HU222121B1 - Eljárás benzoesavszármazékok előállítására - Google Patents
Eljárás benzoesavszármazékok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU222121B1 HU222121B1 HU9502537A HU9502537A HU222121B1 HU 222121 B1 HU222121 B1 HU 222121B1 HU 9502537 A HU9502537 A HU 9502537A HU 9502537 A HU9502537 A HU 9502537A HU 222121 B1 HU222121 B1 HU 222121B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- reaction
- chem
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyület vagygyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általá- nos képletben R1és R2 jelentése a közbezárt N-atommal együtt piperidinocsoport; és njelentése egész szám, melynek értéke 2 vagy 3; melynek során egy (III)általános képletű halo-alkil-amint, ahol az általános képletben Xjelentése halogénatom; és R1, R2 és n jelentése a fent megadott, egy(IV) általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben Rjelentése 1–6 szénatomszámú alkilcsoport, reagáltatnak, (1–9szénatomos alkil)-acetát oldószer és valamely bázis jelenlétében; azelőző reakciólépésben kapott terméket vizes szervetlen savsegítségével extrahálják; és a nyert reakcióterméket hidrolizálják,majd kívánt esetben sóvá alakítják. Az (I) általános képletűvegyületek intermedierek a csontritkulás kezelésében alkalmazhatóvegyületek, így például a raloxifén előállításában. ŕ
Description
A találmány a gyógyszerkémia és a szerves kémia körébe tartozik, és új eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben
R1 és R2 jelentése együttesen piperidinocsoport; és n jelentése egész szám, melynek értéke 2 vagy 3.
A találmány szerinti új eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek intermedierek a (II) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállításában, ahol az általános képletben
R3 és R4 jelentése egyenként hidrogénatom vagy hidroxilcsoport védőcsoport; és
R1, R2 és n jelentése a fent megadott.
A (II) általános képletű vegyületek, különösen a raloxifén, amelyben
R1 és R2 jelentése együttesen piperidinocsoport;
R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom; és n jelentése egész szám, melynek értéke 2; jól ismert gyógyszerészeti hatóanyagok, és alkalmasak bizonyos betegség állapotok, például osteoporosis (csontritkulás) kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületeket az ismert eljárások szerint általában úgy állítják elő, hogy például βklór-etil-piperidin-hidrokloridot és etil-4-hidroxi-benzoátot reagáltatnak metil-etil-keton oldószerben kálium-karbonát jelenlétében (lásd a 4,418,068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés). Azonban a leírt előállítási folyamat bizonyos hátrányos jellemzőkkel rendelkezik. Az eljárás első hátránya, hogy az oldószer, a metil-etil-keton veszélyes anyag, és költséges kezelési, valamint megsemmisítési eljárást igényel. A második hátrányos jellemző, hogy az oldószer a reakció hőmérsékletét 80 °C értékre limitálja, ebből eredően az észterképződési reakció korlátozott sebessége megy végbe, azaz a kálium-karbonát által katalizált alkilezési reakció sebessége limitált. További hátránya az eljárásnak, hogy az észtert tartalmazó szerves rétegből az oldószert el kell párologtatni és olajjá kell alakítani, mielőtt az olajos maradékot vizes nátriumhidroxid és metanol elegyében oldják. Az olaj előállításának ezen lépése időigényes, és ezen túlmenően nagy léptékben végzett gyártás estén a kitermelést is csökkentheti.
A jelen találmány szerinti eljárásban a 4-(aminoetoxi)-benzoesav-származékok előállítását egy halo-alkil-amin és alkil-hidroxi-benzoát reagáltatásával állítjuk elő alkil-acetát oldószer jelenlétében. Ezzel szemben a J. Med. Chem. 18 984, 27, 1057-66 irodalmi helyen ismertetettek szerint az eljárásban oldószerként dimetil-formamidot alkalmaznak, amely veszélyes oldószer bőr- és nyálkahártya-irritáló hatása miatt.
Szükségessé vált egy hatásosabb és kevésbé drága eljárás kidolgozása az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Különösen olyan eljárás szükséges, amely hatékony folyamat, nem igényli veszélyes oldószerek alkalmazását, ez a szakirodalomban leírt módszerek jelentős javulását eredményezné és előnyös eljárást jelent. A találmány tárgya egy ilyen eljárás a fenti vegyületek előállítására.
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben R1 és R2 mindegyikének jelentése együttesen piperidinocsoport; és n jelentése egész szám, melynek értéke 2 vagy 3; melynek során egy (III) általános képletű halo-alkil-amint, ahol
X jelentése halogénatom, és
R1, R2 és n jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol
R jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, reagáltatunk, azzal jellemezve, hogy oldószerként 1-9 szénatomos alkil-acetátot alkalmazunk, és a reakciót valamely bázis jelenlétében hajtjuk végre, majd a kapott terméket vizes szervetlen sav segítségével extraháljuk, és az ebben a lépésben kapott reakcióterméket hidrolizáljuk, majd kívánt esetben sóvá alakítjuk.
A kémiai képletek leírásában alkalmazott elnevezések az alábbi értelmezésűek. Az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés alatt 1-4 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat értünk, mint például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, n-butil-csoport és izobutilcsoport; az „1-6 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés alatt az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezésbe értett csoportokat értjük, továbbá például pentilcsoportot, izopentilcsoportot, hexilcsoportot, izohexilcsoportot és hasonló csoportokat értünk.
A „halogénatom” elnevezés alatt brómatomot, klóratomot, fluoratomot és jódatomot értünk.
A (II) általános képletű vegyületekben R3 és R4 csoportok hidroxilcsoport védőcsoportok, amennyiben R3 és R4 jelentése nem hidrogénatom, ilyen csoportok alatt olyan egységeket értünk, amelyek általában a terápiásán aktív végtermékben nem találhatók meg, azonban amelyeket a szintéziseljárás egy adott részében abból a célból vezetünk a vegyületbe, hogy az olyan aktív funkciós csoportot, amely egyébként a kémiai átalakítás során reakcióba lépne, ettől megvédjük, majd ezeket a védőcsoportokat a szintézis későbbi fázisában eltávolítjuk. Mivel az ilyen védőcsoportokat tartalmazó vegyületek elsődlegesen mint kémiai közbenső termékek játszanak szerepet (habár néhány származék biológiai aktivitással is rendelkezik) ezek pontos szerkezete nem döntő befolyású. Számos reakciót leírtak ilyen védőcsoportok bevezetésére, illetve eltávolítására a szakirodalomban, mint például a Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London és New York, 1973); Green, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York, 1981; és The Peptides, Vol I, Schrooder és Lubke, Academic Press (London és New York, 1965) közleményekben.
Ilyen hidroxilcsoport védőcsoportok lehetnek például az 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, a -CO(1-6 szénatomszámú alkilcsoport), -SO2-(4-6 szénatomszámú alkilcsoport) és a -CO-Ar csoport, ahol Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport.
HU 222 121 Bl
A „szubsztituált fenilcsoport” elnevezés alatt olyan fenilcsoportot értünk, amely 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmaz, ahol az szubsztituensek lehetnek 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-5 szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, klóratom, fluoratom és tri-(klór- vagy fluor-)-metil-csoport. Az „1-5 szénatomszámú alkoxicsoport” elnevezés alatt 1-5 szénatomszámú alkilcsoportokat értünk, amelyek oxigénhídon keresztül kapcsolódnak a molekulához, és amelyek lehetnek például metoxicsoport, etoxicsoport, n-propoxi-csoport, izopropoxicsoport és hasonló csoportok. Előnyös R3 és R4 hidroxilcsoport védőcsoportok az 1-4 szénatomszámú alkilcsoportok, különösen a metilcsoport.
A találmány szerinti új eljárásban a (III) általános képletű halo-alkil-amin ekvivalens mennyiségét reagáltatjuk a (TV) általános képletű 4-hidroxi-benzoát ekvivalens mennyiségével, megfelelő acetát oldószer jelenlétében. Előnyös (III) általános képletű alkalmazható vegyület, amelyben az általános képletben
R1 és R2 jelentése együttesen piperidinocsoport; n jelentése egész szám, melynek értéke 2; és X jelentése klóratom;
előnyösen alkalmazható (IV) általános képletű vegyület, amelyben az általános képletben R jelentése etilcsoport.
Az eljárásban alkalmazható acetát oldószerek olyanok lehetnek, amelyekben az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely 1-9 szénatomot tartalmaz. Előnyösen alkalmazható oldószer az amilacetát, mivel ez a környezetet nem szennyezi, olcsó és igen magas forráspontú, amely lehetővé teszi, hogy az alkilezést viszonylag magas hőmérsékleten végezhessük. Egyéb alkalmazható acetát oldószerek, például az etil-acetát, a propil-acetát, az izopropil-acetát, a butilacetát, az izoamil-acetát és hasonló acetátok.
A jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott acetát oldószerek nyilvánvalóan előnyösebbek, mint a szakirodalomban korábban leírt keton oldószerek, például a metil-etil-keton, vagy mint a dimetil-formamid. Az acetát oldószerek sokkal biztonságosabbak, mint a keton oldószerek, és kevésbé drága kezelési, illetve megsemmisítési eljárást igényelnek. Ugyanilyen jelentős, hogy az acetát oldószerek alkalmazása lehetővé teszi, hogy a találmány szerinti eljárást magasabb hőmérsékleten végezhessük, mint a keton oldószerek esetében alkalmazható hőmérséklet. Ebből eredően a reakció gyorsabban és gazdaságosabb sebességgel történik meg, továbbá a reakció végbemenetele nagyobb mértékű, különösen amennyiben nagy léptékű gyártási folyamatban alkalmazzuk.
Ezen túlmenően a jelen találmány szerinti eljárás nem teszi szükségessé, hogy az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó szerves fázisból az oldószert elpárologtassuk, és a terminális észtercsoport lehasítása előtt olajos anyagot állítsunk elő, és így hajtsuk végre az alább leírt eljárást.
Az alkil-acetát oldószer használata mellett a jelen találmány szerinti eljárásban az alábbiak szerint a folyamatot megfelelő bázis jelenlétében hajtjuk végre.
Alkalmazható bázisok például lehetnek szerves és szervetlen bázisok, előnyösen alkalmazható bázisok a szervetlen bázisok, különösen a karbonát- vagy hidrogénkarbonát-bázisok. Ezek közül a legelőnyösebben alkalmazható bázis a porított kálium-karbonát. A bázis jelenléte ugyan szükséges a jelen találmány szerinti eljárás végbemeneteléhez a porított kálium-karbonát alkalmazása a leghatásosabb a reakció sebességének megnövelésére.
Ezen túlmenően előnyös, hogy az alkilezési reakcióelegyet inért atmoszférában tartsuk, amely atmoszféra lehet argon vagy különösen előnyösen nitrogéngáz.
A találmány szerinti reakciót kb. 80 °C és az oldószer visszafolyató hűtő alatti forrásának hőmérséklete közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen alkalmazható hőmérséklet a kb. 100 °C-kb. 150 °C közötti, különösen előnyösen a kb. 115 °C-kb. 120 °C közötti érték.
A jelen reakció időtartama olyan időtartam, amely szükséges ahhoz, hogy a reakció végbemenjen. Jellemzően a reakció kb. 2-kb. 24 órán belül befejeződik. Az optimális reakcióidőt úgy határozhatjuk meg, hogy a reakció előrehaladását szokásos kromatográfiás analízissel követjük.
A reakció befejeződése után általában az alkilezési reakcióelegyet kb. 30 °C-kb. 70 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd vízzel mossuk, és így az adagolt bázikus sót extraháljuk. Ezt követően a keverékhez megfelelő vizes savat adagolunk, és így az (la) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, ahol az általános képletben
R jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport; és R1, R2 és n jelentése a fent megadott, extraháljuk.
Előnyösen az extrahálási eljárásban vizes sósavat alkalmazunk és így az (I) általános képletű vegyület hidrokloridsóját állítjuk elő. Egyéb vizes savak, mint például kénsav, foszforsav, ecetsav és hasonlók is alkalmazhatók, amely esetben az (I) általános képletű vegyület megfelelő savas sóját állítjuk elő.
Az (la) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk, vagyis alkil-észter-csoportját szokásos eljárással lehasítjuk, és így az (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő. Általában az (I) általános képletű vegyület savas extraktumát kb. 80 °C-kb. 150 °C közötti, előnyösen 95 °C-kb. 100 °C közötti hőmérsékletre melegítjük. Az előnyös hőmérséklethatáron belül az (I) általános képletű vegyület megfelelő mennyisége képződik kb. 4 óra időtartam alatt. A melegítés folytatása egészen 24 órán át nem befolyásolja a termék minőségét, illetve hozamát. Kívánt esetben a fent megválasztott hőmérséklethatárokon belül történő melegítés mellett az észterhasítást meggyorsíthatjuk úgy, hogy a savas hidrolízis során keletkező alkoholt desztilláljuk, és eltávolítjuk a reakcióelegyből.
Az (I) általános képletű vegyületek izolálását és tisztítását a szakirodalomban ismert eljárások szerint végezhetjük. Általában az észterhasítási lépésben nyert reakcióelegyet kb. -5 °C-kb. 20 °C hőmérsékletre hűtjük. A termék ilyen hőmérsékletértékek mellett az oldatból
HU 222 121 Bl ugyan kristályosodik vagy csapadékként leválik, az optimális alkalmazott reakció-hőmérséklet kb. 0 °C-kb. 5 °C közötti érték. A kívánt (I) általános képletű vegyületet szűréssel izolálhatjuk.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk, a példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
1. példa
4-(2-Piperidino-etoxi)-benzoesav-hidroklorid előállítása, szakirodalmi eljárás Mechanikus keverővei, kondenzálóval és ellenálláshőmérővel (RTD-próba), amely hőszabályozó futőköpenyhez kapcsolódik, ellátott 250 ml térfogatú háromnyakú gömblombikban nitrogénatmoszférában 8,31 g etil-4-hidroxi-benzoátot, 11,05 g β-klór-etil-piperidinhidrokloridot, 16,59 g kálium-karbonátot és 60 ml metil-etil-ketont mérünk. A reakcióelegyet 4 órán át 80 °C hőmérsékletre melegítjük. A vékonyréteg-kromatográfiás (VRK) analízis szerint, amelyet 20 rész etil-acetát és 5 rész izopropanol eluens alkalmazásával hajtunk végre, a reakció befejeződött. Ezt követően a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten 60 ml vizet adagolunk, majd az elegyet 30 percen át keveijük. A vizes fázist elválasztjuk és eldobjuk. A szerves fázist 40 °C hőmérsékleten vákuumban, bepárlóban bepároljuk, és olajos maradékot nyerünk, 15,65 g oldószer és termék keveréket kapunk (14,4 g termék 100% elvi termelést jelent). NMR-spektroszkópia szerint a termék tiszta és csak nyomnyi víz és metil-etil-keton-szennyezést tartalmaz. A kapott olajos maradékhoz 30 ml metanolt és 15 ml 5 M NaOH-oldatot adagolunk, majd a keveréket 4,5 órán át 40 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyből mintát veszünk, amely NMR-spektroszkópia-analízis szerint kiváló tisztaságú és lényegében kvantitatív átalakulást jelez.
A reakcióelegyhez ezután 40 ml vizet adagolunk, majd az elegyet 0 °C-5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. A kapott anyagot Erlenmeyer-lombikba visszük mágneses keverés közben. A keverékhez 18 ml tömény sósavat adagolunk, majd az elegyet 1 órán át reagáltatjuk. A termék kristályosodik, és a kristályos anyag a keverést leállítja. A kristályosodott 4-(2-piperidinoetoxi)-benzoesav-hidrokloridot leszűrjük és szárítjuk. A termelés 13,91 g (97% az elméleti termelésre számítva). A kapott termék fizikai adatai megegyeznek az irodalmi értékekkel.
2. példa
4-(2-Piperidino-etoxi)-benzoesav-hidroklorid előállítása
a) 250 ml térfogatú háromnyakú gömblombikban, amely mechanikus keverővei, kondenzálóval és RTDpróbával ellátott nitrogénatmoszférában 0,05 mól metil4-hidroxi-benzoátot, 0,06 mól β-klór-etil-piperidin-hidrokloridot, 16,59 g kálium-karbonátot és 60 ml izopropil-acetátot mérünk. A reakcióelegyet 20 órán át 75 °C-80 °C hőmérsékletre melegítjük, és ez idő eltelte után a metil-4-hidroxi-benzoát teljes mennyisége elreagál. A reakcióelegyhez ezután 60 ml vizet adunk, abból a célból, hogy a kálium-karbonátot oldjuk. A szerves és a vizes fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist eldobjuk. A szerves fázist másodszor 60 ml vízzel mossuk, majd a rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist ismét eldobjuk. A reakciótermék 4-(2-piperidino-etoxi)-benzoesav, metil-észter izolálását úgy végezzük, hogy az elegyet 25 ml 8 M sósavval extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist eldobjuk. A vizes fázist ezt követően 50 ml térfogatú gömblombikba, mágneses keverés közben kondenzáló alkalmazásával 48 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezt követően az elegyet 0 °C-5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd a kivált kristályos anyagot leszűrjük. A kristályos anyagot acetonnal mossuk, majd éjszakán át vákuumkemencében 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, 13,63 g 4-(2-piperidinoetoxi)-benzoesav-hidrokloridot nyerünk, ez az elméleti termelés 95,3%-a. A kapott termék fizikai adatai megegyeznek az irodalmi értékekkel.
b) HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízis szerint a termék lényegében tiszta 4-(2-piperidino-etoxi)-benzoesav-hidroklorid, amely csak kisebb mennyiségű metil-észter-szennyezést tartalmaz. A HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízist Zorbax C8 oszlopon végeztük (hossz: 25 cm; átmérő: 4,6 mm; részecskeméret : 5 μ). Gyenge eluenst végzünk (60 mmol foszfát és 10 mmol oktán-szulfonát) 6,48 g nátrium-1-oktán-szulfonát és 12 ml HPLCtisztaságú tömény foszforsav elegyítésével. Ezt az elegyet HPLC-tisztaságú vízzel 3 1 térfogatra hígítjuk, majd a kapott oldat pH-értékét nátrium-hidroxid segítségével 2 értékre állítjuk be. Erős eluensként acetonitrilt alkalmazunk. Az oszlopra 60% gyenge eluens és 40% erős eluens oldatát adagoljuk 1 ml/perc áramlási sebességgel; a detektálást 247 nm értéknél végezzük. A fenti körülmények alkalmazásával a metil-észter eluálása 5 percen belül történik; a nem reagált sav eluciós ideje 3,5 perc.
3. példa
4-(2-Piperidino-etoxi)-benzoesav-hidroklorid előállítása metil-4-hidroxi-benzoát és $-klór-etil-piperidin-hidroklorid alkalmazásával
Mechanikus keverővei, kondenzálóval és RTDpróbával ellátott háromnyakú 125 ml térfogatú gömblombikban nitrogénatmoszférában bemérünk 7,61 g metil-4-hidroxi-benzoátot, 11,05 g β-klór-etil-piperidinhidrokloridot, 16,59 porított kálium-karbonátot és 60 ml izopropil-acetátot. A reakcióelegyet olajfiirdőbe merítjük, és a reakciókeveréket 52 °C hőmérsékletre melegítjük. A fürdő hőmérsékletét fokozatosan emeljük kb. 1 órán át, amíg a reakcióelegy hőmérséklete 75 °C-80 °C értékre emelkedik.
A HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízis eredményei az idő függvényében:
| Idő | Metil-4-hidroxi- benzoát | MetiI-4-(2-pipe- ridino-etoxi)-benzoát |
| To (75 °C 80 °C) | 88% | 12% |
| | 0,75 óra | 72% | 8% |
HU 222 121 Β1
Táblázat (folytatás)
| Idő | Metil-4-hidroxi- benzoát | Metil-4-(2-pipe- ridino-etoxi)-benzoát |
| 2,33 óra | 46% | 54% |
| 6 óra | 14% | 86% |
| >18 óra | 0% | 100% |
Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 60 ml vizet adunk hozzá, hogy a szilárd anyagot feloldjuk. A vizes fázist elválasztjuk és eldobjuk. A szerves fázist 60 ml vízzel mossuk. Ezt követően az észterterméket 25 ml 8 M sósavval extraháljuk. A sósavas extraktumot a kezdeti berendezésben 95 °C hőmérsékletre melegítjük, és éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az elegyet 1 óra időtartamon át 0 °C-5 °C hőmérsékletre hűtjük. A kapott kristályos anyagot leszűijük, acetonnal mossuk és megszárítjuk. 12,92 g terméket nyerünk (91,3% termelés). A kapott tennék fizikai adatai megegyeznek az irodalmi értékekkel.
4. példa
4-(2-Piperidino-etoxi)-benzoesav-hidroklorid előállítása
Mechanikus keverővei, kondenzálóval és RTDpróbát tartalmazó melegítőberendezéssel ellátott 250 ml térfogatú háromnyakú gömblombikban (amely hőmérséklet-szabályozó egy fűtőköpenyt szabályoz) nitrogénatmoszférában bemérünk 7,61 g metil-4-hidroxibenzoátot, 11,05 g β-klór-etil-piperidin-hidrokloridot, 16,59 g porított kálium-karbonátot és 60 ml izopropilacetátot. A reakcióelegyet lassan 80 °C hőmérsékletre melegítjük. 5 óra elteltével nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a reakció 90%-ban befejeződött. Ezt követően az elegyet 80 °C hőmérsékleten, éjszakán át melegítjük, amikor a reakció teljesen végbemegy. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, majd 60 ml ionmentes vizet adagolunk hozzá. Az elegyet keveijük, amíg a szilárd anyag feloldódik. Ezt követően a vizes fázist elválasztjuk és eldobjuk.
A szerves fázist 3x20 ml 4 M sósavval extraháljuk. Az egyesített extraktumot a 4-(2-piperidino-etoxi)-benzoesav, etil-észter-terméket tartalmazzák, és ezeket 92 °C hőmérsékleten (30 perc szükséges a visszafolyatás melletti forráshőmérséklet eléréséhez) visszafolyatás mellett forraljuk. 7,5 óra elteltével a visszafolyatás melletti forrást befejezzük, és az elegyet desztilláljuk és kb. 10 ml vizet eltávolítunk. Ezt követően az elegyet jeges fürdőben 15 percen át hűtjük. A kapott kristályos 4-(2-piperidinoetoxi)-benzoesav-hidrokloridot szűréssel izoláljuk, majd a szilárd anyagot acetonnal mossuk és szárítjuk. 1,253 g terméket nyerünk (87,7% termelés). A kapott tennék fizikai adatai megegyeznek az irodalmi értékekkel.
5. példa
4-(2-Piperidino-etoxi)-benzoesav-hidroklorid előállítása
Mechanikus keverővei, kondenzálóval és RTD-próbát tartalmazó fűtőberendezéssel (amelyben a hőszabályozó egy fűtőköpenyt szabályoz) ellátott háromnyakú 125 ml térfogatú gömblombikban nitrogénatmoszférában az alábbiakat méijük: 7,61 g metil-4-hidroxi-benzoát, 11,05 g β-klór-etil-piperidin-hidroklorid, 16,59 g porított kálium-karbonát és 60 ml amil-acetát. A reakcióelegyet olaj fürdőben nitrogénatmoszféra alatt 115 °C-120 °C hőmérsékletre melegítjük. A melegítést 4 órán át végezzük, amikor HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízis szerint a reakció befejeződik. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és az elegyhez 40 ml ionmentes vizet adagolunk, hogy a szilárd anyagot feloldjuk. A vizes fázist elválasztjuk majd eldobjuk, és a vizes mosást megismételjük, 5 ml szerves fázis mintát veszünk analitikai standardként. Ezután 25 ml 8 M sósavat adagolunk a maradó szerves fázishoz, és a közbenső terméket extraháljuk. A rétegeket elválasztjuk, és a savas vizes fázist a reakcióedénybe visszavisszük. A szerves fázist eldobjuk. A vizes fázist 95 °C hőmérsékletre melegítjük mindaddig, amíg HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízis szerint az észter hidrolízise befejeződött (kb. 4 órán át). Az elegyet ezután 0 °C-5 °C hőmérsékletre hűtjük 1 óra időtartamon át, majd leszűijük. A szűrőlepényt acetonnal (kb. 25 ml) átmossuk, majd megszárítjuk. 12,61 g terméket nyerünk (83,6% termelés). A kapott termék fizikai adatai megegyeznek az irodalmi értékekkel.
6. példa
4-(2-Piperidino-etoxi)-benzoesav-hidroklorid előállítása
Mechanikus keverővei, kondenzálóval és RTDpróbát tartalmazó fűtőberendezéssel (amely berendezés hőszabályozó segítségével fűtőköpeny hőmérsékletét szabályozza) ellátott háromnyakú 125 ml térfogatú gömblombikban nitrogénatmoszférában az alábbiakat méijük: 7,61 g metil-4-hidroxi-benzoát, 11,05 g β-klór-etil-piperidin-hidroklorid, 16,59 g porított kálium-karbonát és 60 ml amil-acetát. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában olajfürdőben, lassan 97 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakciót ezen a hőmérsékleten éjszakán át végezzük. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 40 ml ionmentes vizet adunk hozzá, hogy a szilárd anyagot feloldjuk. A vizes fázist elválasztjuk és eldobjuk, majd a vizes mosást megismételjük. Ezt követően az elegyhez 25 ml 8 M sósavat adagolunk egy részletben, és a közbenső terméket extraháljuk. A fázisokat elválasztjuk, és a savas vizes fázist a reakcióedénybe visszavisszük. A vizes fázist 95 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 24 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, ez egy bomlási tesztvizsgálat. 6 óra elteltével az elegyben 0,3% nem átalakult észter található. A melegítés időtartama után az elegyet 40 °C hőmérsékletre hűtjük, és 25 ml acetont adagolunk hozzá. Ezt követően az elegyet 0 °C-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált csapadékot leszűijük, majd a szűrőlepényt kb. 25 ml acetonnal mossuk és megszárítjuk. HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízis szerint a szűrletben 0,2 g termék található. A kristályos anyag hozama 13,38 g (95,1% termelés). A kapott termék fizikai adatai megegyeznek az irodalmi értékekkel.
HU 222 121 Β1
7. példa
4-(2-Piperidino-etoxi)-benzoesav-hidroklorid előállítása
Mechanikus keverővei, kondenzálóval és RTDpróbát tartalmazó fűtőberendezéssel (a hőmérsékletszabályozó fütőköpenyt szabály) ellátott 125 ml térfogatú háromnyakú gömblombikban bemérünk 7,61 g metil4-hidroxi-benzoátot, 11,05 g β-klór-etil-piperidin-hidrokloridot, 16,59 g porított kálium-karbonátot és 60 ml amil-acetátot. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában éjszakán át olajfurdőben 125 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakciót hagyjuk előrehaladni, amíg HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízis szerint a metil-4-hidroxi-benzoát teljes mértékben elreagál. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd a szilárd anyag feloldása céljából 40 ml ionmentes vizet adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és eldobjuk. A vizes mosást ezután megismételjük. Ezt követően az elegyhez 25 ml 8 M sósavat adagolunk, és így a közbenső terméket extraháljuk. A rétegeket elválasztjuk, és a savas vizes fázist a reakcióedénybe visszavisszük. A savas oldatot ezután kb. 24 órán át 95 °C hőmérsékletre melegítjük, és így stresszteszt-vizsgálatot végzünk (6 óra elteltével 1% nem hasított észter marad a reakcióelegyben). A reakcióelegyet ezután 40 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 25 ml acetont adagolunk hozzá. Ezt követően az elegyet 0 °C-5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük 1 óra időtartamon át. Az elegyet leszűrjük, és a szűrőlepényt kb. 25 ml acetonnal mossuk, majd a szilárd anyagot megszárítjuk. 12,0 terméket nyerünk (84,1% termelés). A kapott termék fizikai adatai megegyeznek az irodalmi értékekkel.
8. példa
4-(2-Piperidino-etoxi)-benzoesav-hidroklorid előállítása
Mechanikus keverővei és kondenzálóval, valamint RTD-próbát tartalmazó fűtőberendezéssel (amely berendezés hőszabályozóval egy fűtőköpenyt szabályoz) ellátott gömblombikban bemérünk 4,155 g etil-4-hidroxi-benzoátot, 5,985 g β-klór-etil-piperidin-hidrokloridot, 9,295 g kálium-karbonátot és 30 ml amil-acetátot. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 120 °C hőmérsékletre melegítjük, és a reakció előrehaladását HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfia) analízis segítségével követjük. A reakciót ezen a hőmérsékleten kb. 5 órán át végezzük. Ezt követően a reakcióelegyet kb. 50 °C hőmérsékletre hűtjük, majd az elegyhez a szilárd anyag feloldása céljából 20 ml desztillált vizet adagolunk. Az elegyet ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük. A vizes fázist elválasztjuk és eldobjuk. A vizes mosást ezután megismételjük. Ezt követően az elegyhez 12,5 ml 8 M sósavat adagolunk keverés közben, és így a címbeli vegyületet izoláljuk. HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis) szerint a reakció teljesen megtörtént. A savas extraktumot 95 °C hőmérsékletre melegítjük, amíg ez a reakció befejeződik. A reakcióelegyet ezután 40 °C hőmérséklet alatti értékre hűtjük, és az elegyhez 12,5 ml acetont adagolunk. Ezt követően az elegyet 0 °C-5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és a kivált csapadékot leszűrjük. A szűrőlepényt acetonnal mossuk és megszárítjuk, 5,19 g szilárd terméket nyerünk. A kapott termék fizikai adatai megegyeznek az irodalmi értékekkel.
9. példa
4-(2-Piperidino-etoxi)-benzoesav-hidroklorid előállítása
Mechanikus keverővei és kondenzálóval, valamint RTD-próbával rendelkező fűtőberendezéssel (amely hőmérséklet-szabályozó egy fűtőköpenyt szabályoz) ellátott 250 ml térfogatú háromnyakú gömblombikban nitrogénatmoszférában bemérünk 7,61 g metil-4-hidroxi-benzoátot, 11,05 g β-klór-etil-piperidin-hidrokloridot, 16,59 g porított kálium-karbonátot és 60 ml etil-acetátot. Az elegyet lassan visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezt követően az elegyhez 60 ml ionmentes vizet adagolunk. A vizes fázist elválasztjuk és eldobjuk. A szerves fázist 3x20 ml 4 M sósavval extraháljuk. Az egyesített savas extraktumot visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, amikor HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízis szerint a hidrolízis 60% mértékben megtörténik. 4 óra időtartam elteltével a reakció 100% értékben végbemegy. Az elegyet ezután 0 °C-5 °C hőmérsékletre hűtjük és keveijük. A kapott kristályos anyagot leszűrjük, acetonnal mossuk és megszárítjuk. A kapott termék fizikai adatai megegyeznek az irodalmi értékekkel.
10. példa
4-(2-Piperidino-etoxi)-benzoesav-hidroklorid előállítása
Mechanikus keverővei, kondenzálóval és RTDpróbát tartalmazó fűtőberendezéssel (amely hőmérséklet-szabályozó fütőköpenyt szabályoz) ellátott 125 ml térfogatú háromnyakú gömblombikban nitrogénatmoszférában bemérünk 7,61 g metil-4-hidroxi-benzoátot, 11,05 g β-klór-etil-piperidin-hidrokloridot, 16,59 g porított kálium-karbonátot és 60 ml amil-acetátot. A lombikot szoba-hőmérsékletű olajfurdőbe helyezzük, majd nitrogénatmoszférában az elegyet 95 “C-100 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakciót hagyjuk előrehaladni, amíg HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízis szerint az elegyben 8% nem reagált metil-4-hidroxi-benzoát található az A) esetben és 12% ilyen nem reagált kiindulási anyag található a B) esetben. Ezt követően a két reakcióelegyet 50 °C hőmérséklet alatti hőmérsékletre hűtjük, és az elegyekhez külön-külön 40 ml ionmentes vizet adagolunk keverés közben, így a szilárd anyagot feloldjuk. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk és eldobjuk. A vizes mosást megismételjük, majd a vizes fázist elválasztjuk és eldobjuk. A szerves rétegek HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízise azt mutatja, hogy az A) esetben a reakcióelegy 6%, a B) esetben a reakcióelegy 3% 4-hidroxi-benzoátot tartalmaz. Ezt követően az egyes oldatokhoz 25 ml 8 M sósavat adagolunk, és keverés közben a közbenső terméket extraháljuk. A fázisokat elválasztjuk, és a savas fáziso6
HU 222 121 Β1 kát az eredeti reakcióedényekbe visszavisszük. Ezt követően a savas oldatokat kb. 95 °C hőmérsékletre melegítjük, és kb. 4 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a lombikokat 40 °C hőmérséklet alatti értékre hűtjük, és az elegyekhez 25 ml acetont adagolunk. A reakcióelegyeket ezután 0 °C-5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyeket leszűrjük. A szűrőlepényeket kb. 25 ml acetonnal mossuk és megszárítjuk. Az A) esetben 11,50 g (80,5% termelés) terméket, a B) esetben 10,5 g (73,8% termelés) terméket nyerünk. A kapott termékek fizikai adatai megegyeznek az irodalmi értékekkel.
11. példa
Metil-4-(2-piperidino-etoxi)-benzoesav-hidroklorid előállítása
Mechanikus keverővei, kondenzálóval és RTDpróbával ellátott fűtőberendezéssel rendelkező (amely hőszabályozó fűtőköpenyt szabályoz) 125 ml térfogatú háromnyakú gömblombikban bemérünk 7,61 g metil-4hidroxi-benzoátot, 11,97 g β-klór-etil-piperidin-hidrokloridot, 18,59 g porított kálium-karbonátot és 60 ml amil-acetátot. A reakcióelegyet szoba-hőmérsékletű olajfürdőbe helyezzük, majd nitrogénatmoszférában 120 °C hőmérsékletre melegítjük és kb. 4 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyeket ezt követően 50 °C hőmérséklet alatti értékre hűtjük, és 40 ml ionmentes vizet adagolunk hozzá, és keverés közben a szilárd anyagot feloldjuk. Ezután az elegyeket hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist eldobjuk. Ezt követően az elegyekhez 40 ml ionmentes vizet adagolunk keverés közben, majd a rétegeket ismét elválasztjuk, és a vizes fázist eldobjuk. A kapott anyaghoz egyenként 25 ml 8 n sósavat adagolunk keverés közben, és így a metil-észter-termékeket extraháljuk. A rétegeket elválasztjuk, és a savas rétegeket az eredeti reakcióedényekbe visszavisszük. Az elegyeket ezután kb. 4 órán át kb. 95 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyeket lehűtjük 40 °C hőmérséklet alatti értékre, és 25 ml acetont adagolunk a keverékekhez. A keverékeket ezután 0 °C-5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyeket leszűijük, és a szűrőlepényt kb. 25 ml acetonnal mossuk. A kristályos termékeket megszáritjuk, és tömegüket meghatározzuk. Az A) reakcióelegy esetében 13,10 g terméket nyerünk (92,5% termelés). A B) reakcióelegy esetében 13,05 g terméket nyerünk (90,8% termelés). A kapott termékek fizikai adatai megegyeznek az irodalmi értékekkel.
12. példa
4-(2-Piperidino-etoxi)-benzoesav-hidroklorid előállítása
2000 gallonos (8800 1) tartályba bemérünk 1320 1 amil-acetátot, 167,42 kg metil-4-hidroxi-benzoátot, 408,6 kg kálium-karbonátot és 283,5 kg β-klór-etil-piperidin-hidrokloridot. Az elegyet 5 órán át 120 °C-125 °C hőmérsékletre melegítjük, amikor HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízis szerint a metil-4-hidroxi-benzoát teljes mértékben elreagált. Ezután a tartályt °C hőmérséklet alatti értékre hűtjük, majd az elegyhez 880 1 ionmentes vizet adagolunk. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist eldobjuk. Egy üvegcsővel kötött tartályban 367 1 élelmiszer-ipari tisztaságú sósavat és 184 1 ionmentes vizet elegyítünk. A szerves keveréket a savas eleggyel keveijük. Ezt követően a rétegeket elválasztjuk, majd a szerves fázist eldobjuk. A közbenső termék észter-savas-vizes oldatban található elegyet visszafolyatás mellett forraljuk, amíg HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízis szerint az észter további reagálása nem tapasztalható (13 óra). Az elegyet ezután 40 °C hőmérséklet alatti értékre hűtjük, és 550 1 acetont adagolunk hozzá. A keveréket ezt követően 0 °C-5 °C értékre hűtjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keveijük. A kapott terméket leszűijük, a szűrést centrifugálással végezzük. A nedves szűrőlepényt a centrifugában 400 1 acetonnal mossuk. A terméket rotációs vákuumban szárítóban (kétszeres vezetékű) kisebb mint 50 °C hőmérsékleten vákuumban 25-27 Hg hüvelyk (635-686 Hgmm), 85 120-90 972 Pa (nyomás alkalmazása mellett). A termelés 91%. A kapott termék fizikai adatai megegyeznek az irodalmi értékekkel.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az (I) általános képletbenR1 és R2 jelentése a közbezárt N-atommal együtt piperidinocsoport, és n jelentése egész szám, melynek értéke 2 vagy 3; melynek során egy (III) általános képletű halo-alkil-amint, aholX jelentése halogénatom, ésR1, R2 és n jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű vegyülettel, aholR jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, reagáltatunk, azzal jellemezve, hogy oldószerként 1-9 szénatomos alkil-acetátot alkalmazunk, és a reakciót valamely bázis jelenlétében hajtjuk végre, majd a kapott terméket vizes szervetlen sav segítségével extraháljuk, és az ebben a lépésben kapott reakcióterméket hidrolizáljuk, majd kívánt esetben sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkil-acetát oldószerként amil-acetátot vagy izopropil-acetátot alkalmazunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként egy alkálifém karbonátsóját vagy hidrogén-karbonát-sóját, és vizes szervetlen savként sósavat alkalmazunk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy karbonátsóként porított káliumkarbonátot alkalmazunk.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület vagy sóinak előállítására, ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, és n értéke 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/298,636 US5631369A (en) | 1994-08-31 | 1994-08-31 | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502537D0 HU9502537D0 (en) | 1995-10-30 |
| HUT73141A HUT73141A (en) | 1996-06-28 |
| HU222121B1 true HU222121B1 (hu) | 2003-04-28 |
Family
ID=23151367
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502537A HU222121B1 (hu) | 1994-08-31 | 1995-08-30 | Eljárás benzoesavszármazékok előállítására |
| HU0003473A HU0003473D0 (hu) | 1994-08-31 | 1995-08-30 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0003473A HU0003473D0 (hu) | 1994-08-31 | 1995-08-30 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5631369A (hu) |
| EP (1) | EP0699672B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08119964A (hu) |
| KR (1) | KR100359959B1 (hu) |
| AT (1) | ATE165355T1 (hu) |
| BR (1) | BR9503846A (hu) |
| CA (1) | CA2157236A1 (hu) |
| CY (1) | CY2092B1 (hu) |
| DE (1) | DE69502152T2 (hu) |
| DK (1) | DK0699672T3 (hu) |
| ES (1) | ES2114721T3 (hu) |
| FI (1) | FI114706B (hu) |
| GR (1) | GR3026742T3 (hu) |
| HK (1) | HK1006912A1 (hu) |
| HU (2) | HU222121B1 (hu) |
| IL (1) | IL115092A0 (hu) |
| TW (1) | TW427975B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2263175A1 (en) * | 1996-08-28 | 1998-03-05 | Eli Lilly And Company | Amorphous benzothiophenes, methods of preparation, and methods of use |
| CA2231013A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-10-30 | Eli Lilly And Company | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals |
| US7124425B1 (en) * | 1999-03-08 | 2006-10-17 | Immersion Entertainment, L.L.C. | Audio/video system and method utilizing a head mounted apparatus with noise attenuation |
| JP2003510313A (ja) * | 1999-09-27 | 2003-03-18 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 安息香酸の製造方法 |
| FR2817865B1 (fr) * | 2000-12-11 | 2005-02-18 | Sanofi Synthelabo | Derive aminoalkoxybenzoyle sous forme de sel, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese |
| EP1832582A1 (en) | 2002-09-30 | 2007-09-12 | A/S GEA Farmaceutisk Fabrik | Novel raloxifene malonic acid addition salts and/or solvates thereof, and pharmaceutical compositions comprising these |
| US7012153B2 (en) * | 2003-12-22 | 2006-03-14 | Eli Lilly And Company | Process for preparing benzoic acids |
| JP5508003B2 (ja) | 2006-06-30 | 2014-05-28 | アイスイティカ ピーティーワイ リミテッド | ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のための方法 |
| BRPI1014275B8 (pt) | 2009-04-24 | 2021-05-25 | Iceutica Pty Ltd | composição que compreende partículas de indometacina dispersas em pelo menos dois materiais de moagem parcialmente moídos |
| US9526734B2 (en) | 2014-06-09 | 2016-12-27 | Iceutica Pty Ltd. | Formulation of meloxicam |
| KR102117214B1 (ko) | 2020-03-26 | 2020-06-01 | 유지씨 주식회사 | 에어 리스 스프레이 건 용 도료 비산 방지 커버 하우징 |
| KR102145873B1 (ko) | 2020-06-10 | 2020-08-20 | 유지씨 주식회사 | 에어 리스 스프레이건 용 도료 비산 방지 커버 하우징 및 그 비산 방지 커버 하우징이 결합 된 고소작업대용 도색장치 및 그 비산 방지 커버 하우징이 결합 된 달비계용 도색 장치 및 그 비산 방지 커버 하우징이 결합 된 평면용 도색장치 |
| KR102227020B1 (ko) | 2020-12-18 | 2021-03-12 | 유지씨 주식회사 | 스프레이 건 용 도료 비산 방지 커버 하우징 결합체 |
| KR102444617B1 (ko) | 2021-05-28 | 2022-09-16 | 이다지 | 도장용 스프레이건의 비산방지장치 |
| KR102607000B1 (ko) | 2023-03-24 | 2023-11-29 | 이다지 | 도장용 스프레이 건의 비산방지장치 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3947470A (en) * | 1974-06-20 | 1976-03-30 | Smithkline Corporation | Substituted benzofurans and benzothiophenes |
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| PH18628A (en) * | 1981-04-03 | 1985-08-23 | Lilly Co Eli | "6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3 4-(2- piperidine or 3-methylpyrollidine -benzo b thiophene compounds |
| IL65379A0 (en) * | 1981-04-03 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | Process for preparing acylated benzothiophenes |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4358593A (en) * | 1981-04-03 | 1982-11-09 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes |
| US4656187A (en) * | 1981-08-03 | 1987-04-07 | Eli Lilly And Company | Treatment of mammary cancer |
| CA2020887A1 (en) * | 1989-07-28 | 1991-01-29 | Michael Klaus | Aromatic carboxylic amides |
-
1994
- 1994-08-31 US US08/298,636 patent/US5631369A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-08-28 IL IL11509295A patent/IL115092A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 FI FI954067A patent/FI114706B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 HU HU9502537A patent/HU222121B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 AT AT95306050T patent/ATE165355T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 CA CA002157236A patent/CA2157236A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-30 HU HU0003473A patent/HU0003473D0/hu unknown
- 1995-08-30 TW TW084109069A patent/TW427975B/zh active
- 1995-08-30 EP EP95306050A patent/EP0699672B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 DE DE69502152T patent/DE69502152T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-30 KR KR1019950027529A patent/KR100359959B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 BR BR9503846A patent/BR9503846A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-30 ES ES95306050T patent/ES2114721T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 DK DK95306050T patent/DK0699672T3/da active
- 1995-08-31 JP JP7223183A patent/JPH08119964A/ja active Pending
-
1996
- 1996-04-09 US US08/629,862 patent/US5750688A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-28 GR GR980400935T patent/GR3026742T3/el unknown
- 1998-06-12 HK HK98105212A patent/HK1006912A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 CY CY9800013A patent/CY2092B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI114706B (fi) | 2004-12-15 |
| KR100359959B1 (ko) | 2003-01-14 |
| FI954067A0 (fi) | 1995-08-30 |
| DK0699672T3 (da) | 1998-10-07 |
| HU0003473D0 (hu) | 1995-08-30 |
| US5631369A (en) | 1997-05-20 |
| DE69502152T2 (de) | 1998-09-17 |
| ATE165355T1 (de) | 1998-05-15 |
| CA2157236A1 (en) | 1996-03-01 |
| EP0699672B1 (en) | 1998-04-22 |
| BR9503846A (pt) | 1996-09-17 |
| FI954067A (fi) | 1996-03-01 |
| TW427975B (en) | 2001-04-01 |
| DE69502152D1 (de) | 1998-05-28 |
| HU9502537D0 (en) | 1995-10-30 |
| JPH08119964A (ja) | 1996-05-14 |
| GR3026742T3 (en) | 1998-07-31 |
| EP0699672A1 (en) | 1996-03-06 |
| HUT73141A (en) | 1996-06-28 |
| HK1006912A1 (en) | 1999-03-19 |
| ES2114721T3 (es) | 1998-06-01 |
| US5750688A (en) | 1998-05-12 |
| KR960007543A (ko) | 1996-03-22 |
| IL115092A0 (en) | 1995-12-08 |
| CY2092B1 (en) | 2002-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU222121B1 (hu) | Eljárás benzoesavszármazékok előállítására | |
| JP2008526728A (ja) | ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた還元による、プラミペキソール及びその光学異性体混合物の新規製造方法 | |
| JP2022526675A (ja) | ２－（３，５－ジクロロフェニル）－６－ベンズオキサゾールカルボン酸１－デオキシ－１－メチルアミノ－ｄ－グルシトールの製造方法 | |
| JP2007511558A (ja) | ビタミンｂ６の製造 | |
| KR100492054B1 (ko) | Ｎ,Ｎ,6-트리메틸-2-(4-메틸페닐)-이미다조-[1,2-ａ]-피리딘-3-아세트아미드 및 이의 염의 제조방법 | |
| WO2002102777A2 (en) | NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF 4-[4-[4-(HYDROXYDIPHENYLMETHYL)-1-PIPERINDINYL]-1-HYDROXYBUTYL]-α, α-DIMETHYLBENZENE ACETIC ACID AND ITS HYDROCHLORIDE | |
| AU2001278094A1 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| RU2254334C2 (ru) | Способ получения 6-метил-2-(4-метилфенил)-имидазоло[1,2-а]-пиридин-3-(n, n-диметилацетамида), эфиры, кристаллические эфиры, способ их получения | |
| US4182880A (en) | 1,8-Naphthyridine compounds and process for preparing the same | |
| JP5463051B2 (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| US5561233A (en) | Process for the preparation of an intermediate of a benzo[a]quinolizinone derivative | |
| JP4397990B2 (ja) | ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法 | |
| JP2957273B2 (ja) | ７―クロル―キノリン―８―カルボン酸の精製方法 | |
| JPH0140832B2 (hu) | ||
| US4585867A (en) | Process for the preparation of 4-quinolinones | |
| JPS603383B2 (ja) | ６−クロロ−α−メチル−カルバゾ−ル−２−酢酸の製造方法 | |
| JPH0419216B2 (hu) | ||
| JP2024509535A (ja) | ４－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸アルキルの調製方法 | |
| JPS5916878A (ja) | ２，４−ジヒドロキシ−３−アセチルキノリン類の製造方法 | |
| KR880001850B1 (ko) | 5-플루오로 피리돈 유도체의 제조방법 | |
| FI91749C (fi) | Menetelmä kinoliini-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP3144921B2 (ja) | ベンジルエステル誘導体及びその製造方法 | |
| JPH03112966A (ja) | ３―アルキル―２，６―ジアミノピリジンの製造法 | |
| JP3144920B2 (ja) | α−アシルアミノケトン誘導体、その製造方法及びその利用 | |
| JPS6259106B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030203 |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |