのような先行技術ケ
トン溶媒に対して明らかな長所を持つ。アセテート溶媒
はケトン溶媒よりずっと安全であり、廉価な操作と廃棄
操作で十分である。同様に重要なことはアセテート溶媒
はケトン溶媒で用いうるよりも本製法を高温で進行させ
ることである。そこで殊に大量生産では反応が迅速で、
経済的速度で進行し、反応はさらに完全である。
【００１０】さらに、本製法では式Ｉで示される化合物
を含む有機層を下記工程における反応のために末端エス
テルを開裂する前は油状物になるまで濃縮する必要がな
い。酢酸アルキル溶媒に加えて、本製法ならびに下記製
法は適当な塩基の存在下に進行する。適当な塩基は有機
および無機塩基を含むが、無機塩基、殊に炭酸塩または
重炭酸塩が好適である。これらの中で、粉末炭酸カリウ
ムは特に好適である。塩基の存在は本工程が進行するた
めには必要であるが、反応速度を強化するためには粉末
炭酸カリウムがもっとも効果的である。さらにその上、
アルキル化反応混合物を、例えばアルゴンまたは、殊に
窒素のような不活性気体下に維持することは好適であ
る。本発明の反応は約８０℃から溶媒の還流温度までの
温度で進行しうる。好適な温度範囲は約１００℃から約
１５０℃であり、約１１５℃から約１２０℃の範囲が特
に好適である。この反応のための時間の長さは反応に必
要な程度である。典型的には、この反応は約２から約２
４時間を要する。最適な時間は反応進行を常用のクロマ
トグラフィー技術で観察して決定する。
を含む有機層を下記工程における反応のために末端エス
テルを開裂する前は油状物になるまで濃縮する必要がな
い。酢酸アルキル溶媒に加えて、本製法ならびに下記製
法は適当な塩基の存在下に進行する。適当な塩基は有機
および無機塩基を含むが、無機塩基、殊に炭酸塩または
重炭酸塩が好適である。これらの中で、粉末炭酸カリウ
ムは特に好適である。塩基の存在は本工程が進行するた
めには必要であるが、反応速度を強化するためには粉末
炭酸カリウムがもっとも効果的である。さらにその上、
アルキル化反応混合物を、例えばアルゴンまたは、殊に
窒素のような不活性気体下に維持することは好適であ
る。本発明の反応は約８０℃から溶媒の還流温度までの
温度で進行しうる。好適な温度範囲は約１００℃から約
１５０℃であり、約１１５℃から約１２０℃の範囲が特
に好適である。この反応のための時間の長さは反応に必
要な程度である。典型的には、この反応は約２から約２
４時間を要する。最適な時間は反応進行を常用のクロマ
トグラフィー技術で観察して決定する。
【００１１】反応完了後、アルキル化混合物を、典型的
には約３０℃から約７０℃まで冷却し、水洗して添加し
た塩基性塩を溶解する。次に適当な水性酸を混合物に添
加して式Ｉａ：
には約３０℃から約７０℃まで冷却し、水洗して添加し
た塩基性塩を溶解する。次に適当な水性酸を混合物に添
加して式Ｉａ：
【化１５】 ［式中、ＲはＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2およ
びｎは前記と同意義である］で示される化合物またはそ
の医薬的に許容できる塩を抽出する。好ましくは、式Ｉ
で示される化合物の塩酸塩を形成する塩酸水を抽出工程
に使用する。例えば、硫酸、燐酸、酢酸など、他の水性
酸も利用しうるが、式Ｉの対応する酸の塩が得られる。
びｎは前記と同意義である］で示される化合物またはそ
の医薬的に許容できる塩を抽出する。好ましくは、式Ｉ
で示される化合物の塩酸塩を形成する塩酸水を抽出工程
に使用する。例えば、硫酸、燐酸、酢酸など、他の水性
酸も利用しうるが、式Ｉの対応する酸の塩が得られる。
【００１２】次に所期の式Ｉａで示される化合物のアル
キルエステルを標準操作により開裂して式Ｉで示される
化合物を得る。典型的には式Ｉの酸抽出物を約８０℃か
ら約１５０℃まで、好ましくは約９５℃から約１００℃
までの範囲の温度に加熱する。好適な温度範囲では式Ｉ
で示される化合物の許容される濃度は約４時間で製造さ
れる。２４時間加熱を連続しても質的または収量的いず
れにおいても影響がないと思われる。要すれば、前記温
度範囲での加熱の間に、酸性加水分解で生成したアルコ
ールを留去するとエステル開裂を加速しうる。式Ｉで示
される酸の単離と精製は当業者公知の操作を用いて達成
できる。一般に、エステル開裂段階から得られる混合物
を約−５℃から約２０℃までの温度範囲まで冷却する。
この範囲で生成物が溶液から結晶化するか、沈殿すると
思われるが、最適温度は約０℃から約５℃である。所期
の式Ｉで示される化合物を次に濾過により単離する。
キルエステルを標準操作により開裂して式Ｉで示される
化合物を得る。典型的には式Ｉの酸抽出物を約８０℃か
ら約１５０℃まで、好ましくは約９５℃から約１００℃
までの範囲の温度に加熱する。好適な温度範囲では式Ｉ
で示される化合物の許容される濃度は約４時間で製造さ
れる。２４時間加熱を連続しても質的または収量的いず
れにおいても影響がないと思われる。要すれば、前記温
度範囲での加熱の間に、酸性加水分解で生成したアルコ
ールを留去するとエステル開裂を加速しうる。式Ｉで示
される酸の単離と精製は当業者公知の操作を用いて達成
できる。一般に、エステル開裂段階から得られる混合物
を約−５℃から約２０℃までの温度範囲まで冷却する。
この範囲で生成物が溶液から結晶化するか、沈殿すると
思われるが、最適温度は約０℃から約５℃である。所期
の式Ｉで示される化合物を次に濾過により単離する。
【００１３】本発明の別の側面は式ＩＩ：
【化１６】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は各々独立にＣ1〜Ｃ4アルキルま
たは結合してピペリジニル、ピロリジノ、メチルピロリ
ジノ、ジメチルピロリジニル、モルホリノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノまたは１−ヘキサメチレンイミノ
であり、Ｒ3およびＲ4とは各々Ｈまたはヒドロキシ保護
基であり、ｎは２または３である］で示される化合物ま
たはその医薬的に許容される塩の製法であって、 イ）式ＩＩＩ： Ｘ−（ＣＨ2）n−ＮＲ1Ｒ2 ＩＩＩ ［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記
と同意義である］で示されるハロアルキルアミンと式Ｉ
Ｖ：
たは結合してピペリジニル、ピロリジノ、メチルピロリ
ジノ、ジメチルピロリジニル、モルホリノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノまたは１−ヘキサメチレンイミノ
であり、Ｒ3およびＲ4とは各々Ｈまたはヒドロキシ保護
基であり、ｎは２または３である］で示される化合物ま
たはその医薬的に許容される塩の製法であって、 イ）式ＩＩＩ： Ｘ−（ＣＨ2）n−ＮＲ1Ｒ2 ＩＩＩ ［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記
と同意義である］で示されるハロアルキルアミンと式Ｉ
Ｖ：
【化１７】 ［式中、ＲはＣ1〜Ｃ6−アルキルである］で示される化
合物とを酢酸アルキル溶媒と塩基との存在下に反応させ
ること、 ロ）段階イ）の反応生成物を水性酸で抽出すること、 ハ）段階ロ）の反応生成物のエステル基を開裂して酸を
形成すること、 ニ）段階ハ）の抽出生成物と式Ｖ：
合物とを酢酸アルキル溶媒と塩基との存在下に反応させ
ること、 ロ）段階イ）の反応生成物を水性酸で抽出すること、 ハ）段階ロ）の反応生成物のエステル基を開裂して酸を
形成すること、 ニ）段階ハ）の抽出生成物と式Ｖ：
【化１８】 ［式中、Ｒ3とＲ4は前記と同意義である］で示される化
合物またはその医薬的に許容される塩とを反応させるこ
と、 ホ）所望ならば、段階ニ）の反応生成物のＲ3およびＲ4
ヒドロキシ保護基を除去すること、および ヘ）所望ならば、段階ニ）またはホ）の反応生成物の塩
を形成させること、を含む製法に関する。
合物またはその医薬的に許容される塩とを反応させるこ
と、 ホ）所望ならば、段階ニ）の反応生成物のＲ3およびＲ4
ヒドロキシ保護基を除去すること、および ヘ）所望ならば、段階ニ）またはホ）の反応生成物の塩
を形成させること、を含む製法に関する。
【００１４】本新規製法では、段階イ）、ロ）および
ハ）が前記工程での段階イ）、ロ）、ハ）とは同一であ
り、これに追加段階ニ）（式Ｉで示される化合物による
式Ｖで示される化合物アシル化）、段階ホ）（ヒドロキ
シ保護基の所望による除去）、およびヘ）（保護または
脱保護された式ＩＩで示される化合物の所望による塩形
成）をプラスするものである。段階ニ）では、段階ハ）
の反応生成物を、好ましくはこの段階を開始する前に単
離精製したものと、式Ｖ：
ハ）が前記工程での段階イ）、ロ）、ハ）とは同一であ
り、これに追加段階ニ）（式Ｉで示される化合物による
式Ｖで示される化合物アシル化）、段階ホ）（ヒドロキ
シ保護基の所望による除去）、およびヘ）（保護または
脱保護された式ＩＩで示される化合物の所望による塩形
成）をプラスするものである。段階ニ）では、段階ハ）
の反応生成物を、好ましくはこの段階を開始する前に単
離精製したものと、式Ｖ：
【化１９】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義である］で示され
る化合物とを反応させる。
る化合物とを反応させる。
【００１５】式Ｖで示される化合物は当業者公知であっ
て、例えばＰｅｔｅｒｓ、米国特許４３８０６３５号ま
たはＪｏｎｅｓなど、米国特許４１３３８１４号および
米国特許４４１８０６８号に記載されているが、これら
は参考として引用をするものである。保護基Ｒ3および
Ｒ4はこの段階では不必要で、Ｒ3およびＲ4がＨである
式Ｖで示される化合物をＲ3およびＲ4がＨである式Ｉで
示される化合物でアシル化するが、当業者はヒドロキシ
保護基、ことにメチルが好適であると認識すると思われ
る。本アシル化反応のための好適な式Ｉで示される化合
物ではＲ1とＲ2とが結合してピペリジニルであり、ｎは
２である。段階ニ）のアシル化、段階ホ）の所望による
脱保護、段階ヘ）の所望による塩形成、および式ＩＩで
示される化合物の単離および精製のために必要な試薬と
全パラメーターは前記引用米国特許に記載されている。
そこで、その酸付加塩を含む式Ｖで示される医薬的活性
化合物は本発明のこの工程を通して製造される。
て、例えばＰｅｔｅｒｓ、米国特許４３８０６３５号ま
たはＪｏｎｅｓなど、米国特許４１３３８１４号および
米国特許４４１８０６８号に記載されているが、これら
は参考として引用をするものである。保護基Ｒ3および
Ｒ4はこの段階では不必要で、Ｒ3およびＲ4がＨである
式Ｖで示される化合物をＲ3およびＲ4がＨである式Ｉで
示される化合物でアシル化するが、当業者はヒドロキシ
保護基、ことにメチルが好適であると認識すると思われ
る。本アシル化反応のための好適な式Ｉで示される化合
物ではＲ1とＲ2とが結合してピペリジニルであり、ｎは
２である。段階ニ）のアシル化、段階ホ）の所望による
脱保護、段階ヘ）の所望による塩形成、および式ＩＩで
示される化合物の単離および精製のために必要な試薬と
全パラメーターは前記引用米国特許に記載されている。
そこで、その酸付加塩を含む式Ｖで示される医薬的活性
化合物は本発明のこの工程を通して製造される。
【００１６】
【実施例】以下の実施例は本発明の例示を目的として提
供するものであって、本発明範囲を限定することは意図
していない。実施例１ ４−（２−ピペリジノエトキシ）安息香酸塩
酸塩の製造：先行技術法 ２５０ｍＬ三頚フラスコに撹拌器、凝縮器および温度制
御器を通して加熱マントルと連結した抵抗温度計（ＲＴ
Ｄプローブ）を装着し、窒素気流下に４−ヒドロキシ安
息香酸エチル８．３１ｇ、β−クロロエチルピペリジン
塩酸塩１１．０５ｇ、炭酸カリウム１６．５９ｇおよび
メチルエチルケトン６０ｍＬを添加した。混合物を８０
℃に４時間加熱した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）を酢酸エチル２０部とイソプロピルアルコール５部
を含む溶媒系で行い、反応完了を確認した。水６０ｍＬ
を常温で添加し、混合物を３０分間撹拌した。水層を分
離して棄てた。有機層を４０℃で水流ポンプにより減圧
濃縮して油状物として溶媒と生成物との混合物１５．６
５ｇ（理論収率１００％は１４．４ｇ）を得た。ＮＭＲ
は反応がきれいであることを示したが、痕跡の水とメチ
ルエチルケトンが混入していた。メタノール３０ｍＬと
５Ｎ−ＮａＯＨ１５ｍＬとを添加し、溶液を４０℃で
４．５時間反応させた。適量を取り、ＮＭＲで極めて純
粋で定量的であることが示された。水４０ｍＬを混合物
に添加し、これを次に０℃〜５℃に冷却した。次に物質
を磁気撹拌しながらエルレンマイヤーフラスコに移し
た。濃塩酸（１８ｍＬ）を次に添加し、混合物を１時間
反応させた。結晶化で撹拌棒が停止した。結晶した４−
（２−ピペリジノエトキシ）安息香酸塩酸塩を濾過し、
乾燥した。収量＝１３．９１ｇ（９７％理論量）。
供するものであって、本発明範囲を限定することは意図
していない。実施例１ ４−（２−ピペリジノエトキシ）安息香酸塩
酸塩の製造：先行技術法 ２５０ｍＬ三頚フラスコに撹拌器、凝縮器および温度制
御器を通して加熱マントルと連結した抵抗温度計（ＲＴ
Ｄプローブ）を装着し、窒素気流下に４−ヒドロキシ安
息香酸エチル８．３１ｇ、β−クロロエチルピペリジン
塩酸塩１１．０５ｇ、炭酸カリウム１６．５９ｇおよび
メチルエチルケトン６０ｍＬを添加した。混合物を８０
℃に４時間加熱した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）を酢酸エチル２０部とイソプロピルアルコール５部
を含む溶媒系で行い、反応完了を確認した。水６０ｍＬ
を常温で添加し、混合物を３０分間撹拌した。水層を分
離して棄てた。有機層を４０℃で水流ポンプにより減圧
濃縮して油状物として溶媒と生成物との混合物１５．６
５ｇ（理論収率１００％は１４．４ｇ）を得た。ＮＭＲ
は反応がきれいであることを示したが、痕跡の水とメチ
ルエチルケトンが混入していた。メタノール３０ｍＬと
５Ｎ−ＮａＯＨ１５ｍＬとを添加し、溶液を４０℃で
４．５時間反応させた。適量を取り、ＮＭＲで極めて純
粋で定量的であることが示された。水４０ｍＬを混合物
に添加し、これを次に０℃〜５℃に冷却した。次に物質
を磁気撹拌しながらエルレンマイヤーフラスコに移し
た。濃塩酸（１８ｍＬ）を次に添加し、混合物を１時間
反応させた。結晶化で撹拌棒が停止した。結晶した４−
（２−ピペリジノエトキシ）安息香酸塩酸塩を濾過し、
乾燥した。収量＝１３．９１ｇ（９７％理論量）。
【００１７】実施例２ ４−（２−ピペリジノエトキ
シ）安息香酸塩酸塩の製造 イ）２５０ｍＬ三頚フラスコに撹拌器、凝縮器、および
ＲＴＤプローブを装着し、窒素気流下これに４−ヒドロ
キシ安息香酸メチル０．０５モル、β−クロロエチルピ
ペリジン塩酸塩０．０６モル、炭酸カリウム１６．５９
ｇ、および酢酸イソプロピル６０ｍＬを添加した。混合
物を７５℃〜８０℃に２０時間加熱し、この時点で４−
ヒドロキシ安息香酸メチルはすべて消費された。水６０
ｍＬを次に添加して炭酸カリウムを溶解した。有機層と
水層とを分離し、水層は棄てた。有機層を２回目の水６
０ｍＬで洗浄し、両層を分離し、水層を棄てた。反応生
成物である４−（２−ピペリジノエトキシ）安息香酸メ
チルエステルを次に８Ｎ−塩酸２５ｍＬで抽出した。水
層を分離し、有機層を棄てた。水層を凝縮器を装着した
５０ｍＬ丸底フラスコ中で磁気撹拌しながら４８時間還
流した。次に混合物を０℃〜５℃に冷却し、結晶を濾取
した。結晶をアセトンで洗浄し、一夜真空乾燥機中５０
℃で乾燥した。４−（２−ピペリジノエトキシ）安息香
酸塩酸塩１３．６３ｇが回収され、理論収量の９５．３
％であった。 ロ）ＨＰＬＣ分析は実質的に純粋な４−（２−ピペリジ
ノエトキシ）安息香酸塩酸塩と少量のメチルエステルを
示した。ＨＰＬＣ分析は以下の条件で行った。Ｚｏｒｂ
ａｘ・Ｃ8・カラム（２５ｃｍ長、４．６ｍｍ径、粒子
径５ミクロン）を使用した。弱溶出液（６０ｍＭ−燐酸
塩および１０ｍＭ−オクタンスルホン酸塩）は１−オク
タンスルホン酸ナトリウム６．４８ｇとＨＰＬＣ級濃燐
酸１２ｍＬとを混合して製造した。この混合物をＨＰＬ
Ｃ水で３Ｌまで希釈し、得られた溶液を水酸化ナトリウ
ムでｐＨ２に調整した。アセトニトリルを強溶出液とし
て採用した。６０％弱溶出液と４０％強溶出液との溶液
を流速１ｍＬ／分でカラムに流した。検出〜２４７ｎ
ｍ。前記条件下にメチルエステルが５分に溶出し、未反
応酸は３．５分に溶出した。
シ）安息香酸塩酸塩の製造 イ）２５０ｍＬ三頚フラスコに撹拌器、凝縮器、および
ＲＴＤプローブを装着し、窒素気流下これに４−ヒドロ
キシ安息香酸メチル０．０５モル、β−クロロエチルピ
ペリジン塩酸塩０．０６モル、炭酸カリウム１６．５９
ｇ、および酢酸イソプロピル６０ｍＬを添加した。混合
物を７５℃〜８０℃に２０時間加熱し、この時点で４−
ヒドロキシ安息香酸メチルはすべて消費された。水６０
ｍＬを次に添加して炭酸カリウムを溶解した。有機層と
水層とを分離し、水層は棄てた。有機層を２回目の水６
０ｍＬで洗浄し、両層を分離し、水層を棄てた。反応生
成物である４−（２−ピペリジノエトキシ）安息香酸メ
チルエステルを次に８Ｎ−塩酸２５ｍＬで抽出した。水
層を分離し、有機層を棄てた。水層を凝縮器を装着した
５０ｍＬ丸底フラスコ中で磁気撹拌しながら４８時間還
流した。次に混合物を０℃〜５℃に冷却し、結晶を濾取
した。結晶をアセトンで洗浄し、一夜真空乾燥機中５０
℃で乾燥した。４−（２−ピペリジノエトキシ）安息香
酸塩酸塩１３．６３ｇが回収され、理論収量の９５．３
％であった。 ロ）ＨＰＬＣ分析は実質的に純粋な４−（２−ピペリジ
ノエトキシ）安息香酸塩酸塩と少量のメチルエステルを
示した。ＨＰＬＣ分析は以下の条件で行った。Ｚｏｒｂ
ａｘ・Ｃ8・カラム（２５ｃｍ長、４．６ｍｍ径、粒子
径５ミクロン）を使用した。弱溶出液（６０ｍＭ−燐酸
塩および１０ｍＭ−オクタンスルホン酸塩）は１−オク
タンスルホン酸ナトリウム６．４８ｇとＨＰＬＣ級濃燐
酸１２ｍＬとを混合して製造した。この混合物をＨＰＬ
Ｃ水で３Ｌまで希釈し、得られた溶液を水酸化ナトリウ
ムでｐＨ２に調整した。アセトニトリルを強溶出液とし
て採用した。６０％弱溶出液と４０％強溶出液との溶液
を流速１ｍＬ／分でカラムに流した。検出〜２４７ｎ
ｍ。前記条件下にメチルエステルが５分に溶出し、未反
応酸は３．５分に溶出した。
【００１８】実施例３ ４−ヒドロキシ安息香酸メチル
およびβ−クロロエチルピペリジン塩酸塩による４−
（２−ピペリジノエトキシ）安息香酸塩酸塩の製造 １２５ｍＬ三頚フラスコに撹拌器、凝縮器およびＲＴＤ
プローブを装着し、窒素気流下に４ーヒドロキシ安息香
酸７．６１ｇ、β−クロロエチルピペリジン塩酸塩１
１．０５ｇ、粉末炭酸カリウム１６．５９ｇおよび酢酸
イソプロピル６０ｍＬを添加した。この混合物を油浴に
沈めると、反応物は５２℃に達した。浴温は約１時間か
けて７５℃〜８０℃に達するまで徐々に上昇させた。Ｈ
ＰＬＣの結果は以下の通り： 混合物を常温まで冷却し、水６０ｍＬを添加して固体を
溶解した。水層を分離して棄てた。有機層を水６０ｍＬ
で洗浄した。エステル生成物を８Ｎ−塩酸２５ｍＬで抽
出した。ＨＣｌ抽出物を元の装置中で９５℃に一夜加熱
し、次に０℃〜５℃に１時間冷却した。得られた結晶を
濾取し、アセトンで洗浄し、乾燥した。収量１２．９２
ｇ（９１．３％理論量）。
およびβ−クロロエチルピペリジン塩酸塩による４−
（２−ピペリジノエトキシ）安息香酸塩酸塩の製造 １２５ｍＬ三頚フラスコに撹拌器、凝縮器およびＲＴＤ
プローブを装着し、窒素気流下に４ーヒドロキシ安息香
酸７．６１ｇ、β−クロロエチルピペリジン塩酸塩１
１．０５ｇ、粉末炭酸カリウム１６．５９ｇおよび酢酸
イソプロピル６０ｍＬを添加した。この混合物を油浴に
沈めると、反応物は５２℃に達した。浴温は約１時間か
けて７５℃〜８０℃に達するまで徐々に上昇させた。Ｈ
ＰＬＣの結果は以下の通り： 混合物を常温まで冷却し、水６０ｍＬを添加して固体を
溶解した。水層を分離して棄てた。有機層を水６０ｍＬ
で洗浄した。エステル生成物を８Ｎ−塩酸２５ｍＬで抽
出した。ＨＣｌ抽出物を元の装置中で９５℃に一夜加熱
し、次に０℃〜５℃に１時間冷却した。得られた結晶を
濾取し、アセトンで洗浄し、乾燥した。収量１２．９２
ｇ（９１．３％理論量）。
【００１９】実施例４ ４−（２−ピペリジノエトキ
シ）安息香酸塩酸塩の製造 ２５０ｍＬ三頚フラスコに撹拌器、凝縮器および温度制
御器を通して加熱マントルと連結したＲＴＤプローブを
装着し、窒素気流下に４−ヒドロキシ安息香酸メチル
７．６１ｇ、β−クロロエチルピペリジン塩酸塩１１．
０５ｇ、粉末炭酸カリウム１６．５９ｇおよび酢酸イソ
プロピル６０ｍＬを添加した。混合物を徐々に加熱して
８０℃とした。５時間後、高速液体クロマトグラフィー
が反応の９０％完了を示した。８０℃で一夜放置後、反
応は完結した。混合物を次に常温まで冷却し、その後、
脱イオン水６０ｍＬを添加した。混合物を固体全てが溶
解するまで撹拌した。水層を分離し、棄てた。 有機層
を４Ｎ−塩酸２０ｍＬで３回抽出した。４−（２−ピペ
リジノエトキシ）安息香酸エチルエステルを含む全量を
集め、加熱還流した（９２℃、還流に達するのに３０分
を要した）。７．５時間還流後、混合物を蒸発して水約
１０ｍＬを除き、氷浴上１５分間冷却した。得られた結
晶性４−（２−ピペリジノエトキシ）安息香酸塩酸塩を
濾取し、アセトンで洗浄し、乾燥した。生成物収量＝１
２．５３ｇ（８７．７％理論量）。
シ）安息香酸塩酸塩の製造 ２５０ｍＬ三頚フラスコに撹拌器、凝縮器および温度制
御器を通して加熱マントルと連結したＲＴＤプローブを
装着し、窒素気流下に４−ヒドロキシ安息香酸メチル
７．６１ｇ、β−クロロエチルピペリジン塩酸塩１１．
０５ｇ、粉末炭酸カリウム１６．５９ｇおよび酢酸イソ
プロピル６０ｍＬを添加した。混合物を徐々に加熱して
８０℃とした。５時間後、高速液体クロマトグラフィー
が反応の９０％完了を示した。８０℃で一夜放置後、反
応は完結した。混合物を次に常温まで冷却し、その後、
脱イオン水６０ｍＬを添加した。混合物を固体全てが溶
解するまで撹拌した。水層を分離し、棄てた。 有機層
を４Ｎ−塩酸２０ｍＬで３回抽出した。４−（２−ピペ
リジノエトキシ）安息香酸エチルエステルを含む全量を
集め、加熱還流した（９２℃、還流に達するのに３０分
を要した）。７．５時間還流後、混合物を蒸発して水約
１０ｍＬを除き、氷浴上１５分間冷却した。得られた結
晶性４−（２−ピペリジノエトキシ）安息香酸塩酸塩を
濾取し、アセトンで洗浄し、乾燥した。生成物収量＝１
２．５３ｇ（８７．７％理論量）。
【００２０】実施例５ ４−（２−ピペリジノエトキ
シ）安息香酸塩酸塩の製造 １２５ｍＬ三頚フラスコに撹拌器、凝縮器および温度制
御器を通して加熱マントルと連結したＲＴＤプローブを
装着し、４−ヒドロキシ安息香酸メチル７．６１ｇ、β
−クロロエチルピペリジン塩酸塩１１．０５ｇ、粉末炭
酸カリウム１６．５９ｇおよび酢酸アミル６０ｍＬを添
加した。混合物を油浴上窒素下に１１５℃〜１２０℃に
４時間加熱した。ＨＰＬＣが反応完結を示した。混合物
を次に常温まで冷却し、脱イオン水４０ｍＬを添加して
固体を溶解した。水層を分離して棄て、水洗を反復し
た。有機層５ｍＬを取って分析標準とした。８Ｎ−塩酸
２５ｍＬを残りの有機層に添加し、中間体を抽出した。
両層を分離し、酸性化した水層を反応フラスコに戻し
た。有機層を棄てた。水層をＨＰＬＣがエステルの完全
な加水分解を示すまで（約４時間）９５℃に加熱した。
混合物を０℃〜５℃に１時間冷却し、濾過した。濾取し
た固体をアセトン（約２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。
収量＝１２．６１ｇ（８３．６％理論量）。
シ）安息香酸塩酸塩の製造 １２５ｍＬ三頚フラスコに撹拌器、凝縮器および温度制
御器を通して加熱マントルと連結したＲＴＤプローブを
装着し、４−ヒドロキシ安息香酸メチル７．６１ｇ、β
−クロロエチルピペリジン塩酸塩１１．０５ｇ、粉末炭
酸カリウム１６．５９ｇおよび酢酸アミル６０ｍＬを添
加した。混合物を油浴上窒素下に１１５℃〜１２０℃に
４時間加熱した。ＨＰＬＣが反応完結を示した。混合物
を次に常温まで冷却し、脱イオン水４０ｍＬを添加して
固体を溶解した。水層を分離して棄て、水洗を反復し
た。有機層５ｍＬを取って分析標準とした。８Ｎ−塩酸
２５ｍＬを残りの有機層に添加し、中間体を抽出した。
両層を分離し、酸性化した水層を反応フラスコに戻し
た。有機層を棄てた。水層をＨＰＬＣがエステルの完全
な加水分解を示すまで（約４時間）９５℃に加熱した。
混合物を０℃〜５℃に１時間冷却し、濾過した。濾取し
た固体をアセトン（約２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。
収量＝１２．６１ｇ（８３．６％理論量）。
【００２１】実施例６ ４−（２−ピペリジノエトキ
シ）安息香酸塩酸塩の製造 １２５ｍＬ三頚フラスコに撹拌器、凝縮器および温度制
御器を通して加熱マントルと連結したＲＴＤプローブを
装着し、４−ヒドロキシ安息香酸メチル７．６１ｇ、−
クロロエチルピペリジン塩酸塩１１．０５ｇ、粉末炭酸
カリウム１６．５９ｇおよび酢酸アミル６０ｍＬを添加
した。混合物を油浴上窒素下に９７℃に加熱した。反応
は一夜進行させた。混合物を常温まで冷却し、脱イオン
水４０ｍＬを添加して固体を溶解した。水層を分離して
棄て、水洗を反復した。８Ｎ−塩酸２５ｍＬを一度に添
加し、中間体を抽出した。両層を分離し、酸性化した水
層を反応フラスコに戻した。水層を９５℃に加熱し、反
応を２４時間進行させて虐待試験とした。６時間後には
エステル０．３％が残留していた。混合物を４０℃に冷
却し、アセトン２５ｍＬを添加した。混合物を０℃〜５
℃に１時間冷却した。濾取した固体をアセトン約２５ｍ
Ｌで洗浄し、乾燥した。ＨＰＬＣが濾液に０．２ｇの生
成物があることを示した。収量（結晶性）＝１３．３８
ｇ（９５．１％理論量）。
シ）安息香酸塩酸塩の製造 １２５ｍＬ三頚フラスコに撹拌器、凝縮器および温度制
御器を通して加熱マントルと連結したＲＴＤプローブを
装着し、４−ヒドロキシ安息香酸メチル７．６１ｇ、−
クロロエチルピペリジン塩酸塩１１．０５ｇ、粉末炭酸
カリウム１６．５９ｇおよび酢酸アミル６０ｍＬを添加
した。混合物を油浴上窒素下に９７℃に加熱した。反応
は一夜進行させた。混合物を常温まで冷却し、脱イオン
水４０ｍＬを添加して固体を溶解した。水層を分離して
棄て、水洗を反復した。８Ｎ−塩酸２５ｍＬを一度に添
加し、中間体を抽出した。両層を分離し、酸性化した水
層を反応フラスコに戻した。水層を９５℃に加熱し、反
応を２４時間進行させて虐待試験とした。６時間後には
エステル０．３％が残留していた。混合物を４０℃に冷
却し、アセトン２５ｍＬを添加した。混合物を０℃〜５
℃に１時間冷却した。濾取した固体をアセトン約２５ｍ
Ｌで洗浄し、乾燥した。ＨＰＬＣが濾液に０．２ｇの生
成物があることを示した。収量（結晶性）＝１３．３８
ｇ（９５．１％理論量）。
【００２２】実施例７ ４−（２−ピペリジノエトキ
シ）安息香酸塩酸塩の製造 １２５ｍＬ三頚フラスコに撹拌器、凝縮器および温度制
御器を通して加熱マントルと連結したＲＴＤプローブを
装着し、４−ヒドロキシ安息香酸メチル７．６１ｇ、β
−クロロエチルピペリジン塩酸塩１１．０５ｇ、粉末炭
酸カリウム１６．５９ｇおよび酢酸アミル６０ｍＬを添
加した。混合物を油浴上窒素下に１２５℃に一夜加熱
し、ＨＰＬＣが４−（２−ピペリジノエトキシ）安息香
酸メチルの完全な消費を示すまで反応を進行させた。混
合物を常温まで冷却し、脱イオン水４０ｍＬを添加して
固体を溶解した。水層を分離して棄てた。水洗を反復し
た。８Ｎ−塩酸２５ｍＬを抽出中間体に添加した。両層
を分離し、酸性層を反応フラスコに戻した。酸性溶液を
９５℃に約２４時間、虐待試験として加熱した（６時間
後、１％未開裂エステルが残留）。混合物を４０℃に冷
却し、アセトン２５ｍＬを添加した。混合物を０℃〜５
℃に１時間冷却した。混合物を濾過し、濾取した固体を
アセトン約２５ｍＬで洗浄し、乾燥した。収量＝１２．
０ｇ（８４．１％理論量）。
シ）安息香酸塩酸塩の製造 １２５ｍＬ三頚フラスコに撹拌器、凝縮器および温度制
御器を通して加熱マントルと連結したＲＴＤプローブを
装着し、４−ヒドロキシ安息香酸メチル７．６１ｇ、β
−クロロエチルピペリジン塩酸塩１１．０５ｇ、粉末炭
酸カリウム１６．５９ｇおよび酢酸アミル６０ｍＬを添
加した。混合物を油浴上窒素下に１２５℃に一夜加熱
し、ＨＰＬＣが４−（２−ピペリジノエトキシ）安息香
酸メチルの完全な消費を示すまで反応を進行させた。混
合物を常温まで冷却し、脱イオン水４０ｍＬを添加して
固体を溶解した。水層を分離して棄てた。水洗を反復し
た。８Ｎ−塩酸２５ｍＬを抽出中間体に添加した。両層
を分離し、酸性層を反応フラスコに戻した。酸性溶液を
９５℃に約２４時間、虐待試験として加熱した（６時間
後、１％未開裂エステルが残留）。混合物を４０℃に冷
却し、アセトン２５ｍＬを添加した。混合物を０℃〜５
℃に１時間冷却した。混合物を濾過し、濾取した固体を
アセトン約２５ｍＬで洗浄し、乾燥した。収量＝１２．
０ｇ（８４．１％理論量）。
【００２３】実施例８ ４−（２−ピペリジノエトキ
シ）安息香酸塩酸塩の製造 １００ｍＬ三頚フラスコに撹拌器、凝縮器およびＲＴＤ
プルーブ、温度制御器温度制御器を通して加熱マントル
と連結したＲＴＤプローブを装着し、４−ヒドロキシ安
息香酸エチル４．１５５ｇ、β−クロロエチルピペリジ
ン塩酸塩５．９８５ｇ、炭酸カリウム９．２９５ｇおよ
び酢酸アミル３０ｍＬを添加した。反応混合物を窒素下
に１２０℃に加熱し、ＨＰＬＣで監視した。混合物をこ
の温度で約５時間反応させた。混合物を約５０℃まで冷
却し、蒸留水２０ｍＬを添加して固体を溶解した。混合
物を常温まで冷却した。水層を分離して棄てた。水洗を
反復した。８Ｎ−塩酸１２．５ｍＬを撹拌しながら添加
し、分析が示した完全な反応の生成物を抽出した。酸性
抽出物をＨＰＬＣが満足するまで９５℃に加熱した。混
合物を４０℃以下に冷却し、この時点でアセトン１２．
５ｍＬを添加した。混合物をさらに０℃〜５℃まで冷却
し、沈殿を濾取した。濾取した固体をアセトンで洗浄
し、乾燥した。収量＝５．１９ｇ固体。
シ）安息香酸塩酸塩の製造 １００ｍＬ三頚フラスコに撹拌器、凝縮器およびＲＴＤ
プルーブ、温度制御器温度制御器を通して加熱マントル
と連結したＲＴＤプローブを装着し、４−ヒドロキシ安
息香酸エチル４．１５５ｇ、β−クロロエチルピペリジ
ン塩酸塩５．９８５ｇ、炭酸カリウム９．２９５ｇおよ
び酢酸アミル３０ｍＬを添加した。反応混合物を窒素下
に１２０℃に加熱し、ＨＰＬＣで監視した。混合物をこ
の温度で約５時間反応させた。混合物を約５０℃まで冷
却し、蒸留水２０ｍＬを添加して固体を溶解した。混合
物を常温まで冷却した。水層を分離して棄てた。水洗を
反復した。８Ｎ−塩酸１２．５ｍＬを撹拌しながら添加
し、分析が示した完全な反応の生成物を抽出した。酸性
抽出物をＨＰＬＣが満足するまで９５℃に加熱した。混
合物を４０℃以下に冷却し、この時点でアセトン１２．
５ｍＬを添加した。混合物をさらに０℃〜５℃まで冷却
し、沈殿を濾取した。濾取した固体をアセトンで洗浄
し、乾燥した。収量＝５．１９ｇ固体。
【００２４】実施例９ ４−（２−ピペリジノエトキ
シ）安息香酸塩酸塩の製造 ２５０ｍＬ三頚フラスコに撹拌器、凝縮器およびＲＴＤ
プルーブ、温度制御器温度制御器を通して加熱マントル
と連結したＲＴＤプローブを装着し、窒素気流下に４−
ヒドロキシ安息香酸メチル７．６１ｇ、β−クロロエチ
ルピペリジン塩酸塩１１．０５ｇ、粉末炭酸カリウム１
６．５９ｇおよび酢酸エチル６０ｍＬを添加した。混合
物を徐々に加熱して還流した。一夜還流後、混合物を常
温まで冷却し、脱イオン水６０ｍＬを添加した。水層を
分離して棄てた。有機層を４Ｎ−塩酸（２０ｍＬ、３
回）で抽出した。酸性抽出物を加熱還流した。１時間還
流後にＨＰＬＣが加水分解６０％完了を示した。４時間
後、反応はほぼ１００％完了した。混合物を０℃〜５℃
に冷却し、撹拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン
で洗浄し、乾燥した。
シ）安息香酸塩酸塩の製造 ２５０ｍＬ三頚フラスコに撹拌器、凝縮器およびＲＴＤ
プルーブ、温度制御器温度制御器を通して加熱マントル
と連結したＲＴＤプローブを装着し、窒素気流下に４−
ヒドロキシ安息香酸メチル７．６１ｇ、β−クロロエチ
ルピペリジン塩酸塩１１．０５ｇ、粉末炭酸カリウム１
６．５９ｇおよび酢酸エチル６０ｍＬを添加した。混合
物を徐々に加熱して還流した。一夜還流後、混合物を常
温まで冷却し、脱イオン水６０ｍＬを添加した。水層を
分離して棄てた。有機層を４Ｎ−塩酸（２０ｍＬ、３
回）で抽出した。酸性抽出物を加熱還流した。１時間還
流後にＨＰＬＣが加水分解６０％完了を示した。４時間
後、反応はほぼ１００％完了した。混合物を０℃〜５℃
に冷却し、撹拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン
で洗浄し、乾燥した。
【００２５】実施例１０ ４−（２−ピペリジノエトキ
シ）安息香酸塩酸塩の製造 １２５ｍＬ三頚フラスコ２個にそれぞれに撹拌器、凝縮
器および温度制御器を通して加熱マントルと連結したＲ
ＴＤプローブを装着し、４−ヒドロキシ安息香酸メチル
７．６１ｇ、β−クロロエチルピペリジン塩酸塩１１．
０５ｇ、粉末炭酸カリウム１６．５９ｇおよび酢酸アミ
ル６０ｍＬを添加した。フラスコを常用の油浴内に置
き、窒素下に９５℃〜１００℃に加熱した。ＨＰＬＣが
未反応４−ヒドロキシ安息香酸メチルがＡでは８％、Ｂ
では１２％を示すまで反応を進行させた。フラスコを次
に５０℃以下まで冷却した。脱イオン水４０ｍＬを添加
して撹拌し、固体を溶解した。水層を分離して棄てた。
水洗を反復し、水層は分離して棄てた。有機層のＨＰＬ
Ｃは残存４−ヒドロキシ安息香酸エステルがＡでは６
％、Ｂでは３％を示した。８Ｎ−塩酸２５ｍＬを撹拌し
ながら添加して中間体を抽出した。両層を分離し、酸層
を反応フラスコに戻した。酸性溶液を約４時間９５℃に
加熱した。フラスコを４０℃以下に冷却し、アセトン２
５ｍＬを添加した。混合物を０℃〜５℃に１時間冷却し
た。混合物を濾過し、濾取した固体をアセトン約２５ｍ
Ｌで洗浄し、乾燥した。Ａ＝１１．５０ｇ（８０．５％
理論量）、Ｂ＝１０．５ｇ（７３．８％理論量）。
シ）安息香酸塩酸塩の製造 １２５ｍＬ三頚フラスコ２個にそれぞれに撹拌器、凝縮
器および温度制御器を通して加熱マントルと連結したＲ
ＴＤプローブを装着し、４−ヒドロキシ安息香酸メチル
７．６１ｇ、β−クロロエチルピペリジン塩酸塩１１．
０５ｇ、粉末炭酸カリウム１６．５９ｇおよび酢酸アミ
ル６０ｍＬを添加した。フラスコを常用の油浴内に置
き、窒素下に９５℃〜１００℃に加熱した。ＨＰＬＣが
未反応４−ヒドロキシ安息香酸メチルがＡでは８％、Ｂ
では１２％を示すまで反応を進行させた。フラスコを次
に５０℃以下まで冷却した。脱イオン水４０ｍＬを添加
して撹拌し、固体を溶解した。水層を分離して棄てた。
水洗を反復し、水層は分離して棄てた。有機層のＨＰＬ
Ｃは残存４−ヒドロキシ安息香酸エステルがＡでは６
％、Ｂでは３％を示した。８Ｎ−塩酸２５ｍＬを撹拌し
ながら添加して中間体を抽出した。両層を分離し、酸層
を反応フラスコに戻した。酸性溶液を約４時間９５℃に
加熱した。フラスコを４０℃以下に冷却し、アセトン２
５ｍＬを添加した。混合物を０℃〜５℃に１時間冷却し
た。混合物を濾過し、濾取した固体をアセトン約２５ｍ
Ｌで洗浄し、乾燥した。Ａ＝１１．５０ｇ（８０．５％
理論量）、Ｂ＝１０．５ｇ（７３．８％理論量）。
【００２６】実施例１１ ４−（２−ピペリジノエトキ
シ）安息香酸塩酸塩の製造 １２５ｍＬ三頚フラスコ２個にそれぞれ撹拌器、凝縮器
および温度制御器を通して加熱マントルと連結したＲＴ
Ｄプローブを装着し、４−ヒドロキシ安息香酸メチル
７．６１ｇ、β−クロロエチルピペリジン塩酸塩１１．
０５ｇ、粉末炭酸カリウム１８．５９ｇおよび酢酸アミ
ル６０ｍＬを添加した。フラスコを常用の油浴上窒素下
に１２０℃に約４時間加熱した。混合物を５０℃以下に
冷却し、脱イオン水４０ｍＬを撹拌しつつ添加して、固
体を溶解した。混合物を常温まで冷却し、両層を分離
し、水層を棄てた。８Ｎ−塩酸２５ｍＬを各層に撹拌し
つつ添加し、メチルエステルを抽出した。両層を分離
し、酸性層を反応フラスコに戻した。混合物を９５℃に
約４時間加熱した。混合物を約４０℃以下まで冷却し、
アセトン２５ｍＬを添加した。混合物を０℃〜５℃に１
時間冷却した。混合物を濾過し、濾取した固体をアセト
ン約２５ｍＬで洗浄した。結晶を乾燥し、秤量した。収
量、フラスコＡ＝１３．１０ｇ（９２．５％理論量）。
収量、フラスコＢ＝１３．０５ｇ（９０．８％理論
量）。
シ）安息香酸塩酸塩の製造 １２５ｍＬ三頚フラスコ２個にそれぞれ撹拌器、凝縮器
および温度制御器を通して加熱マントルと連結したＲＴ
Ｄプローブを装着し、４−ヒドロキシ安息香酸メチル
７．６１ｇ、β−クロロエチルピペリジン塩酸塩１１．
０５ｇ、粉末炭酸カリウム１８．５９ｇおよび酢酸アミ
ル６０ｍＬを添加した。フラスコを常用の油浴上窒素下
に１２０℃に約４時間加熱した。混合物を５０℃以下に
冷却し、脱イオン水４０ｍＬを撹拌しつつ添加して、固
体を溶解した。混合物を常温まで冷却し、両層を分離
し、水層を棄てた。８Ｎ−塩酸２５ｍＬを各層に撹拌し
つつ添加し、メチルエステルを抽出した。両層を分離
し、酸性層を反応フラスコに戻した。混合物を９５℃に
約４時間加熱した。混合物を約４０℃以下まで冷却し、
アセトン２５ｍＬを添加した。混合物を０℃〜５℃に１
時間冷却した。混合物を濾過し、濾取した固体をアセト
ン約２５ｍＬで洗浄した。結晶を乾燥し、秤量した。収
量、フラスコＡ＝１３．１０ｇ（９２．５％理論量）。
収量、フラスコＢ＝１３．０５ｇ（９０．８％理論
量）。
【００２７】実施例１２ ４−（２−ピペリジノエトキ
シ）安息香酸塩酸塩の製造 ２０００ガロンのタンクに酢酸アミル１３２０Ｌ、４−
ヒドロキシ安息香酸メチル１６７．４２ｋｇ、炭酸カリ
ウム４０８．６ｋｇおよびβ−クロロエチルピペリジン
２８３．５ｋｇを添加した。この混合物を１２０〜１２
５℃に５時間加熱した時点でのＨＰＬＣは４−ヒドロキ
シ安息香酸メチルの完全な消費を示した。タンクを５０
℃以下に冷却した。脱イオン水８８０Ｌをタンクに添加
した。両層を分離し、水層を棄てた。グラスライニング
したタンク中で食品級塩酸３６７Ｌおよび脱イオン水１
８４Ｌを混合した。酸性混合物を有機層と混合した。両
層を分離し、有機層を棄てた。中間体エステルと酸性水
との混合物をＨＰＬＣがエステルの消費が終わるまで
（１３時間）加熱還流した。混合物を４０℃以下に冷却
した。アセトン５５０Ｌを混合物に添加し、混合物を０
℃〜５℃に冷却し、１時間撹拌した。生成物を遠心分離
器で濾取した。湿ったケーキを遠心分離器上、アセトン
４００Ｌで洗浄した。生成物をダブルコーン回転真空乾
燥機中、５０℃以下で水銀柱２５〜２７℃で乾燥した。
収率は理論量の９１％であった。
シ）安息香酸塩酸塩の製造 ２０００ガロンのタンクに酢酸アミル１３２０Ｌ、４−
ヒドロキシ安息香酸メチル１６７．４２ｋｇ、炭酸カリ
ウム４０８．６ｋｇおよびβ−クロロエチルピペリジン
２８３．５ｋｇを添加した。この混合物を１２０〜１２
５℃に５時間加熱した時点でのＨＰＬＣは４−ヒドロキ
シ安息香酸メチルの完全な消費を示した。タンクを５０
℃以下に冷却した。脱イオン水８８０Ｌをタンクに添加
した。両層を分離し、水層を棄てた。グラスライニング
したタンク中で食品級塩酸３６７Ｌおよび脱イオン水１
８４Ｌを混合した。酸性混合物を有機層と混合した。両
層を分離し、有機層を棄てた。中間体エステルと酸性水
との混合物をＨＰＬＣがエステルの消費が終わるまで
（１３時間）加熱還流した。混合物を４０℃以下に冷却
した。アセトン５５０Ｌを混合物に添加し、混合物を０
℃〜５℃に冷却し、１時間撹拌した。生成物を遠心分離
器で濾取した。湿ったケーキを遠心分離器上、アセトン
４００Ｌで洗浄した。生成物をダブルコーン回転真空乾
燥機中、５０℃以下で水銀柱２５〜２７℃で乾燥した。
収率は理論量の９１％であった。
【００２８】実施例１３ ６ーメトキシ−２−（４−メ
トキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造 ３−メトキシベンゼンチオール１００ｇと水酸化カリウ
ム３９．１ｇとを水３００ｍＬに溶解し、変性アルコー
ル７５０ｍＬを添加し、フラスコを冷浴に入れた。次に
ａ−ブロモ−１−メトキシアセトフェノン１６４ｇを少
量づつ添加し、添加終了後混合物を冷浴中で１０分間お
よび常温で３時間撹拌した。次に溶媒を真空留去し、水
２００ｍＬを添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、
有機層を水で２回、重炭酸ナトリウム水溶液で２回およ
び塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を次に
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発して粗
製のａ−（３−メトキシフェニルチオ）−４−メトキシ
アセトフェノン２０２ｇを得、これをヘキサンから再結
晶して好適な生成物１５８ｇを得た。ｍ．ｐ．５３℃。
前記中間体１２４ｇを少量づつ８５℃でポリ燐酸９３０
ｇに添加した。温度は９５℃まで上昇し、混合物を添加
完了後３０分間９０℃で撹拌し、次に外部からの加熱を
せずに放冷しながらさらに４５分間撹拌した。破砕氷１
Ｌを混合物に添加し、氷浴をつけて温度を調節し、融解
した氷で酸を希釈した。さらに水５００ｍＬを添加し、
淡ピンク色の沈殿を濾取し、最初は水で、次にメタノー
ルで洗浄した。固体を４０℃で真空乾燥して粗製６−メ
トキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チ
オフェン１１９ｇを得た。粗製品を熱メタノール中にス
ラリー化し、濾過し、冷メタノールで洗浄し、固体を酢
酸エチル４Ｌから再結晶し、濾過し、ヘキサンで洗浄
し、乾燥して所期中間体６８ｇを得た。ｍ．ｐ．１８７
〜１９０．５℃。
トキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造 ３−メトキシベンゼンチオール１００ｇと水酸化カリウ
ム３９．１ｇとを水３００ｍＬに溶解し、変性アルコー
ル７５０ｍＬを添加し、フラスコを冷浴に入れた。次に
ａ−ブロモ−１−メトキシアセトフェノン１６４ｇを少
量づつ添加し、添加終了後混合物を冷浴中で１０分間お
よび常温で３時間撹拌した。次に溶媒を真空留去し、水
２００ｍＬを添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、
有機層を水で２回、重炭酸ナトリウム水溶液で２回およ
び塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を次に
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発して粗
製のａ−（３−メトキシフェニルチオ）−４−メトキシ
アセトフェノン２０２ｇを得、これをヘキサンから再結
晶して好適な生成物１５８ｇを得た。ｍ．ｐ．５３℃。
前記中間体１２４ｇを少量づつ８５℃でポリ燐酸９３０
ｇに添加した。温度は９５℃まで上昇し、混合物を添加
完了後３０分間９０℃で撹拌し、次に外部からの加熱を
せずに放冷しながらさらに４５分間撹拌した。破砕氷１
Ｌを混合物に添加し、氷浴をつけて温度を調節し、融解
した氷で酸を希釈した。さらに水５００ｍＬを添加し、
淡ピンク色の沈殿を濾取し、最初は水で、次にメタノー
ルで洗浄した。固体を４０℃で真空乾燥して粗製６−メ
トキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チ
オフェン１１９ｇを得た。粗製品を熱メタノール中にス
ラリー化し、濾過し、冷メタノールで洗浄し、固体を酢
酸エチル４Ｌから再結晶し、濾過し、ヘキサンで洗浄
し、乾燥して所期中間体６８ｇを得た。ｍ．ｐ．１８７
〜１９０．５℃。
【００２９】実施例１４ ラロキシフェン［６−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−
（２−ピペリジノエトキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チ
オフェン塩酸塩］の製造 窒素気下、４−（２−ピペリジノエトキシ）安息香酸塩
酸塩３ｇ、ジメチルホルムアミド２滴、塩化チオニル
２．５ｍＬおよびクロロベンゼン４０ｍＬの混合物を７
０℃〜７５℃に約１時間加熱した。次に過剰の塩化チオ
ニルと溶媒１５〜２０ｍＬとを留去した。残留懸濁液を
常温まで冷却し、これにジクロロメタン１００ｍＬ、６
−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン（実施例１４の記載で製造）２．７ｇ
および塩化アルミニウム１０ｇを添加した。溶液を１時
間撹拌後、エタンチオール７．５ｍＬを添加し、混合物
をさらに４５分間撹拌した。テトラヒドロフラン４０ｍ
Ｌ、続いて２０％塩酸１５ｍＬを添加すると発熱により
還流した。水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水２５
ｍＬを添加した。混合物を撹拌し、常温まで放冷した。
沈殿を濾取し、水３０ｍＬ、２５％テトラヒドロフラン
水および水３５ｍＬで順次洗浄した。固体を次に４０℃
で真空下に乾燥して生成物５．０５ｇを得、核磁気共鳴
により６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンジ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩と確認した。
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−
（２−ピペリジノエトキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チ
オフェン塩酸塩］の製造 窒素気下、４−（２−ピペリジノエトキシ）安息香酸塩
酸塩３ｇ、ジメチルホルムアミド２滴、塩化チオニル
２．５ｍＬおよびクロロベンゼン４０ｍＬの混合物を７
０℃〜７５℃に約１時間加熱した。次に過剰の塩化チオ
ニルと溶媒１５〜２０ｍＬとを留去した。残留懸濁液を
常温まで冷却し、これにジクロロメタン１００ｍＬ、６
−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン（実施例１４の記載で製造）２．７ｇ
および塩化アルミニウム１０ｇを添加した。溶液を１時
間撹拌後、エタンチオール７．５ｍＬを添加し、混合物
をさらに４５分間撹拌した。テトラヒドロフラン４０ｍ
Ｌ、続いて２０％塩酸１５ｍＬを添加すると発熱により
還流した。水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水２５
ｍＬを添加した。混合物を撹拌し、常温まで放冷した。
沈殿を濾取し、水３０ｍＬ、２５％テトラヒドロフラン
水および水３５ｍＬで順次洗浄した。固体を次に４０℃
で真空下に乾燥して生成物５．０５ｇを得、核磁気共鳴
により６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンジ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩と確認した。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年１０月２７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２３】実施例８ ４−（２−ピペリジノエトキ
シ）安息香酸塩酸塩の製造 １００ｍＬ三頚フラスコに撹拌器、凝縮器およびＲＴＤ
プルーブ、温度制御器温度制御器を通して加熱マントル
と連結したＲＴＤプローブを装着し、４−ヒドロキシ安
息香酸エチル４．１５５ｇ、β−クロロエチルピペリジ
ン塩酸塩５．９８５ｇ、炭酸カリウム９．２９５ｇおよ
び酢酸アミル３０ｍＬを添加した。反応混合物を窒素下
に１２０℃に加熱し、ＨＰＬＣで監視した。混合物をこ
の温度で約５時間反応させた。混合物を約５０℃まで冷
却し、蒸留水２０ｍＬを添加して固体を溶解した。混合
物を常温まで冷却した。水層を分離して棄てた。水洗を
反復した。８Ｎ塩酸１２．５ｍＬを撹拌しながら添加
し、標記生成物を抽出した。酸性抽出物をＨＰＬＣ分析
が反応の完結を示すまで９５℃に加熱した。混合物を４
０℃以下に冷却し、この時点でアセトン１２．５ｍＬを
添加した。混合物をさらに０℃〜５℃まで冷却し、沈殿
を濾取した。濾取した固体をアセトンで洗浄し、乾燥し
た。収量＝５．１９ｇ固体。
シ）安息香酸塩酸塩の製造 １００ｍＬ三頚フラスコに撹拌器、凝縮器およびＲＴＤ
プルーブ、温度制御器温度制御器を通して加熱マントル
と連結したＲＴＤプローブを装着し、４−ヒドロキシ安
息香酸エチル４．１５５ｇ、β−クロロエチルピペリジ
ン塩酸塩５．９８５ｇ、炭酸カリウム９．２９５ｇおよ
び酢酸アミル３０ｍＬを添加した。反応混合物を窒素下
に１２０℃に加熱し、ＨＰＬＣで監視した。混合物をこ
の温度で約５時間反応させた。混合物を約５０℃まで冷
却し、蒸留水２０ｍＬを添加して固体を溶解した。混合
物を常温まで冷却した。水層を分離して棄てた。水洗を
反復した。８Ｎ塩酸１２．５ｍＬを撹拌しながら添加
し、標記生成物を抽出した。酸性抽出物をＨＰＬＣ分析
が反応の完結を示すまで９５℃に加熱した。混合物を４
０℃以下に冷却し、この時点でアセトン１２．５ｍＬを
添加した。混合物をさらに０℃〜５℃まで冷却し、沈殿
を濾取した。濾取した固体をアセトンで洗浄し、乾燥し
た。収量＝５．１９ｇ固体。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＤＦ 31/445 ＡＤＴ (72)発明者 フレッド・メイソン・ペリー アメリカ合衆国47906インディアナ州ウエ スト・ラファイエット、ノース・ソールズ ベリー2628番
Claims (4)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は各々独立にＣ1〜Ｃ4−アルキル
または結合してピペリジニル、ピロリジニル、メチルピ
ロリジニル、ジメチルピロリジニル、モルホリノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノまたは１−ヘキサメチレン
イミノであり、 ｎは２または３である］で示される化合物または医薬的
に許容しうるその塩の製法であって、 イ）式ＩＩＩ： Ｘ−（ＣＨ2）n−ＮＲ1Ｒ2 ＩＩＩ ［式中、Ｘはハロゲンであり、 Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記と同意義である］で示されるハ
ロアルキルアミンと式ＩＶ： 【化２】 ［式中、ＲはＣ1〜Ｃ6−アルキルである］で示される化
合物とを酢酸アルキル溶媒および塩基の存在下に反応さ
せること、 ロ）段階イ）の反応生成物を水性酸で抽出すること、お
よび ハ）段階ロ）の反応生成物のエステルを開裂して酸を形
成すること を含む製法。 - 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2が結合してピペリジニルを
形成し、ｎが２である化合物またはその医薬的に許容し
うる塩を製造する請求項１の製法。 - 【請求項３】 式ＩＩ： 【化３】 ［式中、Ｒ1とＲ2とは各々独立にＣ1〜Ｃ4−アルキルま
たは結合してピペリジニル、ピロリジノ、メチルピロリ
ジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノまたは１−ヘキサメチレンイミノで
あり、 Ｒ3とＲ4とは各々Ｈまたはヒドロキシ保護基であり、 ｎは２または３である］で示される化合物またはその医
薬的に許容しうる塩の製法であって、 イ）式ＩＩＩ： Ｘ−（ＣＨ2）n−ＮＲ1Ｒ2 ＩＩＩ ［式中、Ｘはハロゲンであり、 Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記と同意義である］で示されるハ
ロアルキルアミンと式ＩＶ： 【化４】 ［式中、ＲはＣ1〜Ｃ6−アルキルである］で示される化
合物とを酢酸アルキル溶媒および塩基の存在下に反応さ
せること、 ロ）段階イ）の反応生成物を水性酸で抽出すること、 ハ）段階ロ）の反応生成物のエステルを開裂して酸を形
成すること、 ニ）段階ハ）の抽出生成物を式Ｖ： 【化５】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義］で示される化合
物またはその医薬的に許容しうる塩と反応させること、 ホ）所望により、段階ニ）の反応生成物からＲ3および
Ｒ4のヒドロキシ保護基を除去すること、および ヘ）所望により、段階ニ）または段階ホ）の反応生成物
の塩を形成することを含む製法。 - 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2が結合してピペリジニルを
形成し、 Ｒ3およびＲ4が各々メトキシであり、 ｎが２である式（ＩＩ）で示される化合物またはその医
薬的に許容しうる塩の製法であって、Ｒ3およびＲ4ヒド
ロキシ保護基を除去し、段階ホ）の反応生成物の塩酸塩
を形成させる請求項３の製法。
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